ES2327778T3

ES2327778T3 - Derivados de quinazolina como agentes antivirales.

Info

Publication number: ES2327778T3
Application number: ES06709585T
Authority: ES
Inventors: George Stuart Cockerill; Stephen Sean Flack; Neil Mathews; James Iain Salter
Original assignee: Arrow Therapeutics Ltd
Current assignee: Arrow Therapeutics Ltd
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2009-11-03
Anticipated expiration: 2026-01-30
Also published as: US20080114008A1; DE602006007441D1; WO2006079833A1; EP1844004A1; ATE434603T1; EP1844004B1; GB0501964D0; JP2008528564A

Abstract

Un derivado de quinazolina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ** ver fórmula** en donde - X representa un enlace directo o un radical -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4 y L representa alquileno C 1-C 4, arilo C 6-C 10 o un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros; - R 1 y R 2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo con 5 a 10 miembros o un grupo heteroarilo con 5 a 10 miembros, o R 1 representa hidrógeno, arilo C 6-C 10, alquilo C 1-C 4 o hidroxialquilo C1-C4 y R2 representa arilo C6-C10, alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4; y - R3 representa un arilo C6-C10, carbociclilo C3-C6, un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros o heterociclilo con 5 a 10 miembros, estando dichos grupos arilo, carbociclilo, heteroarilo y heterociclilo, sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, tiol, -NH2, hidroxialquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4 y aminoalquilo C1-C4.

Description

Derivados de quinazolina como agentes antivirales.

La presente invención se refiere a una serie de derivados de quinazolina que son útiles en el tratamiento o la prevención de una infección con Flaviviridae.

Los virus de la familia Flaviviridae son virus pequeños, icosahédricos, con envuelta que contienen un genoma de ARN monocatenario positivo. La familia consta de tres géneros Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus.

Muchos de los virus Flaviviridae son importantes agentes patógenos humanos. Es más, el género Hepacivirus incluye el virus de la hepatitis C. Sin embargo, hasta la fecha, no existe un tratamiento eficaz y seguro de las infecciones con Flaviviridae.

El documento WO 00/04900 describe compuestos antivíricos de bencimidazol que contienen sustituyentes aromáticos.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente, que los derivados de quinazolina de fórmula (I) son activos inhibiendo la replicación de los virus Flaviviridae y, por tanto, son eficaces para tratar o prevenir una infección con Flaviviridae. La presente invención proporciona por ello, un derivado de quinazolina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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en donde:

\bullet: \vtcortauna X representa un enlace directo o un radical -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y L representa un alquileno C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10} o un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros;

\bullet: \vtcortauna R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo con 5 a 10 miembros o un grupo heteroarilo con 5 a 10 miembros, o R_{1} representa hidrógeno, arilo C_{6}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y R_{2} representa arilo C_{6}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y

\bullet: \vtcortauna R_{3} representa un arilo C_{6}-C_{10}, carbociclilo C_{3}-C_{6}, un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros o heterociclilo con 5 a 10 miembros,

estando dichos grupos arilo, carbociclilo, heteroarilo y heterociclilo, sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, tiol, -NH_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4} y aminoalquilo C_{1}-C_{4}.

Típicamente, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I')

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en donde:

\bullet: \vtcortauna X representa un enlace directo o un radical -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y L representa alquileno C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10} o un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros; y

\bullet: \vtcortauna R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo con 5 a 10 miembros,

estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, tiol, -NH_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4} y aminoalquilo C_{1}-C_{4}.

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Para evitar confusiones, cuando X es -L-NR-, el radical NR se fija al anillo de quinazolina y el radical L se fija al grupo -NR_{1}R_{2}.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo o un radical alquilo C_{1}-C_{4} es un grupo o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos y radicales alquilo C_{1}-C_{4}, incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para evitar confusiones, cuando están presentes dos radicales alquilo, los radicales alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo o un radical alquileno C_{1}-C_{4} es un grupo o un radical alquileno lineal o ramificado. Ejemplos incluyen grupos metileno, etileno y n-propileno.

Típicamente, tal y como se emplea en esta memoria, un grupo o un radical arilo C_{6}-C_{10} es fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo.

Tal y como se emplea en esta memoria, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo, y preferentemente es cloro, bromo o flúor.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} es típicamente dicho grupo alquilo C_{1}-C_{4} fijado a un átomo de oxígeno. Un grupo haloalquilo o haloalcoxi es típicamente dicho grupo alquilo o alcoxi, sustituido con uno o varios de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido por 1, 2 ó 3 de dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi, tales como -CX_{3} y -OCX_{3}, en donde X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo, cloro y flúor. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos son -CF_{3} y -CCl_{3}. Los grupos haloalcoxi particularmente preferidos son -OCF_{3} y -OCCl_{3}.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno o con varios grupos hidroxi. Típicamente, está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferentemente, está sustituido con un solo grupo hidroxi. Un grupo hidroxialquilo preferido es -CH_{2}-OH.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo tioalquilo C_{1}-C_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno o varios grupos tio (-SH). Típicamente, está sustituido con uno, dos o tres grupos tio. Preferentemente, está sustituido con un solo grupo tio.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo aminoalquilo C_{1}-C_{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno o varios grupos -NH_{2}. Típicamente, está sustituido con uno, dos o tres grupos -NH_{2}. Preferentemente, está sustituido con un solo grupo -NH_{2}.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo o un radical heteroarilo de 5 a 10 miembros, es un anillo aromático con 5 a 10 miembros, tal como un anillo aromático con 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo, 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados entre O, S y N.

Típicamente, un grupo o un radical heteroarilo es monocíclico. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos furanilo, triazolilo, tienilo, pirimidinilo y tiazolilo. Los grupos triazolilo se prefieren particularmente.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo o un radical heterociclilo con 5 a 10 miembros, es un anillo carbocíclico C_{5}-C_{10} no aromático, saturado o insaturado, en el que uno o varios, por ejemplo, 1, 2 ó 3 de los átomos de carbono están sustituidos por un radical seleccionado entre N, O, S, S(O) y S(O)_{2}. Típicamente, es un anillo de 5 a 6 miembros. Típicamente, un grupo o un radical heterociclilo es monocíclico.

Preferentemente, un grupo o un radical heterociclilo es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{6} saturado en el que 1 ó 2 de los átomos de carbono están sustituidos con un radical seleccionado entre NH, O y S.

Los grupos y radicales heterociclilos adecuados incluyen grupos y radicales pirazolidinilo piperidilo piperazinilo tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolilo y pirazolinilo. Los grupos morfolino, pirrolidinilo y piperazinilo se prefieren.

Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo carbociclilo C_{3}-C_{6} es un anillo de hidrocarburos monocíclico, no aromático, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, es un anillo de hidrocarburos saturado (es decir, un grupo cicloalquilo) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferentemente es ciclopentilo o ciclohexilo.

Típicamente, los radicales arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo en los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y X no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{4}. Más preferentemente no están sustituidos.

Típicamente, R es H.

Típicamente, L es un radical fenileno. Más preferentemente, L es un radical 1,4-fenileno.

Típicamente, X es un enlace directo o -L-NR-, en donde L y R son tal y como se han definido anteriormente. Preferentemente, X es -L-NR-.

Preferentemente, cuando R_{1} y R_{2} no forman juntos un radical cíclico, R_{1} es hidrógeno. Preferentemente, R_{2} es arilo de C_{6} a C_{10}, más preferentemente fenilo.

Preferentemente, cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un radical cíclico, R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros. El grupo heterociclilo es preferentemente un heterociclo saturado con 5 a 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

Lo más preferible, cuando R_{1} y R_{2} forman juntos un radical cíclico, R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo morfolino o triazolilo.

Preferentemente, R_{3} representa un radical heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros. Más preferentemente, R_{3} representa un radical morfolino o triazolilo.

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Los compuestos preferidos de la invención son aquello en los que:

\bullet: \vtcortauna X representa un enlace directo o -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y L representa un radical fenileno;

\bullet: \vtcortauna R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo o heterociclilo con 5 a 6 miembros o R_{1} representa hidrógeno y R_{2} representa un grupo fenilo; y

\bullet: \vtcortauna R_{3} representa un radical heteroarilo o heterociclilo con 5 a 6 miembros,

estando los radicales fenilo, heterociclilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{4}.

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Típicamente, en estos compuestos preferidos de la invención, R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

Típicamente, en estos compuestos preferidos de la invención, R_{3} representa un radical morfolino o triazolilo.

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Compuestos adicionalmente preferidos de la invención, son compuestos de fórmula (I') en la que:

\bullet: \vtcortauna X representa -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y L representa un radical fenileno; y

\bullet: \vtcortauna R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S,

estando el radical fenileno y el heterociclo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{4}.

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Los compuestos preferidos de fórmula (I) son

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N,N-dimetilquinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N,N-dietilquinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N-(2-morfolinetil)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)-N-(3-morfolinpropil)quinazolin-4-amina

N-(4-morfolinfenil)-6-(4-morfolinquinazolin-6-il)quinazolin-4-amina

N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-6-il)-N-(4-morfolinfenil)quinazolin-4-amina

6-(4-(4-etilpiperazin-1-il)quinazolin-6-il)-N-(4-morfolinfenil)quinazolin-4-amina

6-(4-(2-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)etilamino)quinazolin-6-il)-N-(4-morfolinfenil)quinazolin-4-amina

N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-N*4*-fenil-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina

N*4*,N*4'*-bis-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina

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Un compuesto de fórmula (I) particularmente preferido es:

N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina. Este compuesto tiene la estructura:

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Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o varios centros quirales, se pueden utilizar en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros. Para evitar confusiones, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar, si se desea, en forma de solvatos. Además, para evitar confusiones, los compuestos de la invención se pueden utilizar en cualquier forma tautómera.

Tal y como se emplea en esta memoria, una sal farmacéuticamente aceptable, es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico y ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, benzosulfónico o p-toluensulfónico. Las bases farmacéuticamente adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio o magnesio) y bases orgánicas, tales como alquil aminas, aralquil aminas y aminas heterocíclicas. Las sales preferidas son clorhidratos. Una sal particularmente preferida es el tetraclorhidrato.

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Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, según el siguiente esquema de reacción.

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Tal y como se ha descrito anteriormente, el compuesto intermedio A se puede preparar mediante dimerización de una anilina adecuada, o mediante dimerización de una amidina. Se prefiere la última vía. En el esquema de reacción anterior, X es típicamente yodo o bromo. La dimerización se puede efectuar, por ejemplo, con Pd(dppf)Cl_{2}, DMSO/H_{2}O, K_{3}PO_{4} y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. El compuesto intermedio A se puede hacer reaccionar con una cantidad subestequiométrica de una anilina sustituida, para producir el compuesto intermedio B. El compuesto intermedio B se puede hacer reaccionar con una amina nucleófila de fórmula R_{1}R_{2}N-X-H para obtener las quinazolinil-quinazolinas asimétricas de la invención.

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El compuesto intermedio B también se puede preparar mediante acoplamiento mediado por metales de transición de un yoduro de quinazolina (C), con una quinazolina o un precursor de quinazolina adecuado, tal y como se muestra a continuación.

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En el anterior esquema de reacción, M puede ser B(OR)_{2} o SnR_{3}.

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El compuesto intermedio B también se puede preparar mediante acoplamiento mediado por un metal de transición, de yoduro de aminobenzonitrilo (D) con una quinazolina adecuada o un precursor de quinazolina adecuada, tal y como se muestra a continuación.

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En el anterior esquema, P es un grupo protector adecuado (p. ej., N-terc butoxicarbonilo), de modo que se pueden diferenciar los nitrógenos de la anilina en el producto bifenilo resultante.

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El compuesto N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina también se puede preparar con la siguiente reacción.

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Los compuestos de la invención se pueden salificar por técnicas convencionales, en particular mediante reacción con un ácido o una base adecuados.

Los compuestos intermedios A y B descritos anteriormente, se cree que son nuevos y que, por tanto, forman parte de la invención.

Los materiales de partida en el esquema de reacción anterior, son compuestos conocidos, o se pueden preparar por analogía con métodos conocidos.

Los compuestos de la presente invención son útiles terapéuticamente. La presente invención proporciona por ello un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Dicha composición farmacéuticamente aceptable contiene típicamente hasta 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta 50% en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticamente preferidas son estériles y exentas de pirógeno. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención, contienen típicamente un compuesto de la invención que es un isómero óptico sustancialmente puro.

Tal y como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la invención son activos contra una infección con Flaviviridae. La presente invención proporciona por tanto, el uso de un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección con Flaviviridae. También se proporciona un compuesto para tratar a un paciente que padece una infección con Flaviviridae o que es susceptible de padecerla, en un método que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La familia Flaviviridae contiene tres géneros. Estos son Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus. Los compuestos de la invención son activos en el tratamiento o la prevención de una infección con Flavivirus, una infección con Pestivirus y una infección con Hepacivirus.

Las infecciones con Pestivirus típicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención, incluyen el virus de la diarrea vírica bovina, el virus de la fiebre porcina clásica y el virus de la enfermedad de la frontera.

Las infecciones típicas con Flavivirus que se pueden tratar con los compuestos de la invención, incluyen el virus de la fiebre amarilla, el virus dengue, el virus de la encefalitis japonesa y el virus de la encefalitis por garrapatas.

Las infecciones típicas con Hepacivirus que se pueden tratar con los compuestos de la invención, incluyen el virus de la hepatitis C.

Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra la hepatitis C. Tipicamente, dicho Flavivirus es por tanto el virus de la hepatitis C.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación. Por tanto, se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, tanto por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios.

Los compuestos de la invención se formulan típicamente para la administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., gel de sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; p. ej., almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; endulzantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacéuticamente inactivas, empleadas en formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar o revestimiento con películas.

Las dispersiones líquidas para la administración oral, pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílico). La suspensión o las soluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.

Las soluciones para inyectar o para infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar junto con agentes antivíricos conocidos. Los agentes antivíricos conocidos preferidos en este ámbito, son el interferón y la ribavirina, y sus derivados, que se conocen para el tratamiento de la hepatitis C (Clinical Microbiology Reviews, ene. 2000, 67-82). Por tanto, dicho medicamento comprende además típicamente interferón o un derivado del mismo y/o ribavirina o un derivado de la misma. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

(a): un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b): interferón o un derivado del mismo y/o ribavirina o un derivado de la misma; y

(c): un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

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También se proporciona un producto que comprende:

(a): un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b): interferón o un derivado del mismo y/o ribavirina o un derivado de la misma,

para uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

Un derivado de interferón preferido es el PEG-interferón. Un derivado preferido de ribavirina es la viramidina.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Una dosis típica es desde aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal, según la actividad del compuesto específico, la edad, el peso y el estado del sujeto que se va a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diaria son desde 0,05 a 16 mg por kg de peso corporal, más preferentemente, desde 0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, no limitan la invención en ningún aspecto. Por ello, es importante tener en cuenta que el ensayo particular empleado en la sección de ejemplos, se ha diseñado sólo para proporcionar una indicación de actividad antivírica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar dicha actividad, y un resultado negativo en un ensayo particular cualquiera, no es por tanto determinativo.

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Ejemplos

Todas las temperaturas son en ºC. La cromatografía en capa fina (TCL) se realizó sobre placas de plástico, revestidas con Si 60G, con un indicador uv254 (Polygram). Todos los espectros de RMN se obtuvieron a 250 MHz en d^{6}-DMSO, a no ser que se indique de otro modo.

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Condiciones de LC-MS

Las muestras se sometieron a MicroMass ZMD, empleando electropulverización con detección de iones simultánea positiva-negativa.

Columna: Synergi Hydro-RP, 30 x 4,6 mm I.D, 4 \mum.

Gradiente: 95:5 a 5:95 v/v de H_{2}O/CH_{3}CN + 0,05% de ácido fórmico durante 4,0 min, mantenido 3 min, vuelta 95:5 v/v de H_{2}O/CH_{3}C + 0,05% de ácido fórmico durante 0,2 min y mantenido a 95:5 v/v de H_{2}O/CH_{3}C + 0,05% de ácido fórmico durante 3 min.

Detección: PDA 250 - 340 nm

Caudal: 1,5 ml/min

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Ejemplo 1

N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina

Una mezcla de 6-yodo-N-(4-morfolinfenil)quinazolin-4-amina (1 eq, 1,004 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,5 eq, 295 mg), dicloro difenilfosfinilferroceno paladio (II) (10%, 200 mg) y fosfato potásico a presión (3 eq, 1,48 g) en DMSO/H_{2}O (5:1, 12 ml) se calentó hasta 80 grados durante 1,5 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y el ppt verde se aisló por filtración, para proporcionar el producto bruto (1,46 g).

Una porción de este material (517 mg) se disolvió, sometiendo a ultrasonidos y calentando en HCl 2N acuoso (2,11 ml, \sim5 eq.) y se agitó mientras que se añadía MeCN (21 ml). Se continuó sacudiendo y agitando hasta que el residuo inicial oscuro se transformó en un sólido. La filtración y el secado a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido castaño claro (253 mg, 83% de lo recuperado basado en 4HCl)

LC-MS rt 2,41 m/z 611

^{1}H RMN (DMSO) \delta 11,80 (1H, brS), 9,71 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,52 (1H, d) 7,81 (1H, d), 7,57 (2H, d), 6,90 (2H, d), 4,29 (br s), 3,57 (4H, m), 2,98 (4H, m)

^{1}H RMN (DMSO + K_{2}CO_{3}) \delta 10,55 (1H, brS), 9,69 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,58 (1H, d) 8,0 (2H, d), 7,12 (2H, d), 3,89 (4H, m), 3,24 (4H, m)

^{13}C RMN (DMSO) \delta 159,1, 151,0, 147,7, 138,1, 137,05, 134,1, 130,2, 125,8, 123,2, 120,25, 116,5, 114,2, 65,84, 49,82

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Síntesis alternativa de N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina N'-(2-Ciano-4-yodo fenil)-N,N-dimetil-formamidina

2-Amino-5-yodo-benzonitrilo (5 g, 20,5 mmol) se calentó a reflujo en DMF-DMA (20 ml) durante 2 h. Después de enfriar y concentrar hasta sequedad a vacío, el residuo se filtró a través de gel de sílice (20 g, SiO2) eluyendo con diclorometano para obtener un aceite castaño (6,15 g, 100%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta 7,71 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,505 (1H, s), 6,64 (1H, d), 3,01 (6H, s)

LC-MS rt 3,46 m/z 299 MH+

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N'-[3,3'-Diciano-4'-(dimetilamino-metilenamino)-bifenil-4-il]-N,N-dimetilformamidina

N'-(2-Ciano-4-yodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina (1,5 g, 5 mmol), bis(pinacolato)diboron (762 mg, 0,6 eq) en DMSO (15 ml) y fosfato potásico (3,2 g, 3 eq) en agua (3 ml, CARE exotérmico) se mezclaron con agitación. Se añadió dicloro (difenilfosfinilferrocenil) paladio (II). Se añadió DCM (204 mg, 5% mol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre agua (100 ml) y DCM (150 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó dos veces con agua antes de secar (Na2SO4) y se concentró hasta sequedad. Después de triturar con éter dietílico, se obtuvo un sólido cristalino castaño (530 mg, 62%)

^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,045 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,24 (1H, d) 3,1 (3H, S) 3,02 (3H, s)

LC-MS rt 2,12 M/z 345

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N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina. Clorhidrato

N'-[3,3'-Diciano-4'-(dimetilamino-metilenamino)-bifenil-4-il]-N,N-dimetilformamidina (35 mg, 0,1 mmol) y 4-morfolinanilina (36 mg, 0,2 mmol) se combinaron en ácido acético (250 \muL) y se calentaron a 85ºC durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con 10% eq. de NaOH y el sólido se aisló por filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió a continuación en HCl 2M (1 ml) para proporcionar una solución roja que después de la adición de acetona, precipitó en el clorhidrato del compuesto del título, como un sólido ligeramente coloreado. La filtración, el lavado con más acetona y el secado a vacío, proporcionó el compuesto del título como un sólido castaño rojizo (58 mg, 77%)

LC-MS y ^{1}H RMN tal y como se han descrito previamente.

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Ejemplo 2

N*4*-(4-Morfolin-4-il-fenil)-N*4*-fenil-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina N'-(2-Ciano-4-yodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina

2-Amino-5-yodo-benzonitrilo (5 g) en DMF-DMA (10 ml) se calentó hasta 110ºC durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta proporcionar un aceite viscoso castaño (\sim cuantitativo) que se empleó sin una purificación adicional.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,77 (1H, m), 7,65 (1H, dm, J 8,85 Hz), 7,57 (1H, s), 6,70 (1H, d, J 8,85 Hz), 3,012 (6H, s)

LC-MS rt 3,46 m/z 299,78

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Ácido 3-ciano-4-(dimetilamino-metilenamino)-fenilborónico

N'-(2-Ciano-4-yodo-fenil)-N,N-dimetil-formamidina (10,9 g, 36,4 mmol) se disolvió en THF seco (250 ml) y se añadió borato de diisopropilo (2 eq, 16,8 ml). La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota butil litio (1,6 M en hexanos, 3 eq, 69 ml). La solución resultante de color amarillo oscuro, se agitó durante otras 2 h a -78ºC antes de permitir el calentamiento hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl 2M hasta que el pH llegó a 6, después se concentró a vacío para eliminar el THF. El material sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico. Esto proporcionó, después de secar durante una anoche a vacío, el producto como un sólido blancuzco (7,6 g, 95%)

^{1}H RMN (D_{2}O \delta 8,40 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,48 (1H, d), 3,40 (3H, s), 3,28 (3H, s)

LC-MS rt 0,4 m/z 217,96 ES+

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N'-{2-Ciano-4-[4-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenil}-N,N-dimetil-formamidina

Una mezcla de ácido 3-ciano-4-(dimetilamino-metilenamino)-fenilborónico (184 mg, 1,05 eq) y (6-yodo-quinazolin-4-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (344 mg, 0,8 mmol) con tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (5% mol, 45 mg) en isopropanol (3,5 ml) y bicarbonato sódico saturado (1,75 ml), se calentó hasta 100ºC durante 2 h, a continuación se enfrió y se filtró. El sólido resultante se lavó con isopropanol (4 x 1 ml), después con TBME (2 x 1 ml) y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (318 mg, 83%).

^{1}H RMN (DMSO) \delta 9,83 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,21-8,0 (4H, m), 7,77 (1H, d) 7,64 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,0 (2H, d), 3,76 (4H, m) 3,11 (7H, m), 3,03 (3H, s)

^{13}C RMN (DMSO) \delta 158,225, 155,349, 155,080, 154,796, 149,236, 148,185, 136,008, 132,521, 132,418, 131,419, 131,336, 131,086, 128,581, 124,510, 124,111, 119,884, 119,643, 119,057, 115,886, 115,425, 106,991, 66,483, 49,168, 40,229, 34,443

LC-MS rt 2,35 m/z 478

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Trihidrocloruro de N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-N*4'*-fenil-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina

N'-{2-Ciano-4-[4-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-fenil}-N,N-dimetil-formamidina (300 mg) se trató con anilina (250 \muL) en ácido acético (2 ml) a 125ºC durante 2 h. La mezcla de la reacción enfriada se neutralizó con NaOH 2N y el material precipitado resultante de color verde, se aisló por filtración. A continuación, se recogió en HCl 2N y se concentró hasta sequedad. Dejándolo reposar con 1:1 de MeOH/EtOH, precipitó como un sólido naranja que se lavó con acetona y proporcionó el compuesto del título como un sólido rojo (170 mg).

^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,56 (1H, s), 12,42 (1H, s), 10,38 (2H, m), 9,40 (2H, d), 9,214 (2H, m), 8,50 (2H, m), 8,36 (2H, d), 8,24 (2H, d), 7,85-7,73 (4H, m), 7,52 (2H, d), 4,25 (4H, m), 3,65 (4H, m)

LC-MS rt 2,52 m/z 526

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Ejemplo 3

N*4*,N*4'*-bis-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina

Se combinó N'-[3,3'-diciano-4'-(dimetilamino-metilenamino)-bifenil-4-il]-N,N-dimetilformamidina (100 mg,
0,29 mmol) con 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (93 mg, 0,58 mmol) en ácido acético (500 \muL) y se calentó a 125ºC durante 90 minutos. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua, a continuación se suspendió con carbonato potásico acuoso. El sólido se filtró y se lavó con agua antes de secar a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema (90 mg, 54%).

^{1}H RMN (DMSO) \delta 11,95 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,69 (1H, S), 8,47 (1H, d), 8,25 (1H, s), 7,9-8,1 (4H, m)

LC-MS rt 2,43 m/z 573 ES- 575 ES+

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Ejemplo de la actividad Células empleadas:

Células de replicón de HCV, Huh 9B (ReBlikon), que contenían proteína de fusión de luciferasa-ubiquitina-fosfotransferasa de neomicina de luciérnaga, y poliproteína de HCV conducida con EMCV-IRES, con mutaciones adaptativas al cultivo celular.

Condiciones del cultivo celular:

Las células se cultivaron a 37ºC en un entorno con 5% de CO_{2} y se separaron dos veces a la semana en 2 x 10^{6} células/frasco el día 1 y 1 x 10^{6} 3 días después. Se añadió 0,25 mg/ml de G418 al medio de cultivo (125 \mul por 25 ml) pero no al medio del ensayo.

El medio de cultivo consistía en DMEM con 4500 g/l de glucosa y glutamax (Gibco 61965-026) suplementado con 1 x aminoácidos no esenciales, penicilina (100 UI/ml)/estreptomicina (100 \mug/ml), FCS (10%, 50 ml) y 1 mg/ml de G418 (Invitrogen nº de cat. 10131-027) & 10% de suero de ternera fetal.

Procedimiento del ensayo:

Un frasco con células se tripsinizó y se realizó un recuento de las células. Las células se diluyeron hasta 100.000 células/ml y 100 \mul de las mismas se utilizó para sembrar una placa de 96 pocillos blanca opaca (para el ensayo del replicón) y una placa clara de fondo plano (para el ensayo tóxico) para cada uno de los siete compuestos en los que se sometió a ensayo la CI50. Los pocillos G12 y H12 se dejaron vacíos en la placa clara como análisis en blanco. Las placas se incubaron a continuación a 37ºC en un entorno con 5% de CO_{2} durante 24 h.

Al día siguiente, se realizaron diluciones del compuesto en medio con una concentración doble de la deseada como concentración final, en una placa clara de fondo redondeado. Todas las diluciones tienen una concentración final de DMSO del 1%.

Una vez que se ha realizado la dilución de la placa, los testigos y los compuestos se transfirieron a la placa del ensayo (que contenía las células) con 100 \mul/pocillo en placas por duplicado. Excepción: en la placa blanca (replicón), no se añadió ningún compuesto a los pocillos A1 y A2 y en su lugar se añadieron 100 \mul de 1% de DMSO. En la placa clara (Tox), los pocillos E12 & F12 sólo contenían el testigo DMSO. Las placas se incubaron a continuación a 37ºC con 5% de CO_{2} durante 72 h.

Al final del tiempo de incubación, las células en la placa blanca se recogieron mediante lavado con 200 \mul/pocillo de PBS caliente (37ºC) y se lisaron con 20 \mul de tampón de lisis del cultivo celular (Promega). Después de incubar durante 5 min a temperatura ambiente, se añadió solución de luciferina al tampón del ensayo con luciferasa (LARB a 200 \mul por 10 ml de LARB). El inyector M del luminómetro de la microplaca (Lmax, Molecular Devices) se cebó con 4 x 3001 inyecciones. Las placas se insertaron en el luminómetro y se añadieron 100 \mul del reactivo del ensayo de luciferasa, mediante el inyector en el luminómetro. La señal se midió empleando un segundo de retardo, seguido de un programa de medición de 4 segundos. La CI50, la concentración de fármaco necesaria para reducir el nivel de replicón en 50%, en relación con el valor del testigo celular sin tratar, se puede calcular a partir de la representación gráfica de la reducción del porcentaje de la actividad de luciferasa, frente a la concentración de fármaco.

La placa clara se tiñó con 100 \mul de azul de metileno al 0,5%, en etanol al 50% a temperatura ambiente, durante 1 h, seguido de solvatación del azul de metileno absorbido en 100 \mul por pocillo de 1% de lauroilsarcosina. La absorbancia de la placa se midió sobre un espectrofotómetro en microplaca (Molecular Devices) y la absorbancia para cada concentración de compuesto expresada como una proporción del testigo DMSO relativo. La TD50, la concentración de fármaco requerida para reducir el área total de células en un 50%, en relación con los testigos con DMSO, se puede calcular mediante una representación gráfica de la absorbancia a 620 nm frente a la concentración de fármaco.

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Claims

1. Un derivado de quinazolina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

9

en donde

-: \vtcortauna X representa un enlace directo o un radical -L-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y L representa alquileno C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10} o un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros;

-: \vtcortauna R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo con 5 a 10 miembros o un grupo heteroarilo con 5 a 10 miembros, o R_{1} representa hidrógeno, arilo C_{6}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y R_{2} representa arilo C_{6}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; y

-: \vtcortauna R_{3} representa un arilo C_{6}-C_{10}, carbociclilo C_{3}-C_{6}, un radical heteroarilo con 5 a 10 miembros o heterociclilo con 5 a 10 miembros,

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los radicales arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo en los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y X no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre sustituyentes de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{4}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R es H.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde L es un radical fenileno.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es -L-NR-, en donde L y R son tal y como se han definido en las reivindicaciones anteriores.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R_{3} representa un grupo heteroarilo o heterociclilo con 5 a 6 miembros.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cuando R_{1} y R_{2} no forman juntos un radical cíclico, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es fenilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un radical cíclico, R_{1} y R_{2} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo saturado con 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) es N-(4-morfolinfenil)-6-(4-(4-morfolinfenilamino)quinazolin-6-il)quinazolin-4-amina, N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-N*4*-fenil-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina o N*4*,N*4'*-bis-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina.

11. Un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Uso de un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para emplear en el tratamiento o la prevención de una infección con Flaviviridae.

14. Uso según la reivindicación 13, en donde la infección con Flaviviridae es una infección con Pestivirus.

15. Uso según la reivindicación 14, en donde la infección con Pestivirus es una infección con un virus de la diarrea vírica bovina, un virus de la fiebre porcina clásica o un virus de la enfermedad de la frontera.

16. Uso según la reivindicación 13, en donde la infección con Flaviviridae es una infección con Flavivirus.

17. Uso según la reivindicación 13, en donde la infección con Flavivirus es una infección con un virus de la fiebre amarilla, un virus dengue, un virus de la encefalitis japonesa o un virus de la encefalitis por garrapatas.

18. Uso según la reivindicación 13, en donde la infección con Flaviviridae es una infección con Hepacivirus.

19. Uso según la reivindicación 18, en donde la infección con Hepacivirus es una infección con un virus de la hepatitis C.

20. Uso según la reivindicación 19, en donde el medicamento comprende adicionalmente (a) interferón o un derivado del mismo y/o (b) ribavirina o un derivado de la misma.

21. Uso según la reivindicación 20, en donde el derivado del interferón es PEG-interferón y/o el derivado de ribavirina es viramidina.

22. Un producto que contiene:

a): un derivado de quinazolina de fórmula (I), tal y como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e

b): interferón o un derivado de interferón tal y como se ha definido en la reivindicación 20 ó 21 y/o ribavirina o un derivado de ribavirina, tal y como se ha definido en la reivindicación 20 ó 21;

23. Un compuesto que es

10

o

11