BRPI0616642A2 - formulações de antibióticos, doses unitárias, kits e métodos - Google Patents

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Chatan K Charan
Sarvajna Dwivedi
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Nektar Therapeutics
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Abstract

FORMULAçõES DE ANTIBIóTICOS, DOSES UNITARIAS, KITS E MéTODOS. Uma composição de pó ou aquosa inclui antibiótico antigram-neqativo ou sal do mesmo estando presente em uma quantidade que varia de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Outra composição de pó ou aquosa inclui antibiótico antigram-positivo e sal do mesmo estando presente em uma concentração que varia de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,9 do limite de solubilidade de água, a 25<198>C e 101,33 kPa, do antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo. Outras modalidades incluem doses unitárias, kits e métodos.

Description

FORMULAÇÕES DE ANTIBIÓTICOS, DOSES UNITÁRIAS, KITS E MÉTODOS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
ANTECEDENTES
O presente pedido reivindica prioridade sob o PedidoProvisório 35 U.S.C.§ 119 (e) dos Estados Unidos n°60/722.564, depositado em 29 de setembro de 2005, que estáincorporado integralmente na presente invenção parareferência.
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a antiinfectantes, taiscomo formulações de antibióticos, doses de unidade, kits, emétodos, e, em particular a formulações deaminoglicosídeos, doses de unidade, kits e métodos.
Antecedentes da Invenção
A necessidade para tratamento terapêutico eficaz depacientes resultou no desenvolvimento de uma variedade detécnicas de fornecimento de formulações farmacêuticas. Umatécnica tradicional envolve o fornecimento oral de umaformulação farmacêutica em forma de uma pílula, cápsula,elixir, ou similares. Entretanto, o fornecimento oral podeem alguns casos ser indesejável. Por exemplo, muitasformulações farmacêuticas podem ser desintegradas no tratodigestivo antes que o corpo possa absorvê-las eficazmente.
O fornecimento de drogas inaláveis, onde um paciente inalaoralmente ou nasalmente uma formulação farmacêuticaaerossolizada para liberar a formulação para o tratorespiratório do paciente, pode também ser eficaz e/oudesejável. Em uma técnica de inalação, uma formulaçãofarmacêutica aerossolizada fornece tratamento terapêuticolocal e/ou profilaxia para uma quantidade do tratorespiratório, tal como os pulmões, para tratar doençasrespiratórias tais como asma e enfisema e/ou para tratarinfecções pulmonares, tais como infecções por fungos efibrose cistica. Em uma outra técnica de inalação, umaformulação farmacêutica é liberada profundamente nospulmões de um paciente onde ela pode ser absorvida pelacorrente sangüínea para o fornecimento sistêmico daformulação por todo o corpo. Existem muitos tipos dedispositivos de aerossolização incluindo dispositivoscompreendendo uma formulação farmacêutica armazenada dentroou com um propelente, dispositivos que aerossolizam um pó,dispositivos que usam um gás comprimido ou outro mecanismopara aerossolizar uma formulação farmacêutica líquida, edispositivos similares.
Um dispositivo de aerossolização conhecido é referidocomumente como um nebulizador. Um nebulizador confereenergia a uma formulação farmacêutica líquida paraaerossolizar o líquido, e para permitir o fornecimento parao sistema pulmonar, por exemplo, os pulmões de um paciente.Um nebulizador compreende um sistema de liberação delíquido, tal como um recipiente tendo um reservatório quecontém uma formulação farmacêutica líquida. A formulaçãofarmacêutica líquida geralmente compreende um agente ativoque está em solução ou em suspensão dentro de um meiolíquido. Em um tipo de nebulizador, geralmente mencionadocomo um nebulizador a jato, o gás comprimido é forçadoatravés de um orifício no recipiente. 0 gás comprimidoforça o líquido a ser retirado através de um bocal, e olíquido retirado se mistura com o gás circulante paraformar gotículas de aerossol. Uma nuvem de gotículas éentão administrada ao trato respiratório do paciente. Em umoutro tipo de nebulizador, geralmente mencionado como umnebulizador de rede vibratória, tal como energia mecânica,vibra uma rede. Esta vibração da rede aerossoliza aformulação farmacêutica liquida para criar uma nuvem deaerossol que é administrada aos pulmões do paciente. Aindaem outro tipo de nebulizador, ondas ultra-sônicas sãogeradas para vibrar diretamente e aerossolizar a formulaçãofarmacêutica.
Os nebulizadores são usados freqüentemente paraliberar (1) uma formulação farmacêutica aerossolizada paraum paciente hospitalizado ou não-ambulatorial; (2) dosesgrandes de agente ativo aerossolizado; e/ou (3) umaformulação farmacêutica aerossolizada para uma criança ououtro paciente incapaz de receber um pó seco ou formulaçãofarmacêutica baseada em propulsão.
Nebulizadores são úteis para liberar uma formulaçãofarmacêutica aerossolizada para o trato respiratório de umpaciente que está respirando sob o auxilio de umventilador. Mas existem problemas associados com aintrodução de formulação farmacêutica aerossolizada emcircuitos de ventilador. Por exemplo, pela introdução daformulação farmacêutica aerossolizada dentro da linhainspiratória do ventilador, existe volume de inerênciasignificativa entre o ponto de introdução e os pulmões dopaciente. Conseqüentemente, grandes quantidades deformulação farmacêutica aerossolizada são necessárias emuito da formulação é perdido para a linha de exalação.
Este problema é exacerbado quando o nebulizador é usadojunto com ventiladores tendo fluxos de propensão contínua.Além disso, o grande volume de inerência na linha doventilador pode diluir a formulação farmacêuticaaerossolizada até um ponto onde a quantidade liberada parao paciente é difícil de reproduzir consistentemente.
Os pedidos publicados nos Estados Unidos n°2004/0011358, n° 2004/0035490, e n° 2004/0035413, que estãoincorporados integralmente na presente invenção parareferência, revelam métodos, dispositivos, e formulaçõespara terapia endobronquial alvejada. Antibióticosaerossolizados são liberados dentro de um circuitoventilador. O gerador de aerossol, por exemplo,nebulizador, pode ser colocado na parte inferior de umapeça em Y, por exemplo, distante do Y, para estar próximo aum tubo endotraqueal e/ou vias aéreas do paciente.
As patentes dos Estados Unidos n° 5.508.269 e n°6.890.907, que estão incorporadas integralmente na presenteinvenção a título de referência, revelam soluções deaminoglicosídeos para nebulização. A patente '269 revelaque se a solução aproxima a solubilidade da tobramicina,160 mg/ml, a precipitação no armazenamento é esperada. Apatente '269 também revela que uma concentração mais altade tobramicina do que é necessária clinicamente édesvantajosa economicamente. Adicionalmente, a patente '269revela que uma solução mais concentrada aumentará aosmolaridade da solução, deste modo diminuindo a saída daformulação com ambos os nebulizadores a jato e ultra-sônico. A patente '269 revela que a alternativa de umasolução mais concentrada e um volume total menor também édesvantajosa. A patente '269 revela adicionalmente que amaioria dos nebulizadores têm um volume de espaço morto de1 ml, isto é, que o último 1 ml da solução é desperdiçadoporque o nebulizador não está funcionando. Portanto,enquanto, por exemplo, uma solução de 2 ml teria umdesperdício de 50%, a solução de 5 ml (a capacidade donebulizador) tem somente 20% de desperdício.
Adicionalmente, a patente '269 revela que já que não existeaerossolização suficiente da droga dentro das partículaspequenas, a droga em partículas grandes ou como uma soluçãoé depositada nas vias aéreas superiores e induz a tosse epode também causar bronco espasmo. De acordo com a patente'269, partículas de aerossol grandes também limitam ofornecimento das drogas.
Entretanto, permanece uma necessidade de formulaçõesde antibióticos aperfeiçoadas, tais como formulações deantibióticos para nebulização. Também continua umanecessidade de doses de unidade e kits de formulações deantibióticos. Conseqüentemente, também continua umanecessidade de métodos aperfeiçoados para fazer e/ou usartais formulações de antibióticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conseqüentemente, uma ou mais modalidades da presenteinvenção satisfazem uma ou mais destas necessidades. Destemodo, a presente invenção fornece formulações deantibióticos, tais como formulações de antibióticos paranebulização. A presente invenção também fornece doses deunidade e kits de formulação de antibióticos. A presenteinvenção fornece adicionalmente métodos para fazer e/ouusar formulações de antibióticos. Outras características evantagens da presente invenção serão demonstradas nadescrição da invenção que se segue, e serão aparentes, emparte, pela descrição e podem ser aprendidas pela práticada invenção. A invenção será entendida e alcançada pelosdispositivos e métodos apontados particularmente nadescrição escrita e reivindicações da mesma.
Em um aspecto, uma ou mais modalidades são dirigidas auma composição aquosa, compreendendo um antibiótico ou saldele estando presente em uma quantidade de eficáciaterapêutica (incluindo eficácia profilática). Em uma oumais modalidades, a quantidade de eficácia terapêutica ébaseada em administração aerossolizada ao sistema pulmonar.
Em um aspecto, uma ou mais modalidades são dirigidas auma composição aquosa, compreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele estando presente em uma quantidadevariando de aproximadamente 90 mg/ml até aproximadamente300 mg/ml.
Em um outro aspecto, uma composição aquosa compreendeantibiótico antigram-negativo ou sal dele, e opcionalmente,um bronco-dilatador.
Ainda em um outro aspecto, uma . composição aquosacompreende antibiótico antigram-positivo ou sal deleestando presente em uma concentração variando deaproximadamente 0,6 até aproximadamente 0,9 de limite desolubilidade de água, a 25°C e 1,0 atmosfera do antibióticoantigram-positivo ou sal dele.
Em um outro aspecto ainda, uma dose unitáriacompreende um recipiente e uma composição aquosa,compreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal deleestando presente em uma concentração variando deaproximadamente 100 mg/ml até aproximadamente 200 mg/ml.Em um outro aspecto ainda, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira solução aquosacompreendendo um antibiótico antigram-negativo ou sal dele;e um segundo recipiente contendo uma segunda solução aquosacompreendendo um antibiótico antigram-negativo ou sal dele.Uma concentração, ou uma quantidade, ou ambas da primeirasolução aquosa são diferentes de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, da segunda solução aquosa.
Ainda em um outro aspecto, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele, eum segundo recipiente contendo uma segunda solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-positivo ou sal dele.
Em um outro aspecto, uma dose unitária compreende umrecipiente e um pó compreendendo um antibiótico ou saldele, no qual o pó está presente em uma quantidade variandode aproximadamente 550 mg até aproximadamente 900 mg.
Ainda em um outro aspecto, uma dose unitáriacompreende um recipiente, e um pó compreendendo umantibiótico ou sal dele, no qual o pó está presente em umaquantidade variando de aproximadamente 150 mg atéaproximadamente 4 50 mg.
Ainda em um outro aspecto, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira composiçãocompreendendo um antibiótico antigram-positivo ou antigram-negativo ou sal dele e um segundo recipiente contendo umasegunda composição compreendendo água. A primeiracomposição e/ou a segunda composição compreende ajustadorde osmolaridade.
Em um outro aspecto, um kit compreende um primeirorecipiente contendo um pó compreendendo antibióticoantigram-positivo ou sal dele e um segundo recipientecontendo um pó compreendendo antibiótico antigram-positivoou sal dele. Uma concentração, ou uma quantidade, ou ambas,do antibiótico antigram-positivo ou sal dele no primeirorecipiente são diferentes de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, do antibiótico antigram-positivo ousal dele no segundo recipiente.
Em um aspecto adicional, um kit compreende um primeirorecipiente contendo uma solução compreendendo antibióticoantigram-negativo ou sal dele e um segundo recipientecontendo um pó compreendendo antibiótico antigram-positivoou sal dele.
Ainda em um outro aspecto, um método de administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende aerossolizar uma formulação de antibióticopara administrar a formulação de antibiótico aos pulmões dopaciente. A formulação de antibiótico tem uma concentraçãode antibiótico ou sal dele variando de aproximadamente 90mg/ml até aproximadamente 300 mg/ml.
Em um outro aspecto, um método de administrar umaformulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende inserir um tubo dentro da traquéia de umpaciente. O método também compreende aerossolizar umaformulação de antibiótico para administrar a formulação deantibiótico para os pulmões do paciente. A formulação deantibiótico consiste essencialmente de antibióticoantigram-negativo ou sal dele e água.
Ainda em um outro aspecto, um método para administraruma formulação de antibiótico para um paciente necessitandodo mesmo compreende aerossolizar uma formulação deantibiótico para administrar a formulação de antibióticopara os pulmões do paciente. A formulação de antibióticocompreende um antibiótico ou sal dele em uma concentraçãovariando de aproximadamente 0,7 até aproximadamente 0,9 delimite de solubilidade de água, a 25°C e 101,33 kPa, doantibiótico ou sal dele.
Em um aspecto adicional, um método para administraruma formulação de antibiótico para um paciente necessitandodo mesmo compreende dissolver um antibiótico ou sal dele emum solvente para formar uma formulação de antibiótico, naqual o antibiótico ou sal dele está presente em umaconcentração variando de aproximadamente 0, 6 atéaproximadamente 0,9 de limite de solubilidade de água, a25°C e 1,0 atmosfera, do antibiótico ou sal dele. 0 métodotambém inclui aerossolizar a formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico aos pulmões dopaciente.
Ainda em um outro aspecto, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende dissolver um antibiótico ou sal dele em umsolvente para formar uma formulação de antibiótico. Ométodo também inclui aerossolizar a formulação deantibiótico para administrar a formulação de antibióticoaos pulmões do paciente, no qual a aerossolização éconduzida dentro de 16 horas da dissolução.
Em um outro aspecto, um método envolve formar um pócompreendendo um antibiótico ou sal do mesmo. O métodoinclui dissolver um antibiótico ou sal dele em um solventepara formar uma solução tendo uma concentração variando deaproximadamente 60 mg/ml até aproximadamente 120 mg/ml. Ométodo também inclui a liofilização da solução para formaro pó.
Em um outro aspecto, um método envolve formar um pócompreendendo um antibiótico ou sal do mesmo. O métodoinclui dissolver um antibiótico ou sal dele em um solventepara formar uma solução tendo um volume variando deaproximadamente 4,5 ml até aproximadamente 5,5 ml. O métodotambém inclui a liofilização da solução para formar o póseco.
Em um outro aspecto, qualquer método que compreendaformar um pó pode também incluir um método parareconstituir o pó para formar um líquido. Similarmente,qualquer método que compreenda formar um líquidocompreendendo um antibiótico (tal como, uma solução) podetambém incluir um método para remover o líquido paraproduzir um pó.
Em um outro aspecto, quaisquer duas ou mais dequalquer uma das características, aspectos, versões oumodalidades anteriores são combinados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A presente invenção é descrita adicionalmente nadescrição da invenção que se segue, com referência a notadapluralidade de desenhos não limitantes, nos quais:
A figura IA ilustra componentes de um sistema deliberação de droga pulmonar de acordo com modalidades dapresente invenção.
A figura IB mostra uma modalidade de um dispositivoque pode ser usado em um sistema de liberação de drogapulmonar de acordo com modalidades da invenção.A figura 2A mostra uma configuração fora de ventiladorexemplar de um sistema de liberação de droga pulmonar deacordo com modalidades da invenção.
A figura 2B é uma vista esquemática de um dispositivode liberação farmacêutica de uma ou mais modalidades dapresente invenção, útil para o fornecimento de medicamentosaerossolizados.
A figura 3 mostra a droga total recuperada(nebulizador + filtros) para gentamicina como uma função demassa de enchimento e titulo de solução.
As figuras 4a-b mostram a dose emitida de gentamicinacomo uma função de título de solução e volume deenchimento, após a nebulização (figura 4a) por 15 minutos,e (figura 4) 30 minutos.
A figura 5 mostra a dose residual de gentamicinaretida em um nebulizador como uma função de volume deenchimento e título de solução.
A figura 6 mostra a distribuição de vancomicinanebulizada (solução de 6 0 mg/ml em solução salina normal)como uma função de volume de enchimento.
A figura 7 mostra a dose emitida como uma função detítulo de solução e volume de enchimento, para o caso desolução de vancomicina em solução salina a 0,45%.
A figura 8 mostra a dose emitida como uma função detítulo de solução e volume de enchimento, para o caso desolução de vancomicina em água para injeção (WFI).
A figura 9 mostra o diâmetro mediano de volume para agentamicina nebulizada como uma função de título de soluçãoe volume de enchimento.
A figura 10 mostra as distribuições de tamanho departículas cumulativas para gentamicina em títulos desolução diferentes e volumes de enchimento de nebulizador.
A figura 11 mostra o diâmetro mediano de volume para avancomicina nebulizada (solução em WFI) como uma função detítulo de solução e volume de enchimento.
A figura 12 mostra distribuições de tamanho departículas cumulativas para vancomicina nebulizada (soluçãoem WFI) em títulos de solução diferentes e volumes deenchimento de nebulizador.
A figura 13 mostra o diâmetro mediano de volume paravancomicina nebulizada (solução de 60 mg/ml em soluçãosalina normal) como uma função de volume de enchimento denebulizador.
A figura 14 mostra o diâmetro mediano de volume paravancomicina nebulizada (solução em 0,45% de solução salina)como uma função de título de solução e volume deenchimento.
A figura 15 mostra o diâmetro mediano de volume parasoluções de placebo e de antibióticos.
A figura 16 é um gráfico mostrando a estabilidade daamicacina com o passar do tempo (como substânciarelacionada em %) para uma formulação de acordo com uma oumais modalidades da presente invenção, na qual a formulaçãofoi armazenada em três condições de armazenamentodiferentes.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A não ser que seja afirmado o contrário, umareferência a um composto ou componente inclui o composto oucomponente por si mesmo, assim como em combinação comoutros compostos ou componentes, tais como misturas decompostos.
Como é usado na presente invenção, as formassingulares "um", "uma", "o" , "a" , incluem a referência deplural a não ser que o contexto indique claramente ocontrário.
A referência na presente invenção a "uma modalidade","uma versão" ou "um aspecto" incluirá uma ou mais taismodalidades, versões ou aspectos, a não ser que fique claroo contrário pelo contexto.
O "diâmetro mediano de massa" ou "MMD" é uma medida detamanho médio de partículas, já que os pós da invenção sãogeralmente polidispersos (isto é, consistem em uma variaçãode tamanhos de partículas). Os valores de MMD comorelatados na presente invenção são determinados porsedimentação centrífuga, embora qualquer número de técnicascomumente empregadas possa ser usado para medir o tamanhomédio de partículas.
O "diâmetro aerodinâmico mediano de massa" ou "MMAD" éuma medida do tamanho aerodinâmico de uma partículadispersada. O diâmetro aerodinâmico é usado para descreverum pó aerossolizado em termos de seu comportamento dedecantação, e é o diâmetro de uma esfera de densidade deunidade tendo a mesma velocidade de decantação, geralmenteno ar, como a partícula. O diâmetro aerodinâmico abrange oformato da partícula, densidade e tamanho físico de umapartícula. Como é usado na presente invenção, o MMAD serefere ao ponto do meio ou mediano da distribuição detamanho de partícula aerodinâmico de um pó aerossolizadodeterminado pela impactação em cascata.
Antibióticos gram-negativos e antigram-negativos sãousados de modo permutável para referência a agentes ativosantibióticos (e formulações compreendendo tais agentesativos) que têm eficácia contra bactérias gram-negativas.Similarmente, antibióticos gram-positivos e antigram-positivos são usados de forma permutável para referência aagentes ativos antibióticos (e formulações compreendendotais agentes ativos) que têm eficácia contra bactériasgram-positivas.
"Antibióticos", além disso, incluem antiinfecciosos,tais como antivirais e antifúngicos, assim comoantibióticos, a não ser que o contexto indique o contrário.
"Formulação farmacêutica" e "composição" podem seralgumas vezes usadas de forma permutável para referência auma formulação compreendendo um antibiótico.
Como uma visão geral, em uma ou mais modalidades, umacomposição aquosa compreende antibiótico antigram-positivoe/ou antigram-negativo ou sal do mesmo estando presente emuma quantidade variando de aproximadamente 100 mg/ml atéaproximadamente 2 00 mg/ml.
Em uma ou mais modalidades, uma composição aquosacompreende um antibiótico ou sal dele, e um bronco-dilatador.
Em uma ou mais modalidades, uma composição aquosacompreende um antibiótico ou sal dele estando presente emuma concentração variando de aproximadamente 0,6 atéaproximadamente 0,9 de limite de solubilidade de água, a250C e 101,33 kPa, do antibiótico ou sal dele.
Em uma ou mais modalidades, uma dose unitáriacompreende um recipiente e uma composição aquosa, compreendendo um antibiótico antigram-negativo ou sal deleem uma concentração variando de aproximadamente 100 mg/mlaté aproximadamente 2 00 mg/ml.
Em uma ou mais modalidades, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele; eum segundo recipiente contendo uma segunda solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele.
Uma concentração, ou uma quantidade, ou ambas, da primeirasolução aquosa são diferentes de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, da segunda solução aquosa.
Em uma ou mais modalidades, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele; eum segundo recipiente contendo uma segunda solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-positivo ou sal dele.
Em uma ou mais modalidades, uma dose unitáriacompreende um recipiente e um pó compreendendo umantibiótico ou sal dele, no qual o pó está presente em umaquantidade variando de aproximadamente 550 mg atéaproximadamente 900 mg.
Em uma ou mais modalidades, uma dose unitáriacompreende um recipiente; e um pó compreendendo umantibiótico ou sal dele, na qual o pó está presente em umaquantidade variando de aproximadamente 150 mg atéaproximadamente 4 50 mg.
Em uma ou mais modalidades, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma primeira composiçãocompreendendo um antibiótico antigram-positivo ou antigram-negativo ou sal dele e um segundo recipiente contendo umasegunda composição compreendendo água. A primeiracomposição e/ou a segunda composição compreende umajustador de osmolaridade.
Em uma ou mais modalidades, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo um pó compreendendo umantibiótico antigram-positivo ou sal dele, e um segundorecipiente contendo um pó compreendendo um antibióticoantigram-positivo ou sal dele. Uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, do antibiótico antigram-positivo ousal dele no primeiro recipiente são diferentes de umaconcentração, ou uma quantidade, ou ambas, do antibióticoantigram-positivo ou sal dele no segundo recipiente.
Em uma ou mais modalidades, um kit compreende umprimeiro recipiente contendo uma solução compreendendo umantibiótico antigram-negativo ou sal dele e um segundorecipiente contendo um pó compreendendo antibióticoantigram-positivo ou sal dele.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende aerossolizar uma formulação de antibióticopara administrar a formulação de antibiótico ao sistemapulmonar do paciente. A formulação de antibiótico tem umaconcentração de antibiótico antigram-negativo ou sal delevariando de aproximadamente 100 mg/ml até aproximadamente200 mg/ml.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende inserir um tubo dentro da traquéia de umpaciente. O método também compreende aerossolizar umaformulação de antibiótico para administrar a formulação deantibiótico ao sistema pulmonar do paciente. A formulaçãode antibiótico consiste essencialmente em um antibióticoantigram-negativo ou sal dele e água.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende aerossolizar uma formulação de antibióticopara administrar a formulação de antibiótico ao sistemapulmonar do paciente. A formulação de antibióticocompreende um antibiótico antigram-positivo ou sal dele emuma concentração variando de aproximadamente 0,7 atéaproximadamente 0,9 de limite de solubilidade de água, a250C e 101,33 kPa, do antibiótico antigram-positivo ou saldele.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende aerossolizar uma formulação de antibióticousando um nebulizador de rede vibratória, e administrar aformulação de antibiótico ao sistema pulmonar do pacientepor meio de um tubo endotraqueal, no qual o nebulizador éposicionado em grande proximidade do tubo endotraqueal.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende dissolver um antibiótico antigram-positivoou sal dele em um solvente para formar uma formulação deantibiótico, na qual o antibiótico antigram-positivo ou saldele está presente em uma concentração variando deaproximadamente 0,6 até aproximadamente 0,9 de limite desolubilidade de água, a 25°C e 1,0 atmosfera, doantibiótico antigram-positivo ou sal dele. 0 método tambéminclui aerossolizar a formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico ao sistema pulmonardo paciente.
Em uma ou mais modalidades, um método para administraruma formulação de antibiótico a um paciente necessitando domesmo compreende dissolver um antibiótico ou sal dele em umsolvente para formar uma formulação de antibiótico. Ométodo também inclui aerossolizar a formulação deantibiótico para administrar a formulação de antibiótico aosistema pulmonar do paciente, na qual a aerossolização éconduzida dentro de aproximadamente 16 horas da dissolução.
Em uma ou mais modalidades, um método envolve formarum pó compreendendo um antibiótico ou sal dele. O métodoinclui dissolver um antibiótico ou sal dele em um solventepara formar uma solução tendo uma concentração variando deaproximadamente 60 mg/ml até aproximadamente 120 mg/ml. Ométodo também inclui liofilizar a solução para formar o pó.
Em uma ou mais modalidades, um método envolve formarum pó compreendendo um antibiótico ou sal dele. 0 métodocompreende dissolver um antibiótico ou sal dele em umsolvente para formar uma solução tendo um volume variandode aproximadamente 4,5 ml até aproximadamente 5,5 ml. Ométodo também inclui liofilizar a solução para formar o póseco.
Portanto, em uma ou mais modalidades, a presenteinvenção envolve formulações de antibiótico concentradas.As formulações de antibiótico podem compreender umacomposição aquosa de antibiótico ou sal dele estandopresente em uma concentração variando de aproximadamente0,6 até aproximadamente 0,9, assim como de aproximadamente0,7 até aproximadamente 0,8, do limite de solubilidade deágua, a 25°C e 101,33 kPa, do antibiótico ou sal dele.A concentração do antibiótico, corrigida parapotência, em uma ou mais modalidades, pode variar deaproximadamente 40 mg/ml até aproximadamente 200 mg/ml,assim como de aproximadamente 60 mg/ml até aproximadamente140 mg/ml, ou aproximadamente 80 mg/ml até aproximadamente120 mg/ml. Por exemplo, no caso de antibióticos antigram-negativos ou sais deles, a concentração corrigida parapotência pode variar de aproximadamente 40 mg/ml atéaproximadamente 200 mg/ml, assim como de aproximadamente 90mg/ml até aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 110mg/ml até aproximadamente 150 mg/ml, ou aproximadamente 120mg/ml até aproximadamente 140 mg/ml. Como um outro exemplo,no caso dos antibióticos antigram-positivos ou sais deles,a concentração corrigida para potência pode variar deaproximadamente 60 mg/ml até aproximadamente 140 mg/ml,assim como aproximadamente 80 mg/ml até aproximadamente 120mg/ml.
As composições aquosas têm tipicamente um pH que écompatível com administração fisiológica, tal comoadministração pulmonar. Por exemplo, a composição aquosapode ter um pH variando de aproximadamente 3 atéaproximadamente7, assim como aproximadamente 4 atéaproximadamente 6.
Além disso, as composições aquosas têm tipicamente umaosmolaridade que é compatível com administraçãofisiológica, tal como administração pulmonar. Em uma oumais modalidades, a composição aquosa pode ter umaosmolaridade variando de aproximadamente 90 mOsmol/kg atéaproximadamente 500 mOsmol/kg, assim como 120 mOsmol/kg atéaproximadamente 500 mOsmol/kg, ou aproximadamente 150mOsmol/kg até aproximadamente 300 mOsmol/kg.
Em uma ou mais modalidades, as composições aquosas sãoestáveis. Por exemplo, em alguns casos nenhum precipitadose forma na composição aquosa quando a composição aquosa éarmazenada por 1 ano, ou mesmo 2 anos, a 25°C.
A potência do antibiótico ou sal dele pode variar deaproximadamente 5 00 pg/mg até aproximadamente 1100 pg/mg.Em uma ou mais modalidades, a potência de antibióticosantigram-negativos ou sais deles, tal como gentamicina,varia tipicamente de aproximadamente 5 00 pg/mg atéaproximadamente 1100 pg/mg, assim como aproximadamente 600pg/mg até aproximadamente 1000 pg/mg, ou aproximadamente700 pg/mg até aproximadamente 800 pg/mg. A potência dosantibióticos antigram-positivos ou sais deles, tal comovancomicina, varia tipicamente de aproximadamente 900 pg/mgaté aproximadamente 1100 pg/mg, assim como deaproximadamente 95 0 pg/mg até aproximadamente 105 0 pg/mg.
O nível de pureza cromatográfica do antibiótico ou saldele é tipicamente maior do que aproximadamente 80%, assimcomo maior do que aproximadamente 85%, maior do queaproximadamente 90%, ou maior do que aproximadamente 95%. Aeste respeito, não existe geralmente impureza principalmaior do que aproximadamente 10%, assim como não maior doque aproximadamente 5% ou não maior do que aproximadamente2%. Por exemplo, a quantidade de metais pesados étipicamente menos do que aproximadamente 0,005 % em peso,assim como menos do que aproximadamente 0,004 % em peso,menos do que aproximadamente 0,003% em peso, menos do queaproximadamente 0,002% em peso, ou menos do que 0,001% empeso.No caso de gentamicina, as composições têm tipicamenteum conteúdo de gentamicina C1 variando de aproximadamente25% até aproximadamente 50%, assim como aproximadamente 30%até aproximadamente 55%, aproximadamente 35% atéaproximadamente 5 0%, ou aproximadamente 40% atéaproximadamente 45%, baseado na quantidade total degentamicina. As composições têm tipicamente um conteúdo degentamicina C1a variando de aproximadamente 10% atéaproximadamente 35%, assim como aproximadamente 15% atéaproximadamente 30%, aproximadamente 20% atéaproximadamente 25%, baseado na quantidade total degentamicina. As composições têm tipicamente um conteúdo degentamicina C2 e C2a variando de aproximadamente 25% em pesoaté aproximadamente 55% em peso, assim como aproximadamente30% até aproximadamente 50%, aproximadamente 30% atéaproximadamente 45% ou aproximadamente 35% atéaproximadamente 40%, baseado na quantidade total degentamicina.
Em modalidades da presente invenção compreendendoamicacina, as composições têm tipicamente um conteúdo deamicacina variando de aproximadamente 25% atéaproximadamente 50%, assim como aproximadamente 30% atéaproximadamente 55%, aproximadamente 35% atéaproximadamente 50%, ou aproximadamente 40% atéaproximadamente 45%, baseado na quantidade total deamicacina.
Quase nenhum antibiótico antigram-positivo, antigram-negativo, ou combinações deles podem ser usados.
Adicionalmente, antibióticos podem compreender aqueles quetêm amplo espectro de eficácia, ou espectro misto deeficácia. Antifúngicos, tais como materiais de polieno, emparticular, anfotericina B também são adequados para uso napresente invenção. Exemplos de antibióticos de antigram-negativos ou sais deles incluem, mas não são limitados a,aminoglicosideos ou sais deles. Exemplos deaminoglicosídeos ou sais deles incluem gentamicina,amicacina, canamicina, estreptomicina, neomicina,netilmicina, paramecina, tobramicina, sais deles, ecombinações deles. Por exemplo, sulfato de gentamicina é osal de sulfato, ou uma mistura de tais sais, dassubstâncias de antibiótico produzidas pelo crescimento deMicromonospora purpúrea. O sulfato de gentamicina, USO,pode ser obtido da Fujian Fukang Pharmaceutical Co., LTD,Fuzhou, China. A amicacina é fornecida tipicamente como umsal de sulfato, a pode ser obtida, por exemplo, da Bristol-Myers Squibb. A amicacina pode incluir substânciasrelacionadas tais como canamicina.
Exemplos de antibióticos antigram-positivos ou saisdeles incluem, mas não estão limitados a, macrolides ousais dele. Exemplos de macrolides ou sais dele incluem, masnão estão limitados a, vancomicina, eritromicina,claritromicina, azitromicina, sais delas, e combinaçõesdelas. Por exemplo, cloridrato de vancomicina é um sal decloridrato de vancomicina, um antibiótico produzido porcertas cepas de Amycolatopsis orientalis, previamentedesignado Streptomyces orientalis. 0 cloridrato devancomicina é uma mistura de substâncias relacionadasconsistindo principalmente em monocloridrato de vancomicinaB. Como todos os antibióticos de glicopeptideos, ocloridrato de vancomicina contém um heptapeptídeo de núcleocentral. O cloridrato de vancomicina, USP, pode ser obtidoda Alpharma, Copenhaguen, Dinamarca.
Em algumas modalidades, a composição compreende umantibiótico e um ou mais agentes ativos adicionais. Oagente ativo adicional descrito na presente invenção incluium agente, droga ou composto, que fornece algum efeitofarmacológico, freqüentemente benéfico. Isto incluialimentos, suplementos alimentares, nutrientes, drogas,vacinas, vitaminas, e outros agentes benéficos. Como éusado na presente invenção, os termos incluemadicionalmente qualquer substância ativa farmacologicamenteou fisiologicamente que produza um efeito sistêmico oulocalizado em um paciente. Um agente ativo paraincorporação na formulação farmacêutica descrita napresente invenção pode ser um composto orgânico ouinorgânico, incluindo, sem limitação, drogas que agemsobre: os nervos periféricos, receptores adrenérgicos,receptores colinérgicos, os músculos esqueléticos, osistema cardiovascular, músculos macios, o sistemacirculatório do sangue, sítios sinópticos, sítios de junçãode neuroefectores, sistemas hormonais e endócrinos, osistema imunológico, o sistema reprodutivo, o sistemaesquelético, sistemas autacóides, os sistemas excretor ealimentar, o sistema histamínico, e o sistema nervosocentral.
Exemplos de agentes ativos adicionais incluem, mas nãoestão limitados a, agentes antiinflamatórios, bronco-dilatadores, e combinações deles.
Exemplos de bronco-dilatadores incluem, mas não estãolimitados a, agonistas β, agentes antimuscarínicos,esteróides, e combinações deles. Por exemplo, o esteróidepode compreender albuterol, tal como sulfato de albuterol.
Agentes ativos podem compreender, por exemplo,hipnóticos e sedativos, energizantes psíquicos,tranqüilizantes, drogas respiratórias, anticonvulsivos,relaxantes musculares, agentes antiparkinsonianos(antagonistas de dopamina), analgésicos, antiinflamatórios,drogas antiansiedade (ansiolíticos), inibidores de apetite,agentes antienxaqueca, contratores musculares,antiinfecciosos adicionais (antivirais, antifúngicos,vacinas), antiartriticos, antimalariais, antieméticos,antiepiléticos, citoquinas, fatores de crescimento, agentesanticancerígenos, agentes antitrombóticos, anti-hipertensivos, drogas cardiovasculares, antiarrítmicos,antioxidantes, agentes antiasmáticos, agentes hormonaisincluindo contraceptivos, simpatomiméticos, diuréticos,agentes reguladores de lipídeos, agentes antiandrogênicos,antiparasíticos, anticoagulantes, neoplásicos,antineoplásicos, hipoglicêmicos, agentes nutricionais esuplementos, suplementos de crescimento, agentesantienterite, vacinas, anticorpos, agentes diagnósticos,eagentes de contraste. O agente ativo, quando administradopor inalação, pode agir localmente ou sistemicamente.
O agente ativo pode cair em uma de um número declasses estruturais, incluindo mas não limitada a,moléculas pequenas, peptídeos, polipeptídeos, proteínas,polissacarídeos, esteróides, proteínas capazes de extrairefeitos fisiológicos, nucleotídeos, oligonucleotídeos,polinucleotídeos, gorduras, eletrólitos, e similares.
Exemplos de agentes ativos adequados para o uso nestainvenção incluem, mas não estão limitados a, uma ou maisdas calcitoninas, anfotericina B, eritropoietina (EPO),Fator VIII, Fator IX, ceredase, cerezima, ciclosporina,fator estimulante de colônia de granulócito (GCSF),trombopoietina (TPO), inibidor de proteinase alfa-1,elcatonina, fator estimulante de colônia de granulócitos emacrófagos (GMCSF), hormônio do crescimento, hormônio docrescimento humano (HGH), hormônio de liberação do hormôniodo crescimento (GHRH), heparina, heparina com pesomolecular baixo (LMWH), interferon alfa, interferon beta,interferon gama, receptor de interleucina-1, interleucina-2, antagonista de receptor de interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, hormônio de liberaçãodo hormônio de luteinização (LHRH), fator IX, insulina,pró-insulina, análogos de insulina (por exemplo, insulinamonoacilada como descrita na patente U.S. n° 5.922.675, queestá incorporada integralmente na presente invenção parareferência), amilina, peptídeo C, somatostatina, análogosde somatostatina incluindo octreotídeo, vasopressina,hormônio estimulante de folículo (FSH), fator decrescimento do tipo insulina (IGF), insulinotropina, fatorestimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), fator decrescimento dos nervos (NGF), fatores de crescimento dostecidos, fator de crescimento queratinócito (KGF), fator decrescimento glial (GGF), fator de necrose de tumores (TNF),fatores de crescimento endotelial, hormônio daparatireóide (PTH), peptídeo do tipo glucagon timosinaalfa 1, inibidor Ilb/IIIa, alfa-1 antitripsina, compostosde fosfodiesterase (PDE), inibidores VLA-4, bisfosfonatos,30 anticorpo de vírus sincicial respiratório, gene reguladorda transmembrana de fibrose cística (CFTR),desoxirreibonuclease (Dnase), proteína de aumento depermeabilidade/bactericida (BPI), anticorpo anti-CMV, ácido13-eis retinóico, oleandomicina, troleandomicina,roxitromicina, claritromicina, davercina, azitromicina,fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiromicina,midecamicina, leucoraicina, raiocaraicina, roquitamicina,andazitromicina, e swinolide A; fluoroquinolonas tais comociprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina,alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina,grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina,esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina,fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina,pazufloxacina, clinafloxacina, e sitafloxacina,teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina,daptomicina, gramidicina, colistimetato, poliximixinas taiscomo poliximixina B, capreomicina, bacitracina, penemos;penicilinas incluindo agentes sensíveis a peniclinase comopenicilina G, penicilina V, agentes resistentes apenicilinase como meticilina, oxacilina, cloxacilina,dicloxacilina, floxacilina, naficilina; agentes ativos demicroorganismos gram-negativos como ampicilina,amoxicilina, e hetacilina, cilina, e galapicilina;penicilinas antipseudomonais como carbenicilina,ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, e piperacilina;cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil, ceftbuteno,ceftizoxima, ceftriaxone, cefalotina, cefapirina,cefalexina, cefradrine, cefoxitina, cefamandole,cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil,cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima,cefatrizina, cefacetrila, cefepima, cefixima, cefonicida,cefoperazona, cefotetana, cefimetazol, ceftazidima,loracarbef, e moxalactam, monobactamos como aztreonamo; ecarbapenemos tais como imipenemo, meropenemo, pentamidina,isetiouato, lidocaína, sulfato de metaproterenol,diprepionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona,acetonida de budesonida, fluticasona, brometo deipratropio, flunisolida, cromolina de sódio, tartrato deergotamina e onde aplicável, análogos, agonistas,antagonistas, inibidores, e formas de sal aceitáveisfarmaceuticamente dos acima mencionados. Com referência aospeptídeos e proteínas, a invenção pretende abranger formassintéticas, nativas, glicosiladas, desglicosiladas,pegiladas, e fragmentos ativos biologicamente, derivados eanálogos deles.
Agentes ativos para uso na invenção incluemadicionalmente ácidos nucléicos, como moléculas de ácidonucléico descobertas, vetores, partículas viraisassociadas, plasmídeo de DNA ou RNA ou outras construçõesde ácido nucléico de um tipo adequado para transfecção outransformação de células, isto é, adequadas para a terapiade gene incluindo anti-sentido. Adicionalmente, um agenteativo pode compreender vírus mortos ou vivos atenuadosadequados para o uso como vacinas. Outras drogas úteisincluem aquelas listadas dentro do 'Physician's DeskReference' (edição mais recente), que está incorporadointegralmente na presente invenção para referência.
A quantidade de antibiótico ou outro agente ativo naformulação farmacêutica será a quantidade necessária paraliberar uma quantidade eficaz terapeuticamente ouprofilaticamente do agente ativo por dose unitária paraalcançar o resultado desejado. Na prática, isto variaráamplamente dependendo do agente particular, sua atividade,a seriedade da condição a ser tratada, a populaçãopaciente, necessidades de dosagem, e o efeito terapêuticodesejado. A composição conterá geralmente qualquer lugar deaproximadamente 1% em peso até aproximadamente 99% em peso,assim como de aproximadamente 2% em peso atéaproximadamente 95% em peso, ou de aproximadamente 5% empeso até 85% em peso, do agente ativo, e também dependeráde quantidades relativas de aditivos contidos nacomposição. As composições da invenção são particularmenteúteis para agentes ativos que são liberados em doses de0,001 mg/dia até 100 mg/dia, assim como em dose de 0,01mg/dia até 75 mg/dia, ou em doses de 0,10 mg/dia até 50mg/dia. Entende-se que mais do que um agente ativo possaser incorporado nas formulações descritas na presenteinvenção e que o uso do termo "agente" de nenhum modoexclui o uso de dois ou mais tais agentes.
Geralmente, as composições são isentas de excipientesexcessivos. Em uma ou mais modalidades, a composição aquosaconsiste essencialmente em antibiótico antigram-negativo,tal como amicacina, ou gentamicina ou ambos, e/ou saisdeles e água.
Adicionalmente, em uma ou mais modalidades, acomposição aquosa é isenta de preservativos. A esterespeito, a composição aquosa pode ser isenta demetilparabeno e/ou isenta de propilparabeno. Aindaadicionalmente, a composição aquosa pode ser isenta desolução salina.Em uma ou mais modalidades, as composições compreendemum antiinfeccioso e um excipiente. As composições podemcompreender um excipiente aceitável farmaceuticamente ouveículo que pode ser levado para os pulmões com nenhumefeito toxicologicamente adverso significativo para osujeito, e particularmente para os pulmões do sujeito. Emacréscimo ao agente ativo, uma formulação farmacêutica podeopcionalmente incluir um ou mais excipientes farmacêuticosque são adequados para administração pulmonar. Estesexcipientes, se presentes, estão geralmente presentes nacomposição em quantidades suficientes para realizar suasfunções pretendidas, tais como estabilidade, modificação desuperfície, aumentando a eficácia ou liberação dacomposição ou similares. Deste modo, se presente, oexcipiente pode variar de aproximadamente 0,01% em peso atéaproximadamente 95% em peso, assim como de aproximadamente0,5% em peso até aproximadamente 80% em peso, deaproximadamente 1% em peso até aproximadamente 60% em peso.
Preferivelmente, tais excipientes servirão, em parte, paraaperfeiçoar adicionalmente as características da composiçãodo agente ativo, por exemplo, fornecendo liberaçãoreproduzível e mais eficiente do agente ativo e/oufacilitando a fabricação. Um ou mais excipientes podemtambém ser fornecidos para servir como agentes deavultamento quando se deseja reduzir a concentração doagente ativo na formulação.
Por exemplo, as composições podem incluir um ou maisajustador de osmolaridade, tal como cloreto de sódio. Porexemplo, cloreto de sódio pode ser adicionado a soluções decloridrato de vancomicina para ajustar a osmolaridade dasolução. Em uma ou mais modalidades, uma composição aquosaconsiste essencialmente em antibiótico antigram-positivo,tal como cloridrato de vancomicina, o ajustador deosmolaridade, e água.
Excipientes e aditivos farmacêuticos úteis naformulação farmacêutica presente incluem, mas não estãolimitados a, aminoácidos, peptideos, proteínas, polímerosnão-biológicos, polímeros biológicos, carboidratos taiscomo açúcares, derivados de açúcares tais como alditóis,ácidos aldônicos, açúcares esterifiçados, e polímeros deaçúcar, que podem estar presentes sozinho ou em combinação.
Excipientes de proteínas exemplares incluem albuminastais como albumina de soro humano (HSA), albumina humanarecombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina, esimilares. Aminoácidos adequados (fora dos dileucil-peptídeos da invenção), que podem também funcionar em umacapacidade de tampão, incluem alanina, glicina, arginina,betaína, histidina, ácido glutâmico, ácido aspártico,cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina,fenilalanina, aspartame, tirosina, triptofano, e similares.
Aminoácidos e polipeptídeos que funcionam como agentesdispersantes são preferidos. Os aminoácidos que caem nestacategoria incluem aminoácidos hidrofóbicos tais comoleucina, valina, isoleucina, triptofano, alanina,metionina, fenilalanina, tirosina, histidina e prolina.
Excipientes de carboidratos adequados para o uso nainvenção incluem, por exemplo, monossacarídeos tais comofrutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose, esimilares; dissacarídeos tais como lactose, sacarose,trealose, celobiose, e similares; polissacarídeos, taiscomo rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos,amidos, e similares; e alditóis, tais como manitol,xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol),piranosil sorbitol, mioinositol e similares.
A formulação farmacêutica também pode compreender umtampão ou um agente ajustador de pH, tipicamente um salpreparado de um ácido orgânico ou base. Tampõesrepresentativos compreendem sais de ácido orgânico de ácidocítrico, ácido ascórbico, ácido glucônico, ácido carbônico,ácido tartárico, ácido succinico, ácido acético, ou ácidoftálico, Tris, cloridrato de trometamina, ou tampõesfosfato.
A formulação farmacêutica pode também incluirexcipientes/aditivos poliméricos, por exemplo,polivinilpirrolidonas, celuloses e celuloses derivatizadastais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, ehidroxipropilmetilcelulose, Ficolls (um açúcar polimérico),hidroxietilamido, dextratos (por exemplo, ciclodextrinas,tais como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e sulfobutiléter-β-ciclodextrina) polietilenoglicóis, e pectina.
A formulação farmacêutica pode incluir adicionalmenteagentes de tempero, agentes de mascaração de sabor, saisinorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentesantimicrobiais (por exemplo, cloreto de benzalcônio) ,adoçantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, agentestensoativos (por exemplo, polissorbatos tais como "TWEEN20" e "TWEEN 80"), ésteres sorbitanos, lipídeos (porexemplo, fosfolipídeos tais como lecitina e outrosfosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos graxos eésteres graxos, esteróides (por exemplo, colesterol) eagentes quelantes (por exemplo, EDTA, zinco, e outros taiscátions adequados). Outros excipientes farmacêuticos e/ouaditivos adequados para uso nas composições de acordo com ainvenção estão listados em "Remington: The Science &Practice of Pharmacy", 19a edição, Williams & Williams,(1995) e em "Physician's Desk Reference", 52a edição,Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), ambos os quaisestão incorporados integralmente na presente invenção atitulo de referência.
Para aplicações MDI, a formulação farmacêutica tambémpode ser tratada de modo que ela tenha alta estabilidade.
Várias tentativas lidaram com a estabilidade da suspensãoaperfeiçoada pelo aumento da solubilidade de agentesativos de superfície nos propelentes HFA. Para este fim aPatente U.S. n° 5.118.494, WO 91/11173 e WO 92/00107revelam o uso dos agentes tensoativos fluorados solúveisHFA para melhorar a estabilidade da suspensão. As misturasde propelentes HFA com outros co-solventes perfluoradostambém foram reveladas como no WO 91/04011. Outrastentativas de estabilização envolveram a inclusão deagentes tensoativos não-fluorados. A este respeito, aPatente U.S. n° 5.492.688 revela que alguns tensoativoshidrofílicos (com um equilíbrio lipofílico/hidrofíIicomaior do que ou igual a 9,6) têm solubilidade suficiente emHFAs para estabilizar suspensões de medicamentos. Aumentosna solubilidade de tensoativos MDI não-fluoradosconvencionais (por exemplo, ácido oléico, lecitina) podemtambém relatadamente ser alcançados com o uso de co-solventes tais como álcoois, como demonstrado na PatenteU.S. n° 5.683.677 e 5.605.674, assim como no WO 95/17195.Uma classe particularmente útil de MDIs é aquela que usapropelentes hidrofluoroalcano (HFA). Os propelentes HFA sãoainda particularmente bem adequados para serem usados comdispersões estabilizadas de um agente ativo tal comoformulações e composição de antibióticos deaminoglicosídeos. Propelentes adequados, formulações,dispersões, métodos, dispositivos e sistemas compreendemaqueles revelados na U.S. 6.309.623, a revelação da qualestá incorporada integralmente a título de referência.
Todas as referências mencionadas anteriormente sendoincorporadas integralmente na presente invenção a título dereferência.
Em uma ou mais modalidades, as composições compreendemum aerossol tendo um tamanho de gotícula ou partículaselecionado para permitir a penetração dentro dos alvéolosdos pulmões, tal como um diâmetro aerodinâmico mediano demassa, menos do que aproximadamente 10 pm, menos do queaproximadamente 7,5 pm, menos do que aproximadamente 5 pm,e geralmente estando na variação de aproximadamente 0,1 pmaté aproximadamente 5 pm.
As composições da presente invenção podem ser feitasdos vários métodos e técnicas conhecidas e disponíveis poraqueles versados na técnica. A este respeito, procedimentostais como liofilização de antibióticos para fazer pós e/oudissolução de antibióticos em solventes são conhecidos natécnica.
Por exemplo, uma solução de antibiótico, por exemplo,sulfato de amicacina ou sulfato de gentamicina, podem serfeitos usando o seguinte procedimento. Tipicamente oequipamento de fabricação é esterilizado antes do uso. Umaquantidade do volume final, por exemplo, 70% de solvente,por exemplo, água para injeção, pode ser adicionada em umrecipiente adequado. 0 antibiótico ou sal dele pode entãoser adicionado. O antibiótico ou sal dele pode sermisturado até dissolver. Solvente adicional pode seradicionado para fazer o volume da quantidade final. Aquantidade pode ser filtrada, por exemplo, através de umfiltro de 0,2 μπι em uma vasilha receptora esterilizada.Componentes de enchimento podem ser esterilizados antes douso no enchimento das porções dentro dos frascos, porexemplo, frascos de 10 ml.
Como um exemplo, a esterilização acima notada podeincluir o seguinte. Uma garrafa de vidro do tipo 1 de 5litros e tampa podem ser colocadas em uma bolsa deautoclave e esterilizada em temperatura elevada, porexemplo, 121°C por 15 minutos, usando uma autoclave.Similarmente, frascos podem ser colocados em prateleirasadequadas, inseridas em uma bolsa de autoclave, eesterilizados em temperatura elevada, por exemplo, 121°Cpor 15 minutos, usando uma autoclave. Também similarmente,rolhas podem ser colocadas em uma bolsa de autoclave eesterilizadas em temperatura elevada, por exemplo, 121°Cpor 15 minutos usando uma autoclave. Antes daesterilização, filtros esterilizantes podem ser anexados àtubulação, por exemplo, um comprimento de 2mm de tubulaçãode silicone de 7mm χ 13mm. Uma linha de enchimento pode serpreparada pela colocação em uma bolsa de autoclave eesterilizada em temperatura elevada, por exemplo, 121°C por15 minutos, usando uma autoclave.
A filtração notada acima pode envolver filtração emuma área de trabalho de fluxo laminar. A garrafa receptorae filtros podem ser preparados na área de trabalho de fluxolaminar.
O enchimento notado acima também pode ser conduzidosob proteção do fluxo laminar. A linha de enchimento podeser desenrolada sob a proteção do fluxo laminar. Cadafrasco pode ser cheio, por exemplo, para um enchimento alvode 5.940g e vedado. Um colar articulado pode ser aplicado acada frasco. Os frascos vedados podem ser inspecionadospara vazamento de frascos, hiper vedações corretas erachaduras.
Como um outro exemplo, um ou mais antibióticos, porexemplo, vancomicina, gentamicina ou amicacina, e/ou um saldeles, pode ser preparado pela liofilização do antibióticopara formar pó para armazenamento. 0 pó é entãoreconstituído antes do uso. Esta técnica pode ser usadaquando o antibiótico é instável em solução.
Em uma ou mais modalidades, o processo de fazer pópode começar com a formação de uma solução para serliofilizada. Por exemplo, um antibiótico ou sal dele, talcomo amicacina, gentamicina ou vancomicina e/ou sais deles,pode ser dissolvido em um solvente para formar uma soluçãotendo uma concentração de antibiótico variando deaproximadamente 80 mg/ml até aproximadamente 150mg/ml,assim como aproximadamente 90 mg/ml até aproximadamente130mg/ml, ou aproximadamente lOOmg/ml até aproximadamente124 mg/ml. A solução a ser liofilizada pode ter um volumevariando de aproximadamente 4,5 ml até aproximadamente 5,5ml, assim como aproximadamente 5 ml.
Em outras modalidades, o processo para fazer pó podecomeçar com a formação de uma solução de um antibióticoantigram-negativo ou sal dele, tal como amicacina ou saldele. O antibiótico e/ou sal dele pode ser dissolvido em umsolvente para formar uma solução tendo uma concentraçãovariando de aproximadamente 80mg/ml até aproximadamente130mg/ml, assim como aproximadamente 90mg/ml atéaproximadamente 120mg/ml, ou aproximadamente 100mg/ml atéaproximadamente 110mg/ml. a solução a ser liofilizada podeter um volume variando de aproximadamente 4,5ml atéaproximadamente 5,5ml, assim como aproximadamente 5ml.
O solvente para a solução ser liofilizada podecompreender água. A solução pode ser isenta de excipiente.Por exemplo, a solução pode ser isenta de crioproteção.
Em uma ou mais modalidades, uma quantidade adequada(por exemplo, 120g por litro de solução final) desubstância da droga (por exemplo, cloridrato devancomicina) pode ser dissolvida, por exemplo, emaproximadamente 75% da quantidade total teórica de águapara injeção sob borbulhamento de nitrogênio. O tempo dedissolução pode ser gravado e a aparência pode seravaliada.
Então, a diluição para o volume final com WFI pode serrealizada. O volume final pode ser conferido. A densidade,pH, endotoxina, biocarga, e conteúdo pelo UV podem sermedidos ambos antes e após a filtração estéril.
A solução pode ser filtrada antes da Iiofilização. Porexemplo, uma filtração de 0,22 pm dupla pode ser realizadaantes do enchimento. Os filtros podem ser testados paraintegridade e ponto de bolhas antes e depois da filtração.
Frascos pré-lavados e submetidos à autoclave podem sercheios assepticamente usando-se uma linha de enchimentoautomática para um alvo de 5ml por frasco e entãoparcialmente selada. A conferência de processo para volumescheios pode ser feita pela conferência do peso doenchimento a cada 15 minutos.
A liofilização é conduzida geralmente dentro de 72horas, assim como dentro de aproximadamente 8 horas, oudentro de 4 horas, da dissolução.
Em uma ou mais modalidades, a liofilização compreendeo congelamento da solução para formar uma soluçãocongelada. A solução congelada é tipicamente mantida em umatemperatura inicial variando de aproximadamente -40°C atéaproximadamente -50°C, assim como aproximadamente -45°C.Durante o período de temperatura inicial, a pressão emtorno da solução congelada é tipicamente a pressãoatmosférica. O período de temperatura inicial variatipicamente de aproximadamente 1 hora até aproximadamente 4horas, assim como de aproximadamente 1,5 horas atéaproximadamente 3 horas ou aproximadamente 2 horas.
A liofilização pode compreender adicionalmenteaumentar uma temperatura da solução congelada apara umaprimeira temperatura predeterminada, que pode variar deaproximadamente 10°C até aproximadamente 20°C, assim comoaproximadamente 15°C. O tempo para a subida de calor datemperatura inicial para a primeira temperaturapredeterminada geralmente varia de aproximadamente 6 horasaté aproximadamente 10 horas, assim como de aproximadamente7 horas até aproximadamente 9 horas.
Durante o primeiro período de temperaturapredeterminada, a pressão em torno da solução variatipicamente de aproximadamente 10 Pa até aproximadamente 25Pa, assim como aproximadamente 15 Pa até aproximadamente22,5 Pa. A solução pode ser mantida na primeira temperaturapredeterminada por um período variando de aproximadamente20 horas até aproximadamente 30 horas, assim como deaproximadamente 24 horas.
A liofilização pode ainda compreender adicionalmenteaumentar a temperatura da solução até uma segundatemperatura predeterminada, que pode variar deaproximadamente 250C até aproximadamente 35°C, assim comoaproximadamente 30°C. Durante o segundo período detemperatura predeterminado, a pressão em torno da soluçãocongelada varia tipicamente de aproximadamente 10 Pa atéaproximadamente 25 Pa, assim como de aproximadamente 15 Paaté aproximadamente 22,5 Pa. A solução pode ser mantida nasegunda temperatura predeterminada por um período variandode aproximadamente 10 horas até aproximadamente 20 horas.
Em vista do descrito acima, o ciclo de liofilizaçãopode compreender uma subida de congelamento, por exemplo,de 20°C para -45°C em 65 minutos, seguido por embebimentode congelamento, por exemplo, em -45°C por 2 horas. Asecagem primária pode ser realizada com uma subida deaquecimento, por exemplo, de -45°C até 15°C em 8 horas,seguida por uma manutenção de temperatura, por exemplo, em15°C por 24 horas em uma pressão de 20 Pa. A secagemsecundária pode ser realizada com uma subida deaquecimento, por exemplo, de 15°C até 30°C em 15 minutos,seguida por uma manutenção de temperatura, por exemplo, em30°C por 15 horas em uma pressão de 20 Pa. No final dociclo de liofilização, o vácuo pode ser quebrado comnitrogênio estéril, e os frascos podem ser vedadosautomaticamente.
O conteúdo de água do pó, por exemplo, pó devancomicina, ou pó de amicacina, é tipicamente menos doque aproximadamente 7% em peso, assim como menos do queaproximadamente 5% em peso, menos do que aproximadamente 4%em peso, menos do que aproximadamente 3% em peso, ou menosdo que aproximadamente 2 ou 1% em peso.
O nível de pureza cromatográfica do pó, por exemplo,pó de vancomicina, ou pó de amicacina, tipicamente maior doque 8 0%, assim como maior do que 90%, maior do que 95% oumaior do que aproximadamente 97%. A este respeito,geralmente não existe impureza principal maior do queaproximadamente 10%, assim como não maior do queaproximadamente 7% ou não maior do que aproximadamente 5%.
Por exemplo, a quantidade de metais pesados é tipicamentemenos do que aproximadamente 0,005% em peso, assim comomenos do que aproximadamente 0,004% em peso, menos do queaproximadamente 0,003 % em peso, menos do queaproximadamente 0,002% em peso ou menos do queaproximadamente 0,001% em peso.
O pó é capaz de ser reconstituído com água a 25°C e101,33 kPa e com agitação manual, em menos do queaproximadamente 60 segundos, assim como menos do queaproximadamente 3 0 segundos, menos do que aproximadamente15 segundos, ou menos do que aproximadamente 10 segundos.
O pó tem tipicamente uma área de superfície específicagrande que facilita a reconstituição. A área de superfícieespecífica varia tipicamente de aproximadamente 5m2/g atéaproximadamente 20m2/g, assim como aproximadamente 8m2/gaté 15m2/g, ou aproximadamente 10m2/g até 12m2/g.
Sobre a reconstituição com água, a solução deantibiótico (tal como vancomicina ou amicacina) temtipicamente um pH que varia de aproximadamente 2,5 atéaproximadamente 7, assim como aproximadamente 3 atéaproximadamente 6. A amicacina em particular pode ter um pHde aproximadamente 5,5 até aproximadamente 6,3.
Em acréscimo ao uso de formulações para nebulização,as formulações da presente invenção podem ser administradaspor outras rotas, por exemplo, administração parenteral.
Uma ou mais modalidades envolvem métodos para tratarou prevenir infecções pulmonares, incluindo infecçõesnosocomiais, em animais, incluindo, especialmente, humanos.0 método geralmente compreende administrar a um sujeitoanimal ou a um paciente humano necessitando dele, como umaerossol, uma quantidade eficaz terapeuticamente ouprofilaticamente do antibiótico ou sal dele. Váriosantibióticos podem ser fornecidos em combinação de acordocom a presente invenção, ou em série. Em uma ou maismodalidades, as quantidades fornecidas para as vias aéreas,se fornecidas sistematicamente em tais quantidades, nãoseriam suficientes para serem eficazes terapeuticamente enão seriam certamente suficientes para induzir a toxidade.Ao mesmo tempo, em tais modalidades, tais quantidades podemresultar em níveis de esputo de antibiótico de mais do queaproximadamente de 10-100 vezes a concentração inibitóriamínima ("MIC").
Em uma modalidade particular, a formulaçãofarmacêutica compreende um antibiótico para administração aum paciente ventilado para tratar ou prevenir pneumoniaassociada ao ventilador (VAP) e/ou pneumonia adquirida emhospital (HAP) e/ou pneumonia adquirida na comunidade (CAP)assim como outras formas de pneumonia, e outras infecçõesou condições respiratórias. Tal administração é descritanos Pedidos de Patente U.S. n°10/430.658; 10/430.765; e10/991.092, e nos Pedidos Provisórios n° 60/378.475;60/380.783; 60/420.429; 60/439.894; 60/442.785; 60/682.099,e na Publicação de Pedido de Patente n° 2005/021.766, todosos quais estão incorporados integralmente na presenteinvenção a titulo de referência.
Em um aspecto, as partículas aerossolizadas sãoimpedidas de terem aumento higroscópico significativo, jáque as partículas envolvidas em água tenderão a secondensarem nas paredes. Por exemplo, o método podeenvolver reduzir a umidade no circuito ventilador por umaquantidade predeterminada antes que a nebulização comece.Nesta modalidade, a umidade pode facilitar um MMAD de menosdo que aproximadamente 3 μπι ou menos do que aproximadamente1,5 μm. Em uma outra modalidade, cada partícula de aerossolé fornecida envolvida em um envelope substancialmenteanigroscópico.
É claro que, modalidades podem ser usadas ondediâmetros são maiores. Além disso, em alguns casos, apresente invenção contempla ajustes as cargas elétricas desuperfície nas partículas ou nas paredes. Por exemplo,assumindo que a carga de superfície no dispositivo éimportante, a presente invenção contempla modalidades nasquais os componentes dos conectores do dispositivo sãofeitos de metal (ou pelo menos cobertos com metal).
Alternativamente, os componentes podem ser tratados comagentes (por exemplo, agentes umectantes, detergentes,sabões) para ajustar a carga de superfície.
Em um aspecto, o método compreende inserir umaextremidade de fornecimento de aerossol do dispositivodentro da dita traquéia do paciente para criar umdispositivo posicionado. A composição de antibiótico éaerossolizada sob condições tais que a composição éfornecida através da dita extremidade de fornecimento deaerossol do dispositivo para o paciente, na qual o aerossolprimeiro entra em contato com a traquéia do paciente (destemodo se desviando da orofaringe). 0 método pode envolveradministrar uma mistura de antibióticos é particularmenteapropriado para pacientes entubados.
Em um outro aspecto, um método de administrarcompreende administrar a pacientes com respiração livre pormeio de um dispositivo gerador de aerossol e/ou sistemapara a administração de medicamentos aerossolizados taiscomo aqueles revelados nas publicações de Pedidos dePatente U.S. n° 20050235987, 20050211253, 20050211245,20040035413, e 20040011358, as revelações dos quais estãoincorporadas na presente invenção integralmente a título dereferência.
Tais dispositivos podem fornecer medicamentosfasicamente ou não-fasicamente. Adicionalmente oualternativamente, tais dispositivos podem incorporar umacâmara ou reservatório para acumular e dispensarperiodicamente o medicamento aerossolizado. Em uma ou maismodalidades, um medicamento aerossolizado compreendeamicacina.
Em uma ou mais modalidades, o método de administraruma formulação de antibiótico envolve dissolver umantibiótico ou sal dele em um solvente para formar umaformulação de antibiótico. A aerossolização é conduzidadentro de aproximadamente 16 horas, assim como comaproximadamente 12 horas, ou dentro de aproximadamente 8horas, da dissolução.
Em um outro aspecto, particular com respeito aventiladores de "fluxo constante", a presente invençãocontempla limitar o evento de fornecimento para a faseinspiratória do ciclo do ventilador e, se possível, a umataxa de fluxo reduzido. Deste modo, em uma modalidade, aaerossolização é acionada durante (ou em relação fixa a) afase de inspiração do ciclo de respiração.
Não se pretende que a presente invenção seja limitadaa dosagens particulares. Por outro lado, a eficácia dossistemas de aerossol e métodos descritos na presenteinvenção permitem que quantidades sejam fornecidas quesejam muito baixas para serem eficazes geralmente seadministradas sistemicamente, mas são todavia quantidadeseficazes quando administradas em uma formulação aceitávelfarmaceuticamente e adequada diretamente para a via aérea.Importantemente, enquanto as eficácias podem seraumentadas, em algumas modalidades as eficácias não sãoaumentadas a custa de controle sobre a dose. Deste modo,eficácias mais baixas são consideradas como preferidasquando o fornecimento é mais reproduzível.
Não se pretende que a presente invenção seja limitadaa antimicrobianos que matem somente organismosparticulares. A presente invenção contempla drogas ecombinações de drogas que se dirigirão a uma amplavariedade de organismos. Em uma ou mais modalidades, apresente invenção contempla drogas ou combinações de drogaseficazes no tratamento de infecções causadas por P.aeruginosa, S. aureus, H. influenza, e S. pneumoniae e/oucepas resistentes a antibióticos de bactérias tais como S.aureus resistente a meticilina, e variedades deAcetinobacter, entre outras.
Além disso, enquanto certas modalidades da presenteinvenção são apresentadas no contexto do paciente entubado,outros pacientes em risco por infecção são consideradoscomo tratãveis com as composições, métodos, e dispositivosda presente invenção. Por exemplo, os idosos(particularmente aqueles em clinicas de repouso), cavalos,cães e gatos em competições (animais de corrida eexibição), animais que viajam freqüentemente (por exemplo,animais de circo), animais em contato direto (por exemplo,zoológicos ou fazendas), humanos e animais em geral estãoem risco de infecções nos pulmões. A presente invençãoconsidera o fornecimento de aerossóis para a traquéia e/ouo pulmão profundo para tais indivíduos - ambosprofilaticamente (isto é, antes dos sintomas) e sobcondições agudas (isto é, após os sintomas) - nas quais osditos aerossóis compreendem antimicrobianos, e emparticular, as misturas de antibiótico descritas acima.
Em uma modalidade, a presente invenção consideraadministrar a medicação apropriada a um pacientediagnosticado com ARDS ou doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD).
Uma ou mais modalidades são dirigidas a doses deunidade compreendendo um recipiente e as composições.Exemplos de recipientes incluem, mas não estãolimitados a, frascos, seringas, ampolas, e vedação deenchimento por sopro. Por exemplo, o frasco pode ser umfrasco de IOmL ISO 6R de vidro borossilicato do tipo Iincolor com uma vedação siliconizada de borracha declorobutil e uma tampa de alumínio do tipo destacável comcobertura de plástico colorida.
A quantidade da composição na dose unitária variatipicamente de aproximadamente 2ml até aproximadamente15ml, assim como de aproximadamente 3ml até aproximadamente10ml, aproximadamente 4ml até aproximadamente 8ml, ouaproximadamente 5ml até aproximadamente 6ml.
A quantidade do antibiótico na dose unitária, ajustadapara potência, varia tipicamente de aproximadamente 150mgaté aproximadamente 900mg, assim como aproximadamente 400mgaté aproximadamente 750mg. Por exemplo, uma quantidade doantibiótico antigram-negativo ou sal dele pode variar deaproximadamente 4OOmg até aproximadamente 75Omg. Como umoutro exemplo, a quantidade do antibiótico antigram-positivo ou sal dele pode variar de aproximadamente 150mgaté aproximadamente 45Omg, ou de aproximadamente 55Omg atéaproximadamente 90Omg.
Uma ou mais modalidades são dirigidas a kits. Porexemplo, o kit pode incluir um primeiro recipiente contendouma primeira solução aquosa compreendendo antibióticoantigram-negativo ou sal dele e um segundo recipientecontendo uma segunda solução aquosa compreendendoantibiótico antigram-negativo ou sal dele. Umaconcentração, ou uma quantidade, ou ambas, da primeirasolução aquosa são diferentes de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, da segunda solução aquosa. Porexemplo, a quantidade da primeira solução aquosa podevariar de aproximadamente 2ml até aproximadamente 5ml, e aquantidade da segunda solução aquosa pode variar deaproximadamente 5ml até aproximadamente 8ml.
Em uma ou mais modalidades, o kit inclui um primeirorecipiente contendo uma primeira solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-negativo ou sal dele. Umsegundo recipiente contém uma segunda solução aquosacompreendendo antibiótico antigram-positivo ou sal dele. Asconcentrações e/ou porções do antibiótico antigram-negativoou sal e antibiótico antigram-positivo ou sal podem ser asmesmas ou diferentes.
Em uma ou mais modalidades, um kit inclui um primeirorecipiente contendo uma primeira composição compreendendoum antibiótico ou sal dele. Um segundo recipiente contémuma segunda composição compreendendo água. A primeiracomposição e/ou a segunda composição compreende umajustador de osmolaridade.
Em uma ou mais modalidades, um kit inclui um primeirorecipiente contendo um pó compreendendo antibióticoantigram-positivo ou sal dele. Um segundo recipiente contémum pó compreendendo antibiótico antigram-positivo ou saldele. Uma concentração, ou uma quantidade, ou ambas doantibiótico antigram-positivo ou sal dele no primeirorecipiente são diferentes de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas do antibiótico antigram-positivo ousal dele no segundo recipiente.
Por exemplo, a quantidade do antibiótico antigram-positivo ou sal dele no primeiro recipiente pode variar deaproximadamente 4OOmg até 600mg. A quantidade doantibiótico antigram-positivo ou sal dele no segundorecipiente pode variar de aproximadamente 6OOmg atéaproximadamente 8 0 Omg.
Em um outro aspecto, um kit pode incluir um primeirorecipiente contendo uma solução compreendendo antibióticoantigram-negativo ou sal dele. Um segundo recipiente podeconter um pó compreendendo antibiótico antigram-positivo ousal dele. Alternativamente, o antibiótico antigram-negativoou sal dele pode ser um pó, e o antibiótico antigram-positivo ou sal dele pode ser uma solução ou dispersão. Umaquantidade do antibiótico antigram-positivo ou sal delegeralmente varia de aproximadamente 150mg atéaproximadamente 90 0mg.
Os kits podem compreender adicionalmente um pacote,tal como uma bolsa, que contenha o primeiro recipiente e osegundo recipiente.
Os kits podem compreender adicionalmente um aparelhode aerossolização. 0 aparelho de aerossolização pode ser dequalquer tipo que seja capaz de produzir partículasrespiráveis ou gotículas. Alternativamente, o antibióticopode ser dissolvido ou suspenso em um líquido propelente,como descrito na Patente U.S. n° 5.225.183; 5.681.545;5.683.677; 5.474.759;5.508.023 ; 6.309.623; ou 5.655.520,todas as quais estão incorporadas integralmente na presenteinvenção a título de referência. Em tais casos, o aparelhode aerossolização pode compreender um inalador de dosemedido (MDI).
Alternativamente ou adicionalmente, a formulaçãofarmacêutica pode ser em uma forma líquida e pode seraerossolizada usando um nebulizador como foi descrito na WO2004/071368, que está incorporado integralmente napresente invenção a título de referência, assim como noPedido Publicado U.S.n°2004/0011358 e 2004/0035413, queestão ambos incorporados integralmente na presente invençãoa título de referência. Outros exemplos de nebulizadoresincluem, mas não estão limitados a, os nebulizadoresAeroneb®Go ou Aeroneb®Pro, disponíveis pela Aerogen, Inc.of Mountain View, CA; o nebulizador PARI eFlow e outrosnebulizadores PARI disponíveis pela PARI RespiratoryEquipment, Inc. of Midlothian, VA; o nebulizador Lumiscope®6600 ou 6610 disponível pela Lumiscope Company, Inc. ofEast Brunswick, NJ; e o Omron NE-U22 disponível pela OmtronHealthcare, Inc. of Kyoto, Japão.
Foi descoberto que um nebulizador do tipo de redevibratória, tal como um que forma gotícuias sem o uso degás comprimido, tal como o Aeroneb®Pro fornece melhorainesperada na eficácia e consistência da dosagem. Pelageração de gotículas finas pelo uso de uma membranaperfurada ou não-perfurada vibratória, em vez de introduzirar comprimido, a formulação farmacêutica aerossolizada podeser introduzida no circuito ventilador sem afetarsubstancialmente as características de fluxo dentro docircuito e sem necessitar de uma re-seleção substancial dascomposições do ventilador. Além disso, as gotículas geradasao usar ao usar um nebulizador deste tipo são introduzidasem uma velocidade baixa, portanto diminuindo aprobabilidade das gotículas serem dirigidas para uma regiãoindesejada do circuito ventilador. Além do mais, acombinação de um nebulizador formador de gotículas e umintrodutor de aerossol como foi descrito é benéfica pelofato de que existe uma redução na variabilidade de dosagemquando o ventilador usa volumes de ar que entra e sai dospulmões diferentes, deste modo tornando o sistema maisuniversal.
Usar um adaptador, dispositivo, ou sistema comorevelado no pedido U.S. n°10/991.092 e/ou Pedido ProvisórioU.S. n° 60/682.099, e/ou Publicação de Pedido n°2005/0217666, todas as quais estão incorporadasintegralmente na presente invenção a titulo de referência,em conexão com a administração de antibióticosaerossolizados oferece benefícios substanciais. Porexemplo, ao usar tais adaptadores, substancialmente menosformulação farmacêutica é perdida para o ambiente o queresulta em uma redução na resistência da bactéria contra oantibiótico. Além disso, os adaptadores, dispositivos ousistemas são capazes de fornecer uma dose mais consistenteque é particularmente útil para a terapia com antibiótico.
A figura IA mostra uma modalidade de um adaptador ousistema para o fornecimento de medicamentos em aerossol,compreendendo um sistema de fornecimento de droga pulmonar("PDDS") 100 adequado para o uso com a presente invenção. 0PDDS 100 pode incluir um nebulizador 102 (também chamado deum aerossolizador), que aerossoliza um medicamento líquidoarmazenado no reservatório 104. O nebulizador de saída doaerossol 102 pode entrar primeiro no adaptador T 106 queacopla o nebulizador 102 ao circuito ventilador. 0adaptador T 106 também é acoplado ao circuito estrela 108que tem bordas do ventilador ramificadas 110 e 112.
Acoplado a uma das bordas do ventilador 110 ou 112pode estar uma unidade de realiraentação de pressão do ar114, que iguala a pressão na borda com a tubulação derealimentação de pressão do ar 116 conectada ao módulo decontrole 118. Na modalidade mostrada, a unidade deexemplo, um acessório fêmea de ISO 22mm) operável parareceber uma borda do ventilador 112, e uma ponta de conexãomacho (por exemplo, um acessório macho de ISO 22mm) voltadapara o lado oposto, e operável para ser inserida dentro doventilador. A unidade de realimentação pode também seroperável para receber um filtro 115 que pode prenderpequenas partículas e bactérias que tentem se locomoverentre o circuito ventilador e a tubulação 116.
o módulo de controle 118 pode monitorar a pressão naborda do ventilador por meio de tubulação 116, e usar ainformação para controlar o nebulizador 102 através do cabode sistema 120. Em outras modalidades (não mostradas) omódulo de controle 118 pode controlar a geração de aerossolpela transmissão de sinais sem fio para um módulo decontrole sem fio no nebulizador 102.
Durante a fase de inalação do ciclo respiratório dopaciente, o medicamento aerossolizado entrando no adaptadorT 106 pode ser misturado com os gases respiratórios daborda do ventilador inspiratório 112 fluindo para o narize/ou pulmões do paciente. Na modalidade mostrada, oaerossol e gases respiratórios fluem através de parte donariz 122 dentro das passagens nasais do trato respiratóriodo paciente.
Outras modalidades do circuito estrela 108 mostradas na figura IA também são consideradas em modalidades dainvenção.
Com referência à figura IB, um nebulizador 85 que podeter uma porção superior 93 através da qual liquido pode serfornecido, pode ser incorporado em um circuito respiratóriode um ventilador de um paciente ventilado. 0 circuitorespiratório pode compreender um conector "Y" 88, que podepor sua vez ter uma porção de entrada 89, uma porção detubo endotraqueal 90 e uma porção de saída 91. A porção deentrada 89 carrega ar fornecido do ventilador 92 em direçãoao paciente. A porção de tubo endotraqueal 90 do conector Y88 carrega o ar de entrada para o trato respiratório dopaciente; esta direção é representada pela seta "a". Aporção do tubo endotraqueal 90 também carrega a exalação dopaciente para a porção de saída 91 do conector Y 88, e aporção de saída pode levar a uma descarga, representadapela seta "b", para remover a exalação do paciente dosistema. O nebulizador 85 da presente invenção elemento deaerossolização gera uma nuvem de aerossol 94 que permanecesubstancialmente dentro da porção de entrada 89 do conectorY 88 quando não existe ar inspiratório fluindo através daporção de entrada em virtude do elemento de aerossolizaçãocomo descrito acima, produzindo uma névoa de velocidadebaixa. Deste modo, o aerossol que é gerado quando nãoexiste inalação de ar sendo fornecida não será executadoatravés da porção de saída 91 do conector Y e perdido parao ambiente. Conseqüentemente, uma dose de medicaçãoaerossolizada pode ser pré-carregada, isto é, produzida ecolocada substancialmente dentro da porção de entrada 89antes de uma fase de inalação ser enviada pelo ventilador92. Deste modo, tal medicação pode ser varrida para dentrodo sistema respiratório de um paciente logo no início dociclo de inalação. Isto pode ser de benefício particular nocaso de pacientes neonatais e em outros exemplos nos quaissomente a injeção de ar inicial da fase de inalaçãoalcançará a porção alvo do sistema respiratório. Emmodalidades alternadas, o ventilador pode gerar um fluxo detendência contínua de gás através do circuito ventilador. 0fluxo de tendência pode empurrar pode empurrar um pouco domedicamento aerossolizado através da porção de saída 91,mas existe ainda um benefício global de ter o medicamentoaerossolizado pré-carregado através do circuito ventilador.
Com referência agora a figura 2A uma modalidade de umaconfiguração fora de ventilador de um adaptador e/ousistema para fornecimento pulmonar é mostrada. Na figura2A, o adaptador 400 é planejado para uso fora deventilador, e inclui uma peça final 402 que é acoplada a umnebulizador 404 e estrela 406. 0 nebulizador 404 podeincluir um reservatório 4 08, que supre o medicamentolíquido que é aerossolizado dentro do conector 410. Oconector 410 pode fornecer um canal para o medicamentoaerossolizado e gases se locomoverem da estrela 406 para apeça final 402, e então para dentro da boca e/ou nariz dopaciente. A primeira borda de estrela 412 pode serconectada a uma bomba ou fonte de gases respiratóriospressurizados (não mostrada), que fluem através da borda deestrela 412 para a peça final 402. Uma válvula descartável413 também pode ser colocada na borda 412 para evitar quegases respirados voltem a escoar para dentro da bomba ou dafonte de gás. A borda 412 também pode incluir uma porta derealimentação de pressão 414 que pode ser conectada a umaunidade de realimentação de pressão de gás (não mostrada).Na modalidade mostrada, um filtro de alimentação 416 podeser acoplado entre a porta 414 e a unidade derealimentação.
O adaptador fora de ventilador 4 00 pode incluir tambémuma segunda borda de estrela 420, que inclui um filtro 422e uma válvula descartável 424, através da qual gases podempassar durante um ciclo de exalação. 0 filtro 422 podefiltrar o medicamento aerossolizado e agente infecciososexalados pelo paciente para evitar que estes materiaisescapem para dentro da atmosfera circundante. A válvuladescartável 424 pode evitar que o ar do ambiente flua devolta para dentro do adaptador 400.
Uma forma geral de um sistema de fornecimento decomposição aerossolizada 1100 é mostrado na figura 2B. Osistema de fornecimento de composição aerossolizada 1100fornece uma composição aerossolizada para uma porção dotrato respiratório de um usuário, tal como os pulmões dousuário. O sistema de fornecimento de composiçãoaerossolizada 1100 é útil no fornecimento da composiçãoaerossolizada para um paciente cuja respiração está sendoauxiliada por um ventilador 1105, mas também pode serconfigurado para ser usado para fornecer uma composiçãopara um paciente não-ventilado. O circuito ventilador 110 émostrado diagramaticamente na figura 2B. Estendendo-se doventilador 1105 há uma linha de inalação 1115 e uma linhade exalação 1120. A linha de inalação 1115 e a linha deexalação 112 0 são ambas compostas de tubulação tendo umlúmen de fluxo de ar se estendendo através dela. A linhade inalação 1115 e a linha de exalação 1120 se encontram emum adaptador 1145distante do ventilador 1105. No adaptador1145 o lúmen da linha de inalação 1115 está em comunicaçãocom o lúmen da linha de exalação 1120, e ambos os lumensestão em comunicação com uma linha do paciente 1130. alinha do paciente 1130 compreende um lúmen que se estendepara o lúmen de um tubo endotraqueal ou de traqueotomia1135, que é inserido dentro de um paciente. O tubo 1135 temuma extremidade oposta que pode se estender para dentro oupara perto dos pulmões do usuário. Conseqüentemente, emuso, o ar oxigenado é introduzido dentro da linha deinalação 1115 pelo ventilador 1105. O ar oxigenado passaatravés do lúmen da linha de inalação 1115, para dentro dalinha do paciente 1130, através do lúmen do tubo 1135, epara dentro dos pulmões do paciente. O paciente entãoexala, naturalmente ou pela aplicação de pressão negativado ventilador, e o ar exalado passa através do tubo 1135,através da linha do paciente 1130, e através da linha deexalação 1120 para o ventilador 1105. O ciclo é repetidocontinuamente para auxiliar a respiração do paciente oupara controlar inteiramente a respiração do paciente.
O adaptador 1145 introduz a composição aerossolizadadentro do circuito ventilador 1110. O aerossol que éintroduzido pelo adaptador 1145 é gerado por um aparelhode aerossolização 1150, que compreende um reservatório paraconter uma composição. Deste modo, em uma ou maismodalidades, a energia de aerossolização é suprida para odispositivo de aerossolização por uma fonte de energia 1160para gerar a composição aerossolizada. A formulaçãofarmacêutica aerossolizada passa através de uma passagem1165 para o adaptador 1145 onde ela pode ser introduzidadentro do circuito ventilador 1110. O aparelho deaerossolização 1150 pode ser, por exemplo, um nebulizador ajato onde a fonte de energia é ar comprimido, um vibradorde rede vibratória onde a fonte de energia é energia deonda, um nebulizador ultra-sônico, ou um inalador de dosemedida onde a fonte de energia é um propelente que fervesob condições ambientais.
Exemplos do adaptador 114 5 para introduzir aformulação farmacêutica aerossolizada são revelados noPedido U.S. n°10/991.092, depositado em 17 de novembro de2004, e no Pedido Provisório U.S. n° 60/682.099, cujospedidos estão incorporados integralmente na presenteinvenção a título de referência.
A introdução da formulação farmacêutica aerossolizadano adaptador 1145 é vantajosa em muitos aspectos sobre ossistemas onde o aerossol é introduzido dentro da linha deinalação 1115 ou dentro do ventilador 1105. Por exemplo,pela introdução da formulação farmacêutica aerossolizada noadaptador 1145, o volume do circuito ventilador do ponto deintrodução para os pulmões do paciente é reduzidosubstancialmente. Conseqüentemente, a formulaçãofarmacêutica aerossolizada é mais concentrada e menosespalhada em todo o circuito ventilador 1110. Além disso,se a formulação é adicionada na linha de inalação 1115,muito da formulação é levada para dentro da linha deexalação 1120, limitando adicionalmente a eficácia daadministração. Por causa desta difusão de da eficáciareduzida, é difícil controlar a consistência da dosagem nossistemas conhecidos. Também, a presença de altasquantidades da formulação farmacêutica aerossolizada quenão são administradas aos pulmões do paciente pode serindesejável pelo fato de que muito do aerossol pode serintroduzido no ambiente onde ele pode ser inalado portrabalhadores da saúde ou outros.
Portanto, o adaptador 1145 da invenção foi projetadopara introduzir a formulação farmacêutica aerossolizada deum modo aperfeiçoado para aumentar a eficácia e/ou aconsistência da dosagem. O adaptador 1145 serve parareduzir a quantidade de formulação farmacêuticaaerossolizada que é levada para dentro da linha de exalação1120 do circuito ventilador 1120.
Os adaptadores da presente invenção quando usados emum circuito ventilador são freqüentemente capazes defornecer eficazmente e reproduzivelmente formulaçãofarmacêutica. Por exemplo, a presente invenção étipicamente capaz de reproduzir a dose fornecida dentro de± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 4%, ± 2%, ± 1% da dose nominal total.A presente invenção é freqüentemente capaz de alcançar umaeficácia fornecida de pelo menos aproximadamente 30%, assimcomo pelo menos aproximadamente 4 0%, pelo menosaproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 6 0%, pelomenos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 8 0%,ou pelo me4nos aproximadamente 90%.
O adaptador da presente invenção tem tipicamente umimpacto mínimo no paciente para a interface do ventilador.O impacto mínimo permite que o ventilador reaja maiseficazmente para o paciente. O adaptador e válvulas sãopreparados de modo que em uma taxa de fluxo de ar de60L/min, a queda de pressão entre a primeira extremidade ea segunda extremidade do adaptador seja freqüentementemenos do que aproximadamente 50 cm de H2O, assim como menosdo que aproximadamente 3 0 cm de H2O, menos do queaproximadamente 5 cm de H2O, menos do que aproximadamente 4cm de H2O, menos do que aproximadamente 3 cm de H2O, menosdo que aproximadamente 2 cm de H2O, menos do queaproximadamente 1 cm de H2O, menos do que aproximadamente0,5 cm de H2O, ou menos do que 0,1 cm de H2O, e pode variarde aproximadamente 0,05 cm de H2O até aproximadamente 10 cmde H2O, aproximadamente 1 cm de H2O até aproximadamente 5cm de H2O, ou aproximadamente 2 cm de H2O atéaproximadamente 4 cm de H2O. A uma taxa de fluxo de ar de3 0L/min, a queda de pressão entre a primeira extremidade ea segunda extremidade do adaptador varia tipicamente deaproximadamente 1 cm de H2O até aproximadamente 2cm de H2O.
o adaptador pode ser feito de um materialtransparente, translúcido ou opaco. É vantajoso usar ummaterial transparente porque o usuário pode inspecionarvisualmente o funcionamento do adaptador. Exemplos demateriais para o adaptador incluem, mas não estão limitadosa, polímeros, tais como polipropileno, SAN (copolímero deestireno acrilonitrila), ABS (acrinolitrila-butadieno-estireno), policarbonato, polissulfona acrílico, copolímerode butadieno-estireno resina K® (disponível na ChevronPhillips Chemical), polietileno, PVC (cloreto depolivinil), poliestireno e similares.
Para nebulizadores de rede vibratória, tais como oAeroneb Pro e o PARI eFlow, administrações reproduzíveispodem resultar de primeiros volumes de canais menores. Foideterminado, por exemplo, que o primeiro volume de canalpara um adaptador 1145 usado com um nebulizador de redevibratória pode ser de qualquer volume maior do queaproximadamente IOml, assim como de aproximadamente IOmlaté aproximadamente IOOml, aproximadamente 5 Oml atéaproximadamente 2 0 0ml, ou aproximadamente 9 0ml. Ambos ovolume armazenado e o descarregamento de ar afetam odesempenho da presente invenção.
Exemplos adicionais de dispositivos e métodos sãorevelados no Pedido de Patente U.S. n° 11/436.329, "Valves,Devices, and Methods for Endobronchial Therapy", depositadoem 18 de maio de 2006, o qual está incorporadointegralmente na presente invenção a titulo de referência.
A presente invenção não está limitada a nenhumresultado desejado preciso ao se usar as composições,dispositivos e métodos descritos acima. Entretanto,acredita-se que as composições, dispositivos e métodos dapresente invenção possam resultar em uma redução nas taxasde mortalidade de pacientes entubados, uma diminuição daincidência de resistência (ou pelo menos nenhum aumento naresistência) por causa da exposição ao antibióticosistêmica reduzida e exposição elevada a superfície damucosa do pulmão alvejada causada pela administração local.Como foi notado acima, considera-se que as composições,dispositivos e métodos da presente invenção sejam úteis notratamento de pneumonia (e pode ser mais eficaz do que otratamento sistêmico - ou pelo menos, um acessório útil).Acredita-se que infecções relacionadas também possam serprevenidas ou reduzidas (por exemplo, a prevenção desepticemia, supressão de infecções do trato urinário,etc. ).
É claro que, um uso reduzido de antibióticossistêmicos por causa da eficácia das composições,dispositivos e métodos da presente invenção pode resultarem custo reduzido, tempo reduzido em linha IV, e/ou temporeduzido em linhas centrais.) Além do mais, tal reduçãodeveria reduzir a toxidade do antibiótico (como foi medidopela redução de incidência de diarréia e infecção C.difficile, melhor nutrição, etc.).
Acredita-se que as composições, dispositivos, emétodos da presente invenção resultarão localmente em umaredução do biofilme de tubo de ET/Trach. Isto deveria, porsua vez, livrar das secreções, diminuir a resistência davia aérea, e/ou diminuir o trabalho de respiração. 0 últimodeveria facilitar o processo de retirada do paciente doventilador.
A presente invenção considera modalidades específicasque podem substituir elementos comumente usados de umsistema ventilador. Em uma ou mais modalidades, a presenteinvenção considera um adaptador anexável a um circuitoventilador e a um tubo endotraqueal, no qual o adaptadorcompreende um gerador de aerossol. Enquanto não é limitadaa nenhum resultado desejado preciso, considera-se que oadaptador com gerador integral reduzirá os efeitos doventilador em sistemas de aerossol totalmente convencionais(a jato, ultra-sônico e MDI) , e ao mesmo tempo acentuaráas qualidades positivas de um dispositivo como o
Aerogen™pro. Novamente, enquanto não é limitada a nenhumresultado desejado preciso, considera-se que o adaptadorcom gerador integral (1) reduzirá a variabilidade nofornecimento (efeitos reduzidos de umedecimento, fluxo detendências -continuas vs respiração acionada) de modo aalcançar o mesmo fornecimento (não importa que sistemaventilador comercial seja usado). (2) permitirá efeitosmáximos de acionamento de respiração; e (3) permitiráefeito máximo para eficácia do nebulizador acentuada usandonebulizadores que não tenham volume morto.
Apresente invenção não está limitada a configuração ounatureza do circuito precisas. Em uma modalidade, o ditocircuito é um circuito fechado. Em uma outra modalidade, odito circuito é um circuito aberto.
Novamente, a presente invenção não está limitada aconfigurações de ventilador particulares. Em umamodalidade, a dita linha inspiratória e linha expiratóriasão conectadas a um ventilador mecânico. Em uma modalidade,o dito ventilador mecânico controla um ciclo de respiração,o dito ciclo compreendendo uma fase de inspiração. Em umamodalidade, o aerossol é administrado durante a fase deinspiração do ciclo de respiração.
Embora a presente invenção tenha sido descrita emdetalhes consideráveis com relação a certas versões damesma, outras versões são possíveis, e alterações,permutações e equivalentes da versão mostrada serãoaparentes para aqueles versados na técnica ao lerem aespecificação e estudo dos desenhos. Por exemplo, asposições relativas dos elementos no dispositivo deaerossolização podem ser mudadas, e partes flexíveis podemser substituídas por partes mais rígidas que sãoencaixadas, ou de outro modo móveis, para imitar a ação daparte flexível. Além disso, as passagens aéreas nãoprecisam ser necessariamente substancialmente lineares,como é mostrado nos desenhos, mas podem ser curvas ouanguladas, por exemplo. Também, as várias característicasdas versões na presente invenção podem ser combinadas devárias maneiras para fornecer versões adicionais dapresente invenção. Além do mais, certa terminologia foi usada para fins de clareza descritiva, e não para limitar apresente invenção. Portanto, quaisquer reivindicaçõesanexadas não deveriam ser limitadas a descrição das versõespreferidas contidas na presente invenção e deveriam incluirtodas tais alterações, permutações, e equivalentes que seencaixem ao verdadeiro espírito e escopo da presenteinvenção.
A descrição anterior será mais completamente entendidacom referência aos seguintes exemplos. Tais exemplos são,entretanto, meramente representativos de métodos depraticar uma ou mais modalidades da presente invenção e nãodeveriam ser lidos como limitantes do escopo da invenção.
Exemplo 1
Este exemplo envolve determinar a solubilidade dosulfato de gentamicina em água e solução salina. Asresistências necessárias foram estabelecidas inicialmenteem 20 mg/ml, 40 mg/ml e até 200 mg/ml.
DETERMINAÇÕES DE SOLUBILIDADE DA ÁGUA
A solubilidade na água foi determinada por meio daavaliação visual. A osmolaridade e o pH também foramdeterminados.
O tamanho do lote de todas as soluções fabricadas paraos estudos de determinação de solubilidade foi IOml. ométodo de fabricação consistiu em pesar a quantidadeapropriada de sulfato de gentamicina e então chegar aovolume final com água. Foi notado que especialmente paraconcentrações mais altas, a solução foi primeiro agitadacom as mãos e depois colocada em um misturador magnéticopara assegurar a dissolução completa.
A tabela 1 lista os valores do pH e da osmolaridadeobtidos para soluções de sulfato de gentamicina em águapara injeção (WFI) com concentrações variando de 20mg/mlaté 4 0 0mg/ml.
Tabela 1. Matriz de teste para a solução deGentamicina em WFI
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(*) Atividade do sulfato de gentamicina = 58,8%, entãofator de conversão= 1,701
NR= nenhum resultado, a mostra não congelou.
Como foi visto na Tabela 1, todas as soluções tinhamum pH que era mais alto do que 4, o que consideradoaceitável para o fornecimento de drogas aos pulmões.
Entretanto, com relação as leituras de osmolaridade, dosesmaiores do que 200mg/ml excederam a variação alvejada.SULFATO DE GENTAMICINA EM SOLUÇÃO SALINA A 0,9%A solubilidade, ρΗ, e osmolaridade das soluções desulfato de gentamicina preparados com solução salina a 0,9%foram determinados. A solubilidade foi determinada poravaliação visual. Somente três concentrações de gentamicinaforam investigadas (20,40, e 80 mg/ml).
A Tabela 2 lista os parâmetros medidos para soluçõesde gentamicina e as observações gravadas durante afabricação.
Tabela 2. osmolaridade e pH de Sulfato de Gentamicinaem Solução Salina a 0,9%
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 2
Este exemplo envolve desenvolver o ciclo de secagempor congelamento para a fabricação clinica da VancomicinaHCI liofilizada. Uma resistência do frasco de 120mg, 240mg,e 480mg de Vancomicina HCI foi investigada.
MATERIAIS/EQUIPAMENTO
Materiais
■ Cloridrato de Vancomicina, USP, Alpharma-Dinamarca
■ Frascos de vidro do tipo I claro 6R ISO,Nuova Ompi - Itália
■ Rolhas de secagem por congelamento de 2 0mm,West Pharmaceutical Service - USA
■ Tampas articuladas de 13mm, WestPharmaceutical Service - USA
Equipamento
■ Artigos de vidro para solução de Vancomicinaantes e depois da filtração (garrafas).
■ Vaso de pressão, Sartorius - Alemanha
■ Balança para conferir o peso do enchimento(sensibilidade de IOmg), Sartorius- Alemanha
■ Metro de pH digital, Mettler Toledo- Suíça
■ Titulado DL3 8 automático Karl Fisher,Mettler Toledo- suíça
■ Filtro PVDF esterilizador de 0,22μιη, Pall
■ Dosador manual, Hirschmann
■ Isolador, E.Co.Tec. - Itália
■ Liofilizador, BOCEdwards Lyofles 04 (ouMinifast 8000) com as seguintes características : 0,4m2 (ou0,8m2) de superfície de armazenamento; variação detemperatura de -50°C até 50°C, PTlOO de testes detemperatura; medidor Pirani para monitoramento do vácuo;
condensador de bobina com capacidade de gelo de 8kg;temperatura de entrada de bobina de condensador para -60°C;bandejas de aço inoxidável com uma espessura deaproximadamente 2mm; máquina de corte semi-automática
Flexseal - Dinamarca)
■ Diamante DSC Pyris - USA
COMPOSIÇÃO
Estudo de Solubilidade
A solubilidade da Vancomicina HC! Foi avaliada paraestabelecer uma formulação adequada para obter um produtoliofilizado final que cumpra todos os critérios necessáriospara seu uso como forma farmacêutica.
A solubilidade acoplada com uma avaliação de pH dassoluções de Vancomicina HCi em concentrações diferentes foio primeiro passo para focalizar a formulação final adequadapara um desenvolvimento melhor do ciclo de Iiofilização.
Uma solução saturada de Vancomicina HCi em água parainjeção foi preparada pela adição sob mistura do agenteativo ao solvente.
Primeiramente, a solução ficou clara com o sólidosuspenso como um aglomerado; depois o sólido trabalhou comonúcleo de cristalização e uma nova precipitação ocorreu;então as soluções ficaram brancas e mais viscosas porque osólido incha parcialmente.
A suspensão foi agitada por 4 8 horas para alcançar ascondições de equilíbrio para a dissolução.
As suspensões foram filtradas primeiro através de umfiltro de papel· e então através de um filtro de PVDF a0,4 5pm descartando-se as primeiras gotas da solução quepoderiam ter sido diluídas por causa da ligação do produtoa membrana.
A solução resultante obtida após duas filtrações foiarmazenada a 2-8°C para avaliar se ocorre a precipitação dosólido.
As soluções filtradas de Vancomicina HCl em água vindadas soluções saturadas respectivas, foram diluídas paraalcançar uma concentração final que deu um valor Abs em X =280nm incluído na curva de calibração.
Cada solução diluída foi analisada em triplicata comUV em Λ = 280nm. Para cada solução as absorvências forammediadas e o valor final foi substituído na equação decurva de calibração respectiva para calcular aconcentração.
A solubilidade máxima da Vancomicina HCl em água é140,9mg/mL.
pH da Solução de Vancomicina HCl em ÁguaAlém da avaliação da solubilidade também foi medido opH e a densidade das soluções de Vancomicina HCl emconcentrações diferentes que poderiam ter sido levadas emconta para o desenvolvimento da formulação e do ciclo deIiofilização.
<table>table see original document page 67</column></row><table>
O pH variou dentro de uma variação restrita para cadaconcentração e o pH total dentro de 140mg/mL e lOOmg/mL eraestável em torno do valor de ácido.
FORMULAÇÃO
O cloridrato de Vancomicina foi dissolvido em águapara injeção para formar formulações de lOOmg/mL emquantidades de l,00ml e l,20ml, como é mostrado abaixo.
<table>table see original document page 67</column></row><table>
0 cloridrato de Vancomicina também foi dissolvido emágua para injeção para formar formulações de 12 0mg/ml emquantidades de l,0 0ml, 2,0 0ml, e 4,00ml, como é mostradoabaixo.
<table>table see original document page 68</column></row><table>
ESTUDOS DSC
O DSC foi realizado prontamente para encher a soluçãocom uma concentração de lOOmg/ml e 120mg/ml.
As séries de DSC foram realizadas pelo resfriamentodas amostras a -50°C em uma taxa de resfriamento del°C/minuto, e pelo aquecimento delas novamente até 20°C emtaxas diferentes de exploração após um período de poucosminutos da etapa isotérmica.
A quantidade de amostras variou de aproximadamente 1até 3mg.
Todos os picos correspondendo aos eventos térmicosdetectados foram calculados como temperatura inicial.
Os estudos de DSC mostraram que havia um eventoprincipal de cristalização durante o congelamento e que nãoexiste evidência de eventos de cristalização menor. Estesfenômenos parecem indicar uma ausência da fase amorfadurante o congelamento e uma retenção completa de estruturacristalina pela vancomicina, como confirmado pela falta deeventos de transições de vidros durante as etapas deaquecimento em todos os casos.
Como esperado, o pico de cristalização foi deslocadopara temperaturas mais baixas quando aumentava o peso daamostra ou a concentração da solução.
Entretanto nenhuma diferença significativa foidetectada entre as diferentes concentrações.
As diferenças detectadas são mais ligadas avariabilidade interna das amostras.
Uma temperatura final de congelamento de -45°C assimcomo uma taxa de congelamento de IoC/minuto foi escolhidapara assegurar um estado cristalino completo da VancomicinaHCl durante o congelamento.
Já que a temperatura máxima admissível do produtodurante a secagem primária inicial era -25°C, a pressãodurante a secagem primária estava dentro ãe 1A a H dapressão de vapor do gelo a -25°C. 0 vapor do gelo a -250C é63 Pa. A média dos inícios, 23 Pa, foi selecionada como apressão de câmara máxima permitida para secagem primária.
PROCESSO DE FABRICAÇÃO
Água para injeção foi pesada em um recipiente de vidroem balanças calibradas.
A Vancomicina HCl foi adicionada sob agitação; asolução foi agitada até que a vancomicina foi completamentedissolvida e o tempo de dissolução foi gravado.
Então, a água para a injeção foi adicionada até aquantidade final necessária ser alcançada.
Na solução final, o pH e a densidade foram medidos e aaparência foi avaliada.
A solução foi filtrada através de uma membrana de PVDF 0,22pm.Os frascos foram lavados com água destilada e secadosem um forno a 120°C por 2 horas.
O enchimento foi realizado por massa e os controles deprocesso interno foram efetuados pela pesagem dos frascoscheios a cada 20 frascos.
Após a liofilização as seguintes análises foramrealizadas no produto final:
Conteúdo de água pela titulação de Karl Fischer;aparência da massa, tempo de reconstituição,aparência/clareza, pH após a reconstituição.
RP-HPLC foi realizado para confirmar que oprocessamento não influenciou na pureza da vancomicina.
Vinte (20)ml do produto da droga reconstituída foipassado através da membrana para testar a esterilidade paraconfirmar a compatibilidade da formulação.
Exemplo 2A
Após a avaliação dos resultados de DSC, os seguintesparâmetros nominais de ciclo de liofilização foramplanejados para uso na solução de lOOmg/ml:
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Os tempos de embebimento em congelamento e secagemprimária foram reduzidos com respeito ao programa deliofilização estabelecido.
Na verdade, o produto alcançou -45°C após 80 minutosda etapa de embebimento em congelamento. Ele foi mantido a-45°C por mais uma hora e então o vácuo foi puxado paradentro da câmara para começar a secagem primária.
Durante a etapa 6 (secagem primária), todos os testesde temperatura do produto alcançaram a temperatura dasprateleiras (10°C após 450 minutos).
O produto foi deixado a 10°C por uma hora; depoisvários testes de elevação de pressão foram realizados paraavaliar a taxa de sublimação. Os resultados positivosdestes testes permitiram iniciar o aquecimento até 40°Cpara a secagem secundária. A etapa 6 durou 510 minutos emvez de 840 minutos.
A duração total do ciclo foi de 29 horas.
A massa tinha uma estrutura coesa que evitou perda dematerial frágil do recipiente durante a sublimação; oproduto liofilizado não ficou realmente fino por causa dealgumas rachaduras na massa (veja a figura 1).
Exemplo 2B
Neste exemplo envolvendo solução de lOOmg/ml, frascos6R foram usados. A este respeito, frascos de gargalo devinte (20)mm possibilitam uma sublimação mais rápida do queos frascos de gargalo de 13mm.
Uma etapa intermediária a O0C durante a secagemprimária foi inserida para ter fluxo de vapor de água maislento durante a sublimação. Deste modo menos rachaduras namassa de liofilização foram observadas.
A temperatura de secagem secundária foi reduzida de40°C para 30°C de acordo com um pedido do cliente.
A temperatura de secagem primária final foi aumentadade 10°C até 15°C para tentar manter a duração total dociclo até aproximadamente 29 horas.
Os parâmetros de liofilização nominal para este
Exemplo foram:<table>table see original document page 73</column></row><table>
A temperatura de secagem secundária mais inferior nãopermitiu que o produto mantivesse uma umidade residualrelativamente baixa. 0 valor médio total foi de 3,61 % empeso, enquanto o conteúdo de umidade médio da porçãoanterior foi de 1,71% em peso.Exemplo 2C
Neste Exemplo envolvendo solução de 100mg/ml, apressão na câmara foi aumentada de 10 Pa para 2 0 Pa; umapressão mais alta favorecerá as mudanças térmicas nainterface de produto/gás e a condutividade térmica daprateleira para a bandeja. A quantidade maior de calortransportada para o produto deveria resultar em um aumentoda temperatura do produto e conseqüentemente em umasublimação de gelo mais rápida.
Além do mais, após a avaliação da saída impressa daIiofilização, 4 horas foram cortadas da secagem primária eacrescentadas a etapa de secagem secundária.
Este exemplo envolveu os seguintes parâmetrosnominais:<table>table see original document page 75</column></row><table>
A secagem secundária foi reduzida dos 780 minutosprogramados para 450 minutos. Na verdade, a temperatura doproduto combinou com a temperatura de armazenamento muitorapidamente devido à mudança de aquecimento melhor pelasecagem a 2 0 Pa.
A duração total do ciclo foi de 24,5 horas.
O conteúdo de umidade média foi 1,82 % em peso.
O produto da liofilização ainda mostrou rachaduras namassa.
Exemplo 2D
Este exemplo envolve uma solução de enchimento de120mg/ml para permitir doses de 120mg, 240mg, e 480mg porfrasco.
Todos os três volumes de enchimento foram liofilizadosusando o ciclo para a amostra de enchimento maior semprestar atenção a uma possível secagem excessiva dasamostras de volume de enchimento inferiores.
A solução de enchimento de 120mg/mL de vancomicina foiinvestigada pela realização de uma exploração com ocalorímetro diferencial, e foi verificado que os eventostérmicos principais estavam muito perto dos detectados nasolução de enchimento de lOOmg/mL.
Isto significou que as mesmas condições do ciclo deliofilização que foram usadas para os lOOmg/mL poderiam seraplicadas aos 120mg/mL.
Novos estudos de tempos de manutenção foram tambémrealizados na concentração de 12 0mg/mL. o novo ciclo foitestado na apresentação de frasco de 480mg que tinhavolume de enchimento mais alto: 4mL/frasco.
Os seguintes parâmetros nominais foram testados:<table>table see original document page 77</column></row><table>
Um valor de conteúdo de umidade média total de 0,97 %em peso foi encontrado pela titulação de Karl Fischer.
Exemplo 2ESeguindo a avaliação do perfil da temperatura doproduto versus a temperatura de armazenamento, o seguintecurso foi cortado de três a quatro horas na etapa desecagem primária e quatro horas na secagem secundária.
As unidades de 120mg e 240mg foram colocadas noliofilizador durante o ciclo de 480mg para conferir se asecagem excessiva afetará a estabilidade química dosfrascos de 120mg e 240mg.
A umidade residual média foi 0,97% em peso paraenchimento de 4ml( 1,23 % em peso para o enchimento de 2ml,e 1,34 % em peso para Iml.
O ciclo de liofilização teve uma duração total deaproximadamente 4 2 horas.
Todas as três apresentações tinham bolo com umaestrutura muito coesiva mesmo se algumas rachadurasestivessem presentes.
RESULTADOS ANALÍTICOS
Em Controles de Processos<table>table see original document page 79</column></row><table>
Resultados<table>table see original document page 80</column></row><table>
Testes em produto de droga secada por congelamento
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Conteúdo de umidade (K.F.) [% em peso]<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Substâncias relacionadas (% de impurezas)
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
TEMPO DE RECONSTITUIÇÃO
A medida do tempo de reconstituição foi realizadaacrescentando-se:
- 1,0 mL de WFI para 120mg/resistência do frasco
- 2,0 mL de WFI para 240mg/resistência do frasco
- 4,0 ml de WFI para 480mg/resistência do frasco
O tempo de reconstituição observado no produto doexemplo 2E foi relativamente pequeno em relação a todos osfrascos testados; aproximadamente 10 segundos foramnecessários para reconstituir completamente os 120mg doproduto da droga seca por congelamento; de 10 a 15segundos foram necessários para reconstituir completamenteos 24Omg/ apresentação do frasco, enquanto aproximadamente20 segundos foram necessários para reconstituir as unidadesde 48Omg.
A solução reconstituída tinha uma aparência rosadaleve e clara e estava isenta de partículas.
COMPATIBILIDADE COM MEMBRANA DE TESTE DE ESTERILIDADE20 mL de produto da droga reconstituída foram passadosatravés da membrana de teste de esterilidade para confirmara compatibilidade da formulação.
A solução passou através da membrana do filtro, e 17mLdos 20mL foram coletados abaixo da membrana.
Exemplo 3
SUMÁRIO
Este exemplo envolve um ciclo de secagem porcongelamento para 600mg de Vancomicina HCl/resistência dofrasco
MATERIAIS/EQUIPAMENTO
Materiais
■ Cloridrato de Vancomicina, USP, Alpharma-Dinamarca
■ Frascos de vidro do tipo I claro 6R ISO,Nuova Ompi - Itália
■ Rolhas de secagem por congelamento de 2 0mm,West Pharmaceutical Service - USA
■ Tampas articuladas de 20mm, WestPharmaceutical Service - USA
■ Rolhas de secagem por congelamento de 13mm,West Pharmaceutical Service - USA
■ Tampas articuladas de 13mm, WestPharmaceutical Service - USA
Equipamento
■ Artigos de vidro para solução de Vancomicinaantes e depois da filtração (garrafas).
■ Vaso de pressão, Sartorius - Alemanha
■ Balança para conferir o peso do enchimento(sensibilidade de IOmg), Sartorius- Alemanha■ Metro de pH digital, Mettler Toledo- suíça
■ Titulado DL38 automático Karl Fisher,Mettler Toledo- suíça
■ Filtro PVDF esterilizador de 0,22μτη, Pall
■ Máquina de enchimento semi-automática,Flexicon PF6 - Dinamarca
■ Isolador, E.Co.Tec. - Itália
■ Liofilizador, BOC Edwards Lyofles 04 (ouMinifast 8000) com as seguintes características : 0,4m2 (ou0,8m2) de superfície de armazenamento; variação detemperatura de armazenamento de -50°C até + 50°C, PTlOO detestes de temperatura; medidor Pirani para monitoramento dovácuo; condensador de bobina com capacidade de gelo de 8kg;entrada de bobina de condensador, temperatura chega a60°C; bandejas de aço inoxidável com uma espessura deaproximadamente 2mm
■ máquina de corte semi-automática Flexseal -Dinamarca
FORMULAÇÃO
0 cloridrato de Vancomicina foi dissolvido em águapara injeção para forma ruma formulação de 120mg/ml, como émostrado abaixo.
<table>table see original document page 85</column></row><table>
PROCESSO DE FABRICAÇÃO
A água para a injeção foi pesada em um recipiente devidro em balanças calibradas.
A Vancomicina HCl foi adicionada sob agitação; asolução foi agitada até que a vancomicina foi completamentedissolvida e o tempo de dissolução foi gravado.
Então, a água para a injeção foi adicionada até aquantidade final necessária ser alcançada.
Na solução final, o pH e a densidade foram medidos e aaparência foi avaliada.
A solução foi filtrada através de uma membrana de PVDF0,22μm.
Os frascos foram lavados com água destilada e secadosem um forno a 120°C por 2 horas.
O enchimento foi realizado por massa e os controles deprocesso interno foram efetuados pela pesagem dos frascoscheios a cada 20 frascos.
Após a liofilização a seguintes análises foramrealizadas no produto final:
- conteúdo de água pela titulação de Karl Fischer;
- aparência da massa,
- tempo de reconstituição,
- aparência/clareza,
- pH após a reconstituição.
RP-HPLC foi realizado para confirmar que oprocessamento não influenciou na pureza da Vancomicina.
CICLO DE LIOFILIZAÇÃO
O produto foi seco por congelamento de acordo com osseguintes parâmetros do ciclo de liofilização nominal:<table>table see original document page 87</column></row><table>
RESULTADOS
Um valor de conteúdo de umidade média total de 1,04 %em peso foi encontrado pela titulação de Karl Fischer.As massas tinham uma estrutura muito coesiva mesmo sealgumas rachaduras estivessem presentes.
RESULTADOS ANALÍTICOS
Nos controles de processos
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Testes no Produto da droga seca por congelamento
<table>table see original document page 88</column></row><table>Conteúdo de umidade (K.F.)
<table>table see original document page 89</column></row><table>
TEMPO DE RECONSTITUIÇÃO
Aproximadamente 3 0 segundos foram necessários parareconstituir completamente o produto da droga seca porcongelamento com 5,OmL de WFI. A solução reconstituídatinha uma aparência incolor e estava isenta de partículas.
Exemplo 4
SUMÁRIO
As características da nebulização das soluções degentamicina e vancomicina foram avaliadas como uma funçãodo título da solução, volume de enchimento do nebulizador,e concentração salina. Atributos do aerossol chave medidoforam distribuições de tamanho de partículas e doseemitida. Todas as experiências foram realizadas usandonebulizadores a jato Aerotech II operados continuamente em8 LPM. Para as soluções de gentamicina em WFI, a variaçãode títulos das soluções variaram de 40 a 120mg/ml, evolumes de enchimento variaram de 2 a 4ml. a dose deaerossol resultante emitida acima de 30 minutos denebulização foi descoberta como tendo uma variação de 40mgaté acima de 300mg, com a dose aumentando proporcionalmentecom o aumento do volume de enchimento e título da solução.
As medidas da dose emitida para a vancomicina foramrealizadas para soluções em solução salina normal, em 0,45%de solução salina, e em água para injeção. A variação deconcentrações de solução testadas variou de 60mg/ml a140mg/ml. A dose emitida de aerossol cumulativa para umperíodo de nebulização de 30 minutos variou deaproximadamente 50mg até acima de 300mg, com a doseaumentando proporcionalmente com o título da solução emassa de enchimento.
As distribuições dos tamanhos de partículas forammedidas para as soluções de drogas acima usando umespectrômetro de difração a laser. 0 tamanho de partículamediano para todas as soluções testadas foi na variação de23 pm, bem dentro da variação de tamanho respirável. Asdistribuições de partículas para estas drogas deantibiótico foram descobertas como sendo relativamenteinsensíveis ao título da solução e volume de enchimento.Medidas seguintes com droga e soluções salinas normaisindicaram que a distribuição de tamanho dos antibióticosnebulizados foram comparáveis com aquele para a soluçãosalina normal.Combinados juntos, os resultados acima indicam que umaampla variação de doses de aerossol na variação respirávelpode ser alcançada para a gentamicina e vancomicinanebulizadas pela seleção adequada do volume de enchimentodo nebulizador e títulos de soluções.
OBJETIVOS
Para determinar a quantidade de aerossol de drogaemitida durante a nebulização de soluções de gentamicina evancomicina, como uma função de volume de enchimento denebulizador e título de soluções.
Para determinar a distribuição de tamanho de aerossóisproduzidos durante a nebulização de gentamicina,vancomicina e soluções salinas como uma função de volumede enchimento de nebulizador e título de soluções.
INTRODUÇÃO
Este exemplo envolve acessar as características denebulização tais como a dose emitida e distribuição detamanho de gotículas para soluções de droga de antibióticode resistências diferentes e em volumes de enchimento denebulizador diferentes. A informação de dose emitida é útilna seleção de títulos de soluções e massas de enchimentopara fornecer uma dose alvo escolhida. A informação dotamanho da partícula é útil para determinar se o tamanhoaerodinâmico do aerossol produzido está na variaçãonecessária para deposição de pulmão eficaz (1 - 5pm).
Resultados para uma solução de placebo (isto é, soluçãosalina normal) são também relatadas para comparação. Todasas experiências foram realizadas usando um nebulizador ajato Aerotech II operado continuamente a uma taxa de fluxonominal de 8 LPM. A dose de aerossol emitida foi estimadapelo uso de filtros para coletar a saída de aerossol geradapelo nebulizador, e análise da quantidade de drogadepositada. As distribuições de tamanho de partícula doaerossol gerado foram medidas usando-se um espectrômetro dedifração a laser Sympatec.
PROJETO DE ESTUDO
Caracterização da dose emitida
Para o caso da solução de gentamicina na água, umaexperiência fatorial completa foi realizada paracaracterizar a massa emitida de aerossol como uma função dedois fatores, isto é, volume de enchimento de nebulizador emassa de enchimento. A variação de títulos de soluções evolume de enchimento foi escolhida para fornecer umavariação ampla de doses alvo alcançáveis com um tempo denebulização de 30 minutos.
A matriz de teste para esta experiência é apresentadana Tabela 1. O título da solução de gentamicina (baseada namassa da droga) foi variada de 4 0mg/ml até 12 0mg/ml,enquanto o volume de enchimento do nebulizador foi variadode 2 até 4ml. Cada um da combinação de tratamento 9 foirepetido duas vezes, para um total de 18 cursos. Assoluções de gentamicina foram preparadas em água parainjeção (WFI), e estavam isentas de preservativos.
Para o caso de vancomicina, a massa emitida deaerossol foi caracterizada para os três casos seguintes:
Vancomicina em solução salina normal, título desolução de 60mg/ml, volume de enchimento de nebulizadorvariando de 2 - 4ml.
- Vancomicina em solução salina a 0,45%, título desolução variando de 6 0 - 90mg/ml, volume de enchimento denebulizador variando de 2 - 4ml.
- Vancomicina em WFI, solução de resistência variandode 6 0 - 14 0mg/ml, volume de enchimento de nebulizadorvariando de 2 - 4ml.
No caso de vancomicina, a adição de sal a formulaçãopermite a regulagem de propriedades de soluções tal como aosmolaridade. As matrizes de teste para as trêsexperiências acima são apresentadas nas Tabelas 2 - 4.
Tabela 1. Matriz de teste para solução de gentamicinaem WFI
<table>table see original document page 93</column></row><table>Tabela 2. Matriz de teste para solução de vancomicina(60 mg/ml) em solução salina normal
<table>table see original document page 94</column></row><table>
[0291] As respostas medidas para todos os experimentosacima incluíram:
(i) a massa de droga fornecida em 15 min
(ii) a massa cumulativa de droga fornecida em30 min., e
(iii) a massa de droga restante no nebulizadorapós 30 min. de operação.
Tabela 3. Matriz de teste para solução de vancomicinaem 0,45% solução salina
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Tabela 4. Matriz de teste para solução devancomicina em WFI
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
Caracterização de distribuição de tamanho de partícula
Para o caso de solução de gentamicina em água, umexperimento fatorial total foi executado para caracterizara distribuição de tamanho de partícula de aerossol como umafunção de dois fatores, isto é, volume de enchimento denebulizador e massa de enchimento. A matriz de teste paraesse experimento é apresentada na Tabela 5. Título desolução de gentamicina (com base em massa de droga) varioude 40mg/ml a 120mg/ml, enquanto o volume de enchimento denebulizador variou de 2 a 4 ml. As combinações de 9tratamentos foram feitas em uma ordem aleatória. Umnebulizador novo foi utilizado para cada curso. Osnebulizadores nesse experimento foram pré-qualificadosutilizando um teste de taxa de fluxo para minimizarvariabilidade nos resultados de teste.
Tabela 5. Matriz de teste para solução de gentamicinaem WFI
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Para o caso de vancomicina, a massa emitida deaerossol foi caracterizada para os três casos a seguir:
vancomicina em solução salina normal, título desolução de 60 mg/ml, volume de enchimento de nebulizadorvariando de 2 - 4 ml.
. vancomicina em solução salina a 0,45%, título desolução variando de 60 - 90 mg/ml, volume de enchimento denebulizador variando de 2 - 4 ml.
. vancomicina em WFI, título de solução variando de 60- 14 0 mg/ml, volume de enchimento de nebulizador variandode 2 - 4 ml.
As matrizes de teste para os três experimentos acimasão apresentadas nas Tabelas 6 - 8. Um novo nebulizador foiutilizado para cada curso. Os nebulizadores nessesexperimentos foram pré-classifiçados utilizando um teste detaxa de fluxo para minimizar a variabilidade nos resultadosde teste.
Tabela 6. Matriz de teste para solução de vancomicina(60 mg/ml) em solução salina normal
<table>table see original document page 97</column></row><table>Tabela 7. Matriz de teste para solução de vancomicinaem 0,45% de solução salina
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Tabela 8. Matriz de teste para solução de vancomicinaem WFI
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Um experimento seguinte foi executado paracaracterizar distribuições de tamanho de partícula deaerossóis gerados utilizando soluções de vancoraicina egentamicina em água em um título de solução fixa de 12 0mg/ml, e um volume de enchimento fixo de 5 ml.
Distribuições de tamanho de partícula de droga em aerossolforam comparadas contra aquelas obtidas por nebulização desolução salina normal em um volume de enchimento de 5 ml. Amatriz de teste para esse experimento seguinte éapresentada na Tabela 9. Cada tratamento foi repetido 3vezes.
Tabela 9. Matriz de teste para avaliação de soluçõesde placebo e droga
<table>table see original document page 99</column></row><table>
EQUIPAMENTOS E MATERIAIS
Equipamento
. espectrômetro de difração laser Sympatec HELOS MagicBFS, no. de sér. 085. medidor de fluxo de massa (série TSI 4000)
. rotâmetro
. medidor de fluxo volumétrico, Dry Cal
. regulador de pressão
. válvula de regulagem de fluxo
. válvula de interrupção de fluxo
. pipeta
Materiais
. Nebulizador Aerotech II
. conector Tê e bocal e Nebulizador Hudson RCI
MicroMist (no. de cat. 1882)
. filtro inspiratório (filtro eletreto Pari)
. suporte de filtro
. válvula de um sentido
. tubos centrífugos de 50 ml
. água HPLC
. dispensador de água HPLC
. vancomicina HCl
. sulfato de gentamicina
PROCEDIMENTO
Caracterização de dose emitida
O nebulizador foi conectado a uma peça "T" padrãoacoplada a um suporte de filtro em uma extremidade, e umcanal de entrada de fluxo dotado de uma válvula de umsentido na outra extremidade. O suporte de filtro sustentouum filtro eletreto PARI utilizado para coletar a dose deaerossol emitida pelo nebulizador.
O nebulizador foi operado utilizando ar comprimido,seco e limpo a partir de uma fonte regulada a uma pressãode aproximadamente 50 psi. A taxa de fluxo de ar através donebulizador foi controlada utilizando um rotâmetro eajustada em uma taxa de fluxo nominal de 8 LP. 0 arcarregado de droga a partir do nebulizador passou atravésdo filtro de coleta para uma linha de descarga dotada de umfiltro de apoio e uma válvula de regulagem de fluxo, econectado a uma fonte a vácuo. A válvula de regulagem defluxo foi ajustada de modo que o fluxo de sucção a vácuoera levemente mais elevado do que o fluxo de saida donebulizador. Uma pequena quantidade de ar de compensaçãolimpo foi deixado entrar através da válvula de um sentidopara compensar o déficit de fluxo. Esse arranjo permitiucoleta eficiente da droga de nebulizada transmitida pelofiltro. Os experimentos de dose emitida foram executadoscom o nebulizador operando continuamente a 8 LPM para umtempo de nebulização total de 30minutos. O suporte defiltro/filtro foram substituídos por um suporte defiltro/filtro novos no ponto de 15 minutos, de modo que adroga acumulada transmitida em 15 minutos e 30 minutospoderia ser avaliada. As amostras de filtro foram colocadose tubos centrífugos e enxaguadas com uma quantidadepredeterminada de água HPLC (variando de 30 - 40 ml). Drogaresidual a partir de cada suporte de filtro foi tambémenxaguada no tubo centrífugo correspondente utilizando umpouco do rinsado de filtro. A droga residual a partir donebulizador foi também enxaguada em um tubo centrífugo de50 ml utilizando uma quantidade predeterminada de água HPLC(variando de 30 - 40 ml) . Os conteúdos de droga dasamostras de nebulizador e filtro foram determinados porensaios de HPLC específicos de droga. Observe que a mediçãode amostras de filtro e nebulizador permite que umequilíbrio de massa total seja executado para cada curso.
Caracterização de distribuição de tamanho de partícula
Distribuições de tamanho de gotícula para soluções dedroga e placebo em aerossol foram medidas utilizando oespectrômetro de difração laser Sympatec HELOS. Napreparação para um curso, o nebulizador foi conectado àlinha de ar comprimido, o fluxo ligado e o regulador depressão ajustado a uma pressão de acionamento para geraruma taxa de fluxo de 8 LPM através do nebulizador. O fluxofoi então desligado fechando a válvula de interrupção defluxo. A seguir, o nebulizador foi conectado a uma peça "T"com um orifício encaixado, e o outro orifício acoplado a umbocal. O nebulizador foi então cheio de solução de droga, emontado de modo que o bocal de nebulizador foi alinhadoparalelo ao bico do aparelho de dispersão de pó seco Rodosjá instalado no espectrômetro. O sistema de difração laserfoi configurado para acionar automaticamente quando sentiua presença do aerossol gerado pelo nebulizador. Mediçõesforam iniciadas pela abertura da válvula de interrupçãopara pressurizar o nebulizador e gerar o aerossol. Um totalde 6 varreduras de distribuição de tamanho de partícula foifeito para cada curso de nebulizador, e então mediado parafornecer resultados representativos de distribuição detamanho.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Caracterização de dose emitida
Resultados de fornecimento de dose resumidos para ocaso de soluções de gentamicina são apresentados nasfiguras 3-5. A figura 3 é um gráfico de barras mostrando adroga total recuperada a partir do nebulizador e como umafunção de volume de enchimento de nebulizador e título desolução. Cada valor de recuperação é a média de dois cursosde réplica (ordem de cursos listada na Tabela 1) . Arecuperação da droga foi muito compatível através deintensidades de solução e volumes de enchimento, variandona faixa de 97,1% - 101,2% de massa de enchimento,indicando que um equilíbrio de massa total foi obtido apartir dessas medições.
As figuras 4a e 4b apresentam a dose emitidacumulativa de gentamicina, respectivamente nos pontos detempo de 15 min. e 30 min., como uma função de volume deenchimento e título de solução. Novamente, cada valorreportado é a média de dois cursos de réplica. A dosefornecida foi observada aumentar com um aumento tanto emvolume de enchimento como título de solução, compatível coma expectativa. Uma comparação desses dois algarismos mostraque a dose coletada em 15 minutos era compatível com aquelaem 3 Ominutos para volumes de enchimento de 2 e 3 ml,indicando que a emissão de dose nesses volumes deenchimento ocorreu em 15 minutos. Para o volume deenchimento de 4 ml, a dose coletada em 3 Omin. era somentelevemente maior do que o volume em 15 minutos, indicandoque a nebulização foi amplamente concluída no período de 15minutos. A partir disso pode se concluir que os volumes deenchimento de até 4 ml de solução de gentamicina deintensidades até 120 mg/ml podem ser eficazmentenebulizados em uma duração de 30 minutos. A figura 4btambém indica que doses de aerossol de gentamicina cobrindoum fator de até 7 podem ser fornecidas a partir donebulizador por sintonização apropriada do título desolução e volume de enchimento nas faixas testadas.
A figura 5 apresenta a dose de gentamicina retida pelonebulizador ao término de 3 0 minutos, como uma função detítulo de solução e volume de enchimento. Os valoresreportados são médias de dois cursos de réplica. Verificou-se que a dose retida aumenta com volume de enchimento etítulo de solução crescentes, com um aumento mais intensoobservado com título de solução crescente.
Tendências similares em dose emitida como uma funçãode título de solução e volume de enchimento foram obtidaspara o caso de vancomicina. Medições ilustrativas de doseemitida para vancomicina são apresentadas nas figuras 6-8.
Para o caso de 60 mg/ml de solução em solução salinanormal (vide a tabela 2), a figura 6 traça a distribuiçãode droga vancomicina após 3 0 minutos de nebulização comouma função de volume de enchimento. O gráfico mostra a doseretida no nebulizador e aquela coletada no ponto de tempode 15 minutos (filtro 1) e 30minujtos (filtro 2) . Osvalores reportados são médias calculadas para 3 cursos deréplica. Como com o caso de gentamicina, verificou-se que aemissão de dose é amplamente concluída em 15 minutos, everificou-se que a dose acumulada (isto é, filtro 1 +filtro 2) ao término de 3 0 minutos aumenta com o volume deenchimento.
Para o caso de soluções de vancomicina em soluçãosalina a 0,45% (vide a matriz de teste na Tabela 3), afigura 7 traça a dose emitida cumulativa após 3 0 minutos denebulização como uma função de título de solução e volumede enchimento. Observou-se que a dose fornecida aumentoucom título de solução e volume de enchimento crescente,como esperado. A figura 8 traça resultados similares para ocaso de soluções de vancomicina em WFI, obtidos para amatriz de teste apresentada na Tabela 4.
É evidente a partir das figuras 6-8 que doses deaerossol de vancomicina cobrindo uma faixa de 6 vezes podemser obtidas a partir do nebulizador sintonizandoadequadamente o volume de enchimento e título de soluçãonas faixas testadas.
Caracterização de distribuição de tamanho departículas
Medições de tamanho de partícula de difração laserrepresentativas para o caso de soluções de gentamicina(matriz de teste da tabela 5) são resumidas nas figuras 9 e10. A figura 9 traça o diâmetro mediano de volume paragentamicina em aerossol como uma função de volume deenchimento e título de solução (matriz de teste na tabela5) . Cada valor reportado foi obtido mediando-se 6 mediçõesde difração laser de réplica para cada curso denebulização. O tamanho de partícula mediano medido paratodas as soluções de gentamicina variou levemente na faixade 2 - 3 μιη, e pareceu ser relativamente insensível avolume de enchimento ou título de solução. Em todos oscasos, o diâmetro mediano de partícula estava bemcompreendido na "faixa de tamanho respirável" consideradacomo sendo apropriada para fornecimento de droga pulmonar(1-5 μπι) . A figura 10 traça as distribuições de tamanhode partícula ponderadas em o volume cumulativo paraaerossol de gentamicina para todas as intensidades desolução e volumes de enchimento testados. As distribuiçõesde tamanho obtidas para essas soluções foram observadasvariarem em uma faixa estreita em relação aos volumes deenchimento e intensidades de solução testadas. A figura 10também provê uma medição da dispersão da distribuição detamanho de aerossol, e foi observado que uma fração maiordo aerossol estava compreendida na faixa de tamanhorespirável.
Medições de tamanho de partícula representativas parasoluções de vancomicina em WFI (matriz de teste na Tabela8) são apresentadas nas figuras 11 e 12, e sãoaproximadamente comparáveis com aquela obtida para soluçõesde gentamicina.
A figura 11 indica que os tamanhos medianos ponderadosde volume para essas soluções de vancomicina estavamamplamente compreendidos na faixa de 2 - 3 μπι, também bemdentro da faixa respirável. As dispersões da distribuiçãode tamanho de aerossol, mostrada na figura 12, eramsimilares àquelas obtidas para gentamicina nebulizada.
A figura 13 e 14 são gráficos de diâmetro mediano devolume para o caso de soluções de vancomicina em soluçãosalina normal (matriz de teste na Tabela 6) e 0,45% desolução salina (matriz de teste na Tabela 7),respectivamente, obtidas em intensidades de solução evolumes de enchimento diferentes. Verificou-se que asdistribuições de tamanho são comparáveis com aquelasobtidas para as soluções de vancomicina em água. Em geral,as distribuições de tamanho de soluções de vancomicina eramamplamente insensíveis a volume de enchimento, título desolução, e concentração de solução salina.
Finalmente, os resultados a partir do estudo dedimensionamento de partículas seguinte com a matriz deteste listada na Tabela 9 são apresentados na figura 15.Essa figura traça diâmetros medianos de volume parasoluções de vancomicina (12 0 mg/ml), gentamicina (12 0mg/ml) e solução salina normal, todas obtidas para volumesde enchimento de nebulizador de 5 ml. Para cada solução, osresultados a partir de três cursos de nebulizador sãofornecidos. Vê-se a partir desse gráfico que o tamanhomediano de partícula para todas as três soluções eracomparável e estava na faixa de 2 - 3 μιτι, bem compreendidona faixa de tamanho respirável.
CONCLUSÕES
A dose emitida de gentamicina e vancomicinanebulizadas foi medida como uma função de título desolução, volume de enchimento e concentração de soluçãosalina. Todos os experimentos foram executados utilizandonebulizadores de jato Aerotech II operados continuamente a8 LPM. Para soluções de gentamicina em WFI, a faixa deintensidades de solução variou de 4 0 a 12 0 mg/ml, e volumesde enchimento variou de 2 a 4 ml. Verificou-se que a dosede aerossol resultante emitida durante 3 0 minutos denebulização varia de 40 mg a mais de 300 mg, com a doseaumentando com o aumento de volume de enchimento e títulode solução. Medições de dose emitida para vancomicina foramrealizadas para soluções em solução salina normal, em 0,45%de solução salina, e em água para injeção. A faixa desoluções testadas variou de 6 0 mg/ml a 14 0 mg/ml. A dose deaerossol cumulativa emitida durante um período denebulização de 3 0 minutos variou de aproximadamente 50 mg amais de 300 mg, com a dose aumentando com o título desolução e massa de enchimento.Distribuições de tamanho de partícula foram medidaspara as soluções de droga acima utilizando um espectrômetrode difração laser. O tamanho de partícula mediano para todaas soluções testadas estava na faixa de 2 - 3 μπι, bemcompreendido na faixa de tamanho respirável. Verificou-seque distribuições de tamanho de partícula para essas drogasantibióticas são relativamente insensíveis a título desolução e volume de enchimento. Medições seguintes comsoluções salinas normais e com droga indicaram que adistribuição de tamanho de antibióticos nebulizados eracomparável com aquela para a solução salina normal.
Combinados juntos, os resultados acima demonstram queuma ampla gama de doses de aerossol na faixa respirávelpode ser obtida para vancomicina e gentamicina nebulizadaspor seleção apropriada de volume de enchimento eintensidades de solução.
Exemplo 5
Esse exemplo envolveu avaliar a toxicidade empotencial e recuperação resultante de uma administração deinalação somente por nariz de 14 dias consecutivos decloridrato de vancomicina (vancomicina) em ratos CD.
2 horas antes do uso, uma solução de nebulizador devancomicina tendo uma concentração de 12 0 mg/ml (com basena potência de vancomicina de material a granel) foiformada por dissolução de cloridrato de vancomicina(disponível junto a Alkpharma, Copenhague, Dinamarca) emágua estéril para injeção USP (disponível da B. BraunMedicai Inc., Bethlehem, PA). A solução foi utilizada paragerar vancomicina aerossolizada para todos os grupos deexposição de vancomicina.Exposições somente a nariz foram conduzidas em umacâmara de inalação cilíndrica "passagem de fluxo" colocadadentro de uma caixa de contenção secundária Plexiglax comquadro de aço. A câmara continha orifícios de 4 8 animais,cada um compatível com um tubo de exposição somente a narizúnico, dispositivo de amostragem de concentração deaerossol (por exemplo, filtro), ou monitor de oxigênio.
O fluxo total de ar através do sistema de exposiçãofoi equilibrado parar obter fluxos de orifício de animalindividual de -500 mL/min (fluxo de orifício aproximado combase em fluxo total de câmara). Fluxos medidos incluíramtaxa de fluxo de amostra, taxa de fluxo de nebulizador,taxa de fluxo de diluição (ar de composição de câmara), efluxo de descarga de câmara. A câmara de exposição tinhauma taxa de fluxo de descarga levemente mais elevada do quea taxa de fluxo de entrada.
A solução de vancomicina foi aerossolizada com doisnebulizadores Aerotech II operados a 20 psi de pressão deacionamento. A concentração de Vancomicina de aerossol alvopara todos os níveis de exposição foi de -1,0 mg/L.
Vancomicina aerossolizada foi administrada a 3 gruposde ratos CD machos e fêmeas (disponíveis junto a CharlesRiver Laboratories, Kingston, NY) por durações de 30 min.(Baixo) , 90 min. (médio) e 180 min. (elevado) . Um grupo decontrole foi exposto por 180 min. a aerossóis gerados apartir de uma solução salina normal. Grupos de ratos apartir de exposições de 14 dias de alto nível e controletambém foram estudados após um período de recuperação de 14dias. Pontos finais incluíram observações clínicas, pesoscorpóreos, patologia clínica (hematologia, químicaclínica), urinálises, pesos de órgãos e histopatologia.
Concentrações de aerossol de vancomicina foram 1,23 ±0,16, 1,25 ± 0,12 e 1,23 ± 0,08 mg/L para os níveis deexposição baixo, médio e elevado, respectivamente. 0tamanho médio de partícula foi determinado como estando nafaixa de tamanho inalável para roedores (2,0 - 2,6 μπιdiâmetro aerodinâmico mediano de massa). Doses inaladastotais médias foram estimadas como 23, 71 e 139 mg/kg, edoses médias depositadas no pulmão foram estimadas como 3,9, e 17 mg/kg para os níveis de exposição baixo, médio eelevado, respectivamente.
As exposições ã vancomicina foram bem toleradas portodos os grupos de ratos. Todos os ratos sobreviveram anecropsia programada, e não houve efeitos relacionados ãvancomicina observados em observações clínicas. Não houvetambém efeitos relacionados a tratamento com vancomicinasobre o peso corpóreo.
Os pesos de órgãos únicos a mostrar efeitosrelacionados à vancomicina compatíveis foram os pulmões. Ospesos de pulmão foram aumentados estatisticamente de formasignificativa por uma média de aproximadamente 8, 20, 19%de controle para os níveis de exposição baixa, média eelevada, respectivamente.
Descobertas histopatológicas relacionadas à exposiçãoforam limitadas ao trato respiratório. As observaçõesincluíram hiperplasia de célula de mucosa nasal branda ehipertrofia, inflamação intersticial pulmonar mínima abranda e hiperplasia de macrófago alveolar com ume feito deresposta à dose aparente, hiperplasia de Iinfóide doslinfonodos mediastinal e traqueobronquial, e leveinflamação laríngea. Houve diminuição substancial dessasdescobertas após 14 dias de recuperação com inflamaçãointersticial pulmonar, hiperplasia de macrófago alveolar, ehiperplasia de célula de muco nasal persistindo no grupo dedose elevada, porém em uma gravidade menor no geral do quevisto no final da exposição. Um limite de resposta não foiestabelecido embora os efeitos no grupo de dose baixafossem genericamente mínimos.
Descobertas de patologia clínica foram genericamentenão notáveis. O único efeito relacionado à vancomicinasobre hematologia foi um aumento estatisticamentesignificativo em neutrófilos nos níveis de exposição médioe elevado. O único efeito relacionado ã vancomicina foi umaumento brando porém estatisticamente significativo emvalores de aspartato de aminotransferase (AST) (-28-46%)nos níveis de exposição médio e elevado. As alterações deneutrófilo foram diminuídas após decompor o período derecuperação. Observações de AST decompostas após o períodode recuperação. As duas descobertas resultaramprovavelmente de inflamação pulmonar mínima a brandamanifestadas nas descobertas de histopatologia. Nenhumaalteração relacionada a vancomicina foi vista após exame deindicadores de soro em urinálise ou função de rim.
Para concluir, as descobertas indicam que a exposiçãoà vancomicina nas exposições de nível elevado e nívelmédio, predominantemente, causaram uma reação irritante notrato respiratório manifestado por alterações de célula demucosa mínima a moderada no nariz e inflamação mínima àbranda e hiperplasia de macrófago nos pulmões. Alteraçõescorrespondentes em valores de AST e neutrófilo resultaramprovavelmente a partir de descobertas inflamatóriaspulmonares. A recuperação a partir desses efeitos foievidente, porém não totalmente decomposto após o período deobservação de 14 dias. Um nível de efeito não observado nãofoi estabelecido.
Exemplo 6
Esse exemplo envolveu a avaliação da toxicidade empotencial e recuperação resultante a partir de umaadministração de inalação de máscara facial, de 14 diasconsecutivos de cloridrato de vancomicina a cães beagle.
Em 2 horas antes de uso, uma solução de nebulizador devancomicina tendo uma concentração de 120 mg/ml foi formadapor dissolução de cloridrato de vancomicina (disponíveljunto a Alpharma, Copenhague, Dinamarca) em água estérilpara USP de injeção (disponível junto a B. Braun MedicaiInc., Bethlehem, PA). A solução foi utilizada para gerarvancomicina aerossolizada para todos os grupos de exposiçãode vancomicina.
0 sistema de exposição consistiu em uma câmara deinalação de plexiglax, cilíndrica única (volume de -23,7 L,14-61 cm de raio, 35,56 cm de altura). A câmara foifornecida com dois nebulizadores Aerotech II operados a -40psi. 0 artigo de teste nebulizado e fornecimento de ar denebulizador foram diluídos com -10 L/min de ar de diluiçãofiltrado com HEPA. 0 fluxo através do sistema foi de -36L/min.
Vancomicina aerossolizado foi administrado através deuma máscara facial a 3 grupos de cães beagle machos efêmeas por durações de 15 min. (baixo), 30 min. (médio) e60 min. (alto). Um grupo de controle foi exposto por 6Omin.a aerossóis gerados de solução salina normal, isto é, USPde injeção de cloreto de sódio a 0,9% (disponível junto aB. Braun Medicai Inc.).
Grupos de cães a partir de exposições de 14 dias dealto nível e controle foram também estudados após umperíodo de recuperação de 14 dias. Pontos finais para todosos grupos de cães incluíram exames físicos, observaçõesclínicas, pesos corpóreos, oftalmologia, EKGcardiovascular, patologia clínica (hematologia, químicaclínica), urinálises, pesos de órgãos, histopatologia etoxicocinética.
Concentrações de aerossol de vancomicina eram 1,3 9 ±0,20, 1,51 ± 0,19 e 1,49 ± 0,15 mg/L para os níveis deexposição baixa, média e elevada, respectivamente. 0tamanho de partícula médio foi determinado como estando nafaixa de tamanho inalável para cães (1,9 - 2,6 μτη dediâmetro aerodinâmico mediano). Doses inaladas totaismédias foram estimadas como 10, 23 e 45 mg/kg e dosesmédias depositadas no pulmão foram estimadas como 2, 5 e 9mg/kg para os níveis de exposição baixo, médio e alto,respectivamente.
As exposições a vancomicina foram bem toleradas portodos os grupos de cães. Todos os cães sobreviveram ànecropsia programada. Não houve efeitos relacionados àvancomicina observados em exames físicos, observaçõesclínicas, oftalmologia, traços ECG cardíacos, hematologia,química clínica, urinálises, observações de necropsia brutae pesos de órgãos.
Os exames de histopatologia de tecidos não revelaramefeito de exposição ã vancomicina nos órgãos e tecidosexaminados fora do trato respiratório. De modo semelhante,houve ausência de alterações microscópicas nosturbinados/cavidade nasal, laringe, e traquéia. Os efeitosde exposição à vancomicina foram limitados a descobertasmicroscópicas no pulmão. Incidência aumentada relacionada atratamento de inflamação intersticial crônica mínima abranda, histiocitose alveolar, e hiperplasiaIinforreticular de linfonodo bronquial foram observados.Entre animais de nível elevado e controle nos grupos derecuperação não houve diferenças relacionadas a tratamentonas descobertas macroscópicas e microscópicas.
Em conclusão, os efeitos de exposição ã vancomicinaforam limitados a histopatologia pulmonar mínima a brandaao término de exposição. A recuperação de efeitoshistopatológicos foi concluída após 14 dias. A inflamaçãointersticial crônica mínima a branda foi genericamentecomparável com alterações inflamatórias antecedentes emcães beagle. A histiocitose alveolar foi refletiva declearance aumentada que ocorre sem lesão alveolar. Ahiperplasia Iinforreticular foi considerada uma respostaadaptável que facilita mecanismos de clearance de pulmão.Uma vez que fibrose correspondente e lesão epitelialalveolar não eram características dos efeitos observados,as alterações em pulmão e alterações de linfonodorelacionadas não foram considerados efeitos adversos. Combase nessas descobertas, o nível de efeito adverso nãoobservado (NOAEL) foi o nível de exposição elevadocorrespondendo a uma dose inalada de 4 5 mg/kg e uma dose depulmão depositada de 9 mg/kg.
Exemplo 7Solução estéril de sulfato de amicacina para inalação,125 mg/ml foi fabricada e caracterizada como a seguir,aproximadamente 13,5 L de água estéril para injeção foiadicionado a um carboy de vidro adaptado com um misturadorde labmaster lightning. Sulfato de amicacina foi adicionadoa carboy e a solução foi agitada. A solução foi misturadaaté que API total foi dissolvido. Uma amostra da soluçãofoi tirada e pH medido. Com agitação contínua, o pH foiajustado com 1. ON HCl para estar compreendido em 5,5 -6,3com um pH alvo de 5,9. Após ajuste de pH, quantidadesuficiente de água estéril para injeção foi adicionado atéque o peso final da solução de 21.328 g foi atingido. O pHda solução final foi verificado como estando compreendidoem uma faixa aceitável. A solução foi então pulverizada comnitrogênio filtrado em uma taxa de l,5L/min por 15 minutos.A solução foi então filtrada através do filtro estéril de0,2 mícron.
Antes de encher a solução, cada frasco foi purgado comnitrogênio. A solução foi cheia em peso utilizando umamáquina de rolhas/enchimento Cazzoli em frascos de âmbar de5 ml a um peso alvo de 4,27 ± 0,08 g. Os frascos foramtampados com rolhas revestidas com Teflon de 2 0 mm efixados com vedações articuladas de alumínio. Os frascoscheios foram armazenados a 2 - 8°C. A composição é resumidana Tabela A abaixo.
Tabela A
<table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table>
A estabilidade com o passar do tempo foi determinadacomo para formulação feita substancialmente como mostradona Tabela A, com relação a substâncias relacionadas ativasà amicacina total, como produtos de degradação, aparência,pH, materiais em partículas e esterilidade. Desse modo, asamostras foram armazenadas a 5°C (Tabela Β), a 25°C/60% deumidade relativa (RH) (Tabela C) , e a 4 0°C/75% RH (TabelaD) . Em cada caso amostras foram armazenadas em frascos devidro de âmbar de 5 ml, com rolhas de Teflon de 2 0 mm evedações superiores de alumínio de 20 mm. Os resultados decada uma dessas condições de armazenagem são mostrados nasTabelas B, CeD, respectivamente.<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>Tabela C
<table>table see original document page 119</column></row><table>
Tabela D
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
A figura 16 é uma representação gráfica de certos dosdados de estabilidade fornecidos nas Tabelas B, CeD. Nafigura, a linha marcada por losangos representada acondição de armazenagem a 5°C, a linha marcada pelosquadrados representa condições de armazenagem a 25°C/60% RHe a linha marcada pelo triângulo representa condições dearmazenagem a 40°C/75% RH. A figura mostra que apercentagem de substâncias relacionadas, isto é, impurezas,diminui com o passar do tempo de armazenagem. Pensa-se queessa seja uma função de capacidade de detecção dasimpurezas. É evidente, entretanto, que as composiçõespermanecem estáveis, com relação a impurezas, com o passardo tempo.
Tendo descrito agora completamente essa invenção, seráentendido por aqueles com conhecimentos comuns na técnicaque os métodos da presente invenção podem ser realizadoscom uma gama ampla e equivalente de condições, formulações,e outros parâmetros sem se afastar do escopo da invenção ouquaisquer modalidades do mesmo.
Todas as patentes e publicações citadas aqui sãototalmente incorporadas pela presente a título dereferência na íntegra. A citação de qualquer publicação épara sua revelação antes da data de depósito e não deve serinterpretada como admissão de que tal publicação é técnicaanterior ou que a presente invenção não tem direito aantedata dessa publicação em virtude da invenção anterior.

Claims (91)

1. Composição aquosa para aerossolização caracterizadapor compreender:antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo estandopresente em uma quantidade de aproximadamente 10 0 mg/ml aaproximadamente 200 mg/ml.
2. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição aquosa consisteessencialmente em antibiótico antigram-negativo ou sal domesmo e água.
3. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a quantidade do antibióticoantigram-negativo ou sal do mesmo é de aproximadamente 110mg/ml a aproximadamente 15 0 mg/ml, ou uma potência deaproximadamente 50 0 pg/mg a aproximadamente 1100 pg /mg ouambos.
4. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende aminoglicosídeo ou saldo mesmo.
5. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende pelo menos um elementoselecionado entre gentamicina, amicacina, canamicina,estreptomicina, neomicina, netilmicina, paramecina,tobramicina, e sais dos mesmos.
6. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende amicacina ou sal domesmo.
7. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição aquosa tem umpH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.
8. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição aquosa tem umaosmolaridade variando de aproximadamente 90 mOsmol/kg aaproximadamente 500 mOsmol/kg.
9. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição aquosa é isentade conservante.
10. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umagente ativo adicional.
11. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umagente ativo adicional selecionado entre umantiinflamatório e um broncodilatador.
12. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umbroncodilatador selecionado entre β-agonista, agenteantimuscarínico e esteróide.
13. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende aindaalbuterol.
14. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umajustador de osmolaridade.
15. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que nenhum precipitado seforma na composição aquosa quando a composição aquosa éarmazenada por 1 ano a 25°C.
16. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que inclui ainda umantibiótico antigram-positivo.
17. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende gentamicina ouamicacina ou um sal do mesmo, em que a composição aquosaconsiste essencialmente em gentamicina ou sal do mesmo eágua, em que a gentamicina ou sal do mesmo está presente emuma quantidade de aproximadamente 8 0 mg/ml aaproximadamente 14 0 mg/ml, em que a composição aquosa temum pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, e em que acomposição aquosa tem uma osmolaridade de aproximadamente-120 mOsmol/kg a aproximadamente 300 mOsmol/kg.
18. Composição aquosa, caracterizada por consistiressencialmente em:um antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo;um broncodilatador; eágua.
19. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-18, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo está presente em uma quantidadevariando de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml.
20. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-18, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende um aminoglicosídeo ousal do mesmo.
21. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-18, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa temum pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, e umaosmolaridade de aproximadamente 90 mOsmol/kg aaproximadamente 500 mOsmol/kg.
22. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-18, caracterizada pelo fato de que o broncodilatador estápresente em uma quantidade de pelo menos aproximadamente 1mg/ml.
23. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que o broncodilatador éselecionado entre β-agonista, agente antimuscarínico eesteróide.
24. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-23, caracterizada pelo fato de que o broncodilatadorcompreende albuterol ou sal do mesmo.
25. Composição aquosa, caracterizada por compreender:um antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmoestando presente em uma concentração de aproximadamente 0,6a aproximadamente 0,9 do limite de solubilidade de água, a-25°C e 1,0 atmosfera, do antibiótico antigram-positivo ousal do mesmo.
26. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo está presente em uma quantidadeque varia de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 14 0mg/ml, ou um uma osmolaridade de 90 mOsmol/kg aaproximadamente 500 mOsmol/kg, ou ambos.
27. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram- positivo ou sal do mesmo compreende macrolide ou sal domesmo.
28. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo é selecionado entre vancomicina,eritromicina, claritromicina, azitromicina e sais dosmesmos.
29. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa éisenta de conservante.
30. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umagente ativo adicional selecionado entre antiinflamatório,broncodilatador, ajustador de osmolaridade e combinaçõesdos mesmos.
31. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende aindabroncodilatador selecionado entre β-agonista, agenteantimuscarinico e esteróide.
32. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende aindaalbuterol ou sal do mesmo.
33. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa éfeita de um pó que tem uma potência maior do queaproximadamente 900 pg/ml após o pó ser armazenado por 1ano a 25°C.
34. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo compreende vancomicina ou sal domesmo, em que o ajustador de osmolaridade compreendecloreto de sódio, era que a composição aquosa consisteessencialmente em vancomicina ou sal do mesmo, cloreto desódio, e água, em que a vancomicina ou sal da mesma estápresente em uma quantidade que varia de aproximadamente 60mg/ml a aproximadamente 14 0 mg/ml, era que a composiçãoaquosa tem um pH que varia de aproximadamente 3 aaproximadamente 7, em que a composição aquosa tem umaosmolaridade variando de aproximadamente 120 mOsmol/kg aaproximadamente 3 00 mOsmol/kg.
35. Dose unitária, caracterizada por compreender:um recipiente; euma composição aquosa, compreendendo um antibiótico ousal do mesmo estando presente em, e em que a composição éisenta de conservante.
36. Dose unitária, de acordo cora a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o antibiótico compreende umantigram-negativo, e está presente em uma concentração deaproximadamente 90 mg/ml a aproximadamente 2 00 mg/ml.
37. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que o antibiótico compreendeamicacina.
38. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o antibiótico compreende umantigram-positivo, e está presente em uma concentração deaproximadamente 550 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml.
39. Dose unitária, de acordo cora a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo compreende um macrolide ou sal domesmo.
40. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que antibiótico compreendeanfotericina B.
41. Kit, caracterizado por compreender:um primeiro recipiente contendo uma primeira soluçãoaquosa compreendendo um primeiro antibiótico ou sal domesmo; eum segundo recipiente contendo uma segunda soluçãoaquosa compreendendo um segundo antibiótico ou sal domesmo,em que os primeiro e segundo antibióticos são iguaisou diferentes, e em que uma concentração, ou uma quantidadeou ambas do primeiro antibiótico é igual a ou diferente deuma concentração ou uma quantidade ou ambas do segundoantibiótico.
42. Kit, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que uma quantidade da primeirasolução aquosa é de aproximadamente 2 ml a aproximadamente5 ml, uma quantidade da segunda solução aquosa é deaproximadamente 5 ml a aproximadamente 8 ml, umaconcentração do primeiro antibiótico ou sal do mesmo é deaproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 12 0 mg/ml, euma concentração do segundo antibiótico ou sal do mesmo éde aproximadamente 12 0 mg/ml a aproximadamente 14 0 mg/ml.
43. Kit, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende aminoglicosídeo ou saldo mesmo.
44. Kit, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que o antibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo compreende amicacina ou sal domesmo.
45. Kit, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umintrodutor de aerossol.
46. Kit, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umnebulizador de rede de vibração.
47. Kit, caracterizado por compreender:um primeiro recipiente contendo uma primeira soluçãoaquosa compreendendo antibiótico antigram-negativo ou saldo mesmo; eum segundo recipiente contendo uma segunda soluçãoaquosa compreendendo antibiótico antigram-negativo ou saldo mesmo;em que uma concentração, uma quantidade ou ambos, doantibiótico antigram-negativo ou sal do mesmo da primeirasolução aquosa é diferente de uma concentração, ou umaquantidade ou ambas do antibiótico antigram-negativo ou saldo mesmo da segunda solução aquosa.
48. Kit, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umintrodutor de aerossol.
49. Kit, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umnebulizador de rede de vibração.
50. Dose unitária, caracterizado por compreender:um recipiente; eum pó compreendendo antibiótico antigram-positivo ousal do mesmo, em que o pó está presente em uma quantidadevariando de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 900mg.
51. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo compreende um macrolide ou sal domesmo.
52. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o antibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo é selecionado entre vancomicina,eritromicina, claritromicina, azitromicina e sais do mesmo.
53. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o pó tem uma áreasuperficial específica variando de aproximadamente 5 m2/g aaproximadamente 2 0 m2/g.
54. Kit, caracterizado por compreender:um primeiro recipiente contendo uma primeiracomposição que compreende antibiótico antigram-positivo ousal do mesmo; eum segundo recipiente contendo uma segunda composiçãoque compreende água;em que a primeira composição e/ou a segunda composiçãocompreende/m ajustador de osmolaridade.
55. Kit, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que a primeira composiçãocompreende pó.
56. Kit, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que a primeira composiçãocompreende o ajustador de osmolaridade.
57. Kit, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que a segunda composiçãocompreende o ajustador de osmolaridade.
58. Kit, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umintrodutor de aerossol.
59. Kit, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umnebulizador de rede de vibração.
60. Kit, caracterizado por compreender:um primeiro recipiente contendo um primeiroantibiótico ou sal do mesmo; eum segundo recipiente contendo um segundo antibióticoou sal do mesmo,em que os primeiro e segundo antibióticos são iguaisou diferentes, e em que a concentração, ou uma quantidade,ou ambas do primeiro antibiótico ou sal do mesmo noprimeiro recipiente é diferente de uma concentração, ou umaquantidade, ou ambas, do segundo antibiótico ou sal domesmo no segundo recipiente.
61. Kit, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que cada um dos primeiro esegundo antibióticos compreende um pó.
62. Kit, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que cada um dos primeiro esegundo antibióticos compreende um líquido.
63. Kit, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que um dos primeiro ou segundoantibióticos compreende um pó, e o outro dos primeiro ousegundo antibióticos compreende um líquido.
64. Kit, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que a solução é isenta deconservante.
65. Kit, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umintrodutor de aerossol.
66. Kit, de acordo com a reivindicação 65,caracterizado pelo fato de que compreende ainda umnebulizador de rede de vibração.
67. Método de administrar uma formulação deantibiótico a um paciente necessitando da mesma,caracterizado por compreender:aerossolizar uma formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico ao sistema pulmonardo paciente,em que a formulação de antibiótico tem umaconcentração de antibiótico antigram-negativo ou sal domesmo variando de aproximadamente 100 mg/ml aaproximadamente 20 0 mg/ml.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67,caracterizado pelo fato de que a formulação de antibióticoconsiste essencialmente em antibiótico antigram-negativo ousal do mesmo e água.
69. Método, de acordo com a reivindicação 67,caracterizado pelo fato de que a aerossolização compreendeformar gotículas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano demassa menor do que aproximadamente 10 μτη.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69,caracterizado pelo fato de que a aerossolização compreendeaerossolizar a formulação de antibiótico em um nebulizadorde rede de vibração.
71. Método, de acordo com a reivindicação 67,caracterizado pelo fato de que a administração pulmonarcompreende tratamento profilático de pneumonia associada aventilador.
72. Método de administrar uma formulação deantibiótico a um paciente necessitando da mesma,caracterizado por compreender:inserir um tubo na traquéia de um paciente; eaerossolizar uma formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico aos pulmões dopaciente,em que a formulação de antibiótico consisteessencialmente em antibiótico antigram-negativo ou sal domesmo e água.
73. Método, de acordo com a reivindicação 72,caracterizado pelo fato de que a administração pulmonarcompreendetratamento profilático de pneumonia associada aventilador, pneumonia associada a hospital, pneumoniaadquirida na comunidade, ou combinações das mesmas.
74. Método, de acordo com a reivindicação 72,caracterizado pelo fato de que a aerossolização compreendeaerossolizar a formulação de antibiótico em um nebulizadorde rede de vibração.
75. Método de administrar uma formulação deantibiótico a um paciente necessitando da mesma,caracterizado por compreender:dissolver um antibiótico antigram-positivo ou sal domesmo em um solvente para formar uma formulação deantibiótico, em que o antibiótico antigram-positivo ou saldo mesmo está presente em uma concentração que varia deaproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,9 do limite desolubi lidade de água, a 25°C e 1,0 atmosfera, doantibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo; eaerossolizar a formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico aos pulmões dopaciente.
76. Método de administrar uma formulação deantibiótico a um paciente necessitando da mesma,caracterizado por compreender:dissolver um antibiótico antigram-positivo ou sal domesmo em um solvente para formar uma formulação deantibiótico; eaerossolizar a formulação de antibiótico paraadministrar a formulação de antibiótico aos pulmões dopaciente, em que a aerossolização é conduzida emaproximadamente 16 horas da dissolução.
77. Método de formar um pó compreendendo antibióticoantigram-positivo ou sal do mesmo, o método caracterizadopor compreender:dissolver antibiótico antigram-positivo ou sal domesmo em um solvente para formar uma solução tendo umaconcentração que varia de aproximadamente 60 mg/ml aaproximadamente 120 mg/ml; eliofilizar a solução para formar o pó.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que o solvente compreende água.
79. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que a solução é isenta deexcipientes.
80. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de qüe a solução é isenta decrioprotetor.
81. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que o pó tem um teor de águamenor do que aproximadamente 5% em peso.
82. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que a liofilização é conduzidaem aproximadamente 8 horas da dissolução.
83. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que o pó é capaz de serreconstituído com água a 25°C e 101,33 kPa e com agitaçãomanual, em menos de aproximadamente 6 0 segundos.
84. Método de formar um pó compreendendo antibióticoantigram-positivo ou sal do mesmo, o método caracterizadopor compreender:dissolver antibiótico antigram-positivo ou sal domesmo em um solvente para formar uma solução tendo umvolume que varia de aproximadamente 4,5 ml aaproximadamente 5,5 ml; eliofilizar a solução para formar o pó seco.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que uma concentração doantibiótico antigram-positivo ou sal do mesmo na soluçãovaria de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 12 0mg/ml.
86. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a solução é isenta deexcipientes.
87. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a solução é isenta decrioprotetor.
88. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que o pó tem um teor de águamenor do que aproximadamente 5% em peso.
89. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a liofilização é conduzidaem aproximadamente 8 horas da dissolução.
90. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que o pó é capaz de serreconstituído com água a 25°C e 101,33 kPa e com agitação manual, em menos de aproximadamente 6 0 segundos.
91. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a liofilização compreendefiltrar a solução, e congelar a solução filtrada paraformar uma solução congelada.
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