BRPI0617150A2 - pirazolopirimidinas como inibidores de protéina cinase - Google Patents

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Michael P Dwyer
Carmen S Alvarez
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Abstract

<B>PIRAZOLOPIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE PROTEìNA CINASE<D>Em suas diversas concretizações, a presente invenção fornece uma nova classe de compostos pirazolo [1, 5-a] pirimidina amino substitui- dos representada pela fórmula estrutural (1), como inibidores de proteínas e/ou quinases de ponto de controle, métodos de preparação desses compostos, composições farmacêuticas incluindo um ou vários desses compostos, processos de preparação de formulações farmacêuticas, incluindo um ou mais desses compostos, e os métodos de tratamento, prevenção, inibição, ou melhoria de uma ou mais doenças associadas com a proteína ou quinases de ponto de controle utilizando tais compostos ou composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZOLO-PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de pirazol[1,5-5 a]pirimidina substituídos por 7-amino úteis como moduladores, reguladores ou inibidores de proteína cinases (por exemplo, Akt cinases, Cinases barreiras, Aurora cinases, Pim cinases, e/ou tirosina cinases), composições farmacêuticas contendo os compostos, e métodos de tratamento usando os compostos e composições para tratar doenças tais como, por exemplo, cân-10 cer, inflamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, e doenças fúngicas. Antecedentes da Invenção
Proteína cinases são uma família de enzimas que cataliza a fos-forilação de proteínas, em particular o grupo hidroxila de resíduos de tirosi-15 na, serina, ou treonina específicos em proteínas. Proteína cinases são fundamentais na regulação de uma ampla variedade de processos celulares, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular, e sobrevivência celular. A proliferação descontrolada é uma indicação de células de câncer, e pode ser manifestada por uma desregulação do ciclo de divisão 20 celular em uma das duas maneiras - tornando os genes estimuladoes hipe-rativos ou genes inativos. Moduladores, reguladores ou inibidores de proteína cinase alteram a função de cinases tais como cinases dependente de ciclina (CDKs), proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogê-nio sintase cinase 3 (GSK3beta), cinases Barreira (Chk) (por exemplo, CHK-25 1, CHK-2 etc.), AKT cinases, Aurora cinases, Pim cinases (por exemplo, Pim-1, Pim-2, Pim-3 etc.), tirosina cinases e similares. Exemplos de inibidores de proteína cinase são descritos no W002/22610 A1 e por Y. Mettey e outro, em J. Med. Chem., (2003) 46 222-236.
As cinases dependentes de ciclina são cinases serina/treonina 30 proteína cinases, que são a força impulsadora trás do ciclocelular e proliferação celular. A regulação imperfeita da função de CDK ocorre com alta freqüência em muitos tumores sólidos importantes. CDK's individuais, taiscomo, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8 e similares, desempenham papéis distintos na progressão de ciclocelular e podem ser classificadas como enzimas de fase G1, S, ou G2M, CDK2 e CDK4 são de particular interesse porque suas atividades são freqüentemente de regulação 5 imperfeita em uma ampla variedade de cânceres humanos. Atividade de CDK2 é requerida para progressão da fase G1 para a S do ciclocelular, e CDK2 é um dos componentes chave da barreira G1. As barreiras servem para manter a seqüência apropriada dos eventos do ciclocelular e permitem responder a insultos ou a sinais proliferativos, enquanto a perda de controle 10 de barreira apropriada em células de câncer contribui para tumorigênese. As séries de reação de CDK2 influenciam tumorigênese no nível de função su-pressora de tumor (por exemplo, p52, RB, e p27) e ativação de oncogene (ciclina E). Muitos relatos têm demosntrado que tanto o coativador, ciclina E, quanto o inibidor, p27, de CDK2 são super- ou subexpressos, respectiva-15 mente, em cânceres de mama, cólon, pulmão de célula não-pequena, gástricos, próstata, bexiga, Iinfoma de não Hodgkin, ovarianos, e outros. Sua expressão alterada tem sido mostrada correlacionar-se com os níveis de atividade de CDK2 aumentados e sobrevivência total fraca. Esta observação faz a CDK2 e suas séries de reação regulatórias compelirem os alvos para o 20 desenvolvimento de tratamentos de câncer.
Diversas moléculas orgânicas pequenas competitivas de adeno-sina 5'-trifosfato (ATP) bem como peptídeos têm sido repostados na literatura como inibidores de CDK para o tratamento potencial de cânceres. U.S. 6.413.974, col. 1, linha 23- col. 15, linha 10 oferece uma boa descrição das 25 várias CDKs e sua relação com vários tipos de câncer. Flavopiridol (mostrado abaixo) é um inibidor de CDK não seletivo que é atualmente submetido às experiências clínicas humanas, A. M. Sanderowicz e outro, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.Outros inibidores conhecidos de CDKs incluem, por exemplo, olomoucina (J. Vesely e outro, Eur. J. Biochem., (1994) 224. 771-786) e ros-covitina (I. Meijer e outro, Eur. J. Biochem., (1997) 243. 527-536). U.S. 6.107.305 descreve certos compostos de pirazolo[3,4-bJpiridina como inibi-5 dores de CDK. Um composto ilustrativo da patente '305 é:
K. S. Kim e outro, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 e WO 02/10162 descrevem certos compostos de aminotiazol como inibidores de CDK.
Pirazolopirimidinas são conhecidas. Por exemplo, W092/18504, W002/50079, W095/35298, W002/40485, EP94304104.6, EP0628559 (e-10 quivalent to Patentes dos Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 e 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 e Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 descrevem várias pirazolopirimidinas. Outras publicações de interesse incluem: Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.688.949 e 15 6.313.124, WO 98/54093, WO 03/101993, WO 03/091256, WO 04/089416 e DE 10223917.Outras séries de proteína cinases são aquelas que desempenham um papel importante como uma barreira na progressão de ciclocelular. As barreiras previnem a progressão de ciclocelular em tempos impróprios, tal como resposta ao dano de DNA1 e mantêm o eqüilíbrio metabólico en-5 quanto a célula é interrompida, e em alguns casos podem induzir apoptose (morte celular programada) quando os requisitos da barreira não forem atingidos. O controle de barreira pode ocorrer na fase G1 (antes da síntese de DNA) e na G2, antes da entrada em mitose.
Uma série de barreiras monitora a integridade do genoma e, na 10 sensibilização do dano de DNA, estas "barreiras de dano de DNA" bloqueiam a progressão do ciclocelular nas fases Gi & G2, e tornam mais lento o processo por meio da fase S. Esta ação possibilita os processos de reparo de DNA para completar suas da replicação do genoma e subseqüente separação deste material genético nas novas células filhas ocorrerem. A inativa-15 ção de CHK1 foi mostrada transduzir sinais do sensor de dano de DNA para inibir a ativação de ciclina B/Çdc2 cinase, que promove a entrada mitótica, e ab-roga a interrupção de G2 induzida por dano de DNA infligido por agentes anticâncer ou dano de DNA endógeno, bem como resulta em morte preferencial das células defectivas de barreira resultantes. Veja, por exemplo, 20 Peng e outro, Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez e outro, Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, CeWy 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth e outro, Nature, 363, 368-371 (1993); e Al-Khodairy e outro, Molec. Biol. Cell., 5, 147-160 (1994).
A manipulação seletiva de controle de barreira em células de 25 câncer pode fornecer ampla utilização em regimes de quimioterapia e radio-terapia e pode, além disso, oferecer uma indicação comum de câncer humano "instabilidade genômica" a ser explorada como a base seletiva da destruição de células de câncer. Diversos fatores colocam a como o alvo principal em controle de barreira de dano de DNA. A elucidação de inibidores deste e 30 funcionalmente relacionadas tais como CDS1/CHK2, uma cinase recentemente descoberta cooperar com CHK1 na regulação do processo da fase S (veja Zeng e outro, Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282,1893-1897 (1998)), pode fornecer novas entidades terapêuticas valiosas para o tratamento de câncer.
Outro grupo de cinases são as tirosina cinases. As tirosina cina-ses podem ser do outro tipo receptora (tendo domínios extracelulares, transmembrana e intracelular) ou o tipo não-receptora (sendo totalmente intracelular). As tirosina cinases do tipo receptoras compreendidas de um grande número de receptores de transmembrana como atividade biológica diversa. De fato, cerca de 20diferentes subfamílias de tirosina cinases tipo receptoras foram identificadas. Uma subfamília de tirosina designada a sub- família HER1 é compreendida de EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4. Li-gantes desta subfamília de receptors indentifiçados até agora incluem fator de desenvolvimento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Outra subfamília destas tirosina cinases tipo receptoras é a subfamília de insulina, que inclui INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R. A subfamília PDGF inclui os receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-IL A família FLK é compreendida do receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase-1 de fígado fetal (FLK-1), cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1). Para descrição detalhada das tirosina cinases do tipo receptoras, veja, Plowman e outro, DN&P 7(6): 334-339, 1994. Pelo menos uma das proteína cinases não-receptoras, a saber,
LCK, é acreditada mediar a transdução em células T de um sinal da interação de uma proteína de superfície celular (Cd4) com um anticorpo anti -Cd4 reticulado. Uma Descrição mais detalhada de tirosina cinases não-receptoras é fornecida em Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993). O tipo 25 não-receptor de tirosina cinases está também compreendido de numerosas subfamílias, incluindo Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, e LIMK. Cada destas subfamílias é também sub-dividida em receptores variáveis. Por exemplo, a subfamília Src é uma das maiores e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. A subfamília Src de enzimas tem sido 30 ligada à oncogênese. Para uma descrição mais detalhada do tipo não-receptor das tirosina cinases, veja Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).
Além de seu papel no controle do ciclocelular, as proteínas cina-ses também desempenham um papel crucial em angiogênese, que é o mecanismo pelo qual novos capilares são formados de vasos existentes. Quando requerido, o sistema vascular tem o potencial de gerar novas redes capilares a fim de manter o funcionamento apropriado de tecidos e órgãos. No adulto, entretanto, a angiogênese é razoavelmente limitada, ocorrendo apenas no processo de cicatrização de ferimento e neovascularização do endo-métrio durante a menstruação. Por outro lado, a angiogênese indesejada é uma indicação de diversas doenças, tais como retinopatias, psoríase, artrite reumatóide, desgeneração macular relacionada com a idade, e câncer (tu-10 mores sólidos). Proteína cinases que foram mostradas estarem envolvidas no processo angiogênico incluem três membros da família de tirosina cinase 1,1 recpetora de fator de desenvolvimento; VEGF-R2 (fator receptor 2, também conhecido como KDR (receptor de domínio de inserção de cinase) e como FLK 1); FGF-R (receptor de fator de crescimento de fibroblasto); e TEK (também conhecido como Tie-2).
VEGF-R2, que é expresso apenas nas células endoteliais, liga-se ao fator de crescimento angiogênico potente VEGF e media a subseqüente transdução de sinal por meio da ativação de sua atividade de cinase intracelular. Desse modo, supõe-se que a inibição direta da atividade de cinase 20 de VEGF-R2 resulte na redução de angiogênese mesmo na presença de VEGF exógeno (veja, Strawn e outro, Câncer Researc, 56, 3540-3545 (1996)), como foi mostrado com mutantes de VEGF-R2 que não media a transdução de sinal. Millauer e outro, Câncer Researc, 56, 1615-1620 (1996). Além disso, VEGF-R2 aparece não ter nenhuma função no adulto 25 além daquela de mediar a atividade angiogênica de VEGF. Portanto, um inibidor seletivo da atividade de cinase de VEGF-R2 seria suposto exibir baixa toxicidade.
Similarmente, FGFR liga os fatores de crescimento angiogênicos aFGF e bFGF e media a subseqüente transdução de sinal intracelular. Re-30 centemente, foi sugerido que os fatores de crescimento tais como bFGF podem desempenhar um papel crítico na indução de angiogênese em tumores sólidos que atingiram um certo tamanho. Yoshiji e outro, Câncer Research,57, 3924-3928 (1997). Ao contrário VEGF-R2, entretanto, FGF-R é expresso em diversos diferentes tipos de célula em todo o corpo e pode ou não desempenhar papéis importantes em outros processos fisiológicos normais no adulto. Todavia, administração sistêmica de um inibidor de molécula peque-5 na da atividade de cinase de FGF-R foi reportada bloquear a angiogênese induzida por bFGF em camundongos sem toxicidade aparente. Mohammad e outro, EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998).
TEK (também conhecida como Tie-2) é outro tipo de tirosina cinase receptora expressa apenas em células endoteliais que foram mostra-10 das desempenhar um papel em angiogênese. A ligação do fator angiopoieti-na-1 resulta em um processo de transdução de sinal que parece mediar a interação de células endoteliais com células de suporte peri-endotelial, desse modo facilitando a maturação de vasos sangüíneos recentemente formados. O fator angiopoietina-2, por outro lado, parece antagonizar a ação de 15 angiopoietina-1 sobre TEK e rompe a angiogênese. Maisonpierre e outro, Science, 277, 55-60 (1997).
Pim-1 é uma serina/treonina cinase pequena. Níveis de expressão elevados de Pim-1 foram detectados em malignidades linfóides e mielói-des, e recentemente Pim-1 foi identificada como um marcador prognósticos 20 em câncer de próstata. K. Peltola, "Signaling em Câncer: Pim-1 Cinase e its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (August 30, 2005),
http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html. Pim-1 age como um fator de sobrevivência celular e pode prevenir apoptose em células ma-25 lignas. K. Petersen Shay e outro, Molecular Câncer Research 3:170-181 (2005).
Existe uma necessidade de inibidores eficazes de proteína cina-ses a fim de tratar ou prevenir estados de doença associados com proliferação celular anormal. Além disso, é desejável para inibidores de cinase pos-30 suir tanto afinidade elevada para cinase alvo bem como alta seletividade versos outras proteína cinases. Compostos de molécula pequena úteis que podem ser facilmente sintetizados e são potente inibidores de proliferaçãocelular são aqueles, por exemplo, que são inibidores de uma ou mais proteínas cinases, tais como GHK1, CHK2, VEGF (VEGF-R2), Pim-1, complexos de CDKs ou CDK/ciclina, Akt (por exemplo, Akt-1, Akt-2, Akt-3), Aurora (por exemplo, Aurora-1, Aurora-2, Aurora-3 etc), Pim-1 e ambas as tirosina cinases receptora ou não-receptora. Sumário da Invenção
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma nova classe de compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos por 7-amino, métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais tais compostos, métodos para preparar formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças asociadas com proteína cinases usando tais compostos ou composições farmacêuticas.
Em um aspecto da invenção, a presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula estrutural (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes, _em que:
R2 é selecionado do grupo consistindo em halo; -CF3; -CN; -SR6;
-NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; heterociclila; heterociclilal-quila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquini-la; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou hete-roarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila;<formula>formula see original document page 10</formula>
em que cada qual dentre grupos alquila, alquenila, alquinila, heterociciila, heterociclilalquila, haloaiquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, ari-lalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila e as porções heterocíclicas mostradas imediatamente acima para R2 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, (CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2) R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociciila transporte uma porção - OR5;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(O)N(R5Re); alquila; alquenila, alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociciila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;
(R8)n-j—(R8)n
; e (RB)Ó
em que cada qual dentre alquila, alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociciila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções hete-rocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alqui-5 Ia, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção -OR5; 10 R4 é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -CN; -NR5R6a;
-(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11JpC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R10)1- -OR6b; -SR6;-S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; alquenila (substituída por alcóxi); hidroxialqui-la; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; arila; arila fundida com um grupo 15 arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída; cicloalquila;
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que cada qual dos grupos alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arila fundida, heteroarila e heteroarila fundida de R4 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma 20 ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5l -OR51 -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6l -C(O2)R51 -C(O)R51 -C(R5X=N-OR5)1 -C(O)NR5R61 -SR61-S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR51 e em que o grupo alquila substituída de R4 é independentemente substituído por uma ou mais 5 das porções acima;
R5 éH, alquila, arila ou cicloalquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dentre grupos alquila, al-10 quenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, 15 -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e-N(R5)C(O)NR5R10;
R6a é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-20 roarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dentre grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, 25 arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e-N(R5)C(O)NR5R1
R6b e selecionado do grupo consistindo em alquenila, arila, arilal-30 quila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dentre grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroa-rilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, ci-cloalquila, heterociclilalquila, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p- R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R10;
R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalqueni- Ia, e heterociclila, em que cada qual dentre alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilal-1,1 quenila, e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R101 -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10;
R8 é selecionado do grupo consistindo em R6, -OR6, -NR5R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclila, -S(O2)R7, e
<formula>formula see original document page 13</formula>
R9 é selecionado do grupo consistindo em halo, -CN, -NR5R10, 2 -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; e
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dentre grupos alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, 25 heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterocicli-lalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR51 -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R11;
ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R101 ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser ligados juntos para formar uma porção cicloalquila ou heterociclila, com cada uma da porção cicloalquila ou heterociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituída por um ou mais grupos R9;
R11 é H, halo ou alquila; m é O a 4; η é 1 a 4; e ρ é 1 a 4; com a condição de que
(1) quando R2 é alquila, carboxila, fenila ou cicloalquila, em seguida R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -C(O)N(R5Re); alquinila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilal-quila;
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que cada qual dentre alquinila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas sãomostradas imediatamente acima para R3 é não-substituída ou independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -CN1 -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6,
consistindo em -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); cicloalquila; heterociclila; hetero-ciclilalquila;
em que cada qual dentre cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, e as 10 porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5,
-NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5; e
proteína cinase e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, câncer, inflamação e artrite, doenças neurode-generativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas.
-N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6;
(2) quando R2 é halo, em seguida R3 é selecionado do grupo
(3) quando R2 é NH2, R3 não é metila.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis como inibidores deDescrição Detalhada
A presente invenção fornece compostos de pirazolo[1,5-
a]pirimidina substituídos por 7-amino que são representados pela Fórmula estrutural I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres ou pró-5 fármacos destes, em que as várias porções são como descrito acima.em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila;arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou hetero-arila;
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que cada qual dentre grupos alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, ari-15 lalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído^pWuma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5Rel 20 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR61 -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; ari-
Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo
Em outras modalidades, R* e selecionado do grupo consistindolalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou hetero-arila; alquila substituída;
em que cada qual dentre grupos alquenila, alquinila, heterociclila, heterocicli-lalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 pode ser não-substituído ou opcio-ι,ι nalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-10 cionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um 15 anel heterociclila transporte uma porção - OR5 e a alquila substituída é independentemente substituída por uma ou mais das porções acima.
em halo; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -SR6; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; arila; arilalquinila; heteroarila; em que cada qual dentre 20 grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquinila, e heteroarila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, 25 -OR51 -NR5R6, -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.
Em outras modalidãdesrR2 é selecionado do grupo consistindoEm outras modalidades R2 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila,
triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, indanila, 1,2-benzopiranila, 3,4-diidro-1,2-benzopiranila ou tetralinila, em seguida R3 é selecionado do grupo consistin-5 do em -NR5R6a com a condição de que R5 e R6a não sejam CrC4 alquila ou C3-C6 cicloalquila; -C(O)N(R5Re); arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilal-quila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substituída;
em que cada qual dentre arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as porções heterocíclicas 10 cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções^ue podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila,
cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 15 -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.pos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um
Em outras modalidades, R2 é arila substituída por 1-3 grupos
Em outras modalidades, R2 é heteroarila substituída por 1-3 gru-dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanilã e tiazol.
Em outras modalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo
Em outras modalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistin-do em H1 -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que cada qual dentre alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo 15 independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R51 -C(O)NR5R6, -SR6, -C(=N-OH), -S(O2)R61 -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de 20 nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.Em outras modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6aJ -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquinila; cicloalquila; arila; arilalqui-la; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substituída;
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que cada qual dentre alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo 10 independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, ^(=N-OH), -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de 15 nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5, e em que a alquila substituída é substituída por uma ou mais das porções acima.
Em outras modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;<formula>formula see original document page 21</formula>
em que cada qual dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma 5 ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, '.· cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -C(=N-OH), -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a 10 condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.
em -NR5R6a; -C(O)N(R5Re); alquila; alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substitu-
Em outras modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindoida;
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que cada qual dentre cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acimapara R3 é independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -CN, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e-N(R5)C(O)NR5R6.
Em outras modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em-NR5R6a;-C(O)N(R5Re);
<formula>formula see original document page 22</formula>
; e (R8)n
em que cada qual dentre as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou op-10 cionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R61 -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, 15 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heteroci-clila transporte uma porção - OR5.
Em outras modalidades, R3 é - NR5R6a, com a condição de que R5 é arila e R6a é selecionado do grupo consistindo em alquenila, arila, arilal-20 quila, arilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilal-quila, em que cada qual dentre grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independente-mente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN1 -OR5, -NR5R101 -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc1 -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R51 -C(O)R51 -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R71 -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10.
Em outras modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outras modalidades, R é selecionado do grupo consistindo >nnhr6
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outras modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(O2)R6; -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)-N(R5R1c); -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heteroci-clila; heterociclilalquila; arila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída;
<formula>formula see original document page 24</formula>
βEm outras modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -CN; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -C(O)-N(R5R1g); -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heteroci-clila; heterociclilalquila; arila; arila fundida; heteroarila; heteroarila fundida;
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outras modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindoem -(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11JpC(O)NR5R10; hidroxialquila; arila;
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que um ou mais dos grupos arila e/ou um ou mais dos heteroarila de R4 podem ser não-substituídos ou opcionalmente substituídos por uma ou mais 15 porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquila, arila e OCF3.
Em outras modalidades, R4 é arila substituída por 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos 20 quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
Em outras modalidades, R4 é heteroarila substituída por 1-3 gru-pos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
Em outras modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outras modalidades, R4 é alquila substituída que é independentemente substituída por uma ou mais das seguintes porções: halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, 10" -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-20 Ia, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR61 -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R51 R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R2 é uma pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é pirazolila, em que cada qual das referidas pirazolila e piperidinila pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que po-5 dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ 10 são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila, e R4 é piridin-4-ila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila, e R4 é tien-3-ila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquinila, em que cada qual 5 das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6l 10 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR61 -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R61 R111 e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é propinila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R2 é l-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é propinila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquenila (substituída por alcóxi), em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6l -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é alquenila (substituída por al-cóxi).
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 3-(metóxi)propilen-l -ila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila, e R4 é cicloalquila, em que cada 10 qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6,-C(O2)R5, -C(O)R51 -C(O)NR5R61 -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-0H), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é pirazolila, R é piperidinila e R é ciclopropila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é 1 -metil-pirazol-4-ila, R é piperidin-3-ila e R é ciclopropila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é heteroarila, R é heterociclila e R é ciano, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po-dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, 5 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R111 e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é ciano. Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é ciano.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é hidroxialquila, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se-5 lecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-Ia1 -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11 )pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R51 -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 em que R51 R61 R111 e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é 1-hidroxietila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 1-hidroxietila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é -C(O)R6, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6f-R11l e p são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é metilcarbonila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>
em que R-é heteróarila, R3 é heterociclila e R4 é arila, em que cada qual das 5 referidas arila, heteróarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteróarila, cicloalquila, -CF3j -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6, 10 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é fenila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é fenila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada 5 qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, aríla, heteroarila, cicloalqui-la, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, 10 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é furanila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é furan-3-ila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que 10 podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ 15 são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é piridila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é pirid-3-ila. Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquenila, em que cada qual das referidas alquenila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou 10 mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R61 -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, emque R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é alquenila. 5 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é -G(=CH2)-CH3.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-Ia1 -CF3, -CN1 -OCF3, -(CR11R11)p0R5, -OR51 -NR5R61 -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-0H), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 em que R51 R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R é pirazolila, R é piperidinila e R é pirazolila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 1-hidroxietil-pirazol-4-ila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cadaqual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-5 Ia, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 è piperidinila e R4 é tienila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é tien-2-ila. 15 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada qual das referidas alquila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se-5 lecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-1,1 Ia, -CF3, -CN1 -OCF3i -(CR11 R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R51 Rel-R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é etila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>
em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é etila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é uma oxima, em que cada qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é uma oxima.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é-C(=N-OH)-CH3.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é uma cetona, em que cada 5 qual das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, -CF3, -CN1 -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 1JpNR5R6, 10 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R61 -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R111 e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 43</formula>em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é -C(O)-CH2-CH3.
em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é uma cetona, em que cada qual das referidas arila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções 10 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloal-quila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R51-C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>
em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é uma cetona.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é benzilcarbonila. 5 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção 10 sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é -CH2-C(O)-NH2.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da Fórmula:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN1 -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6,-SR6, -S(O2)R61 -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 em que R5, R61 R111 e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida. 1,1 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é -CH2-C(O)-NHCH3.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é a hidroxilalquila, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em ha-Io1 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR51 -NR5R61 -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 em que R51 R6, R11, e ρ são como definido anteriormente. 5 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma hidroxialquila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é 2-hidroxietila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituídapor uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alqui-la, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR51 -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida. 10 Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R2 é bromo, R3 é Metila e R4 é -CH2-CH2-C(O)-NHCH3.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é arila, em que cada qual das referidas arila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo 5 consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma arila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1-ila e R4 é fenila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada qual das referidas alquila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, '·' -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6Zem que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma alquila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto daFórmula:
<formula>formula see original document page 51</formula>em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1-ila e R4 é etila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada qual das referidas alquila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R61 -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e ρ são como definido anteriormente.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma alquila.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da
Fórmula:<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1-ila e R4 é metila.
Exemplos não-limitantes de compostos de Fórmula (I) incluem
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Como usado acima, e por toda esta descrição, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados:
"Paciente" inclui tanto ser humano quanto animais.
"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tal como metila, etila ou propila, sãoligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituídos que podem ser iguais ou diferentes, 5 cada qual substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi, oxima (por e-xemplo, =N-OH)), e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados inclui metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila. "Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo
pelo menos uma ligação de carbono-carbono e que pode ser linear ou rami-1,1 ficada e compreendendo cerca de 2 a cerca de átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos 15 de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. "Alquenila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituídos que podem ser iguais ou diferentes, cada qual substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila. Arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila. 25"Alquileno" significa um grupo disfuncional obtido por remoção
de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. E-xemplos não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquimia linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos nãolimitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituídos que podem ser iguais ou diferentes, cada qual substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila. "Arila" significa. um sistema de anel aromático monocíclico ou
multicíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode opcionalmente ser oxidado para o N-óxido correspondente. Exemplos não-limitantes de heteroarila adequados incluem piridila, pirazinila, fura-nila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo Piridonas N-substituídas), isoxa-30 zolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila,indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tie-nopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoqui-nolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se à porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arila 1,1 são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila adequado é tolila. A ligação à porção origem é por meio da arila. "Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromático mono-
ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sis-20 tema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos a-cima. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares. "Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini-
do acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas adequadas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila e similares.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel não aromático mo- no ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis cicloalquenilapreferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornileni-la."Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas adequados incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Preferridos são flúor, cloro e bromo."Substituinte de anel de sistema" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal-20 quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, oxima (por exemplo, -C(=N-OH)), ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-25 NH(alquila), YiY2N-, Y1Y2N^IquiIa-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de anel de sistema" pode também significar uma porção simples que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis 30 em dois átomos de acrbono adjacente (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções tais como, por exemplo:<formula>formula see original document page 59</formula>
"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de heteroarila adequadas incluem 2-piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.
"Heterociclila" significa um sistema de anel não aromático saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos nò sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em 10 combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -15 NH no anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similar; tais proteções são também considerados parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O átomo de nitrogênio ou en-20 xofre da heterociclila pode opcionalmente ser oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazini-la, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, te-traidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. "Heterociclila" pode também sig-25 nificar uma porção simples (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidona:.
"Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas adequadas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares.
"Heterociclenila" significa um sistema de anel não aromáticomonocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em 10 combinação, e que contêm pelo menos uma ligação de carbono-carbono ligação dupla de carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Anéis heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclenila significa que pelo menos um 15 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente co-merum átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de anel de sistema" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode opcionalmente ser oxidado para o N-óxido, S-óxido 20 ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitantes de grupos heterociclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidroo-xazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofurani-25 Ia, fluorodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopi-ranila, e similares. "Heterociclenila" pode também significar uma porção simples (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplode tal porção é pirrolidinona:
"Heterociclenilalquila" significa uma porção heterociclenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem.
Deve-se observar que no sistema de anel contendo heteroátomode anel desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila em átomos de carbono adjacente a um Ν, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ou S no carbono adjacente ao outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:Não existe nenhum -OH ligado diretamente a carbonos marcados 2 e 5.
Deve também observar que formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 61</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquila- em que a al-15 quinila e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidas contêm um grupo alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que a 20 heteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas preferidas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção origem é por meio da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente descrita. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-5 ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acila adequados incluem formila, 10 acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo alquila é como previamente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos benzoíla adequados incluem ben-zoíla e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que um grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como 20 previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquilem que um grupo a-ralquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos 25 aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1 - ou 2-naftalonometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que um grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio a -dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do 30 enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que um grupo a-ralquila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é por meio do 5 enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não-limitantes de alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e eto-xicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não-10 Iimitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplonão-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. 15 "Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Os grupos pre-feridos são aqueles em que um grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila. 20 O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado é substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais 25 combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável' ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura rea-cional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-30 nal com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com-posto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada de" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obtido de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico versado, em pureza suficiente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.
Deve também observar que qualquer carbono bem como hete-roátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabe- las aqui é suposto ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles versados na técnica bem como por referência a livros didáticos padrão tal como, por exemplo, T. W. Greene e outro, Protective Groups em organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Yorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, 20 etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição em cada ocorrência é dependente de sua definição em cada uma das outras ocorrências.
Como aqui usado, o termo "composição" pretende-se abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades 25 especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos do composto da invenção são também contemplados aqui. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higu-30 chi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers em Drug Design, (1987) Ed-ward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e PergamonPress. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformado em vivo para produzir um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exem-5 pio, por processos metabólicos ou químicos), tal como, por exemplo, através da hidrólise no sangue. Uma descrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers em Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon 10 Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contiver um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo acídico com um 15 grupo tal como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, 20 N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di (C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli no(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contiver um grupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1 -C6)alcanoiloximetila, 1 -((Ci -C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((C1-C6)alcano-30 ilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, oc-amino(Ci-C4)alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacila-a-aminoacila, em que cada grupo α-aminoacila é indepen-dentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacética de um carboidrato), e similares.
Se um composto de Fórmula (I) incorporar um grupo funcionalde amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila em que ReR' são cada qual independentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma a-aminoacila natural ou a-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (CrCeJalquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila é mono-N— ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirroli-15 din-1-ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol, e similares, entende-se que a invenção abranga tanto formas solvatadas quanto não-solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isolá-veis. Exemplos não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que uma molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outro, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngicofluconazol em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritos por E. C. van Ton-der e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitante, envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são em seguida isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia de I. R., mostram a pre-.10 sença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz " ou "quantidade terapeuticamente eficaz " 1,1 destina-se descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz de inibir as doenças acima observadas e, desse modo, produzir o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventido desejado.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais que estão também dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula I aqui entende-se incluir referência a sais deste, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, significa sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou bases orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula I contém tanto uma porção básica, tal como, porém não-limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ací-dica, tal como, porém não-limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais 25 internos ") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologica-mente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagin-do-se um composto de Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal 30 como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que um sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização. Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoa-tos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfa-tos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, tolu-5 enossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares. Adicionalmente, ácidos qua são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G. (eds.) Handbook de Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use. (2002) Zurich: Wiley-10 VCH; S. Berge e outro, Journal de Pharmaceutieal Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Ander-son e outro, The Practice de Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Yorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais 20 com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quartenizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos 25 de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos 30 correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos poresterificação dos grupos hidróxi, em que uma porção não-carbonila da porção ácido carboxílico do agrupamento de éster é selecionada da alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, 5 benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por, por exemplo, halogênio, Ci^alquila, ou C1. 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tal como alquil- ou aralquilsulfoni-Ia (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, diou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser esterificados por, por exemplo, um Ci-2o álcool ou derivado reativo deste, ou por um glicerol de 2,3-di (Οβ-1,1 24)acila.
Compostos de Fórmula I, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I) bem como misturas destes, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis- e trans-, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da in-25 venção.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias-tereômeros individuais sob a base de suas diferenças físicas químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros po-30 dem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido deMosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli-zando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros correspondentes puros. Também, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisô-meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de coluna de HPLC quiral.
É também possível que os compostos de Fórmula (I) podem e-xistir em diferentes formas tautomériças, e todas as tais são abrangidas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas cetoenol e imina-enaminados compostos são incluídas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir ainda na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméri-cas, são contempladas dentro do escopo desta invenção, como são isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis- e trans-, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.) Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido por Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, é pretendido aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionados aqui, porém quanto o fato de que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo tendo um uma massa atômica ou número de massa diferente da 5 massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isotópos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S118F1-e aeCI1 respectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) (porexemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui-1,1 ção de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais 15 pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Formas polifórmicas dos compostos de Fórmula I, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I, destinam-se a 25 ser incluídos na presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ter propriedades farmacológicas; em particular, os compostos de Fórmula I podem ser inibidores, reguladores ou moduladores de proteína cinases. Exemplos não-Iimitantes de proteína cinases que podem ser inibidos, regulados ou modu-30 lados incluem cinases dependentes de ciclina (CDKs), tal como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8, proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3 (GSK3beta), cinasesPim-1, Chk cinases, tal como Chkl e Chk2, tirosina cinases, tal como a sub-família HER (incluindo, por exemplo, EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4), a subfamília insulina (incluindo, por exemplo, INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R), a subfamília PDGF (incluindo, por exemplo, receptores de PDGF-alfa e beta, 5 CSFIR, c-kit e FLK-II), a família FLK (incluindo, por exemplo, receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase-1 de fígado fetal (FLK-1), cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1)), proteína tirosina cinases não-receptoras, por exemplo, LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, e LlMK, tirosina cinases receptoras de fator de desen-10 volvimento tal como VEGF-R2, FGF-R, TEK, cinases Akt e similares.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser inibidores de proteína cinases tal como, por exemplo, os inibidores das cinases barreira tais como Chkl, Chk2 e similares. Os compostos preferidos podem exibir valores IC5o menores do que cerca de 5pm, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 15 1,0 μιτι, e mais preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 0,1 μιη. Os métodos de ensaio são descritos nos Exemplos mencionados a seguir abaixo.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis na terapia de doenças proliferativas tais como câncer, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúbios neurológicos/neurodegenerativos, artrite, infla-20 mação, doença antiproliferativa (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopécia e cardiovascular. Muitas destas doenças e distúrbios são listados em U.S. 6.413.974 citada anteriormente, incorporada por referência aqui.
Mais especificamente, os compostos de Fórmula I podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém nãolimitado a) os seguintes:
carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata, e pele incluindo carcinoma de 30 célula escamosa;tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia Iinfo-blástica aguda, Iinfoma de célula-B, Iinfoma de célula-B, Iinfoma de Hodg-kins, Iinfoma de não Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma, e Linfoma de Burkett;
tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo Ieuce-5 mia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica;
tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma;
tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro-10 citoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e
outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcino- ma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicu-Iar da tiróide e Sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave das CDKs na regulação de proliferação celular em geral, inibidores podem agira como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celulau anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose de adenomatose familiar, neuro-fibromatose, ate-rosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríáse, glomerulonefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamatória, rejeição a transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.
Compostos de fórmula I podem também ser úteis no tratamento de doença de Alzheimer, como sugerido pela recente descoberta de que a CDK5 está envolvida na fosforilação de proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).
Compostos de Fórmula I podem induzir ou inibir apoptose. A resposa apoptótica é aberrante em uma variedade de doenças humanas. Compostos de Fórmula I, como moduladores de apoptose, serão úteis no 30 tratamento de (incluindo porém não-limitado àqueles tipos mencionados anteriormente), infecções virais (incluindo porém não-limitada a herpevírus, poxvírus, vírus Epstein- Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção de de-senvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, doenças auto-imunes (incluindo porém não-limitadas a lúpus sistêmico, eritematoso, glo-merulonefrite mediada por auto-imunidade, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatória, e diabetes melito auto-imune), distúrbios neu-5 rodegenerativos (incluindo porém não-limitada à doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral a-miotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração ce-rebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, dano isquêmico associado com infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano de re- perfusão, arritmia, aterosclerose,-doenças do fígado induzidas por toxina ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas (incluindo porém não-limitada à anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal (incluindo porém não-limitadas à osteoporose e artrite), rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor de câncer.
Compostos de Fórmula I, como inibidores das CDKs, podem modular o nível de síntese celular RNA e DNA. Estes agentes seriam, portanto, ser úteis no tratamento de infeccções virais (incluindo, porém não-limitada a HIV, vírus papiloma humano, herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein- Barr, vírus Sindbis e adenovírus).
Compostos de Fórmula I podem também ser úteis na quimiopre-venção de câncer. A quimioprevenção é definida como inibindo o desenvolvimento de câncer invasivo ou bloqueando o início de evento mutagênico ou bloqueando o progresso de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibição de reincidência de tumor.
Compostos de Fórmula I podem também ser úteis em inibir an-giogênese e metástase de tumor.
Compostos de Fórmula I podem também agir como inibidores de outras proteína cinases, por exemplo, proteína cinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP cinase, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, cinase PI3, wee1 cinase, Src, Abl e desse modo, ser eficazes no tratamento de doenças associadas com outras proteína cinases.Outro aspecto desta invenção é um método de tratamento de um mamífero (por exemplo, ser humano) tendo uma doença ou condição associada com as CDKs administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto ao mamífero.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto de Fórmula I. Uma dosagem especialmente preferida é cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco do referido composto.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis em 1,1 combinação (administrados juntos ou seqüencialmente) com um ou mais de tratamentos de anticâncer tais como terapia de radiação, e/ou um ou mais agentes anticâncer diferente do composto de Fórmula I. Os compostos da presente invenção podem estar presentes na mesma unidade de dosagem como o agente anticâncer ou em unidades de dosagem separada.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento uma ou mais doenças associadas com cinase dependente de ciclina, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto de acordo com a reivindicação 1, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico.
Exemplos não-limitantes de agentes anticâncer adequados incluem agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tal como, por exemplo, porém não-limitados a, agentes interativos de DNA (tal como cisplatina ou do-xorrubicina)); taxanos (por exemplo, taxotero, taxol); inibidores de topoiso- merase Il (tal como etoposida); inibidores de topoisomerase I (tal como irino-tecan (ou CPT-11), camptostar, ou topotecan); agentes de interação de tubu-Iina (tal como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes hormonais (talcomo tamoxifen); inibidores de timidilato sintase (tal como 5-fluorouracil); antimetabólitos (tal como metotrexato); agentes de alquilação (tal como te-mozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilwort, New Jersey), ciclofosfamida); inibidores Farnesil proteína transferase (tal como, SARASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]-cicloepta[1,2-b]piridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidinacarboxamida, ou SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilwort, New Jersey), tipi-farnib (Zarnestra® ou R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (um inibidor farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inibidores de transdução sinal (tal como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC™ (inibidor de C-abl cinase de Novartis Pharma- ceuticals, East Hanovér, New Jersey); interferons tal como, por exemplo, íntron (de Schering-Plough Corporation), Peg-íntron (de Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonal; aromatase combinations; ara-C, adriamicin, citoxan, Clofarabina (Clolar® de Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts), cladribina (Leustat® de Janssen-Cilag Ltd.), afidicolon, rituxan (de Genentech/Biogen Idec), sunitinib (Sutent® de Pfizer), dasatiníb (ou BMS-354825 de Bristol-Myers Squibb), tezacitabina (de Aventis Pharma), SmM, fludarabina (de Trigan Oncology Associates), pentostatina (de BC Câncer Agency), triapina (de Vion Pharmaceuticals), didóx (de Bio-seeker Group), trimidox (de ALS Therapy Development Foundation), amidóx, 3-AP (tiosemicarbazona de 3-aminopiridina-2-carboxaldeído), MDL-101,731 ((E)-2'-deoxi-2'-(fluorometileno)citidina) e gencitabina.
Outros agentes anticâncer (também conhecidos como anti-neoplásicos) incluem, porém não estão limitados à Mostarda de Uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila1 Pipobroman, Trietilenome- lamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estrep-tozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatin(ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, França), Pentostatina1 Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubici-na, Doxorrubicina, Epirrubicina, ldarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propianato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Pred-nisolona, Triamcinolona1 Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglute-timida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno1 goserelina, Cisplatina1 Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina1 Avasti-1,1 na, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225 e Campat. Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combina-
ção empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, descobriu-se que o inibidor de CDC2 olomucina age sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos em indução de apoptose (J. Cell Sci., (1995) 108. 2897. Compostos de Fórmula I podem também ser administrados seqüencialmente com agentes an-ticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é imprópria. A invenção não está limitada na seqüência de administração; compostos de fórmula Ill podem ser administrados antes de, ou após a administração do conhecido agente anticâncer ou citotóxico. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de cinase dependente de ciclina flavopiridol é afetada pela seqüência de administração com agentes anticâncer. Câncer Research, (1997) 57, 3375. Tais técnicas incluem-se nas experiências de pessoas versadas na técnica, bem como médicos atendentes. Conseqüentemente, em um aspecto, esta invenção inclui combi-
nações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, e umaquantidade de um ou mais tratamentos anticâncer e agentes anticâncer listados acima em que as quantidades dos compostos/tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.
Um método de inibição de uma ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva-to, éster ou pró-fármaco destes.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com um ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva-to, éster ou pró-fármaco deste. Ainda outro aspecto da presente invenção é um método de trata-
mento de uma ou mais doenças associadas com cinase barreira, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco destes; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com um ou mais Cinases Barreira em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes. Nos método acima, a cinase barreira a ser inibida pode ser Chkle/ou Chk2.
Outro aspecto da presente invenção é um método para inibir umou mais tirosina cinases em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes. Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para
tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais tirosina cinases em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento 1,1 um ou mais doenças associadas com tirosina cinase, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resulta em um efeito terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais tirosina cinases em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Nos métodos acima, a tirosina cinase pode ser VEGFR (VEGF-R2), EGFR, HER2, SRC, JAK e/ou TEK.
Outro aspecto da presente invenção é um método para inibir uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compre- endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento uma ou mais doenças associadas com cinase Pim-I, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico. Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou
retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos exemplificados que são descritos a seguir, foram realizados 25 com os compostos de acordo com a invenção e seus sais.
Esta invenção é também direcionada a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Para preparar composições farmacêuticas dos compostos des-
critos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, com-primidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser prensados de cerca de a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar 5 ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequados para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18* Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e 1,1 emulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado água ou soluções de água - propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e o-pacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo nitrogênio. São também incluídas preparações sólidas que destinam-se a
ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser transdermica- mente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em-plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente ou intra-venosamente.Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade adequadamente delimitadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propó- sito desejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos
requisitos do paciente e a gravidade da condição que está sendo tratada. Determinação do regime de dosagem apropriada para uma situação particular inclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como reque- rido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão regulados de acordo com o diagnóstico do médico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administrção oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quadro doses divididas.
Outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto e um meio, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer e/ou agenteanticâncer listados acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredientes resultam no efeito terapêutico desejado.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes preparações e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Onde os dados de RMN são apresentados, espectros de 1H foram obtidos em um Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) ou CXL-400 (400 MHz) e são reportados como ppm a jusante de Me4Si com número de prótons, multjplicidades, e constantes de acoplamen-tos em Hertz indicados parenteticamente. Onde dados de LC/MS são apre-1,1 sentados, análises foram realizadas usando um espectrômetro de massa Applied Biosystems API-100 e Shimadzu SCL-10A LC coluna: platina Altech C18, 3 mícrons, 33 mm χ 7 mm ID; fluxo gradiente: 0 minuto - 10% CH3CN, 5 minutos - 95% CH3CN, 7 minutos - 95% CH3CN, 7,5 minutos - 10% CH3CN, 9 minutos - paralisação. O tempo de retenção e íon origem observados são mencionados.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos por suas abreviações em parênteses: Cromatografia de camada fina: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etila: AcOEt ou EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N ou TEA
butoxicarbonila: n-Boc ou Boc
espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMN espectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMS espectrometria de massa de alta resolução: HRMS 30 mililitros: mL milimoles: mmol microlitros: μΙgramas: g miligramas: mg
temperatura ambiente ou ta (ambiente): cerca de 25eC. dimetoxetano: DME Exemplo Preparativo 1
<formula>formula see original document page 84</formula>
SOCI2 (18,5 ml_) foi adicionado lentamente sob N2 a uma mistura agitada do ácido (50,0 g, 218 mmols) e piridina (44,0 mL) em CH2CL2 anidro (300 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 minutos, em seguida ácido Meldrum (35,0 g, 243 mmols) e DMAP (66,6 g, 546 mmols) foram adiciona-10 dos e a mistura foi agitada sob N2 durante uma hora. Em seguida Et2O (2 L) foi adicionado, a mistura foi lavada com 1 M de HCI (3x500 mL), salmoura (500 mL), e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO^ filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (580 mL), e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi pu-15 rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo amarelo-pálido (26,5 g, 43%) foi obtido. Exemplo Preparativo 2
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura do beta-cetoéster de Exemplo Preparativo 1 (20,0 g, 70,1 mmols) e 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmols) em tolueno anidro (60 20 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (15,0 g, 73%) foi obtido. LC-MS: 319 [M+H].Exemplo Preparativo 3-4
Essencialmente pelos mesmos procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 2, combinando 3-aminopirazol com os beta-cetoésteres correspondentes, compostos fornecidos na Coluna 1 da Tabela 1 foram pre-
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo Preparativo 5
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de Br2 (1,06 g, 6,67 mmols) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 2 (2,12 g, 6,67 mmols) em t-BuNH2 (20 mL). A mistura foi agitada durante 10 18 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido suavemente cinza (1,98 g, 75%) foi obtido. LC-MS: 399 [M+H]. Exemplo Preparativo 6
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 5 (1,40 g, 3,53 15 mmols), A/^/V-dimetilanilina (853 mg, 7,06 mmols), e POCI3 (6 mL) foi agitada a 50°C durante 3 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Espuma sólida incolor (830 mg, 57%) foi obtida. LC-MS: 417 [M+H].
Exemplo Preparativo 7-8 5 Essencialmente pelos mesmos procedimentos apresentados no
Exemplo Preparativo 6, compostos fornecidos na coluna 1 da Tabela 2 foram preparados.
Tabela 2
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo Preparativo 9
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de NBS (2,66 g, 14,9 mmols) em CH3CN anidro
(20 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 8 (4,00 g, 14,9 mmols) em CH3CN anidro (60 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 30:1 CH2CI2/EtOAc 15 como eluente. Espuma sólida amarelo-pálida (4,90 g, 94%) foi obtida. LCMS: 348 [M+H]. Exemplo Preparativo 10
<formula>formula see original document page 86</formula>Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 7 (1,00 g, 3,95 mmols), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (20,0 mL), e NH40H aquoso concentrado (5,0 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 90°C durante 20 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel com 7:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (225 mg, 28%) foi obtido. LC-MS: 235 [M+H]. Pf = 181-182°C. Exemplo Preparativo 11
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de NBS (356 mg, 2,00 mmols) em CH3CN anidro 10 (20 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 10 (468 mg, 2,00 mmols) em CH3CN anidro (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (530 mg, 85%) foi obtido. 15 LC-MS: 313 [M]. Pf = 150-152°C. Exemplo Preparativo 12
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 11 (100 mg, 0,32 mmol), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (2,0 mL), e NH4OH aquoso concentrado (0,5 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 80°C durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (13 mg, 14%) foi obtido. LC-MS: 284 [M+]. Pf = 209-211°C.Exemplo Preparativo 13
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 11 (100 mg, 0,32 mmol) e 2,0 M de Me2NH em THF(5,0 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 60°C durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e 5 o resíduo foi purificado por. cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (5 mg, 5%) foi obtido. LC-MS: 313 [M+H]. Pf = 215-217°C. Exemplo Preparativo 14
Essencialmente pelos mesmos procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 13, apenas usando solução de MeNH2 em THF, o composto fornecido abaixo foi preparado.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Sólido branco. LC-MS: 298 [M+]. Pf = 222-224°C. Exemplo Preparativo 15
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 11 (200 mg, 15 0,64 mmol) e etilenodiamina (0,10 mL) em dioxano (2,0 mL) foi agitada sob N2 a 90°C durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 4:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (101 mg, 48%) foi obtido. LC-MS: 329 [M+2H]. Pf = 215-217 °C.Exemplo Preparativo 16
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 11 (200 mg, 0,64 mmol) e 1-metilpiperazina (0,40 ml_) foi agitada sob N2 a 100°C durante 72 horas. O excesso de 1-metilpiperazina foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (155 mg, 66%) foi obtido. LC-MS: 367 [M+]. Pf = 122-125°C. Exemplo Preparativo 17
<formula>formula see original document page 89</formula>
1,0 M de LiAIH4 em THF(0,22 mL) foi adicionado a 0°C a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 11 (150 mg, 0,48 mmol) em THF (8,0 mL). A mistura foi agitada durante 30 min a 0°C, em seguida mais 1,0 M de LiAIH4 em THF(0,80 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos, em seguida saciada com MeOH (4 mL). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- Iuna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (59 mg, 45%) foi obtido. LC-MS: 271 [M+]. Pf = 234-1236°C. Exemplo Preparativo 18
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 9 (500 mg, 1,45 mmol), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (10,0 mL), e NH40H aquoso concentrado (2,5 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 70°C duran-te 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (151 mg, 35%) foi obtido. LC-MS: 299 [M+H]. Pf = 211-213°C. Exemplo Preparativo 19
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 2 (12,50 g,
39,3 mmols), Ν,Ν-dimetilanilina (15.5 mL), e POCI3 (125 mL) foi agitada a 25°C durante 4 dias. Excesso de POCb foi evaporado e o resíduo foi vertido em NaHCO3 aquoso saturado (600 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x200 mL), os extratos combinados foram secados sobre Na2S04, filtrados, 10 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amareto-pálida (9,41 g, 71 %) foi obtida. LC-MS: 337 [M+].
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 19 (8,00 g, 15 23,8 mmols), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (50 mL), e NH40H aquoso concentrado (5 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 70°C durante 28 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (7,40 g, 98 %) foi obtido. LC-MS: 318 [M+H]. Exemplo Preparativo 21
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de Br2 (15,2 g, 95,2 mmols) em CH2CI2 seco (100mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada da amina de Exemplo Preparativo 20 (30,2 g, 95,2 mmols) em terc-buNH2 (300 mL) e CH2CI2 (100 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 40:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (29,8 g, 79 %) foi obtido. LC-MS: 396 [M+]. Exemplo Preparativo 22
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 21 (2,50 g, 6,31 mmols), SEMCI (3,69 g, 22,1 mmols), e disopropiletilamina (5,70 g, 44,2 10 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 6 horas. A mistura foi em seguida vertida em solução de NaHCO3 a-quosa saturada (250 mL), extraída com CH2CI2 (3x50 mL), secada sobre Na2S04, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 80:1 CH2CI2/EtOAc como elu-15 ente. Óleo suavemente amarelo (1.60 g, 39%) foi obtido. Exemplo Preparativo 23
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 22 (200 mg, 0,31 mmol), ácido 2-tienilborônico (59 mg, 0,46 mmol), Pd[PPh3]4 (35 mg, 0,03 mmol), e Na2CO3 (99 mg, 0,93 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e 20 H2O (0,6 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 hexano/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (54 mg, 27%) foi obtida.Exemplo Preparativo 24
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de NBS (13 mg, 0,075 mmol) em CH3CN anidro (1 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 23 (53 mg, 0,080 mmol) em CH3CN anidro (1 mL). A mistura foi agitada durante uma hora, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 hexano/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (36 mg, 66 %) foi obtida.Exemplo preoarativo 25
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 24 (35 mg, 10 0,048 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 mg, 0,071 mmol), Pd[PPh3]4 (6 mg, 0,005 mmol), e Na2CO3 (20 mg, 0,071 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,5 mL) e H2O (0,3 mL) foi agitada e re-fluxada sob N2 durante 20 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 hexa-15 no/EtOAc como eluente. Cera amarela (10 mg, 29 %) foi obtida. Exemplo Preparativo 26
<formula>formula see original document page 92</formula>Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 25 (10 mg) e 3N de HCI aquoso (0,5 mL) em EtOH (0,5 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (100 mg) e 6:1 de mistura de CH2CI2/IVIeOH (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agi- tada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (4 mg, 80%) foi obtido. LC-MS: 380 [M+H]. Pf = 241 -243°C. Exemplo Preparativo 27-36 Por seqüência essencialmente igual de. procedimentos apresentados nos Exemplos Preparativos 23 a 26 apenas usando reagentes de boro diferentes fornecidos na Coluna 1 para os acoplamentos Suzuki com o intermediário de Exemplo Preparativo 22, compostos fornecidos na coluna 2 da Tabela 3 foram preparados
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo Preparativo 37
<formula>formula see original document page 95</formula>
0,62 mmol), o vinilboronato (143 mg, 0,93 mmol), Pd[PPh3]4 (68 mg, 0,06 mmol), e Na2CO3 (262 mg, 2,48 mmols) em 1,2-dimetoxietano (6 mL) e H2O 5 (1,2 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 48 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 hexano/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (312 mg, 85%) foi obtida. Exemplo Preparativo 38
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 37 (150 mg) e
10% de Pd/C (70 mg) em EtOAc (5 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 hexano/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (118 mg, 79%) foi obtida. Exemplo Preparativo 39
<formula>formula see original document page 95</formula>Por seqüência essencialmente igual de procedimentos apresentados nos Exemplos Preparativos 24 a 26 partindo do composto de Exemplo Preparativo 38, o composto título foi preparado. LC-MS: 326 [M+H]. Pf = 76-78°C.
Exemplo Preparativo 40
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 20 (2,00 g, 6,30 mmols), SEMCI (3,69 g, 22,10 mmols), e disopropiletilamina (5,70 g, 44,20 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante duas horas. A mistura foi em seguida vertida em solução de 10 NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), extraída com CH2CI2 (3x30 mL), secada sobre Na2S04, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 15:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo suavemente amarelo (2,76 g, 76%) foi obtido. Exemplo Preparativo 41
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução de N-iodossuccinimida (0,90 g, 4,00 mmols) emCH3CN anidro (10 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 40 (2,50 g, 4,33 mmols) em CH3CN anidro (10 mL). A mistura foi agitada durante uma hora, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20 40:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (2,57 g, 92%) foi obtida.Exemplo Preparativo 42
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 41 (1,50 g, 2,13 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 5 (0,89 g, 4,26 mmols), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0,21 mmol), e K3PO4 (1,81 g, 8,52 mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 ml_) e H2O (6 mL) foi agitada e re-fluxada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarela (1,13 g, 81%) foi obtida.Exemplo Preparativo 43
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 42 (1,00 g) e 3N de HCI aquoso (20 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (2,0 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (20 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada 15 sob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (405 mg, 90%) foi obtido. LC-MS: 298 [M+H],exemplo preparativo 44
<formula>formula see original document page 97</formula>Boc2O (441 mg, 2,02 mmols) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 43 (500 mg, 1,68 mmol) e trietilami-na (2,0 mL) em CH2CL2 anidro (10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas, em seguida foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada 5 (60 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), secada sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido ama· relo-pálido (670 mg, 100%) foi obtido, LC-MS: 398 [M+H]. Exemplo Preparativo 45
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de Br2 (191 mg, 1,19 mmol) em CH2CI2 seco(4 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada do produto de E-xemplo Preparativo 44 (500 mg, 1,26 mmol) em terc-BuNH2 (10 mL) e CH2CI2 (5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em 15 sílica-gel com 1:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (415 mg, 73%) foi obtido. LC-MS: 476 [M+]. Exemplo Preparativo 46
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 45 (410 mg, 0,86 mmol), SEMCI (503 mg, 3,01 mmols), e diisopropiletilamina (777 mg, 20 6,02 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (4 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 20 horas. A mistura foi em seguida vertida em solução de NaHCOsaquosa saturada (60 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), secada sobre Na2S04, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 CH2CI2/EtOAc como elu-ente. Cera suavemente amarela (214 mg, 34%) foi obtida.Exemplo Preparativo 47
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 46 (100 mg,0,14 mmol), cianida de tributiltina (63 mg, 0,20 mmol), e Pd[PPh3]4 (16 mg, 0,014 mmol) em dioxano anidro (2 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante 20 horas. Bis(tri-t-butilfosfina)paládio (40 mg, 0,078 mmol) foi em seguida 10 adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 100°C sob N2 durante mais 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 hexano/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (48 mg, 51%) foi obtida. LC-MS: 683 [M+H]. Exemplo Preparativo 48
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 47 (48 mg) e3N de HCI aquoso (1,0 mL) em EtOH (1,0 mL) foi agitada a 60°C durante uma hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (200 mg) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (1,0 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (13 mg, 57%) foiobtido. LC-MS: 323 [M+H]. Pf = 101-105°C. Exemplo Preparativo 49
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 46 (400 mg, 0,54 mmol), tributil(1-etoxivinil)tina (294 mg, 0,81 mmol), e Pd[PPh3]4 (62 mg, 0,054 mmol) em dioxano anidro (8 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante 72 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel com 6:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera suavemente amarela (326 mg, 83%) foi obtida. Exemplo Preparativo 50-51
<formula>formula see original document page 100</formula>
Essencialmente pelos mesmos procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 49 apenas usando reagentes de estanho diferentes fornecidos na Coluna 1 para os acoplamentos Stille com o intermediário de Exemplo Preparativo 46, compostos fornecidos na coluna 2 da Tabela 4 foram preparados.
Tabela A
<table>table see original document page 100</column></row><table>Exemplo Preparativo 52
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 49 (320 mg) e 3N de HCI aquoso (3 ml_) em EtOH (3 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Os solventes foram evaporados, NaHCO3 (2,0 g) e 6:1 de mistura deCH2CI2/MeOH (7 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitadasob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 12:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (120 mg, 81%) foi obtido. LC-MS: 340 [M+H]. Pf = 93-97°C. Exemplo Preparativo 53a (isômero 1) e 53b (isômero 2)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Composto 53 (isômero 53a e isômero 53b)
NaBH4 (16 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Exemplo Preparativo 52 (30 mg, 0,088 mmol) em MeOH anidro (3 mL). A mistura foi agitada sob N2 durante 60 minutos, em seguida o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de TLC 15 preparativa em sílica-gel com 5:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Dois isômeros foram obtidos. Isômero 1 (menos polar): sólido branco (5 mg); Pf = 130-133°C; LC-MS: 342 [M+H]. Isômero 2(mais polar): sólido branco (6 mg); Pf = 199-202°C; LC-MS: 342 [M+H],Exemplo Preparativo 54
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 52 (40 mg, 0,12 mmol), NH2OH-HCI (10 mg, 0,14 mmol), e trietilamina (0,20 mL) em 1,2-dicloroetano (1 mL) e MeOH(1 mL) foi agitada em um frasco fechado a 25°C 5 durante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de TLC preparativa em sílica-gel com 5:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido suavemente amarelo (10 mg, 24 %) foi obtido. LC-MS: 355 [M+H], Pf = 228-230°C. Exemplo Preparativo 55
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 51 (55 mg) e3N de HCI aquoso (2,8 mL) em EtOH (2,8 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (0,3 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (4 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma placa de 15 TLC preparativa e foi purificada por TCL preparativa em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Cera amarela (12 mg, 48%) foi obtida. LC-MS: 354 [M+H].Exemplo Preparativo 56
<formula>formula see original document page 103</formula>
o camposto foi preparado essencialmente pelos mesmos procedimentos como fornecidos no Exemplo Preparativo 55, partindo do produto de Exemplo Preparativo 50. Cera amarela. LC-MS: 416 [M+H]. Exemplo Preparativo 57
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 51 (64 mg) em TFA (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada a 25°C durante uma hora. Tolueno (5 mL) foi adicionado à mistura e os solventes foram evaporados. NaHCO3 (0,3 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (4 mL) foram adicionados ao resí-10 duo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida foi carregada sobre uma placa de TLC preparativa e foi purificada por TCL preparativa em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Semi-sólido branco (13 mg, 42 %) foi obtido. LC-MS: 336 [M+H]. Exemplo Preparativo 58
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 45 (1,0 eq.),éter de etila de clorometila (4,0 eq.), e disopropiletilamina (8,0 eq.) em 1,2-dicloroetano seco é agitada e refluxada sob N2 durante 20 horas. A mistura é em seguida vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada, extraída com CH2OIg, secada sobre Na2SO^ e filtrada. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 CH2CI2/EtOAc como eluente. Exemplo Preparativo 59
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 58 (1,0 eq.), CF3SiEt3 (3,6 eq.), KF (3,6 eq.), e Cul (4,5 eq.) em DMF é agitada em um vaso de pressão fechado a 80°C durante 3 dias. CH2CI2 é adicionado, a mistura é filtrada através de Celita, o solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado para produzir o produto. Exemplo Preparativo 60
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura do produto de Exemplo Preparativo 59 e 3N de HCI aquoso e EtOH é agitada a 60°C durante 1,5 horas. Os solventes são evaporados, NaHCO3 e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH são adicionados ao resíduo e a mistura é agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida é carregada sobre uma placa de TLC preparativa e é purificada por TCL preparativa em sílica-gel com 10:1 CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente.Exemplo Preparativo 61
<formula>formula see original document page 105</formula>
Malonato de dietil fenila (2,Og, 8,5 mmols), 3-aminopirazol (0,7g, 1,0 eq.) e tri-A/-butilamina (2,2 mL, 1,1 eq.) foram aquecidos para 180 0C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e 5 suspensa em EtOAc durante a noite. A mistura foi filtrada e secada a vácuo para fornecer um sólido branco (2,98g). Este sólido "foi dissolvido em POCI3 (20 mL) e dimetilanilina (4 mL) foi adicionada e a mistura reacional aquecidaao refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em gelo (400g). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 χ 150 mL) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um EtOAc a 8% em solução de hexanos como eluente para fornecer um sólido castanho (0,35g, 16% de produção). Exemplos Preparativos 62-63
Seguirido os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 1 porém utilizando os malonatos de dietila comercialmente disponíveis (como indicado) na Tabela 4,1 com 3-aminopirazol, os aduzidos de pira-zol[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos). Tabela 4.1
<table>table see original document page 105</column></row><table>Exemplo Preparativo 64
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de aduzido de 5,7-dicloro (0,35 g, 1,33 mmol) de Exemplo Preparativo 61 em CH3CN a 0°C foi adicionado NBS (0,26 g, 1,46 mmol) em uma porção simples. A mistura foi agitada durante 3 horas a 0°C e 5 foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dividido entre Et2O (7 ml_) e H2O (2 ml_) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com H2O (1x2 ml_) e salmoura (2x2 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO^, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido esbranquiçado (0,42 g, 90% de produção) 10 que foi usado sem outra purificação. LC-MS [M+H] = 344,0; 95% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS 65-66
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 64, porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da Tabela 4,1, os aduzidos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos foram prepara-15 dos (Produtos).
Tabela 4.2
<table>table see original document page 106</column></row><table>Exemplo Preparativo 67
<formula>formula see original document page 107</formula>
A um tubo de pressão carregado com a aduzido de 5,7-dicloro (0,40 g, 1,16 mmol) de Exemplo Preparativo 64 e uma barra de agitação, foram adicionados 2 M de NH3 em IPA (5 mL) e NH4OH concentrado (2 mL). O tubo foi selado e aquecido para 80°C. A mistura foi agitada durante 12 ho-5 ras, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina prepa-1,1 rativa (placas 6 χ 1000 uM) usando uma mistura de 30:1 de CH2CI2/MeOH(7M de NH3) como eluente para fornecer (0,15 g, 41% de produção) como um sólido branco. Pf > 2100C. LC-MS: 325,1 [M+H] EXEMPLOS 68-69
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo 67, porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da Tabela 4,2, os aduzidos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos foram preparados (Produtos) na Tabela 4,3. 15 Tabela 4.3
<table>table see original document page 107</column></row><table>Exemplo Preparativo 70
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma mistura de aduzido de 7-amino (0,10 g, 0,31 mmol) do Exemplo 67 em NMP (1,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaHCO3 (78 mg, 0,93 mmol) seguido por (S)-(-)-3-(Boc-amino)pirolidina (86 5 mg, 0,46 mmol). A mistura foi anexada com um condensador de refluxo e foi aquecida para 140°C. A mistura foi agitada durante 14 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas 6 χ 1000 μΜ) usando uma mistura de 35:1 de CH2CI2ZMeOH como eluente para for-10 necer (68 mg, 46% de produção) como um sólido amarelo/marrom. LC-MS [M+H] = 475,1; 92% de pureza. Exemplos Preparativos 71-72
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 70, porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da Ta-15 bela 4.3, os aduzidos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos foram preparados (Produtos) na Tabela 4.4.<table>table see original document page 109</column></row><table>
Exemplo 73
A uma mistura de aduzido de 7-amino (68 mg, 0,14 mmol) de Exemplo Preparativo 70 em CH2CI2 (2 mL) a O0C foi adicionado TFA (0,5 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em tempe-5 ratura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dividido entre EtOAc (5 mL) e Na2CO3 aquoso saturado (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 5 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x3 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob 10 pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas 4 χ 1000 μΜ) usando uma mistura de 15:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer (40 mg, 46% de produção) como um sólido castanho-claro. Pf 167-170°C; LC-MS: 375 [M+H]Exemplos 74-75
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo 73, porém utilizando os aduzidos de Boc (como indicado) da Tabela 4.4, os aduzidos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos foram preparados (Produtos) na 5 Tabela 4.5. Tabela 4.5
<table>table see original document page 110</column></row><table>
ENSAIOS:
Ensaio de CHK1 SPA
Foi desenvolvido um ensaio in vitro que utiliza His-CHKI re-10 combinante expressa no sistema de expressão de baculovírus como uma fonte de enzima e um peptídeo biotinilado com base em CDC25C como substrato (biotin-RSGLYRSPSMPENLNRPR). Materiais e Reaaentes:
1) Substrato de peptídeo biotinilado de termo C CDC25C Ser 216 (25 mg), armazenado a -209C, Custom Synthesis by Research Genetics: biotina-
RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW
2) His-CHKI In House batelada P976, 235 mg/mL, armazenado a -80eC.
3) D-PBS (sem CaCI e MgCI): GIBCO, Cat.# 14190-144
4) Contas de SPA: Amersham, Cat.# SPQ0032: 500 mg/frasconeteAdicionar 10 mis de D-PBS a 500 mg de contas de SPA para formar uma concentração de trabalho de 50 mg/ml. Armazenar a 40 C. Usar dentro de 2 semanas após a hidratação.
5) Microplaca Branca de 96 cavidades com filtro GF/B ligado : Packard, 5 Cat.# 6005177
6) Película Adesiva de 96 cavidades de selo A de topo: Perkin Elmer, Cat.# 6005185
7) Placa de Poliestireno Branca de Não Ligação de 96 cavidades: Corning, Cat. #6005177
8) MgCI2: Sigma, Cat.# M-8266 9) DTT: Promega, Cat.# V3155 '·' 10) ATP, armazenada a 4°C: Sigma, Cat.# A-5394
11) γ33P-ATP1 1000-3000 Ci/mMol: Amersham, Cat.# AH9968
12) NaCI: Fisher Scientific, Cat.# BP358-212 15 13) H3P04 85% Fisher, Cat.#A242-500
14) Tris-HCL pH 8,0: Bio-Whittaker, Cat. # 16-015V
15) Estaurosporina, 100 mg: CALBIOCHEM, Cat. # 569397
16) Água de Grau de Cultura Celular Hypure, 500 mL: HyCIone, Cat.# SH30529,02
Misturas reacionais:
1) Tampão Cinase: 50 mM Tris pH 8,0; 10 mM MgCI2; 1 mM DTT
2) His-CHKI, In House Batelada P976, MW ~30KDa, armazenado a -80°C.
6 nM são requeridos para produzir controles positivos de ~ 5,000 CPM. Para 1 placa (100 rxn): diluir 8 uL de 235 ug/mL (7,83 mM) de matéria-prima em 2 25 mL de Tampão de Cinase. Isto forma uma mistura de 31 nM. Adicionar 20 uL/cavidade. Isto forma uma concentração de reação final de 6 nM.
3) Peptídeo biotinilado CDC25C.
Diluir CDC25C em 1 mg/mL (385 mM) de matéria-prima e armazenar a -200 C. Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 mL de 1 mg/mL matéria-30 prima de peptídeo em 2 ml de Tampão de Cinase. Isto fornece uma mistura de 1.925 mM. Adicionar 20 uLVrxn. Isto forma uma concentração de reação final de 385 nM.4) Mistura de ATP.
Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 uL de 1 mM matéria-prima de ATP (frio) e 2 uL P33-ATP fresco (20 uCi) em 5 ml de Tampão de Cinase. Isto fornece uma solução de ATP de 2 uM (fria); adicionar 50 ml/cavidade 5 para iniciar a reação. O volume final é de 100 ul/rxn em seguida as concentrações de reação finais serão de 1 mM de ATP (fria) e 0,2 mCi/rxn.
5) Solução de interrupção:
Para 1 placa adicionar: A 10 uL de Tampão de Lavagem 2 (2M de NaCI1 1% H3P04): 1mL de suspensão de conta de SPA (50 mg); Adicio-10 nar 100uL/cavidade.
6) Tampão de lavagem 1: 2 M de NaCI
7) Tampão de lavagem 2: 2 M de NaCI1 1% H3P04 Procedimento de Ensaio:
Componente de Ensaio Concentração Final VolumeCompostodeCHKI 6 nM 20 μΙ/rxn(10% DMSO) 10 μΙ/rxnCD C25C 0,385 μΜ 20 μΙ/rxnT33P-ATP 0,2 μΟϊ/Γχη 50 μΙ/rxnATPfrio 1 μΜ Solução de interrupção 100 μΙ/rxnContas de SPA 0,5 mg/rxn 200 μΙ/rxn
* Volume de reação total para o ensaio.** Volume de reação final no términoda reação (após a adição de solução de interrupção).
1) Diluir os compostos para concentrações desejadas em água / DMSO a 10% - isto fornecerá uma concentração de DMSO final de 1% no rxn. Dispensar 10 ml/rxn para as cavidades apropriadas. Adicionar 10 uL de DMSO a 10% às cavidades de controle positivo (CHK1 +CDC25C+ATP apenas).
20 2) Descongelar a enzima sobre gelo - diluir a enzima para concentração a-propriada em tampão de cinase (veja as Misturas Reacionais) e dispensar 20 ul em cada cavidade.3) Descongelar o substrato biotinilado sobre gelo e diluir em tampão de cina-se (veja Misturas Reacionais). Adicionar 20 uL/cavidade, exceto às cavidades de controle negativo. Em vez disso, adicionar 20 uL de Tampão de Ci-nase à estas cavidades. 5 4) Diluir ATP (frio) e P33-ATP em tampão de cinase (veja Misturas Reacionais). Adicionar 50 uL/cavidade para iniciar a reação.
5) Deixar a reação continuar durante duas horas em temperatura ambiente.
6) Interromper a reação adicionando 100 uL de contas de SPA/solução de interrupção (veja Misturas Reacionais) e deixar incubar durante 15 minutosantes da coleta.
7) Colocar uma placa filtrante GF/B Packard de branqueamento no dispositi-'·' vo de filtro a vácuo (coletora de placa Packard) e aspirar 200 mL de águapor meio do sistema de umidade.
8) Retirar o branqueamento e colocar na placa filtrante GF/B Packard. 15 9) Aspiratar a reação por meio da placa filtrante.
10) Lavagem: 200 ml de cada lavagem; 1X com 2M de NaCI; 1X com 2M de NaCI/ H3P04 a 1 %
11) Deixar a placa filtrante secar 15 minutos.
12) Colocar adesivo TopSeaI-A sobre o topo da placa filtrante. 13) Operar a placa filtrante em Top Count
Fixações: Modo de dados: CPM
Radio nuclídeo: SPA Manual33 Cintilador: Liq/plast Faixa de Energia: Baixa
DETERMINAÇÕES DE ICsn:
Curvas de resposta de dose foram plotadas de dados de inibição gerados, cada qual em duplicata, de diluições seriais de 8 pontos de compostos inibidores.
Concentração de composto foi plotada contra % de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de a-mostras não-tratadas. Para gerar valores IC50, as curvas de resposta de dose foram em seguida ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valo-res de IC50 foram derivados por análise de regressão não-linear. ENSAIO DE CDK2:
CONSTRUÇÕES DE BACULOVÍRUS: Ciclinas AeE foram clonadas em pFASTBAC (Invitrogen) por PCR, com a adição de uma seqüên- cia GIuTAG (EYMPME) na extremidade de terminal amino para permitir purificação em colunas de afinidade anti-GluTAG. As proteínas expressas foram de aproximadamente 46kDa (ciclina E) e 50 kDa (ciclina A) em tamanho. CDK2 foi também clonada em pFASTBAC por PCR, com a adição de um rótulo de epítopo de hemaglutinina na extremidade de terminal carbóxi (YDVPD- YAS). A proteína expressa foi de aproximadamente 34kDa em tamanho.
PRODUÇÃO DE ENZIMA: Baculoviruses recombinantes expressando ciclinas A, E e CDK2 foram infectados em células SF9 em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 5, durante 48 horas. As células foram colhidas por centrifugação em 1000 RPM durante 10 minutos. Péletes con- tendo ciclina (E ou A) foram combinadas com péletes celulares contendo CDK2 e Iisadas em gelo durante 30 minutos em cinco vezes o volume de pélete de tampão de Iise contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 0,5% NP40, 1 mM DTT e inibidores de protease/fosfatase (Roche Diagnostics GmbH, Man-nheim, Alemanha). Misturas foram agitadas durante 30-60 minutos para promover a formação de complexo ciclina-CDK2. Usados misto foram em seguida girados a 15000 RPM durante 10 minutos e os sobrenadantes retidos. 5 ml de contas anti-GluTAG (para um litro de células SF9) foram em seguida usadas para capturar complexos de ciclina-CDK2. Contas de ligações foram lavadas três vezes em tampão de lise. As proteínas foram com- petitivamente eluídas com tampão de Iise contendo 100-200 ug/mL do peptí-deo GluTAG. O eluato foi dialisado durante a noite em 2 litros de tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 1mM de DTT, 10mM de MgCI2, 100uM de ortovanadato de sódio e 20% de glicerol. A enzima foi armazenada em alíquotas a -70°C. ENSAIO IN VITRO DE CINASE: ensaios de CDK2 cinase (de-
pendente de ciclina A ou E) foram realizados em placas de 96 cavidades de baixa ligação de proteínas (Corning Inc, Corning, Nova Yorque). A enzima foidiluída em uma concentração final de 50 μς/ηηΙ em tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 10 mM de MgCl2,1 mM de DTT, e 0,1 mM de
ortovanadato de sódio. O substrato usado nestas reações foi um peptídeo biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, UK). O substrato foi des- congelado em gelo e diluído para 2 μΜ em tampão de cinase. Os compostos foram diluídos em DMSO a 10% para concentrações desejáveis. Para cada reação de cinase, 20 ml de 50 mg/ml de solução de enzima (1 mg de enzima) e 20 ml de 1 mM de solução de substrato foram misturados, em seguida combinados com 10 ml de composto diluído em cada cavidade para teste. A reação de cinase foi iniciada pela adição de 50 ml de 4 mM de ATP e 1 mCi de 33P-ATP ( de Amersham, UK). A reação foi deixada continuar durante '·' uma hora em temperatura ambiente. A reação foi interrompida adicionando-se 200 μΙ de tampão de interrupção contendo 0,1% Triton X-100, 1 mM de ATP, 5 mM de EDTA, e 5 mg/ml de contas de SPA revestidas de estreptavi- dina (de Amersham, UK) durante 15 minutos. As contas SPA foram em seguida capturadas em placas de filtros GF/B de 96 cavidades (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando uma coletora universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Sinais não-específicos foram eliminados lavando-se as contas duas vezes com 2 M de NaCI, em seguida duas vezes com 2 M de NaCI com ácido fosfórico a 1%. O sinal radioativo foi em seguida avaliado uma registradora líquida de cintilação de 96 cavidades TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
DETERMINAÇÃO DE ICsn: Curvas de resposta de dose foram plotadas de dados de inibição gerados, cada qual em duplicata, de diluições seriais de 8 pontos de compostos inibidores. Concentração de composto foi plotada contra % de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de amostras não-tratadas.
Para gerar valores IC50, as curvas de resposta de dose foram em seguida ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.
Os valores IC50 de CHK1 e CDK2/ciclina de alguns compostos ilustrativos, não-limitantes da invenção são mostrados na Tabela 6.Tabela 6
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
Como demonstrado acima pelos valores de ensaio, os compostos de Tabela 6 da presente invenção exibem excelentes propriedades inibi-doras de Chkl.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as modalidades específicas estabelecidas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações desta serão evidentes para aqueles versados na técnica. Pretende-se que todas as tais alternativas, modificações e variações incluam-se dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (72)

1. Composto representado pela Fórmula estrutural (I):<formula>formula see original document page 121</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do composto de Fórmula (I), em que:R2 é selecionado do grupo consistindo em halo; -CF3; -CN; -SR6; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; heterociclila; heterociclilal-quila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquini-la; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou hete-roarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila;<formula>formula see original document page 121</formula>em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, hete-rociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalqui-nila, heteroarilalquila, e alquinilalquila e as porções heterocíclicas mostradas imediatamente acima para R2 podem ser não-substituídas ou opcionalmente 15 independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), 20 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporteuma porção - OR5;R0 é selecionado do grupo consistindo em H; -NR R6a; -OR-SR6; CF3; -C(O)N(R5Re); alquila; alquenila, alquinila; cicloalquila; arila; ari-lalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;<formula>formula see original document page 122</formula>em que cada qual de alquila, alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocí-clicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sen-10 do independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogê-15 nio em um anel de heterociclila transporte uma porção -OR5;-(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11JpC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R1d); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; alquenila (substituída por alcóxi); hidroxialqui-20 Ia; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; arila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída; cicloalquila;R é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -CNj -NR5R6a;i5Q6a.<formula>formula see original document page 123</formula>em que cada qual dos grupos alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilal-quila, arila, arila fundida, heteroarila e heteroarila fundida de R4 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo 5 independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR51-NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogê-10 nio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5, e em que o grupo alquila substituída de R4 é independentemente substituído por uma ou mais das porções acima;R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila;R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, 15 arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sen-20 do independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R101 -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc1 -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10;R6a é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, ari-la, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete-roarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H1 -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10;R6b é selecionado do grupo consistindo em alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dos grupos alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, 20 -N(R5)Boc, -(CR5R11)P0R5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R10;R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalqueni- Ia, e heterociclila, em que cada uma das alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilal-quenila, e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR101 -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e-N(R5)C(O)NR5R10;R8 é selecionado do grupo consistindo em R6, -OR61 -NR5R6, -C(O)NR5R101 -S(O2)NR5R101 -C(O)R71 -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, hete-R9 é selecionado do grupo consistindo em halo, -CN, -NR5R10,-C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; e<formula>formula see original document page 125</formula>R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, arila, ari-1,1 lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari- lalquila, em que cada qual dos grupos alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterocicli-15 lalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R11;ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R101 ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R61 podem ser ligados um ao outro para formar uma porção 20 de cicloalquila ou heterociclila, com cada porção de cicloalquila ou heterociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituída por um ou mais grupos R9; R11 é H, halo ou alquila; m é O a 4; 25 η é 1 a 4; eρ é 1 a 4; com a condição de que(1) quando R2 é alquila, carboxila, fenila ou cicloalquila, então R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -C(O)N(R5Re); alquinila;arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;<formula>formula see original document page 126</formula>em que cada qual dentre alquinila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 é não-substituída ou independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -CN, -NR5R61 -(CR5R1 1)pNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6;(2) quando R2 é halo, então R3 é selecionado do grupo consistindo em -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); cicloalquila; heterociclila; heterociclilalquila;<formula>formula see original document page 126</formula>em que cada qual dentre cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes,cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 -(CR5R11)pNR5R6i -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR61 -S(O2)R6, -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a con- dição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5; elecionado do grupo consistindo em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6;-S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alque-nila; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila;-1,1 arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila;em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se-20 lecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR51 -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de hetero-25 ciclila transporte uma porção - OR5.(3) quando R2 é NH2, R3 não é metila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é se-
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e se-lecionado do grupo consistindo em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; al-quinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída;em que cada qual dos grupos alquenila, alquinila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 pode ser não-substituído ou opcional- mente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR51 -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, 15 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5 e a alquila substituída é independentemente substituída por uma ou mais das porções acima.lecionado do grupo consistindo em halo; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -SR6; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; arila; arilalquinila; heteroari-la;em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquinila, e heteroarila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independente-25 mente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis-
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é se-tindo em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN1 -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R61 -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R61 -SR61 -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quando R2 é fenilá, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, indanila, 1,2-benzopiranila, 3,4-diidro-1,2-benzopiranila ou tetralinila, então R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a com a condição de que R5 e R6a não sejam Ci-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila; -C(O)N(R5Re); arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substituída;<formula>formula see original document page 129</formula>em que cada qual dentre arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3l -(CR11R11)pOR5, -OR51 -NR5R61 -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R51 -C(O)R51 -C(O)NR5R61 -SR61 -S(O2)R61 -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R61 com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é arila substituída por 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é heteroarila substituída por 1 -3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é selecionado do.grupo consistindo em heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é se-lecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 130</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterocicli-15 lalquila; heteroarila; heteroarilalquila;<formula>formula see original document page 130</formula>em que cada qual dentre alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por umaou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN1 -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11JpNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R61 -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; hete-roarila; heteroarilalquila; alquila substituída;<formula>formula see original document page 131</formula>em que cada qual dentre alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5, e em que a alquila substituída é substituída por uma ou mais das porções acima.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éselecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5Re); alquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroari-lalquila;<formula>formula see original document page 132</formula>em que cada qual dentre alquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, ci-cloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção - OR5.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -C(O)N(R5Re); alquila; alquimia; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substituída;<formula>formula see original document page 132</formula><formula>formula see original document page 133</formula>em que cada qual dentre cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as porções héte-rocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 é independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -CN1 -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O)NR5R61 -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7j -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em -NR5R6a; -C(O)N(R5Re);<formula>formula see original document page 133</formula>em que cada qual dentre as porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R61 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila transporte uma porção -OR5.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -NR5R6a, com a condição de que R5 seja arila e R6a seja selecionado do grupo consistindo em alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heterociclila, hete-rociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada qual dos grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R51 -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R71 -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 134</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éselecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 135</formula>
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -CN; -NR5R10a; -(CR5R11)pC(O2)R6; -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -C(O)-N(R5R1c); -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heterociclila; heterocicli-lalquila; arila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída;<formula>formula see original document page 135</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em -CF3; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heterocicli-10 Ia; heterociclilalquila; arila; arila fundida; heteroarila; heteroarila fundida;<formula>formula see original document page 135</formula>
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em -(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11)pC(O)NR5R10; hidroxialquila; -C(O)-N(R5R1d); arila;<formula>formula see original document page 136</formula>em que um ou mais dos grupos arila e/ou um ou mais dos heteroarila de R4 podem ser não-substituídos ou opcionalmente substituídos por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R61 -NR5R6, -C(O)NR5R61 CF3, alquila, arila e OCF3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é arila substituída por 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é heteroarila substituída por 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são, cada um dos quais, independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazol.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 136</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 137</formula><formula>formula see original document page 138</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste em forma purificada.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste em forma isolada.
27. Composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, também compreendendo um ou mais agentes anticâncer diferentes do composto de acordo com a reivindicação 1.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que um ou mais agentes anticâncer são selecionados do grupo consistindo em agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopo-sida, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epoti-lonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofos-famida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, an-ticorpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabi-na, mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pi-pobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmus-tina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina1 Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vin-15 blastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mi-tomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17oc-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propianato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Pred- nisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglute-timida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatin, Hidroxiuréia, Amsacrina, Pro-carbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastra-zol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campat, Clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, SmM, fludarabina, pentostatin, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
30. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do composto, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases dependentes de ciclina.
31. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo 5 menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do composto, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma cinase dependente de ciclina.
32. Uso de uma combinação de (i) uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um composto como definido nà reivindicação 1,ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do composto, e (ii) um agente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma cinase dependente de ciclina. 15
33. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 30, 31 ou-32, em que a cinase dependente de ciclina é CDK1.
34. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 30, 31 ou 32, em que a cinase dependente de ciclina é CDK2.
35. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 31 ou 32, 20 em que a doença é selecionada do grupo consistindo em:câncer de vesícula, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, e pele incluindo carcinoma de célula escamosa; 25 leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, Iinfoma de célula-B, Iinfoma de célula-B, Iinfoma de Hodgkins, Iinfoma de não Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma, e Linfoma de Burkett;leucemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia 30 promielocítica;fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas;melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pig-mentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireóide e Sarcoma de Kaposi.
36. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 30, 31 ou 32, também compreendendo terapia de radiação.
37. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o agente an-ticâncer é selecionado do grupo consistindo em um agente citostático, cis-platina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, CPT-11, irinotecan, camp-tostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFB, Gleevec, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, Mostarda de uracila, Clorme-1,1 tina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Tri-etilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fos- fato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubici-na, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicin, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbes-trol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propianato de dromostano-lona, Testolactona, MegestroIacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Amino-glutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutami-da, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatin, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno1 CPT-11, Anas-25 trazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campat, Clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, 30 SmM, fludarabina, pentostatin, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
38. Uso de pelo menos um composto de acordo com a reivindi-cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases barreira em um paciente.
39. Uso de pelo menos um composto de acordo com a reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença inibindo-se uma cinase barreira em um paciente.
40. Uso de uma combinação de (i) pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um agente anticâncer, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se a cinase barreira.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, em que agente anti-15 câncer é selecionado do grupo consistindo em um agente citostático, cispla-tina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, CPT-11, irinotecan, camptos-tar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, Mostarda de uracila, Clorme-tina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Tri-etilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubici-na, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbes-trol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propianato de dromostano-lona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Amino-glutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutami-da, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatin, Hidroxiuréia, Amsacrina,Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anas-trazol, Letrazol, Capecitabina1ReIoxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab1 Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida1 Rituximab1 C225, Campat1 Clofarabina1 cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Smll1 fludarabina, pentostatin, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
42. uso de uma composição farmacêutica compreendendo (i)pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um veí-'·' culo farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença inibindo-se uma cinase barreira em um paciente.
43. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 38, 39,-40 ou 42, em que a cinase barreira é Chkl.
44. Uso de acordo de qualquer uma das reivindicações 38, 39, 40 ou 42, em que a cinase barreira é Chk2.
45. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste,para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais tirosina cina-ses em um paciente.
46. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste,para a fabricação de um medicamento para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença inibindo-se uma tirosina cinase em um paciente.
47. Uso de uma combinação de (i) pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um agente anticâncer, para a fabri-cação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma tirosina cinase .
48. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo (i)pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença inibindo-se uma tirosi-5 na cinase em um paciente.
49. Uso de acordo com a reivindicação 45, 46, 47 ou 48, em que a tirosina cinase é selecionada do grupo consistindo em VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK e TEK.
50. Uso de acordo com a reivindicação 45, 46, 47 ou 48, em quea tirosina cinase é VEGF-R2.
51. Uso de acordo com a reivindicação 45, 46, 47 ou 48, em que a tirosina cinase é EGFR.
52. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste,para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais Pim-1 cina-ses em um paciente.
53. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para tratar, ou retardar a progressãode, uma doença inibindo-se uma Pim-1 cinase em um paciente.
54. Uso de uma combinação de (i) pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um agente anticâncer, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-seuma Pim-1 cinase.
55. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo (i) pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamentopara tratar, ou retardar a progressão de, uma doença inibindo-se uma Pim-1 cinase em um paciente .
56. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para tratar um câncer.
57. Uso de acordo com a reivindicação 56, em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: câncer de vesícula, mama, 5 cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, e pele incluindo carci-noma de célula escamosa;leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, Iinfoma 10 de célula-B, Iinfoma de célula-T, Iinfoma de Hodgkins, Iinfoma de não-Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma e Lin-1,1 foma de Burkett;leucemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; 15 fibrossarcoma, rabdomiossarcoma;cabeça e pescoço, Iinfoma de célula manto, mieloma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas;melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pig-mentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireóide e Sarcoma de Kaposi.
58. Uso de uma combinação de (i) pelo menos um composto deacordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, e (ii) um agente anticâncer, para a fabricação de um medicamento para tratar um câncer.
59. Uso de acordo com a reivindicação 58, também compreen-25 dendo o uso de terapia de radiação.
60. Uso de acordo com a reivindicação 58, em que o referido agente anticâncer é selecionado do grupo consistindo em agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, meto-trexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR1 Gleevec, intron, ara-C, adriamicin, citoxan, gencitabina, Mostarda de Uracila1 Clormetina, Ifosfa-mida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotio-fosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazi-na, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Flu-darabina, Pentostatina, Vinblastina1 Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dac- tinomieina, Daunorrubieina, Doxorrubieina, Epirrubieina, Idarrubieinal Mitra-micin, Deoxicoformicin, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Teniposida 17oc-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propianato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato1 Metilpredni-solona, Metiltestosterona1 Prednisolona1 Triamcinolona1 Clorotrianiseno, Hi- droxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina1 Medroxiprogesteronaa-eetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatin1 Hidroxiuréia, Amsaerina1 Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeeitabina, Reloxafina1 Droloxafina1 He-xametilmelamina, Avastin1 herceptin, Bexxar1 Veleade1 Zevalin1 Trisenox1 Xeloda1 Vinorrelbina1 Porfimer1 Erbitux1 Lipossomal, Tiotepa1 Altretamina1 Melfalan1 Trastuzumab1 Lerozol1 Fulvestrant1 Exemestano1 Fulvestrant1 Ifos-fomida, Rituximab1 C225, Campat1 Clofarabina1 cladribina, afidieolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, SmM1 fludarabina, pentostatin, triapina, di-dox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
61. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
62. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
63. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
64. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
65. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
66. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
67. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
68. Composto da Fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
69. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
70. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
71. Composto da Fórmula:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste. ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
72. Composto de acordo com a reivindicacao 1, em forma isolada e purificada.
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