BRPI0616715A2

BRPI0616715A2 - processos para a produção de um composto, para a produção de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinaz olina, para a produção de 7-(1-terc-butoxi carbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroa nilino)-6-metoxiquinazolina e para a produção de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperid in-4-ilmetoxi)-quinazolina

Info

Publication number: BRPI0616715A2
Application number: BRPI0616715-2A
Authority: BR
Inventors: Michael David Golden; Philip John Hogan; David Michael Glanville Martin; Francis Joseph Montgomery; Zakariya Patel; John David Pittam; George Joseph Sependa; Christopher John Squire; Nicholas Cartwright Alexander Wright; Joergen Blixt
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2011-06-28
Also published as: TWI328580B; DE602006017004D1; CA2624045A1; CN102503898B; PT1943240E; ATE448218T1; NO20081267L; IL227574A; DK1943240T3; CN101277948A; JP2013063998A; RS51515B; US9815816B2; EP2053048A1; ES2335435T3; AR055671A1; RS51263B; CN102503898A; CN102503933B; US20190263782A1

Abstract

PROCESSOS PARA A PRODUçãO DE UM COMPOSTO, PARA A PRODUçãO DE 7-HIDRóXI-4-(4-BROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METOXIQUINAZ OLINA, PARA A PRODUçãO DE 7-(1-TERC-BUTOXICARBONIL)-PIPERIDINA-4-ILMETOXI)-4-(4-B ROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METOXIQUINAZOLINA E PARA A PRODUçãO DE 4-(4-BROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METóXI-7( 1-METILPIPERIDIN-4-ILMETóXI)-QUINAZOLINA. A presente invenção refere-se aos processos químicos para a produção de certos derivados de quinazolina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se refere aos processos para a produção de certos intermediários úteis na produção dos derivados de quinazolina e aos processos para a produção dos derivados de quinazolina utilizando os citados intermediários. Em particular, a presente invenção refere-se aos processos químicos e aos intermediários úteis na produção do composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-qui nazolina.

Description

"PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO, PARA APRODUÇÃO DE 7-HIDRÓXI-4-(4-BROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METOXIQUINAZOLINA, PARA A PRODUÇÃO DE 7-(l-TERC-BUTOXICARBONIL>PIPERIDINA-4-ILMETOXÍ)-4-(4-BROMa2-FLUOROAMLINO>6-METOXIQUINAZOLINA E PARA A PRODUÇÃO DE 4-(4-BROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METÓXI-7-( 1 -METILPIPERIDIN-4-ILMETOXI)-QUINAZOLINA"

A presente invenção refere-se aos processos químicos para aprodução de certos derivados de quinazolina, ou de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se refere aos processospara a produção de certos intermediários úteis na produção dos derivados dequinazolina e aos processos para a produção dos derivados de quinazolinausando os citados intermediários.

Em particular, a presente invenção refere-se aos processosquímicos e aos intermediários úteis na produção do composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina. Estecomposto cai dentro da descrição ampla de WO 98/13354 e é exemplificadoem WO 01/32651, em Exemplos 2a, 2b e 2c.

O composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina é aqui descrito por meio da Fórmula I:

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e como ZD6474, o número de código pelo qual o composto éconhecido. O composto ZD6474 é também conhecido como Vandetanib ecomo Zactima™.Angiogênese normal desempenha um papel importante emuma variedade de processos incluindo desenvolvimento embriônico,cicatrização de ferimento e vários componentes de função reprodutivafeminina. Angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada comestados doentios incluindo retinopatia diabética, psoríase, câncer, artritereumatóide, ateroma, Sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995,Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31).

É considerado que a alteração de permeabilidade vascular desempenhaum papel em ambos os processos fisiológicos normais e patológicos(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993,Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Vários polipeptídeos comatividade promotora de crescimento de célula endotelial in vitro têm sidoidentificados incluindo, fatores de crescimento de fibroblasto ácido e básico(aFGF & bFGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Emvirtude da expressão restrita de seus receptores, a atividade de fator decrescimento de VEGF, em contraste com aquela dos FGFs, é relativamenteespecífica para células endoteliais. Evidência recente indica que VEGF é umestimulante importante de ambas angiogêneses normal e patológica (Jakemanet al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast CâncerResearch and Treatment, 36:139-155) e de permeabilidade vascular (Connollyet al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonismo de ação deVEGF por seqüestro de VEGF com anticorpo pode resultar em inibição decrescimento de tumor (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Tirosina-quinases receptoras (RTKs) são importantes natransmissão de sinais bioquímicos através de membrana plasmática de células.Estas moléculas de transmembrana caracteristicamente consistem de umdomínio de ligação-ligante extracelular conectado através de um segmento namembrana plasmática em um domínio de tirosina-quinase intracelular.Ligação de ligante no receptor resulta em estimulação da atividade detirosina-quinase receptor-associada que acarreta fosforilação de resíduos detirosina em ambos o receptor e as outras moléculas intracelulares. Estasmudanças em fosforilação de tirosina iniciam uma cascata de sinalizaçãoacarretando uma variedade de respostas celulares. Até o presente, pelo menosdezenove famílias de RTK distintas, definidas pela homologia de seqüênciade aminoácidos, têm sido identificadas. Uma destas subfamílias épresentemente compreendida pelos receptor de tirosina-quinase tipo fins, Flt-1 (também referido como VEGFR-1), o receptor contendo-domínio de insertode quinase, KDR (também referido como VEGFR-2 ou Flk-1), e outroreceptor de tirosina-quinase tipo fins, Flt-4. Tem sido mostrado que doisdestes RTKs relacionado, Flt-I e KDR, se ligam em VEGF com afinidade alta(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem.Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Ligação de VEGF nestesreceptores expressados em células heterólogas tem sido associada commudanças no estado de fosforilação de tirosina de proteínas celulares e defluxos de cálcio.

VEGF é um estímulo chave para vasculogênese e angiogênese.Esta citocina induz um fenótipo de desenvolvimento vascular pela indução daproliferação de célula endotelial, expressão e migração de protease, esubseqüentemente organização de células para formar um tubo capilar (Keck,PJ., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., e Connolly,D.T., Science (Lavarton DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J.,Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., e Charles, S.T., Microvasc. Res.,55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, SJ., Orei, L. eVassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Em adição, VEGF induzpermeabilidade vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey,K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., e Senger, D.R., (Int. Arch. AllergyImmunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. eWilliams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promovendo aformação de uma rede vascular imatura, hiper-permeável que é característicade angiogênese patológica.

Tem sido mostrado que ativação de apenas KDR é suficientepara promover todas as respostas fenotípicas maiores ao VEGF, incluindoproliferação, migração, e sobrevivência de célula endotelial, e a indução depermeabilidade vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A.,Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., e Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. eMukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H.,Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. eFerrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

ZD6474 é um inibidor potente de VEGF RTK e tambémpossui alguma atividade contra fator de crescimento epidérmico (EGF) RTK.ZD6474 inibe os efeitos de VEGF e é de interesse por causa de seus efeitosantiangiogênicos e/ou de permeabilidade vascular. Angiogênese e/ou umaumento em permeabilidade vascular está presente em uma ampla variedadede estados doentios incluindo câncer (incluindo leucemia, mieloma múltiplo elinfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi,hemangioma, neuromatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial,doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de cicatriz eadesões, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfuncional edoenças oculares com proliferação de vaso retinal incluindo degeneraçãomacular relacionada com idade. Tem sido mostrado que ZD6474 promoveuma atividade antitumoral de amplo espectro em uma variedade de modelosapós administração oral uma vez ao dia (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M.et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: abstract 3126).

WO 98/13354 descreve várias rotas possíveis para prepararcompostos de 4-anilino-quinazolina. Contudo, não há descrição específica emWO 98/13354 de um processo para preparar um composto de Fórmula I.WO 98/10767 também descreve várias rotas possível parapreparar compostos de 4-anilino-quinazolina. Contudo, não há descriçãoespecífica em WO 98/10767 de um processo para preparar um composto deFórmula I.

WO 01/32651 descreve várias rotas alternativas para prepararum composto de Fórmula I.

A rota que é descrita em Exemplo 2a de WO 01/32651envolve a reação do composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina com formaldeído aquoso, seguida porciano-boro-hidreto de sódio em uma mistura de solventes de tetraidrofurano emetanol. O produto é purificado por cromatografia e isolado como a baselivre. A base livre é então convertida no sal de hidrocloreto pela reação comcloreto de hidrogênio em uma mistura de solventes de cloreto de metileno emetanol.

A rota que é descrita em Exemplo 2b de WO 01/32651envolve a reação do composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-(férc-butoxicarbonil)-butóxi-4-ilmetoxi)-quinazolina com formaldeído aquosoem ácido fórmico, seguida pela reação com hidróxido de sódio em água eextração do produto com acetato de etila. O produto está na forma de baselivre.

A rota que é descrita em Exemplo 2c de WO 01/32651envolve a reação do composto 4-cloro-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina com 4-bromo-2-fluoro-anilina e cloreto de hidrogênioem isopropanol. O produto que é isolado está na forma do sal de hidrocloreto.

Em um experimento de NMR, o sal de hidrocloreto é dissolvido em dimetil-sulfóxido e convertido na base livre pela adição de carbonato de sódio sólido.

A base livre é então convertida em sal de trifluoroacetato pela adição de ácidotrifluoroacético. Em outro experimento, o sal de hidrocloreto é suspenso emcloreto de metileno e lavado com hidrogeno-carbonato de sódio saturado paraproporcionar a base livre.

WO 01/32651 também descreve rotas para preparar osmateriais iniciais que são usados em Exemplos 2a, 2b e 2c, tais como oscompostos 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -{terc-

butoxicarbonil)-butóxi-4-ilmetoxi)-quinazolina e 4-cloro-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina. Várias destas rotas são discutidas commais detalhe abaixo.

As rotas descritas em WO 01/32651 para preparar ZD6474(como o sal de hidrocloreto ou uma base livre) são também descritas e/oureferidas em publicações relacionadas com terapias de combinação incluindoZD6474, tais como WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426,WO 2004/032937, WO 2004/071397 e WO 2005/004870.

As rotas existentes para preparar o composto de Fórmula I sãosatisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas docomposto. Contudo, as rotas envolvem síntese linear em vez de convergente,requerendo o uso de múltiplas etapas de purificação e o isolamento de umnúmero substancial de intermediários. Como tal, o rendimento total da síntesenão é alto. Há, portanto, uma necessidade de uma síntese mais eficiente docomposto de Fórmula I adequada para preparar quantidades grandes daquelecomposto. Também há uma necessidade de sínteses mais eficientes doscompostos intermediários úteis na síntese do composto de Fórmula I para usopara preparar quantidades maiores daqueles compostos intermediários.

Preferivelmente, as novas sínteses devem minimizar o númerode compostos intermediários que necessitam ser isolados e não deve envolverprocedimentos de purificação consumidores de tempo e caros.Adicionalmente, as sínteses novas devem formar compostos de qualidadeconsistentemente alta, em particular de modo a formar um composto deFórmula I de qualidade alta para satisfazer os requerimentos de pureza alta deum produto farmacêutico. As sínteses novas também devem usarprocedimentos e reagentes que podem ser seguramente utilizados em umainstalação de produção e que atendem às diretrizes ambientais.

De acordo com a presente invenção, agora proporcionamosprocessos melhorados para a produção de ZD6474, o composto de Fórmula I.

De acordo com a presente invenção, são tambémproporcionados processos para a produção de compostos intermediários chaveque podem ser usados na produção de ZD6474.

Os processos novos são vantajosos pelo fato de que permitemque sejam preparados compostos de qualidade alta e de rendimento elevadoem uma escala maior. Os processos permitem uma redução substancial nonúmero de compostos intermediários que têm que ser isolados e, em geral, sãomais convergentes do que as rotas prévias. Tais mudanças proporcionamvantagens significativas de tempo e de custo.

Para evitação de dúvida, o termo "ZD6474" como usado aquiadiante refere-se à base livre de ZD6474, a não ser que seja enunciado deoutro modo.

Um intermediário que pode ser usado na preparação deZD6474 é um composto de Fórmula IIa

<formula>formula see original document page 8</formula>

Na qual R é um éster sulfonato adequado tal como mesilato,esilato, besilato ou tosilato.

Em uma outra modalidade o composto de Fórmula IIa é 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina, ocomposto de Fórmula II:<formula>formula see original document page 9</formula>

Exemplo 2 de WO 01/32651 descreve uma rota para a

preparação de um composto de Fórmula II. A rota envolve a reação de 4-piperidina-carboxilato de etila com dicarbonato de di-terc-butila em umsolvente acetato de etila para proporcionar 4-(l-(terc-butoxicarbonil)-piperidina)-carboxilato de etila, que é isolado. O 4-(l-(terc-butoxicarbonil)-piperidina)-carboxilato de etila é então reagido com hidreto de alumínio e lítioem tetraidrofurano para proporcionar l-(férc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-metilpiperidina, que é isolada. A l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-metilpiperidina é então reagida com l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e cloreto detolueno-sulfonila em um solvente terc-butil-metil-éter para proporcionar ocomposto de Fórmula II.

composto de Fórmula II. A rota envolve a reação de 4-carbóxi-piperidina(também conhecida como ácido isonipecótico) com carbonato de sódio e15 dicarbonato de di-terc-butila em um solvente água para proporcionar terc-butil-éster de ácido 4-carbóxi-piperidina- 1-carboxílico, que é isolado. O terc-butil-éster de ácido 4-carbóxi-piperidina-1-carboxílico é então reagido comborano em um solvente tetraidrofurano para proporcionar o composto deFórmula II.

WO 94/27965 descreve uma rota para a preparação de um

composto de Fórmula II. A rota envolve a reação de 4-hidróxi-metilpiperidinacom dicarbonato de di-terc-butila em um solvente tetraidrofurano paraproporcionar 4-(hidróxi-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila, que éisolado como um óleo. A l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-metilpiperidina é25 então reagida com cloreto de tolueno-sulfonila e piridina para proporcionar o

EP-A-0317997 descreve uma rota para a preparação de umcomposto de Fórmula II.

As rotas descritas nos documentos da técnica anterior para apreparação de um composto de Fórmula II são satisfatórias para a síntese dequantidades relativamente pequenas do composto. Contudo, todas requeremque cada um dos intermediários sejam isolados, e portanto, incluem múltiplasetapas de isolamento e/ou purificação. Isto resulta em um rendimento totalsatisfatório do composto de Fórmula II na escala pequena usada. Contudo, asrotas descritas nos documentos da técnica anterior são inadequadas para usoem uma escala de produção porque incluem múltiplas etapas de isolamentoe/ou de purificação, que não podem ser conduzidas eficientemente em umaescala de produção. Em particular, as rotas descritas nos documentos datécnica anterior são inadequadas para uso na produção de produtofarmacêutico de pureza alta.

Há, portanto, uma necessidade de uma síntese mais eficientede um composto de Fórmula II adequada para uso para preparar quantidadesmaiores daquele composto. Preferivelmente, a síntese nova não deve envolverprocedimentos de isolamento e/ou de purificação consumidores de tempo ecaros. Assim, a síntese nova deve reduzir o número de procedimentos deisolamento e/ou de purificação requeridos, reduzindo deste modo os custos eo tempo da produção. Preferivelmente, a síntese nova deve minimizar onúmero de solventes e proporcionar a oportunidade para recuperação desolvente. Preferivelmente, a síntese nova também deve proporcionar ummétodo robusto e confiável de isolamento do composto de Fórmula II econsistentemente deve proporcionar composto de Fórmula II de qualidadealta, por exemplo de modo a satisfazer os requerimentos regulatórios para aintrodução de materiais iniciais na produção de produtos farmacêuticos.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de um composto de Fórmula IIaa partir de um composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila deFórmula III:

<formula>formula see original document page 11</formula>

cujo processo compreende as etapas de:

(a) reagir o composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula III com dicarbonato de di-terc-butila na presença detolueno ou xileno para formar uma primeira mistura compreendendo toluenoou xileno, ferc-butanol e um composto de Fórmula IV:

<formula>formula see original document page 11</formula>

(b) substancialmente remover o terc-butanol da primeiramistura;

(c) reagir o composto de Fórmula IV com um agente redutoradequado in situ na presença de tolueno ou xileno para formar uma segundamistura compreendendo tolueno, subprodutos de redução incluindosubprodutos álcool e um composto de Fórmula V:

<formula>formula see original document page 11</formula>

(d) substancialmente remover os subprodutos álcool dasegunda mistura; e

(e) reagir o composto de Fórmula V com um agente desulfonação adequado in situ para formar um éster sulfonato na presença deuma base adequada e tolueno para formar o composto de Fórmula IIa.

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual R é um éster sulfonato adequado tal como mesilato,esilato , besilato ou tosilato. Em uma modalidade o agente de sulfonação écloreto de tosila.

Para evitação de dúvida o termo Ίη situ'' significa que a reaçãofoi realizada sem isolamento dos reagentes da etapa de processo prévia.

O processo do primeiro aspecto da presente invenção évantajoso pelo fato de que permite que um composto de Fórmula IIa sejapreparado em qualidade alta e com rendimento elevado em uma escala maior.Tipicamente, cada uma das etapas do processo do primeiro aspecto dapresente invenção processa-se com rendimento maior do que 95%.

Todas as etapas do processo do primeiro aspecto da presenteinvenção são conduzidas em tolueno ou xileno como o solvente. Em outramodalidade todas as etapas do primeiro aspecto da presente invenção sãoconduzidas em tolueno. Isto permite que o processo seja conduzido como umprocesso contínuo sem isolamento e/ou purificação dos compostosintermediários de Fórmulas IV e V. Isto reduz significativamente o tempo e ocusto de produção do composto de Fórmula IIa em uma escala maior. O usode um solvente único tal como tolueno ou xileno também pode permitir oreciclo de solvente, que aumenta a eficiência do processo e proporcionabenefícios ambientais. O uso de tolueno ou xileno como o solvente tambémpermite a remoção eficiente e conveniente de subprodutos da reação (taiscomo alcoóis), por exemplo por destilação. A presença de tais subprodutos dareação poderia acarretar impurezas no composto de Fórmula IIa se nãoremovidos no momento apropriado.

Adicionalmente, o uso de tolueno ou xileno como o solventeno processo do primeiro aspecto da presente invenção permite o isolamentoconveniente do composto de Fórmula IIa por cristalização. O composto deFórmula IIa pode, por exemplo, ser isolado com pureza maior do que 99,5%por cristalização diretamente da mistura de reação sem a necessidade depurificação adicional. Isto é vantajoso, por exemplo quando o composto deFórmula IIa é para ser introduzido em um estágio posterior na produção deum produto farmacêutico, por exemplo um composto de Fórmula I, porqueminimiza o risco de impurezas serem introduzidas no produto farmacêutico.

Etapa (a) do processo usa um composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-Có)alquila de Fórmula III, particularmente um compostode 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C4)-alquila de Fórmula III. Em particular,um composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula IIIadequado que pode ser usado em etapa (a) pode, por exemplo, ser 4-piperidina-carboxilato de etila. Outro nome para 4-piperidina-carboxilato deetila é isonipecotato de etila.

A reação de etapa (a) é realizada em uma temperatura dentroda faixa, por exemplo, de 0 a 45°C, convenientemente dentro da faixa de 15 a35°C, mais convenientemente dentro da faixa de 25 a 30°C.

Os compostos de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquilade Fórmula III e o material de partida dicarbonato de di-terc-butila usados emetapa (a) do processo estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados usando métodos convencionais. Por exemplo, os compostos de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula III podem serpreparados como descrito em pedido de patente japonesa de número JP03002162 A2.

O férc-butanol que é formado em etapa (a) é um subproduto dareação entre o composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-Có)alquila deFórmula III e o dicarbonato de di-terc-butila. No processo da presenteinvenção, este subproduto é fácil e convenientemente substancialmenteremovido da mistura reacional, por exemplo por destilação em etapa (b).

E vantajoso substancialmente remover o subproduto terc-butanol da mistura reacional, por exemplo por destilação em etapa (b) porquequalquer subproduto terc-butanol que não é removido provavelmente reagirácom o agente redutor em etapa (c), reduzindo deste modo a quantidade deagente redutor disponível para a reação desejada com o composto de FórmulaIV. Assim, remoção do subproduto terc-butanol em etapa (b) permite aestequiometria correta dos reagentes em etapa (c) do processo e, portanto,uma reação mais eficiente naquela etapa. Isto pro sua vez proporciona umrendimento alto e uma pureza elevada do composto de Fórmula V em etapa (c).

O termo "substancialmente removido" significa para nós quepelo menos 85% do subproduto terc-butanol que é formado em etapa (a) éremovido, por exemplo por destilação. Tipicamente, a destilação é conduzidaaté que uma temperatura interna dentro da faixa de entre 102 e 112°C sejaalcançada. A destilação em etapa (b) é convenientemente conduzida empressão quer atmosférica quer parcialmente reduzida.

Agentes redutores adequados para uso em etapa (c) incluemhidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio, hidreto de alumínio e lítio ehidreto de diisobutil-alumínio. Mais particularmente, o agente redutor usadoem etapa (c) é hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio.

A reação de etapa (c) é realizada em uma temperatura dentroda faixa, por exemplo, de 20 a 55°C, convenientemente dentro da faixa de 30a 50°C, mais convenientemente dentro da faixa de 35 a 450C.

Como a pessoa experiente na técnica reconhecerá, a reação deetapa (c) tipicamente proporciona subprodutos de redução em adição aocomposto de Fórmula V desejado. Os subprodutos de redução incluemsubprodutos álcool. Os subprodutos álcool originam-se da porção -0-(Cl-C6)-alquila do grupo éster no composto de Fórmula IV e podem também seoriginar do agente redutor. Por exemplo, quando o composto de Fórmula IV é4-(l-terc-butoxicarbonil)-piperidina)-carboxilato de etila e o agente redutorusado em etapa (c) é hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio,subprodutos de redução típicos incluem sais de alumínio e subprodutos álcooltais como etanol e 2-metóxi-etanol. Os subprodutos álcool são fácil econvenientemente substancialmente removidos da mistura reacional porexemplo por destilação em etapa (d).

E vantajoso substancialmente remover os subprodutos álcoolem etapa (d) porque quaisquer subprodutos que não são removidosprovavelmente reagirão com o agente de sulfonação em etapa (e), criandodeste modo impurezas que poderiam contaminar o produto desejado e reduzira quantidade de agente de sulfonação disponível para a reação desejada com ocomposto de Fórmula V. Assim, remoção de subprodutos álcool permite aestequiometria correta dos reagentes em etapa (e) do processo e, portanto,uma reação mais eficiente naquela etapa. Isto por sua vez proporciona umrendimento alto e uma pureza elevada do composto de Fórmula II em etapa (e).

O termo "substancialmente removido" significa para nós quepelo menos 98% dos subprodutos álcool que são formados em etapa (c) sãoremovidos por exemplo por destilação. Tipicamente, a destilação é conduzidaaté que uma temperatura interna dentro da faixa de entre 102°C e 112°C sejaalcançada. A destilação em etapa (d) é convenientemente conduzida empressão quer atmosférica quer parcialmente reduzida.

A destilação em etapa (d) também tipicamentesubstancialmente remove qualquer água que esteja presente. Isto de novopermite a estequiometria correta dos reagentes em etapa (e) do processoporque qualquer água que não é removida provavelmente reagirá com oagente de sulfonação em etapa (e), reduzindo deste modo a quantidade doagente de sulfonação disponível para a reação desejada com o composto deFórmula V. O termo "substancialmente removido" significa para nós quemenos do que 20% em mol de água permanece após a destilação.

Como a pessoa experiente na técnica reconhecerá, é

tipicamente necessário extinguir a reação da mistura reacional em etapa (c)para remover qualquer agente redutor não reagido que esteja presente antes dareação em etapa (e) ser conduzida. Tipicamente, a etapa de extinção da reaçãotambém remove um pouco dos subprodutos de redução listados acima, porexemplo os sais de alumínio e um pouco dos, mas não todos, os subprodutosálcool. Agentes de extinção adequados podem ser em geral escolhidos dequalquer agente que está descrito na literatura e/ou que é conhecido pelapessoa experiente. Por exemplo, quando o agente redutor usado em etapa (c)for hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio, o agente de extinçãotipicamente poderá ser uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio(também conhecido como sal de Rochelle). Tipicamente, a fase aquosaresultante (contendo o agente redutor extinto) é então removida porseparação. A etapa de extinção é conduzida antes da destilação em etapa (d).

Uma base adequada para uso em etapa (e) uma base aminaterciária, por exemplo trietilenodiamina.

A reação de etapa (e) é realizada em uma temperatura dentroda faixa, por exemplo, de 15 a 45°C, mais convenientemente dentro da faixade 25 a 35°C.

Como a pessoa experiente na técnica reconhecerá, étipicamente necessário extinguir a reação da mistura reacional em etapa (e)para remover qualquer agente de sulfonação não reagido que esteja presente.Agentes de extinção adequados podem em geral ser escolhidos de qualqueragente que está descrito na literatura e/ou que é conhecido pela pessoaexperiente. Por exemplo, um agente de extinção adequado pode ser uma basetal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio.

Em um aspecto, o processo para a produção de um compostode Fórmula II pode adicionalmente incluir a etapa (f) de isolar e/ou purificar ocomposto de Fórmula II. A etapa (f) pode compreender muitas etapasadequadas ou procedimentos apropriados para isolar o produto desejado queestão descritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoa experiente.Etapas particulares que seriam utilizadas proporcionam produto de qualidadealta e de pureza elevada.

Por exemplo, a etapa (f) pode compreender as etapas de lavaro composto de Fórmula II com água e/ou ácido cítrico aquoso. A etapa (f)pode, por exemplo, também compreender cristalização um sistema desolventes adequado. Um exemplo de um sistema de solventes adequado é umsistema de solventes compreendendo tolueno e iso-hexano, que proporcionaum composto de Fórmula II em uma pureza alta, tipicamente em uma purezamaior do que 98%, convenientemente maior do que 99,5%, e em umrendimento alto, tipicamente em um rendimento de maior do que 80%,convenientemente maior do que 85%. Como uma pessoa experientereconhecerá, a etapa (f) pode também compreender a etapa de ciclartemperatura (também referida como "maturação de Õstwald") o composto deFórmula II, de modo a melhorar a forma física do produto, se necessário.

Outro intermediário chave que pode ser usado na preparaçãode ZD6474 é um derivado protegido de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, o composto de Fórmula VI:

<formula>formula see original document page 17</formula>na qual R1 é um grupo protetor lábil de ácido, tal comobenzila, benzila substituída, terc-butila, alila ou metóxi-etóxi-metila.

Exemplo 2 de WO 01/32651 e Exemplo 24 de WO 97/32856descrevem cada um uma rota para a preparação de um sal de hidrocloreto deum composto de Fórmula VI na qual R1 é benzila. A rota envolve a reação deum sal de hidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina com 4-bromo-2-fluoro-anilina em um solvente 2-propanol para proporcionar o sal dehidrocloreto do composto de Fórmula VI, que é isolado. E enunciado emExemplo 2 de WO 01/32651 que o sal de hidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é preparado de acordo com o Exemplo 1 de WO97/22596. Em Exemplo 1 de WO 97/22596, o sal de hidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é preparado pela reação de 7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona com cloreto de tionila em um solvente7V,7V-dimetil-formamida. O mesmo processo para a preparação do sal dehidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é descrito emExemplo 4 de WO 97/32856.

WO 98/10767 descreve uma rota para a preparação decompostos de 4-anilino-quinazolina 6,7-dissubstituídos. A rota envolve areação de um composto de 4-anilino-quinazolina 6,7-dissubstituído com umagente de cloração e um catalisador na ausência de um solvente ou com umagente de cloração na presença de um agente aprisionador para proporcionarum composto de 4-cloro-quinazolina 6,7-dissubstituído. O composto de 4-cloro-quinazolina 6,7-dissubstituído é então reagido com um composto deanilina dissubstituído, opcionalmente na presença de uma base adequada, paraproporcionar um sal de hidrocloreto de o composto de 4-anilino-quinazolina6,7-dissubstituído, que pode então ser convertido em uma base livre. Não hádescrição em WO 98/10767 de 7-benzil-óxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ou de um processo para a sua preparação.

As rotas descritas nos documentos da técnica anterior para apreparação de um composto de Fórmula VI são satisfatórias para a síntese dequantidades relativamente pequenas do composto. Contudo, todas requerem oisolamento e/ou a purificação de compostos intermediários. Isto resulta emum rendimento total satisfatório, mas não alto do composto de Fórmula VI.

Há, portanto, uma necessidade de uma síntese mais eficientede um composto de Fórmula VI adequado para uso para preparar quantidadesmaiores daquele composto. Preferivelmente, a síntese nova não deve envolverprocedimentos de isolamento e/ou de purificação consumidores de tempo ecaros. Assim, a síntese nova deve reduzir o número de procedimentos deisolamento e/ou de purificação requeridos, reduzindo deste modo os custos eo tempo de produção. A síntese nova também deve permitir o isolamentoefetivo do composto de Fórmula VI em uma forma cristalina em rendimento epureza elevados, cuja forma cristalina deve ter características de filtraçãoboas.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de um composto de Fórmula VI:

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual R1 é um grupo protetor lábil de ácido;

a partir de um composto de Fórmula VII:

<formula>formula see original document page 19</formula>cujo processo compreende as etapas de:

(g) reagir o composto de Fórmula VII com um agente decloração adequado na presença de uma base adequada e um solventeadequado, na qual a reação é realizada por:

(g-1) adição de uma mistura do composto de Fórmula VII e abase no solvente em uma mistura de agente de cloração no solvente em umatemperatura dentro da faixa de 60 a 110°C, convenientemente 60 a 80°Cdurante um período de cerca de 60 minutos; ou

(g-2) adição do agente de cloração em uma mistura docomposto de Fórmula VII e a base no solvente na temperatura ambientedurante um período de cerca de 15 minutos e então aquecimento da misturareacional durante um período de cerca de 90 minutos para uma temperaturadentro da faixa de 70 a 90°C e agitação da mistura reacional naquelatemperatura por cerca de 1 hora; ou

(g-3) adição do agente de cloração em uma mistura docomposto de Fórmula VII e a base no solvente em uma temperatura dentro dafaixa de 60 a 110°C, convenientemente 70 a 90°C durante um período decerca de 15 minutos,

para formar um composto de Fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 20</formula>

VIII; e

(h) reagir o composto de Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoro-anilina in situ na presença do solvente usado em etapa (g) para formar um salde hidrocloreto do composto de Fórmula VI;

<formula>formula see original document page 20</formula>

e depois o composto de Fórmula VI obtido na forma do sal dehidrocloreto pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.O termo 'grupo protetor lábil de ácido' refere-se aos gruposque são prontamente removidos sob condições ácidas. Métodos adequadospara proteção são aqueles conhecidos por aquelas pessoas experientes natécnica. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com aprática padrão (para ilustração veja T.W. Green, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley e Sons, 1991). Grupos protetores adequados em R1incluem benzila, benzila substituída (por exemplo Ci_4alcóxi-benzila e Q_4alquil-benzila), fórc-butila, 1, 1-dimetil-l-etil-metila, alila, alila substituída(tal como Ci_4alquil-alila) ou metóxi-etóxi-metila. Em outra modalidade R1 ébenzila.

O processo do segundo aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que um composto de Fórmula VI seja preparado empureza alta e rendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente, cadauma das etapas do processo do segundo aspecto da presente invençãoprocessa-se em um rendimento maior do que 90%.

Um solvente adequado para etapa (g) é selecionado de um aril-alquil-éter, tal como anisol, um dialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter, umbenzeno halo-substituído tal como cloro-benzeno ou trifluoro-tolueno ou umbenzeno alquil-substituído tal como xileno, etil-benzeno ou tolueno. Em umamodalidade da invenção o solvente para etapa (g) é anisol ou tolueno. Emoutra modalidade da invenção o solvente para etapa (g) é tolueno.

Etapas (g) e (h) são ambas conduzidas no mesmo solvente,cujo solvente é selecionado de um solvente adequado como descrito acima.Isto permite que o processo seja conduzido como um processo contínuo semisolamento e/ou purificação do composto intermediário de Fórmula VIII. Istoreduz significativamente o tempo e o custo de produção do composto deFórmula VI em uma escala maior. Adicionalmente, o uso de um solventeúnico pode permitir o reciclo de solvente, que aumenta a eficiência doprocesso e proporciona benefícios ambientais. O uso de tolueno ou anisolcomo um solvente de reação é vantajoso porque estes solventes minimizam aformação de subprodutos que podem ser derivados por dimerização docomposto de Fórmula VII, como discutido acima. A escolha de solventetambém permite o isolamento fácil e conveniente do composto de FórmulaVI. Por exemplo, quando a mistura reacional é esfriada para a temperaturaambiente, o composto de Fórmula VI tipicamente forma um sólido, cujosólido pode ser então coletado por qualquer método convencional.

O modo de adição dos reagentes em etapa (g) (i.e. comoescrito em etapas (g-1), (g-2) e (g-3)) é vantajoso porque minimiza aformação de subprodutos/impurezas naquela etapa. Tipicamente, quaisquertais subprodutos/impurezas são predominantemente formados pordimerização do composto de Fórmula VII. Redução da formação desubprodutos/impurezas permite que o composto intermediário de Fórmula

VIII produzido em etapa (g) possa ser usado em etapa (h) sem isolamento e/ou purificação. Redução da formação de subprodutos/impurezas em etapa(g) também permite a estequiometria correta dos reagentes em etapa (h) doprocesso e, portanto, uma reação mais eficiente naquela etapa. Isto por suavez proporciona um rendimento alto e uma pureza elevada do composto deFórmula VI em etapa (h).

Em um aspecto da invenção, etapas (g) e (h) são ambasconduzidas em tolueno como o solvente. Em outro aspecto da invenção,etapas (g) e (h) são ambas conduzidas em anisol como o solvente. Em aindaoutro aspecto da invenção, etapas (g) e (h) são conduzidas em uma mistura desolventes de tolueno e anisol.

Um agente de cloração adequado para uso em etapa (g) éoxicloreto de fósforo. Tipicamente, em etapa (g), um excesso molar de agentede cloração é usado em relação ao composto de Fórmula VII. Por exemplo,um excesso molar dentro da faixa de 1,3 a 2,0, convenientemente dentro dafaixa de 1,7 a 1,8, pode ser usado.Uma base adequada para uso em etapa (g) é uma baseselecionada de trietil-amina e N,N-diisopropil-etil-amina. Em particular, abase é AyV-diisopropil-etil-amina. O uso de N-diisopropil-etil-amina comoa base em etapa (g) é vantajoso porque minimiza a formação de subprodutosque podem ser derivados por dimerização do composto de Fórmula VII, comodiscutido acima (por exemplo em comparação com o uso de trietil-aminacomo a base em etapa (g)). Adição de uma fonte de cloreto na misturareacional (tal como, por exemplo, hidrocloreto de trietil-amina) pode tambémpode também reduzir a formação de tais subprodutos.

Em etapa (g-1), a reação é realizada em uma temperaturadentro da faixa de 60 a 110°C, convenientemente 60 a 80°C,convenientemente dentro da faixa de 65 a 80°C, mais convenientementedentro da faixa de 70 a 75°C.

Em etapa (g-2), a adição de reagentes é realizada natemperatura ambiente. O termo "temperatura ambiente" significa para nósuma temperatura dentro da faixa de 10 a 3 0°C, especialmente umatemperatura dentro da faixa de 15 a 25°C, mais especialmente umatemperatura de cerca de 20°C. A mistura reacional é então aquecida para umatemperatura dentro da faixa de 70 a 90°C, convenientemente dentro da faixade 75 a 85°C, mais convenientemente dentro da faixa de 80 a 85°C.

Em etapa (g-3), a reação é realizada em uma temperaturadentro da faixa de 60 a 110°C, convenientemente 70 a 90°C,convenientemente dentro da faixa de 75 a 85°C, mais convenientementedentro da faixa de 80 a 85°C.

Em etapa (g), o termo "de cerca de" é usado nas expressões"de cerca de 60 minutos", "de cerca de 15 minutos", "de cerca de 90 minutose "de cerca de 1 hora" para indicar que os períodos de tempo citados nãodevem ser entendidos como sendo valores absolutos porque, como seráreconhecido por aquelas pessoas experientes na técnica, os períodos de tempopodem variar ligeiramente. Por exemplo, os períodos de tempo indicadospodem variar em ±50 %, particularmente em ±15 %, particularmente em±10% dos valores indicados em etapa (g).

Como a pessoa experiente na técnica reconhecerá, em etapa(g), a mistura do composto de Fórmula VII e a base em um solvente adequadotipicamente tomará a forma de uma suspensão. A mistura de agente decloração em um solvente selecionado de tolueno e anisol tipicamente tomará aforma de uma solução. Contudo, numerosos fatores podem fazer com queestas formas variem. Tais fatores podem incluir, por exemplo, a quantidade decada um dos reagentes adicionada no solvente, a base e o agente de cloraçãoparticular selecionados para uso em etapa (g) e/ou a temperatura selecionadapara uso em etapa (g).

A reação de etapa (h) é realizada em uma temperatura dentroda faixa de 60 a 85°C, convenientemente dentro da faixa de 65 a 80°C, maisconvenientemente dentro da faixa de 70 a 75°C.

Em um aspecto da invenção, após a etapa (h) do processo, ocomposto de Fórmula VI é usado diretamente em outro processo (porexemplo,em um processo para produçãor 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina como discutido abaixo). Em outro aspectoda invenção, após a etapa (h) do processo, o composto de Fórmula VI éisolado e/ou purificado, por exemplo antes de armazenagem, manuseio e/oude outra reação. Portanto, em um aspecto da invenção, o processo paraproduçãor um composto de Fórmula VI adicionalmente inclui a etapa (i) deisolar o composto de Fórmula VI. A etapa (i) pode compreender muitas etapasadequadas ou procedimentos apropriados para isolar o produto desejado queestão descritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoa experiente.

Etapas particulares que seriam utilizadas proporcionam produto de qualidadealta e de pureza elevada. A mistura reacional pode ser esfriada paratemperatura ambiente, em cuja temperatura o composto de Fórmula VItipicamente forma um sólido, e o sólido assim formado pode ser coletado porqualquer método convencional, por exemplo por filtração.

Tanto o composto de Fórmula VII e quanto o material departida 4-bromo-2-fluoro-anilina estão comercialmente disponíveis ou podemser preparados usando métodos convencionais. Por exemplo o composto deFórmula VII, na qual R1 é benzila, pode ser preparado como escrito emexemplo 2 abaixo, preparação de materiais iniciais.

Outro intermediário chave que pode ser usado na preparaçãode ZD6474 é 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, ocomposto de Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Exemplo 2 de WO 01/32651 e Exemplo 24 de WO 97/32856descrevem cada um uma rota para a preparação de um sal de hidrocloreto deum composto de Fórmula IX. A rota envolve a reação de um sal dehidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina com ácido trifluoroacético para proporcionar o compostode Fórmula IX.

Como discutido acima, WO 98/10767 descreve uma rota paraa preparação de compostos de 4-anilino-quinazolina 6,7-dissubstituídos. Nãohá descrição em WO 98/10767 de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ou de um processo para a sua preparação.

As rotas descritas nos documentos da técnica anterior para apreparação de um composto de Fórmula IX são satisfatórias para a síntese dequantidades relativamente pequenas do composto. Contudo, todas requerem oisolamento e/ou a purificação de compostos intermediários. Isto resulta emum rendimento total satisfatório, mas não alto do composto de Fórmula IX.

Há, portanto, uma necessidade de uma síntese mais eficientedo composto de Fórmula IX adequado para uso para preparar quantidadesmaiores daquele composto. Preferivelmente, a síntese nova não deve envolverprocedimentos de purificação consumidores de tempo e caros. Assim, asíntese nova deve reduzir o número de procedimentos de isolamento e/ou depurificação requeridos, reduzindo deste modo os custos e o tempo deprodução. Preferivelmente, a síntese nova deve minimizar o número desolventes usados em todo processo, que melhora o desempenho ambiental eproporciona a oportunidade para a recuperação de solvente. A síntese novatambém deve permitir a cristalização efetiva do composto de Fórmula IX emuma forma cristalina com características de filtração boas e em rendimento epureza elevados.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 26</formula>

a partir de um composto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 27</formula>

cujo processo compreende as etapas de:

(g-1) adição de uma mistura do composto de Fórmula VII e abase no solvente em uma mistura de agente de cloração no solvente em umatemperatura dentro da faixa de 60 a IlO0C5 convenientemente 60 a 80°Cdurante um período de cerca de 60 minutos; ou

para formar um composto de Fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 27</formula>

(h) reagir o composto de Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoro-anilina in situ na presença do solvente usado em etapa (g) para formar umcomposto de Fórmula VI;

<formula>formula see original document page 28</formula>

VI; e

(J) remover R1 do composto de Fórmula VI in situ na presençado solvente usado em etapas (g) e (h) para formar o composto de Fórmula IXou um seu sal;

e depois o composto de Fórmula IX obtido na forma da baselivre pode ser convertido na forma de sal e o composto de Fórmula IX obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.

O processo do terceiro aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que o composto de Fórmula IX seja preparado em purezaalta e rendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente, cada uma dasetapas do processo do terceiro aspecto da presente invenção processa-se emum rendimento de pelo menos 95%. Tipicamente, o processo do terceiroaspecto da presente invenção produz o composto de Fórmula IX emrendimento de pelo menos 85%.

Etapas (g), (h) e (j) são todas conduzidas no mesmo solvente,cujo solvente é selecionado de um aril-alquil-éter, tal como anisol, umdialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter, um benzeno halo-substituído tal comocloro-benzeno ou trifluoro-tolueno ou um benzeno alquil-substituído tal comoxileno, etil-benzeno ou tolueno. Em uma modalidade da invenção o solventepara etapa (g), (h) e (j) é anisol ou tolueno. Em outra modalidade da invençãoo solvente para etapa (g), (h) e (j) é tolueno. Isto permite que o processo sejaconduzido como um processo contínuo sem isolamento e/ou purificação doscompostos intermediários de Fórmulas VIII e VI. Isto reduzsignificativamente o tempo e o custo de produção do composto de Fórmula IXem uma escala maior. O uso de um solvente único pode permitir o reciclo desolvente, que aumenta a eficiência do processo e proporciona benefíciosambientais. O uso destes solventes como um solvente de reação é vantajosoporque estes solventes minimizam a formação de subprodutos que podem serderivados por dimerização do composto de Fórmula VII, como discutidoacima. A escolha de solvente também permite o isolamento fácil econveniente do composto de Fórmula VI. Por exemplo, quando a misturareacional é esfriada para a temperatura ambiente, o composto de Fórmula VItipicamente forma um sólido, que pode então ser coletado por qualquermétodo convencional.

Como discutido acima, o modo de adição dos reagentes emetapa (g) (i.e. como escrito em etapas (g-1), (g-2) e (g-3)) é vantajoso porqueminimiza a formação de subprodutos/impurezas naquela etapa (cujossubprodutos/impurezas tipicamente são predominantemente formados pordimerização do composto de Fórmula VII). Isto permite que o compostointermediário de Fórmula VIII produzido em etapa (g) ser usado em etapa (h)sem isolamento e/ou purificação. Redução da formação desubprodutos/impurezas em etapa (g) permite a estequiometria correta dosreagentes em etapa (h) do processo e, portanto, uma reação mais eficientenaquela etapa. Isto por sua vez proporciona um rendimento alto e uma purezaelevada do composto de Fórmula VI em etapa (h).

Em um aspecto da invenção, etapas (g), (h) e (j) são todasconduzidas em tolueno como o solvente. O uso de tolueno como o solventeem etapa (j) na qual R1 é benzila é vantajoso porque o tolueno atua paracapturar o cátion benzila que é que é gerado durante a reação de desproteção.

Isto ajuda na redução de impurezas benziladas que potencialmente podem serformadas em etapa (j) do processo. Tolueno também proporciona umacristalização mais robusta de composto IX e uma forma cristalina decomposto IX com características de filtração superiores.

Em outro aspecto da invenção, etapas (g), (h) e (j) são todasconduzidas em um solvente único tal como anisol cloro-benzeno, trifluoro-tolueno, xileno ou etil-benzeno.

Um agente de cloração adequado para uso em etapa (g) éoxicloreto de fósforo. Tipicamente, em etapa (g), um excesso molar de agentede cloração é usado em relação ao composto de Fórmula VII. Por exemplo,um excesso molar dentro da faixa de 1,3 a 2,0, convenientemente dentro dafaixa de 1,7 a 1,8, pode ser usado.

Uma base adequada para uso em etapa (g) é uma baseselecionada de trietil-amina, tripropil-amina e N,N-diisopropil-etil-amina. Emparticular, a base é trietil-amina. O uso de trietil-amina como a base em etapa(g) é vantajoso porque permite uma cristalização mais robusta de compostoIX e uma forma cristalina de composto IX com características de filtraçãosuperiores.

Em etapa (g-1), a reação é realizada em uma temperaturadentro da faixa de 60 a 110°C, convenientemente 60 a 80°C,convenientemente dentro da faixa de 65 a 75°C, mais convenientementedentro da faixa de 70 a 75°C.

Em etapa (g-2), a adição de reagentes é realizada natemperatura ambiente. O termo "temperatura ambiente" significa para nósuma temperatura dentro da faixa de 10 a 30°C, especialmente umatemperatura dentro da faixa de 15 a 25°C, mais especialmente umatemperatura de cerca de 20°C. A mistura reacional é então aquecida para umatemperatura dentro da faixa de 70 a 90°C, convenientemente dentro da faixade 75 a 85°C, mais convenientemente dentro da faixa de 80 a 85°C.

Em etapa (g-3), a reação é realizada em uma temperaturadentro da faixa de 60 a IlO0C5 convenientemente 70 a 90°C,convenientemente dentro da faixa de 75 a 85°C, mais convenientementedentro da faixa de 80 a 85°C.

Em etapa (g), o termo "de cerca de" é usado nas expressões"de cerca de 60 minutos", "de cerca de 15 minutos", "de cerca de 90 minutose "de cerca de 1 hora" para indicar que os períodos de tempo citados nãodevem ser entendidos como sendo valores absolutos porque, como seráreconhecido por aquelas pessoas experientes na técnica, os períodos de tempopodem variar ligeiramente. Por exemplo, os períodos de tempo indicadospodem variar em ±50 %, particularmente ±15 %, particularmente em ±10%dos valores indicados em etapa (g).

Como a pessoa experiente na técnica reconhecerá, em etapa(g), a mistura do composto de Fórmula VII e a base em um solvente adequadotipicamente tomará a forma de uma suspensão. A mistura de agente decloração em um solvente selecionado de tolueno e anisol tipicamente tomará aforma de uma solução. Contudo, numerosos fatores podem fazer com queestas formas variem. Tais fatores podem incluir, por exemplo, a quantidade decada um dos reagentes adicionada no solvente e a base e o agente de cloraçãoparticular selecionados para uso em etapa (g).

A reação de etapa (h) é realizada em uma temperatura dentroda faixa de 60 a 90°C, convenientemente 60 a 85°C, convenientemente dentroda faixa de 65 a 80°C, mais convenientemente dentro da faixa de 70 a 75°C.

Neste aspecto da invenção, após a produção do composto deFórmula VI em etapa (h), o composto é usado diretamente em etapa (j) paraproduçãor um composto de Fórmula IX. Em outras palavras, o composto deFórmula VI não é isolado como tal mas é usado com uma solução ou lama emum solvente selecionado de um aril-alquil-éter, tal como anisol, um dialquil-éter tal como 1,2-dimetóxi-etano, um benzeno halo-substituído tal comocloro-benzeno ou trifluoro-tolueno ou um benzeno alquil-substituído tal comoxileno, etil-benzeno ou tolueno. Em uma modalidade da invenção o solventepara etapa (j) é anisol ou tolueno. Em outra modalidade da invenção osolvente para etapa (j) é tolueno. Deste modo, o composto de Fórmula IXpode ser produzido a partir de um composto de Fórmula VII em umprocedimento de um pote.

Um método adequado de remover o grupo protetor lábil deácido in situ em etapa (j) é pela reação com um ácido, tal como ácidotrifluoroacético. Opcionalmente, um segundo ácido (tal como cloreto dehidrogênio ou brometo de hidrogênio) pode ser usado em adição ao, ou comoum substituinte do, ácido trifluoroacético. Quando um ácido é usado pararemover R1 em etapa (j), então o composto de Fórmula IX é obtido na formade um sal. O uso de ácido trifluoroacético em etapa (j) é vantajoso porquepermite isolamento fácil do composto de Fórmula IX, por exemplo porcristalização do ácido trifluoroacético pela adição de água e esfriamento oupela adição de base aquosa de metal alcalino tal como hidróxido de potássio,hidróxido de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, maispreferivelmente hidróxido de potássio seguido por água e esfriamento.o sólidocristalino assim formado pode ser coletado por qualquer métodoconvencional, por exemplo por flltração.

A reação de etapa (J) é realizada em uma temperatura dentroda faixa de 60 a 90°C, convenientemente 60 a 80°C, mais convenientementedentro da faixa de 70 a 75°C.

Em um aspecto da invenção, após a etapa (J) do processo, ocomposto de Fórmula IX é isolado e/ou purificado. Quaisquer etapas ouprocedimentos adequadas(os) para isolar e/ou purificar o produto desejadoque estão descritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoaexperiente podem ser usados. Etapas particulares que seriam utilizadasproporcionam produto de qualidade alta e de pureza elevada. Por exemplo, ocomposto de Fórmula IX pode ser isolado do ácido trifluoroacético pelaadição de água e esfriamento ou mais preferivelmente pela adição de baseaquosa de metal alcalino tal como hidróxido de potássio e água e esfriamento,como discutido acima.

De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula EX:

<formula>formula see original document page 33</formula>

a partir de um composto de Fórmula VII:

<formula>formula see original document page 33</formula>

cujo processo compreende as etapas de:

(g) reagir o composto de Fórmula VII com um agente decloração adequado na presença de uma base adequada e um solventeadequado selecionado de tolueno e anisol, na qual a reação é realizada por:

(g-3) adição do agente de cloração em uma mistura docomposto de Fórmula VII e a base no solvente em uma temperatura dentro dafaixa de 60 a IlO0C5 convenientemente 70 a 90°C durante um período decerca de 15 minutos,

para formar um composto de Fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 34</formula>

(h) reagir o composto de Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoro-anilina in situ na presença do solvente usado em etapa (g) para formar ocomposto de Fórmula VI:

<formula>formula see original document page 34</formula>

(i) isolar o composto de Fórmula VI; e

(k) remover R1 do composto de Fórmula VI para formar ocomposto de Fórmula IX ou um seu sal;

e depois o composto de Fórmula IX obtido na forma da baselivre pode ser convertido na forma de sal e o composto de Fórmula IX obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo tal como um sal de ácido trifluoroacético ou de hidrocloreto, senecessário.

O processo do quarto aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que um composto de Fórmula IX seja preparado empureza alta e rendimento elevado em uma escala maior.

Etapas (g) e (h) são ambas conduzidas no mesmo solvente,cujo solvente é selecionado de um aril-alquil-éter, tal como anisol, umdialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter, um benzeno halo-substituído tal comocloro-benzeno ou trifluoro-tolueno ou um benzeno alquil-substituído tal comoxileno, etil-benzeno ou tolueno. Em uma modalidade da invenção o solventepara etapa (g) e (h) é anisol ou tolueno. Em outra modalidade da invenção osolvente para etapa (g) e (h) é tolueno. Isto permite que o processo sejaconduzido como um processo contínuo sem isolamento e/ou purificação docomposto intermediário de Fórmula VIII. Isto reduz significativamente otempo e o custo de produção do composto de Fórmula IX em uma escalamaior. O uso de um solvente único em etapas (g) e (h) pode permitir o reciclode solvente, que aumenta a eficiência do processo e proporciona benefíciosambientais. O uso de tolueno ou anisol como um solvente de reação em etapas(g) e (h) é vantajoso porque estes solventes minimizam a formação desubprodutos que podem ser derivados por dimerização do composto deFórmula VII, como discutido acima. A escolha de solvente também permite oisolamento fácil e conveniente do composto de Fórmula VI. Por exemplo,quando a mistura reacional é esfriada para a temperatura ambiente, ocomposto de Fórmula VI tipicamente forma um sólido, cujo sólido pode serentão coletado por qualquer método convencional.

Como discutido acima, o modo de adição dos reagentes emetapa (g) (i.e. como escrito em etapas (g-1), (g-2) e (g-3)) é vantajoso porqueminimiza a formação de subprodutos/impurezas naquela etapa (cujossubprodutos/impurezas tipicamente são predominantemente formados pordimerização do composto de Fórmula VII). Isto permite que o compostointermediário de Fórmula VIII produzido em etapa (g) seja usado em etapa (h)sem isolamento e/ou purificação. Redução da formação desubprodutos/impurezas em etapa (g) permite a estequiometria correta dosreagentes em etapa (h) do processo e, portanto, uma reação mais eficientenaquela etapa. Isto por sua vez proporciona um rendimento alto e uma purezaelevada do composto de Fórmula VI em etapa (h).

Em um aspecto da invenção, etapas (g) e (h) são ambasconduzidas em tolueno como o solvente. Em outro aspecto da invenção,etapas (g) e (h) são ambas conduzidas em anisol como o solvente.

Uma base adequada para uso em etapa (g) é uma baseselecionada de trietil-amina e TVyV-diisopropil-etil-amina. Em umamodalidade, a base é trietil-amina. O uso de trietil-amina como a base emetapa (g) é vantajoso porque permite uma cristalização mais robusta decomposto IX e uma forma cristalina de composto IX com características defiltração superiores.

Em outra modalidade, a base é jV,A^-diisopropil-etil-amina. Ouso de AyV-diisopropil-etil-amina como a base em etapa (g) é vantajosoporque minimiza a formação de subprodutos que podem ser derivados pordimerização do composto de Fórmula VII, como discutido acima (porexemplo em comparação com o uso de trietil-amina como a base em etapa(g)). Adição de uma fonte de cloreto na mistura reacional (tal como, porexemplo, hidrocloreto de trietil-amina) pode também pode também reduzir aformação de tais subprodutos.

Em etapa (g-3), a reação é realizada em uma temperaturadentro da faixa de 60 a 110°C convenientemente 70 a 90°C,convenientemente dentro da faixa de 75 a 85°C, mais convenientementedentro da faixa de 80 a 85°C.

A reação de etapa (h) é realizada em uma temperatura dentroda faixa de 60 a 90°C, convenientemente 60 a 90°C, convenientemente dentroda faixa de 65 a 80°C, mais convenientemente dentro da faixa de 70 a 75°C.

Neste aspecto da invenção, após a produção do composto de

Fórmula VI em etapa (h), o composto é isolado e, opcionalmente, purificadoem etapa (i) do processo. O composto de Fórmula VI isolado é então usadoem etapa (k) para produçãor um composto de Fórmula IX, querimediatamente quer após a armazenagem por um período de tempoapropriado. O isolamento do composto de Fórmula VI em etapa (i) na qual R1é benzila é vantajoso porque permite uma escolha mais ampla de métodospara remover o grupo benzila do composto de Fórmula VI em etapa (k), porexemplo comparado a quando esta etapa é conduzida in situ.

A etapa (k) na qual R1 é benzila pode compreender quaisqueretapas ou procedimentos adequadas(os) para remover o grupo benzila queestão descritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoa experiente.Etapas particulares que seriam utilizadas proporcionam produto de qualidadealta e de pureza elevada. Por exemplo, em etapa (k) o grupo benzila pode serremovido por reação com um agente de hidrogenação adequado, tal comopaládio sobre carbono, por exemplo na presença de um agente moderadoradequado, tal como brometo de zinco ou iodeto de zinco. O uso de um agentede hidrogenação é vantajoso porque proporciona um método de remoçãoelevadamente eficiente do grupo benzila em etapa (k) e porque permite aremoção eficiente de subprodutos da corrente residual.

Um outro método adequado de remover o grupo protetor lábilde ácido no qual R1 é um grupo benzila em etapa (k) é pela reação com umácido, tal como ácido trifluoroacético. Opcionalmente, um segundo ácido (talcomo cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio) pode ser usado emadição ao, ou como um substituinte do, ácido trifluoroacético. Quando umácido é usado para remover o grupo benzila em etapa (k), então o compostode Fórmula IX é obtido na forma de um sal. O uso de ácido trifluoroacéticoem etapa (k) é vantajoso porque permite isolamento fácil do composto deFórmula IX, por exemplo por cristalização do ácido trifluoroacético pelaadição de água e esfriamento ou mais preferivelmente pela adição de umabase aquosa de metal alcalino tal como hidróxido de potássio, hidróxido desódio, acetato de sódio, acetato de potássio, mais preferivelmente hidróxidode potássio seguido por água e esfriamento.o sólido cristalino assim formadopode ser coletado por qualquer método convencional, por exemplo porfiltração.

A reação de etapa (k) na qual R1 é benzila pode ser realizadaem qualquer temperatura e em qualquer solvente adequado para o métodoparticular de remoção do grupo benzila sendo usado. Exemplos de umsolvente adequados para a remoção baseada em ácido do grupo benzilaincluem etanol, um aril-alquil-éter, tal como anisol, um dialquil-éter tal como1,2-dimetil-éter, um benzeno halo-substituído tal como cloro-benzeno outrifluoro-tolueno ou um benzeno alquil-substituído tal como xileno, etil-benzeno ou tolueno ou diclorometano.

Em um aspecto da invenção, após a etapa (k) do processo, ocomposto de Fórmula IX é isolado e/ou purificado. Quaisquer etapas ouprocedimentos adequadas(os) para isolar e/ou purificar o produto desejadoque estão descritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoaexperiente pode ser usado. Etapas particulares que seriam utilizadasproporcionam produto de qualidade alta e de pureza elevada.

Outro intermediário chave que pode ser usado na preparaçãode ZD6474 é 7-(l-fórc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, o composto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 40</formula>

Exemplo 2 de WO 01/32651 descreve uma rota para apreparação de um composto de Fórmula X. A rota envolve a reação de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina com carbonato depotássio e 1 -(fórc-butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina em um solvente Ν,Ν-dimetil-formamida para proporcionar ocomposto de Fórmula X.

Como discutido acima, WO 98/10767 descreve uma rota paraa preparação de compostos de 4-anilino-quinazolina 6,7-dissubstituídos. Nãohá descrição em WO 98/10767 de 7-(l-terobutoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ou de umprocesso para a sua preparação.

As rotas descritas nos documentos da técnica anterior para apreparação de um composto de Fórmula X são satisfatórias para a síntese dequantidades relativamente pequenas do composto. Contudo, há umanecessidade de uma síntese mais eficiente do composto de Fórmula Xadequado para uso para preparar quantidades maiores daquele composto.Preferivelmente, a síntese nova não deve envolver procedimentos depurificação consumidores de tempo e caros. Assim, a síntese nova devereduzir o número de procedimentos de isolamento e/ou de purificaçãorequeridos, reduzindo deste modo os custos e o tempo de produção.Preferivelmente, a síntese nova deve minimizar o número de solventes usadosem todo processo, que melhora o desempenho ambiental e proporciona aoportunidade para a recuperação de solvente. A síntese nova também deveproporcionar composto de Fórmula X em uma pureza alta e em umrendimento alto.

De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de 7-( 1 -terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, umcomposto de Fórmula X:

<formula>formula see original document page 41</formula>

a partir de um composto de Fórmula VII:

<formula>formula see original document page 41</formula>

cujo processo compreende as etapas de converter o compostode Fórmula VII em um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 42</formula>

pela condução de um processo como discutido acima emrelação ao terceiro ou quarto aspecto da invenção; e

(1) reagir o composto de Fórmula IX com um composto deFórmula II como definido acima na presença de uma base adequada paraproporcionar um composto de Fórmula X ou um seu sal;

e depois o composto de Fórmula X obtido na forma da baselivre em formas quer solvatada quer não-solvatada pode ser convertido naforma de sal e o composto de Fórmula X obtido na forma de um sal pode serconvertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

O processo do quinto aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que o composto de Fórmula X seja preparado em purezaalta e rendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente o processo doquinto aspecto da presente invenção processa-se em um rendimento maior doque 80%. O processo do quinto aspecto da invenção é também vantajosopelas mesmas razões discutidas acima em relação aos terceiro e quartoaspectos da invenção.

Tipicamente, o composto de Fórmula IX é isolado e/oupurificado antes da etapa (1) ser conduzida, por exemplo usando quaisqueretapas ou procedimentos que estão descritos na literatura e/ou que sãoconhecidos pela pessoa experiente como discutido acima.

Em outra modalidade da invenção após a produção docomposto de Fórmula IX em etapa (j) na qual R1 é benzila (ou benzilasubstituída) e quando hidrogenação é usada como o método de desproteção dogrupo benzila, o composto é usado diretamente em etapa (1) para produçãorum composto de Fórmula X. Em outras palavras, o composto de Fórmula IXnão é isolado como tal mas é usado com uma solução ou lama em umsolvente adequado tal como N-metil-pirrolidona, dimetil-formamida oudimetil-acetamida. Em uma modalidade da invenção o solvente para etapa (j)é N-metil-pirrolidona. Deste modo, o composto de Fórmula X pode serproduzido a partir de um composto de Fórmula VIII em um procedimento deum pote.

Uma base adequada para uso em etapa (1) é selecionada decarbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido desódio, potássio-terc-butanol, e hidróxido de potássio.

Etapa (1) pode ser conduzida em qualquer solvente adequado eem qualquer temperatura apropriada.

Quando a base usada em etapa (1) é selecionada de carbonatode sódio e carbonato de potássio, um solvente adequado inclui, por exemplo,TV-metil-pirrolidona, iV-etil-pirrolidona, dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido,sulfolina, metil-etil-cetona e A^V-dimetil-formamida. Neste aspecto, etapa (1)tipicamente pode ser conduzida em uma temperatura dentro da faixa de 60 a120°C, convenientemente 70 a 105°C, convenientemente dentro da faixa de80 a 100°C, convenientemente dentro da faixa 70-90°C, convenientementedentro da faixa de 90 a 95°C. Em uma outra modalidade dentro da faixa 75-85°C.

Quando a base usada em etapa (1) é selecionada de hidróxidode sódio e hidróxido de potássio, um solvente adequado inclui, por exemplo,um aril-alquil-éter, tal como anisol, um dialquil-éter tal como 1,2-dimetóxi-etano, um benzeno halo-substituído tal como cloro-benzeno ou trifluoro-tolueno ou um benzeno alquil-substituído tal como xileno, etil-benzeno outolueno ou acetonitrila. Em uma modalidade da invenção o solvente paraetapa (1) é anisol ou tolueno. Em outra modalidade da invenção o solventepara etapa (1) é tolueno. Neste aspecto, etapa (1) tipicamente pode serconduzida em uma temperatura dentro da faixa de 60 a 90°C,convenientemente dentro da faixa de 65 a 85°C, convenientemente dentro dafaixa de 70 a 80°C. Neste aspecto, etapa (1) pode convenientemente serconduzida pela adição de água, a base (tal como hidróxido de sódio ouhidróxido de potássio) e um catalisador de transferência de fase em toluenopara a mistura reacional. Catalisadores de transferência de fase adequadosincluem, por exemplo, brometo de tetrabutil-amônio e Adogen® 464 (cloretode metil-trialquil(C8.i0)amônio, CAS 63393-96-4).

Em um aspecto, o processo do quinto aspecto da invençãopode incluir a etapa (m) de isolar o composto de Fórmula X. A etapa (m) podecompreender muitas etapas adequadas ou procedimentos apropriados paraisolar o composto de Fórmula X que estão descritos na literatura e/ou que sãoconhecidos pela pessoa experiente.

Por exemplo, quando a base usada em etapa (1) é selecionadade carbonato de sódio e carbonato de potássio, etapa (m) pode compreenderas etapas de:

(m-1) adicionar água e permitir ocorrência da cristalização docomposto de Fórmula X, coletar o composto de Fórmula X e lavar ocomposto de Fórmula X com água, seguido por um solvente selecionado deum acetato de etila, acetato de butila e acetonitrila em uma temperatura dentroda faixa de 25 a 55°C, convenientemente de 45 a 55°C; ou

(m-2) adicionar água e um álcool selecionado de metanol,etanol, isopropanol e n-propanol (particularmente isopropanol) e permitirocorrência da cristalização do composto de Fórmula X, coletar o composto deFórmula X e lavar o composto de Fórmula X com uma mistura de água e oálcool selecionado de metanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguido porum solvente selecionado de um acetato de etila, acetato de butila e acetonitrilaem uma temperatura dentro da faixa de 25 a 55°C, convenientemente de 45 a55°C.

As etapas (m-1) e (m-2) são vantajosas porque são eficientesna remoção de composto de Fórmula IX não reagido, bem como de impurezasque são rotineiramente formadas durante a etapa (1) do processo. Taisimpurezas incluem aquelas formadas pela reação do composto de Fórmula IIno átomo de nitrogênio na posição-1 no anel quinazolina em vez de naposição desejada no substituinte hidroxila.

Quando a base usada em etapa (1) é selecionada de hidróxidode sódio e hidróxido de potássio, etapa (m) pode compreender as etapas depermitir ocorrência da cristalização do composto de Fórmula X (por exemplopara cristalizar da fase de tolueno) e coletar o composto de Fórmula X porqualquer método convencional. Este aspecto é vantajoso porque o compostode Fórmula X cristaliza diretamente da mistura de reação em rendimento alto(por exemplo rendimento de pelo menos 80%) e em qualidade alta sem anecessidade de purificação adicional do produto.

Em etapas (m), o composto de Fórmula X assim formado (porexemplo que é isolado como um sólido cristalino) pode ser coletado porqualquer método convencional, por exemplo por filtração. O sólido cristalinocoletado pode, se necessário, então ser lavado com o solvente apropriado epode então ser seco.

De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de 7-( 1 -terc-butoxicarboni 1)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, umcomposto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 46</formula>

a partir de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 46</formula>

(1) reagindo o composto de Fórmula IX com um composto deFórmula II como definido acima na presença de uma base adequada paraproporcionar um composto de Fórmula X ou um seu sal; e

(m) isolando o composto de Fórmula X por:

(m-1) adição de água e permissão da ocorrência dacristalização do composto de Fórmula X, coleta do composto de Fórmula X elavagem do composto de Fórmula X com água, seguida por um solventeselecionado de um acetato de etila, acetato de butila e acetonitrila em umatemperatura dentro da faixa de 25 a 55°C, convenientemente 45 a 55°C; ou

(m-2) adição de água e um álcool selecionado de metanol,etanol, isopropanol e n-propanol (particularmente isopropanol) e permissão daocorrência da cristalização do composto de Fórmula X, coleta do composto deFórmula X e lavagem do composto de Fórmula X com uma mistura de água eo álcool selecionado de metanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguidopor um solvente selecionado de um acetato de etila, acetato de butila eacetonitrila em uma temperatura dentro da faixa de 25 a 55°C,convenientemente 25 a 55°C;

e depois o composto de Fórmula X obtido na forma da baselivre nas formas quer solvatada quer não-solvatada (ou solvato de solventesde NMP, acetato de etila ou uma mistura de ambos) pode ser convertido naforma de sal e o composto de Fórmula X obtido na forma de um sal pode serconvertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

O processo do sexto aspecto da invenção é vantajoso pelo fatode que permite que o composto de Fórmula X seja preparado em pureza alta erendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente, cada uma das etapasdo processo do sexto aspecto da presente invenção processam-se em umrendimento maior do que 80%.

O processo proporciona remoção eficiente de qualquercomposto de Fórmula IX não reagido, bem como de quaisquer impurezas quesão rotineiramente formadas durante a etapa (1) do processo. Tais impurezasincluem aquelas formadas pela reação do composto de Fórmula II no átomode nitrogênio na posição-1 no anel quinazolina em vez de na posição desejadano substituinte hidroxila.

Uma base adequada para uso em etapa (1) é selecionada decarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e carbonato depotássio.

Etapa (1) pode ser conduzida em qualquer solvente adequadoou em qualquer temperatura apropriada.

Quando a base usada em etapa (1) é selecionada de carbonatode sódio e carbonato de potássio, um solvente adequado inclui, por exemplo,iV-metil-pirrolidona, jV-etil-pirrolidona e A^V-dimetil-formamida. Nesteaspecto, etapa (1) tipicamente pode ser conduzida em uma temperatura dentroda faixa de 70 a 105°C, convenientemente de 80 a IOO0C5 convenientementede 90 a 95°C.

Em etapas (m-1) e (m-2), o sólido cristalino assim formadopode ser coletado por qualquer método convencional, por exemplo porfiltração. O sólido cristalino coletado pode, se necessário, então ser lavadocom o solvente apropriado e pode então ser seco.

O composto de Fórmula II usado em etapa (1) do processo dosquinto e sexto aspectos da invenção pode ser obtido por qualquer métodoconvencional ou da literatura. Em um aspecto da invenção, o composto deFórmula II usado em etapa (1) do quinto ou sexto aspecto da invenção épreparado de acordo com o processo do quinto aspecto da invenção, comodiscutido acima.

De acordo com um sétimo aspecto da invenção, éproporcionado um processo para a produção de ZD6474:<formula>formula see original document page 49</formula>

a partir de um composto de Fórmula X:

<formula>formula see original document page 49</formula>

cujo processo compreende as etapas de:(n) reagir o composto de Fórmula X com ácido fórmico eformaldeído ou um polímero de formaldeído, convenientemente em água emuma temperatura dentro da faixa de 70 a 95°C, convenientemente 70 a 90°Cpara formar um sal de ácido fórmico de ZD6474;

(o) adicionar um solvente orgânico inerte selecionado detetraidrofurano, butironitrila e metanol e uma base adequada de modo aformar a base livre de ZD6474;

depois o ZD6474 obtido na forma da base livre pode serconvertido no sal farmaceuticamente aceitável, se necessário.

Em etapa (n) do processo do sétimo aspecto da invenção, areação processa-se via um intermediário transiente, cujo intermediário é 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, umcomposto de Fórmula XI:

<formula>formula see original document page 50</formula>

O processo do sétimo aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que o ZD6474 seja preparado em pureza alta erendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente, cada uma das etapasdo processo do sétimo aspecto da presente invenção processa-se em umrendimento maior do que 90%.

O composto de Fórmula X usado em etapa (n) do processo dosétimo aspecto da invenção pode ser obtido por qualquer métodoconvencional ou da literatura (por exemplo, como escrito em WO 01/32651previamente discutido). Alternativamente, em um aspecto da invenção, ocomposto de Fórmula X usado em etapa (n) do sétimo aspecto da invenção épreparado de acordo com o processo do quinto ou sexto aspecto da invenção,como discutido acima.

Etapa (n) é conduzida em uma temperatura dentro da faixa de70 a 95°C, convenientemente 70 a 90°C, convenientemente dentro da faixa de75 a 85°C, mais convenientemente a cerca de 80°C.

Preferivelmente, etapa (n) é conduzida sob uma atmosferainerte, por exemplo sob uma atmosfera de nitrogênio. Isto é vantajoso porqueo processo de etapa (n) pode produzir gás hidrogênio e monóxido de carbonocomo um subproduto, cujo gás hidrogênio tem que ser removido do vaso dereação em uma maneira segura e efetiva.

Em etapa (η), o sal de ácido fórmico de ZD6474 é produzido.

Este sal é convertido à base livre de ZD6474 em etapa (o) do processo.

Em etapa (n) exemplos de polímeros de formaldeído incluempara-formaldeído e s-trioxano (1,3,5 trioxano).

Um solvente orgânico inerte adequado para uso em etapa (o) éselecionado de tetraidrofurano, butironitrila e metanol (particularmentetetraidrofurano ou metanol). O solvente orgânico inerte é adicionado namistura reacional após a completitude da reação em etapa (n). Como a pessoaexperiente na técnica reconhecerá, pode ser necessário esfriar a misturareacional antes da adição do solvente orgânico inerte.

Uma base adequada para uso em etapa (o) é hidróxido de sódioou hidróxido de potássio (particularmente hidróxido de potássio). A adição dabase em etapa (o) converte o sal de ácido fórmico de ZD6474 na base livre deZD6474.

Quando o solvente orgânico inerte usado em etapa (o) éselecionado de tetraidrofurano e butironitrila, o produto ZD6474 éefetivamente transferido da fase aquosa para a fase orgânica. Isto é porque,uma vez preparada, a base livre de ZD6474 é preferencialmente solúvel nosolvente orgânico inerte (enquanto que o sal de ácido fórmico de ZD6474 ésolúvel na fase aquosa). Quando o solvente orgânico inerte usado em etapa(o) é metanol, a base livre de ZD6474 tipicamente cristaliza diretamente damistura de reação. Quando a base é hidróxido de potássio isto éparticularmente vantajoso porque o sal de formiato é completamente solúvelno solvente metanol e não contamina o composto ZD6474 isolado. Istotambém proporciona o composto cristalino com características de filtraçãoboas. (Este pode ser isolado como uma forma anidrato, uma forma metanoatoou um hidrato de metanoato misto). Assim, etapa (o) do processo é vantajosaporque auxilia e simplifica o isolamento e a purificação do produto ZD6474,particularmente quando o processo é conduzido em uma escala maior.

Etapa (o) é conduzida em uma temperatura dentro da faixa de30 a 70°C, convenientemente dentro da faixa de 40 to 65°C, maisconvenientemente dentro da faixa de 40 to 60°C.

Em um aspecto, o processo do sétimo aspecto da invençãopode incluir a etapa (p) de isolar e/ou purificar a base livre de ZD6474. Aetapa (p) pode compreender muitas etapas adequadas ou procedimentosapropriados para isolar e/ou purificar a base livre de ZD6474 que estãodescritos na literatura e/ou que são conhecidos pela pessoa experiente.Alternativamente, por exemplo, quando o solvente orgânico inerte usado emetapa (o) é selecionado de tetraidrofurano e butironitrila, a etapa (p) podecompreender as etapas de:

(p-1) separar e remover a fase aquosa da fase orgânica;(p-2) carregar acetato de n-butila na fase orgânica;(p-3) lavar a fase orgânica com água e separar e remover a faseaquosa da fase orgânica;

(p-4) adicionar tetraidrofurano e acetato de n-butila na faseorgânica;

(p-5) destilar a fase orgânica de modo a substancialmenteremover a água e o tetraidrofurano e para proporcionar uma suspensão deZD6474 em predominantemente acetato de n-butila;

(p-6) permitir que se complete a cristalização de ZD6474; e(p-7) coletar o ZD6474.

As etapas (p-1), (p-2) e (p-3) são vantajosas porqueprontamente facilmente removem sais de ácido fórmico e formaldeído oupolímero de formaldeído residual do produto ZD6474 dissolvido na faseorgânica.

Em um aspecto, as etapas (p-1), (p-2), (p-3) e (p-4) são cadauma conduzidas em uma temperatura dentro da faixa de 50 a 65°C,convenientemente dentro da faixa de 55 a 65°C, mais convenientemente decerca de 60°C.

Tipicamente, etapas (p-1), (p-2) e (p-3) podem ser cada umarepetidas duas vezes antes de a etapa (p-4) ser conduzida.

Etapa (p-5) substancialmente remove qualquer água etetraidrofurano que está presente na fase orgânica que tem sido separada dafase aquosa em etapas (p-1) e (p-3). A destilação é conduzida de modo aproporcionar uma composição de solvente que contém cerca de 90% p/p deacetato de n-butila. Em outras palavras, a solução de ZD6474 empredominantemente acetato de n-butila é uma solução de ZD6474 em umacomposição de solvente que contém cerca de 90% p/p de acetato de n-butila.

Tipicamente, a destilação é conduzida até que uma temperatura interna dentroda faixa de 90 a 110°C, convenientemente 90 a 104°C seja alcançadaconvenientemente dentro da faixa de 100-110oC. A destilação em etapa (p-5)é convenientemente conduzida em pressão atmosférica (ou pressão reduzidamas mais convenientemente em pressão ambiente).

Para a evitação de dúvida em (p-6) onde se refere a 'permitirque se complete a cristalização de ZD6474' isto significa que o processo decristalização tem se completado nas condições usadas, não significa que100% do ZD6474 na mistura reacional tem cristalizado.

Uma etapa (p) alternativa de isolar e/ou purificar a base livrede ZD6474, quando o solvente orgânico inerte usado em etapa (o) étetraidrofurano, pode compreender as etapas de:

(p-8) adicionar água na solução de ZD6474 na fase orgânicaobtida após a etapa (p-1) de modo a permitir a ocorrência da cristalização deZD6474; e

(p-9) coletar o ZD6474.

Em cada uma das etapas de isolamento acima, o sólidocristalino assim formado pode ser coletado por qualquer métodoconvencional, por exemplo por filtração. O sólido cristalino coletado pode, senecessário, então se adicionalmente purificado, e pode então ser seco.

A etapa (p) de isolar o produto ZD6474 é vantajosa porqueproporciona ZD6474 em um rendimento alto (por exemplo tipicamente emrendimento maior do que 90%) e uma pureza elevada (por exemplotipicamente em pureza maior do que 99%). Em adição, a etapa (p)proporciona uma forma de ZD6474 que é facilmente filtrável em uma escalamaior.

Em outro aspecto da presente invenção, o ZD6474 preparadode acordo com o processo do sétimo aspecto da invenção como discutidoacima pode ser adicionalmente purificado. A purificação adicional de ZD6474pode compreender muitas etapas adequadas ou procedimentos apropriadospara isolar e/ou purificar ZD6474 que estão descritos na literatura e/ou quesão conhecidos pela pessoa experiente. Alternativamente, a purificaçãoadicional do ZD6474 pode compreender as etapas de aquecer uma suspensãodo ZD6474 conforme preparado no processo do sétimo aspecto da presenteinvenção em uma mistura de tetraidrofurano, água e acetato de butila pararefluxar, esfriar a mistura resultante para uma temperatura dentro da faixa de50 a 65°C (convenientemente de cerca de 60°C), separar as fases aquosa eorgânica e filtrar a fase orgânica. O filtrado pode então ser combinado commais tetraidrofurano e acetato de butila e a mistura resultante é aquecida parauma temperatura dentro da faixa de 90 a 110°C, convenientemente 90 a 110°C(convenientemente in a range de 100 a 110°C) antes de ser esfriada para umatemperatura dentro da faixa de 40 a -10°C, convenientemente 25 a 0°C(convenientemente dentro da faixa de 0 a 10°C, mais convenientemente decerca de 5°C, em uma outra modalidade na temperatura de cerca de 25°C)para proporcionar uma lama de ZD6474. O ZD6474 pode então ser coletadopor qualquer método convencional, por exemplo por filtração, eopcionalmente lavado com acetato de etila. Isto é vantajoso porque o processodescrito reduz o nível de água no final da destilação para abaixo 1%garantindo assim que a forma anidra de ZD6474 seja produzida.

Alternativamente, por exemplo, quando o solvente orgânicoinerte usado em etapa (o) é tetraidrofurano, a etapa (p) pode compreender asetapas de:

(p-1) separar e remover a fase aquosa da fase orgânica;(p-2) filtrar a fase orgânica;(p-3) carregar acetato de n-butila na fase orgânica;(p-4) lavar a fase orgânica com água e separar e remover a faseaquosa da fase orgânica;

(p-5) adicionar tetraidrofurano e acetato de n-butila na faseorgânica;

(p-6) destilar a fase orgânica de modo a substancialmenteremover a água e o tetraidrofurano e para proporcionar uma suspensão deZD6474 em predominantemente acetato de n-butila;

(p-7) esfriar e carregar mais tetraidrofurano; e(p-8) permitir que se complete a cristalização de ZD6474; e(p-9) coletar o ZD6474.

A etapa (p-7) é vantajosa porque melhora a qualidade doproduto obtido pela solubilização das impurezas nos licores-mãe. Isto permiteencurtar a produção do API (Ingrediente Farmacêutico Ativo) Bruto com oisolamento do API purificado em uma única etapa.

De acordo com um oitavo aspecto da presente invenção, éproporcionado um processo para a produção de ZD6474 a partir de umcomposto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 56</formula>

cujo processo compreende as etapas de:

(g) reagir o composto de Fórmula VII com um agente decloração adequado na presença de uma base adequada e um solventeselecionado de cloro-benzeno, trifluoro-tolueno, xileno, etil-benzeno, tolueno& anisol mais especificamente anisol e tolueno, na qual a reação é realizadapor:

(g-1) adição de uma mistura do composto de Fórmula VII e abase no solvente em uma mistura de agente de cloração no solvente em umatemperatura dentro da faixa de 60 a 90°C, convenientemente 60 a 80°Cdurante um período de cerca de 60 minutos; ou

para formar um composto de Fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 56</formula>(h) reagir o composto de Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoro-anilina in situ na presença do solvente usado em etapa (g) para formar umcomposto de Fórmula VI:

<formula>formula see original document page 57</formula>

(j) remover R1 do composto de Fórmula VI in situ na presençado solvente usado em etapas (g) e (h) para formar o composto de Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 57</formula>

(1) reagir o composto de Fórmula IX com um composto deFórmula II como definido acima na presença de uma base adequada paraproporcionar um composto de Fórmula X;

<formula>formula see original document page 57</formula>(η) reagir ο composto de Fórmula X com ácido fórmico eformaldeído ou um polímero de formaldeído convenientemente em água emuma temperatura dentro da faixa de 70 a 90°C para formar o sal de ácidofórmico de ZD6474; e

(o) adicionar um solvente orgânico inerte selecionado detetraidrofurano, butironitrila e metanol e uma base adequada de modo aformar a base livre de ZD6474; e opcionalmente

(p) adicionalmente purificar ZD6474 em uma mistura detetraidrofurano, água e acetato de butila para proporcionar uma forma anidracristalina requerida adequada para produção de tablete.

Depois o ZD6474 obtido na forma da base livre pode serconvertido na forma de sal farmaceuticamente aceitável, se necessário.

O processo do oitavo aspecto da invenção é vantajoso pelofato de que permite que o ZD6474 seja preparado em pureza alta erendimento elevado em uma escala maior. Tipicamente, cada uma das etapasdo processo do sétimo aspecto da presente invenção processa-se em umrendimento maior do que 90%.

Aspectos preferidos do processo do oitavo aspecto da invençãosão como descrito acima em relação às etapas individuais como escrito nosprimeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo aspectos dapresente invenção. Em particular, aspectos preferidos do processo do oitavoaspecto da invenção são como descrito acima e, por exemplo, em ralação àsetapas individuais dos terceiro, quinto, sexto e/ou sétimo aspectos da presenteinvenção.

Convenientemente, etapas (g), (h) e (j) do processo do oitavoaspecto da presente invenção são todas conduzidas em tolueno como osolvente e trietil-amina como a base.

Convenientemente, um método adequado de remover o grupobenzila in situ em etapa (j) do processo do oitavo aspecto da presenteinvenção, na qual R1 é benzila, é pela reação com ácido trifluoroacético.

Convenientemente, a base usada em etapa (1) do processo dooitavo aspecto da presente invenção é carbonato de potássio e o um solventeadequado é 7V-metil-pirrolidona.

O processo do oitavo aspecto da presente invenção tipicamentepode incluir a etapa (m) de isolar o composto de Fórmula X antes de as etapas(n) e (o) serem conduzidas. Convenientemente, a etapa (m) pode serconduzida como descrito aqui anteriormente.

Convenientemente, uma base adequada para uso em etapa (o)do oitavo aspecto da presente invenção é hidróxido de potássio.

Convenientemente, um solvente adequado para uso em etapa(o) do oitavo aspecto da presente invenção é metanol.

O processo do oitavo aspecto da presente invenção podeincluir a etapa (p) de isolar e/ou purificar a base livre do ZD6474. A etapa (p)pode ser conduzida como descrito aqui anteriormente.

A invenção é ilustrada daqui em diante por meio dos seguintesDados e Exemplos não limitantes nos quais, a não ser que seja enunciado deoutro modo:

(i) evaporações foram realizadas por evaporação rotativa avácuo e procedimentos de isolamento e de purificação foram realizados apósa remoção de sólidos residuais tais como agentes de secagem por filtração;

(ii) rendimentos são dados apenas para ilustração e não sãonecessariamente os máximos alcançáveis;

(iii) pontos de fusão não estão corrigidos e foram determinadosusando um Mettler DSC820e;

(iv) as estruturas dos produtos finais foram confirmadas portécnicas de ressonância nuclear magnética (NMR) geralmente de próton e deespectro de massa; valores de deslocamento químico de ressonânciamagnética de próton foram medidos sobre a escala delta e multiplicidades depico são mostradas como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m,multipleto; br, largo; q, quarteto, quin, quinteto; todas as amostras corridas emum Bruker DPX 400 MHz a 3 OOK no solvente indicado, 16 varreduras, tempode repetição de pulso de 10 segundos;

(v) intermediários não foram geralmente totalmentecaracterizados e a pureza não foi avaliada por análise por NMR;

(vi) símbolos químicos possuem seus significados usuais;unidades SI e símbolos são usados; e

(vii) as seguintes abreviações têm sido utilizadas:

THF tetraidrofurano

IPA isopropanol

DMSO dimetil-sulfóxido

TEDA trietilenodiamina

DIPEA N,N-diisopropil-etil-amina

TFA ácido trifluoroacético

NMP N-metil-pirrolidona

DMF N,N-dimetil-formamida

DMA N,N-dimetil-acetamida

v/v razão de volume/volume

p/p razão de peso/peso

p/v razão de peso/volume

Exemplo 1

Preparação de l-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina (o composto de Fórmula ID

Dicarbonato de di-terc-butila (88,63 g) em tolueno (296 ml)foi adicionado em uma solução agitada de isonipecotato de etila (62,88 g) emtolueno (317 ml). A mistura reacional foi então destilada em pressãoatmosférica, removendo cerca de 130 mL de destilado, com uma temperaturade destilação final de 112°C. Hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio(Red-Al, solução 65% p/p em tolueno, 161 g) em tolueno (220 ml) foi entãoadicionado na mistura reacional durante um período de cerca de 60 minutos.

Uma solução de Sal de Rochele 0,5 molar (191 ml) foi adicionada na misturareacional e a fase aquosa foi separada a 40°C. A fase orgânica foi lavada comsalmoura 15% p/v (3 χ 136 ml) e com água (136 ml). A solução foi destiladana temperatura atmosférica, removendo cerca de 400 mL de destilado, comuma temperatura de destilação final de 112°C. Trietilenodiamina (51,62 g) foiadicionada na mistura reacional seguida por cloreto de tosila (87,90 g) emtolueno (416 ml) durante um período de cerca de 60 minutos. Hidróxido desódio (2N, 160 ml) foi adicionado na mistura reacional e a camada orgânicafoi separada e lavada sucessivamente com água (80 ml), ácido cítrico (0,5M,80 ml) e água (80 ml). A fase orgânica foi concentrada em pressão reduzidacom uma temperatura interna máxima de 70°C, coletando cerca de 600 mL dedestilado. A solução foi esfriada a 20°C e iso-hexano (160 mL) foiadicionado. Uma vez tendo ocorrido cristalização, mais iso-hexano (320 mL)foi adicionado. O produto foi ciclado em temperatura para 40°C, a suspensãofoi esfriada a 5°C e o produto foi isolado por filtração e seco a 40°C.Rendimento: 127,9 g, 86,5 %; Espectro de NMR (CDCl3) 1,0-1,2 (m, 2H),1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H)3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); Espectro de Massa[ESI]: (MNa)+ = 392.

Exemplo 2

Preparação do sal de hidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de hidrocloreto do composto deFórmula V)

7-Benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (20,00 g)foi misturada com anisol (190 mL) e AyV-diisopropil-etil-amina (13,74 g). Amistura reacional foi tornada inerte com nitrogênio e esfriada a 15°C.

Oxicloreto de fósforo (14,12 g) foi carregado na mistura reacional durante umperíodo de 15 minutos seguido por anisol (10 mL) como uma lavagem. Amistura reacional foi agitada por 15 minutos a 15°C e então aquecida a 80°Cdurante um período de 90 minutos. A mistura reacional foi então agitada a80°C por uma hora. Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-anilina (16,8 g) emanisol (20 mL) foi adicionada na mistura reacional durante um período de 40minutos. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 90 minutos. A misturareacional foi então esfriada a 25°C e o produto isolado por filtração.

Rendimento: 26,9 g, 84%; Espectro de NMR (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s,3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s,1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 454,0591.

O material de partida 7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona foi preparado como segue:

Uma mistura de ácido vanílico (200 g), acetonitrila (600 mL) eN-etil-diisopropil-amina (580 mL) foi aquecida para refluxar. Brometo debenzila (347 mL) foi então adicionado durante um período de 3 horas. Amistura reacional foi mantida sob refluxo por 15 horas. Trietil-amina (50 mL)foi adicionada e da mistura reacional mantida sob refluxo por mais 30minutos. Acetonitrila (400 mL) foi adicionada e a mistura reacional aquecidaa 81°C. Agua (300 mL) foi adicionada e a mistura reacional esfriada para45°C. A mistura reacional foi mantida a 45°C por 30 minutos até cristalizaçãoocorrer. A mistura reacional foi então permitida esfriar a 24°C e entãoadicionalmente esfriada a 8°C e o produto (4-(benzil-óxi)-3-metóxi-benzoatode benzila) isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (3 χ 500 mL) eentão seco sob vácuo a 45°C. Rendimento: 387 g, 93,4%; Espectro de NMR(CDCl3) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H),7,6-7,7 (m, 2H); Espectro de Massa (M+H)+ = 349,2.

4-(Benzil-óxi)-3-metóxi-benzoato de benzila (78 g) foimisturado com diclorometano (580 mL), água (72 mL) e ácido acético glacial(288 mL). A mistura foi esfriada a 10°C. Ácido sulfurico concentrado (108mL) foi adicionado em uma maneira controlada mantendo a temperatura damistura reacional abaixo 25°C. Acido nítrico concentrado (17,5 mL) foi entãoadicionado mantendo a temperatura da mistura reacional abaixo 20°C. Amistura reacional foi então agitada a 20°C por 23 horas. A camada aquosainferior foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (290 mL). Acamada orgânica foi separada e destilada a 270 mL em pressão atmosférica.Isopropanol (750 mL) foi adicionado na mistura reacional a 45°C. A misturareacional foi então aquecida para 40°C e agitada nesta temperatura por 15minutos. A suspensão resultante foi então esfriada a 20°C, então a 5°C emantida nesta temperatura por uma hora. O produto (4-(benzil-óxi)-5-metóxi-2-nitro-benzoato de benzila) foi isolado por filtração, lavado com isopropanol(200 mL) e seco a menos do que 25°C. Rendimento: 78,4 g, 89,6%; Espectrode NMR (CDCl3) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m,10H), 7,5 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+= 394,1.4-(Benzil-óxi)-5-metóxi-2-nitro-benzoato de benzila (77 g) foidissolvido em acetonitrila (882 mL). Ditionito de sódio (160,5 g) foiadicionado na solução e a temperatura ajustada a 25°C. Agua (588 mL) foientão adicionada, mantendo a temperatura a 25°C. To pH foi mantido a 6usando hidróxido de sódio 8,8 M durante a redução. A lama foi entãoaquecida a 650C e a camada aquosa inferior foi removida. Acido clorídricoconcentrado (35% p/p, 7,25 mL) foi então adicionado. A lama foi permitidaesfriar para 40°C e então a 20°C. Solução de hidróxido de sódio (47% p/p,12,4 mL) foi adicionada e a lama esfriada a 0°C. O produto (2-amino-4-(benzil-óxi)-5-metóxi-benzoato de benzila) foi isolado por filtração, lavadocom água (2 χ 196 mL) e então seco a 40°C sob vácuo. Rendimento: 66,2 g,92,4%; Espectro de NMR (CDCl3) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,2 (s,1H), 7,3-7,4 (m, 10H); Espectro de Massa (M+H)+ = 364,1.

2-Amino-4-(benzil-óxi)-5-metóxi-benzoato de benzila (5,55kg), acetato de formamidina (2,2 kg) e isobutanol (33,3 L) foram misturados.A mistura reacional foi então aquecida a 97°C e agitada nesta temperatura por6 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 25°C durante um período depelo menos uma hora e então agitada nesta temperatura por 30 minutos. Oproduto (7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona) foi isolado porfiltração, lavado com isobutanol (6,1 L) e seco no forno a vácuo natemperatura de 40 a 45°C. Rendimento: 4,25 kg, 98%; Espectro de NMR(DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H);Espectro de Massa (M+H)+ = 283,1.

O material de partida 7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona foi adicionalmente preparado como segue:

Uma mistura de ácido vanílico (20 g), acetonitrila (60 mL) eN-etil-diisopropil-amina (58 mL) foi aquecida para refluxar. Brometo debenzila (34,7 mL) foi então adicionado dentro de 15 minutos. A misturareacional foi mantida sob refluxo por cerca de 10 horas. Trietil-amina (5 mL)foi adicionada e a mistura reacional mantida sob refluxo por mais 30 minutos.

Acetonitrila (40 mL) e água (30 mL) foram adicionados e a mistura reacionalesfriada a 45°C. A mistura reacional foi mantida a 45°C até cristalizaçãoocorrer. A mistura reacional foi então permitida esfriar a 24°C e entãoadicionalmente esfriada a 8°C e o produto (4-(benzil-óxi)-3-metóxi-benzoatode benzila) isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (3 χ 50 mL) eentão seco sob vácuo a 45°C. Rendimento: 38,7 g, 93%; Espectro de NMR(CDCl3) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H),7,6-7,7 (m, 2H); Espectro de Massa (M+H)+ = 349,2.

4-(Benzil-óxi)-3-metóxi-benzoato de benzila (135 g) foidissolvido em diclorometano (339 mL). Acido acético glacial (175,5 g) foiadicionado e a mistura esfriada a 10°C. Acido sulfurico concentrado (151,6 g)foi adicionado em uma maneira controlada mantendo a temperatura damistura reacional abaixo 25°C. Acido nítrico concentrado (61,6 g) foi entãoadicionado em 15 minutos mantendo a temperatura da mistura reacionalabaixo 25°C. A mistura reacional foi então aquecida a 40°C e agitada por 3horas. A camada aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi lavadaduas vezes com água (2 χ 168 mL). a camada orgânica foi destilada empressão atmosférica para remover diclorometano (186 mL). Isopropanol (339mL) foi adicionado na mistura reacional a 40°C. A mistura reacional foimantida a 40°C por 15 minutos. A suspensão resultante foi então esfriada a20°C dentro de 30 minutos, então a 5°C e mantida nesta temperatura por umahora. O produto (4-(benzil-óxi)-5-metóxi-2-nitro-benzoato de benzila) foiisolado por filtração, lavado com isopropanol (336 mL) e seco a menos doque 25°C. Rendimento: 135,7 g, 89,6%; Espectro de NMR (CDCl3) 3,9 (s,3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 1H);

Espectro de Massa (M+H)+ = 394,1.

4-(Benzil-óxi)-5-metóxi-2-nitro-benzoato de benzila (90 g) foicarregado em acetonitrila (660 g). Ditionito de sódio 85% (75 g) foiadicionado na solução e a temperatura ajustada a 20°C. Agua (516 g) foientão adicionada, mantendo a temperatura a 20°C. A lama foi então aquecidaa 65°C e agitada por 30 minutos. Ditionito de sódio (75 g) foi adicionado e amistura agitada por outros 30 minutos. A camada aquosa inferior foiremovida. Ácido clorídrico concentrado (33% p/p, 12,48 g) foi entãoadicionado para ajustar para um pH de <1. A suspensão é mantida por 1 hora.A lama foi esfriada a 20°C durante 30 minutos. Solução de hidróxido de sódio(20% p/p, 59,29 g) foi adicionado para dar um pH de 10. A lama foi esfriada aO0C e agitada por uma hora. O produto (2-amino-4-(benzil-óxi)-5-metóxi-benzoato de benzila) foi isolado por filtração, lavado duas vezes com água (2χ 222 mL) e então seco a 60°C sob vácuo. Rendimento: 78,81 g, 95%;Espectro de NMR (CDCl3) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,2 (s, 1H),7,3-7,4 (m, 10H); Espectro de Massa (M+H)+ = 364,1.

2-Amino-4-(benzil-óxi)-5-metóxi-benzoato de benzila (80,0g), acetato de formamidina (32,0 g) e isobutanol (480 mL) foram misturados.A mistura reacional foi então aquecida a 97°C e agitada nesta temperatura por6 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 250C durante um período depelo menos uma hora e então agitada nesta temperatura por 30 minutos. Oproduto (7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona) foi isolado porfiltração, lavado com isobutanol (64,2 g) e seco no forno a vácuo natemperatura de 40 a 45°C. Rendimento: 60,8 g, 98%; Espectro de NMR(DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H);Espectro de Massa (M+H)+ = 283,1.

Exemplo 3

Preparação do sal de hidrocloreto de 7-benzil-óxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de hidrocloreto do composto deFórmula VI)

7-Benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (20,00 g)foi misturada com tolueno (190 mL) e Λ^-diisopropil-etil-amina (13,74 g). Amistura reacional foi tornada inerte com nitrogênio e esfriada a 15°C.

Oxicloreto de fósforo (19,8 g) foi carregado na mistura reacional durante umperíodo de 15 minutos, seguido por tolueno (10 mL) como uma lavagem. Amistura reacional foi agitada por 15 minutos a 15°C e então aquecida a 80°Cdurante um período de 90 minutos. A mistura reacional foi então agitada a80°C por duas horas. Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-anilina (16,8 g) emtolueno (40 mL) foi adicionado na mistura reacional durante um período de40 minutos, seguido por tolueno (10 mL) como uma lavagem. A misturareacional foi então agitada a 80°C por 4 horas. A mistura reacional foi entãoesfriada a 250C e o produto isolado por filtração. O bolo do filtro foi lavadoduas vezes com água (2 χ 40 mL). Rendimento: 34,37 g, 87%; Espectro deNMR (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H),7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de Massa[ESI] (M+H)+ = 454,0591.

Exemplo 4Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de ácido trifluoroacético docomposto de Fórmula IX)

7-Benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (100 g),trietil-amina (59,3 mL) e tolueno (650 mL) foram carregados em um vaso etornado inerte com nitrogênio. O conteúdo foi aquecido a 40°C e carregadodurante um período de cerca de 40 minutos em uma solução de oxicloreto defósforo (97,7 g) em tolueno (400 mL) mantida a 73°C em um vaso tornadoinerte com nitrogênio. A mistura reacional foi então mantida na temperaturade cerca de 73 °C por um período de cerca de 90 minutos. 4-Bromo-2-fluoro-anilina (84,1 g) foi dissolvida em tolueno (250 mL) e carregado na misturareacional a 73 °C e mantida agitação nesta temperatura por cerca de 4 horas.

Acido trifluoroacético (350 mL) foi então adicionado na mistura reacional a73°C e a mistura reacional agitada a 73°C por 6 horas e então esfriada a 60°C.Agua (1750 mL) foi adicionada na mistura reacional e a temperatura foimantida a 60°C por cerca de 30 minutos e então aquecida a 70°C e agitada a70°C por cerca de 22 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 20°C e oproduto isolado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco a 50°C.Rendimento: 120 g, 93%; Espectro de NMR (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,24 (s,20 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de Massa(M+H)+ = 454,0591.Exemplo 5

Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de ácido trifluoroacético docomposto de Fórmula IX)

7-Benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (15 g),trietil-amina (9,0 mL) e tolueno (90 mL) foram carregados em um vaso etornado inerte com nitrogênio. O conteúdo foi mantido na temperaturaambiente e carregado durante um período de cerca de 40 minutos em umasolução de oxicloreto de fósforo (14,7 g) em tolueno (60 mL) mantida a 730Cem um vaso tornado inerte com nitrogênio. Isto foi seguido por uma lavagemda linha com tolueno (7,5 mL). A mistura reacional foi então mantida natemperatura de cerca de 730C por um período de cerca de 90 minutos. 4-Bromo-2-fluoro-anilina (12,6 g) foi dissolvida em tolueno (30 mL) ecarregada na mistura reacional a 730C e mantida agitação nesta temperaturapor cerca de 4 horas. Acido trifluoroacético (60 mL) foi então adicionado namistura reacional a 730C e a mistura reacional agitada a 73 0C por 6 horas eentão esfriada a 60°C. Hidróxido de potássio (48-50% p/p, 16,1 mL) em água(10,5 mL) foi carregado durante aproximadamente 30 minutos seguido poruma manutenção de uma hora a 60°C. Agua (180 mL) foi adicionada namistura reacional durante aproximadamente 70 minutos seguida por sementede sal de ácido trifluoroacético de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (0,13 g). A batelada foi mantida a 60°C por cerca de 60minutos e então água (60 mL) foi adicionada durante aproximadamente 20minutos. A mistura reacional foi mantida por aproximadamente duas horasentão esfriada a 20°C e o produto isolado por filtração, lavado com tolueno(50 mL) e metanol/água (1:10, 50 mL) e seco a 50°C. Rendimento: 22 g,89%; Espectro de NMR (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (m, 2H),7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ =454,0591.

Exemplo 6

Preparação de um sal de cloreto de hidrogênio de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloreto de hidrogênio docomposto de Fórmula IX)

7-Benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (30,00 g)foi misturada com hidrocloreto de trietil-amina (2,99 g), anisol (285 mL) eAyV-diisopropil-etil-amina (20,71 g). A mistura reacional foi tornada inertecom nitrogênio e esfriada a 15°C. Oxicloreto de fósforo (21,4 g) foiadicionado na mistura reacional durante um período de 15 minutos seguidopor uma lavagem de anisol (30 mL). A mistura reacional foi então agitada por15 minutos a 15°C e então aquecida a 80°C durante um período de 90minutos. A mistura reacional foi agitada a 80°C por uma hora. Uma soluçãode 4-bromo-2-fluoro-anilina (25,2 g) em anisol (15 mL) foi adicionado namistura reacional durante um período de 25 minutos. A mistura reacional foiagitada por 4 horas a 80°C. Cloreto de hidrogênio aquoso (35% p/p, 122 mL)e ácido acético (198 mL) foram carregados na mistura reacional. A misturareacional foi agitada por 3 horas e então a camada de anisol foi removida. Amistura reacional foi esfriada a 25°C e o sólido isolado por filtração.Rendimento: 13,9 g, 54%; Espectro de NMR (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,43 (s,1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Espectro de Massa(M+H)+ = 454,0591.

Exemplo 7

Preparação de sal de cloreto de hidrogênio de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloreto de hidrogênio docomposto de Fórmula IX)

Oxicloreto de fósforo (6,0 mL) foi adicionado durante umperíodo de 60 minutos em uma lama agitada de 7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (10,0 g) e N,N-diisopropil-etil-amina (7,45ml) emtolueno (105 mL) a 20°C. Após agitação da mistura reacional por 30 minutosa 20°C, da mistura reacional foi aquecida durante um período de 90 minutos a73°C e então agitada por mais 3 horas naquela temperatura. 4-Bromo-2-fluoro-anilina (8,4 g) em tolueno (20 mL) foi adicionada na mistura reacionala 73°C, seguida por uma lavagem de tolueno (5 mL). Acido trifluoroacético(35ml, 3,5 vol) foi adicionado durante um período de 10 minutos na misturareacional a 73°C e a mistura reacional foi então agitada naquela temperaturapor 5 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 60°C e água (175 mL) foiadicionado durante um período de 15 minutos. A mistura reacional foi entãoaquecida a 68°C e agitada naquela temperatura por 8 horas. A misturareacional foi então esfriada a 20°C durante um período de 1 hora e o produtofoi filtrado e lavado com água (20 mL). Rendimento: 11,56 g, 90%; Espectrode NMR (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,37(s, 1H), 8,72 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ = 454,0591.

Exemplo 8

Oxicloreto de fósforo (6,0 mL) foi adicionado durante umperíodo de 15 minutos em uma lama agitada de 7-benzil-óxi-6-metóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-4-ona (10,0 g) e trietil-amina (5,9 mL) em tolueno (105 mL)a 730C e a mistura reacional agitada por mais 3 horas. 4-Bromo-2-fluoro-anilina (8,4 g) em tolueno (20 mL) foi adicionada na mistura reacional a73°C, seguida por uma lavagem de tolueno (5 mL). Ácido trifluoroacético (35mL, 3,5 vol) foi então adicionado durante um período de 10 minutos namistura reacional a 730C e a mistura reacional foi então agitada naquelatemperatura por mais 5 horas. A mistura reacional foi esfriada a 60°C e água(175 mL) foi adicionado durante um período de 15 minutos. A misturareacional foi então aquecida a 68°C e agitada naquela temperatura por 8horas. A lama foi esfriada a 20°C durante 1 hora e o produto foi filtrado elavado com água (20 mL). Rendimento: 11,24 g, 87%; Espectro de NMR(DMSOd6) 8,72 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,76-7,73 (1H, m), 7,56-7,50 (2H, m),7,25 (1H, s), 3,97 (3H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 454,0591.

Exemplo 9

Preparação de 7-(l-te/*c-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o composto de Fórmula X)

7-Hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina(100 g) e carbonato de potássio (113,8 g) foram suspensos em iV-metil-pirrolidona (1070 mL) e agitados por 10 minutos antes da adição de 1 -{terc-butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina (152,2 g). Amistura reacional foi então aquecida a 95°C por 4 horas antes da ser esfriadade volta para a 70°C. Água (1922 mL) foi então adicionada durante umperíodo de 15 minutos. A mistura reacional foi mantida a 73°C por 1 horaantes de ser esfriada para 40°C e o produto foi isolado por filtração. Oproduto foi lavado com água (549 mL), a lama foi lavada com acetato de etila(549 mL) a 50°C por 1 hora e então lavada com acetato de etila (275 mL) eseca a 50°C. Rendimento: 137 g, 86%; Espectro de NMR (DMSOd6) 1,15-1,3(m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s,3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65(d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Espectro de Massa [ESI](M+H)+ = 561-563.

Exemplo 10

Preparação de 7-(l-fm>butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o composto de Fórmula X)

7-Hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina(5,0 g) e carbonato de potássio (5,7 g) foram suspensos em jV-metil-pirrolidona (53,5ml) e agitada por 10 minutos. l-(terc-Butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina (7,6 g) foi então adicionada. Amistura reacional foi então aquecida a 950C e agitada naquela temperatura por3,5 horas antes da ser esfriada de volta para a 70°C. Isopropanol (25 mL) foiadicionado e então água (75 mL) foi adicionada durante um período de 15minutos. A mistura reacional foi então agitada a 73°C por 1 hora antes de seesfriada para 40°C e de o produto ser isolado por filtração. O produto foilavado com água (27,4 mL) e seco a 50°C. Rendimento: 6,72 g, 87,2%;Espectro de NMR (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2(s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55(br s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 561-563.

Exemplo 11

Preparação de 7-(l-ferc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o composto de Fórmula X)

7-Hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina(9,7 g), hidróxido de sódio (47% p/p, 5,0ml) e Adogen® 464 (1,5 g) foramadicionados em água (50 mL) com agitação. l-(férc-Butoxicarbonil)-4-(4-metil-fenil-sulfonil-óxi-metil)-piperidina (10,0 g) como uma solução emtolueno (35 mL) foi então adicionada na mistura reacional e aquecida a 70°Cpor 18 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 20°C e o produto foiisolado por filtração. O produto foi então lavado com tolueno (20 mL) e secoa 50°C. Rendimento: 8,72 g, 77%; Espectro de NMR (DMSOd6) 1,15-1,3 (m,2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H),4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d,1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Espectro de Massa [ESI](M+H)+ = 561-563.

Exemplo 12

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (ZD6474)

7-( 1 -férc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água (80 mL), ácido fórmico(120 mL) e formaldeído aquoso (38% p/p, 28,2 g) foram adicionados em umvaso equipado com agitador suspenso, condensador de refluxo e purgado comnitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante um período de 90minutos e agitada nesta temperatura por 5 horas. A mistura reacional foi entãoesfriada a 20°C e tetraidrofiirano (500 mL) foi adicionado. A misturareacional foi aquecida a 40°C e hidróxido de sódio (47% p/p, 265 mL) foiadicionado, seguido por água (60 mL). A fase aquosa foi separada edescartada. A fase orgânica foi ajustada a 60°C e água (300 mL) e acetato debutila (300 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 60°Cpor 15 minutos e então a fase aquosa foi separada e descartada. Água (400mL) foi então adicionada na fase orgânica, que foi agitada a 60°C por 15minutos e então a fase aquosa foi separada e descartada. Acetato de butila(300 mL) e tetraidrofurano (50 mL) foram adicionados na fase orgânica e oconteúdo foi destilado em pressão ambiente. A destilação foi interrompidaquando a temperatura do conteúdo alcançou 104°C. A lama foi então esfriadaa 20°C e mantida por 2 horas antes de isolar o produto por filtração. Oproduto foi lavado com acetato de butila (300 mL) e seco a 50°C.

Rendimento: 76,7 g, 90,6%; Espectro de NMR (piridina-d5) 1,49 (2H, m),1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38(1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s),10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 13

7-( 1 -térc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (35,0 g), água (28 mL), ácido fórmico(42 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 8,2 g) foram adicionados em umvaso equipado com agitador suspenso, condensador de refluxo e purgado comnitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada nestatemperatura por 5 horas. A mistura reacional foi então esfriada a 40°C etetraidrofurano (175 mL) foi adicionado. Hidróxido de sódio (47% p/p, 61,9mL) foi adicionado a 40°C seguido por água (21 mL). A fase aquosa foi entãoseparada e descartada. Agua (420 mL) foi adicionada na fase orgânica a 40°Cdurante um período de 30 minutos. A lama foi então esfriada a 20°C antes deisolar o produto por filtração. O produto foi lavado com água (175 mL) e secoa 50°C. Rendimento: 27,1 g, 91,4 %; Espectro de NMR (piridina-d5) 1,49(2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97(2Η, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s),9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.Exemplo 14

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxD-quinazolina (ZD6474)

7-( 1 -fórc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água (80 mL), ácido fórmico(120 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 26,7 g) foram adicionados em umvaso equipado com agitador suspenso, condensador de refluxo e purgado comnitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante um período de 90minutos e agitada nesta temperatura por 5 horas. A mistura reacional foi entãoesfriada a 60°C e metanol (800 mL) foi adicionado, seguido por hidróxido depotássio (49% p/p, 228 mL) over 2 horas. A lama foi esfriada a 20°C over 2horas antes de isolar o produto por filtração. O produto foi lavado duas vezescom metanol aquoso (2:1 metanol: água, 300 mL) e seco a 50°C.Rendimento: 79,6 g, 94%; Espectro de NMR (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H,ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s),10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 15

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilinoV6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxp-quinazolina (ZD6474)

7-( 1 -fórc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água (45 mL), ácido fórmico(120 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 101,8 g) foram adicionados em umvaso equipado com um agitador suspenso e um condensador de refluxo epurgado com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante umperíodo de 90 minutos e agitada nesta temperatura por 5 horas. A misturareacional foi então esfriada a 60°C e metanol (800 mL) foi adicionado,seguido por hidróxido de potássio (49% p/p, 228 mL) durante 2 horas. A lamafoi esfriada a 20°C durante 2 horas antes de isolar o produto por filtração. Oproduto foi lavado duas vezes com metanol aquoso (2:1 metanol: água, 300mL) e seco a 50°C. Rendimento: 79,6 g, 94%: Espectro de NMR (piridina-d5)1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s),3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89(1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 16

7-( 1 -terc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (36 g @ 100%p/p), água (16 mL), ácidofórmico (44 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 36,4 g) foram adicionadosem um vaso equipado com um agitador suspenso e um condensador derefluxo e purgado com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80°Cdurante um período de 90 minutos e agitada nesta temperatura por 7 horas. Amistura reacional foi então esfriada a 60°C e metanol (376 mL) foiadicionado, seguido por hidróxido de potássio (49% p/p, 86 mL) durante 2horas. A lama foi semeada com ZD6474 (forma metanolato, 300 mg) eesfriada a 20°C durante 2 horas antes de isolar o produto por filtração. Oproduto foi lavado duas vezes com metanol aquoso (80:20 metanol: água, 67mL) e seco na temperatura ambiente. Rendimento: 32,4 g, 95%; Espectro deNMR (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H,m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s),7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de Massa(M+H)+ = 475.

Exemplo 17

Purificação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (ZD6474)4-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina preparada como escrito em Exemplo 9 (100 g) foisuspensa em tetraidrofurano (500 mL), água (250 mL) e acetato de butila (400mL) e aquecida para refluxar para permitir dissolução. A mistura foi entãoesfriada a 60°C e a fase aquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foifiltrada. Tetraidrofurano (50 mL) e acetato de butila (600 mL) foramadicionados nos filtrados orgânicos e então aquecidos para destilarem empressão ambiente até ser alcançada uma temperatura interna de 106°C. A lamafoi então esfriada a 5°C, filtrada e lavada com acetato de etila (200 mL). Oproduto foi seco a 50°C. Rendimento: 91,8g, 91,8%; Espectro de NMR(piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m),3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88(1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 18

7-( 1 -terc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (40 g), água (16 mL), ácido fórmico (43mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 33 mL) foram adicionados em um vasoequipado com agitador suspenso, condensador de refluxo e termômetro. Amistura reacional foi aquecida a 810C e agitada nesta temperatura por 5 horas.

A mistura reacional foi esfriada a 60°C e tetraidrofurano (178 mL) foiadicionado. A temperatura da mistura reacional foi ajustada a 40°C ehidróxido de potássio (49% p/p, 84 mL) foi adicionado, seguido por água (22mL). A fase aquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foi ajustada a60°C e água (107 mL) e acetato de butila (107 mL) foram adicionados. A faseaquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foi filtrada, seguida poruma lavagem com tetraidrofurano (18 mL). A temperatura do filtrado foiajustada a 60°C e acetato de butila (107 mL) foi adicionado. A misturareacional foi destilada em pressão ambiente. A destilação foi interrompidaquando a temperatura do conteúdo alcançou 106°C. A lama foi esfriada a65°C e tetraidrofurano (107 mL) foi adicionado. A lama foi esfriada a 0-5°C emantida por 1 hora antes de isolar o produto por filtração. O produto foilavado com acetato de etila (72 mL) e seco a 50°C. Rendimento: 24,82 g,80,3%.

Exemplo 19: - Difração de raios-X em pó de ZD6474 anidro

Os processos da presente invenção sintetizam a forma anidrade ZD6474. A forma anidra deZD6474 é caracterizada pela difração de raios-X em pó e é caracterizada pela provisão de pelo menos um dos seguintesvalores de 2 teta usando radiação de CuKa: 15,0° e 21,4°. A forma anidra deZD6474 é caracterizada pela provisão de um padrão de difração de raios-Xem pó de CuKa como mostrado em Figurai. Os dez picos mais proeminentessão mostrados em Tabela 1.

Tabela 1 Dez picos mais proeminentes de difração de raios-X em pópara a forma anidra de ZD6474

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Tabela 2

<table>table see original document page 77</column></row><table>

* As intensidades relativas são derivadas dos difratogramas medidos de fendas fixadas.Instrumento analítico: Siemens D5000, calibrado usando quartzo.Os espectros de difração de raios-X em pó são determinadospela montagem de uma amostra de material cristalino de ZD6474 emmontagens de bolacha de cristal de silício único (SSC) e espalhamento daamostra em uma camada fina com o auxílio de uma lâmina de microscópio. Aamostra é girada em 30 revoluções por minuto (para melhorar a estatística decontagem) e é irradiada com raios-X gerados por um tubo de foco fino longode cobre operado a 40kV e 40mA usando radiação de CuKa com umcomprimento onda de 0,15406 nanômetro. A fonte de raios-X colimados épassada através de uma fenda divergente variável automática ajustada a V20 ea radiação refletida é direcionada através de uma fenda anti-espalhamento de2 mm e uma fenda de detector de 0,2 mm. A amostra é exposta por 1 segundopor 0,02 grau de incremento de 2-teta (modo de varredura contínua) sobre afaixa de 2 graus a 40 graus 2-teta em modo teta-teta. O tempo de corrida é31 minutos e 41 segundos. O instrumento é equipado com um contador decintilação como detector. Captura de dados e controle é realizada por meio daDell Optiplex 686 NT 4,0 Workstation operando com programa decomputador Diffract+. Pessoas experientes na técnica de difração de raios-Xem pó constatarão que a intensidade relativa de picos pode ser afetada, porexemplo, pelos grãos acima de 30 micrômetros em tamanho e por razões deaspecto não-unitárias que podem afetar a análise de amostras. A pessoaexperiente na técnica também constatará que a posição das reflexões pode serafetada pela altura precisa dos assentos de amostra no difratômetro e dacalibração Zero do difratômetro. A planaridade de superfície da amostratambém pode ter um efeito pequeno. Conseqüentemente os dados de padrãode difração apresentados não são para serem considerados como valoresabsolutos.

Para mais informação sobre difração de raios-X em pó o leitorse refere a Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray PowderDiffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'ChemicalCrystallography', Clarendon Press, London; Klug, Η. P. & Alexander, L. E.(1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'.

Breve descrição do desenho

Figura 1: Padrão de difração de raios-X em pó paraZD6474 anidro - com os valores de 2 teta plotados sobre o eixo horizontal ea intensidade de linha relativa (contagens) plotada sobre o eixo vertical.

Claims

1. Processo para a produção de um composto de Fórmula lia:<formula>formula see original document page 80</formula>na qual R é um éster sulfonato adequado;a partir de um composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula III:<formula>formula see original document page 80</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) reagir o composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula III com dicarbonato de di-terc-butila na presença detolueno ou xileno para formar uma primeira mistura compreendendo toluenoou xileno, íerc-butanol e um composto de Fórmula IV:<formula>formula see original document page 80</formula>(b) substancialmente remover o ferobutanol da primeiramistura;(c) reagir o composto de Fórmula IV com um agente redutoradequado in situ na presença de tolueno ou xileno para formar uma segundamistura compreendendo tolueno, subprodutos de redução incluindosubprodutos álcool e um composto de Fórmula V:<formula>formula see original document page 81</formula>(d) substancialmente remover os subprodutos álcool dasegunda mistura; e(e) reagir o composto de Fórmula V com um agente desulfonilação adequado in situ para formar um éster sulfonato na presença deuma base adequada e tolueno para formar o composto de Fórmula lia.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto de Fórmula IIa é um composto de Fórmula II e oagente de sulfonação é cloreto de tosila.<formula>formula see original document page 81</formula>

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o composto de 4-piperidina-carboxilato de (Cl-C6)alquila de Fórmula III é 4-piperidina-carboxilato de etila.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que na etapa (c) o agente redutor é selecionado de hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio, hidreto de alumínio e lítio ehidreto de diisobutil-alumínio.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que em etapa (c) o agente redutor é hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)-alumínio e sódio.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 5, caracterizado pelo fato de que na etapa (e) a base é trietilenodiamina.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 6, caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir a etapa (f) de isolar ocomposto de Fórmula lia.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que a etapa (f) compreende cristalização usando um sistema desolventes de tolueno e iso-hexano.

9. Processo para a produção de um composto de Fórmula VI:<formula>formula see original document page 82</formula>na qual R1 é um grupo protetor lábil de ácidoa partir de um composto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 82</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(g) reagir o composto de Fórmula VII com um agente decloração adequado na presença de uma base adequada e um solventeadequado, na qual a reação é realizada por:(g-1) adição de uma mistura do composto de Fórmula VII e abase no solvente em uma mistura de agente de cloração no solvente em umatemperatura dentro da faixa de 60 a 90°C durante um período de cerca de 60minutos; ou(g-2) adição do agente de cloração em uma mistura docomposto de Fórmula VII e a base no solvente na temperatura ambientedurante um período de cerca de 15 minutos e então aquecimento da misturareacional durante um período de cerca de 90 minutos para uma temperaturadentro da faixa de 70 a 90°C e agitação da mistura reacional naquelatemperatura por cerca de 1 hora; ou(g-3) adição do agente de cloração em uma mistura docomposto de Fórmula VII e a base no solvente em uma temperatura dentro dafaixa de 60 a 110°C durante um período de cerca de 15 minutos,para formar um composto de Fórmula VIII:<formula>formula see original document page 83</formula>(h) reagir o composto de Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoro-anilina in situ na presença do solvente usado em etapa (g) para formar um salde hidrocloreto do composto de Fórmula VI;<formula>formula see original document page 83</formula>e depois o composto de Fórmula VI obtido na forma do sal dehidrocloreto pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que as etapas (g) e (h) são ambas conduzidas em tolueno.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10,caracterizado pelo fato de que o agente de cloração usado em etapa (g) éoxicloreto de fósforo.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a base usada em etapa (g) éselecionada de trietilamina e TV^Y-diisopropiletilamina.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 9 a 12, caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir a etapa (i) deisolar o composto de Fórmula VI.

14. Processo para a produção de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 84</formula>a partir de um composto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 84</formula>na qual R1 é um grupo protetor lábil de ácidocaracterizado pelo fato de compreender as etapas de convertero composto de Fórmula VII em um composto de Fórmula VI:<formula>formula see original document page 84</formula>pela condução de um processo como definido em qualqueruma ou mais das reivindicações 9 a 12; e(j) remover R1 do composto de Fórmula VI in situ na presençado solvente usado em etapas (g) e (h) para formar o composto de Fórmula IXou um seu sal;e depois o composto de Fórmula IX obtido na forma da baselivre pode ser convertido na forma de sal e o composto de Fórmula IX obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R1 é benzila e em etapa (j) o grupo benzila é removido in situpela reação com ácido trifluoroacético em uma temperatura dentro da faixa de-60 a 80°C.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R1 é benzila e o grupo benzila é removido na presença deácido trifluoroacético e o composto de Fórmula IX é convertido em um sal deácido trifluoroacético de pela adição de hidróxido de potássio ou pela adiçãode hidróxido de sódio e água.

17. Processo para a produção de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 85</formula>a partir de um composto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 85</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de convertero composto de Fórmula VII em um composto de Fórmula VI:<formula>formula see original document page 86</formula>pela condução de um processo como definido na reivindicação 13; e(k) remover R1 do composto de Fórmula VI para formar ocomposto de Fórmula IX ou um seu sal;e depois o composto de Fórmula IX obtido na forma da baselivre pode ser convertido na forma de sal e o composto de Fórmula IX obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R1 é benzila e na etapa (k) o grupo benzila é removido pelareação com um agente de hidrogenação adequado.

19. Processo para a produção de 7-( 1 -fórc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, umcomposto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 86</formula>a partir de um composto de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 87</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de convertero composto de Fórmula VII em um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 87</formula>pela condução de um processo como definido em qualqueruma ou mais das reivindicações 14 a 17; e(1) reagir o composto de Fórmula IX com um composto deFórmula II:<formula>formula see original document page 87</formula>na presença de uma base adequada para proporcionar umcomposto de Fórmula X ou um seu sal;e depois o composto de Fórmula X obtido na forma da baselivre pode ser convertido na forma de sal e o composto de Fórmula X obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a base usada em etapa (1) é selecionada de carbonato desódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

21. Processo de acordo com a reivindicação 19 ou 20,caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir a etapa (m) de isolar ocomposto de Fórmula X.

22. Processo para a produção de 7-( 1 -/erc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, umcomposto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 88</formula>a partir de 7-hidróxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 88</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(1) reagir o composto de Fórmula IX com um composto deFórmula II:<formula>formula see original document page 89</formula>na presença de uma base adequada para proporcionar umcomposto de Fórmula X ou um seu sal; e(m) isolar o composto de Fórmula X por:(m-1) adição de água e permissão da ocorrência dacristalização do composto de Fórmula X, coleta do composto de Fórmula X elavagem do composto de Fórmula X com água, seguida por um solventeselecionado de um acetato de etila, acetato de butila e acetonitrila em umatemperatura dentro da faixa de 25 a 55°C; ouetanol, isopropanol e n-propanol e permissão da ocorrência da cristalização docomposto de Fórmula X, coleta do composto de Fórmula X e lavagem docomposto de Fórmula X com uma mistura de água e o álcool selecionado demetanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguido por um solventeselecionado de um acetato de etila, acetato de butila e acetonitrila em umatemperatura dentro da faixa de 25 a 55°C;livre pode ser convertido na forma de sal, e o composto de Fórmula X obtidona forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um salalternativo, se necessário.pelo fato de que a base usada em etapa (1) é selecionada de carbonato de sódioe carbonato de potássio.(m-2) adição de água e um álcool selecionado de metanol,e depois o composto da Fórmula X obtido na forma da base

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado

24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 19 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula II usado emetapa (1) é preparado de acordo com o processo como definido em qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 8.

25. Processo para a produção de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)--6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina, ZD6474:<formula>formula see original document page 90</formula>a partir de um composto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 90</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(n) reagir o composto de Fórmula X com ácido fórmico eformaldeído ou um polímero de formaldeído para formar um sal de ácidofórmico de ZD6474;(o) adicionar um solvente orgânico inerte e uma base adequadade modo a formar a base livre de ZD6474;depois o ZD6474 obtido na forma da base livre pode serconvertido no sal farmaceuticamente aceitável, se necessário.

26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que a etapa (n) é realizada em água em uma temperatura dentroda faixa de 70 a 90°C.

27. Processo de acordo com a reivindicação 25 oureivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico inerteusado em etapa (o) é selecionado de tetraidrofurano, butironitrila e metanol.

28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que a base usada na etapa (o) é selecionadode hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula X usado naetapa (n) é preparado de acordo com o processo como definido em qualqueruma ou mais das reivindicações 19 a 24.

30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 25 a 29, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender purificarZD6474 em uma mistura de tetraidrofurano, água e acetato de butila paraproporcionar a forma anidra cristalina .