BRPI0616906A2 - método para a sìntese de compostos para a inibição de selectina e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA A SìNTESE DE COMPOSTOS PARA A INIBIçãO DE SELECTINA E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Os presentes ensinamentos se referem ao campo de substâncias antiinflamatórias e, mais particularmente, à preparação de compostos que agem como antagonistas das proteínas de adesão de mamíferos conhecidas como selectínas. Em algumas modalidades, os presentes ensinamentos apresentam métodos para a preparação de compostos para o tratamento de transtornos medíados por selectína, que têm a fórmula VI: em que R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, p, e q são conforme aqui definidos.

Description

"MÉTODO PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS PARA AINIBIÇÃO DE SELECTINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

CAMPO DA INVENÇÃO

Os presentes ensinamentos se referem ao campode substâncias antiinflamatórias e, maisparticularmente, à preparação de compostos que agemcomo antagonistas das proteínas de adesão de mamíferosconhecidas como selectinas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Durante a fase inicial da inflamaçãovascular, leucócitos e plaquetas fluindo no sanguediminuem a velocidade por adesão ao endotélio vasculare exibição de comportamento de rolamento. Esse eventode fixação molecular é mediado pela ligação específicade uma família de lectinas dependentes de cálcio ou"tipo C", conhecidas como selectinas, a ligantes nasuperfície de leucócitos. Também há vários estadospatológicos que podem causar o desencadeamentoprejudicial de adesão celular mediada por selectina,como transtornos auto-imunes, transtornos trombóticos,doenças parasíticas e disseminação metastática decélulas tumorais.

0 domínio extracelular de uma proteínaselectina se caracteriza por um domínio do tipo lectinaN-terminal, um domínio do tipo fator de crescimentoepidérmico e números variáveis de repetições deconsenso curtas. Três proteínas selectina humanas foramidentificadas, incluindo P-selectina (anteriormenteconhecida como PADGEM ou GMP-140), E-selectina(anteriormente conhecida como ELAM-I) e L-selectina(anteriormente conhecida como LAM-1). A expressão de E-selectina é induzida em células endoteliais porcitocinas pró-inflamatórias mediante sua ativaçãotranscricional. A L-selectina é constitutivamenteexpressada em leucócitos e parece desempenhar um papelno direcionamento de linfócitos. A P-selectina éarmazenada nos grânulos alfa de plaquetas e noscorpúsculos de Weibel-Palade de células endoteliais e,conseqüentemente, pode ser prontamente expressada nasuperfície desses tipos de células em resposta aestímulos pró-inflamatórios. Selectinas medeiam aadesão mediante interações específicas com moléculasligantes na superfície de leucócitos. Genericamente, osligantes de selectinas são compostos, pelo menos emparte, por uma fração carboidrato. Por exemplo, a E-selectina se liga a carboidratos com a estruturalterminal:NeuAca(2,3) Gaip(l,3) GlcNAcp(l,3)— . RFuca(l,4)

e também a carboidratos com as estruturasterminais:

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em que R é o restante da cadeia decarboidrato. Esses carboidratos são antigenos de grupossangüíneos conhecidos e são comumente chamados deSialil Lewis χ e Sialil Lewis a, respectivamente. Apresença do antígeno Sialil Lewis χ isoladamente nasuperfície de uma célula endotelial pode ser suficientepara promover a ligação a uma célula que expressa E-selectina. A E-selectina também se liga a carboidratoscom as estruturas terminais:

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Assim como com a E-selectina, cada selectinaparece se ligar a uma gama de carboidratos comafinidades variáveis. A força do evento adesivo mediadopor selectina (afinidade de ligação) também podedepender da densidade e do contexto da selectina nasuperfície celular.

Ligantes glicoprotéicos estruturalmentediversos, incluindo GlyCAM-1, CD34, ESL-I e PSGL-1,podem se ligar a selectinas com afinidade aparentementealta. PSGL-I é uma glicoproteína homodimérica do tipomucina expressada por virtualmente todos ossubconjuntos de leucócitos e é reconhecida por cada umadas três selectinas. Entretanto, PSGL-I parece serúnico pelo fato de ser o ligante de P-selectina de altaafinidade predominante em leucócitos. A ligação de altaafinidade de P-selectina a PSGL-I requer tanto um SLexcontendo 0-glicano, quanto um ou mais resíduos sulfatode tirosina com a terminação N aniônica do polipeptídioPSGL-I (veja Sako, D., et al. Cell 1995; 82(2): 323-331; Pouyani, N., et al. , Cell 1995; 82(2): 333-343;Wilkins, P.P., et al. , J. Biol. Chem. 1995; 270:3922677-22680, todos aqui incorporados por referência emsua inteireza). L-Selectina também reconhece a regiãoN-terminal de PSGL-I e tem exigências de ligaçãodependentes de sulfatação similares às da P-selectina.

As exigências de ligante da E-selectina parecem sermenos rigorosas, pois pode se ligar ao SLex contendoglicanos de PSGL-I e outras glicoproteínas. A despeitodo fato de camundongos com desativação de P-selectina edesativação dupla de P/E-selectina mostrarem níveiselevados de neutrófilos no sangue, esses camundongosmostram uma resposta de DTH prejudicada e resposta deperitonite induzida por tioglicolato (TIP) retardada(veja Frenette, P.S., et al., Thromb Haemost 1997;78:1, 60-64, aqui incorporado por referência em suainteireza). Formas solúveis de PSGL-1, como rPSGL-Ig,demonstraram eficácia em inúmeros modelos animais (vejaKumar, A., et. al., Circulation. 1999, 99(10) 1363-1369; Takada, M., et. al. J. Clin. Invest. 1997,99(11), 2682-2690; Scalia, R., et al., Circ Res. 1999,84(1), 93-102, todos aqui incorporados por referênciaem sua inteireza).

Além disso, proteínas ligantes de P-selectina, e os genes que as codificam, foramidentificados. Veja a Patente Norte-americana n°5.840.679, aqui incorporada por referência em suainteireza. Conforme demonstrado por camundongosdeficientes em P-selectina/LDLR, a inibição de P-selectina representa um alvo útil para o tratamento deaterosclerose (veja Johnson, R.C., et al., J. Clin.Invest. 1997 99 1037-1043, aqui incorporado porreferência em sua inteireza) . Um aumento na expressãode P-selectina foi relatado no sítio de lesõesateroscleróticas, e a magnitude da expressão de P-selectina parece se correlacionar com o tamanho dalesão. É provável que a adesão de monócitos, mediadapor P-selectina, contribua para a progressão da placaaterosclerótica (veja Molenaar, T.J.M., et al. ,Biochem. Pharmacol. 2003 (66) 859-866, aqui incorporadopor referência em sua inteireza) .

Inibidores de P-selectina de isoquinolinasubstituída são apresentados no Pedido de PatenteNorte-americana n° de Série 10/984.522, depositado em 9de novembro de 2004, que é aqui incorporado porreferência em sua inteireza e para todas asfinalidades, assim como sua contraparte de pedidoeuropeu publicado, isto é, EP 1682510, e o pedidocorrespondente depositado conforme o Tratado deCooperação em Matéria de Patentes (PCT), isto é,Publicação Internacional n° WO 2005/047258 A2. Dado opapel de selectinas em inúmeros processos biológicosimportantes, incluindo processos de inflamação eadesão, e em transtornos como aterosclerose, pode-sever que continua a haver necessidade de novos métodospara a preparação de inibidores de selectina.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os presentes ensinamentos apresentam métodospara a preparação de compostos de fórmula VI:

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incluindo seus sais, hidratos e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis, em que Ri, R2, R3, ρ e qsão conforme aqui definidos.

Os presentes ensinamentos também se referem acomposições farmacêuticas compreendendo um composto defórmula VI preparadas pelos métodos aqui apresentados,incluindo os sais, hidratos e ésteres farmaceuticamenteaceitáveis do composto de fórmula VI.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os presentes ensinamentos apresentam métodospara a preparação de compostos para antagonizar aadesão intercelular mediada por selectina. Em algumasmodalidades, os compostos têm a fórmula VI:<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

ρ e q são, cada um independentemente, 1, 2 ou 3;

cada Ri é independentemente selecionado dogrupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, SH, NH2, Οί-ε alquila, OC1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, 0Ci_6peraloalquila, Ci-6 alquilsulf onamida, C1-6monoalquilamina, Ci_6 dialquilamina e Ci_6 tioalquila;

R2 é H, halogênio, OH, CN, SH, Ci-6 alquila,OCi-6 alquila, Ci-6 peraloalquila, Ci-6 tioalquila, C6-i4arila ou heteroarila de 5 a 14 elementos;

em que a dita Cg-I4 arila e a dita heteroarilade 5 a 14 elementos podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, OH, CN, SH, NH2, CHO,CO2H, NO2, Ci-6 alquila, OCi-6 alquila, Ci_6 peraloalquilae Ci_6 tioalquila; eem que a dita C1-6 alquila, 0C1-6 alquila e C1-6tioalquila podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substftuintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, OH, CN, SH, NH2, CHO,CO2H, NO2, 0C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila e C1-6tioalquila; e

cada R3 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, SH, NH2, C1-6 alquila, OC1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, OC1-6peraloalquila e C1-6 tioalquila,

esses compostos incluindo seus sais, hidratose ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Em várias modalidades, o método de preparaçãode um composto de fórmula VI compreende:

(a) o fornecimento de um composto de fórmula III:

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em que R1 e q são conforme aqui definidos, eR4 é C6-18 alquila, C6-18 alcenila, C6-18 alcinila, C6-10arila, C6-14 arilalquila, C6-14 alquilarila, um éter comcerca de 6 a cerca de 18 átomos de carbono ou umpoliéter com cerca de 6 a cerca de 24 átomos decarbono;

(b) a hidrólise do composto de fórmula IIIpara fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que Ri e q são conforme aqui definidos; e(c) o acoplamento do composto de fórmula IVcom um composto de fórmula V:

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R2, R3 e ρ são conforme aquidefinidos.

Em algumas modalidades, ρ é 1; q é 1; e R2 eR3 são cada um H. Em algumas modalidades, ρ é 1; q é 1;e Ri é cloro. Em algumas modalidades, o composto IIItem a estrutura:<formula>formula see original document page 12</formula>

Em algumas modalidades, ρ é 1; R2 e R 3 sãocada um Η; o composto III tem a estrutura:

<formula>formula see original document page 12</formula>

e o composto IV tem a estrutura

<formula>formula see original document page 12</formula>

Em algumas modalidades, o composto de fórmulaIII é preparado por reação de um composto de fórmula II:

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com um composto tiol de fórmula HS-R4. Porexemplo, em algumas modalidades, o composto de fórmulaIII pode ser preparado por reação de um composto defórmula HS-R4 com um composto de fórmula II em que q é1, e Ri é um átomo de cloro ligado na posição para doanel fenila, isto é, um composto de fórmula IIa:

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em algumas modalidades, o composto de fórmulaII é preparado por reação de um composto de fórmula I:

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com álcool propargilico. Por exemplo, em

algumas modalidades, o composto de fórmula II pode serpreparado por reação de um composto de fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 13</formula>

com álcool propargilico.

Em algumas modalidades, a hidrólise docomposto de fórmula III na etapa (b) acima pode serefetuada em um meio ácido, por exemplo, ácido sulfúricoou clorídrico aquoso em metanol.

Em algumas modalidades, o acoplamento docomposto de fórmula IV com o composto de fórmula V naetapa (c) pode ser efetuado em um meio básico, porexemplo, um meio compreendendo um álcool e uma base,por exemplo, um meio compreendendo hidróxido de metalaquoso, como hidróxido de sódio ou hidróxido depotássio, e etanol.

Em algumas modalidades, a reação do compostode fórmula II e HS-R4 pode ser efetuada em um meiocompreendendo uma base, por exemplo, um hidróxido demetal (por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido depotássio) , metóxido de metal (por exemplo, metóxido desódio) ou etóxido de metal, e um solvente orgânico, porexemplo, N-metil pirrolidinona (NMP), dimetilformamida(DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou dioxano.

Em algumas modalidades, a reação do compostode fórmula I e álcool propargílico é efetuada em ummeio compreendendo um haleto de metal, por exemplo,iodeto de cobre (CuI), e um catalisador, por exemplo,um catalisador de metal de transição, como umcatalisador contendo paládio, por exemplo, Pd/C (com ousem PPh3), PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2,Pd(Ph3P)4 e Pd2dba3.

Em algumas modalidades os presentesensinamentos apresentam métodos compreendendo:

(i) a reação de um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 e q são conforme aqui definidos;

com álcool propargilico para formar umcomposto de fórmula II:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 e q são conforme aqui definidos;

(ii) a reação do composto de fórmula II comum composto de fórmula HS-R4, em que R4 é conforme aquidefinido, para formar um composto de fórmula III:<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R1, R4 e q são conforme aquidefinidos;

(iii) a hidrólise do composto de fórmula IIIpara fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que Ri e q são conforme aqui definidos; e(iv) o acoplamento do composto de fórmula IVcom um composto de fórmula V:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R2, R3 e ρ são conforme aquidefinidos;para fornecer um composto of um composto defórmula VI:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que Ri, R2, R3, ρ e q são conforme aquidefinidos.

Em algumas modalidades, ρ é 1; q é 1; R2 e R3são cada um H; e Ri é cloro ligado à posição para doanel fenila.

Em algumas modalidades, a etapa (i)compreende o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula I, um catalisador de metal detransição, um haleto de metal, uma base e um solvente;e a adição de álcool propargilico à mistura para formaro composto de fórmula II. Em algumas modalidades, ocatalisador de metal de transição pode ser umcatalisador contendo paládio, como PdCl2(PPh3)2, ohaleto de metal pode ser CuI, e a base pode ser umaamina ou base inorgânica, como uma alquil amina (porexemplo, n-butilamina, trietilamina (Et3N), NrN-diisopropiletilamina ou piperidina), uma aril amina(por exemplo, piridina ou 2, 6-lutidina) ou um carbonatode metal (por exemplo, K2CO3). Em algumas modalidades,o solvente pode ser um éster (por exemplo, acetato deetila), um éter (por exemplo, tetraidrofurano (THF)),piridina, Ν, Ν, N', N' -tetrametiletilenodiamina (TMEDA),DMSO ou DMF. Em algumas modalidades, a base pode serKOH.

Em algumas modalidades, a etapa (ii)compreende o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula II, um solvente e uma base, porexemplo, um hidróxido de metal, como hidróxido de sódio(NaOH) ; e a adição do composto de fórmula HS-R4 àmistura para formar o composto de fórmula III. Emalgumas modalidades, o solvente na etapa (ii) pode serN-metilpirrolidinona, e o hidróxido de metal pode serNaOH.

Em algumas modalidades, o método tambémcompreende a finalização da reação. Em algumasmodalidades, a reação pode ser finalizada, por exemplo,pela adição de água.

Em algumas modalidades, a etapa (iii)compreende o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula III e um álcool; e a adição deum ácido prótico, por exemplo, ácido sulfúrico aquoso,à mistura para formar o composto de fórmula IV. Emalgumas modalidades, o álcool na mistura da etapa (iii)pode ser metanol.

Em algumas modalidades, a etapa (iv)compreende o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula V em uma base aquosa; oaquecimento da mistura; e a adição do composto defórmula IV à mistura para formar o composto de fórmula VI.

Em algumas modalidades, cada um dos métodosaqui descritos também inclui o isolamento do compostode fórmula VI.

Em algumas modalidades dos métodos aquidescritos, o composto de fórmula II, o composto defórmula III, ou ambos, não são isolados antes do uso nareação seguinte.

Em algumas modalidades dos métodos aquidescritos, R4 pode ser n-dodecila.

Em várias modalidades, os compostos defórmula VI podem ser preparados de acordo com o Esquemagenérico 1 abaixo.Esquema 1

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A reação do composto I com álcoolpropargilico pode ser efetuada em um solvente usando umcatalisador, por exemplo, um catalisador de metal detransição, um haleto de metal e uma base. Catalisadoresde metal de transição adequados incluem Cu, Ni, Co, Fe,Mn, Cr, V, Ti, Sc, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd,La, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au e Hg, e seuscomplexos doadores, por exemplo, complexos de fosfina,e seus vários sais, hidróxidos, óxidos e derivadosorganometálicos, como os seus haletos, carboxilatos,triflatos, tetrafluoroboratos, hexafluorofosfatos,hexafluoroantimonatos ou sulfatos e derivados fosfina,assim como combinações dos precedentes. Em algumasmodalidades, o catalisador é um catalisador de metal detransição, por exemplo, um catalisador contendopaládio, como Pd/C (com ou sem PPh3), PdCl2(MeCN)2,PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(Ph3P)4 e Pd2dba3. Emalgumas modalidades, o haleto de metal é um haleto decobre, por exemplo, CuI.

Bases adequadas para a reação do composto Icom álcool propargilico incluem uma ampla variedade debases orgânicas e inorgânicas, incluindo, mas nãolimitadas a, trialquilaminas, por exemplo, tri(alquilinferior) aminas ( (Ci_6 alquil)3N), como trietilamina outri (alquil ordem superior) aminas ( (Ci_io alquil)3N),bases aroma'ticas, como imidazol, N-metilimidazol,piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina e di-tert-butilpiridinas, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), DBU,DBN, DABCO, N-alquilmorfolinas, piperidinassubstituídas, guanidinas e anilinas, quinolina equinolinas substituídas, pirrolidinas e piperidinassubstituídas e não substituídas, hidretos, hidróxidos,alcóxidos, t-butóxidos, óxidos, carbonatos de metal eoutros. Em algumas modalidades, a base é umatrialquilamina, por exemplo, trietilamina.

A reação do composto de fórmula I com álcoolpropargílico pode ser efetuada em uma ampla faixa detemperaturas, por exemplo, de cerca de -200C a cerca de250°C. Em algumas modalidades, a reação é efetuada auma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C, porexemplo, à temperatura ambiente (isto é, cerca de 18-25°C .

Uma ampla variedade de solventes pode serempregada para a reação, conforme ficará claro paraaqueles versados na técnica. Por exemplo, solventesadequados incluem água; álcoois, como metanol (MeOH),etanol (EtOH), n-propanol, isopropanol, butanóis ealcoxietanóis; ésteres, como acetato de etila (EtOAc),IPAC e BuOAc; hidrocarbonetos, como tolueno ou xilenos;hidrocarbonetos clorados, como diclorometano,dicloroetano, clorofórmio, clorobenzeno e ODCB;nitrilas, como acetonitrila (CH3CN) , propionitrila,benzonitrila e tolunitrila; cetonas, como acetona, MEK,MIBK e cicloexanona; éteres, como éter dietílico, MTBE,TEHF, DME e DEM; outros solventes apróticos polares,como formamida, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO, e sulfolanoou suas misturas. Em algumas modalidades, o solvente éum éster, por exemplo, acetato de etila.

Tipicamente, o composto de fórmula I écombinado com um solvente e uma base, e a mistura é,então, aquecida, por exemplo, ao refluxo durante cercade 15 minutos. Subseqüentemente, a mistura pode serresfriada, por exemplo, à temperatura ambiente. 0catalisador, por exemplo, PdCl2 (PPh3) 2, e um haleto demetal, como CuI, pode ser, então, adicionado, e, depoisde misturar, o álcool propargilico pode ser adicionado,por exemplo, enquanto se mantém uma baixa temperatura,por exemplo, de cerca de 20°C a cerca de 30°C.Tipicamente, a mistura de reação é mantida a essa baixatemperatura durante um período de tempo, por exemplo,até cerca de 2 ou 3 horas. 0 composto de fórmula IIpode ser, então, isolado, caso desejado, por qualquertécnica adequada. Em algumas modalidades, a mistura dereação é opcionalmente lavada, por exemplo, com água, ea mistura contendo o composto de fórmula II é, então,opcionalmente concentrada e usada diretamente na etapaseguinte da reação sem isolamento do composto defórmula II.

Tipicamente, o composto de fórmula II éreagido com um tiol, por exemplo, de fórmula R4SH, emque R4 é conforme aqui definido, em um solvente, napresença de uma base, para fornecer um composto defórmula III. Bases adequadas para a reação do compostoII com o tiol incluem uma ampla variedade de basesorgânicas e inorgânicas, incluindo, mas não limitadasa, trialquilaminas, como trietilamina, basesaromáticas, como imidazol, N-metilimidazol, piridina,2,6-lutidina, 2,4,6-colidina e di-tert-butilpiridinas,DMAP, DBU, DBN, DABCO, N-alquilmorfolinas, piperidinassubstituídas, guanidinas e anilinas, quinolina equinolinas substituídas, pirrolidinas e piperidinassubstituídas e não substituídas, hidretos, hidróxidos,alcóxidos, t-butóxidos, óxidos, carbonatos de metal eoutros. Em algumas modalidades, a base é um hidróxidode metal, por exemplo, hidróxido de sódio.

Conforme será percebido por aqueles versadosna técnica, vários solventes são adequados para uso nareação do composto de fórmula II e o tiol. Solventesadequados incluem, mas não se limitam a, água; álcoois,como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanóise alcoxietanóis; ésteres, como EtOAc, IPAc e BuOAc;hidrocarbonetos, como tolueno ou xilenos;

hidrocarbonetos clorados, como diclorometano,dicloroetano, clorofórmio, clorobenzeno e orto-diclorobenzeno; nitrilas, como acetonitrila,propionitrila, benzonitrila e tolunitrila; cetonas,como acetona, MEK, MIBK e cicloexanona; éteres, comoéter dietilico, MTBE, THF, DME e DEM; outros solventesapróticos polares, como formamida, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO, e sulfolano ou suas misturas. Em algumasmodalidades, o solvente é um éster, por exemplo,acetato de etila, ou um solvente orgânico contendonitrogênio, como N-metil pirrolidinona; ou umacombinação de acetato de etila e N-metil pirrolidinona.

A reação do composto de fórmula II com o tiolpode ser efetuada em uma ampla faixa de temperaturas,por exemplo, de cerca de -20°C a cerca de 250°C. Emcertas modalidades, a reação é efetuada a umatemperatura de cerca de O0C a cerca de 50°C, porexemplo, à temperatura ambiente (isto é, cerca de 18-25°C).

A solução da reação precedente contendo ocomposto de fórmula II é opcionalmente concentrada, ese adiciona um solvente, por exemplo, NMP. Um compostode fórmula R4SH, por exemplo, 1-dodecanotiol, pode ser,então, adicionado. Após um tempo suficiente, a reaçãopode ser finalizada, por exemplo, por adição de água eum solvente como acetato de etila. Subseqüentemente, ocomposto de fórmula III pode ser isolado por qualquertécnica adequada, caso desejado. Em algumasmodalidades, depois da finalização, as camadas damistura de reação são separadas, e a camada orgânicapode ser lavada com água, clarificada e diluída comálcool, por exemplo, metanol. Em algumas dessasmodalidades, a solução resultante contendo o compostode fórmula III pode ser utilizada diretamente na etapaseguinte da reação sem isolamento do composto defórmula III.

A hidrólise do composto de fórmula III podeser realizada por várias técnicas. Em algumasmodalidades, a hidrólise é efetuada em um meio ácido.

Uma ampla variedade de ácidos pode ser empregada nareação de hidrólise. Ácidos adequados incluem, mas nãose limitam a, ácidos próticos, como HCl, HBr, HI, ácidosulfúrico, ácido fosfórico e ácidos carboxilicos, comoácido acético e ácido trifluoroacético. O meio ácidotambém pode incluir um ou mais solventes. Solventesadequados incluem, mas não se limitam a, água; álcoois,como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanóise alcoxietanóis; ésteres, como EtOAc, IPAC e BuOAc;hidrocarbonetos, como tolueno ou xilenos;hidrocarbonetos clorados, como diclorometano,dicloroetano, clorofórmio, clorobenzeno e ODCB;nitrilas como acetonitrila, propionitrila, benzonitrilae tolunitrila; cetonas como acetona, MEK, MIBK ecicloexanona; éteres como éter dietilico, MTBE, TEHF,DME e DEM; outros solventes apróticos polares comoformamida, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO, e sulfolano ousuas misturas. Em algumas modalidades, o solvente é umálcool, como metanol.

A hidrólise do composto de fórmula III podeser efetuada em uma ampla faixa de temperaturas, porexemplo de cerca de -20°C a cerca de 200°C. Em certasmodalidades, a reação é efetuada a uma temperatura decerca de O0C a cerca de 100°C, por exemplo, a umatemperatura de cerca de 40°C a cerca de 80°C, ou decerca de 50°C a cerca de 70°C, ou a cerca de 60°C.

Em algumas modalidades, um ácido próticoaquoso, por exemplo, ácido sulfúrico a 30%, éadicionado a uma solução alcoólica do composto defórmula III, como a solução acima descrita resultanteda reação do composto de fórmula II e o composto defórmula R4SH. A mistura de reação pode ser, então,aquecida, por exemplo, a uma temperatura de cerca de60°C, e, então, resfriada, por exemplo, à temperaturaambiente. Tiol não reagido pode ser separado por umatécnica adequada, por exemplo, extração com um solventehidrocarboneto. O composto de fórmula IV pode sercoletado, por exemplo, por concentração do meio dereação e adição de água para promover a cristalização.

O composto de fórmula VI pode ser obtido apartir do acoplamento do composto de fórmula IV com ocomposto de fórmula V de acordo com uma reação dePfitzinger. Tipicamente, o composto de fórmula V éaquecido em uma base aquosa. Pode-se empregar qualquerbase adequada para uso em reações de Pfitzinger.

Exemplos não limitativos de bases adequadas incluemhidróxidos de metais, como hidróxido de potássio. Areação de acoplamento pode ser efetuada a umatemperatura maior que cerca de 50°C, por exemplo, acerca de 90°C, durante um tempo suficiente, porexemplo, cerca de uma hora. A mistura de reação é,então, tipicamente resfriada, por exemplo, a cerca de60°C. 0 composto de fórmula IV pode ser, então,adicionado, por exemplo, em porções durante um períodode tempo, por exemplo, 1-3 horas. A reação pode serfinalizada, por exemplo, por adição de um ácido, comoácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico,como THF. 0 produto pode ser isolado por qualquertécnica adequada.

Em várias modalidades, nos compostos defórmulas I-VI, ρ é 1; q é 1; R2 e R3 são cada um H; e Rié cloro ligado à posição para do anel fenila.

Os compostos aqui descritos podem conter umátomo assimétrico (também chamado de centro quiral),por exemplo, em um grupo Ri, R2 e/ou R3, e alguns doscompostos podem conter um ou mais átomos ou centrosassimétricos, que podem, portanto, dar origem aisômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Ospresentes ensinamentos e compostos aqui apresentadosincluem esses isômeros ópticos (enantiômeros) ediastereômeros (isômeros geométricos), assim como osestereoisômeros ReS enantiomericamente puros,racêmicos e resolvidos, assim como outras misturas dosestereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamenteaceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidos em formapura por procedimentos padronizados conhecidos poraqueles versados na técnica, que incluem, mas não selimitam a, formação de sal diastereomérico, resoluçãocinética e síntese assimétrica. Os presentesensinamentos também englobam isômeros eis e trans decompostos contendo frações alcenila (por exemplo,alcenos e iminas) . Também se deve entender que ospresentes ensinamentos englobam todos os regioisômerospossíveis, e suas misturas, que podem ser obtidos emforma pura por procedimentos de separação padronizadosconhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem,mas não se limitam a, cromatografia de coluna,cromatografia de camada fina e cromatografia líquida de alto desempenho.

Formas éster dos presentes compostos (porexemplo, compostos em que o CO2H é convertido em uméster) incluem as formas éster farmaceuticamenteaceitáveis conhecidas na técnica, incluindo aquelas que podem ser metabolizadas na forma de ácido livre, comoum ácido carboxílico livre, no corpo do animal, como osésteres alquílicos correspondentes (por exemplo,alquila de 1 a 10 átomos de carbono), ésteresalquílicos cíclicos (por exemplo, de 3-10 átomos de carbono), ésteres arílicos (por exemplo, de 6-20 átomosde carbono) e seus análogos heterocíclicos (porexemplo, de 3-20 átomos de anel, 1-3 dos quais podemser selecionados dos heteroátomos oxigênio, nitrogênioe enxofre), podem ser usadas de acordo com os presentesensinamentos. O resíduo alcoólico pode possuirsubstituintes adicionais. Exemplos de ésteres incluemésteres C1-C8 alquílicos, por exemplo, ésteres C1-C6alquílicos, como éster metílico, éster etílico, ésterpropílico, éster isopropílico, éster butílico, ésterisobutilico, éster t-butilico, éster pentilico, ésterisopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, ésterciclopropílico, éster ciclopropilmetilico, ésterciclobutilico, éster ciclopentilico e éstercicloexílico, ésteres arílicos, como éster fenílico,éster benzílico e éster tolílico.

Considera-se que os presentes ensinamentostambém incluam todas as formas protonadas e nãoprotonadas dos compostos aqui descritos, assim comosolvatos, tautômeros e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.

Mais especificamente, os métodos dospresentes ensinamentos podem ser usados para prepararcompostos de fórmula VI que possam existir como saisfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis preparados apartir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis,incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidosincluem o acético, benzenossulfônico, benzóico,canforsulfônico, cítrico, dicloroacético,etenossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico,glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico,isetiônico, lático, maléico, málico, malônico,mandélico, metanossulfônico, múcico,naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamóico,pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succinico,sulfúrico, tartárico, toluenossulfônico, assim comooutros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.Exemplos representativos adicionais de saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados emJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), aquiincorporado por referência para todas as finalidades.

A reação dos compostos desta invenção com umou mais equivalentes de uma base apropriadamentereativa também pode preparar sais básicos. Consideram-se tanto sais mono, quanto polianiônicos, dependendo donúmero de hidrogênios ácidos disponíveis paradesprotonação. Bases apropriadas podem ser de naturezaorgânica ou inorgânica. Por exemplo, são adequadasbases inorgânicas, como NaHCC>3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3,Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, assimcomo outras. Bases orgânicas, incluindo aminas, alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, várias aminascíclicas (como pirrolidina, piperidina e outras), assimcomo outras aminas orgânicas são adequadas. Sais deamônio alquila quaternários também podem ser preparadospor reação de um composto da invenção com um eletrófilo orgânico apropriadamente reativo (como iodeto de metilaou triflato de etila).

Os presentes ensinamentos também incluem pró-fármacos dos compostos aqui descritos. Conforme aquiusado, "pró-fármaco" se refere a uma fração que produz, gera ou libera um composto dos presentes ensinamentosquando administrado a um sujeito mamífero. Pró-fármacospodem ser preparados por modificação de gruposfuncionais presentes nos compostos de modo que asmodificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo, dos compostos de origem. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos conforme aqui descritos, quecontenham uma ou mais frações moleculares ligadas a umgrupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila docomposto e que, quando administrados a um sujeito mamífero, sejam clivadas in vivo, para formar o grupohidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre,respectivamente. Exemplos de pró-fármacos podemincluir, mas não se limitam a, derivados acetato,formato e benzoato de grupos funcionais álcool e aminanos compostos dos presentes ensinamentos. A preparaçãoe o uso de pró-fármacos é discutida em T. Higuchi e V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriersin Drug Design, ed. Edward B. Roche, AmericanPharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987,cujas exposições inteiras são aqui incorporadas porreferência para todas as finalidades.

Os compostos aqui descritos também podem seradministrados na forma de lipossomos. Conforme se sabena técnica, lipossomos são genericamente derivados defosfolipidios ou outras substâncias lipidicas e sãoformados por cristais líquidos hidratados mono oumultilamelares que estejam dispersados em um meioaquoso. Pode-se usar qualquer lipidio não tóxicofarmaceuticamente aceitável, capaz de formarlipossomos.

Os métodos aqui expostos podem ser usadospara preparar compostos de fórmula VI ou solvatos ouseus derivados fisiologicamente funcionais, que possamser usados como ingredientes ativos em composiçõesfarmacêuticas, especificamente como inibidores deselectina. O termo "inibidor da selectina" pretendesignifica um composto que interfere com (isto é,antagoniza) a função fisiológica normal de selectinasna adesão intercelular.

Os presentes ensinamentos incluem composiçõesfarmacêuticas compreendendo pelo menos um composto preparado por um método aqui descrito e um ou maisveículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis. Exemplos de esses veículos são bemconhecidos por aqueles versados na técnica e podem serpreparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, como, por exemplo, aqueles descritos emRemington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed.Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton,PA (1985), cuja exposição inteira é aqui incorporadapor referência para todas as finalidades. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que sejamcompatíveis com os outros ingredientes na formulação esejam biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativossuplementares também podem ser incorporados nacomposições farmacêuticas.

Conforme aqui usado, o termo "alquila", comoum grupo ou parte de um grupo, pretende designar gruposhidrocarboneto incluindo hidrocarbonetos saturados decadeia linear, ramificada e cíclica. Um grupo alquilapode conter 1-20 átomos de carbono. Um grupo alquilainferior pode conter até 4 ou até 6 átomos de carbono.

Um grupo alquila cíclico pode ser monocíclico (porexemplo, cicloexila) ou policíclico (por exemplo,contendo sistemas de anel fusionado, em ponte e/ouespiro), em que os átomos de carbono estão localizadosdentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição deanel adequada de um grupo alquila cíclico pode estarcovalentemente ligada à estrutura química definida.Exemplos de grupos alquila de cadeia linear eramificada incluem metila (Me), etila (Et), propila(por exemplo, n-propila e isopropila), butila (porexemplo, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila),grupos pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila eneopentila), grupos hexila e outros. Exemplos de gruposalquila cíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila,cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila ecicloeptila.

Em todo este relatório, deve-se entender queo termo alquil pretende englobar tanto gruposhidrocarboneto saturados não cíclicos, quanto gruposhidrocarboneto saturados cíclicos. Em algumasmodalidades, os grupos alquila são não cíclicos. Emoutras modalidades, os grupos alquila são cíclicos. Emvárias modalidades, os grupos alquila são tantocíclicos, quanto não cíclicos.

Um grupo alquila pode incluir um ou maissubstituintes halogênio, caso em que o grupo resultantepode ser chamado de "haloalquila". Exemplos de gruposhaloalquila incluem, mas não se limitam a, CF3, C2F5,CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5, CH2CF3,CH2CH2CF2CH3, CH(CF3)2, (CH2)6-CF2CCl3 e outros. Grupo"peraloalquila", isto é, grupos alquila em que todos os átomos de hidrogênio estão substituídos por átomos dehalogênio (por exemplo, CF3 e C2F5) , estão incluídosdentro da definição de "haloalquila", mas também sãoconsiderados uma subclasse independente dehaloalquilas.

Conforme aqui usado, o termo "alcenila"pretende designar um grupo alquila que contenha pelomenos uma dupla ligação carbono-carbono. Um grupoalcenila pode conter 2-20 átomos de carbono, mas tem,tipicamente, uma faixa menor, como 2-6 átomos decarbono. Exemplos de grupos alcenila incluem, mas nãose limitam a, etenila, propenila, butenila, pentenila,hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila,vinila, alila, 2-metil-alila, 4-but-3-enila, 4-hex-5-enila, 3-metil-but-2-enila, cicloex-2-enila, e outros.As uma ou mais duplas ligações carbono-carbono podemser internas (como em 2-buteno) ou terminais (como em1-buteno). Exemplos de grupos alcenila ciclicosincluem, mas não se limitam a, ciclopentenila,cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, eoutros.

Conforme aqui usado, o termo "alcinila"pretende designar um grupo alquila que contenha pelomenos uma tripla ligação carbono-carbono. Um grupoalcinila pode conter 2-20 átomos de carbono, mas tem,tipicamente, uma faixa menor, como 2-6 átomos decarbono. Exemplos de grupos alcinila incluem, mas nãose limitam a, etinila, propinila, butinila, como but-1-ino, pentinila, como pent-2-ino, etinil-cicloexila eoutros. As uma ou mais triplas ligações carbono-carbonopodem ser internas (como em 2-butino) ou terminais(como em 1-butino).

Em algumas modalidades, grupos alquila,alcenila e alcinila conforme acima definidos podem sersubstituídos com até quatro substituintesindependentemente selecionados. Em certas modalidades,esses grupos são substituídos com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados. Exemplosdesses substituintes incluem, entre outros, alcóxi(isto é, O-alquila, por exemplo, alcóxi inferior, porexemplo, O-C1-6 alquila), mono-, di- ou trialoalcóxi(por exemplo, -O-CX3, em que X é halogênio) , -(CH2)nNH2,-(CH2)nNHBoc, C1-6 alquila, C1-6 peraloalquila, 0C1-6alquila, 0C1-6 peraloalquila, halogênio, tioalquila, CN,OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6,SO3R6, SO2R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2) nC (=0) NR8R9,NR8R9, C(=0)Ri2, arila, heterociclo, C(=0)arila,C(=0)heterociclo, OC(=0)arila, OC(=0)heterociclo,Oarila, Oheterociclo, arilalquila, C(=0)arilalquila,OC(=0)arilalquila, Oarilalquila, alcenila, alcinila eNHCOR8. Outros exemplos desses substituintes incluemfenila, benzila, 0-fenila, 0-benzila, -SO2NH2,SO2NH (C1-6 alquila), SO2N (C1-6 alquila) 2, CH2COOH, CO2H,CO2Me, CO2Et, C02iPr, C(=0)NH2, C (=0) NH (C1-C6) ,C (=0) N (C1-C6) 2, SC1-6 alquila, 0C1-6 alquila, NO2, NH2,CF3, e OCF3.

Conforme aqui usado, o termo "alcóxi"pretende designar um grupo -O-alquila. Exemplos degrupos alcóxi incluem, mas não se limitam a, gruposmetóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi eisopropóxi), t-butóxi e outros.

Conforme aqui usado, "tioalquila" se refere aum grupo -S-alquila. Exemplos de grupos tioalquilaincluem, mas não se limitam a, grupos metiltio,etiltio, propiltio (por exemplo, n-propiltio eisopropiltio), t-butiltio e outros.

Conforme aqui usado, o termo "halogênio" temseu significado normal de elemento do grupo VII,incluindo F, Cl, Br e I.

Conforme aqui usado, o termo "anelcarbocíclico" pretende designar um sistema de anelsaturado, parcialmente saturad ou aromático, em que osátomos de anel sejam todos carbonos.

Conforme aqui usado, o termo "arila" como umgrupo ou parte de um grupo pretende designar um sistemade anel hidrocarboneto monociclico aromático ou umsistema de anel policiclico, em que pelo menos um dosanéis presentes no sistema de anel seja um anelhidrocarboneto aromático, e quaisquer outros anéisaromáticos presentes no sistema de anel incluam apenashidrocarbonetos. Em algumas modalidades, um grupo arilamonociclico pode ter de 6 a 14 átomos de carbono, e umgrupo arila policiclico pode ter de 8 a 14 átomos decarbono. Portanto, em certas modalidades, uma arila éuma Cô-14 arila. Qualquer posição de anel adequada dogrupo arila pode estar covalentemente ligada àestrutura química definida. Em algumas modalidades, umgrupo arila pode ter apenas anéis carbociclicosaromáticos, por exemplo, grupos fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila, pirenila e outros.Em outras modalidades, um grupo arila pode ser umsistema de anel policiclico, em que pelo menos um anelcarbociclico aromático esteja fusionado a (isto é, comuma ligação em comum com) um ou mais anéis alquila ouheterocicloalquila cíclicos. Exemplos desses gruposarila incluem, entre outros, derivados benzo deciclopentano (isto é, um grupo indanila, que é umsistema de anel alquila eiclico/aromático 5,6-biciclico), cicloexano (isto é, um grupotetraidronaftila, que é um sistema de anel alquilacíclico/aromático 6,6-bicíclico), imidazolina (isto é,um grupo benzimidazolinila, que é sistema de anelheterocicloalquila/aromático 5, 6-bicíclico) e pirano(isto é, um grupo cromenila, que é um sistema de anelheterocicloalquila/aromático 6,6-bicíclico). Outrosexemplos de grupos arila incluem, mas não se limitam a, grupos benzodioxanila, benzodioxolila, cromanila,indolinila e outros.

Em algumas modalidades, um grupo arila podeser substituído com até 4 substituintesindependentemente selecionados. Em certas modalidades,um grupo arila é substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados. Exemplosdesses substituintes incluem, entre outros, alcóxi(isto é, O-alquila, por exemplo, O-Ci-6 alquila), mono-,di- ou trialoalcóxi (por exemplo, -O-CX3, em que X éhalogênio), -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHBoc, Ci_6 alquila, Ci-6peraloalquila, OCi-6 alquila, OCi-6 peraloalquila,halogênio, tioalquila, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H,(CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7,(CH2)nSO2NR8R9, (CH2) nC(=0) NR8R9, NR8R9, C(=0)R12, arila,heterociclo, C(=0)arila, C(=0)heterociclo, 0C(=0)arila,OC (=0)heterociclo, Oarila, Oheterociclo, arilalquila,C(=0)arilalquila, OC(=0)arilalquila, Oarilalquila,alquila como Ci_6 alquila, alcenila, alcinila e NHCOR8,em que as variáveis dos constituintes são aquidefinidas. Outros exemplos desses substituintes incluemfenila, benzila, 0-fenila, 0-benzila, -SO2NH2,SO2NH (C1-6 alquila), SO2N (Ci_6 alquila) 2, CH2COOH, CO2H,CO2Me, CO2Et, C02iPr, C(=0)NH2, C (=0) NH (C1-C6) ,C (=0) N (Ci-C6) 2, SCi-6 alquila, 0Ci_6 alquila, NO2, NH2,CF3, e OCF3.

Conforme aqui usado, o termo "arilalquila"pretende designar um grupo de fórmula -alquil-arila, emque arila e alquila têm as definições acima. Em algumasmodalidades, um grupo aril alquila pode ser substituídocom até 4 substituintes independentemente selecionados.Em certas modalidades, um grupo arilalquila ésubstituído com um, dois ou três substituintesindependentemente selecionados. Exemplos dessessubstituintes incluem, entre outros, alcóxi (isto é, 0-alquila, por exemplo, O-C1-6 alquila), mono-, di- outrialoalcóxi (por exemplo, -O-CX3 em que X éhalogênio) , -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHBoc, Cx-e alquila, C1-6peraloalquila, OC1-6 alquila, OC1-6 peraloalquila,halogênio, tioalquila, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H,(CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7,(CH2)nSO2NR8R9, (CH2) nC (=0) NR8R9, NR8R9, C(=0)Ri2, arila,heterociclo, C(=0)arila, C(=0)heterociclo, OC(=0)arila,OC(=0)heterociclo, Oarila, Oheterociclo, arilalquila,C(=0)arilalquila, OC(=0)arilalquila, Oarilalquila,alquila, como C1-6 alquila, alcenila, alcinila e NHCOR8,em que as variáveis dos constituintes são aquidefinidas. Outros exemplos desses substituintes incluemfenila, benzila, 0-fenila, 0-benzila, -SO2NH2,SO2NH (C1-6 alquila), SO2N (C1-6 alquila) 2, CH2COOH, CO2H,CO2Me, CO2Et, C021Pr, C(=0)NH2, C (=0) NH (C1-C6) ,C(=0)N(C1-C6)2, SC1-S alquila, 0C1-6 alquila, NO2, NH2, CF3e OCF3. Em algumas modalidades, o grupo arilalquila éum grupo benzila que é opcionalmente substituído com 1a 3 substituintes independentemente selecionadosconforme acima descrito.

Conforme aqui usado, "heteroátomo" pretendedesignar um átomo de qualquer elemento diferente decarbono ou hidrogênio e inclui, por exemplo,nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo e selênio.

Conforme aqui usado, o termo "heterociclo"como um grupo ou parte de um grupo pretende designar umsistema de anel mono-, bicíclico ou de ordem superior,que contenha pelo menos um heteroátomo no anel eopcionalmente contenha uma ou mais duplas ou triplasligações. Um ou mais átomos de N ou S em um heterociclopodem ser oxidados (por exemplo, N-óxido de morfolina,S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina).Em algumas modalidades, os átomos de nitrogênio dosgrupos heterocicloalquila podem possuir um substituinteconforme aqui descritos. Grupos heterociclo incluemfrações cíclicas contendo heteroátomo completamentesaturadas e parcialmente saturadas (contendo, porexemplo, nehuma ou uma ou mais duplas ligações). Essesgrupos não aromáticos cíclicos completa e parcialmentesaturados também são coletivamente chamados aqui degrupos "heterocicloalquila". Grupos heterocicloalquilatambém podem conter um ou mais grupos oxo, comoftalimida, piperidona, oxazolidinona, pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona, piridin-2(1H)-ona e outros. Exemplosde grupos heterocicloalquila incluem, entre outros,morfolina, tiomorfolina, pirano, imidazolidina,imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina,pirrolidina, pirrolina, tetraidrofurano,tetraidrotiofeno, piperidina, piperazina e outros.

Grupos heterociclo também incluem fraçõescíclicas contendo heteroátomo que contenham pelo menosum anel aromático. Essas frações completa eparcialmente aromáticas também são coletivamentechamadas aqui de grupos "heteroarila". Um grupoheteroarila, como um todo, pode ter, por exemplo, de 5a 14 átomos de anel e conter 1-5 heteroátomos de anel.

Grupos heteroarila incluem anéis heteroarilamonocíclicos fusionados a um ou mais anéiscarbocíclicos aromáticos, anéis carbocíclicos nãoaromáticos e anéis heterocicloalquila não aromáticos.

Portanto, em algumas modalidades, um grupo heteroarilaé um sistema de anel mono-, bi- ou tricíclico de 5-14elementos, com um, dois ou três heteroátomosselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em quepelo menos um dos anéis é aromático. O grupoheteroarila pode estar ligado à estrutura químicadefinida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbonoque resulte em uma estrutura estável. Genericamente,anéis heteroarila não contêm ligações 0-0, S-S ou S-0.Entretanto, um ou mais átomos de N ou S em um grupoheteroarila podem ser oxidados (por exemplo, N-óxido depiridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno).Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, ossistemas de anel monocíclicos e 5-6 bicíclicos de 5elementos mostrados abaixo:

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que K é 0, S, NH ou NR'', em que R'' é umsubstituinte aqui descrito que seja adequado para umátomo de anel de nitrogênio terciário. Exemplos dessesanéis heteroarila incluem, mas não se limitam a,pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina,piridazina, pirazina, triazol, tetrazol, pirazol,imidazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, isoxazol.oxazol, oxadiazol, indol, isoindol, benzofurano,benzotiofeno, quinolina, 2-metilquinolina,isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol,benzimidazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzisoxazol,benzoxadiazol, benzoxazol, cinolina, ΙΗ-indazol, 2H-indazol, indolizina, isobenzofurano, naftiridina,ftalazina, pteridina, purina, oxazolopiridina,tiazolopiridina, imidazopiridina, furopiridina,tienopiridina, piridopirimidina, piridopirazina,piridopiridazina, tienotiazol, tienoxazol etienoimidazol. Exemplos adicionais de gruposheteroarila incluem, mas não se limitam a, 4,5,6,7-tetraidroindol, tetraidroquinolina, benzotienopiridina,benzofuropiridina e outros. Em algumas modalidades,grupos heteroarila podem ser substituídos com atéquatro substituintes independentemente selecionadosconforme aqui descritos.

Em algumas modalidades, os grupos heterociclosão:

(a) um anel heterocíclico de cinco elementoscontendo um a três heteroátomos de anel selecionados deN, S ou 0, exemplificados por, mas não limitados a,furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, isoxazol,oxatiazol, oxazol, oxazolina, pirazol, pirazolidina,pirazolina, pirrol, pirrolidina, pirrolina, tiazolinaou tiofeno, o anel heterocíclico de cinco elementossendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintesselecionados de halogênio, C1-10 alquila, como C1-6alquila, OC1-10 alquila, como OC1-6 alquila, NO2, NH2, CN,CF3, CO2H; ou

(b) um anel heterocíclico de seis elementoscontendo um a três heteroátomos de anel selecionados deN, S ou O, exemplificados por, mas não limitados a,morfolina, oxazina, piperazina, piperidina, pirano,pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, tiadizinaou tiazina, o anel heterocíclico de seis elementossendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintesselecionados de halogênio, C1-10 alquila, OC1-10 alquila,CHO, CO2H, NO2, NH2, CN, CF3 ou OH; ou

(c) uma fração de anel bicíclicoopcionalmente contendo de 1 a 3 heteroátomos de anelselecionados de N ou 0, exemplificados por, mas nãolimitados a, benzodioxina, benzodioxol, benzofurano,cromene, cinolina, indazol, indol, indolina,indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina,naftaleno, naftiridina, ftalazina, purina, quinazolina,quinolina ou quinolizina, a fração de anel bicíclicosendo opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintesselecionados de halogênio, C1-6 alquila, OC1-6 alquila,CHO, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H, ou OH.

Conforme aqui usado, o termo "éter" como umgrupo ou parte de um grupo pretende designar a fórmula-R-O-R' , em que ReR' são, cada um independentemente,selecionados de grupos alquila, alcenila, alcinila,arila, arilalquila e alquilarila conforme acimadefinidos. O termo "poliéter" pretende designarcompostos compreendendo a fórmula -R-(O-R')v, em que νpode ser de 1 a 10 ou mais, e R e cada R' sãoindependentemente selecionados de grupos alquila,alcenila, alcinila, arila, arilalquila e alquilarilaconforme acima definidos.

Em vários locais no presente relatório, ossubstituintes dos compostos são apresentados em gruposou em faixas. Pretende-se especificamente que adescrição inclua toda e qualquer subcombinaçãoindividual dos membros desses grupos e faixas. Porexemplo, o termo "Ci-I0 alquila" pretendeespecificamente apresentar individualmente Ci, C2, C3,C4, C5, Cê, C7, Cg, Cg, Cio, C1-C10, Οχ-Cg, Ci~C8, C1-C7, Ci~CÔ, C1-C5, C1-C4, C1-C3, Ci-C2, C2-Cio, C2-Cg, C2-Cg, C2-C7,C2-Cg, C2—C5, C2-C4, C2-C3, C3-Cio, C3-Cg, C3-Cg, C3-C7,C3-C6, C3-C5 , C3-C4, C4-C10, C4 — Cg, C4 — Cg, C4-C7, C4-C6,C4-C5, C5-C10, Cs-Cg, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6~Cio, C6-C9,C-6-Cg , Cq-C-], C7-C10, C7-C9, C7-C8/ Cs-Cio, Cs-Cg, e Cg-Cioalquila. A título de outro exemplo, o termo "grupoheteroarila de 5-13 elementos" pretende especificamenteapresentar individualmente um gurpo heteroarila com 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-13, 8-12, 8-11,8-10, 8-9, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-13, 10-12, 10-11,11-13, 11-12, 12-13 átomos de anel.

Em todo o relatório, as estruturas podem ounão ser apresentadas com nomes químicos. Quando surgirqualquer dúvida quanto à nomenclatura, prevalece aestrutura.

Em toda a descrição, quando se descrevemcomposições como possuindo, incluindo ou compreendendocomponentes específicos, ou quando se descrevemprocessos como possuindo, incluindo ou compreendendoetapas de processo específicas, considera-se que ascomposições dos presentes ensinamentos também consistemessencialmente nos, ou consistem nos, componentescitados, e que os processos dos presentes ensinamentostambém consistem essencialmente nas, ou consistem nas,etapas de processo citadas.No pedido, quando se diz que um elemento oucomponente está incluído em e/ou é selecionado de umalista de elementos ou componentes citados, deve-seentender que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes citados e pode serselecionado de um grupo que consiste em dois ou maisdos elementos ou componentes citados.

O uso do singular aqui inclui o plural (evice-versa) , a menos que especificamente declarado deoutra forma. Além disso, quando o uso do termo "cercade" é antes de um valor quantitativo, os presentesensinamentos também incluem o próprio valorquantitativo específico, a menos que declarado de outraforma.

Deve-se entender que a ordem das etapas ou aordem para efetuar certas ações é imaterial, contantoque os presentes ensinamentos permaneçam operacionais.Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem serconduzidas simultaneamente.

Os compostos dos presentes ensinamentos podemser convenientemente preparados de acordo com osprocedimentos delineados nos esquemas abaixo, a partirde materiais de partida comercialmente disponíveis,compostos conhecidos na literatura ou intermediáriosprontamente preparados, empregando-se métodos eprocedimentos sintéticos padronizados conhecidos poraqueles versados na técnica. Métodos e procedimentossintéticos padronizados para a preparação de moléculasorgânicas e transformações e manipulações de gruposfuncionais podem ser prontamente obtidos na literaturacientifica relevante ou em livros texto padrões nocampo. Percebe-se que, quando são dadas condições deprocesso típicas ou específicas (isto é, temperaturasde reação, tempos, razões molares de reagentes,solventes, pressões e outras), outras condições deprocesso também podem ser usadas, a menos que declaradode outra forma. As condições de reação ótimas podemvariar com os reagentes ou solvente particularesusados, mas essas condições podem ser determinadas poraqueles versados na técnica por procedimentos deotimização rotineiros. Aqueles versados na técnica desíntese orgânica reconhecerão que a natureza e a ordemdas etapas sintéticas apresentadas podem ser variadaspara fins de otimizar a formação dos compostos aquidescritos.

Os processos aqui descritos podem sermonitorizados de acordo com qualquer método adequadoconhecido na técnica. Por exemplo, a formação doproduto pode ser monitorizada por meiosespectroscópicos, como espectroscopia de ressonânciamagnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C),espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (porexemplo, UV-visivel) ou espectrometria de massa, ou porcromatografia, como cromatografia liquida de altodesempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

A preparação dos compostos pode envolver aproteção e desproteção de vários grupos químicos. Anecessidade de proteção e desproteção e a seleção degrupos protetores apropriados podem ser prontamentedeterminadas por aqueles versados na técnica. A químicade grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo,em Greene, et al., Protective Groups in OrganicSynthesis, 2a Ed., Wiley & Sons, 1991, cuja exposiçãointeira é aqui incorporada por referência para todas asfinalidades.

As reações dos processos aqui descritos podemser realizadas em solventes adequados, que podem serprontamente selecionados por aqueles versados natécnica de síntese orgânica. Solventes adequadostipicamente são substancialmente não reativos com osreagentes, intermediários e/ou produtos às temperaturasem que as reações são realizadas, isto é, temperaturasque podem variar da temperatura de congelamento dosolvente até a temperatura de ebulição do solvente. Umadada reação pode ser realizada em um solvente ou em umamistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa dereação particular, podem-se selecionar solventesadequados para uma etapa de reação particular.

Os exemplos a seguir ilustram várias viassintéticas que podem ser usadas para preparar compostosdos presentes ensinamentos. Os exemplos a seguir sãooferecidos para fins ilustrativos e não pretendemlimitar a invenção de forma alguma. Aqueles versados natécnica reconhecerão prontamente vários parâmetros nãocríticos que podem ser alterados ou modificados parafornecer essencialmente os mesmos resultados.

EXEMPLOS

A HPLC para os exemplos 1-3 foi efetuadausando-se um instrumento Waters 2690, equipado com umacoluna Alltima Cig 3ym 7 χ 53 mm. A fase móvel consistiaem: Solvente A = H2O e Solvente B = CH3CN. A detecçãofoi efetuada por UV a 212 nm. O volume de injeção deamostras foi de 5 yL. Os gradientes usados sãomostrados na tabela abaixo:Gradiente

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Exemplo 1. Preparação de 3-(4-clorofenil)-prop-2-in-l-ol

Em um balão de múltiplos gargalos, equipadocom um condensador, um termômetro, um funil de adição euma entrada de N2, carregaram-se l-cloro-4-iodobenzeno(100 g, 0,419 moles), EtOAc (500 mL) e Et3N (50,9 g,0, 503 moles, 1,2 eq) . A mistura foi levada ao refluxo(78,1°C) durante 15 minutos sob N2 e, então, resfriadaa 21°C. À mistura acima, carregaram-se PdCl2(PPh3)2(1,47 g, 0, 0021 moles, 0,5 moles%) e CuI (0,40 g,0,0021 moles, 0,5 moles%). A mistura foi agitadadurante 10 minutos. Álcool propargilico (28,2 g, 0,503moles) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos, auma temperatura de 20 a 30°C. A reação foi mantidadurante 2 horas a 21°C e foi monitorizada usando-seHPLC conforme acima descrito. Adicionou-se água (200mL) , e a mistura foi agitada durante 5 min. A camadaaquosa foi separada como refugo. A camada de EtOAc, quecontinha 3-(4-clorofenil)-prop-2-in-l-ol, foi lavadaom água (200 mL) e usada diretamente para a etapaseguinte. Pureza de HPLC 97%, tR 6,72 min.

Exemplo 2. 3-(4-Clorofenil)-2-dodecilsul-fanilprop-2-en-l-o1

A solução em EtOAc solution do Exemplo 1 foiconcentrada sob pressão reduzida a 2-3 volumes, corridacom n-metilpirrolidinona (NMP; 300 mL) e carregada comNaOH (18,4 g, 0,46 moles, 1,1 eq com base em l-cloro-4-iodobenzeno) . À mistura acima, adicionou-se gota a gota1-dodecanotio (119 g, 0, 588 moles, 1,4 eq com base em l-cloro-4-iodobenzeno) durante 15 minutos a 15-25°C. Areação foi agitada a essa temperatura durante 2 horas.Água (300 mL) e EtOAc (500 mL) foi adicionados parafinalizar a reação, e a mistura resultante foi agitadadurante 15 minutos. A camada de EtOAc foi, então,separada, lavada com água (2 χ 200 mL) , e filtradaatravés de Celite (20 g). A solução foi concentrada sobpressão reduzida, corrida com MeOH (250 mL) efinalmente diluída com MeOH (670 mL) para fornecer umasolução contendo 3-(4-clorofenil)-2-dodecilsulfanil-prop-2-en-l-ol. Pureza de HPLC 97%, tR 11,3 min.

Exemplo 3. 1-(4-Clorofenil)-3-hidroxipropan-2-ona

À solução em MeOH do Exemplo 2, adicionou-segota a gota ácido sulfúrico aquoso a 30% (H2SO4) (337mL, 411 g, razão de MeOH para H2SO4 a 30% ~ 2:1)durante 20 minutos a 20-30°C. A mistura de reação foiaquecida a 60°C durante 16 horas e resfriada àtemperatura ambiente (20°C). Adicionou-se heptano (300mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Acamada de heptano foi separada, e a camada de MeOH foiextraída novamente com heptano (300 mL) e concentrada a40°C sob pressão reduzida. Adicionou-se água (700 mL)gota a gota, e 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2-ona(48 g, 60% para 3 etapas) precipitou e foi secada ao ara 21°C durante uma noite. Pureza de HPLC 97%; p.f.53, 5°C. 1H NMR δ (DMS0-de, 300 Mz) 7,36 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz,1H) , 4,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,77 (s, 2H); 13C NMR δ(DMSO-dg, 75 Hz) 208,8, 134, 3, 132, 3, 131, 9, 128, 8,66,1, 44,3; MS 185 [M+l].

Exemplo 4. Ácido 2-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-7,8,9,10-tetraidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílicoEm um balão de 100 mL com múltiplos gargalos,carregou-se 6,7,8,9-tetraidro-lH-benzo[g]indol-2,3-diona (2,5 g, 12,4 mmoles, concentração 96,2 %),seguido pela adição de hidróxido de potássio aquoso(KOH) (3,48 g, 62,1 mmoles, em 12 mL de H2O). Asuspensão foi aquecida a 90°C durante 1 hora, então,resfriada a 60°C. Uma solução de 1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2-ona (4,6 g, 24,9 mmoles, 2 eq) em THFfoi adicionada gota a gota durante 2,5 horas. Após 3 horas, a reação foi finalizada pela adição de THF (10mL) e ácido acético (4,1 g, 68,3 mmoles, 1,1 eq comrelação a KOH) . As camadas foram separadas e lavadascom salmoura (10 mL). Ácido acético (4,1 g, 68,3mmoles, 1,1 eq com relação a KOH) foi adicionado àcamada orgânica, e a mistura foi aquecida a 50°C,mantida durante 30 minutos, e, então, resfriada a 21°Ce agitada durante uma noite. Os sólidos foram coletadose lavados com metanol a 10% em etanol (10 mL) . Ossólidos foram postos em suspensão em uma mistura de água (20 mL) e metanol a 10% em etanol (5 mL) eagitados durante 1 hora, filtrados e lavados com água(5 mL) , para fornecer o produto bruto (5,89 g, úmido) .0 produto bruto foi dissolvido em THF/DMF (25 mL) a68°C, para formar uma solução. A solução foiclarificada e adicionada gota a gota a 68°C durante 10minutos com etanol/H20 (47 mL) para cristalização,então, resfriada a 22°C e agitada durante 16 horas. Oscristais foram coletados e secados a 68°C sob vácuo,para se obter o produto (7, 1,76 g, 38,2 % para 2etapas (reação e purificação)). HPLC: (concentração:99,8%, pureza: 99,3%); p.f. 198°C; 1H NMR δ (DMS0-d6,300 MHz) 8,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,33 (m, 4H) , 7,27(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,83(s, 2H) , 1,82 (m, 4H) ; 13C δ (DMS0-d6, '75 MHz) 171,9,153,0, 151,4, 140,6, 138,3, 135,2, 134,6, 131,6, 131,5,130,4, 120,8, 123,2, 122,1, 115,6, 39,2, 29,7, 25,3,23,3, 23,2; MS 368 [M+H].

As condições de análise por HPLC para oExemplo 4 foram:

Para concentração: simetria Waters, C18, 5μm, 150 χ 4, 6mm a 30°C, Fase Móvel: 1.000 mL de H20:0,5mL de H3PO4:200 mL de THF:800 mL de CH3CN: 0,5 mL deH3PO4.

Para pureza: ACE, C18, 3 ym, 150 χ 4,6 mm;Fase Móvel A: 400 mg de acetato de amônio em 800 mL deH20:200 mL de CH3CN. Fase Móvel B: 400 mg de acetato deamônio em 100 mL de H2O:900 mL de CH3CN.Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; detecção a UV 215nm; volume de injeção de amostras: 10 μΐϋ,· detector:WATERS PDA 996; e bomba: ALIANCE SYSTEM F.

GRADIENTE:

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Pretende-se que todas as patentes, pedidos depatentes e publicações impressas, incluindo livros,mencionados neste documento de patente sejam aquiincorporados por referência em sua inteireza para todasas finalidades.

Variações, modificações e outrasimplementações do que é aqui descrito ocorrerão àquelesversados na técnica, sem sair do espirito e dascaracterísticas essenciais dos presentes ensinamentos.

Portanto, o âmbito dos presentes ensinamentos deve serdefinido não pela descrição ilustrativa precedente,mas, ao invés, pelas reivindicações a seguir, e todasas alterações que estejam dentro do significado e faixade equivalência das reivindicações devem ser aquienglobadas.

Claims (39)

1. Método para a preparação de um composto defórmula VI:<formula>formula see original document page 62</formula>em que:cada Ri é independentemente selecionado de H,halogênio, OH, CN, SH, NH2, C1-6 alquila, 0C1-6 alquila,C1- g peraloalquila, Ci_6 alquilsulf onamida, C1-6monoalquilamina, C1-6 dialquilamina, e C1-6 tioalquila;R2 é selecionado de H, halogênio, OH, CN, SH,C1-6 alquila, 0Ci_6 alquila, C1-6 peraloalquila, C1-6tioalquila, C6-i4 arila, e heteroarila de 5 a 14elementos;em que a dita C6-i4 arila e a dita heteroarilade 5 a 14 elementos podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substituintes selecionados dehalogênio, OH, CN, SH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 alquila,C1-6 peraloalquila e Ci-6 tioalquila; eem que as ditas C1-6 alquila, OC1-6 alquila eC1-6 tioalquila podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substituintes selecionados dehalogênio, OH, CN, SH, NH2, OC1-6 alquila, C1-6peraloalquila e C1-6 tioalquila;cada R3 é independentemente selecionado de H,halogênio, OH, CN, SH, NH2, 0C1-6 alquila, C1-6peraloalquila e C1-6 tioalquila; e? e q são, cada um independentemente, 1, 2 ou 3;CARACTERIZADO pelo fato de que o métodocompreende:a hidrólise de um composto de fórmula III:<formula>formula see original document page 63</formula>para fornecer um composto de fórmula IV:<formula>formula see original document page 63</formula>em que R1 e q são conforme acima definidos; eR4 é C6-18 alquila, C6-18 alcenila, C6-18alcinila, Cô-io arila, Ce-14 arilalquila, Ce-14alquilarila, um éter com cerca de 6 a cerca de 18átomos de carbono, ou um poliéter com cerca de 6 acerca de 24 átomos de carbono; eo acoplamento do composto de fórmula IV comum composto de fórmula V:<formula>formula see original document page 64</formula>em que R2, R3, e ρ são conforme acimadefinidos;para fornecer um composto de fórmula VI.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 1; q é 1; e R2 e R3são cada um H.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou-2, CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 1; q é 1; e Ri écloro.

4. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de quecomposto de fórmula III tem a estrutura:<formula>formula see original document page 65</formula>em que R4 é conforme acima definido.

5. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de queρ é 1; R2 e R3 são cada um Η; o composto de fórmula IIItem a estrutura:<formula>formula see original document page 65</formula>em que R4 é conforme acima definido; e ocomposto de fórmula IV tem a estrutura:<formula>formula see original document page 65</formula>

6. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de queR4 é n-dodecila.

7. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de queo composto de fórmula III é preparado por reação de umcomposto de fórmula II:<formula>formula see original document page 66</formula>com um composto de fórmula HS-R4, em que R1,R4, e q são conforme acima definidos.

8. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de queo composto de fórmula III é preparado por reação de umcomposto de fórmula IIa:<formula>formula see original document page 66</formula>com um composto de fórmula HS-R4, em que R4 éconforme acima definido.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmulaII ou IIa é preparado por reação de um composto defórmula I:<formula>formula see original document page 67</formula>com álcool propargílico, em que Ri e q sãoconforme acima definidos.

10. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de queo composto de fórmula II ou IIa é preparado por reaçãode um composto de fórmula Ia:<formula>formula see original document page 67</formula>com álcool propargílico.

11. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato deque a hidrólise é efetuada em um meio ácido.

12. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato deque a hidrólise é efetuada em ácido sulfúricometanólico.

13. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato deque o acoplamento é efetuado em um meio compreendendoum álcool e uma base.

14. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato deque o acoplamento é efetuado em um meio compreendendohidróxido de potássio aquoso e etanol.

15. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 7 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque a reação do composto de fórmula II ou IIa com umcomposto de fórmula HS-R4 é efetuada em um meiocompreendendo a base e um solvente orgânico.

16. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 7 a 15, CARACTERIZADO pelo fato deque a reação do composto de fórmula II ou IIa com umcomposto de fórmula HS-R4 é efetuada em um meiocompreendendo hidróxido de sódio e N-metilpirrolidinona.

17. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 16, CARACTERIZADO pelo fato deque a reação do composto de fórmula I ou Ia com álcoolpropargilico é efetuada em um meio compreendendo umcatalisador de metal de transição e um haleto de metal.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de metalde transição é PdCl2(PPh3)2, e o haleto de metal é CuI.

19. Método sintético, CARACTERIZADO pelo fatode compreende:(i) a reação de um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 69</formula>em que:q é 1, 2 ou 3; ecada R1 é independentemente selecionado de H,halogênio, OH, CN, SH, NH2, C1-6 alquila, 0C1_6 alquila,C1-6 peraloalquila, C1_6 alquilsulfonamida, C1_6monoalquilamina, C1_6 dialquilamina, e C1_6 tioalquila;com álcool propargilico para formar umcomposto de fórmula II:em que Ri e q são conforme acima definidos;(ii) a reação do composto de fórmula II comum composto de fórmula HS-R4, em que R4 é C6-Is alquila,Cô-18 alcenila, C6-ie alcinila, C6-Io arila, C6-I4arilalquila, C6-I4 alquilarila, um éter com cerca de 6 acerca de 18 átomos de carbono, ou um poliéter com cercade 6 a cerca de 24 átomos de carbono, para formar umcomposto de fórmula III:<formula>formula see original document page 70</formula>em que R1, R4, e q são conforme acimadefinidos;(iii) a hidrólise do composto de fórmula IIIpara fornecer um composto de fórmula IV:,<formula>formula see original document page 70</formula>em que R1 e q são conforme acima definidos; e(iv) o acoplamento do composto de fórmula IVcom um composto de fórmula V:1em que:ρ é 1, 2 ou 3;R2 é H, halogênio, 0H, CN, SH, C1-6 alquila,0C1-6 alquila, C1_6 peraloalquila, C1_6 tioalquila, C6-14arila ou heteroarila de 5 a 14 elementos;em que a dita C6_14 arila e a dita heteroarilade 5 a 14 elementos podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, OH, CN, SH, NH2, C1_6alquila, 0C1_6 alquila, C1_6 peraloalquila e C1_6tioalquila; eem que as ditas C1_6 alquila, 0C1_6 alquila eC1-6 tioalquila podem ser cada uma opcionalmentesubstituídas com até três substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, OH, CN, SH, NH2, OC1-6alquila, C1-6 peraloalquila e C1_6 tioalquila; ecada R3 é independentemente selecionado de H,halogênio, OH, CN, SH, NH2, 0Ci_6 alquila, C1-Speraloalquila e Ci-6 tioalquila;para fornecer um composto de fórmula VI:<formula>formula see original document page 72</formula>em que Ri, R2, R3, ρ e q são conforme acimadefinidos.

20. Método sintético, de acordo com areivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 1;q é 1; R2 e R3 são cada um H; e Ri é cloro ligado àposição para do anel fenila.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (i)compreende:o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula I, um catalisador de metal detransição, um haleto de metal, uma base e um solvente;ea adição de álcool propargilico à misturapara formar um composto de fórmula II.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de metalde transição é PdCl2 (PPha)2, o haleto de metal é CuI, ea base é uma tri (alquil inferior)amina.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o solventecompreende acetato de etila.

24. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 23, CARACTERIZADO pelo fato deque a etapa (ii) compreende:o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula II, um solvente, e uma base; ea adição do composto de fórmula HS-R4 àmistura para formar o composto de fórmula III.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é um hidróxido demetal.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é NaOH.

27. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 24 a 26, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente compreende N-metilpirrolidinona, e abase é NaOH.

28. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 24 a 27, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende a finalização da reação por adição deágua.

29. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 21 a 28, CARACTERIZADO pelo fato deque a etapa (iii) compreende:o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula III e um álcool; ea adição de um ácido prótico à mistura paraformar o composto de fórmula IV.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido prótico é ácidosulfúrico aquoso.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29ou 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o álcoolcompreende metanol.

32. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 21 a 31, CARACTERIZADO pelo fato deque a etapa (iv) compreende:o fornecimento de uma mistura compreendendoum composto de fórmula V em base aquosa;o aquecimento da mistura; ea adição do composto de fórmula IV à misturapara formar o composto de fórmula VI.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é um hidróxido demetal.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32ou 33, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é KOH.

35. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 34, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende o isolamento do composto de fórmula VI.

36. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 35, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto de fórmula II não é isolado.

37. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 7 a 36, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto de fórmula III não é isolado.

38. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 37, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende a conversão do composto de fórmula VI emseu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.

39. Composição farmacêutica, CARACTERIZADApelo fato de que compreende um composto de fórmula VIou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamenteaceitável, preparado pelo método de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 38; e um veiculo ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.