RS51263B

RS51263B - Hemijski proces

Info

Publication number: RS51263B
Application number: RSP-2010/0037A
Authority: RS
Inventors: Jörgen Blixt; Michael David Golden; Philip John Hogan; David Michael Glanville Martin; Francis Joseph Montgomery; Zakariya Patel; George Joseph Sependa; Christopher John Squire; Nicholas Cartwright Alexander Wright; John David Pittam
Original assignee: Astrazeneca Ab.
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2010-12-31
Also published as: TWI328580B; DE602006017004D1; CA2624045A1; CN102503898B; PT1943240E; ATE448218T1; NO20081267L; IL227574A; DK1943240T3; CN101277948A; JP2013063998A; RS51515B; US9815816B2; EP2053048A1; ES2335435T3; AR055671A1; CN102503898A; CN102503933B; US20190263782A1; DK2053048T3

Abstract

Proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom VI:gde R1 je zaštitna grupa labilne kiseline iz jedinjenja sa Formulom VII:naznačen time, da pomenuti proces obuhvata:(g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnim agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i prikladnog rastvarača, gde je reakcija provodi uz pomoć:(g-1) dodavanja mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C tokom perioda od oko 60 min; ili (g-2) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada uz pomoć grejanja reakcione mešavine tokom perioda od oko 90 min na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C i uz mešanje reakcione mešavine na istoj temperaturi od oko 1 h; ili (g-3) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C tokom perioda od oko 15 min, a sa ciljem dobijanja jedinjenja sa Formulom VIII:(h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-bromo-2-fluoroanilinom in situ u prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem nastajanja hlorovodonične soli jedinjenja sa Formulom VI;i gde jedinjenje sa Formulom VI, dobiveno u formi hlorovodonične soli, može da se konvertuje u slobodnu bazu ili u formu neke alternativne soli, ako je potrebno.Prijava sadrži još 27 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na hemijske procese za proizvodnju nekih derivata

kinazolina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pronalazak takođe se odnosi na procese proizvodnje nekih intermedijera koji su korisni u proizvodnji derivata kinazolina i na procese za proizvodnju kinazolinskih derivata koji koriste pomenute intermedijere.

[0002]Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na hemijske procese i intermedijere koji su korisni

u proizvodnji jedinjenja 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin. Ovo jedinjenje spada u šire razotkrivanje iz dokumenta WO 98/13354, a isto je navedeno kao primer i u WO 01/32651 u Primerima 2a, 2b i 2c.

[0003]Jedinjenje 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi 7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin je opisano ovde sa Formulom I:

i kao ZD6474, kodni broj uz pomoć kojeg je jedinjenje poznato. Jedinjenje ZD6474 je takođe poznato kao Vandetanib i kao Zactima™.

[0004]Normalna angiogeneza igra važnu ulogu u mnogim procesima uključujući embrionski

razvoj, zarastanje rana i u nekoliko komponenti u ženskoj polnoj funkciji. Nepoželjna ili patološka angiogeneza se povezuje sa bolesnim stanjima koja uključuju dijabetičku retinopatiju, psorijazu, rak, reumatoidni artritis, aterom, Kaposi-jev sarkom i hemangiom (Fan

et. al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkaman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Menjanje vaskularne permeabilnosti se smatra da igra ulogu u normalnim i patološkim fiziološkim procesima (Cullinan-Bove et. al., 1993, Endocrinologv 133: 829-837; Senger et. al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Nekoliko polpeptida sain vitroaktivnošću koja može da promoviše rast endotelnih ćelija je identifikovano uključujući kisele i bazne faktore rasta fibroblasta (aFGF & bFGF) i faktora vaskularnog endotelnog rasta (VEGF). Uz pomoć ograničene ekspresije njegovih receptora, aktivnost faktora rasta VEGF, za razliku od FGF, je relativno specifična prema endotelnim ćelijama. Nedavni dokazi pokazuju da VEGF je važan stimulans normalne i patološke angiogeneze (Jakeman et. al., 1993, Endocrinologv, 133: 848-859; Kolch et. al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i vaskularne permeabilnosti (Connollv et. al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonizam delovanja VEGF uz pomoć sekvestracije VEGF sa antitelima može da rezultira u inhibiciji rasta tumora (Kim et. al., 1993, Nature 362: 841-844).

[0005]Receptorske tirozin kinaze (RTK) su važne u transmisiji biohemijskog signala kroz plazma membranu ćelije. Ovi transmembranski molekuli karakteristično se sastoje od ekstracelularni domen za vezanje liganda koji je povezan sa segmentom, koji se nalazi u plazma membrani, za intracelularni domen sa tirozin kinazom. Vezanje liganda na receptor dovodi do stimulacije tirozinske aktivnosti povezane sa receptorom šta dovodi do fosforilacije tirozinskih ostataka na receptom i na drugim intracelularnim molekulima. Ove promene u fosforilaciji tirozina iniciraju signalnu kaskadu koja dovodi do mnoge odgovore ćelije. Do danas je identifikovano najmanje devetnaest posebnih RTK subfamilija, definisanih uz pomoć homologije amino-kiselinske sekvence. Jedna od ovih subfamilija je momentalno sastavljena od tirozin kinaznog receptora koji sliči perajama, Flt-1 (takođe poznat i kao VEGFR-1), receptorom koji sadrži kinazni insercioni domen, KDR (takođe poznat i kao VEGFR-2 ili Flk-1) i drugog tirozin kinaznog receptora sličnog peraji, Flt-4. Dva od ova dva slična RTK, Flt-1 i KDR, se mogu vezati na VEGF sa visokim afinitetom (De Vries et. al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et. al., 1992, Biochem. Biopis. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vezanje na VEGF na ove receptore, koji su eksprimirani u heterolognim ćelijama se povezuje sa promenama u statusu tirozinske fosforilacije ćelijskih belančevina i protokom kalcijuma.

[0006]VEGF je ključni stimulans za vaskulogenezu i angiogenezu. Ovaj citokin indukuje vaskularni fenotip prevremenog proklijavanja uz pomoć indukovanja endotelijalne proliferacije ćelija, proteaznom ekspresijom i migracijom i naknadnu organizaciju ćelija za formiranje kapilarne tube (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., i Connollv, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A.; i Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. i Vassalli, J.D., Enzvme Protein, 49: 138-162, 1996). Dodatno, VEGF indukuje značajnu vaskularnu permeabilnost (Dvorak, H.F., Detmar, M, Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., i Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. i Williams, B. J. Pisiol.

(Lond.), 533: 263-272, 2001), uz pomoć promovisanja formiranja hiper-permeabilne, nezrele vaskularne mreže koja karakteriše patološku angiogenezu.

[0007]Pokazano je da aktivisanje samo KDR je dovoljno da promoviše sve glavne fenotipske odgovore na VEGF, uključujući endotelijalnu proliferaciju ćelija, migraciju i preživljavanje i indukovanje vaskularne permeabilnosti (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Buttner, M., Rziha, H-J., i Dehio, C, EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. i Mukhopadiay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kovvalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. i Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

[0008]ZD6474 je potentni inhibitor VEGF RTK i takođe ima neku aktivnost protiv epidermalnog faktora rasta (EGF) RTK. ZD6474 inhibira efekte VEGF i je od interesa za antiangiogene i/ili efekte vaskularne permeabilnosti. Angiogeneza i/ili povećanje vaskularne permeabilnosti je prisutno u širokom rasponu bolesnih stanja uključujući rak (uključujući leukemiju, multipli mielom i limfom), dijabetes, psorijaza, reumatoidni artritis, Kaposi-jev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, aterom, arterijalnu restenozu, autoimune bolesti, akutno zapaljenje, ekscesivni nastanak ožiljaka i adhezija, limfoedem, endometriozu, disfunkcionalno krvarenje uterusa i očne bolesti sa proliferacijom retinalnih sudova uključujući starosnu makularnu degeneraciju. ZD6474 se pokazao da izaziva široki raspon anti-tumorskih aktivnosti od modela koji primenjuju oralnu administraciju jednom dnevno (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et. al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: apstrakt 3126).

[0009]WO 98/13354 razotkriva nekoliko mogućih ruta za pripremanje 4-anilino kinazolinskih jedinjenja. Međutim, ne postoji specifično razotkrivanje u dokumentu WO 98/13354 za proces za pripremanje jedinjenja sa Formulom I.

[0010]WO 98/10767 takođe razotkriva nekoliko mogućih ruta za pripremanje 4-anilino kinazolinskih jedinjenja. Međutim, ne postoji specifično razotkrivanje u dokumentu WO 98/10767 za proces za pripremanje jedinjenja sa Formulom I.

[0011]WO 01/32651 razotkriva nekoliko alternativnih ruta za pripremanje jedinjenja sa Formulom I.

[0012]Ruta koja je razotkrivena u Primeru 2a iz WO 01/32651 uključuje reakciju jedinjenja 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(piperidin-4-ilmetoksi)kinazolin sa vodenim formalđehidom, a nakon toga sa natrij um cijanoborohidridom u rastvaraču, koji je mešavina tetrahidrofurana i metanola. Produkt je pročišćen uz pomoć hromatografije i izolovan kao slobodna baza. Slobodna baza je tada konvertovana u hidrohloridnu so uz pomoć reakcije sa hidrogen hloridom u rastvaraču, koji je mešavina metilen hlorida i metanola.

[0013]Ruta koja je razotkrivena u Primeru 2b iz WO 01/32651 uključuje reakciju jedinjenja 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-(/er/-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)kinazoIin sa vodenim formalđehidom u mravljoj kiselini, a nakon toga reakciju sa natrijum hidroksidom u vodi i ekstrakcija produkta sa etil acetatom. Produkt je u formi slobodne baze.

[0014]Ruta koja je razotkrivena u Primeru 2c iz WO 01/32651 uključuje reakciju jedinjenja 4-hloro-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin sa 4-bromo-2-fluoroanilinom i hidrogen hloridom u izopropanolu. Produkt je tada izolovan u formi hidrohloridne soli. U jednom NMR eksperimentu, hidrohloridna so je rastvorena u dimetilsulfoksidu i konvertovana u slobodnu bazu uz pomoć dodavanja tvrdog kalijum karbonata. Slobodna baza je tada konvertovana u trifluoroacetatnu so uz pomoć dodavanja trifluorosirćetne kiseline. U drugom eksperimentu, hidrohloridna so je suspendovana u metilen hloridu i oprana sa zasićenim natrijum hidrogen karbonatom sa ciljem da se osigura slobodna baza.

[0015]WO 01/32651 takođe razotkriva rute za pripremanje startnih materijala koji se koriste u Primerima 2a, 2b i 2c, kao na primer jedinjenja 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(piperidin-4-ilmetoksi)kinazolin, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-(terr-butoksikarbonil)pipezidin-4-ilmetoksi)kinazolin i 4-hloro-6-metoksi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin. Nekoliko od ovih ruta je ispod diskutovano u više detalja.

[0016]Rute opisane u WO 01/32651 za pripremu ZD6474 (kao hidrohloridna so ili slobodna baza) su takođe opisane i/ili navedene kao referenca u publikacijama koje se odnose na kombinovane terapije uključujući ZD6474, kao na primer dokumenti WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426, WO 2004/032937, WO 2004/071397 i WO 2005/004870.

[0017]Postojeće rute za pripremanje jedinjenja sa Formulom I su zadovoljavajuće za sintezu relativno malih količina pomenutog jedinjenja. Međutim, ove rute uključuju linearnu pre no konvergentnu sintezu, a to zahteva upotrebu višestrukih koraka prečišćavanja i izolaciju značajnog broja intermedijera. Zbog toga, ukupni prinos same sinteze nije velik. Postoji, zbog toga, potreba da se razvije efikasnija sinteza jedinjenja sa Formulom I, koja bi bila prikladna za upotrebu kod proizvodnje većih količina pomenutog jedinjenja. Takođe postoji i potreba za razvijanjem efikasnije sinteze intermedijernih jedinjenja, koja su korisna u sintezi jedinjenja sa Formulom I, koja bi se upotrebljavala da se proizvode veće količine pomenutih intermedij ernih j edinj enj a.

[0018]Preferirano, nova sinteza treba da minimalizuje broj intermedijernih jedinjenja, koja trebaju da se izoluju, i ne treba da uključuje skupe i dugotrajne procedure prečišćavanja. Dodatno, nova sinteza treba konzistentno da stvara jedinjenja sa visokim kvalitetom, posebno da stvara jedinjenje sa Formulom I sa visokim kvalitetom sa ciljem da zadovolji zahteve za visokom čistoćom farmaceutskog produkta. Nova sinteza treba takođe da upotrebljava procedure i reagente koje mogu sigurno da se koriste u proizvodnoj hali i takve koji zadovoljavaju upute za zaštitu okoline.

[0019]U skladu sa ovim pronalaskom, mi sada donosimo procese za proizvodnju ZD6474, jedinjenja sa Formulom I.

[0020]U skladu sa ovim pronalaskom, osigurani su takođe i procesi za proizvodnju ključnih intermedijernih jedinjenja, koja mogu da se koriste u proizvodnji ZD6474.

[0021]Novi procesi su napredniji u tome da dozvoljavaju da jedinjenja budu proizvedena sa velikim kvalitetom i visokim prinosom na velikoj skali. Procesi dozvoljavaju značajno smanjenje broja intermedijernih jedinjenja koja moraju da se izoluju i, opšte uzeto, isti su više konvergentni u uporedbi sa prethodnim rutama. Takve promene donose značajan napredak u odnosu na vreme i trošak.

[0022]Za izbegavanje sumnje, termin "ZD6474", koji se ovde koristi, se odnosi na ZD6474 slobodnu bazu, izuzev ako nije drugačije navedeno.

[0023]Ključni intermedijer koji može da se koristi u preparaciji ZD6474 je jedinjenje sa Formulom Ha

Gde R je odgovarajući sulfonat ester kao mesilat, esilat, besilat ili tosilat.

[0024]U daljnjoj izvedbi, jedinjenje sa Formulom Ha je l-(tert-butoksikarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloksimetil)piperidin, jedinjenje sa Formulom II:

[0025]Primer 2 iz WO 01/32651 razotkriva rutu za preparaciju jedinjenja sa Formulom II. Ruta uključuje reakciju etil 4-piperidinkarboksilata sa di-terć-butil dikarbonatom u rastvaraču od etil acetata sa ciljem da se dobije etil 4-(l-(terNbutoksikarbonil)piperidin)karboksilat, koji se izoluje. Etil 4-(l-(terf-butoksikarbonil)piperidin)karboksilat tada reaguje sa litijum aluminijum hidridom u tetrahidrofuranu za da se dobije 1 -(/e/Y-butoksikarbonil)-4-hidroksimetilpiperidin, koji se izoluje. l-(/err-butoksikarbonil)-4-hidroksimetilpiperidin tada reaguje sa l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktanom i toluen sulfonil hloridom u rastvaraču odter/'-butilmetil etera sa ciljem da se dobije jedinjenje sa Formulom II.

[0026]EP-A-0317997 razotkriva rutu za preparaciju jedinjenja sa Formulom II. Ruta uključuje reakciju 4-karboksipiperidina (takođe poznat kao izonipekotna kiselina) sa natrijum karbonatom idi-ter/-butildikarbonatom u vodi sa ciljem da se dobijetert- butilester 4-karboksi-piperidin-l-karboksilne kiseline, koji je izolovan.7er/-butilester 4-karboksipiperidin-l-karboksilne kiseline reaguje sa boranom u rastvaraču od tetrahidrofurana sa ciljem da se dobije jedinjenja sa Formulom II.

[0027]WO 94/27965 razotkriva rutu za preparaciju jedinjenja sa Formulom II. Ruta uključuje reakciju 4-hidroksimetilpiperidina sa di-ter/-butil dikarbonatom u rastvaraču od tetraihdrofurana sa ciljem da se dobijetert- butil4-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilat, koji se izoluje kao ulje. ^(fer^-butoksikarboni^^-hidroksimetilpiperidin tada reaguje sa toluen sulfonil hloridom i piridinom sa ciljem da se dobije jedinjenje sa Formulom II.

[0028]Rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike za preparaciju jedinjenja sa Formulom II su zadovoljavajući kada se govori o sintezi relativno malih količina jedinjenja. Međutim, iste zahtevaju da svaki intermedijer bude izolovan i, zbog toga, uključuju korake višestrukog izolovanja i/ili prečišćavanja. Ovo rezultira u dobrom ukupnom prinosu jedinjenja sa Formulom II na maloj skali. Međutim, rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike nisu pogodne za upotrebu na velikoj proizvodnoj skali jer zahtevaju multiple korake izolovanja i/ili prečišćavanja, koji ne mogu da budu provedeni efikasno kada se govori o velikoj proizvodnoj skali. Posebno, rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike nisu pogodne za upotrebu u proizvodnji farmaceutskih produkata visoke čistoće.

[0029]Zbog toga postoji potreba za efikasnijom sintezom jedinjenja sa Formulom II koja je pogodna za upotrebu gdje se proizvode veće količine pomenutog jedinjenja. Preferirano, nova sinteza ne treba da uključuje skupe i dugotrajne procedure izolovanja i/ili prečišćavanja. Tako, nova sinteza treba da smanji broj potrebnih procedura izolovanja i/ili prečišćavanja, čime se na taj način smanjuju troškovi i vreme proizvodnje. Preferirano, nova sinteza treba da minimizira broj rastvarača koji se koriste kroz ceo proces, šta poboljšava zaštitu okoline i osigurava mogućnost za obnavljanje rastvarača. Preferirano, nova sinteza takođe treba da osigura robusnu i pouzdanu metodu izolovanja jedinjenja sa Formulom II i konzistentno treba da osigura jedinjenja sa Formulom II sa velikim kvalitetom, na primer tako da zadovolji regulacione zahteve za uvođenje startnog materijala u proizvodnji farmaceutskih produkata.

[0030]Proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom Ha iz (CT-C6)alkil-4-piperidinkarboksilata sa Formulom III:

može da obuhvati korake:

(a) reakcije (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilata sa Formulom III sadi- tert- butildikarbonatom u prisutnosti toluena ili ksilena sa ciljem nastanka prve mešavine koja sadrži toluen ili ksilen,terr-butanoli jedinjenje sa Formulom IV: (b) značajno odstranjivanje ter/-butanola iz prve mešavine; (c) reakcija jedinjenja sa Formulom IV sa pogodnim agensom za redukovanjein situu prisutnosti toluena ili ksilena za da se formira druga mešavina koja sadrži toluen, redukciju uz pomoć produkata koji uključuju alkoholne nus-produkte i jedinjenje sa Formulom V: (d) značajno odstranjivanje alkoholnih nus-produkata iz druge mešavine; i (e) reakciju jedinjenja sa Formulom V sa pogodnim agensom za sulfonovanjein situsa ciljem da nastane sulfonatni ester u prisutnosti pogodne baze i toluena za da se formira jedinjenje sa Formulom Ha.

gde R je pogodan sulfonatni ester kao na primer mesilat, esilat, besilat ili tosilat. U jednoj izvedbi, agens za sulfonovanje je tosil hlorid.

[0031]Sa ciljem izbegavanja sumnji, termin, in situ'označava da se reakcija provodila bez izolovanja reaktanata iz prvog procesnog koraka.

[0032]Proces za proizvodnju jedinjenja sa formulom Ha donosi prednost zbog toga jer dozvoljava jedinjenju sa Formulom Ha da može da se proizvede u velikim količinama i visokom prinosu na velikoj skali. Tipično, svaki korak procesa se provodi sa prinosom većim od 95%.

[0033]Svi koraci iz procesa za proizvodnju jedinjenja sa formulom Ha se provode u toluenu ili ksilenu kao rastvaračima. U drugoj izvedbi, svi koraci se provode u toluenu. Ovo omogućava da proces bude proveden kao kontinuirani proces bez izolovanja i/ili prečišćavanja intermedijernih jedinjenja sa Formulama IV i V. Ovo značajno smanjuje vreme i troškove proizvodnje jedinjenja sa Formulom Ha na velikoj skali. Upotreba jednog rastvarača, poput toluena ili ksilena može takođe da dozvoli recikliranje rastvarača, šta povećava efikasnost procesa i donosi korist za prirodnu okolinu. Upotreba toluena ili ksilena kao rastvarače takođe dozvoljava efikasnije i bolje odstranjivanje reaktivnih nus-produkata (poput alkohola), na primer uz pomoć destilovanja. Prisutnost takvih reaktivnih nus-produkata može da dovede do pojave nečistoća ujedinjenju sa Formulom Ha ukoliko ih se ne odstrani tokom odgovarajućeg momenta.

[0034]Dodatno, upotreba toluena ili ksilena kao rastvarače u procesu za proizvodnju jedinjenja sa formulom Ha dozvoljava prikladnu izolaciju jedinjenja sa Formulom Ha uz pomoć kristalizovanja. Jedinjenje sa Formulom Ha može, na primer, da bude izolovano sa čistoćom većom od 99.5% uz pomoć kristalizovanja direktno iz reakcione mešavine bez potrebe za dodatnim prečišćavanjem. Ovo je prednost, na primer kada jedinjenje sa Formulom Ha treba da bude uvedeno u kasnijoj fazi u korak proizvodnje farmaceutskog produkta, na primer jedinjenja sa Formulom I, zbog toga šta minimizira rizik od pojave nečistoća koje mogu da ostanu u farmaceutskom produktu.

[0035]Korak (a) iz pomenutog procesa koristi jedinjenje (C1-C6)alkil-4-piperidinkarboksilat sa Formulom III, posebno jedinjenje (Cl-C4)alkil-4-piperidinkarboksilat sa Formulom III. Specifično, pogodno jedinjenje (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilat sa Formula III, koje može da se koristi u koraku (a) može, na primer, da bude etil 4-piperidinkarboksilat. Drugo ime za etil 4-piperidin karboksilat je etil izonipekotat.

[0036]Reakcija iz koraka (a) se provodi na temperaturi u rasponu od, na primer, 0 do 45° C, prikladno u rasponu od 15 do 35° C, još pogodnije u rasponu od 25 do 30° C.

[0037]Jedinjenja (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilat sa Formulom III i di-?ert-butil dikarbonat, startni materijal koji se koristi u koraku (a) iz pomenutog procesa su komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalnih metoda. Na primer, jedinjenje (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilat sa Formulom III može da se priredi kako je opisano u Japanskoj patentnoj prijavi pod brojem JP 03002162 A2.

[0038]7er/-butanol koji nastaje u koraku (a) je nus-produkt iz reakcije među jedinjenja (Cl-C6)alkil-4-piperidinekarboksilat sa Formulom III i di-ter/-butil dikarbonata. Ovaj nus-produkt može da se lako i pogodno odstrani iz reakcione mešavine, na primer uz pomoć destilovanja u koraku (b).

[0039]Korisno je da se značajno odstrani nus-produktterf-butanoliz reakcione mešavine, na primer uz pomoć destilovanja u koraku (b) zbog toga šta bilo koji terZ-butanol nus-produkt, koji nije odstranjen, može da reaguje sa agensom za redukovanje u koraku (c), i tako može da dovede do smanjenja količine agensa za redukovanje koja je potrebna za poželjnu reakciju sa jedinjenjem sa Formulom IV. Tako, odstranjivanje nus-produkta ter/-butanol u koraku (b) dozvoljava korektnu stehiometriju za reagense u koraku (c) iz pomenutog procesa i, na taj način, efikasniju reakciju u ovom koraku. Ovo zauzvrat osigurava visoki prinos i čistoću jedinjenja sa Formulom V u koraku (c).

[0040]Pod terminom "značajno odstranjen" mislimo daje najmanje 85% nus-produktatert-butanola, nastalog u koraku (a), odstranjeno, na primer uz pomoć destilovanja. Tipično, destilacija se provodi sve do postizanja interne temperature u rasponu među 102 do 112° C. Destilacija u koraku (b) pogodno se provodi ili kod atmosferskog ili kod delomično smanjenog pritiska.

[0041]Pogodni redukujući agensi za upotrebu u koraku (c) uključuju natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, litijum aluminijum hidrid i diizobutilaluminijum hidrid. Posebnije, redukujući agens korišćen u koraku (c) je natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid.

[0042]Reakcija iz koraka (c) se provodi na temperaturi u rasponu od, na primer, 20 do 55° C, prikladno u rasponu od 30 do 50° C, još bolje u rasponu od 35 do 45° C.

[0043]Kao šta stručnjak zna, reakcija u koraku (c) tipično osigurava redukovanje nus-produkata izuzev redukovanja željenog jedinjenja sa Formulom V. Redukcija nus-produkata uključuje alkoholne nus-produkte. Alkoholni nus-produkti nastaju od -0-(Cl-C6)alkilnog dela esterske grupe u jedinjenju sa Formulom IV i takođe mogu da potiču od agensa za redukovanje. Na primer, kada jedinjenje sa Formulom IV je etil4-(\- ter(-butoksikarbonil)piperidin)karboksilat, a agens za redukovanje korišćen u koraku (c) je natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, tipična redukcija nus-produkata uključuje aluminijumove soli i alkoholne nus-produkte poput etanola i 2-metoksietanola. Alkoholni nus-produkti se lako i prikladno značajno odstrane iz reakcione mešavine, na primer uz pomoć destilovanja u koraku (d).

[0044]Poželjno je da se značajno odstrane alkoholni nus-produkti u koraku (d) zbog toga što bilo koji takav nus-produkt, koji nije odstranjen, može da reaguje sa agensom za sulfonovanje u koraku (e), i na taj način može da stvori nečistoće koje mogu da kontaminuju željeni produkt i smanje količinu agensa za sulfonovanje, koja je potrebna za željenu reakciju sa jedinjenjem sa Formulom V. Tako, odstranjivanje alkoholnih nus-produkata dozvoljava korektnu stehiometriju reagenasa u koraku (e) iz spomenutog procesa i, na taj način, omogućava efikasniju reakciju u tom koraku. Ovo zauzvrat osigurava visoki prinos i čistoću jedinjenja sa Formulom II u koraku (e).

[0045] Pod terminom "značajno odstranjen" mislimo na odstranjivanje najmanje 98% alkoholnih nus-produkata koji nastaju u koraku (c) uz pomoć, na primer destilovanja. Tipično, destilovanje se provodi do dostizanja interne temperature u rasponu od među 102° C do 112° C. Destilovanje u koraku (d) se prikladno provodi ili pod atmosferskim ili delomično smanjenim pritiskom.

[0046]Destilovanje u koraku (d) takođe tipično značajno odstranjuje svu vodu koja je preostala. Ovo ponovo omogućava korektnu stehiometriju reagenasa u koraku (e) iz pomenutog procesa zbog toga jer voda, koja nije odstranjena može da reaguje sa agensom za sulfonovanje u koraku (e), i na taj način smanjuje količinu agensa za sulfonovanje koja je potrebna za željenu reakciju sa jedinjenjem sa Formulom V. Pod terminom "značajno odstranjen" mislimo na odstranjivanje najmanje 20 mol% vode koja preostaje nakon destilacije.

[0047]Stručnjak će da ceni to šta je tipično potrebno ugasiti reakcionu mešavinu u koraku (c) za da se odstrani sav agens za redukovanje koji nije reagovao, a koji je prisutan pre nastupanja reakcije iz koraka (e). Tipično, korak gašenja takođe odstranjuje nešto od nus-produkata redukovanja, koji su gore nabrojani, na primer, aluminijumove sali i neke, ali ne sve, alkoholne nus-produkte. Prikladni agensi za gašenje mogu da, opšte uzeto, budu izabrani iz bilo kojeg agensa koji je opisan u literaturi i/ili takav koji je poznat stručnjaku. Na primer, kada je korišćeni agens za redukovanje u koraku (c) natrijum bi(2-metoksietoksi)aIuminijum hidrid, agens za gašenje tipično može da bude vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata (takođe poznat kao Rochelle-ova so). Tipično, nastala vodena faza (koja sadrži ugašeni agens za redukovanje) se tada odstranjuje separiranjem. Korak gašenja se provodi pre destilovanja u koraku (d).

[0048]Pogodna baza za korišćenje u koraku (e) je tercijarna aminska baza, na primer trietilendiamin.

[0049]Reakcija iz koraka (e) se provodi na temperaturi u rasponu od, na primer, 15 do 45° C, još bolje u rasponu od 25 do 35° C.

[0050]Stručnjak će da ceni to šta je tipično potrebno da se reakciona mešavina u koraku (e) ugasi sa ciljem da se odstrani sav neželjeni agens za sulfonovanje koji je preostao. Pogodni agensi za gašenje mogu, opšte uzeto, da se izaberu iz bilo kojeg agensa koji je opisan u literaturi i/ili je poznat stručnjaku. Na primer, pogodan agens za gašenje može da bude baza poput natrijum hidroksida ili kalijum karbonata.

[0051]Proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom II može dodatno da uključuje korak (f) izolovanja i/ili prečišćavanja jedinjenja sa Formulom II. Korak (f) može da obuhvata bilo koje pogodne korake ili procedure za izolovanje željenog produkta koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku. Posebni koraci koji bi mogli da budu korišćeni mogu da osiguraju visoki kvalitet i veliku čistoću produkta. Na primer, korak (f) može da obuhvata korake pranja jedinjenja sa Formulom II sa vodom i/ili vodenom limunskom kiselinom. Korak (f) može, na primer, takođe da obuhvata kristalizovanje uz pomoć prikladnog sistema rastvarača. Jedan primer prikladnog sistema rastvarača je sistem rastvarača koji obuhvata toluen i izoheksan, koji dovodi do nastanka jedinjenja sa Formulom II visoke čistoće, tipično čistoće koja je veća od 98%, prikladno veća od 99.5% i visokog prinosa, tipično prinosa većeg od 80%, prikladno većeg od 85%. Stručnjak će da ceni korak (f) jer isti može da obuhvati korak temperaturnih ciklusa (takođe poznatog kao "Ostwald-ovo sazrevanje") jedinjenja sa Formulom II sa ciljem da se poboljša fizička forma produkta ukoliko je to potrebno.

[0052]Drugi ključni intermedijer koji može da se koristi za pripremanje ZD6474 je zaštićeni derivat 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenje sa Formulom

VI:

gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline, poput benzila, supstituisanog benzila, tert-butila, alila ili metoksietoksimetila.

[0053]Primer 2 iz WO 01/32651 i Primer 24 iz WO 97/32856 razotkrivaju rutu za preparaciju hidrohloridne soli jedinjenja sa Formulom VI gdje R<1>je benzil. Ruta uključuje reakciju hidrohloridne soli 7-benziloksi-4-hloro-6-metoksikinazolina sa 4-bromo-2-fluoroanilinom u 2-propanolnom rastvaraču sa ciljem dobijanja hidrohloridne soli jedinjenja sa Formulom VI, koje se izoluje. U Primeru 2 iz WO 01/32651 je navedeno da hidrohloridna so 7-benziloksi-4-hloro-6-metoksikinazolina se priprema u skladu sa Primerom 1 iz WO 97/22596. U primeru 1 iz WO 97/22596, hidrohloridna so 7-benziloksi-4-hloro-6-metoksikinazolina se priprema reakcijom 7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-ona sa tionil hloridom uNfl -dimetilformamidnom rastvaraču. Isti proces za pripremanje hidrohloridne soli 7-benziloksi-4-hloro-6-metoksikinazolina je razotkriven i u Primeru 4 iz WO 97/32856.

[0054]WO 98/10767 razotkriva rute za pripremanje 6,7-disupstituisanih 4-anilinokinazolinskih jedinjenja. Rute uključuju reakciju 6,7-disupstituisanih kinazolinonskih jedinjenja sa agensom za hlorovanje i katalizatorom u odsutnosti rastvarača ili sa agensom za hlorovanje u prisutnosti agensa za hvatanje sa ciljem da se dobije 6,7-disupstituisano 4-hlorokinazolinsko jedinjenje. 6,7-disupstituisano 4-hlorokinazolinsko jedinjenje tada je uvedeno u reakciju sa supstituisanim anilinskim jedinjenjem, ponekad u prisutnosti prikladne baze sa ciljem da se dobije hidrohloridna so 6,7-disupstituisanog 4-anilinokinazolinskog jedinjenja, koje tada može da bude konvertovano u slobodnu bazu. Postoji razotkrivanje u WO 98/10767 jedinjenja 7-benziloksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin ili procesa za njegovu pripremu.

[0055]Rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike za pripremanje jedinjenja sa Formulom VI su zadovoljavajuće za sintezu relativno malih količina pomenutog jedinjenja. Međutim, sve te rute zahtevaju izolovanje i/ili prečišćavanje intermedijernih jedinjenja. Ovo rezultuje u dovoljnom, ali ne velikim, ukupnim prinosom jedinjenja sa Formulom VII.

[0056] Zbog toga postoji potreba za efikasnijom sintezom jedinjenja sa Formulom VI prikladnog za upotrebu za stvaranje većih količina pomenutog jedinjenja. Preferirano, nova sinteza ne srne da uključuje skupe i dugotrajne procedure izolovanja i/ili prečišćavanja. Tako, nova sinteza treba da smanji broj potrebnih procedura izolovanja i/ili prečišćavanja, na taj način smanjujući troškove i vreme proizvodnje. Nova sinteza treba takođe da dozvoljava efikasnu izolaciju jedinjenja sa Formulom VI u kristalnoj formi visoke čistoće i prinosa, a koja kristalna forma treba da poseduje dobre karakteristike filtriranja.

[0057] U skladu sa prvim aspektom ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom VI:

gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline; iz jedinjenja sa Formulom VII: koji proces obuhvata: (g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnim agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i prikladnog rastvarača, gde se reakcija provodi uz pomoć: (g-1) dodavanja mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C tokom vremena od oko 60 min; ili (g-2) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada grejanjem reakcione mešavine tokom perioda od oko 90 min na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C uz mešanje reakcione mešavine na istoj temperaturi tokom 1 h; ili (g-3) dodavanjem agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C tokom perioda od oko 15 min, sa ciljem stvaranja jedinjenja sa Formulom VIII:

i

(h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-bromo-2-fluoroanilinomin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem stvaranja hidrohloridne soli jedinjenja sa Formulom VI;

i gde nakon toga, jedinjenje sa Formulom VI, dobiveno u formi hidrohloridne soli, može da bude konvertovano u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli, ukoliko je to potrebno.

[0058]Termin 'zaštitna grupa labilne kiseline' se odnosi na grupe koje mogu da se odstrane lako u kiselim uslovima. Prikladne metode zaštite su one koje uobičajeno poznaje stručnjak. Konvencionalne zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom (za ilustraciju vidi T.W. Green, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1991). Prikladne zaštitne grupe na R<1>uključuju benzil, supstituisani benzil (na primer Ci.4alkoksibenzil i CMalkibenzil),ter/-butil,1,1-dimetil-l-etilmetil, alil, supstituisani alil (poput Ci.4alkilalil) ili metoksietoksimetil. U drugoj izvedbi, R<1>je benzil.

[0059]Proces iz prvog aspekta ovoga pronalaska nudi prednost u tome da dozvoljava da jedinjenje sa Formulom VI bude dobiveno u visokoj čistoći na velikoj skali. Tipično, svaki od koraka iz procesa iz prvog aspekta ovoga pronalaska nastupa u prinosu većem od 90%.

[0060]Prikladan rastvarač za korak (g) je izabran iz aril alkil etera, poput anizola, dialkil etera poput 1,2-dimetil etera, halo supstituisanog benzena poput hlorobenezena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisanog benzena poput ksilena, etil benzena ili toluena. U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korak (g) je anizol ili toluen. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korak (g) je toluen.

[0061]Koraci (g) i (h) oba se provode u istom rastvaraču, koji je odabran iz pogodnog rastvarača, kao šta je ranije opisano. Ovo omogućava procesu da se provodi kontinuirano bez izolovanja i/ili prečišćavanja intermedijernog jedinjenja sa Formulom VIII. Ovo značajno smanjuje vreme i trošak proizvodnje jedinjenja sa Formulom VI na velikoj skali. Dodatno, upotreba jednog rastvarača može da dozvoli recikliranje istoga, šta povećava efikasnost procesa i donosi korist za okolinu. Upotreba toluena ili anizola kao reakcioni rastvarač ima prednost jer ovi rastvarači smanjuju formiranje nus-produkata koji mogu da nastanu dimerozovanjem jedinjenja sa Formulom VII, kao šta je ranije opisano. Izbor rastvarača takođe dozvoljava laku i prikladnu izolaciju jedinjenja sa Formulom VI. Na primer, kada se reakciona mešavina hladi do ambijentalne temperature, jedinjenja sa Formulom VI tipično stvara tvrdu materiju, koja tada može da bude sakupljena bilo kojim uobičajenim metodom.

[0062]Mod dodavanja reagenata u koraku (g) (na primer, kao šta je opisano u koracima (g-1), (g-2) i (g-3)) nudi prednost jer smanjuje formiranje nus-produkata/nečistoća u tom koraku. Tipično, bilo koji takav nus-produkt/nečistoća nastaje dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII. Smanjenje formiranja nus-produkata/nečistoća dozvoljava da intermedijerno jedinjenje sa Formulom VIII, nastalo u koraku (g), može da se koristi u koraku (h) bez potrebe izolovanja i/ili prečišćavanja. Smanjenje formiranja nus-produkata/nečistoća u koraku (g) takođe dozvoljava korektnu stehiometriju reagenata u koraku (h) pomenutog procesa i, zbog toga, efikasniju reakciju u tom koraku. Ovo zauzvrat osigurava visoki prinos i visoku čistoću jedinjenja sa Formulom VI u koraku (h).

[0063]U jednom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g) i (h) se oba provode u toluenu kao rastvaraču. U drugom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g) i (h) se oba provode u anizolu kao rastvaraču. U trećem aspektu ovoga pronalaska, koraci (g) i (h) se oba provode u mešavini rastvarača sastavljenoj od toluena i anizola.

[0064]Prikladni agens za hlorovanje koji se koristi u koraku (g) je fosforni oksihlorid. Tipično, u koraku (g), se koristi molarni višak agensa za hlorovanje u odnosu na jedinjenje sa Formulom VII. Na primer, može da se koristi molarni višak u rasponu od 1.3 do 2.0, prikladno u rasponu od 1.7 do 1.8.

[0065]Prikladna baza koja se koristi u koraku (g) je baza izabrana među trietilamina iNJJ-diizopropiletilamina. Posebno, baza je jV,/V-diizopropiletilamin. UpotrebaN, N-diizopropiletilamina kao baze u koraku (g) donosi prednost jer smanjuje formiranje nus-produkata koji mogu da nastanu dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII, kao šta je opisano ranije (na primer, u uporedbi sa upotrebom trietilamina kao bazu u koraku (g)). Dodavanje izvora hlorida u reakcionu mešavinu (kao na primer, trietilamin hidrohlorida) može takođe da smanji formiranje takvih nus-produkata.

[0066]U koraku (g-1), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C, još bolje u rasponu od 65 do 80° C, a najbolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0067]U koraku (g-2), dodavanje reagenata se provodi na ambijentalnoj temperaturi. Pod terminom "ambijentalna temperatura" mislimo temperaturu u rasponu od 10 do 30° C, posebno u rasponu od 15 do 25° C, još bolje temperaturu od oko 20° C. Reakciona mešavina je tada grejana do temperature u rasponu od 70 do 90° C, prikladno u rasponu od 75 do 85° C, još bolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0068]U koraku (g-3), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C, još bolje u rasponu od 75 do 85° C, a najbolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0069]U koraku (g), termin "od oko" se koristi u izrazima "od oko 60 min", "od oko 15 min", "od oko 90 min" i "od oko 1 h" sa ciljem da se indicira da se navedeni vremenski periodi ne trebaju smatrati kao apsolutne vrednosti zbog toga šta, kao šta će stručnjak sam prepoznati, vremenski periodi mogu da variraju. Na primer, periodi navedeni mogu da variraju za 50%, posebno za 15 %, još specifičnije za 10% od vrednosti koje su navedene u koraku (g).

[0070]Kao šta će stručnjak sam da prepozna, u koraku (g), mešavina jedinjenja sa Formulom VII i baza u prikladnom rastvaraču će tipično da formiraju suspenziju. Mešavina agensa za hlorovanje i rastvarača izabranog među toluena i anizola tipično će da formira rastvor. Međutim, brojnu faktori mogu da uzrokuju varijacije u ovim formama. Takvi faktori mogu, na primer, da uključe količinu svakoga od reagenata koji su dodani i rastvarač, izabrana baza ili agens za hlorovanje korišćeni u koraku (g) i/ili temperatura koja je korišćena u koraku (g).

[0071]Reakcija u koraku (h) se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 85° C, prikladno u rasponu od 65 do 80° C, još bolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0072]U jednom aspektu ovoga pronalaska, u sledećem koraku (h) pomenutog procesa, jedinjenje sa Formulom VI je koristi direktno u drugom procesu (na primer, u procesu za proizvodnju 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina kako je ranije opisano). U drugom aspektu ovoga pronalaska, u sledećem koraku (h) pomenutog procesa, jedinjenje sa Formulom VI se izoluje i/ili prečišćava, na primer pre skladištenja, prelazeći na daljnju reakciju. Zbog toga, u jednom aspektu ovoga pronalaska, proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom VI dodatno uključuje korak (i) izolovanja jedinjenja sa Formulom VI. Korak (i) može da obuhvata bilo koje pogodne korake ili procedure za izolovanje željenog produkta, koji su opisani u literaturi i/ili poznati stručnjaku. Pogodni koraci koji bi mogli da budu korisni, mogu da osiguraju visoki kvalitet i visoku čistoću produkta. Reakciona mešavina može da bude ohlađena do ambijentalne temperature, na kojoj jedinjenje sa Formulom VI tipično formira tvrdu materiju, a tako nastala tvrda materija može da bude sakupljena bilo kojim pogodnim metodom, na primer filtracijom.

[0073]Oba jedinjenja, jedinjenje sa Formulom VII i 4-bromo-2-fluoroanilin startni materijal mogu da se nabave komercijalno ili mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalnih metoda. Na primer, jedinjenje sa Formulom VII, gde R<1>je benzil, može da bude pripremljeno kao šta je opisano u primeru 2, za preparaciju startnih materijala.

[0074]Drugi ključni intermedijer, koji može da se koristi u pripremanju ZD6474 je 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin, jedinjenje sa Formulom IX:

[0075]Primer 2 iz WO 01/32651 i Primer 24 iz WO 97/32856 razotkrivaju rutu za preparaciju hidrohloridne soli jedinjenja sa Formulom IX. Ruta uključuje reakciju hidrohloridne soli 7 benziloksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina sa trifluorosirćetnom kiselinom sa ciljem dobijanja jedinjenja sa Formulom IX.

[0076]Kao šta je opisano ranije, WO 98/10767 razotkriva rute za preparaciju 6,7-disupstituisanih 4-anilinokinazolinskih jedinjenja. Ne postoji razotkrivanje u WO 98/10767 jedinjenja 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikumazolim ili za proces njegove proizvodnje.

[0077]Rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike za preparaciju jedinjenja sa Formulom IX su dobre za sintezu relativno malih količina pomenutog jedinjenja. Međutim, sve one zahtevaju izolovanje i/ili prečišćavanje intermedijernih jedinjenja. Ovo rezultuje u dovoljni, ali ne visoki, ukupni prinos jedinjenja sa Formulom IX.

[0078]Postoji, zbog toga, potreba za efikasnijom sintezom jedinjenja sa Formulom IX, prikladnom za upotrebu tokom pripremanja većih količina pomenutog jedinjenja. Preferirano, nova sinteza ne srne da uključuje skupe i dugotrajne procedure za prečišćavanje. Tako, nova sinteza treba da smanji broj potrebnih procedura za izolovanje i/ili prečišćavanje, i na taj način da smanji trošak i vreme proizvodnje. Preferirano, nova sinteza treba da minimizuje broj rastvarača koji se koriste kroz proces, šta poboljšava zaštitu prirodne okoline i osigurava mogućnost za obnavljanje rastvarača. Nova sinteza treba takođe da omogući efektivno kristalizovanje jedinjenja sa Formulom IX u kristalnoj formi koja poseduje dobre karakteristike filtriranja visokom čistoćom i prinosom.

[0079] Prema drugom aspektu ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX:

iz jedinjenja sa Formulom VII: gde R' je zaštitna grupa labilne kiseline, a koji proces obuhvata: (g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnim agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i prikladnog rastvarača, gde se reakcija provodi uz pomoć: (g-1) dodavanja mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C tokom perioda od oko 60 min; ili (g-2) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada grejanjem reakcione mešavine tokom perioda od oko 90 min na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C i mešanja reakcione mešavine na toj temperaturi tokom oko 1 h; ili (g-3) dodavanjem agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C tokom perioda od oko 15 min, sa ciljem nastanka jedinjenja sa Formulom VIII: (h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-bromo-2-fluoroanilinomin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem da se formira jedinjenje sa Formulom VI;

i

(j) odstranjivanje R<1>iz jedinjenja sa Formulom VIin situu prisutnosti rastvarača korišćenog u koracima (g) i (h) sa ciljem formiranja jedinjenja sa Formulom IX ili njegove soli;

i gde jedinjenje sa Formulom IX dobiveno u formi slobodne baze može da bude konvertovano u so, a jedinjenje sa Formulom IX dobiveno u formi soli može da bude konvertovano u slobodnu bazu ili u formi alternativne soli, ako je potrebno.

[0080] Proces iz drugog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost u tome šta dozvoljava jedinjenju sa Formulom IX da nastane sa visokom čistoćom i u velikom prinosu na velikoj skali. Tipično, svaki korak procesa iz drugog aspekta ovoga pronalaska se izvodi sa prinosom od najmanje 95%. Tipično, proces iz drugog aspekta ovoga pronalaska stvara jedinjenje sa Formulom IX sa prinosom od najmanje 85%.

[0081] Koraci (g), (h) i (j) se svi provode u istom rastvaraču, a koji rastvarač je izabran iz aril alkil etera, poput anizola, dialkil etera poput 1,2-dimetil etera, halo supstituisanog benzena poput hlorobenzena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisanog benzena poput ksilena, etil benzena ili toluena. U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korake (g), (h) i (j) je anizol ili toluen. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korake (g), (h) i (j) je toluen. Ovo dozvoljava da se proces provodi kontinuirano bez izolovanja i/ili prečišćavanja intermedijernih jedinjenja sa Formulama VIII i VI. Ovo značajno smanjuje vreme i trošak proizvodnje jedinjenja sa Formulom IX na velikoj skali. Upotreba jednoga rastvarača može da dozvoli da se rastvarač reciklira, šta povećava efikasnost procesa i osigurava korist za okolinu. Upotreba ovih rastvarača kao reakcionih rastvarača donosi prednost zbog toga jer ovi rastvarači smanjuju formiranje nus-produkta koji mogu da nastanu dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII, kao šta je opisano ranije. Odabir rastvarača takođe dozvoljava laku i konvencionalnu izolaciju jedinjenja sa Formulom VI. Na primer, kada se reakciona mešavina ohladi do ambijentalne temperature, jedinjenje sa Formulom VI tipično formira tvrdu materiju, koja tada može da bude sakupljena bilo kojim konvencionalnim metodom.

[0082] Kao šta je ranije opisano, mod dodavanja reagenata u koraku (g) (na primer, kao šta je opisano u koracima (g-1), (g-2) i (g-3)) donosi prednost zbog toga jer smanjuje formiranje nus-produkata/nečistoća u tom koraku (koji nus-produkti/nečistoće tipično nastaju dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII). Ovo omogućava da intermedijerno jedinjenje sa Formulom VIII, nastalo u koraku (g), može da se koristi u koraku (h) bez izolovanja i/ili prečišćavanja. Smanjenje formiranja nus-produkata/nečistoća u koraku (g) dozvoljava korektnu stehiometriju reagenata u koraku (h) opisanog procesa i, zbog toga, efikasniju reakciju u tom koraku. Ovo zauzvrat osigurava visoki prinos i visoku čistoću jedinjenja sa Formulom VI u koraku (h).

[0083]U jednom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g), (h) i (j) se svi provode u toluenu kao rastvaraču. Upotreba toluena kao rastvarača u koraku (j) gde R<1>je benzil donosi napredak zbog toga jer toluen deluje tako da hvata benzilni katijon koji nastaje tokom reakcije otklanjanja zaštite. Ovo doprinosi u smanjenju benzilovanih nečistoća koji mogu da nastanu u koraku (j) pomenutog procesa. Toluen takođe osigurava robusnije kristalizovanje jedinjenja IX i kristalnu formu jedinjenja IX sa superiornim karakteristikama filtracije.

[0084]U drugom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g), (h) i (j) se svi provode u jednom rastvaraču poput anizol hlorobenzena, trifluorotoluena, ksilena ili etil benzena.

[0085]Prikladan agens za hlorovanje za upotrebu u koraku (g) je fosforni oksihlorid. Tipično, u koraku (g), molarni višak agensa za hlorovanje se odnosi relativno na jedinjenje sa Formulom VII. Na primer, može da se koristi molarni višak u rasponu od 1.3 do 2.0, prikladno u rasponu od 1.7 do 1.8.

[0086]Prikladna baza za upotrebu u koraku (g) je baza koja je izabrana među trietilamina, tripropilamina i N,N-diisopropiletilamina. Posebno, baza je trietilamin. Upotreba trietilamina kao baze u koraku (g) donosi prednost jer omogućava robusnije kristalizovanje jedinjenja IX i kristalnu formu jedinjenja IX sa superiornim karakteristikama filtracije. U koraku (g-1), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C, bolje u rasponu od 65 do 75° C, a najbolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0087]U koraku (g-2), dodavanje reagenata se provodi na ambijentalnoj temperaturi. Pod terminom "ambijentalna temperatura" mislimo na temperaturu u rasponu od 10 do 30° C, posebno temperaturi u rasponu od 15 do 25° C, bolje temperatura od oko 20° C. Reakciona mešavina je tada grejana do temperature u rasponu od 70 do 90° C, prikladno u rasponu od 75 do 85° C, još bolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0088]U koraku (g-3), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C, još bolje u rasponu od 75 do 85° C, a najbolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0089]U koraku (g), termin "od oko" se koristi u izrazima "od oko 60 min", "od oko 15 min", "od oko 90 min" i "od oko 1 h" za da označi da navedeni vremenski periodi ne trebaju da budu smatrani kao apsolutne vrednosti zbog toga šta, kao šta će stručnjak da prepozna, navedeni periodi mogu da variraju. Na primer, vremenski periodi navedeni mogu da variraju za 50%, posebno za 15 %, najčešće za 10% od vrednosti navedenih u koraku (g).

[0090]Kao šta će stručnjak da pozna, u koraku (g), mešavina jedinjenja sa Formulom VII i bazom u pogodnom rastvaraču će tipično da zauzme formu suspenzije. Mešavina agensa za hlorovanje u rastvaraču izabranom među toluena i anizola će tipično da zauzme formu rastvora. Međutim, brojni faktori mogu da uzrokuju da ove forme variraju. Takvi faktori mogu, na primer, da uključe količinu svakog reagenta dodanog u rastvarač i posebno baze ili agensa za hlorovanje koji je izabran za upotrebu u koraku (g).

[0091]Reakcija u koraku (h) se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C, prikladno od 60 do 85° C, još bolje u rasponu od 65 do 80° C, a najbolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0092]U ovom aspektu ovoga pronalaska, nakon proizvodnje jedinjenja sa Formulom VI u koraku (h), pomenuto jedinjenje se koristi direktno u koraku (j) za proizvodnju jedinjenja sa Formulom IX. Drugim rečima, jedinjenje sa Formulom VI se ne izoluje kao takvo, već se koristi kao rastvor ili gusti rastvor u rastvaraču izabranom među aril alkil etera, poput anizola, dialkil etera poput 1,2-dimetoksietana, halo supstituisanog benzena poput hlorobenzena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisanog benzena poput ksilena, etil benzena ili toluena. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač u koraku (j) je anizol ili toluen. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korak (j) je toluen. Tako, jedinjenje sa Formulom IX može da se proizvede iz jedinjenja sa Formulom VII u proceduri koja se provodi u jednom sudu.

[0093]Prikladni metod za odstranjivanje zaštitne grupe labilne kiselinein situu koraku (j) je uz pomoć reakcije sa kiselinom, poput trifluorosirćetne kiseline. Ponekad, može da se koristi druga kiselina (kao hidrogen hlorid ili hidrogen bromid) zajedno sa ili kao zamjena za trifluorosirćetnu kiselinu. Kada se kiselina koristi sa ciljem da se odstrani R<1>u koraku (j), tada jedinjenje sa Formulom IX nastaje u formi soli. Upotreba trifiuorosirćetne kiseline u koraku (j) donosi prednost zbog toga jer dozvoljava laku izolaciju jedinjenja sa Formulom IX, na primer uz pomoć kristalizovanja iz trifiuorosirćetne kiseline dodavanjem vode i hlađenjem ili uz pomoć dodavanja vodene alkalno metalne baze poput kalijum hidroksida, natrijum hidroksida, natrijum acetata, kalijum acetata, a posebno kalijum hidroksida nakon čega se dodaje voda i sve se hladi. Kristalna tvrda materija nastala na taj način može da se sakupi uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda, kao na primer filtracijom.

[0094]Reakcija u koraku (j) se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C, prikladno od 60 do 80° C, još bolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0095]U jednom aspektu ovoga pronalaska, u sledećem koraku (j) pomenutog procesa, jedinjenje sa Formulom IX se izoluje i/ili prečišćava. Može da se koristi bilo koji prikladan korak ili procedura za izolovanje i/ili prečišćavanje željenog produkta, a koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku. Posebni koraci koji mogu da se primene trebaju da osiguraju visoki kvalitet i visoku čistoću produkta. Na primer, jedinjenje sa Formulom IX može da se izoluje iz trifiuorosirćetne kiseline uz pomoć dodavanja vode i hlađenja ili preferirano dodavanjem bilo koje vodene alkalno-metalne baze poput kalijum hidroksida i vode uz hlađenje, kao šta je ranije opisano.

[0096]U skladu sa trećim aspektom ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX: iz jedinjenja sa Formulom VII:

gde R' je zaštitna grupa labilne kiseline, a koji proces obuhvata:

(g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnom agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i prikladnog rastvarača izabranog među toluena i anizola, gde se reakcija provodi: (g-1) dodavanjem mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C tokom perioda od oko 60 min; ili (g-2) dodavanjem agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VIII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada se reakciona mešavina greje tokom perioda od oko 90 min do temperature u rasponu od 70 do 90° C, a nakon toga se reakciona mešavina meša na istoj temperaturi oko 1 h; ili (g-3) dodavanjem agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C tokom perioda od oko 15 min, sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formula VIII: (h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-bromo-2-fluoroanilinomin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom VI:

(i) izolovanje jedinjenja sa Formulom VI, i

(k) odstranjivanje R<1>iz jedinjenja sa Formulom VI sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom IX ili njegove soli;

i gdje jedinjenje sa Formulom IX, dobiveno u formi slobodne baze, može da se konvertuje u formu soli, a jedinjenja sa Formulom IX, dobiveno u formi soli, može da se konvertuje u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli poput soli trifiuorosirćetne kiseline ili hlorovodonične soli, ako je potrebno.

[0097] Proces iz trećeg aspekta ovoga pronalaska donosi prednost zbog toga jer dozvoljava da jedinjenje sa Formulom IX bude proizvedeno sa visokim kvalitetom i u visokom prinosu na velikoj skali.

[0098] Koraci (g) i (h) se oba provode u istom rastvaraču, koji rastvarač je izabran među aril alkil etera, poput anizola, dialkil etera poput 1,2-dimetil etera, halo supstituisanog benzena poput hlorobenzena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisanog benzena poput ksilena, etil benzena ili toluena. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač u koracima (g) i (h) je anizol ili toluen. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač u koracima (g) i (h) je toluen. Ovo omogućava da se proces provodi kontinuirano bez izolovanja i/ili prečišćavanja intermedijernog jedinjenja sa Formulom VIII. Ovo značajno smanjuje vreme i trošak proizvodnje jedinjenja sa Formulom IX na velikoj skali. Upotreba jednog rastvarača u koracima (g) i (h) može da dozvoli recikliranje rastvarača, šta povećava efikasnost procesa i donosi korist za okolinu. Upotreba toluena ili anizola kao reakcionog rastvarača u koracima (g) i (h) donosi prednost zbog toga jer smanjuje formiranje nus-produkata koji mogu da nastanu dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII, kao šta je ranije opisano. Odabir rastvarača takođe dozvoljava laku i konvencionalnu izolaciju jedinjenja sa Formulom VI. Na primer, kada se reakciona mešavina hladi do ambijentalne temperature, jedinjenje sa Formulom VI tipično formira tvrdu materiju, koja tada može da se sakupi uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda.

[0099] Kao šta je navedeno ranije, mod dodavanja reagenata u korak (g) (na primer, kao šta je opisano u koracima (g-1), (g-2) i (g-3)) donosi prednost zbog toga jer smanjuje formiranje nus-produkata/nečistoća u tom koraku (koji nus-produkti/nečistoće tipično nastaju dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII). Ovo omogućava da se intermedijerno jedinjenje sa Formulom VIII, nastalo u koraku (g), koristi u koraku (h) bez izolovanja i/ili prečišćavanja. Smanjenje formiranja nus-produkata/nečistoća u koraku (g) dozvoljava korektnu stehiometriju reagenata u koraku (h) pomenutog procesa, pa zbog toga i efikasniju reakciju u tom koraku. Ovo zauzvrat osigurava visoki prinos i čistoću jedinjenja sa Formulom VI u koraku (h).

[0100] U drugom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g) i (h) se oba provode u toluenu kao rastvaraču. U drugom aspektu ovoga pronalaska, koraci (g) i (h) se oba provode u anizolu kao rastvaraču.

[0101] Prikladan agens za hlorovanje koji se koristi u koraku (g) je fosfor oksihlorid. Tipično, u koraku (g) se koristi molarni višak agensa za hlorovanje relativno u odnosu na jedinjenje sa Formulom VII. Na primer, može da se koristi molarni višak u rasponu od 1.3 do 2.0, prikladno u rasponu od 1.7 do 1.8.

[0102] Prikladna baza koja se koristi u koraku (g) je baza izabrana među trietilamina i N,N-diizopropiletilamina. U jednom aspektu, baza je trietilamin. Upotreba trietilamina kao baza u koraku (g) donosi prednost jer omogućava robusno kristalizovanje jedinjenja IX i kristalnu formu jedinjenja DC sa superiornim karakteristikama filtracije.

[0103] U drugom aspektu, baza je N, iV-diizopropiletilamin. Upotreba N,N-diizopropiletilamina kao baza za korak (g) donosi prednost jer smanjuje formiranje nus-produkata koji mogu da nastanu dimerizovanjem jedinjenja sa Formulom VII, kao šta je ranije opisano (na primer, u uporedbi sa korišćenjem trietilamina kao baze za korak (g)). Dodavanje izvora hlorida u reakcionu mešavinu (kao na primer, trietilamin hlorovodonik) može takođe da smanji formiranje takvih nus-produkata.

[0104]U koraku (g-1), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 60 do 80° C, još bolje u rasponu od 65 do 75° C, a najbolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0105]U koraku (g-2), dodavanje reagenata se provodi na ambijentalnoj temperaturi. Pod terminom "ambijentalna temperatura" mislimo na temperaturu u rasponu od 10 do 30° C, posebno u rasponu od 15 do 25° C, a najbolja je temperatura od oko 20° C. Reakciona mešavina je tada grejana do temperature u rasponu od 70 do 90° C, prikladno u rasponu od 75 do 85° C, bolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0106]U koraku (g-3), reakcija se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C, još bolje u rasponu od 75 do 85° C, a najbolje u rasponu od 80 do 85° C.

[0107]U koraku (g), termin "od oko" se koristi u izrazima "od oko 60 min", "od oko 15 min", "od oko 90 min" i "od oko 1 h" sa ciljem da označi da se navedeni vremenski periodi ne trebaju smatrati apsolutnim vrednostima jer, kao šta će stručnjak da prepozna, pomenuti vremenski periodi mogu da variraju. Na primer, navedeni vremenski periodi mogu da variraju za 50%, posebno za 15%, a najčešće za 10% od vrednosti navedene u pomenutom koraku (g).

[0108]Kao šta će stručnjak da prepozna, u koraku (g) mešavina jedinjenja sa Formulom VII i baza u odgovarajućem rastvaraču tipično će da formiraju suspenziju. Mešavina agensa za hlorovanje u odgovarajućem rastvaraču, izabranom među toluenom i anizolom tipično će da formiraju rastvor. Međutim, brojni faktori mogu da uzrokuju da ove forme variraju. Takvi faktori mogu, na primer, da uključe količinu svakog dodanog reagenta u rastvarač i posebno baza ili agens za hlorovanje koji su izabrani da se koriste u koraku (g).

[0109]Reakcija u koraku (h) se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C, prikladno od 60 do 90° C, bolje u rasponu od 65 do 80° C, a najbolje u rasponu od 70 do 75° C.

[0110]U ovom aspektu ovoga pronalaska, nakon proizvodnje jedinjenja sa Formulom VI u koraku (h), pomenuto jedinjenje se izoluje i, ponekad, prečišćuje u koraku (i) pomenutog procesa. Izolovano jedinjenje sa Formulom VI se tada koristi u koraku (k) za proizvodnju jedinjenja sa Formulom IX ili odmah ili nakon skladištenja tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. Izolacija jedinjenja sa Formulom VI u koraku (i) gde R<1>je benzil donosi prednost jer omogućava širi izbor metoda za odstranjivanje benzilne grupe sa jedinjenja sa Formulom VI u koraku (k), na primer u uporedbi sa slučajem kada se ovaj korak provodiin situ.

[0111]Korak (k) gde R<1>je benzil može da obuhvata bilo koje prikladne korake ili procedure za odstranjivanje benzilne grupe koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku. Posebni koraci koji bi mogli da se koriste trebaju da osiguraju produkt sa visokim kvalitetom i visokom čistoćom. Na primer, u koraku (k) benzilna grupa može da se odstrani uz pomoć reakcije sa pogodnim agensom za hidrogenaciju, poput paladijuma na ugljenu, na primer u prisutnosti prikladnog agensa za moderovanje, poput cink bromida ili cink jodida. Upotreba agensa za hidrogenaciju donosi prednost zbog toga jer osigurava visoko efikasan metod za odstranjivanje benzilne grupe u koraku (k) i zbog toga jer dozvoljava efikasno odstranjivanje nus-produkata iz otpadnog mlaza.

[0112]Dodatni prikladni metod za odstranjivanje zaštitne grupe labilne kiseline gde R<1>je benzilna grupa u koraku (k) je uz pomoć reakcije sa kiselinom, poput trifiuorosirćetne kiseline. Ponekad, druga kiselina (poput hlorovodonična ili bromovodonična) može da se koristi zajedno sa ili kao zamena za trifluorosirćetnu kiselinu. Kada se koristi kiselina za odstranjivanje benzilne grupe u koraku (k), tada nastaje jedinjenje sa Formulom IX u formi soli. Upotreba trifiuorosirćetne kiseline u koraku (k) donosi prednost zbog toga jer dozvoljava laku izolaciju jedinjenja sa Formulom IX, na primer uz pomoć kristalizovanja iz trifiuorosirćetne kiseline dodavanjem vode i hlađenjem ili posebno uz pomoć dodavanja vodene alkalno metalne baze poput kalijum hidroksida, natrijum hidroksida, natrijum acetata, kalijum acetata, preferirano kalijum hidroksida, a nakon toga dodavanjem vode i hlađenjem. Kristalna tvrda materija koja nastaje na taj način može da se sakuplja uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda, na primer filtracijom.

[0113] Reakcija u koraku (k) gde R<1>je benzil može da se provodi na bilo kojoj temperaturi i u bilo kojem rastvaraču prikladnom za određeni metod odstranjivanja benzilne grupe, koji se koristi. Primeri prikladnih rastvarača za kiselinsko odstranjivanje benzilne grupe uključuju etanol, aril alkil eter, poput anizola, dialkil eter poput 1,2-dimetil etera, halo supstituisani benzen poput hlorobenzena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisani benzen poput ksilena, etil benzena ili toluena ili dihlorometana.

[0114]U drugom aspektu ovoga pronalaska, nakon koraka (k) pomenutog procesa, jedinjenje sa Formulom IX se izoluje i/ili prečišćuje. Može da se koristi bilo koji prikladan korak ili procedura za izolaciju i/ili prečišćavanje željenog produkta koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku. Posebni koraci koji mogu da se koriste trebaju da osiguraju visoki kvalitet i visoku čistoću produkta.

[0115]Drugi ključni intermedijer koji može da se koristi u preparaciji ZD6474 jel-{\- tert-butoksikarbonil)pipeirdin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin, jedinjenje sa Formulom X:

[0116]Primer 2 iz WO 01/32651 razotkriva rutu za preparaciju jedinjenja sa Formulom X. Ruta uključuje reakciju 7-hidroksi 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina sa kalijum karbonatom i l-(rer/-butoksikarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloksimetil)piperidinom u A^-dimetilformamidnom rastvaraču sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom X.

[0117]Kao šta je opisano ranije, WO 98/10767 razotkriva rutu za preparaciju 6,7-disupstituisanih 4-anilinokinazolinskih jedinjenja. Ne postoji razotkrivanje u WO 98/10767 7-(l-/erNbutoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina ili procesa za njegovu preparaciju.

[0118]Rute razotkrivene u dokumentima prijašnjeg stanja tehnike za preparaciju jedinjenja sa Formulom X su dobre za sintezu relativno malih količina pomenutog jedinjenja. Međutim, postoji potreba za efikasnijom sintezom jedinjenja sa Formulom X koja bi bila prikladna za upotrebu u preparaciji većih količina pomenutog jedinjenja. Preferirano, nova sinteza ne treba da uključuje skupe i dugotrajne procedure prečišćavanja. Tako, nova sinteza treba da smanji broj potrebnih procedura za izolovanje i/ili prečišćavanje, na taj način smanjujući troškove i vreme proizvodnje. Preferirano, nova sinteza treba da smanji broj rastvarača koji se koriste u ćelom procesu, šta osigurava zaštitu okoline i donosi mogućnost za obnavljanje rastvarača. Nova sinteza treba takođe da osigura jedinjenje sa Formulom X koje će da bude sa visokom čistoćom i u visokom prinosu.

[0119]U skladu sa drugim aspektom ovoga procesa, osiguranje proces za proizvodnju 7-(l-tert-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom X:

iz jedinjenja sa Formulom VII: gde R' je zaštitna grupa labilne kiseline, a koji proces obuhvata korake konvertovanja jedinjenja sa Formulom VII ujedinjenje sa Formulom IX:

uz provođenje procesa kako je opisano ranije u odnosu na drugi i treći aspekt ovoga pronalaska; i

(1) reakcijom jedinjenja sa Formulom IX sa jedinjenjem sa Formulom II kako je ranije

definisano u prisutnosti prikladne baze sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom X ili njegove soli;

i gde jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi slobodne baze, rastvoreno ili ne rastvoreno, može da bude konvertovano u formu soli i jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi soli može da bude konvertovano u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli, ako je potrebno.

[0120]Proces iz četvrtog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost zbog toga jer dozvoljava da jedinjenje sa Formulom X bude dobiveno sa velikom čistoćom i u velikom prinosu na velikoj skali. Tipično, proces iz četvrtog aspekta ovoga pronalaska se provodi sa prinosom većim od 80%. Proces iz četvrtog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost takođe i najmanje zbog razloga koji su diskutovani ranije u vezi sa drugim i trećim aspektom ovoga pronalaska.

[0121] Tipično, jedinjenje sa Formulom IX se izoluje i/ili prečišćuje pre izvedbe koraka (1), na primer uz pomoć korišćenja prikladnih koraka ili procedura koji su opisani u literaturi i/ili koji su poznati stručnjaku kao šta je već diskutovano.

[0122]U dragoj izvedbi ovoga pronalaska, nakon proizvodnje jedinjenja sa Formulom IX u koraku (j) gde R<1>je benzil (ili supstituisani benzil) i kada se hidrogenacija koristi kao metod za otklanjanje zaštite benzilne grupe, pomenuto jedinjenja se koristi direktno u koraku (1) za proizvodnju jedinjenja sa Formulom X. Drugim recima, pomenuto jedinjenje sa Formulom IX se ne izoluje kao takvo već se koristi kao rastvor ili gusti rastvor u prikladnom rastvaraču poput N-metil pirolidona, dimetilformamida ili dimetilacetamida. U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač za korak (j) je N-metilpirolidon. Tako, jedinjenje sa Formulom X može da se proizvede iz jedinjenja sa Formulom VIII u proceduri koja obuhvata samo jedan sud.

[0123]Prikladna baza koja se koristi u koraku (1) je izabrana među natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum karbonata, natrijum hidroksida, kalijum tert-butanola i kalijum hidroksida.

[0124]Korak (1) može da se provede u bilo kojem prikladnom rastvaraču na bilo kojoj prikladnoj temperaturi.

[0125]Kada je baza koja se koristi u koraku (1) izabrana među natrijum karbonata i kalijum karbonata, prikladni rastvarači uključuju, na primer, N-metilpifolidot, N-etilpirolidon, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, sulfolin, metiletil keton i iV,iV-dimetilformamid. U ovom aspektu, korak (1) tipično može da se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 120° C, prikladno od 70 do 105° C, bolje u rasponu od 80 do 100° C, još bolje u rasponu od 70-90° C, a najbolje u rasponu od 90 do 95° C. U drugoj izvedbi u rasponu od 75-85° C.

[0126]Kada je baza koja se koristi u koraku (1) izabrana među natrijum hidroksida i kalijum hidroksida, prikladni rastvarači uključuju, na primer, aril alkil eter, poput anizola, dialkil eter poput 1,2-dimetoksietana, halo supstituisani benzen poput hlorobenzena ili trifluorotoluena ili alkil supstituisani benzen poput ksilena, etil benzena ili toluena ili acetonitrila. U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač u koraku (I) je anizol ili toluen. U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, rastvarač u koraku (1) je toluen. U tom aspektu, korak (1) tipično može da se provodi na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C, prikladno u rasponu od 65 do 85° C, bolje u rasponu od 70 do 80° C. U tom aspektu, korak (1) može konvencionalno da se provodi uz dodavanje u reakcionu mešavinu vode, baze (poput natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida) i prikladnog katalizatora za transfer faze u toluenu. Prikladni katalizatori za transfer faze uključuju, na primer, tetrabutilamonijum bromid i Adogen<®>464 (metiltrialkil(C8-10) amonijum hlorid, CAS 63393-96-4).

[0127]U jednom aspektu, pomenuti proces iz četvrtog aspekta ovoga pronalaska može da uključi korak (m) za izolovanje jedinjenja sa Formulom X. Korak (m) može da obuhvata bilo koji korak ili proceduru za izolovanje jedinjenja sa Formulom X koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku.

[0128]Na primer, kada je baza koja se kristi u koraku (1) izabrana među natrijum karbonata i kalijum karbonata, korak (m) može da obuhvata korake: (m-1) dodavanja vode i omogućavanja kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, sakupljanja jedinjenja sa Formulom X i pranja jedinjenja sa Formulom X sa vodom, a nakon toga sa rastvaračem izabranim među etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 do 55° C, prikladno od 45 do 55° C; ili (m-2) dodavanja vode i alkohola izabranog među metanola, etanola, izopropanola i n-propanola (posebno izopropanola) i dozvoljavanja kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, sakupljanja jedinjenja sa Formulom X i pranja jedinjenja sa Formulom X sa mešavinom vode i alkohola izabranog među metanola, etanola, izopropanola i n-propanola, a nakon toga sa rastvaračem izabranim među etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 do 55° C, prikladno od 45 do 55° C.

[0129]Koraci (m-1) i (m-2) donose prednost zbog toga jer su efikasni u odstranjivanju jedinjenja sa Formulom IX koje nije reagovalo, kao i u odstranjivanju nečistoća koji rutinski nastaju tokom koraka (1) iz pomenutog procesa. Takve nečistoće uključuju one koje nastaju uz pomoć reakcije jedinjenja sa Formulom II na poziciji 1 azotnog atoma u kinazolinskom prstenu umesto na željenoj poziciji na hidroksi supstituentu.

[0130]Kada je baza koja se koristi u koraku (1) izabrana među natrijum hidroksida i kalijum hidroksida, korak (m) može da obuhvata korake za kristalizovanje jedinjenja sa Formulom X (na primer, kristalizovanje iz toluenske faze) i sakupljanje jedinjenja sa Formulom X uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda. Ovaj aspekt donosi prednost zbog toga jer se jedinjenje sa Formulom X kristalizuje direktno iz reakcione mešavine u velikom prinosu (na primer, u prinosu od najmanje 80%) i sa velikim kvalitetom bez potrebe od dodatnog prečišćavanja produkta.

[0131]U koracima (m), jedinjenje sa Formulom X nastalo na taj način (na primer, koje se izoluje kao kristalna tvrda materija) može da se sakupi uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda, na primer uz pomoć filtracije. Sakupljena kristalna tvrda materija tada može, ako je potrebno, da se opere sa prikladnim rastvaračem i tada može da bude osušena.

[0132]U skladu sa petim aspektom ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju 7-(l-re^-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom X: iz 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX:

opisano u prisutnosti prikladne baze sa ciljem nastanka jedinjenja sa Formulom X ili njegove soli; i

(m) izolovanjem jedinjenja sa Formulom X uz pomoć:

(m-1) dodavanja vode i omogućavanja kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, sakupljanja jedinjenja sa Formulom X i pranja jedinjenja sa Formulom X sa vodom, a nakon toga sa rastvaračem izabranim među etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 do 55° C, prikladno od 45 do 55° C; ili

(m-2) dodavanjem vode i alkohola izabranog među metanola, etanola, izopropanola i n-propanola (posebno izopropanola) i dozvoljavanjem kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, sakupljanjem jedinjenja sa Formulom X i pranjem jedinjenja sa Formulom X sa mešavinom vode i alkohola izabranog među metanola, etanola, izopropanola i n-propanola, a nakon toga sa rastvaračem izabranim među etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 do 55° C, prikladno od 25 do 55°

C;

i gde jedinjenje sa Formulom X dobiveno u formi slobodne baze u rastvaraču ili u formi koja nije rastvorena (ili rastvorena materija u rastvaračima izabranih među NMP, Etil Acetata ili njihove mešavine) može da se konvertuje u formu soli i jedinjenje sa Formulom X dobiveno u formi soli može da se konvertuje u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli, ako je potrebno.

[0133] Proces iz petog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost zbog toga jer dozvoljava da se jedinjenje sa Formulom X proizvede sa velikom čistoćom i visokim prinosom na velikoj skali. Tipično, svaki od koraka pomenutog procesa iz petog aspekta ovoga pronalaska nastupa sa prinosom većim od 80%.

[0134] Proces osigurava efikasno odstranjivanje količine jedinjenja sa Formulom IX koja nije reagovala, kao i sve nečistoće koje nastaju rutinski tokom koraka (1) pomenutog procesa. Takve nečistoće uključuju one koji nastaju uz pomoć reakcije jedinjenja sa Formulom II na položaju 1 azotnog atoma u kinazolinskom prstenu umesto na željenom položaju u hidroksi supstituentu.

[0135]Prikladna baza koja se upotrebljava u koraku (1) je izabrana među natrijum karbonata, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida i kalijum karbonata.

[0136]Korak (1) može da se provodi u bilo kojem prikladnom rastvaraču ili na bilo kojoj prikladnoj temperaturi.

[0137]Kada je baza koja se koristi u koraku (1) izabrana među natrijum karbonata i kalijum karbonata, prikladni rastvarači uključuju, na primer, N-metilpirolidon, jV-etilpirolidon iN, N-dimetilformamid. U tom aspektu, korak (1) tipično može da se provodi na temperaturi u rasponu od 70 do 105° C, prikladno od 80 do 100° C, bolje od 90 do 95° C.

[0138]Koraci (m-1) i (m-2) donose prednost zbog toga jer su efikasni u odstranjivanju jedinjenja sa Formulom IX koje nije reagovalo, kao i nečistoće koje nastaju rutinski tokom koraka (1) pomenutog procesa. Takve nečistoće uključuju one koji nastaju reakcijom jedinjenja sa Formulom II na položaju 1 azotnog atoma u kinazolinskom prstenu umesto na željenom položaju na hidroksi supstituentu.

[0139]U koracima (m-1) i (m-2), kristalna tvrda materija nastala na taj način može da se sakupi uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda, na primer filtracijom. Sakupljena kristalna tvrda materija može, ako je potrebno, tada da se opere sa prikladnim rastvaračem i posle može da bude osušena.

[0140]Jedinjenja sa Formulom II koje se koristi u koraku (1) u procesima iz četvrtog i petog aspekta ovoga pronalaska može da se dobije uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda ili takvog koji je opisan u literaturi. U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje sa Formulom II koje se koristi u koraku (1) iz četvrtog i petog aspekta ovoga pronalaska se dobija u skladu sa procesima koji su opisani ranije.

[0141]U skladu sa šestim aspektom ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju ZD6474: iz jedinjenja sa Formulom X:

a koji proces obuhvata:

(n) reakciju jedinjenja sa Formulom X sa mravljom kiselinom i formalđehidom ili sa polimerom od formaldehida, prikladno u vodi na temperaturi u rasponu od 70 do 95° C, prikladno od 70 do 90° C sa ciljem nastajanja soli mravlje kiseline ZD6474;

(o) dodavanja inertnog organskog rastvarača izabranog među tetrahidrofurana, butironitrila i metanola i prikladne baze sa ciljem nastajanja slobodne baze ZD6474;

gde ZD6474 dobiven u formi slobodne baze može da se konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so, ako je potrebno.

[0142]U koraku (n) pomenutog procesa šestog aspekta ovoga pronalaska, reakcija se provodi preko tranzijentnog intermedijera, koji intermedijer je 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi 7-(piperidin-4-ilmetoksi)kinazolin, jedinjenje sa Formulom XI:

[0143]Proces iz šestog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost zbog toga jer dozvoljava da se ZD6474 proizvodi sa visokom čistoćom u velikom prinosu na velikoj skali. Tipično, svaki od koraka pomenutog procesa iz šestog aspekta ovoga pronalaska nastupa sa prinosom većim od 90%.

[0144]Jedinjenje sa Formulom X koje se koristi u koraku (n) iz procesa iz šestog aspekta ovoga pronalaska može da se dobije uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda ili takvog koji je opisan u literaturi (na primer, kao šta je opisano u WO 01/32651, dokument koji je ranije diskutovan). Alternativno, u jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje sa Formulom X koje se koristi u koraku (n) iz šestog aspekta ovoga pronalaska se priprema u skladu sa procesom četvrtog ili petog aspekta ovoga pronalaska, kao šta je ranije opisano.

[0145]Korak (n) se provodi na temperaturi u rasponu od 70 do 95° C, prikladno od 70 do 90° C, bolje u rasponu od 75 do 85° C, još bolje na temperaturi od oko 80° C.

[0146]Preferirano, korak (n) se provodi u inertnoj atmosferi, na primer u atmosferi azota. Ovo donosi prednost zbog toga jer proces u koraku (n) može da proizvede vodonik i ugljen monoksid kao nus-produkte, a koji vodonik mora da se odstrani iz reakcionog suda na siguran i efektivan način.

[0147]U koraku (n), proizvodi se so mravlje kiseline ZD6474. Ova so se konvertuje u slobodnu bazu ZD6474 u koraku (o) pomenutog procesa.

[0148]U koraku (n) primeri polimera formaldehida uključuju paraformaldehid i s-trioksan (1,3,5 trioksan).

[0149]Prikladan inertan organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) je izabran među tetrahidrofurana, butironitrila i metanola (posebno tetrahidrofurana ili metanola). Inertni organski rastvarač se dodaje u reakcionu mešavinu nakon završetka reakcije u koraku (n). Kao šta će stručnjak da prepozna, može da bude neophodno da se ohladi reakciona mešavina pre dodavanja inertnog organskog rastvarača.

[0150]Prikladna baza koja se koristi u koraku (o) je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid (posebno kalijum hidroksid). Dodavanje baze u koraku (o) konvertuje so mravlje kiseline ZD6474 u slobodnu bazu ZD6474.

[0151]Kada je inertni organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) izabran među tetrahidrofurana i butironitrila, produkt ZD6474 je efikasno transferisan iz vodene faze u organsku fazu. To je zbog toga jer, jednom kada nastane, slobodna baza ZD6474 se preferirano rastvara u inertnom organskom rastvaraču (dok so mravlje kiseline ZD6474 se rastvara u vodenoj fazi). Kada je inertni organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) metanol, slobodna baza ZD6474 tipično kristalizuje direktno iz reakcione mešavine. Kada je baza kalijum hidroksid, to posebno donosi prednost jer so mravlje kiseline je kompletno rastvoriva u metanolnom rastvaraču i ne kontaminira izolovano jedinjenje ZD6474. Ovo takođe donosi kristalno jedinjenje sa dobrim karakteristikama filtracije (može da bude izolovano ili kao anhidratna forma, metanoatna forma ili mešani metanoat hidrat). Tako, korak (o) iz pomenutog procesa donosi prednost zbog toga jer pojednostavljuje izolovanje i prečišćavanje produkta ZD6474, posebno kada se proces provodi na velikoj skali.

[0152]Korak (o) se provodi na temperaturi u rasponu od 30 do 70° C, prikladno u rasponu od 40 do 65° C, bolje u rasponu od 40 do 60° C.

[0153]U jednom aspektu, proces iz šestog aspekta ovoga pronalaska može da uključi korak (p) za izolovanje i/ili prečišćavanje slobodne baze ZD6474. Korak (p) može da obuhvata prikladne korake ili procedure za izolovanje i/ili prečišćavanje slobodne baze ZD6474 koji su opisani u literaturi i/ili su poznati stručnjaku. Alternativno, na primer, kada je inertni organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) izabran među tetrahidrofurana i butironitrila, korak (p) može da obuhvata korake: (p-1) odvajanja i odstranjivanja vodene faze od organske faze;

(p-2) nabijanje n-butil acetata u organsku fazu;

(p-3) pranje organske faze sa vodom i odvajanje i odstranjivanje vodene faze od organske faze;

(p-4) dodavanje tetrahidrofurana i n-butil acetata u organsku fazu;

(p-5) destilovanje organske faze sa ciljem da se značajno odstrani voda i tetrahidrofuran i sa ciljem da se dobije suspenzija ZD6474 predominantno u n-butil acetatu;

(p-6) omogućavanje kompletiranja kristalizovanja ZD6474; i

(p-7) sakupljanje ZD6474.

[0154]Koraci (p-1), (p-2) i (p-3) donose prednost zbog toga jer značajno i lako odstranjuju so mravlje kiseline i rezidualni formaldehid ili polimer formaldehida iz produkta ZD6474 koji je rastvoren u organskoj fazi.

[0155]U jednom aspektu, koraci (p-1), (p-2), (p-3) i (p-4) se provode na temperaturi u rasponu od 50 do 65° C, prikladno u rasponu od 55 do 65° C, bolje na temperaturi od oko 60°

C.

[0156]Tipično, koraci (p-1), (p-2) i (p-3) mogu da se ponove dva puta pre nastupanja koraka (P-4).

[0157]Korak (p-5) značajno odstranjuje vodu i tetrahidrofuran koji su prisutni u organskoj fazi koja je odvojena od vodene faze u koracima (p-1) i (p-3). Destilovanje se provodi sa ciljem osiguravanja kompozicije rastvarača koja sadrži oko 90% w/w n-butil acetata. Drugim rečima, rastvor ZD6474 predominantno u n-butil acetatu je rastvor ZD6474 u kompoziciji rastvarača koja sadrži oko 90% w/w n-butil acetata. Tipično, destilovanje se provodi do postizanja interne temperature u rasponu od 90 do 110° C, prikladno u raspon od 90 do 104° C, prikladno u rasponu od 100-110° C. Korak destilovanja (p-5) konvencionalno se provodi na atmosferskom pritisku (ili kod smanjenog pritiska, ali prikladno kod ambijentalnog pritiska).

[0158]Za izbegavanje sumnje u (p-6) kada se govori o 'dozvoljavaju kompletiranja kristalizovanja ZD6474', pomenuta fraza označava da proces kristalizovanja treba da se kompletira tokom korišćenih uslova, ali ne znači daje 100% ZD6474 iz reakcione mešavine kristalizovao.

[0159]Alternativni korak (p) izolovanja i/ili prečišćavanja slobodne baze ZD6474, kada je inertan organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) tetrahidrofuran, može da obuhvata korake: (p-8) dodavanja vode u rastvor ZD6474 u organskoj fazi koja nastaje nakon koraka (p-1) sa ciljem da se dozvoli kristalizovanje ZD6474; i

(p-9) sakupljanje ZD6474.

[0160]U svakom od gore navedenih koraka izolovanja, kristalna tvrda materija nastala na taj način može da se sakupi bilo kojim konvencionalnim metodom, na primer filtracijom. Sakupljena kristalna tvrda materija može da tada, ako je potrebno, bude dodatno prečišćena, a tada može da bude osušena.

[0161]Korak (p) izolovanja produkta ZD6474 donosi prednost zbog toga jer osigurava ZD6474 u visokom prinosu (na primer, tipično u prinosu većem od 90%) i sa velikom čistoćom (na primer, tipično sa čistoćom većom od 99%). Dodatno, korak (p) osigurava formu ZD6474 koja lako može da se filtrira na velikoj skali.

[0162]U drugom aspektu ovoga pronalaska, ZD6474 pripremljen u skladu sa procesom šestog aspekta ovoga pronalaska, kao šta je diskutovano ranije, može dodatno da se prečišćuje. Dodatno prečišćavanje ZD6474 može da obuhvati bilo koje prikladne korake ili procedure za izolovanje i/ili prečišćavanje ZD6474 koji su opisani u literaturi i/ili koji su poznati stručnjaku. Alternativno, dodatno prečišćavanje ZD6474 može da obuhvata korake grejanja suspenzije ZD6474 koja se priprema kao i u procesu iz šestog aspekta ovoga pronalaska u mešavini sa tetrahidrofuranom, vodom i butil acetatom do refluksa, a nakon toga hlađenjem nastale mešavine do temperature u rasponu od 50 do 65° C (prikladno od oko 60° C), uz razdvajanje vodene od organske faze i filtriranje organske faze. Filtrati tada mogu da se kombinuju sa dodatnom količinom tetrahidrofurana i butil acetata, a nastala mešavina se greje do temperature u rasponu od 90 do 110° C, prikladno od 90 do 110° C (prikladno u rasponu od 100 do 110° C) pre no šta će da se ohladi do temperature u rasponu od 40 do -10° C, prikladno od 25 do 0° C (prikladno u rasponu od 0 do 10° C, još bolje od oko 5° C, u drugoj izvedbi na temperaturi od oko 25° C) sa ciljem da se osigura gusti rastvor ZD6474. Tada ZD6474 može da se sakupi uz pomoć bilo kojeg konvencionalnog metoda, na primer filtracijom, a po želji može i da se opere sa metil acetatom. Ovo donosi prednost zbog toga jer opisani proces smanjuje nivo vode na kraju destilovanja do ispod 1%, a to osigurava da nastane bezvodna forma ZD6474.

[0163]Alternativno, na primer, kada je inertni organski rastvarač koji se koristi u koraku (o) tetrahidrofuran, korak (p) može da obuhvata korake: (p-1) razdvajanja i odstranjivanja vodene faze od organske faze;

(p-2) filtriranje organske faze;

(p-3) nabijanje n-butil acetata u organsku fazu;

(p-4) pranje organske faze sa vodom i razdvajanje i odstranjivanje vodene faze od organske faze;

(p-5) dodavanje tetrahidrofurana i n-butil acetata u organsku fazu;

(p-6) destilovanje organske faze sa ciljem da se značajno odstrani voda i tetrahidrofuran i da se osigura suspenzija ZD6474 predominantno u n-butil acetatu;

(p-7) hlađenje i nabijanje sa dodatnim tetrahidrofuranom; i

(p-8) dozvoljavanje da se završi kristalizovanje ZD6474; i

(p-9) sakupljanje ZD6474.

[0164]Korak (p-7) donosi prednost zbog toga jer poboljšava kvalitet produkta koji se dobija uz pomoć solubilizovanja nečistoća u osnovnim tečnostima. Ovo omogućava teleskopiranje produkcije Grubog AFS-ija (Aktivni Farmaceutski Sastojak) sa izolovanjem pročišćenog AFS-ija u jednom koraku.

[0165]U skladu sa sedmim aspektom ovoga pronalaska, osiguran je proces za proizvodnju ZD6474 iz jedinjenja sa Formulom VII:

a koji proces obuhvata:

(g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnim agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i rastvarača izabranog među hlorobenzena, trifluorotoluena, ksilena, etil benzena, toluena & anizola, još specifičnije anizola i toluena, gde se pomenuta reakcija provodi uz pomoć: (g-1) dodavanja mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C, prikladno od 60 do 80° C tokom perioda od oko 60 min; ili (g-2) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VIII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada grejanjem reakcione mešavine tokom perioda od oko 90 min na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C uz mešanje reakcione mešavine na istoj temperaturi tokom perioda od oko 1 h; ili (g-3) dodavanjem agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C, prikladno od 70 do 90° C tokom perioda od oko 15 min, a sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom VIII: (h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-brom6-2-fluoroanilinomin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom VI: (j) odstranjivanje R<1>iz jedinjenja sa Formulom VIin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koracima (g) i (h) sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom IX: (1) reakciju jedinjenja sa Formulom IX sa jedinjenjem sa Formulom II kao staje ranije opisano u prisutnosti prikladne baze sa ciljem dobijanja jedinjenja sa Formulom X;

(n) reakciju jedinjenja sa Formulom X sa mravljom kiselinom i formalđehidom ili polimerom formaldehida, prikladno u vodi na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C sa ciljem nastajanja soli mravlje kiseline ZD6474; i

(o) dodavanje inertnog organskog rastvarača izabranog među tetrahidrofurana, butironitrila i metanola i prikladne baze sa ciljem nastajanja slobodne baze ZD6474; i ponekad

(p) dodatno prečišćavanje ZD6474 u mešavini tetrahidrofurana, vode i butil acetata sa ciljem dobijanja željene kristalne bezvodne forme prikladne za proizvodnju tableta,

i gde ZD6474 dobiven u formi slobodne baze može da se konvertuje u farmaceutski prihvatljivu formu soli, ako je potrebno.

[0166] Proces iz sedmog aspekta ovoga pronalaska donosi prednost zbog toga jer dozvoljava da se ZD6474 proizvede sa velikom čistoćom i u velikom prinosu na velikoj skali. Tipično, svaki od pomenutih koraka procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska nastupa sa prinosom većim od 90%.

[0167] Preferirani aspekti procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska su oni koji su ranije navedeni u odnosu na individualne korake opisane u prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom i šestom aspektu ovoga pronalaska. Posebno, preferirani aspekti procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska su kako je ranije navedeno, na primer, u odnosu na individualne korake iz drugog, četvrtog, petog i/ili šestog aspekta ovoga pronalaska.

[0168] Prikladno, koraci (g), (h) i (j) procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska se svi provode u toluenu kao rastvaraču i trietilaminu kao bazu.

[0169] Prikladno, pogodan metod za odstranjivanje benzilne grupein situu koraku (j) procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska, gde R<1>je benzil, je uz pomoć reakcije sa trifluorosirćetnom kiselinom.

[0170] Prikladno, baza koja se koristi u koraku (1) procesa iz sedmoga aspekta ovoga pronalaska je kalijum karbonat, a prikladan rastvarač je N-metilpirmlidon.

[0171]Proces sedmoga aspekta ovoga pronalaska tipično može da uključi korak (m) za izolovanje jedinjenja sa Formulom X pre nastupanja koraka (n) i (o). Prikladno, korak (m) može da se provede kao šta je opisano ranije.

[0172]Prikladno, dobra baza koja se upotrebljava u koraku (o) procesa iz sedmog aspekta ovoga pronalaska je kalijum hidroksid.

[0173]Prikladno, dobar rastvarač koji se koristi u koraku (o) sedmoga aspekta ovoga pronalaska je metanol. Proces sedmoga aspekta ovoga pronalaska može da uključi korak (p) za izolovanje i/ili prečišćavanje slobodne baze ZD6474. Korak (p) može da se provodi kao šta je opisano ranije.

[0174]Ovaj pronalazak je ilustrovan uz pomoć sledećih Primera koji ga ne ograničavaju i Podataka u kojima vredi sledeće, izuzev ako nije drugačije navedeno: (i) isparavanja su provedena uz pomoć isparavanja uz rotacijuin vacuo,a radne sup-procedure su bile provedene nakon odstranjivanja rezidualne tvrde materije poput sušenja agenasa uz pomoć filtracije; (ii) prinosi su navedeni samo za ilustraciju i ne označavaju nužno maksimalne vrednosti; (iii) tačke topljenja nisu korigovane, a bile su određene uz pomoć mašine Mettler DSC820e; (iv) strukture krajnjih produkata su potvrđene uz pomoć nuklearne (opšte uzeto, protonske) magnetne rezonancije (NMR) i masenom tehnikom; vrednosti protonske magnetne rezonancije hemijskog pomaka su izmerene na delta skali, a multipliciteti pikova su prikazani kako sledi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široko; q, kvartet, kvin, kvintet; svi su primerci ispitani na Bruker DPX 400 MHz kod 300K u rastvaraču koji je naveden, 16 skeniranja, vreme ponavljanja pulsa je 10 s; (v) intermedijeri nisu bili opšte uzeto potpuno karakterizovani, a čistoća je određena uz pomoć NMR analize; (vi) hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja; koriste se SI jedinice i simboli;

i

(vii) korišćeni su sledeća skraćenja:

THF tetrahidrofuran

IPA izopropanol

DMSO dimetilsulfoksid

TEDA trietilendiamin

DIPEA iV,./V-diizopropiletilamin

TFA trifluorosirćetna kiselina

NMP iV-metilpirolidinon

DMF A^,7V-dimetilfonamid

DMA A^iV-dimetilacetamid

v/v omer volumen/volumen

w/w omer težina/težina

w/v omer težina/volumen

Primer 1

Preparacija l-( fer^- butoksikarbonin- 4-( 4- metilfenilsuIfoniIoksimetil)- piperidina

( jedinjenje sa Formulom II)

[0175]Di-ter/-butil dikarbonat (88.63 g) u toluenu (296 ml) je dodan u rastvor etil izonipekotata (62.88 g) u toluenu (317 ml), koji se meša. Reakciona mešavina je tada destilovana pod atmosferskim pritiskom, uz odstranjivanje 130 ml destilata, sa konačnom temperaturom destilovanja od 112° C. Tada je reakcionoj mešavini dodan natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al, 65% w/w rastvor u toluenu, 161 g) u toluenu (220 ml) tokom perioda od oko 60 min. Rastvor 0.5 molarne Rochelle-ove soli (191 ml) je dodan reakcionoj mešavini, a vodena faza je odvojena na 40° C. Organska faza je oprana sa 15% w/v slanog rastvora (3 x 136 ml) i sa vodom (136 ml). Rastvor je destilovan pri atmosferskom pritisku, uz odstranjivanje oko 400 ml destilata, sa konačnom temperaturom destilovanja od 112° C. Trietilendiamin (51.62 g) je dodan u reakcionu mešavinu, a nakon toga tosil hlorid (87.90 g) u toluenu (416 ml) tokom perioda od oko 60 min. Natrijum hidroksid (2 N, 160 ml) je dodan u reakcionu mešavinu, a organski sloj je odvojen i opran sa vodom (80 ml), citričkom kiselinom (0.5 M, 80 ml) i vodom (80 ml). Organska faza je bila koncentrisana pri smanjenim pritiskom sa maksimalnom internom temperaturom od 70° C, uz sakupljanje oko 600 ml destilata. Rastvor je ohlađen do 20° C pa je dodan izoheksan (160 ml). Jednom kada kristalizovanje nastupi, dodaje se dodatna količina izoheksana (320 ml). Produkt je cikliran do temperature od 40° C, suspenzija je ohlađena do 5° C, a produkt je izolovan uz pomoć filtriranja i osušen na 40° C. Prinos: 127.9 g, 86.5 %; NMR Spektar (CDC13) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H) 3.85 (d, IH), 4.0-4.2 (br s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H); Maseni Spektar [ESI]: (MNa)<+>= 392.

Primer 2

Preparacija hlorovodonične soli 7- benziloksi- 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6-

metoksikinazolina ( hlorovodoničnasojedinjenjasaFormulom VI)

[0176]7-Benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (20.00 g) je pomešan sa anizolom (190 ml) i AVV-diizopropiletilaminom (13.74 g). Reakciona mešavina je načinjena inertnom dodavanjem azota i hlađenjem do 15° C. Fosforni oksihlorid (14.12 g) je nabijen u reakcionu mešavinu tokom perioda od 15 min, a nakon toga je dodan anizol (10 ml) za pranje. Reakciona mešavina je mešana tokom 15 min na 15° C, a tada je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min. Reakciona mešavina je tada mešana na 80° C tokom jednog časa. Dodan je rastvor 4-bromo-2-fluoroanilina (16.8 g) u anizolu (20 ml) u reakcionu mešavinu tokom perioda od 40 min. Reakciona mešavina je mešana na 80° C tokom 90 min. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 25° C, a produkt je izolovana uz pomoć filtracije. Prinos: 26.9 g, 84%; NMR Spektar (DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, IH), 8.14 (s, IH), 8.79 (s, IH); Maseni Spektar [ESI] (M+H)<+>= 454.0591.

[0177]7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on, startni materijal, je pripremljen kako sledi:

[0178]Mešavina vaniličke kiseline (200 g), acetonitrila (600 ml) i N-etildiizopropilamina (580 ml) je grejana do refluksa. Tada je dodan benzil bromid (347 ml) tokom perioda od 3 h. Reakciona mešavina je držana kod tačke refluksa tokom 15 h. Dodan je trietilamin (50 ml), a reakciona mešavina je držana kod tačke refluksa tokom dodatnih 30 min. Dodan je acetonitril (400 ml), a reakciona mešavina je grejana do 81° C. Dodana je voda (300 ml), a reakciona mešavina je ohlađena do 45° C. Reakciona mešavina je držana na 45° C tokom 30 min do pojave kristalizovanja. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do 24° C, a tada je dodatno ohlađena do 8° C, a produkt (benzil 4-(benziloksi)-3-metoksibenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije. Tvrda materija je oprana sa vodom (3 x 500 ml), a tada je osušena pod vakumom pri 45° C. Prinos: 387 g, 93.4%; NMR Spektar (CDC13) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); Maseni Spektar (M+H)<+>= 349.2.

[0179]Benzil 4-(benziloksi)-3-metoksibenzoat (78 g) je mešan sa dihlorometanom (580 ml), vodom (72 ml) i glacijalnom sirćetnom kiselinom (288 ml). Mešavina je ohlađena do 10° C. Dodana je koncentrisana sumporna kiselina (108 ml) na kontrolisani način uz održavanje temperature reakcione mešavine ispod 25° C. Tada je dodana koncentrisana azotna kiselina (17.5 ml) uz održavanje temperature reakcione mešavine ispod 20° C. Reakciona mešavina je tada mešana na 20° C tokom 23 h. Donji vodeni sloj je odstranjen, a organski sloj je opran sa vodom (290 ml). Organski sloj je odvojen i destilovan do 270 ml pri atmosferskim pritiskom. Dodan je izopropanol (750 ml) u reakcionu mešavinu na 45° C. Reakciona mešavina je tada grejana do 40° C i mešana kod iste temperature tokom 15 min. Nastala suspenzija je tada ohlađena do 20° C, a posle do 5° C i držana na toj temperaturi tokom jednog časa. Produkt (benzil 4-(benziloksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa izopropanolom (200 ml) i osušen na temperaturi manjoj od 25° C. Prinos: 78.4 g, 89.6%; NMR Spektar (CDC13) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, IH), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 394.1.

[0180]Benzil-4-(benziloksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat (77 g) je rastvoren u acetonitrilu (882 ml). Dodan je natrijum ditionit (160.5 g) u rastvor, a temperatura je podešena do 25° C. Tada je dodana voda (588 ml) uz održavanje temperature na 25° C. pH je održavan na 6 uz upotrebu 8.8 M natrijum hidroksida tokom redukcije. Gusti rastvor je tada grejan do 65° C, a donja vodena faza je odstranjena. Tada je dodana koncentrisana hlorovodonična kiselina (35%) w/w, 7.25 ml). Gusti rastvor je ostavljen da se ohladi do 40° C, a tada do 20° C. Dodan je rastvor natrijum hidroksida (47% w/w, 12.4 ml), a gusti rastvor je ohlađen do 0° C. Produkt (benzil 2-amino-4-(benziloksi)-5-metoksibenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa vodom (2 x 196 ml), a tada je osušen na 40° C pod vakumom. Prinos: 66.2 g, 92. 4% ; NMR Spektar (CDC13) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, IH), 7.3-7.4 (m, 10H); Maseni Spektar (M+H)+ = 364.1.

[0181]Benzil 2-amino-4-(benziloksi)-5-metoksibenzoat (5.55 kg), formamidin acetat (2.2 kg) i izobutanol (33.3 L) su pomešani. Reakciona mešavina je tada grejana do 97° C i mešana na istoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 25° C tokom perioda od najmanje jednog časa, a tada je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min. Produkt (7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on) je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa izobutanolom (6.1 L) i osušen u vakumu u pećnici na temperaturi od 40 do 45° C. Prinos: 4.25 kg, 98%; NMR Spektar (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, IH), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 283.1.

[0182] 7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on, startni materijal, je dodatno pripremljen kako sledi:

[0183] Mešavina vaniličke kiseline (20 g), acetonitrila (60 ml) i N-etildiizopropilamina (58 ml) je grejana do tačke refluksa. Tada je dodan benzil bromid (34.7 ml) tokom 15 min. Reakciona mešavina je držana na tački refluksa tokom približno 10 h. Dodan je trietilamin (5 ml), a reakciona mešavina je držana na tački refluksa tokom dodatnih 30 min. Dodani su acetonitril (40 ml) i voda (30 ml), a reakciona mešavina je ohlađena do 45° C. Reakciona mešavina je držana na 45° C do pojave kristalizovanja. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 24° C i dodatno do 8° C, a produkt (benzil 4-(benziloksi)-3-metoksibenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije. Tvrda materija je oprana sa vodom (3 x 50 ml), a tada osušena pod vakumom na 45° C. Prinos: 38.7 g, 93%; NMR Spektar (CDC13) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); Maseni Spektar (M+H)<+>= 349.2.

[0184] Benzil 4-(benziloksi)-3-metoksibenzoat (135 g) je rastvoren u dihlorometanu (339 ml). Dodana je glacijalna sirćetna kiselina (175.5 g), a mešavina je ohlađena do 10° C. Dodana je koncentrisana sumporna kiselina (151.6 g) na kontrolisani način uz održavanja temperature reakcione mešavine ispod 25° C. Tada je dodana koncentrisana azotna kiselina (61.6 g) tokom 15 min uz održavanje temperature reakcione mešavine ispod 25° C. Reakciona mešavina je tada grejana do 40° C i mešana tokom 3 h. Donji vodeni aloj je odstranjen, a organski sloj je opran dva puta sa vodom (2 x 168 ml). Organski sloj je destilovan kod atmosferskog pritiska sa ciljem odstranjivanja dihlorometana (186 ml). Dodan je izopropanol (339 ml) u reakcionu mešavinu na temperaturi od 40° C. Reakciona mešavina je držana na 40° C tokom 15 min. Nastala suspenzija je tada ohlađena do 20° C tokom 30 min, a tada do 5° C i držana na toj temperaturi tokom jednog časa. Produkt (benzil 4-(benziloksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa izopropanolom (336 ml) i osušen na manje od 25° C. Prinos: 135.7 g, 89.6%; NMR Spektar (CDC13) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, IH), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 394.1.

[0185]Benzil 4-(benziloksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat (90 g) je nabijen u acetonitril (660 g). 85% Dodan je natrijum ditionit (75 g) u rastvor, a temperatura je podešena do 20° C. Tada je dodana voda (516 g) uz održavanje temperature od 20° C. Gusti rastvor je tada grejan do 65° C i mešan tokom 30 min. Dodan je natrijum ditionit (75 g), a mešavina je mešana tokom dodatnih 30 min. Donja vodena faza je odstranjena. Tada je dodana koncentrisana hlorovodonična kiselina (33% w/w, 12.48 g), a pH je podešen na <1. Suspenzija je držana tokom 1 h. Gusti rastvor je ohlađen do 20° C tokom 30 min. Dodan je rastvor natrijum hidroksida (20% w/w, 59.29 g) sa ciljem postizanja pH od 10. Gusti rastvor je ohlađen do 0° C i mešan tokom jednog časa. Produkt (benzil 2-amino-4-(benziloksi)-5-metoksibenzoat) je izolovan uz pomoć filtracije, opran dva puta sa vodom (2 x 222 ml), a tada je osušen na 60° C pod vakumom. Prinos: 78.81 g, 95%; NMR S<p>ektar (CDC13) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, IH), 7.3-7.4 (m, 10H); Maseni Spektar (M+H)<+>= 364.1.

[0186]Benzil 2-amino-4-(benziloksi)-5-metoksibenzoat (80.0 g), formamidin acetat (32.0 g) i izobutanol (480 ml) su pomešani. Reakciona mešavina je tada grejana do 97° C i mešana na istoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 25° C tokom perioda od najmanje jednog časa, a tada je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min. Produkt (7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on) je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa izobutanol om (64.2 g) i osušen pod vakumom na temperaturi od 40 do 45° C. Prinos: 60.8 g, 98%; NMR Spektar (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, IH), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, 1H); Maseni Spektar (M+H)<+>-283.1.

Primer 3

metoksikinazolina ( hlorovodonična so jedinjenja sa Formulom VI)

[0187]7-Benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (20.00 g) je pomešan sa toluenom (190 ml) i AyV-diizopropiletilaminom (13.74 g). Reakciona mešavina je načinjena inertnom dodavanjem azota i hlađenjem do 15° C. Fosforni oksihlorid (19.8 g) je nabijen u reakcionu mešavinu tokom perioda od 15 min, a nakon toga je dodan toluen (10 ml) sa ciljem pranja. Reakciona mešavina je mešana tokom 15 min na 15° C, a tada je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min. Reakciona mešavina je tada mešana na 80° C tokom dva časa. Rastvor 4-bromo-2-fluoroanilina (16.8 g) u toluenu (40 ml) je dodan u reakcionu mešavinu tokom perioda od 40 min, a nakon toga je dodan toluen (10 ml) sa ciljem pranja. Reakciona mešavina je tada mešana na 80° C tokom 4 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 25° C, a produkt je izolovan uz pomoć filtracije. Filterski kolač je opran dva puta sa vodom (2 x 40 ml). Prinos: 34.37 g, 87%; NMR Spektar (DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, IH), 8.14 (s, IH), 8.79 (s, IH); Maseni Spektar [ESI] (M+H)+ = 454.0591.

Primer 4

Preparacija trifiuorosirćetne kisele soli 7- hidroksi- 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6-

metoksikinazolina ( trifluorosirćetna kisela so jedinjenja sa Formulom IX)

[0188]7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (100 g), trietilamin (59.3 ml) i toluen (650 ml) su nabijeni u sud, a sve je načinjeno inertnim sa azotom. Sadržaj je bio grejan do 40° C i nabijen, tokom perioda od približno 40 min, u rastvor fosfornog oksihlorida (97.7

g) u toluenu (400 ml) koji je bio grejan na 73° C u sudu koji je bio načinjen inertnim dodavanjem azota. Reakciona mešavina je tada držana na temperaturi od oko 73° C tokom

perioda od oko 90 min. 4-bromo 2-fluoroanilin (84.1 g) je rastvoren u toluenu (250 ml) i nabijen u reakcionu mešavinu na 73° C i sve je mešano na istoj temperaturi tokom približno 4 h. Dodana je trifluorosirćetna kiselina (350 ml) u reakcionu mešavinu na 73° C, a reakciona mešavina je mešana na 73° C tokom 6 h, a tada je ohlađena do 60° C. Dodana je voda (1750 ml) u reakcionu mešavinu, a temperatura je držana na 60° C tokom približno 30 min, a tada je sve grejano do 70° C i mešano na 70° C tokom približno 22 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 20° C, a produkt je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa vodom (200 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 120 g, 93%; NMR Spektar (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, IH), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.02 (s, IH), 8.73 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 454.0591.

Primer 5

Preparacija trifiuorosirćetne kisele soli 7- hidroksi- 4-( 4- bromo- 2- fluoroaniIino)- 6-

metoksikinazolina ( trifluorosirćetna kisela so jedinjenja sa Formulom IX)

[0189]7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (15 g), trietilamin (9.0 ml) i toluen (90 ml) su nabijeni u sud, a sve je načinjeno inertnim dodavanjem azota. Sadržaj je držan na ambijentalnoj temperaturi, a tada je tokom perioda od oko 40 min dodan rastvor fosfornog oksihlorida (14.7 g) u toluenu (60 ml) držanom na 73° C u sudu koji je takođe bio načinjen inertnim dodavanjem azota. Nakon toga je sve oprano sa toluenom (7.5 ml). Reakciona mešavina je tada držana na temperaturi od oko 73° C tokom perioda od oko 90 min. 4-bromo-2-fluoroanilin (12.6 g) je rastvoren u toluenu (30 ml) i nabijen u reakcionu mešavinu na 73° C, a sve je mešano na istoj temperaturi tokom približno 4 h. Tada je dodana trifluorosirćetna kiselina (60 ml) u reakcionu mešavinu na 73° C, a mešavina je mešana na 73° C tokom 6 h i na kraju je ohlađena do 60° C. Dodan je kalijum hidroksid (48-50% w/w, 16.1 ml) u vodi (10.5 ml) tokom približno 30 min, a nakon toga sve je držano na 60° C tokom jednog časa. Dodana je voda (180 ml) u reakcionu mešavinu tokom približno 70 min, a nakon toga je dodana trifluorosirćetna kisela so 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina (0.13 g). Banja je držana na 60° C tokom približno 60 min, a tada je dodana voda (60 ml) tokom približno 20 min. Reakciona mešavina je držana približno dva časa, a tada je ohlađena do 20° C, a produkt je izolovan uz pomoć filtracije, opran sa toluenom (50 ml) i metanol/vodom (1:10, 50 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 22 g, 89%; NMR Spektar (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.2.4 (s, IH), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.02 (s, IH), 8.73 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 454.0591.

Primer 6

Preparacija hlorovodonične soli 7- hidroksi- 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6-

metoksikinazolina ( hlorovodonična so jedinjenja sa Formulom IX)

[0190] 7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (30.00 g) je pomešan sa trietilamin hidrohloridom (2.99 g), anizolom (285 ml) i A^,A^-diizopropiletilaminom (20.71 g). Reakciona mešavina je načinjena inertnom dodavanjem azota i hlađenjem do 15° C. Dodan je fosforni oksihlorid (21.4 g) u reakcionu mešavinu tokom perioda od 15 min, a nakon toga je dodan anizol (30 ml) sa ciljem pranja. Reakciona mešavina je tada mešana tokom 15 min na 15° C, a tada je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min. Reakciona mešavina je mešana na 80° C tokom jednog časa. Dodan je rastvor 4-bromo-2-fluoroanilina (25.2 g) u anizolu (15 ml) u reakcionu mešavinu tokom perioda od 25 min. Reakciona mešavina je mešana tokom 4 h na 80° C. U rekacionu mešavinu su dodani vodeni hlorovodonik (35% w/w, 122 ml) i sirćetna kiselina (198 ml). Reakciona mešavina je mešana tokom 3 h, a tada je odstranjen sloj sa anizolom. Reakciona mešavina je ohlađena do 25° C, a tvrda materija je izolovana uz pomoć filtracije. Prinos: 13.9 g, 54%; NMR S<p>ektar (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, IH), 8.37 (s, IH), 8.72 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 454.0591.

Primer 7

Preparacija hlorovodonične soli - hidroksi- 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6-

metoksikinazolina ( hlorovodoničnasojedinjenjasaFormulom IX)

[0191] Fosforni oksihlorid (6.0 ml) je dodan uz mešanje tokom perioda od 60 min u gusti rastvor 7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (10.0 g) i iV,VV-diizopropiletilamina (7.45 ml) u toluenu (105 ml) na 20° C. Nakon mešanja reakcione mešavine tokom 30 min na 20° C, reakciona mešavina je grejana tokom perioda od 90 min do 73° C, a tada je mešana tokom dodatnih 3 h na istoj temperaturi. Dodan je 4-bromo-2-fluoroanilin (8.4 g) u toluenu (20 ml) u reakcionu mešavinu na 73° C, a nakon toga je dodan toluen (5 ml) sa ciljem pranja. U reakcionu mešavinu je dodana trifluorosirćetna kiselina (35ml, 3.5 vol) tokom perioda od 10 min na 73° C, a reakciona mešavina je tada mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 60° C pa je dodana voda (175 ml) tokom perioda od 15 min. Reakciona mešavina je tada ugrejana do 68° C i mešana na istoj temperaturi tokom 8 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 20° C tokom perioda od 1 h, a produkt je filtriran i opran sa vodom (20 ml). Prinos: 11.56 g, 90%; NMR Spektar (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, IH), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, IH), 8.37 (s, IH), 8.72 (s, IH); Maseni Spektar (M+H)<+>= 454.0591.

Primer8

metoksikinazolina ( trifluorosirćetnaso jedinjenja saFormulomIX)

[0192]Fosforni oksihlorid (6.0 ml) uz mešanje je dodan tokom perioda od 15 min u gusti rastvor 7-benziloksi-6-metoksi-3,4-dihidrokinazolin-4-on (10.0 g) i trietilamina (5.9 ml) u toluenu (105 ml) na 73° C, a reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 3 h. Dodan je 4-bromo-2-fluoroanilin (8.4 g) u toluenu (20 ml) u reakcionu mešavinu na 73° C, a nakon toga je dodan toluen (5 ml) sa ciljem pranja. Tada je u reakcionu mešavinu dodana trifluorosirćetna kiselina (35 ml, 3.5 vol) tokom perioda od 10 min na 73° C, a reakciona mešavina je mešana na istoj temperaturi tokom dodatnih 5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do 60° C pa je dodana voda (175 ml) tokom perioda od 15 min. Reakciona mešavina je tada ugrejana do 68° C i mešana na istoj temperaturi tokom 8 h. Gusti rastvor je ohlađen do 20° C tokom 1 h, a produkt je filtriran i opran sa vodom (20 ml). Prinos: 11.24 g, 87%; NMR S<p>ektar (DMSOd6) 8.72 (IH, s), 8.02 (IH, s), 7.76-7.73 (IH, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.25 (IH, s), 3.97 (3H, s); Maseni Spektar (M+H)<*>= 454.0591.

Primer9

Preparacija 7-( l- terf- butoksikarbonil) piperidin- 4- ilmetoksi)- 4-( 4- bromo- 2-fluoroanilino)- 6- metoksikinazolina ( jedinjenjesaFormulomX)

[0193]7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (100 g) i kalijum karbonat (113.8 g) su suspendovani u iV-metilpirolidinonu (1070 ml) i mešani tokom 10 min pre dodavanja l-(^r/-butoksikarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloksimetil)piperidina (152.2 g). Reakciona mešavina je tada grejana do 95° C tokom 4 h pre no šta je ohlađena do 70° C. Dodana je voda (1922 ml) tokom perioda od 15 min. Reakciona mešavina je držana na 73° C tokom 1 h pre šta je ohlađena do 40° C, a produkt je izolovan filtracijom. Produkt je opran sa vodom (549 ml), gusti rastvor je opran sa etil acetatom (549 ml) na 50° C tokom 1 h, a tada je opran sa etil acetatom (275 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 137 g, 86%; NMR Spektar (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, IH), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.8 (d, IH), 8.35 (s, IH), 9.55 (br s, IH); Maseni Spektar [ESI] (M+H)+ = 561-563.

Primer 10

Preparacija 7-( l- fer^- butoksikarbonil) piperidin- 4- ilmetoksi)- 4-( 4- bromo- 2-fluoroanilino)- 6- metoksikinazolina ( jedinjenjesaFormulom X)

[0194] 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (5.0 g) i kalijum karbonat (5.7 g) su suspendovani u TV-metilpirolidinonu (53.5 ml) i mešani tokom 10 min. Tada je dodan l-(/er/-butoksikarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloksimetil)piperidin (7.6 g). Reakciona mešavina je tada grejana do 95° C i mešana na istoj temperaturi tokom 3.5 h pre no šta je ohlađena do 70° C. Dodan je izopropanol (25 ml), a tada je dodana i voda (75 ml) tokom perioda od 15 min. Reakciona mešavina je tada mešana na 73° C tokom 1 h pre no šta je ohlađena do 40° C i izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran sa vodom (27.4 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 6.72 g, 87.2%; NMR Spektar (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, IH), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.8 (d, IH), 8.35 (s, IH), 9.55 (br s, IH); Maseni Spektar TESII (M+H)+ = 561-563.

Primer 11

Preparacija 7-( l- ferfrbutoksikarbonil) piperidin- 4- ilmetoksi)- 4-( 4- bromo- 2-fluoroaniIino)- 6- metoksikinazoIina ( jedinjenja sa Formulom X)

[0195]7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (9.7 g), natrijum hidroksid (47% w/w, 5.0 ml) i Adogen<®>464 (1.5 g) su dodani u vodu (50 ml) uz mešanje. Tada je u reakcionu mešavinu dodan l-(te^butoksikarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloksimetil)piperidin (10.0 g) kao rastvor u toluenu (35 ml) i sve je grejano do 70° C tokom 18 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 20° C, a produkt je izolovan uz pomoć filtracije. Produkt je tada opran sa toluenom (20 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 8.72 g, 77%; NMR Spektar (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, IH), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.8 (d, IH), 8.35 (s, IH), 9.55 (br s, IH); Maseni Spektar [ESI] (M+H)<+>= 561-563.

Primer 12

Preparacija 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6- metoksi- 7-( l- metilpiperidin- 4-

ilmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0196]7-( 1 -/er/-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroaniIino)-6-metoksikinazolin (100 g), voda (80 ml), mravlja kiselina (120 ml) i vodeni formaldehid (38% w/w, 28.2 g) su dodani u sud koji je opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom refluksa i sve je pročišćeno sa azotom. Reakciona mešavina je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min i sve je mešano na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 20° C pa je dodan tetrahidrofuran (500 ml). Reakciona mešavina je ugrejana do 40° C pa je dodan natrijum hidroksid (47% w/w, 265 ml), a nakon toga voda (60 ml). Vodena faza je odvojena i odbačena. Organska faza je podešena do 60° C pa je dodana voda (300 ml) i butil acetat (300 ml). Nastala mešavina je mešana na 60° C tokom 15 min, a tada je vodena faza odvojena i odbačena. Tada je dodana voda (400 ml) u organsku fazu, koja je bila mešana na 60° C tokom 15 min, a tada je vodena faza odvojena i odbačena. Dodani su butil acetat (300 ml) i tetrahidrofuran (50 ml) u organsku fazu i sve je podešena za destilovanje kod ambijentalnog pritiska. Destilacija je stopirana kada je temperatura sastojaka dosegla 104° C. Gusti rastvor je tada ohlađen do 20° C i držan tokom 2 h pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran sa butil acetatom (300 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 76.7 g, 90.6%; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64 (IH, s), 7.88 (IH, t), 7.89 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.37 (IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 13

Preparacija 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6- metoksi- 7-( l- metilpiperiđin- 4-HmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0197]7-( 1 -rerf-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (35.0 g), voda (28 ml), mravlja kiselina (42 ml) i vodeni formaldehid (37% w/w, 8.2 g) su dodani u sud koji je bio opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom refluksa i sve je pročišćeno sa azotom. Reakciona mešavina je grejana do 80° C i mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 40° C pa je dodan tetrahidrofuran (175 ml). Dodan je natrijum hidroksid (47% w/w, 61.9 ml) na 40° C, a nakon toga je dodana voda (21 ml). Vodena faza je tada odvojena i odbačena. U organsku fazu je dodana voda (420 ml) na 40° C tokom perioda od 30 min. Gusti rastvor je tada ohlađen do 20° C pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran sa vodom (175 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 27.1 g, 91.4 %; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64(IH, s), 7.88(IH,t), 7.89(IH, s), 9.01(IH, s), 10.37(IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 14

Preparacija 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6- metoksi- 7-( l- metilpipeirdiii- 4-

ilmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0198]7-(l-/e^butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-metoksikinazolin (100 g), voda (80 ml), mravlja kiselina (120 ml) i vodeni formaldehid (37% w/w, 26.7 g) su dodani u sud koji je bio opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom refluksa i sve je pročišćeno sa azotom. Reakciona mešavina je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min i mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 60° C pa je dodan metanol (800 ml), a nakon toga kalijum hidroksid (49% w/w, 228 ml) tokom 2 h. Gusti rastvor je ohlađen do 20° C tokom 2 h pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran dva puta sa vodenim metanolom (2:1 metanohvoda, 300 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 79.6 g, 94%; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64 (IH, s), 7.88 (IH, t), 7.89 (lH,s), 9.01 (IH, s), 10.37 (IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 15

ilmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0199]7-(l-rerr-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (100 g), voda (45 ml), mravlja kiselina (120 ml) i vodeni formaldehid (37% w/w, 101.8 g) su dodani u sud koji je bio opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom za refluks i sve je pročišćeno sa azotom. Reakciona mešavina je grejana od 80° C tokom perioda od 90 min i mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do 60° C pa je dodan metanol (800 ml), a nakon toga kalijum hidroksid (49% w/w, 228 ml) tokom 2 h. Gusti rastvor je ohlađen do 20° C tokom 2 h pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran dva puta sa vodenim metanolom (2:1 metanol:voda, 300 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 79.6 g, 94%; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m); 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64 (IH, s), 7.88 (IH, t), 7.89 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.37 (IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 16

Preparacija 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6- metoksi- 7-( l- metilpiperidin- 4-HmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0200]7-(l-/e^-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (36 g @ 100% w/w), voda (16 ml), mravlja kiselina (44 ml) i vodeni formaldehid (37% w/w, 36.4 g) su dodani u sud opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom za refluks i sve je pročišćeno sa azotom. Reakciona mešavina je grejana do 80° C tokom perioda od 90 min i mešana na istoj temperaturi tokom 7 h. Reakciona mešavina je tada ohlađena do 60° C pa je dodan metanol (376 ml), a nakon toga kalijum hidroksid (49% w/w, 86 ml) tokom 2 h. Gusti rastvor je zasejan sa ZD6474 (metanolatna forma, 300 mg) i ohlađen do 20° C tokom 2 h pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran dva puta sa vodenim metanolom (80:20 metanohvoda, 67 ml) i osušen na ambijentalnoj temperaturi. Prinos: 32.4 g, 95%; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64 (IH, s), 7.88 (IH, t), 7.89 (IH, s), 9.01 1 (IH, s), 10.37 (IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 17

Prečišćavanje 4-( 4- bromo- 2- lfuoroanilino)- 6- metoksi- 7-( l- metilpiperidin- 4-HmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0201]4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin, koji je bio pripremljen kao šta je opisano u Primeru 9 (100 g), je suspendovan u tetrahidrofuranu (500 ml), vodi (250 ml) i butil acetatu (400 ml) i sve je grejano do refluksa sa ciljem omogućavanja destilacije. Mešavina je tada ohlađena do 60° C, a vodena faza je odvojena i odbačena. Organska faza je filtrirana. U organske filtrate su dodani tetrahidrofuran (50 ml) i butil acetat (600 ml), a tada je sve grejano sa ciljem destilovanja na ambijentalnom pritisku do dostizanja interne temperature od 106° C. Gusti rastvor je tada ohlađen od 5° C, filtriran i opran sa etil acetatom (200 ml). Produkt je bio osušen na 50° C. Prinos: 91.8 g, 91.8%; NMR Spektar (piridin-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (IH, ddd), 7.49 (IH, dd), 7.64 (IH, s), 7.88 (IH, t), 7.89 (IH, s), 9.01 (IH, s), 10.37 (IH, s); Maseni Spektar (M+H)<+>= 475.

Primer 18

Preparacija 4-( 4- bromo- 2- fluoroanilino)- 6- metoksi- 7- ri- metilpiperidin- 4-

ilmetoksOkinazolina ( ZD6474)

[0202]7-( 1 -rerr-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolin (40 g), voda (16 ml), mravlja kiselina (43 ml) i vodeni formaldehid (37% w/w, 33 ml) su dodani u sud koji je bio opremljen sa gornjom mešalicom, kondenzatorom za refluks i termometrom. Reakciona mešavina je grejana do 81° C i mešana na istoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do 60° C pa je dodan tetrahidrofuran (178 ml). Temperatura reakcione mešavine je podešena do 40° C pa je dodan kalijum hidroksid (49% w/w, 84 ml), a nakon toga i voda (22 ml). Vodena faza je odvojena i odbačena. Organska faza je podešena do 60° C pa su dodani voda (107 ml) i butil acetat (107 ml). Vodena faza je odvojena i odbačena. Organska faza je filtrirana, a nakon toga je oprana sa tetrahidrofuranom (18 ml). Temperatura filtrata je podešena od 60° C pa je dodan butil acetat (107 ml). Reakciona mešavina je podešena za destilovanje kod ambijentalnog pritiska. Destilacija je stopirana kada je sadržaj dosegao temperaturu od 106° C. Gusti rastvor je ohlađen do 65° C pa je dodan tetrahidrofuran (107 ml). Gusti rastvor je ohlađen do 0-5° C i držan tokom 1 h pre izolovanja produkta uz pomoć filtracije. Produkt je opran sa etil acetatom (72 ml) i osušen na 50° C. Prinos: 24.82 g, 80.3%.

Primer 19: - Difrakciia X- zraka bezvodnog ZD6474

[0203]Procesi iz ovoga pronalaska dovode do sinteze bezvodne forme ZD6474. Bezvodna forma ZD6474 je karakterizovana uz pomoć difrakcije X-zraka na način da je osigurana najmanje jedna vrednost od sledeće 2 teta vrednosti izmerene uz pomoć CuKct radijacije: 15.0° i 21.4°. Bezvodna forma ZD6474 je karakterizovana uz pomoć CuKaD difrakcionog paterna X-zraka za prah kao staje prikazano na Slici 1. Deset najvažnijih pikova je prikazano u Tabeli 1.

Analitički instrument: Siemens D5000, kalibrisan uz pomoć kvarca.

Difrakcioni spektar X-zraka za prah je određen uz pomoć postavljanja primerka kristalnog ZD6474 materijala u Siemens-ov pojedinačni silikonski kristalni (SSC) okvir u formi pločice koji raspoređuje primerak u tanak sloj sa mikroskopskim razmerima. Primerak je obrađen kod 30 revolucija po minutu (sa ciljem poboljšavanja merne statistike) i je ozračen sa X-zrakama koje su nastale u bakrenoj dugoj finoj fokusnoj tubi koja je radila na 40 kV i 40 mA uz upotrebu CuKa zračenja sa talasnom dužinom od 1.5406 angstrema. Kolimatovani izvor X-zraka prolazi kroz automatski varijabilni otvor podešen na V20, a radijacija koja se reflektuje je usmerena kroz otvor od 2 mm koji sprečava rasijavanje i kroz otvor za detektovanje od 0.2 mm. Primerak je izložen tokom 1 sa 2-teta povećanjem od po 0.02 stepena (kontinuirani mod skeniranja) tokom raspona 2-teta od 2 do 40 stepena u teta-teta modu. Trajanje je 31 min i 41 s. Instrument je opremljen sa scincilacionim meraćem kao detektor. Kontrola i lov podataka su provedeni uz pomoć Dell Optiplex 686 NT 4.0 VVorkstation koja radi sa softverom Diffract+. Stručnjaci za difrakciju X-zraka će da shvate da relativni intenziteti pikova mogu da budu pod delovanjem, na primer, čestica veličine iznad 30 mikrona i ne-ujednačenih omera aspekata šta može da deluje na analizu primeraka. Stručnjak će takođe da shvati da položaj refleksije može da bude pod delovanjem preciznog ugla kod kojeg primerak sedi u difraktometru i nula kalibracije defraktometra. Površinska planarnost takođe može da ima mali efekat. Zbog toga podaci difrakcionog paterna, koji su ovde prezentovani, ne trebaju da se uzmi kao apsolutne vrednosti. Za više informacija u vezi sa difrakcijom X-zraka na prahu, čitatelj može da vidi Jenkins, R & Snvder, R.L. Tntroduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures.

Kratki opis Crteža

[0204] Slika 1: Difrakcioni patern X-zraka na prahu za bezvodni ZD6474- sa 2 teta vrednostima koje su prikazane na horizontalnoj osi i relativnim linijama intenziteta (brojanje) koji su prikazani na vertikalnoj osi.

Claims

1. Proces za proizvodnju jedinjenja sa Formulom VI: gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline iz jedinjenja sa Formulom VII: naznačen time,da pomenuti proces obuhvata: (g) reakciju jedinjenja sa Formulom VII sa prikladnim agensom za hlorovanje u prisutnosti prikladne baze i prikladnog rastvarača, gde je reakcija provodi uz pomoć: (g-1) dodavanja mešavine jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču u mešavinu agensa za hlorovanje u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 90° C tokom perioda od oko 60 min; ili (g-2) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na ambijentalnoj temperaturi tokom perioda od oko 15 min, a tada uz pomoć grejanja reakcione mešavine tokom perioda od oko 90 min na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C i uz mešanje reakcione mešavine na istoj temperaturi od oko 1 h; ili (g-3) dodavanja agensa za hlorovanje u mešavinu jedinjenja sa Formulom VII i baze u rastvaraču na temperaturi u rasponu od 60 do 110° C tokom perioda od oko 15 min, a sa ciljem dobijanja jedinjenja sa Formulom VIII: i (h) reakciju jedinjenja sa Formulom VIII sa 4-bromo-2-fluoroanilinomin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koraku (g) sa ciljem nastajanja hlorovodonične soli jedinjenja sa Formulom VI; i gde jedinjenje sa Formulom VI, dobiveno u formi hlorovodonične soli, može da se konvertuje u slobodnu bazu ili u formu neke alternativne soli, ako je potrebno.

2. Proces u skladu sa zahtevom 1,naznačen time,da koraci (g) i (h) se oba provode u toluenu.

3. Proces u skladu sa zahtevom 1 ili2, naznačen time,da agens za hlorovanje, koji se koristi u koraku (g) je fosforni oksihlorid.

4. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 1 do 3,naznačen time,da baza, koja se koristi u koraku (g) je izabrana među trietilamina i AfTV-diizopropiletilamina.

5. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 1 do 4,naznačen time,da dodatno uključuje korak (i) za izolovanje jedinjenja sa Formulom VI.

6. Proces za proizvodnju 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX: iz jedinjenja sa Formulom VII: gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline naznačen time,da pomenuti proces obuhvata korake konvertovanja jedinjenja sa Formulom VII ujedinjenje sa Formulom VI: uz pomoć izvođenja procesa u skladu sa jednim ili više od zahteva od 1 do 4; i (j) odstranjivanja R<1>sa jedinjenja sa Formulom VIin situu prisutnosti rastvarača koji se koristi u koracima (g) i (h) sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom IX ili njegove soli; i gde jedinjenje sa Formulom IX, dobiveno u formi slobodne baze, može da bude konvertovano u formu soli, a jedinjenja sa Formulom IX, dobiveno u formi soli, može da bude konvertovano u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli, ako je potrebno.

7. Proces u skladu sa zahtevom 6,naznačen time,da R<1>je benzil, a u koraku (j) ta benzilna grupa se odstranjujein situuz pomoć reakcije sa trifluorosirćetnom kiselinom na temperaturi u rasponu od 60 do 80° C.

8. Proces u skladu sa zahtevom 6,naznačen time,da R<1>je benzil, a ta benzilna grupa se odstranjuje u prisutnosti trifiuorosirćetne kiseline, a jedinjenje sa Formulom IX je konvertovano u trifluorosirćetnu kiselu so uz pomoć dodavanja kalijum hidroksida ili uz pomoć dodavanja natrijum hidroksida i vode.

9. Proces za proizvodnju 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX: iz jedinjenja sa Formulom VII: gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline naznačen time,da pomenuti proces obuhvata korake konvertovanja jedinjenja sa Formulom VII ujedinjenje sa Formulom VI: uz pomoć izvođenja procesa u skladu sa zahtevom 5; i (k) odstranjivanja R<1>iz jedinjenja sa Formulom VI sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom IX ili njegove soli; i gde jedinjenje sa Formulom IX, dobiveno u formi slobodne baze, može da bude konvertovano u formu soli, a jedinjenje sa Formulom IX, dobiveno u formi soli, može da bude konvertovano u slobodnu bazu ili u formu neke alternativne soli, ako je potrebno.

10. Proces u skladu sa zahtevom 9,naznačen time,da R<1>je benzil, a u koraku (k) ta benzilna grupa se odstranjuje uz pomoć reakcije sa prikladnim agensom za hidrogenovanje.

11. Procesza proizvodnju 7-(l-/e/-/-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fiuoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom X: iz jedinjenja sa Formulom VII: gde R<1>je zaštitna grupa labilne kiseline naznačen time,da pomenuti proces obuhvata korake konvertovanja jedinjenja sa Formulom VII ujedinjenje sa Formulom IX: uz pomoć izvođenja procesa u skladu sa jednim ili više od zahteva od 6 do 9; i (I) reakcije jedinjenja sa Formulom IX sa jedinjenjem sa Formulom II: u prisutnosti prikladne baze sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom X ili njegove soli; i gde jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi slobodne baze, može da se konvertuje u formu soli, a jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi soli, može da se konvertuje u slobodnu bazu ili u formu alternativne soli, ako je potrebno.

12. Proces u skladu sa zahtevom 11,naznačen time,da baza koja se koristi u koraku (1) je izabrana među natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum hidroksida i kalijum hidroksida.

13. Proces u skladu sa zahtevom 11 ili 12,naznačen time,da dodatno uključuje korak (m) izolovanja jedinjenja sa Formulom X.

14. Proces za proizvodnju 7-(l-rerr-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetoksi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom X: iz 7-hidroksi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksikinazolina, jedinjenja sa Formulom IX: naznačen time,da pomenuti proces obuhvata: (1) reakciju jedinjenja sa Formulom IX sa jedinjenjem sa Formulom II: u prisutnosti prikladne baze sa ciljem nastajanja jedinjenja sa Formulom X ili njegove soli; i (m) izolovanja jedinjenja sa Formulom X uz pomoć: (m-1) dodavanja vode i dozvoljavanja kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, i sakupljanja jedinjenja sa Formulom X i pranja jedinjenja sa Formulom X sa vodom, a nakon toga sa rastvaračem izabranim od etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 do 55° C; ili (m-2) dodavanja vode i alkohola izabranog od metanola, etanola, izopropanola i n-propanola i dozvoljavanja kristalizovanja jedinjenja sa Formulom X, i sakupljanja jedinjenja sa Formulom X i pranja jedinjenja sa Formulom X sa mešavinom vode i alkohola izabranog od metanola, etanola, izopropanola i n-propanola, a nakon toga sa rastvaračem izabranim među etil acetata, butil acetata i acetonitrila na temperaturi u rasponu od 25 to 55° C; i gde jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi slobodne baze, može da se konvertuje u formu soli, a jedinjenje sa Formulom X, dobiveno u formi soli, može da se konvertuje u formu slobodne baze ili u formu neke alternativne soli, ako je potrebno.

15. Proces u skladu sa zahtevom 14,naznačen time,da baza koja se koristi u koraku (1) je izabrana među natrijum karbonata i kalijum karbonata.

16. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 11 do 15,naznačen time,da jedinjenje sa Formulom II, koje se koristi u koraku (I), se priprema iz (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilatnog jedinjenja sa Formulom III: naznačen time,da pomenuti proces obuhvata: (a) reakciju (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilatnog jedinjenja sa Formulom III sa di-terr-butil dikarbonatom u prisutnosti toluena ili ksilena sa ciljem nastanka prve mešavine koja obuhvata toluen ili ksilen, ter/-butanol i jedinjenje sa Formulom IV: (b) značajno odstranjivanje ter/-butanola iz prve mešavine; (c) reakciju jedinjenja sa Formulom IV sa prikladnim agensom za redukovanjein situu prisutnosti toluena ili ksilena sa ciljem nastanka druge mešavine koja obuhvata toluen, nus-produkte redukcije uključujući alkoholne nus-produkte i jedinjenje sa Formulom V: (d) značajno odstranjivanje alkoholnih nus-produkata iz druge mešavine; i (e) reakciju jedinjenja sa Formulom V sa tosilhloridomin situsa ciljem nastajanja sulfonatnog estera u prisutnosti prikladne baze i toluena sa ciljem nastanka jedinjenja sa Formulom II.

17. Proces u skladu sa zahtevom 16,naznačen time,da (Cl-C6)alkil-4-piperidinkarboksilatno jedinjenje sa Formulom Ilije etil 4-piperidinkarboksilat.

18. Proces u skladu sa zahtevom 16 ili 17,naznačen time,da u koraku (c) agens za redukovanje je izabran od natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrida, litijum aluminijum hidrida i diizobutilaluminijum hidrida.

19. Proces u skladu sa zahtevom 18,naznačen time,da u koraku (c) agens za redukovanje je natrijum bi(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid.

20. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 16 do 19,naznačen time,da u koraku (e) baza je trietilendiamin.

21. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 16 do 20,naznačen time,da dodatno uključuje korak (f) za izolovanje jedinjenja sa Formulom II.

22. Proces u skladu sa zahtevom 21,naznačen time,da korak (f) obuhvata kristalizovanje uz pomoć sistema rastvarača sa toluenom i izoheksanom.

23. Proces za proizvodnju 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolina, ZD6474: iz jedinjenja sa Formulom X: naznačen time,da pomenuti proces obuhvata: (n) reakciju jedinjenja sa Formulom X sa mravljom kiselinom i formalđehidom ili sa polimerom formaldehida sa ciljem nastajanja soli mravlje kiseline ZD6474; (o) dodavanje inertnog organskog rastvarača i prikladne baze sa ciljem nastajanja slobodne baze ZD6474; gde ZD6474, dobiven u formi slobodne baze, može da se konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so, ako je potrebno.

24. Proces u skladu sa zahtevom 23,naznačen time,da se korak (n) provodi u vodi na temperaturi u rasponu od 70 do 90° C.

25. Proces u skladu sa zahtevom 23 ili zahtevom 24,naznačen time,da je inertni organski rastvarač, koji se koristi u koraku (o), izabran među tetrahidrofurana, butironitrila i metanola.

26. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 23 do 25,naznačen time,da baza koja se koristi u koraku (o) je izabrana među natrijum hidroksida i kalijum hidroksida.

27. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 23 do 26,naznačen time,da jedinjenje sa Formulom X, koje se koristi u koraku (n), se priprema u skladu sa procesom koji odgovara opisima iz jednog ili više od zahteva od 1 do 16.

28. Proces u skladu sa jednim ili više od zahteva od 23 do 27,naznačen time,da obuhvata dodatno prečišćavanje ZD6474 u mešavini tetrahidrofurana, vode i butil acetata sa ciljem osiguravanja kristalne bezvodne forme.