BRPI0616914A2 - composto, derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, produto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, DERIVADO DE QUINAZOLINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM DERIVADO DE QUINAZOLINA, E, PRODUTO. Verifica-se que os compostos da fórmula (Ia) são ativos na inibição de replicação de vírus flaviviridae (1a), em que R~ 1~ e R~ 2~ são iguais ou diferentes e representam hidrogênio, halogênio, -L-O-R~ 3~, -L-O-L-A ou -L-O-L'-A', em que cada L é igual ou diferente e representa uma ligação direta ou um grupo C~ 1~-C~ 4~ alquileno; L' representa uma ligação direta ou um grupo C~ 2~-C~ 4~ alquileno; R~ 3~ representa hidrogênio, C~ 1~-C~ 4~ alquil ou haloalquil; A representa um grupo heterociclil com de 5 a 10 membros; e A' representa um grupo C~ 6~-C~ 10~ aril; em que pelo menos um dentre R~ 1~ e R~ 2~ é -L-O-R~ 3~, -L-O-L-A ou -L-O-L'-A'.
Description
"COMPOSTO, DERIVADO DE QUINAZOLINA, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, USO DE UM DERIVADO DE QUINAZOLINA, E,PRODUTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma série de derivados dequinazolina que são úteis no tratamento ou na prevenção de umi infecção porflaviviridae.
Os vírus da família flaviviridae são pequenos,icosaédricos, vírus envelopado que contêm um genoma de RNA desentido positivo. A família consiste de três gêneros, flavivírus, pestivírus e hepacivírus.
Muitos dos vírus de flaviviridae são importantes patógenoshumanos. Na verdade, o gênero hepacivírus inclui o vírus da hepatite C.Contudo, não existe ainda um tratamento efetivo e seguro para infecções porflaviviridae.
A WO 98/02434 descreve quinazolinas como inibidores deproteína tirosina quinase. Nenhum dos compostos especificamentedescritos neste documento carregam um grupo morfolino-anilina naposição 6.
Foi agora surpreendentemente verificado que os derivados dequinazolina da fórmula (Ia) são ativos na inibição de replicação de vírusflaviviridae e são, portanto, efetivos no tratamento ou na prevenção de umainfecção por flaviviridae. Estes compostos também têm biodisponibilidadeparticularmente benéfica. A presente invenção, portanto, fornece um derivadode quinazolina da fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo,<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio,halogênio, -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O-L1-A', em que
cada L é igual o diferente e representa uma ligação direta ouum grupo C1-C4 alquileno;
L' representa uma ligação direta ou um grupo C2-C4 alquileno;
R3 representa hidrogênio, C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil;
A representa um grupo heterociclil com de 5 a 10 membros; e
A' representa um grupo C6-C10 aril;
em que pelo menos um dentre R1 e R2 é -L-O-R3, -L-O-L-A ou-L-O-L1-A'.
Em uma forma de realização, o derivado de quinazolina dafórmula (Ia) é um derivado de quinazolina da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio, halogênio,-O-R3 ou - O-L-A, em que
L representa um grupo C1-C4 alquileno;
R3 representa hidrogênio, C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil; eA representa um grupo morfolinil,
em que pelo menos um dentre Ri e R2 representa -O-R3 ou -O-L-A.
Tipicamente, Ri representa -O-R3 ou -O-L-A, e R2 representahidrogênio, halogênio, -O-R3 ou -O-L-A.
Como usado aqui, um grupo ou parte C1-C4 alquil é um grupoou parte alquil linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Umgrupo ou parte C1-C4 alquil é preferivelmente um grupo ou parte C1-C2 alquil.Exemplos de grupos e partes C1-C4 alquil incluem metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil e t-butil. Exemplos de grupos e partes C1-C2 alquilincluem metil e etil.
Como usado aqui, um grupo ou parte C1-C4 alquileno é umgrupo ou parte alquileno linear ou ramificado. Exemplos incluem grupos epartes metileno, etileno e n-propileno, em particular, grupos e partes etileno en-propileno. Um grupo ou parte C2-C4 alquileno é um grupo ou partealquileno linear ou ramificado.
Exemplos incluem grupos e partes etileno e n-propileno. Paraque sejam evitadas dúvidas, onde duas partes alquileno estão presentes em umgrupo, as partes alquileno podem ser iguais ou diferentes.
Tipicamente, como usado aqui, um grupo ou parte Có-Cio aril éfenil ou naftil. Fenil é preferido.
Como usado aqui, um halogênio é tipicamente cloro, flúor,bromo ou iodo, e é preferivelmente cloro, bromo ou flúor, em particular,flúor.
Como usado aqui um grupo haloalquil é tipicamente um ditogrupo alquil substituído com um ou mais ditos átomos de halogênio.Tipicamente, ele é substituído com 1, 2 ou 3 ditos átomos de halogênio,particularmente com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Os grupos haloalquilpreferidos incluem -CF3 e -CHF2.Como usado aqui, um grupo ou parte heterociclil com de 5 a10 membros é um anel carbocíclico C5-Cio monocíclico, não-aromático,saturado ou insaturado, no qual um ou mais, por exemplo 1, 2 ou 3, dosátomos de carbono são substituídos com a parte selecionada dentre N, O, S, S(O) e S(O)2, por exemplo, N e/ou O. Tipicamente, ele é um anel com de 5 a6 membros. Tipicamente, ele é um anel saturado.
Grupos e partes heterociclil adequados incluem grupos e partespirazolidinil, piperidil, piperazinil, tiomorfolinil, morfolinil, pirrolidinil, 1,3-dioxolanil e 1,4-dioxolil. Morfolinil é particularmente preferido.
Tipicamente, as partes aril e heterociclil nos substituintes R1 e
R2 são não substituídos.
Nos compostos da fórmula (Ia), R1 e R2 são tipicamentelocalizados nas posições 3 e 4 do anel fenil, isto é, eles são tipicamente meta epara em relação ao anel quinazolina. Ri está preferivelmente na posição 4(para) e R2 está preferivelmente na posição 3 (meta).
Tipicamente, um ou nenhum dentre Ri e R2 representa -L-O-L-A ou -L-O-L1-A'. Assim, quando Ri representar hidrogênio, halogênio ou -L-O-R3, R2 tipicamente representa hidrogênio, halogênio, -L-O-R3, -L-O-L-Aou -L-0-L'-A', contanto que um dentre Rj e R2 seja -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O-L1-A'. Contudo, quando Ri representar -L-O-L-A ou -L-0-L'-A', R2tipicamente representa hidrogênio, halogênio ou -L-O-R3.
Tipicamente, Ri representa -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-0-L'-A',preferivelmente -L-O-R3 ou -L-O-L-A. Tipicamente, R2 representahidrogênio, halogênio -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O, preferivelmente halogênio-L-O-R3, -L-O-L-A ou, mais preferivelmente, halogênio, -L-O-R3 ou -L-O-L-A. Preferivelmente, quando Ri representa -L-O-R3, R2 representa hidrogênio,halogênio -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O-L1-A', preferivelmente halogênio -L-O-R3, -LO-L-A ou -L-0-L'-A', mais preferivelmente halogênio, -L-O-R3 ou -L-O-L-A. Alternativamente, quando R1 representar -L-O-L-A ou L-O-L1-A1,R2 preferi velmente representa hidrogênio, halogênio ou -L-O-R3,preferivelmente halogênio ou -L-O-R3.
Quando Ri ou R2 representar -L-O-R3, o grupo L é tipicamenteuma ligação direta ou CrC2 alquileno, preferi velmente uma ligação direta. R3é tipicamente hidrogênio, CrC2 alquil ou CrC2 haloalquil. -L-O-R3, portanto,tipicamente representa -O-R3, em que R3 é hidrogênio, CrC2 alquil ou CrC2haloalquil.
Quando Ri ou R2 representar -L-O-L-A, ele é tipicamente umgrupo -O-L-A ou -(CrC2 alquileno)-0-L-A, preferivelmente um grupo -O-L-A, emque L é uma ligação direta ou um grupo C1-C4 alquileno, preferivelmente um grupoC1-C4 alquileno. A é tipicamente um grupo morfolinil.
Quando Rj ou R2 representar -L-0-L'-A', ele é tipicamenteum grupo -O-L1-A' ou -(CrC2 alquileno)-0-L'-A', preferivelmente um grupo -O-C-A', em que L' é uma ligação direta ou um grupo C2-C4 alquileno,preferivelmente um grupo C2-C4 alquileno. A' é tipicamente a fenil grupo.
Em uma forma de realização preferida da invenção, o derivadode quinazolina da fórmula (Ia) é um derivado de quinazolina da fórmula (I),em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio, halogênio,-O-R3, -(CrC2 alquileno)-0-R3, -O-L-A, -(C1-C2 alquileno)-0-L-A, -O-L1-A'ou -(Ci-C2 alquileno)-0-L'-A', em que
L representa uma ligação direta ou um grupo CrC4 alquileno;
L1 representa uma ligação direta ou um grupo C2-C4 alquileno;
R3 representa hidrogênio, CrC4 alquil ou CrC4 haloalquil;
A representa um grupo morfolinil; e
A' representa fenil;
em que pelo menos um dentre Rj e R2 representa -O-R3, -(CrC2 alquileno)-0-R3, -O-L-A, -(CrC2 alquileno)-0-L-A, -O-L1-A' ou -(CrC2alquileno)-0-L!-A'.
Tipicamente, nesta forma de realização, Ri representa -O-R3, -(Ci-C2 alquileno)-0-R3, -O-L-A, -(CrC2 alquileno)-OL-A, -0-L'-A* ou -(CrC2 alquileno)-0-L'-A' e R2 representa hidrogênio, halogênio, -O-R3, -(CrC2alquileno)-0-R3, -O-L-A, -(CrC2 alquileno)-0-L-A, -O-L1-A' ou -(CrC2alquileno)-0-L'-A', com a condição de que quando Ri representar -O-LA, -(CrC2 alquileno)-0-L-A, -O-L1-A' ou -(C1-C2 alquileno)-0-L'-A', então R2representa hidrogênio, halogênio, -O-R3 ou -(CrC2 alquileno)-0-R3,preferivelmente halogênio, -O-R3 ou -(CrC2 alquileno)-0-R3.
Em uma outra forma de realização preferida da invenção, oderivado de quinazolina da fórmula (Ia) é um derivado de quinazolina dafórmula (I), em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio,halogênio, -O-R3, -O-L-A ou -O-L1-A', em que
L representa um grupo C1-C4 alquileno;
L' representa um grupo C2-C4 alquileno;
R3 representa hidrogênio, Ci-C2 alquil ou CrC2 haloalquil;
A representa morfolinil; e
A' representa fenil;
em que pelo menos um dentre Ri e R2 é -O-R3, -O-L-A ou -O-L'-A'.
Em um aspecto preferido desta forma de realização, Rirepresenta -O-R3, -O-L-A ou -O-L1-A', e R2 representa hidrogênio, halogênio,-O-R3, -O-L-A ou -0-L'-A', preferivelmente halogênio, -O-R3, -O-L-A ou -O-L'-A', contanto que quando Ri representar -O-L-A ou -O-L'-A', R2 representahidrogênio, halogênio ou -O-R3, preferivelmente halogênio ou -O-R3.
Em uma outra forma de realização preferida da invenção, oderivado de quinazolina da fórmula (Ia) é um derivado de quinazolina dafórmula (I), em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio,halogênio, -O-R3 ou -O-L-A, em que
L representa um grupo C1-C4 alquileno;
R3 representa hidrogênio, CrC2 alquil ou CrC2 haloalquil; eA representa morfolinil.
Em um aspecto preferido desta forma de realização, R1representa -O-R3 ou -O-L-A, e R2 representa hidrogênio, halogênio, -O-R3 ou-O-L-A, preferivelmente halogênio, -O-R3 ou -O-L-A, contanto que quandoRi representar -O-L-A, R2 representa hidrogênio, halogênio ou -O-R3,preferivelmente halogênio ou -O-R3.
Compostos particularmente preferidos da fórmula (Ia)incluem:
6-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)amina
(4-Morfolin-4-il-fenil)-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-amina
[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina[6-(3,4-Dietóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina{ 6- [3 -Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil] -quinazolina-4-il} -(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
2-Metóxi-5-[4-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenol[6-(3,4-Bis-trifluorometóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)amina
[6-(3,4-B is-difluorometóxi-fenil)-quinazolin-4-il] -(4-morfolin-4-il-fenil)amina
{6- [4-Metóxi-3 -(2-morfolin-4-il-Ehoxi)-fenil] -quinazolin-4-il} -(4-morfolin"4il-fenil)-amina
{6-[3-Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-Ehoxi)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
{6- [3 -Fluoro-4-(3 -morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -quinazolin-4-il} -(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
[6-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina[6-(4-Etóxi-3-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (Ia) contendo um ou mais centrosquirais podem ser usados em uma forma enantiomericamente oudiastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isômeros. Para seevitarem dúvidas, os compostos da fórmula (Ia) podem, se desejado, ser usadosna forma de solvatos. Além disso, para se evitarem dúvidas, os compostos dapresente invenção podem ser usados em qualquer forma tautomérica.
Como usado aqui, um sal farmaceuticamente aceitável é umsal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os ácidos inorgânicos, taiscomo ácido clorídrico, sulfürico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítricoe ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico,ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanosulfônico,etanosulfônico, benzenosulfônico ou p-toluenosulfônico. As basesfarmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (e.g.,sódio ou potássio) e metal alcalino terroso (e.g., cálcio ou magnésio) e basesorgânicas, tais como alquil aminas, aralquil aminas e aminas heterocíclicas.
Os compostos da presente invenção, em que R1 é diferente dehidrogênio ou halogênio, podem, por exemplo, ser preparados de acordo comos seguintes esquemas de reação.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 9</formula>Como será evidente para alguém versado na técnica, X, nosesquemas de reação acima, é um grupo de saída apropriado, por exemplo,halogênio.
Com referência ao Esquema 1, o tratamento dos compostos dafórmula (II) com um reagente organometálico (V) é convenientementerealizado em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano,dimetilformamida ou tolueno) e em temperatura elevada (e.g., de 50°C até orefluxo). Convenientemente, a reação é realizada sob catálise com paládio(e.g., 20% em moles de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (II) ou 20% emmoles de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (0)) na presença de uma baseorgânica (e.g., trietilamina) ou uma base inorgânica (e.g., carbonato de sódioou fosfato de potássio). Quando o reagente (V) for um organoestanano (e.g.,M = SnBu3), alguém versado na técnica vai reconhecer a reação como umexemplo de um acoplamento de Stille, onde aditivos adicionais podem serbenéficos, e.g., cloreto de lítio, óxido de prata e convenientemente a reação érealizada em tolueno e na temperatura de refluxo. Quando o reagente (V) forum derivado de ácido borônico, alguém versado na técnica vai reconhecer areação como um exemplo de um acoplamento de Suzuki-Miyaura, que podeser convenientemente realizado a 60°C em tetraidrofurano.
Com referência ao Esquema 1, a conversão dos compostos dafórmula (III) nos compostos da fórmula (II) é realizada pela conversão dogrupo 4-hidróxi dos compostos da fórmula (III) em um grupo de saídaadequado, e.g., cloro, usando um reagente tal como cloreto de tionila comosolvente com a adição de um ativador catalítico, e.g., dimetilformamida, ereação subseqüente com 4-morfolinoanilina em um solvente adequado, e.g.,acetonitrila.
Com referência ao Esquema 1, a conversão dos compostos dafórmula (IV) nos compostos da fórmula (III) vai ser bem conhecida poralguém versado na técnica, sendo convenientemente realizada comformamida como o solvente e em temperatura elevada, e.g., refluxo.
Os compostos da fórmula (Ia), em que R1 ou R2 é um grupo -OR3, -O-L-A ou -O-L1-A' pode ser alternativamente produzido pela reaçãomostrada no Esquema 2 abaixo. A reação é tipicamente realizada na presençade ácido acético em uma temperatura de cerca de 120°C e por um período decerca de 1 hora.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 11</formula>
Os compostos da fórmula (VII) usados como um materialinicial no Esquema 2 podem ser preparados por uma das reações mostradasno Esquema 3 abaixo. Nos Esquemas 2 e 3, os grupos Ri e R2 podemrepresentam grupos de proteção, tais como benzil, que podem sersubstituídos pelo grupo Ri ou R2 pelos métodos conhecidos na técnica após areação. A desproteção pode ser realizada antes ou após a conversão docomposto da fórmula (VII) no composto da fórmula (Ia).
Com referência ao Esquema 3, cada reação que envolve umreagente organometálico é convenientemente realizada da mesma maneiraque a reação entre os compostos das fórmulas (II) e (V) descritos acima comreferência ao Esquema 1. Os compostos organometálicos tipicamente têm umgrupo M que é B(OR1)2 ou SnR3, preferivelmente B(OR1)2. As reações deacoplamento são assim tipicamente reações de acoplamento de Suzuki-Liyaura ou Stille como descrito acima. Conforme alguém versado na técnicavai apreciar, o grupo X nos compostos mostrados no Esquema 3 é um grupode saída apropriado, tal como I ou Br, preferivelmente I.Com referência ao Esquema 3, o composto da fórmula (VIIIa)pode ser convertido em um composto da fórmula (VIIIc) pela reação comdimetil formamida dimetilacetal em cerca de IOO0C por cerca de 1,5 hora.Similarmente, os compostos da fórmula (VIIa) podem ser convertidos noscompostos da fórmula (VII) pela mesma reação.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os materiais iniciais nos esquemas de reação acima sãocompostos conhecidos ou podem ser preparados por analogia com métodosconhecidos.
Os compostos da presente invenção são terapeuticamenteúteis. A presente invenção, portanto, fornece um derivado de quinazolina dafórmula (Ia), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para uso no tratamento do corpo de um humano ou animal.
Também fornecida é uma composição farmacêutica compreendendo umderivado de quinazolina da fórmula (Ia), como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
A dita composição farmacêutica tipicamente contém até 85%em peso de um composto da presente invenção. Mais tipicamente, elacontém até 50% em peso de um composto da presente invenção. Maistipicamente, ela contém até 50% em peso de um composto da presenteinvenção. As composições farmacêuticas preferidas são estéreis e livres depirogênio. Além disso, as composições farmacêuticas fornecidas pelapresente invenção tipicamente contêm um composto da presente invenção,que é um isômero óptico substancialmente puro.
Como explicado acima, os compostos da presente invençãosão ativos contra uma infecção por flaviviridae. A presente invenção,portanto, fornece o uso de um derivado de quinazolina da fórmula (Ia), comodefinida acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento ou na prevenção deuma infecção por flaviviridae. Também fornecido é um método para tratarum paciente que sofre de ou é suscetível de sofrer infecção por flaviviridae, oqual método compreende a administração ao dito paciente de uma quantidadeefetiva de um derivado de quinazolina da fórmula (Ia) ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
A família flaviviridae contém três gêneros. Estes sãohepacivírus, flavivírus e pestivírus. Os compostos da presente invenção sãoativos no tratamento e na prevenção de uma infecção por hepacivírus, umainfecção por flavivírus ou uma infecção por pestivírus.
As infecções por pestivírus típicas que podem ser tratadascom os compostos da presente invenção incluem vírus de diarréia bovina,vírus de febre suína clássica e vírus de doença de border.
As infecções por flavovírus típicas que podem ser tratadascom os compostos da presente invenção incluem vírus de febre amarela,vírus de febre por dengue, vírus de encefalite Japonesa e vírus de encefalitetransportado por carrapato.
As infecções por hepacivírus típicas que podem ser tratadascom os compostos da presente invenção incluem vírus de hepatite C.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra hepatite C. Tipicamente, o dito flavivírus é, portanto, vírus de hepatiteC.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosem uma variedade de formas de dosagem. Assim, eles podem seradministrados oralmente, por exemplo, como tabletes, pastilhas, losangos,suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos. Os compostosda presente invenção também podem ser administrados parenteralmente,subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrasternalmente,transdermicamente, ou por técnicas de infusão. Os compostos tambémpodem ser administrados como supositórios.
Os compostos da presente invenção são tipicamenteformulados para administração com um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas orais sólidas podemconter, juntamente com o composto ativo, diluentes, e.g., lactose, dextrose,sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e.g.,sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes de ligação; e.g., amidos, gomas arábicas, gelatina,metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes dedesagregação, e.g., amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido desódio; misturas efervescentes, corantes; adoçantes; agentes umectantes, taiscomo lecitina, polissorbatos, lauril sulfatos; e, geralmente, substâncias nãotóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas.Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas em uma maneiraconhecida, por exemplo, por meio de misturação, granulação, tabletamento,revestimento com açúcar, ou processos de revestimento com filme.
As dispersões líquidas para administração oral podem serxaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter, comocarreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitole/ou sorbitol.As suspensões e emulsões podem conter, como carreador, porexemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose,carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. A suspensão ou solução parainjeções intramusculares pode conter, juntamente com o composto ativo, umcarreador farmaceuticamente aceitável, e.g., água estéril, óleo de oliva,oleato de etila, glicóis, e.g., propileno glicol, e, se desejado, uma quantidadeadequada de hidrocloreto de lidocaína.
As soluções para injeção ou infusão podem conter, comocarreador, por exemplo, água estéril ou preferivelmente podem estar naforma de soluções estéreis, aquosas, salinas isotônicas.
Os compostos da presente invenção podem ser usados emconjunto com agentes antivirais conhecidos. Os agentes antivirais conhecidospreferidos são interferon e ribavirina, e seus derivados, que são conhecidospara o tratamento de hepatite C (Clinicai Microbiology Reviews, Jan. 2000,67-82). O dito medicamento, portanto, tipicamente também compreendeinterferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirina ou um derivado damesma. Além disso, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo:
(a) um derivado de quinazolina da fórmula (Ia), comodefinido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) interferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirina ouum derivado da mesma; e
(c) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também fornecido é um produto compreendendo:
(a) um derivado de quinazolina da fórmula (Ia), definidaacima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
(b) interferon ou um derivado do mesmo e/ou ribavirina ouum derivado da mesma;
para uso separado, simultâneo ou seqüencial no tratamento docorpo humano ou de animal.
Um derivado de interferon preferido é PEG-interferon. Umderivado de ribavirina preferido é viramidina.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção é administrada a um paciente. Uma dose típica é de cercade 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal, de acordo com a atividade docomposto específico, a idade, o peso e as condições do indivíduo a sertratado, o tipo e a severidade da doença e a freqüência e a via deadministração. Preferivelmente, os níveis de dosagem diária são de 0,05 a 16mg por kg de peso corporal, mais preferivelmente, de 0,05 a 1,25 mg por kgde peso corporal.
Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção. Eles,contudo, não limitam a presente invenção de forma alguma. Com relação aisto, é importante se entender que o ensaio particular usado na seção deExemplos é designado somente para fornecer uma indicação de atividadeantiviral. Há muitos ensaios disponíveis para determinar tal atividade, e umresultado negativo em qualquer ensaio particular é portanto nãodeterminante.
EXEMPLOS
Todas as temperaturas estão em °C. Cromatografia de camadafina (TLC) foi realizada em placas de plástico revestidas com Si 60G comindicador uv254 (Polygram). Todos os espectros de RMN foram obtidos a250 MHz em dó-DMSO, a não ser que de outra forma estabelecido.
CONDIÇÕES DE LC-MS
As amostras foram corridas em um MicroMass ZMD, usandoeletroaspersão com detecção simultânea de íons negativos - positivos.
Coluna: Synergi Hydro-RP, 30 χ 4,6mm I.D, 4gm.
Gradiente: 95:5 a 5:95 v/v H20/CH3CN + 0,05% de Ácidofórmico em 4,0 min, manutenção por 3 min, retorno para 95:5 v/vH2O/CH3CN + 0,05% de Ácido fórmico durante 0,2 min e manutenção a 95:5v/v H20/CH3CN + 0,05% de Ácido fórmico durante 3 min.Detecção: PDA 250 - 340 nm.Vazão: 1,5 ml/min
Intermediário 1: 2-amino-5-iodobenzonitrila
Preparado pelo método de A.Rosowsky & H.Chen,J.Org.Chem. 2001,66,7522-7526 1H NMR (CDCl3) δ 7,64 (1H, s), 7,55 (1H,dd, J 8,5, 2,5Hz), 6,53 (1H, d, J 8,5Hz), 4,66 (2H, br s)LC-MS rt 2,42 m/z 243 ES
Intermediário 2: N^^-Ciano^-iodo-fenity-N^-dimetil-formamidina
Uma solução de 2-amino-5-iodobenzonitrila (50g, 0,2mol) emDMF-DMA (2,5eq, 68 ml) aquecida até 120° por 2 h. O excesso DMF-DMAfoi removido por concentração in vácuo para deixar o composto do títulocomo um óleo marrom viscoso (61 g, quant)
1H RMN (CDCl3) δ 7,79 (1H, d, J =l,9Hz), 7,65 (1H, dd, J 1,9, 8,5Hz), 7,57(1H, s), 6,70 (1H, d, J 8,2Hz), 3,08 (6H, s)LC-MSrt 2,1 M/z 300 ES+
Intermediário 3: 2-Amino-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)benzonitriIa
Uma mistura de Pd Cl2(dppf) (3,35g), acetato de potássio(12,07g) e bis(pinacolato)boro (12,48g) em DMF seco (80 ml) foi tratada como intermediário 1 (IOg) e aquecida até 80°C por 4 h. A mistura resfriada foidividida entre água (400 ml) e CH2Cl2 (400 ml). A fase aquosa foi tambémextraída com CH2Cl2 (2x100 ml) e as fases orgânicas combinadas, secas econcentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel (90g, recuperação) com 10-30% de acetato de etila em petróleo comoeluente. Concentração das frações contendo produto e trituração com maispetróleo deu o produto desejado como um sólido branco (6,91 g, 69%)1H RMN(CDCl3) δ 7,87 (1H, s), 7,72 (2H, d, J 8,21), 6,7 (1H, d, J 8,2Hz),4,57 (2Η, br s), 1,31 (12H, s)
LC-MS rt 2,84m/z 244 ES+
Intermediário 4: Acido 3-ciano-4-(N'-N,-dimetilformamidinil)-fenilboróico
A uma solução de intermediário 2 (10,98, 36,4mmol) em THF(250 ml) foi adicionado triisoprpil borato (2eq, 16,8 ml) e a mistura resfriadaaté -70°. Butil lítio (3eq, 69 ml de 1,6M em hexanos) foi adicionado em gotase a solução amarela escura resultante agitada por outras 2h a -70°. Deixadaaquecer até a rt depois extinta pela adição gradual de 2M HCl. A mistura foiparcialmente concentrada para remover THF e reduzir o volume aquoso e osólido resultante isolado por filtração, lavado com éter dietílico para removerimpurezas de butil e seco para dar o composto do título como um sólidobranco sujo (7,62g, 96%)
1H RMN δ 8,66 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,11 (1H, d, J 8,2), 7,62 (1H, d, J8,2Hz), 3,31 (6H, d)
LC-MS rt 0,55 m/z 218 ES+
Intermediário 5: N'-[2-Ciano-4-(4,4,5,5-tetrametiI-[l,3,2]dioxaborolan-2-il) fenil]-N,N-dimetil-formamidina
Uma suspensão do intermediário 3 (750 mg) em DMF-DMA(1 ml) foi aquecida até 100°C sob N2 por 30 min e depois resfriada até a rt. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo purificado por SPE em sílica gel(5g) com 10% acetato de etila/petróleo como eluente. Isto deu o composto dotítulo como um óleo claro que cristalizou em descanso (915 mg, 100%)1H(CDCl3) 7,98 (1H, s), 7,817 (1H, d, J 8,2Hz), 7,62 (1H, s), 6,92 (1H, d, J25 7,6Hz), 3,1 (3H, s), 3,07 (3H, s), 1,33 (12H, s)LC-MS rt 2,73m/z 300 ES+
Intermediário 6: 4-[3-(4-Iodo-fenoxi)-propil]-morfolina
Uma mistura de 4-iodofenol (lOg, 45mmol) K2CO3 (em pó,4,5eq) e l-bromo-3-cloropropano (l,66eq, 7,5 ml) em MeCN (200 ml) foiaquecida em refluxo por 2 h. Concentrada e submetida a uma elaboraçãoaquosa para dar um óleo pálido (14g). Uma porção deste óleo (3g) emorfolina (3eq, 2,64 ml) em DMA (20 ml) foi aquecida até 90° por 72 h. Emresfriamento, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo dividido entreEtOAc (100 ml) e carbonato de sódio (aq) (50 ml). A fase orgânica foi seca econcentrada até uma goma pálida que solidificou (3,21 g, 91 %)1H(CDCl3) 7,53 (2H, d, J 9,5Hz), 6,66 (2H, d, J 8,SHz), 3,98 (2H, t, J 6,3Hz),3,7 (4H, m), 2,46 (6H, m) 1,95 (2H, m) LC-MS rt 2,02 M+ 348Intermediário 7: 4-Bromo-l,2-dietóxi-benzeno
A uma mistura bem agitada de dietoxibenzeno (500 mg) ebrometo de amônio (323 mg, 20 1,1 eq) em acetonitrila (20 ml) foiadicionada oxona (2,03g, 1,1 eq). Esta suspensão foi agitada à rt por 4h,depois a suspensão filtrada e o filtrado concentrado para dar o composto dotítulo (723 mg,>90%). Usado sem outra purificação.1H(CDCl3) 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d, J 8,85Hz), 4,05 (4H, m), 1,44 (6H, m)LC-MS rt 2,48 m/z 279 ES+Intermediário 8: 5-Bromo-2-metóxi-fenol
Pelo método de Meyers e Snyder, J.Org.Chem (1993), 58, 42,5-amino-2-metoxifenol (1 g) foi suspenso em ácido sulfurico/MeOH/água (6ml/3 ml/10 ml) e resinado até 0o. Uma solução de nitrito de sódio (550 mg)em água (4,2 ml) adicionada em gotas durante 15min, deixada agitar por 1 h a0o, depois tratada com brometo cuproso (583 mg) em água (10 ml) contendoHBr (48%, 2 ml) durante 15min. Após aquecer até rt por lh, a mistura foirefluxada por 3h e depois resfriada e extraída com éter dietílico. Os extratoscombinados foram secos e concentrados até um óleo escuro que foi purificadopor cromatografia em coluna em Si com 0-15% EtOAc em petróleo comoeluente para dar o composto desejado como um óleo claro (300 mg, 20%)1H(CDCl3) 7,06 (1H, d, J 2,5Hz), 6,96 (1H, dd, J 2,5, 8,2Hz), 6,71 (1H, d, J8,5Hz), 5,63 (1H, s) 3,87 (3H, s)Etapa 1:4-Amino-4'-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bifenil-3-carbonitrila
Uma mistura de intermediário 1 (0,5g) 4-hidroxifenilboróicoácido (565 mg) e tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (290 mg) emDME/carbonato de sódio aquoso 2M (2:1, 15 ml) foi aquecida em refluxo por2 h. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila e lavada com outrabase aquosa. A fase orgânica foi seca ( mgS04) e reduzida em sílica gel.Cromatografia por vaporização com CH2CI2 para 5% de metanol em CH2Cb como eluente deu o produto de acoplamento, levemente contaminado comóxido de trifenilfosfina por RMN. Este material (340 mg) foi aquecido comcloroetil morfolina hidrocloreto (330 mg) e carbonato de potássio (670 mg)em acetona (20 ml) em refluxo durante a noite. A reação resfriada foi divididaentre CH2Cl2 e ácido clorídrico 2M (aq). A fase ácido foi separada, basificada e extraída com CH2C12 (2x). Estas lavagens orgânicas foram concentradaspara dar o composto do título como um sólido marrom (342 mg)LC-MSrt 2,15 M+324
1H RMN 5 7,55 (2H, m),7,38 (2H, d, J 8,21Hz), 6,95 (2H, d, J 8,21Hz), 6,78(1H, m), 4,24 (2H, br s) 4,14 (2H, t, J 6,3Hz), 3,72 (4H, m), 2,82 (2H, m),2,59 (4H,m).
Etapa 2: (6-r4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil1 -quinazolin-4-il {-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Uma solução de 4-Amino-4'-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bifenil-3-carbonitrila (330 mg) em DMF-DMA (1,2 ml) foi aquecida em refluxo por 1 h. A mistura resfriada foi concentrada in vácuo e o resíduo colocado em ácidoacético (3 ml) e tratada com 4-morfolinoanilina (180 mg). A mistura foiaquecida até refluxo por 2h, depois deixada resfriar e basificada com NaOHIM antes de ser extraída em CH2Cl2, e seca ( mgS04). Concentração in vácuoem sílica gel, seguida por cromatografia com CH2C12/etanol/amônia (200:8:1), deu um sólido que, em trituração com éter dietílico e filtração, deuo composto do título (214 mg)
1H RMN δ 9,8 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,12 (1H, d, J 8,85Hz), 7,82(3H, m), 7,64 (2H, d, J 8,2Hz), 7,14 (2H, d, J 8,2Hz), 7,02 (2H, d, J 8,2Hz),4,17 (2H, t, J 6,3Hz) 3,75 (4H, m), 3,6 (4H, m), 3,11 (3H, m), 2,7 (2H, m)LC-MSrt 3,03 M+512.
Exemplo 2: (4-Morfolin-4-il-fenil)-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]quinazolin-4-il}-amina
Etapa 1: Uma mistura do intermediário 3 (367 mg) e dointermediário 6 (350 mg) com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (10%, 116mg) em DME: NaCO3 aq. IM (2:1, 10 ml), foi aquecida até 80° por 12 h. Amistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e as fases foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com água e seca antes de ser absorvida em sílicagel e purificada por cromatografia SPE com CH2Cl2/EtOH/NH3 (200:8:1)como eluente para dar a anilina acoplada como um óleo marrom (-400 mg)LC-MS rt 2,03 m/z 334. Este foi dissolvido em DMF-DMA (3 ml) e aquecidoaté 120°C por 2 h. Resfriado, concentrado e o resíduo purificado porcromatografia SPE em Si com CH2Cl2/EtOH/NH3 (300:8:1 a 200:8:1) comoeluente. Isto deu uma goma pálida que solidificou em descanso (213 mg, 63%durante 2 etapas) LC-MS rt 1,83 m/z 393. Este sólido pálido (213 mg) foitratado com 4-morfolinoanilina (97 mg) em AcOH (2 ml) e aquecido até 125°por 2 h. Após a concentração, a mistura foi dividida entre DCM e carbonatode sódio aquoso, e as fases orgânicas secas e concentradas até um sólido quefoi triturado com éter dietílico/CH2Cl2/petróleo para dar, por filtração, ocomposto do título (178 mg, 62%)
1H NNR 8 9,79 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,48 (1H, s) 8,12 (1H, d, J 7,6Hz), 7,8(3H, m) 7,64 (2H, d, J 8,8Hz), 7,09 (2H, d, J 8,8Hz), 6,99 (2H, d, J 8,85Hz),4,09 (2H, m), 3,76 (4H, m), 3,58 (4H, m), 3,1 (4H, m), 2,38 (4H, m), 1,9 (2H, m)
LC-MS rt 1,96 m/z 524 ES
Exemplo 3: Preparação de [6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4morfolin-4-il-fenil)-amina
Etapa 1: 4-Amino-3',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonitrila
Uma mistura de ácido 3,4-dimetoxiboróico (956 mg, 2eq),intermediário 1 (640 mg, leq), tetracis (trifenilfosfma) paládio (0) (10%, 303mg) em DME/carbonato de sódio aq 2M (2:1, 21 ml) foi aquecida até 80° por16 h.
A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etila elavada com mais carbonato de sódio aq, depois com água. A fase orgânicaseca foi concentrada até uma goma vermelha escura que foi dissolvida emCH2Cl2 e carregada em um cartucho de SPE (Si, 20g) e eluída com CH2Cl2.As frações principais contendo produto foram combinadas e concentradas atéum semi-sólido, que foi triturado com éter dietílico e o composto desejadoisolado por filtração como um sólido marrom claro (296 mg, 44%)LC-MS rt 2,73 nenhum íon observado
1H (DMSO) 57,77 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,03 (1H,d), 6,91 (1H, d), 6,17 (2H, br s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s).
Etapa 2: N'-(3-Ciano-3',4'-dimetóxi-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-formamidina
Uma solução de aminobifenil (I, 296 mg, l,16mmol) emDMF-DMA (excesso, 1 ml) foi aquecida até 100° por 1,5 h. A mistura dereação resfriada foi diluída com éter dietílico, depois com petróleo e oproduto de amidina isolado por filtração para dar, após secagem, a sólidomarrom claro (313 mg, 87%)
1H RMN (DMSO) δ 7,99 (1H, s) 7,91 (1H, d, J 1,9Hz), 7,79 (1H, dd, J 8,2,1,9Hz), 7,2 10 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8,2Hz), 3,84 (3H, s), 3,78 (3H, s),3,08 (3H, s) 3,01 (3H, s) LC-MS rt 2,31 m/z 309,95
Etapa 3: r6-(3,4-Dimetóxi-fenin-quinazolin-4-il1-(4-morfolin-4-il-fenil)aminaA amidina (II, 112 mg) e a 4-morfolinoanilina (1 eq, 65 mg,sólido marrom claro da Lancaster 98%+) em acético ácido (0,5 ml) foramaquecidas até 120° por 1 h. A mistura de reação resfriada foi basificada comNaOH (2N aq) e o sólido amarelo resultante isolado por filtração e seco invácuo.
Isto deu o composto do título como um sólido amarelo (130mg, 80%)
1H RMN (DMSO) δ 9,78 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,16 (1H, d, J9,5Hz), 7,78 20 (1 H, d, J8,2 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,8Hz ), 7,42 (2H, m), 7,12 (1H, d, J 8,8Hz ), 7,0 (2H, d, J9,5Hz), 3,90 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,76 (4H, m),3,1 (4H, m)
LC-MS rt 2,47 m/z 443
Exemplo 4: Preparação de 6-(3,4-Dietóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfoIin4-il-fenil)-amina
Uma mistura do intermediário 7 (200 mg) e do intermediário 5(490 mg) foi combinada com tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (95 mg emDME (3 ml) e carbonato de sódio (1 ml) e aquecida até 100°C durante anoite. A mistura resfriada foi diluída com água e extraída em CH2CI2. Asfases orgânicas foram combinadas, concentradas e parcialmente purificadaspor cromatografia em coluna com CH2Cl2/EtOH/NH3 (200:8:1) para dar o material (290 mg), que foi aquecido em acético ácido (3 ml) com 4-morfolinoanilina (230 mg) a 80° durante 4 h. A mistura foi diluída com água,basificada com NaOH 2N e o precipitado resultante isolado por filtração elavado com água e éter dietílico, seco e depois lavado com acetato de etila eéter e novamente seco para dar o composto do título como um sólido amarelo(215 mg, 70%).
1H RMN (DMSO) δ 9,76 (1H, s), 8,7 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,16 (1H, d, J8,85Hz), 7,78 (1H, d, J 8,85Hz), 7,64 (2H, d, J 8,85Hz), 7,42 (2H, m), 7,11(1H, d, J 8,2Hz), 6,99 (2H, d, J 8,85Hz), 4,13 (4H, m), 3,76 (4H, m), 3,11(4H, m), 1,36 (6H, m)
LC-MS rt 2,40 m/z 471 ES+
Exemplo 5: Preparação de {6-[3-Fluoro-4-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-fenil]-quinazolina-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Uma mistura de intermediário 1 (100 mg), ácido 4-hidróxi-3-fluorofenil boróico (128 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (47 mg) emDME (3 ml) e carbonato de sódio 2M aq (1 ml) foi aquecida até 80° por 3 h.A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A faseorgânica foi seca, concentrada e purificada por cromatografia em coluna comCH2Cl2/EtOH/NH3 (300:8:1) para dar o composto de bifenil desejado (70 mg,LC-MS rt 2,29 m/z 227 ES-), que foi dissolvido em acetona (2 ml) e tratadocom hidrocloreto de cloroetilmorfolina (63 mg) e carbonato de potássio (128mg) e aquecido até refluxo por 16 h. Após a concentração, o resíduo foicolocado em CH2Cl2 e lavado com água. A fase orgânica foi seca econcentrada até um sólido marrom (79 mg) que foi parcialmente purificadopor cromatografia em sílica gel com CH2Cl2/EtOH/NH3 (300:8:1) para dar ummaterial (69 mg, LC-MS rt 1,95 m/z 342 ES+) que foi aquecido em DMF-DMA (1 ml) por 2h a 80°C. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo (74mg, LC-MS rt 1,85 m/z 397 ES+) aquecido com 4-morfolinoanilina (68 mg)em ácido acético (1 ml) a 80° por 4 h. A mistura resfriada foi diluída comágua e basificada com NaOH 2M antes de ser extraída com acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas até um sólidoescuro que foi purificado por cromatografia em sílica com CH2Cl2/EtOH7NH3(300:8:1 a 100:8:1) como eluente. Isto deu o composto do título (31,5 mg, 31%)
1H RMN (DMSO) δ 9,79 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,15 (1H, d, J 8,5Hz), 7,8 (2H,m), 7,66 (3H, m), 7,35 (1H, t, J 8,85Hz), 6,99 (2H, d, J 8,85Hz), 4,25 (2H, t, J5,7Hz), 3,76 (4H, m), 3,59 (4H, m), 3,11 (4H, m), 2,75 (2H, t, J 5,69 Hz)LC-MS rt 2,01 m/z 530 ES+
Exemplo 6: 2-Metóxi-5-[4-(4-morfolin-4-il-feniIamino)-quinazolin-6-il]fenol
Uma mistura do intermediário 8 (300 mg), do intermediário 5(659 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (170 mg) em DME (5 ml) ecarbonato de sódio aq 2M (1 ml) foi aquecida até 80°C por 16 h. A misturaresfriada foi diluída com água e extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foiseca e concentrada em sílica para dar, após cromatografia comCH2Cl2ZEtOHZNH3 (600:8:1 a 300:8:1) como eluente, uma amostra levementeimpura da amidina (190 mg LC-MS rt 1,94 m/z 296 ES+) que foi aquecidacom 4-morfolinoanilina (171 mg) em ácido acético (2 ml) a 80°C por 3 h. Emresfriamento, a mistura foi diluída com água, basificada com NaOH 2M, eextraída em CH2Cl2. A fase orgânica foi seca e concentrada em sílica gel.Purificação por cromatografia em coluna deu material com 90% de pureza,então uma amostra deste material (90 mg) foi outra purificada por HPLC preppara dar o composto do título.1H RMN (DMSO) δ 9,88 (1H, s), 9,2 (1H, br s), 8,76 (1H, s), 8,53 (1H, s),8,11 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,37 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,04 (2H,d), 3,9 (3H, s); 3,82 (4H, m), 3,17 (4H, m).LC-MS rt 2,16 m/z 429 ES+
Exemplo 7: [6-(3,4-Bis-trifluorometóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4iI-fenil)-amina
Este composto pode ser preparado pelo método do Exemplo 4usando Intermediário 9 e intermediário 5.
Exemplo 8: [6-(3,4-Bis-difluorometóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4il-fenil)-amina.
Este composto pode ser preparado pelo método do Exemplo 4usando Intermediário IOe intermediário 5.
Exemplo 9: {6-[4-Metóxi-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-quinazoIin-4-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Exemplo 6 (100 mg), hidrocloreto de cloroetilmorfolina (48mg) e de carbonato de potássio (95 mg) em DMF (2 ml) foram aquecidos até1000C por 16 h. Resfriados, filtrados, e a torta do filtro lavada com CH2Cl2. Ofiltrado foi lavado com água, seco e concentrado em sílica antes de serparcialmente purificado por cromatografia com CH2Cl2/EtOH/NH3 (600:8:1 a200:8:1) como eluente. A fração contendo produto foi também purificada porHPLC prep. para dar uma goma laranja (54 mg) que, em trituração comacetato de etila, produziu o composto do título (9 mg).
1H RMN (DMSO) δ 9,8 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,16 (1H, d, J8,2Hz), 7,78 (1H, d, J 8,85Hz), 7,64 (2H, d, J 8,85Hz), 7,45 (2H, m), 7,12(1H, d, J 8,2Hz), 6,99 (2H, d, J 8,85Hz), 4,23 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,76 (4H,m), 3,57 (4H, m), 3,1 (4h, m), 2,74 (2H, m)
LC-MS rt 1,91 m/z 542 ES+
Exemplo 10: {6-[3-Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-quinazoIin-4-il}(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Uma mistura de 4-bromoguaiacol (7g) e hidrocloreto decloroetilmorfolina (7,06g) em acetona (100 ml) foi tratada com carbonato depotássio (14,27g) e refluxada por 16 h. Após a filtração, o filtrado foiconcentrado em sílica gel e purificado por coluna cromatografia com petróleoaté 20% de acetato de etila em petróleo como eluente para dar o produtoalquilado como um óleo claro. Uma porção deste material (1 g), intermediário5 (l,42g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (365 mg) em DME (10 ml) ecarbonato de sódio aq. 2M (3 ml) foram aquecidos por 80° por 16 h. Amistura foi diluída com água e extraída em CH2Cl2, os extratos orgânicoscombinados foram secos, concentrados em sílica e purificados porcromatografia com CH2Cl2ZEtOHTNH3 (600:8:1 a 200:8:1) como eluente. Istodeu o produto acoplado desejado em uma fração única (900 mg, 61%). Umaporção deste material (100 mg) foi tratada com 4-morfolinoanilina (68 mg)em ácido acético (1 ml) a 80° por 3 h. Em resfriamento, a mistura foi diluídacom água, basificada com NaOH 2M e extraída em CH2Cl2. A fase orgânicafoi seca e concentrada em sílica gel. Purificação por cromatografia em colunadeu o composto do título (20 mg) 1H RMN (DMSO) δ 9,78 (1H, s), 8,72 (1H,s), 8,48 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 8,85Hz), 7,78 (1H, d, J8,85Hz)m, 7,64 (2H, d,J8,85Hz), 7,43 (2H, m), 7,14 (1H, d, J 8,85Hz), 7,0 92H, d, J 8,85Hz), 4,14(2H, m), 3,9 (3H, s), 3,76 (4H, m), 3,59 (4H, m), 3,1 (4H, m), 2,72 (2H, m)LC-MS rt 1,91 m/z 542 ES+
Exemplo 11: {6-[3-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-quinazolin-4-iI}(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Etapa 1: 2-Fluoro-4-r4-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-quinazolin-6-ill-fenil
Acoplamento de ácido 3-fluoro-4-hidróxi boróico (600 mg)e intermediário 2 (767 mg) sob catálise por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg) em DME (18 ml) e carbonato de sódio aq. 2M (9 ml) foramaquecidos em refluxo por 16 h. A mistura de reação resfriada foiacidificada com HCl 2M e o decantado aquoso fora da goma pegajosaresultante. Este material foi azeotropado com tolueno depois tratada com4-morfolinoanilina (479 mg) em ácido acético (10 ml) em refluxo por 1,5h. As mistura resfriadas foram concentradas, diluídas com água ebasificadas com bicarbonato de sódio aq.. A camada aquosa foi decantadae acetonitrila adicionada com agitação ao resíduo para dar uma suspensão.
Filtração deu a quinazolina desejada como um sólido verde escuro (540mg, 51%).
1H RMN (DMSO) δ 10,2 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,06(6H, m), 7,4 (4H, m), 4,18 (4H, m), 3,54 (4H, m)
LC-MS rt m/z ES+
Etapa 2: (6- Γ3 -Fluoro-4-(3 -morfolin-4-il-propoxi Vfenill -quinazolin-4-il} -(4morfolin-4-il-fenil)-amina
O material da etapa 1 (50 mg) foi tratado com 3-cloropropilmorfolina hidrocloreto (36 mg) e de carbonato de potássio (75 mg)em DMF (2 ml) a 70°C. A mistura de reação resfriada foi resfriada econcentrada, depois suspensa em água e filtrada. O sólido isolado foipurificado por cromatografia em sílica com CH2Cl2/EtOH/NH3 (100:8:1)como eluente para dar o composto do título.
1H RMN (DMSO) 9,8 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,15 (1H, d, J8,85Hz), 7,8 (2H, m), 7,63 (3H, m), 7,33 (1H, t, J 8,85Hz), 7,03 (2H, d, J8,85Hz), 4,17 (2Η, m), 3,76 (4Η, m), 3,58 (4Η, m), 3,1 (4Η, m), 2,38 (3Η, m),1,93 (2H,m)LC-MSrt m/z ES+
Exemplo 12: [6-(3-Etóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il] -(4-morfolin-4- ilfenil)-amina
Este composto pode ser preparado pela reação dointermediário 11 com o intermediário 5 por um procedimento similar ao dapreparação do exemplo 4.
Exemplo 13: [6-(4-Etóxi-3-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
Este composto pode ser preparado pela reação dointermediário 12 com o intermediário 5 por um procedimento similar ao dapreparação do exemplo 4.
Exemplo de Atividade
Células usadas:
As células de HCV replicon Huh 9B (ReBlikon), contendo aproteína de fusão de luciferase - ubiquitina - neomicina fosfotransferase epoliproteína HVC acionada por EMCV-IRES com mutações adaptativas decultura de células.
Condições de Cultura de Células:
As células foram cultivadas a 37/C em um ambiente de 5% deCO2 e divididas duas vezes uma semana na semeadura em 2 χ 10E6células/frasco no dia 1 e 1 χ 10E6 3 dias após. 0,25 mg/ml de G418 foiadicionado ao meio de cultura (125 μΐ por 25 ml) mas não o meio de ensaio.
O meio de cultura consistia de DMEM com 4.500 g/l deglucose e glutamax (Gibco 61965 - 026) suplementado com 1 χ aminoácidosnão-essenciais, penicilina (100 IU/ml)/estreptomicina (100 μg/ml), FCS(10%, 50 ml) e 1 mg/ml G418 (Invitrogen cat. no. 10131-027) & 10% desoro de bezerro fetal.Procedimento de ensaio:
Um frasco de células foi tripsinizado e uma contagem decélulas foi realizada. As células foram diluídas até 100.000 células/ml e 100μl destas foram usados para semear uma placa com 96 poços branca opaca(para o ensaio replicon) e uma placa clara de fundo plano (para o ensaio tox)para cada sete compostos a serem testados para IC50. Os poços G12 e H12foram deixados vazios na placa clara como o branco. As placas foram entãoincubadas a 37°C em um ambiente com 5% de CO2 por 24 horas.
No dia seguinte, as diluições de composto são feitas no meioem duas vezes sua concentração final desejada em uma placa de fundoredondo clara. Todas as diluições têm uma concentração de DMSO final de 1%.
Quando a placa de diluição tinha sido completada, oscontroles e os compostos foram transferidos para a placa de ensaio (contendoas células) a 100 μΐ/poço em placas duplicadas.
Exceção: Na placa branca (replicon), nenhum composto foiadicionado aos poços Al e A2 e 100 μΐ de 1% de DMSO foram adicionadosa estes. Na placa clara (Tox), os poços E12 & F12 somente continham ocontrole de DMSO. As placas foram então incubadas a 37°C com 5% de CO2por 72 h.
No final do tempo de incubação, as células na placa brancaforam colhidas pela lavagem com 200 μΐ/poço de PBS quente (37°C) elisadas com 20 μΐ de tampão de Iise de cultura de células (Promega). Após 5minutos de incubação @ RT, uma solução de luciferina foi ao tampão deensaio de luciferase (LARB a 200 μΐ por 10 ml de LARB. O injetor M doluminômetro de microplacas (Lmax, Molecular Devices) foi iniciado com 4χ 200 1 injeções. As placas foram inseridas no luminômetro e 100 μΐ dereagente de ensaio de luciferase foram adicionados pelo injetor noluminômetro. O sinal foi medido usando um atraso de 1 segundo, seguidopor um programa de medição de 4 segundos. A IC50, a concentração dadroga requerida para reduzir o nível de replicon em 50% em relação ao valorde controle de células não tratadas, pode ser calculada da plotagem daredução da percentagem da atividade de luciferase vs concentração de droga.
A placa clara foi manchada com 100 μΐ de 0,5% de azul demetileno em 50% de etanol à RT por 1 h, seguido por solvatação do azul demetileno absorvido em 100 μΐ por poço de 1% de laurilsarcosina. Aabsorbância da placa foi medida em um espectrofotômetro de microplacas(Molecular Devices) e a absorbância para cada concentração de compostoexpressada como uma proporção do controle de DMSO relativo. A TD50, aconcentração de droga requerida para reduzir a área de célula total por 50%relativa aos controles de DMSO pode ser calculada pela plotagem daabsorbância a 620 nm vs concentração de droga.
Tabela 1<table>table see original document page 31</column></row><table>
Claims (22)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula(Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,<formula>formula see original document page 32</formula>em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio,halogênio, -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-0-L'-A', em quecada L é igual ou diferente e representa uma ligação direta ouum grupo C1-C4 alquileno;L' representa uma ligação direta ou um grupo C2-C4 alquileno;R3 representa hidrogênio, C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil;A representa um grupo heterociclil com de 5 a 10 membros; eA' representa um grupo C6-C10 aril;em que pelo menos um dentre Ri e R2 é -L-O-R3, -L-O-L-A ou-L-O-L-A'.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Rj está localizado na posição para em relação ao anel dequinazolina e R1 está localizado na posição meta em relação ao anel dequinazolina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Ri representa -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O-L'-A', e R2 representa hidrogênio, halogênio -L-O-R3, -L-O-L-A ou -L-O-CA',contanto que quando Rj representa -L-O-L-A ou -L-O-L'-A', R2 representahidrogênio, halogênio ou -L-O-R3.<formula>formula see original document page 32</formula>
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que quando Rj ou R2 representar -L-O-R3, o grupo L é uma ligação direta ou CrC2 alquileno, e R3 é hidrogênio,CrC2 alquil ou CrC2 haloalquil.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo -L-O-L-A é um grupo -O-L-A ou -(CrC2 alquileno)-0-L-A, em que L é uma ligação direta ou um grupoC1-C4 alquileno.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que A é um grupo morfolinil.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo L-O-C-A' é um grupo -O-L7-A' ou -(CrC2 alquileno)-0-L'-A', em que L' é uma ligação direta ou umgrupo C2-C4 alquileno.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que em que A' é um grupo fenil.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o derivado de quinazolina dafórmula (Ia) é um derivado de quinazolina da fórmula (I)<formula>formula see original document page 33</formula>em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio, halogênio,-O-R3, - O-L-A ou -0-L'-A', em queL representa um grupo C1-C4 alquileno;C representa um grupo C2-C4 alquileno;R3 representa hidrogênio, C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil;A representa morfolinil; eA' representa fenil;em que pelo menos um dentre Ri e R2 é -O-R3, -O-L-A ou -O-L1-A'.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que Ri e R2 são iguais ou diferentes e representam hidrogênio,halogênio, -O-R3 ou -O-L-A, em queL representa um grupo C1-C4 alquileno;R3 representa hidrogênio, C1-C2 alquil ou CrC2 haloalquil; eA representa a morfolinil grupo,em que pelo menos um dentre Ri e R2 representa -O-R3 ou -O-L-A.
11. Derivado de quinazolina, caracterizado pelo fato de ser dafórmula (Ia) como definida em qualquer das reivindicações precedentes sendopara uso no tratamento do corpo de um humano ou animal.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um derivado de quinazolina da fórmula (Ia), como definido emqualquer das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um derivado de quinazolina da fórmula (Ia),definida em qualquer das reivindicações 1 a 10, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para uso no tratamento ou na prevenção deuma infecção por flaviviridae.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por pestivírus.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a infecção por pestivírus é uma infecção por um vírus de diarréiaviral bovina, vírus de febre suína clássica ou vírus de doença de border.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por flavivírus.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a infecção por flavivírus é uma infecção por vírus de febreamarela, vírus de febre por dengue, vírus de encefalite Japonesa e vírus deencefalite transportado por carrapato.
18. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a infecção por flaviviridae é uma infecção por hepacivírus.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que a infecção por hepacivírus é uma infecção por um vírus dahepatite C.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que o medicamento também compreende (a) interferon ou umderivado do mesmo e/ou (b) ribavirina ou um derivado da mesma.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelofato de que o derivado de interferon é PEG-interferon e/ou o derivado deribavirina é viramidina.
22. Produto, caracterizado pelo fato de que contém:(a) um derivado de quinazolina da fórmula (Ia), definida emqualquer das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo; e(b) interferon, ou um derivado de interferon definido nareivindicação 20 ou 21 e/ou ribavirina ou um derivado de ribavirina, comodefinido na reivindicação 20 ou 21;para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento docorpo de um humano ou animal.
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