BRPI0617348A2 - mÉtodos para a preparaÇço de derivados de Ácido glutÂmico; e compostos preparados por esses mÉtodos - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ÁCIDO GLUTAMICO; E COMPOSTOS PREPARADOS POR ESSES MÉTODOS A presente invenção se refere a novos métodos para a preparação de derivados de ácido glutâmico e seus intermediários e a compostos preparados pelos novos métodos.
Description
"MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DEÁCIDO GLUTÂMICO; E COMPOSTOS PREPARADOS POR ESSES MÉTODOS"
Em todo este pedido, são citadas váriaspublicações. As exposições dessas publicações em suainteireza são aqui incorporadas por referência nestepedido para descrever mais completamente o estado datécnica, conforme conhecido por aqueles nela versados atéa data da invenção aqui descrita e reivindicada.
Esta exposição de patente contém material queestá sujeito à proteção de direitos autorais. Oproprietário de direitos autorais não faz objeções àreprodução por fac-simile por quem quer que seja dodocumento de patente ou da exposição da patente conformeaparece nos arquivos ou registros de patentes daRepartição de Patentes e Marcas dos Estados Unidos daAmérica, mas, quanto ao mais, reserva-se todo e qualquerdireito autoral.
REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica do beneficio deprioridade, de acordo com o Código Norte-americano 35§119(e), do pedido de patente norte-americana n° de série60/726.441, depositado em 13 de outubro de 2005, que éaqui incorporado por referência em sua inteireza.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos métodospara a preparação de derivados de ácido glutâmico, quesão utilizáveis como inibidores de metaloproteinase.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Sabe-se que metaloproteinases, incluindometaloproteinases de matriz e agrecanases, têm um papelna degradação de tecido conectivo. Metaloproteinases dematriz ("MMPs") constituem uma superfamilia de enzimasproteoliticas, que são geneticamente relacionadas ecapazes de degradar quase todos os constituintes damatriz extracelular e membrana basal que restringem amovimentação celular. Agrecanases são membros da famíliade proteínas ADAMTS (uma disintegrina e metaloproteinasecom motivos trombospondina). Agrecanase-I e agrecanase-2foram respectivamente designadas como ADAMTS-4 e ADAMTS-5(Tang BL, Int J Biochem Cell Biol 2001, 33, 33-44).
A família ADAMTS está envolvida na clivagem deagrecano, um componente da cartilagem também conhecidocomo o proteglicano de sulfato de condroitina agregadorgrande (Abbaszade I et al., J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450), processamento de pró-colágeno (Colige A et al.,Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 2374-2379), angiogênese(Vazquez F et al. , J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357),inflamação (Kuno K et al. , J Biol Chem 1997, 272, 556-562) e invasão tumoral (Masui T., et al. , J Biol Chem1997, 272, 556-562). Também se demonstrou que MMPs clivamagrecano.
A perda de agrecano foi implicada na degradaçãoda cartilagem articular em doenças artriticas, porexemplo, osteoartrite, que é uma doença debilitante queafeta pelo menos 30 milhões de americanos. A degradaçãoda cartilagem articular e a dor crônica resultante podemreduzir gravemente a qualidade de vida. Umacaracterísticas precoce e importante do processoosteoartritico é a perda de agrecano da matrizextracelular, resultando em deficiências nascaracterísticas biomecânicas da cartilagem. Da mesmaforma, sabe-se que MMPs e agrecanases desempenham umpapel em muitos transtornos em que ocorre degradação oudestruição de proteína extracelular, como câncer, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica ("DPOC"),aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade,infarto do miocárdio, ulceração corneana e outras doençasda superfície ocular, hepatite, aneuriesmas aórticos,doenças do sistema nervoso central, cicatrização anormalde feridas, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerosemúltipla, glomerulonefrite, doença de enxerto versushospedeiro, doença inflamatória do intestino, choque,degeneração do disco intervertebral, acidente vascularcerebral, osteopenia e doenças periodontais.
Os derivados de ácido glutâmico e suapreparação são apresentados no pedido de patente norte-americana cedido em comum e co-pendente n° de série60/697.590, depositado em 11 de julho de 2005. Ainda hánecessidade de encontrar um método mais eficiente,15 adequado para a fabricação comercial dos derivados deácido glutâmico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção apresenta novosmétodos, conforme descritos nas reivindicações anexas,para a preparação de um composto de fórmula (I) e seusintermediários,<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila5 bicíclica, arila tricíclica, heteroarila biciclica ouheteroarila tricíclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou R6, e, quando R1 ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRn, -OH ou -O-(C1-C6)alquila;
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)- (Ci-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(C1-C6)alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -O- (C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila, -NH-(C1-C6)cicloalquila, -NHC (=0)- (C1-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais deR6, e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, —C (=0) R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila,-O-(C1-C6) alquila, -S-(Ci-C6) alquila, -NH-(Ci-C6)alquila, -NHC(=0)- (Ci-C6) alquila, -C(=0)NH-(Ci-C6)alquila, -O-(Ci-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC (=0) - (C1-C6) cicloalquila, -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6) alquilasubstituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;
R7 e R8 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila ou- (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 podem formar juntos umgrupo cíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;
Rn é arila, heteroarila ou cicloalquila;R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -
SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(C-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(Ci-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou -(CH2) n~heteroarila;
R14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2) n-arila, arila bicíclica, arilatricíclica, heteroarila bicíclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais R12; ou R14 e R15 podem formarjuntos um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S;
R16 é (C1-C6) alquila; e
n é O, 1, 2, 3 ou 4.
Em outro aspecto, a invenção apresenta umcomposto de fórmula (I) e seus intermediários preparadospor esses novos métodos.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Todas as citadas a um grupo, como alquila,devem ser entendidas, para fins deste relatório, comoenglobando tanto formas substituídas, quanto nãosubstituídas.
0 termo "alquila", conforme aqui usado, querusado isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifático substituídoou não substituído e inclui, mas não se limita a, cadeiaslineares ou ramificadas contendo de 1 a 12 átomos decarbono ou, em alguns casos, de 1 a 6 átomos de carbono,a menos que explicitamente especificado de outra forma.
Por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,i-butila e t-butila estão englobadas pelo termo"alquila". (C1-C6)-Alquila inclui grupos alifáticos decadeia linear e ramificada com 1 a 6 carbonos. Estãoespecificamente incluídas na definição de "alquila"aquelas cadeias de hidrocarboneto alifático que sejamopcionalmente substituídas. Em uma modalidade, umaalquila é opcionalmente substituída com um ou mais dosseguintes grupos: -V-halogênio, -V- (C1-C6) -alquila, -V-(C2-C6)-Slcenila, -V- (C2-C6) -alcinila, -V-N(R')2,
metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R' , -V-CO2R', -V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em que cada R'é independentemente hidrogênio, (Ci-C6) -alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
o número de átomos de carbono, conforme usadonas presentes definições, refere-se à estrutura principalde carbonos e às ramificações de carbonos, mas não incluiátomos de carbono dos substituintes, como substituiçõesalcóxi e outras .
o termo "alcenila", conforme aqui usado, querusado isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto substituído ou nãosubstituído e inclui, mas não se limita a, cadeiaslineares e ramificadas com 2 a 8 átomos de carbono econtendo pelo menos uma dupla ligação. Em uma modalidade,a fração alcenila tem 1 ou 2 duplas ligações. Essasfrações alcenila podem existir nas conformações E ou Z eos compostos desta invenção incluem ambas asconformações. (C2-C6) Alcenila inclui uma cadeia linear ouramificada de 2 a 6 carbonos com pelo menos uma duplaligação carbono-carbono. Estão especificamente incluídasna definição de "alcenila" aquelas cadeias dehidrocarboneto alifático que sejam opcionalmentesubstituídas. Em uma modalidade, um heteroátomo, como 0,S ou N, ligado a uma alcenila não está ligado a um átomode carbono que esteja ligado a uma dupla ligação. Em umamodalidade, uma alcenila é opcionalmente substituída comum ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)- alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N (R')2/ metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR' COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em quecada R' é independentemente hidrogênio, (Ci-C6) -alquila não substituída ou arila não substituída; e em que cada Vé independentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
0 termo "alcinila", conforme aqui usado, querusado isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a uma fração hidrocarboneto contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. (C2-C6) Alcinila incluiuma cadeia linear ou ramificada de 2 a 6 carbonos compelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Em umamodalidade, uma alcinila é opcionalmente substituída comum ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V- (C2-C6) -alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR' C (=0) R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N (R' )2 ou -V-CN, em quecada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquilanão substituída ou arila não substituída; e em que cada Vé independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
0 termo "cicloalquila" se refere a um sistemade anel de hidrocarboneto saturado monovalentemonocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, em ponteou espiro, em que os átomos de carbono estão localizadosdentro ou fora do sistema de anel, por exemplo, de 3 a 15átomos de carbono. Qualquer posição de anel adequada dafração cicloalquila pode estar covalentemente ligada àestrutura química definida. Exemplos de fraçõescicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila,ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptila, norbornila,adamantila, espiro[4.5]decanila e homólogos, isômeros eoutros. C3—C6 Cicloalquila anéis saturados monocíclicos de3 a 6 carbonos. Em uma modalidade, a cicloalquila éopcionalmente substituída com um ou mais dos seguintesgrupos: -V-halogênio, -V- (C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N(R')2, metilenodioxo,etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R',-V-C (=0) N (R') 2 ou -V-CN, em que cada R' éindependentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
"Heteroarila" se refere a um anel heterocíclicoaromático de 5 a 6 elementos, que contém de 1 a 4heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomosde oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel e pode serfusionado com um anel carbocíclico ou heterocí clico emqualquer posição possível (por exemplo, fusionado a um oumais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, cada um com 5a 8 átomos de anel, o anel heterocíclico fusionadocontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo queconsiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre noanel). Grupos heteroarila exemplificativos incluem, masnão se limitam a, furanila, furazanila, homopiperazinila,imidazolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila,oxazolila, pirimidinila, fenantridinila, piranila,pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila,piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila,piridinila, pirimidinila, pirrolinila, tiadiazinila,tiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila,tienoimidazolila, tiofenila, triazinila e triazolila. Emuma modalidade, a heteroarila é opcionalmente substituídacom um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila,-V-N(R')2/ metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR' C (=0) R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(Ri)2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N (R' )2 ou -V-CN, em quecada R' é independentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquilanão substituída ou arila não substituída; e em que cada Vé independentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
"Heterocicloalquila" se refere a um anelsaturado de 5 a 7 elementos contendo átomos de carbono ede 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, 0 e S. Gruposheterocicloalquila exemplificativos incluem, mas não selimitam a, azepanila, azetidinila, aziridinila,imidazolidinila, morfolinila, oxazolidinila,oxazolidinila, piperazinila, piperidinila,pirazolidinila, pirrolidinila, quinuclidinila,tetraidrofuranoila e tiomorfolinila. Em uma modalidade, aheterocicloalquila é opcionalmente substituída com um oumais dos seguintes: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N(Rr)2/metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em que cada R'é independentemente hidrogênio, (Ci-C6) -alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (C1-C6) -alquila.
0 termo "arila", conforme aqui usado, como umgrupo ou parte de um grupo, refere-se a um sistema deanel carbocíclico aromático, por exemplo, de 6 a 14átomos de carbono, como fenila, que pode seropcionalmente substituído. Um grupo arila pode serfusionado com um anel carbocíclico ou heterocíclico emqualquer posição possível (por exemplo, fusionado a um oumais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, cada um com 5a 8 átomos de anel, o anel heterocíclico fusionadocontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo queconsiste em átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre noanel). "Fenila", conforme aqui usado, quer usadoisoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a umgrupo fenila substituído ou não substituído. Em umamodalidade, um grupo arila como fenila é opcionalmentesubstituído com um ou mais dos seguintes: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C (=0) R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2 ou -V-CN, em que cada R' é independentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila não substituída ou arila não substituída; eem que cada V é independentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
O termo "bifenila", conforme aqui usado,refere-se a dois grupos fenila conectados em um sítio decarbono em cada anel. Em uma modalidade, um ou ambos osgrupos fenila são, independentemente, opcionalmentesubstituídos com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C (=0) R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2 ou -V-CN, em que cada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila não substituída ou arila não substituída; eem que cada V é independentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.
o termo "biarila", conforme aqui usado, refere-se a dois grupos arila conectados em um sítio de carbonoem cada anel. Em uma modalidade, um ou ambos os gruposarila são, independentemente, opcionalmente substituídoscom um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V- (C2-C6) -alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila,-V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR' C(=0)R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R' )2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N (R' )2 ou -V-CN, em quecada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) -alquilanão substituída ou arila não substituída; e em que cada Vé independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
o termo "arila bicíclica", conforme aqui usado,refere-se a dois grupos carbocíclicos fusionados, em queum ou ambos os grupos carbocí clicos são aromáticos. Porexemplo, uma arila bicíclica pode conter de 8 a 12 átomosde anel. Em uma modalidade, um ou ambos os gruposcarbociclicos da arila bicíclica são, independentemente,opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintesgrupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, - V-N(R')2/ metilenodioxo,etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R',-V-C (=0) N (R') 2 ou -V-CN, em que cada R' éindependentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (Ci-C6) -alquila.
O termo "arila tricíclica", conforme aquiusado, refere-se a três grupos carbociclicos fusionados,em que dois ou três dos grupos carbociclicos sãoaromáticos. Por exemplo, uma arila tricíclica pode conterde 13 a 18 átomos de anel. Em uma modalidade, um ou maisdos grupos carbociclicos da arila tricíclica são,independentemente, opcionalmente substituídos com um oumais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V- (C2-C6) -alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, - V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR' C (=0) R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(Rf)2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N (R' )2 ou -V-CN, em quecada R' é independentemente hidrogênio, (C1-C6) -alquilanão substituída ou arila não substituída; e em que cada Vé independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "heteroarila bicíclica", conforme aquiusado, refere-se a dois grupos cíclicos fusionados, emque um ou ambos os grupos cíclicos são aromáticos econtêm de um a quatro heteroátomos selecionados de 0, SeN. Por exemplo, uma heteroarila bicíclica pode conter de8 a 12 átomos de anel e de 1 a 3 heteroátomosselecionados de 0, NeS em cada anel. Em uma modalidade,um ou ambos os grupos cíclicos são, independentemente,opcionalmente substituídos com um ou mais dos seguintesgrupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2~C6)-alcinila, - V-N (R' )2, metilenodioxo,etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R',-V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em que cada R' éindependentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (C1-C6) -alquila.
O termo "heteroarila tricíclica", conforme aquiusado, refere-se a três grupos cíclicos fusionados, emque dois ou três dos grupos cíclicos são aromáticos epelo menos um grupo aromático contém de 1 a 4heteroátomos selecionados de O, SeN. Por exemplo, aarila tricíclica pode conter de 13 a 18 átomos de anel ede 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, N e S em cadaanel. Em uma modalidade, os grupos cíclicos sãoindependentemente substituídos com um ou mais dosseguintes grupos: -V-halogênio, -V-(Ci-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, - V-N(R')2,metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R7)2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R' , -V-CO2R', -V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em que cada R'é independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
Uma fração opcionalmente substituída pode sersubstituída com um ou mais substituintes, cujos exemplossão aqui ilustrados. Em uma modalidade, uma fração"opcionalmente substituída" é substituída com um ou maisdos seguintes: -V-halogênio, -V-(C1-C6)-alquila, -V-(C2-C6)-alcenila, -V-(C2-C6)-alcinila, - V-N (R' )2,metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(Ri)2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R' , -V-CO2R', -V-C (=0) N (R' ) 2 ou -V-CN, em que cada R'é independentemente hidrogênio, (Ci-Cg) -alquila nãosubstituída ou arila não substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (C1-C6) -alquila.
Quando essas frações são substituídas, porexemplo, pode ser tipicamente mono-, di-, tri- ou per-substituídas. Exemplos de um substituinte halogênioincluem 1-bromo vinila, 1-fluoro vinila, 1,2-difluorovinila, 2,2-difluorovinila, 1,2,2-trifluorovinila, 1,2-dibromo etano, 1,2 difluoro etano, 1-fluoro-2-bromoetano, CF2F3, CF2CF2CF3 e outros.
o termo halogênio inclui bromo, cloro, flúor eiodo.
Por razões de simplicidade, pontos de conexão("-") não são representados. Quando um átomo ou compostoé descrito para definir uma variável, deve-se entenderque se destine a substituir a variável de maneira asatisfazer a valência do átomo ou composto. Por exemplo,se "X*" era C(R*)=C(R*), ambos os átomos de carbonoformam uma parte do anel para satisfazer suas respectivasvalências. Da mesma forma, quando se apresentamsubstituintes divalentes, deve-se entender que não selimitam à ordem relacionada, por exemplo, conforme usadoneste relatório, "OCH2" engloba CH2O e OCH2.
o termo "grupo protetor de amina", conforme aqui usado, refere-se a uma fração que bloqueietemporariamente um sitio reativo de amina em um composto.Genericamente, isso é feito de modo que se possa realizaruma reação química em outro sítio reativo em um compostomultifucional ou para, de outra forma, estabilizar a amina. Em uma modalidade, um grupo protetor de amina éseletivamente removível por uma reação química. Um grupoprotetor de amina exemplificativo é um grupo protetor 9-fluorenilmetoxicarbonila. Outro grupo protetor de aminaexemplificativo é um grupo protetor carbamato. Gruposprotetores carbamato incluem, sem limitação, carbamato det-butila, carbamato de metila, carbamato de etila,carbamato de 2,2,2-tricloroetila, carbamato de 2-(trimetilsilil)etila, carbamato de 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetila, carbamato de benzila, carbamato de p-metoxibenzila, carbamato de p-nitrobenzila, carbamato dep-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila e carbamatode 2,4-diclorobenzila. Veja Greene e Wuts, ProtectingGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley& Sons (1999).
O termo "grupo protetor de ácido carboxilico",conforme aqui usado, refere-se a uma fração que bloqueietemporariamente um sitio reativo ácido carboxilico em umcomposto. Genericamente, isso é feito de modo que sepossa realizar uma reação química em outro sítio reativoem um composto multifucional ou para, de outra forma,estabilizar o ácido carboxilico. Em uma modalidade, umgrupo protetor de ácido carboxilico é seletivamenteremovível por uma reação química. Um grupo protetor deácido carboxilico exemplificativo é um grupo protetoréster alquílico, como um éster tert-butíIico. Veja Greenee Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, TerceiraEdição, John Wiley & Sons (1999).
O termo "transtorno relacionado ametaloproteinase" aqui usado refere-se a uma condiçãopara a qual seria benéfico modular a atividade dametaloproteinase. Transtornos relacionados ametaloproteinase exemplificativos incluem, sem limitação,transtornos artríticos, osteoartrite, câncer, artritereumatóeto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade,infarto do miocárdio, ulceração corneana e outras doençasda superfície ocular, hepatite, aneurismas aórticos,tendinite, doenças do sistema nervoso central,cicatrização anormal de feridas, angiogênese, reestenose,cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença deenxerto versus hospedeiro, diabetes, doença inflamatóriado intestino, chogue, degeneração do discointervertebral, acidente vascular cerebral, osteopenia edoenças periodontais.
O termo "modulador de metaloproteinase" serefere a um composto que seja capaz de modular aexpressão de uma metaloproteinase. Por exemplo, ummodulador de metaloproteinase pode intensificar aexpressão da metaloproteinase. Um modulador demetaloproteinase também pode ser um inibidor de umametaloproteinase.
O termo "isolado e purificado", conforme aquiusado, refere-se a um isolado que seja separado de outroscomponentes de uma mistura de reação ou de uma fontenatural. Em certas modalidades, o isolado contém pelomenos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menoscerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cercade 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%,pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelomenos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% do compostoou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso doisolado.
Conforme aqui usado, um composto da invençãoinclui seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "salfarmaceuticamente aceitável", conforme aqui usado,refere-se a um sal de um ácido e um átomo de nitrogêniobásico de um composto da presente invenção. Saisexemplificativos incluem, mas não se limitam a, sulfato,citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, brometo,bromidrato, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido,tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato,ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato,glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato,benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforsulfonato,naftalenossulfonato, propionato, succinato, fumarato,maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato e pamoato.O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme aquiusado, também se refere a um sal de um composto dapresente invenção com um grupo funcional ácido, como umgrupo funcional ácido carboxilico e uma base. Basesexemplificativas incluem, mas não se limitam a,hidróxidos de metais alcalinos, incluindo sódio, potássioe lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, comocálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, comoalumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas, como mono-,di- ou tri-alquilaminas não substituídas ou hidróxisubstituídas, dicicloexilamina; tributil amina; piridina;N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-,bis- ou tris-(2-0H-(C1-C6)-alquilamina), como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina;pirrolidina; e aminoácidos, como arginina, lisina eoutros. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" tambéminclui um hidrato de um composto da presente invenção.
O termo "substancialmente livre de seuenantiômero oposto correspondente", conforme aqui usado,significa que o composto contém no máximo cerca de 10% empeso de seu enantiômero oposto correspondente. Em outrasmodalidades, o composto que é substancialmente livre deseu enantiômero oposto correspondente contém no máximocerca de 5%, no máximo cerca de 1%, no máximo cerca de0,5% ou no máximo cerca de 0,1% em peso de seuenantiômero oposto correspondente. Um enantiômero queseja substancialmente livre de seu enantiômero opostocorrespondente inclui um composto que tenha sido isoladoe purificado ou que tenha sido preparado substancialmentelivre de seu enantiômero oposto correspondente.
O termo "tautômero", conforme aqui usado,refere-se a compostos produzidos pelo fenômeno em que umpróton de um átomo de uma molécula se desloca para outroátomo. Veja Jerry March, Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structures, Quarta Edição, JohnWiley & Sons, páginas 69-74 (1992) .
As abreviações a seguir, conforme aqui usadas,significam:
Ac é acetato;
ACN é acetonitrila;
Boc é carbamato de t-butila;
Bu é butila;
DEA é dietilamina;DIEA é diisopropiletilamina;
DME é dimetoxietano;
DMF é dimetilformamida;
DMSO é dimetilsulfóxido;
Et é etila;
Fmoc é 9-fluorenilmetoxicarbonila;
HPLC é cromatografia liquida de alta pressão;
HRMS é espectrometria de massa de altaresolução;
IPA é álcool isopropílico;
LCMS é cromatografia líquida-espectrometria de
ma s s a;
Me é metila;
MS é espectrometria de massa;
m/z é razão de massa para carga;
NMM é N-metilmorfolina;
NMR é ressonância magnética nuclear;
r.t. é tempo de retenção;
TBME é éter t-butil metílico;
TFA é ácido trifluoroacético; e
THF é tetraidrofurano.Compostos e Sais Farmaceuticamente Aceitáveisde Compostos da Invenção
Os compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da presente invenção contêm umátomo de carbono assimétrico, e alguns dos compostos ousais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dainvenção podem conter mais de um centro assimétrico oucentro não assimétrico e podem, portanto, dar origem aisômeros ópticos, diastereômeros e misturas racêmicas.
Embora representa com ou sem relação a um centroassimétrico particular nos compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos da presenteinvenção, a presente invenção inclui esses isômerosópticos e diastereômeros, assim como estereoisômeros R eS enantiomericamente puros racêmicos e resolvidos etambém outras misturas dos estereoisômeros ReSe seussais farmaceuticamente aceitáveis. Quando se apresenta umestereoisômero, pode, em algumas modalidades, serapresentado substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente.
Além disso, os compostos e saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos da presenteinvenção podem existir como tautômeros. Esses tautômerospodem ser transitórios ou isoláveis como um produtoestável. Esses tautômeros estão dentro do âmbito dapresente invenção.
Pró-fármacos dos compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos também estãodentro do âmbito da presente invenção.
Ilustração Adicional da Presente InvençãoPara compostos de fórmulas (I) a (VII) e todosos reagentes usados em sua preparação e em todo orelatório, os símbolos são definidos a seguir, a menosque indicado de outra forma:
Ri é fenila, heteroarila, bifenila, arilabicíclica, arila tricíclica, heteroarila bicíclica ouheteroarila tricíclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou R6, e, quando Ri ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRn, -OH ou -O-(C1-C6)alquila;R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -O-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)- (Ci-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(Ci-C6)alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,
S02NH-heteroarila, -NHSO2-(Ci-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (Ci-C6) alquila, -0-(Ci-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(Ci-C6) alquila, - NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -0-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila, -NH-(C1-C6)cicloalquila, -NHC(=0)- (C1-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;
R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila,-O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6)alquila, -NHC(=0)- (C1-C6) alquila, -C(=0)NH- (C1-C6)alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC (=0) - (C1-C6) cicloalquila, -C (=0) NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6) alquilasubstituída com arila, arila, heteroarila, -(CH2)rI-Srila,_(CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de Ri3;
R7 e Rg são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila ou~ (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 podem formar juntos umgrupo cíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de N, 0 ou S;
R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;
R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2Rs/ -SO2NR7R8, (C1-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -0- (C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH- (C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-OR7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de Ri3;
R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(C1-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou -(CH2) n-heteroarila;
R14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2)n-arila, arila bicíclica, arilatricíclica, heteroarila bicíclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais Ri2; ou R14 e Ri5 podem formarjuntos um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;
R16 é (Ci-C6) alquila;
PGi é um grupo protetor de amina; PG2 é um grupoprotetor de ácido carboxílico; e
η é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Os compostos de fórmula (I) a (VII) incluemcompostos enantiomericamente puros e/ou grupos protetoressensíveis. Vantajosamente, a presente invenção apresenta métodos para a preparação desses compostossubstancialmente livres de seus enantiômeros opostoscorrespondentes e sem perturbar os grupos protetores,quando esses grupos são necessários.
Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto defórmula (I):
<formula>formula see original document page 35</formula>
compreendendo:a) o tratamento de um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 36</formula>
com um cloroformato de alquila de fórmula (III]e uma base,
<formula>formula see original document page 36</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IV);
<formula>formula see original document page 36</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRi4Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 37</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI); e
<formula>formula see original document page 37</formula>
d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e
<formula>formula see original document page 37</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxílico do composto de fórmula (VII), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula(I) .
Em outra modalidade, a presente invenção serefere a um método para a preparação de um composto defórmula (IV),
<formula>formula see original document page 38</formula>
compreendendo o tratamento de um composto defórmula (II),
<formula>formula see original document page 38</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 39</formula>
para fornecer o composto de fórmula (IV).Em ainda outra modalidade, a presente invençãose refere a um método para a preparação de um composto defórmula (V),
<formula>formula see original document page 39</formula>
compreendendo:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 39</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III]e uma base,
<formula>formula see original document page 40</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IV); e
<formula>formula see original document page 40</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRi4Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V).
Em ainda outra modalidade, a presente invençãose refere a um método para a preparação de um composto defórmula (VI), compreendendo:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 41</formula>
com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 41</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IV);
<formula>formula see original document page 41</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRi4Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V); e<formula>formula see original document page 42</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI).
Em ainda outra modalidade, a presente invençãose refere a um método para a preparação de um composto defórmula (VII), compreendendo:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 42</formula>
com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 42</formula>para fornecer um composto de fórmula (IV);
<formula>formula see original document page 43</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRx4Ris ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 43</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI); e<formula>formula see original document page 44</formula>
d) ο tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula R1C(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII).
Em uma modalidade adicional, a presenteinvenção se refere a um composto de fórmula (IV),
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que:
R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nR11, -OH ou -O-(C1-C6)alquila;
R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;
η é 0, 1, 2, 3 ou 4;
R16 é (C1-C6) alquila;PG1 é um grupo protetor de amina; e
PG2 é um grupo protetor de ácido carboxílico.
Em outra modalidade, a presente invenção serefere a um composto de fórmula (IV), em que R2 éhidrogênio; e Ri6 é metila, etila, propila, isopropila,butila ou isobutila.
Em ainda outra modalidade, a presente invençãose refere a um composto de fórmula (IV), em que R2 éhidrogênio; Ri6 é metila, etila, propila, isopropila,butila ou isobutila; PGi é Fmoc; e PG2 é t-butila.
Em uma modalidade adicional, a presenteinvenção se refere a um composto de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 45</formula>
preparado pelo método que compreende:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 46</formula>
com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 46</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IV);
<formula>formula see original document page 46</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRi4R15 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V);<formula>formula see original document page 47</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI); e
<formula>formula see original document page 47</formula>
d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e
<formula>formula see original document page 47</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxílico do composto de fórmula (VII), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula(I).
Em uma modalidade adicional, a presenteinvenção se refere a um composto de fórmula (Ia) :
<formula>formula see original document page 48</formula>
preparado pelo método que compreende:
a) o tratamento de um composto de fórmula (IIa),
<formula>formula see original document page 48</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 49</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IVa);
<formula>formula see original document page 49</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 49</formula>
com uma amina com a fórmula NH2 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (Va);<formula>formula see original document page 50</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (Va) para fornecer um composto defórmula (VIa); e
<formula>formula see original document page 50</formula>
d) o tratamento do composto de fórmula (VIa)
<formula>formula see original document page 50</formula>
com um cloreto ácido com a fórmula ^—^ ^—^ O napresença de uma base, para fornecer um composto defórmula (VIIa); e<formula>formula see original document page 51</formula>
e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxílico do composto de fórmula (VIIa), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula(Ia).
Em outra modalidade, a presente invenção serefere a um método para a preparação de um composto defórmula (Ia),
<formula>formula see original document page 51</formula>
compreendendo:
a) o tratamento de um composto de fórmula(IIa) ,<formula>formula see original document page 52</formula>
com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,
<formula>formula see original document page 52</formula>
para fornecer um composto de fórmula (IVa);
<formula>formula see original document page 52</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 52</formula>
com uma amina com a fórmula NH2
ou seu sal
farmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (Va);
<formula>formula see original document page 53</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (Va) para fornecer um composto defórmula (VIa); e
d) o tratamento do composto de fórmula (VIa)com um cloreto ácido com a fórmula
<formula>formula see original document page 53</formula>
na presença de uma base, para fornecer um composto defórmula (VIIa); e<formula>formula see original document page 54</formula>
e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxílico do composto de fórmula (VIIa), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula(Ia) .
Em uma modalidade adicional, a presenteinvenção se refere a um método para a preparação de umcomposto de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 54</formula>
compreendendo:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 55</formula>
com um reagente de cloração, como cloreto deoxalila ou cloreto de tionila, opcionalmente na presençade uma quantidade catalitica de DMF, para fornecer umcomposto de fórmula (IVb);
<formula>formula see original document page 55</formula>
b) o tratamento do composto de fórmula (IVb)com uma amina com a fórmula HNRi4Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 55</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI);
<formula>formula see original document page 56</formula>
d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e
<formula>formula see original document page 56</formula>
e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VII), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula (I).Em outra modalidade, a presente invenção serefere a um composto de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 57</formula>
preparado pelo método que compreende:
a) o tratamento de um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 57</formula>
com um reagente de cloração como cloreto deoxalila ou cloreto de tionila, opcionalmente na presençade uma quantidade catalitica de DMF, para fornecer umcomposto de fórmula (IVb);
<formula>formula see original document page 57</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IVb)com uma amina com a fórmula HNR14Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;
para fornecer um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 58</formula>
c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI); e
<formula>formula see original document page 58</formula>
d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e<formula>formula see original document page 59</formula>
e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VII), de preferênciamediante hidrólise, para fornecer o composto de fórmula (I).
Métodos de Preparação
Os compostos e sais farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da presente invenção podem serpreparados usando-se vários métodos que partam decompostos comercialmente disponíveis, compostosconhecidos ou compostos preparados por métodosconhecidos. Vias sintéticas genéricas para muitos doscompostos da invenção são incluídas nos esquemas aseguir. Aqueles versados na técnica devem compreender queetapas de proteção e desproteção não mostradas nosEsquemas podem ser requeridas para essas sínteses, e quea ordem das etapas pode ser alterada para acomodar afuncionalidade na molécula alvo.O Esquema 1 demonstra a síntese do composto defórmula (I) a partir do composto de fórmula (II). Ocomposto de fórmula (II) pode reagir com um cloroformatode (C1-C6) alquila de fórmula (III), como cloroformato demetila, cloroformato de etila, cloroformato de propila,cloroformato de isopropila, cloroformato de butila,cloroformato de isobutila, seguido por tratamento com umabase como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,N-metilmorfolina, bicarbonato de sódio ou carbonato depotássio, para fornecer um composto de fórmula (IV) . Ocomposto de fórmula (IV) também pode reagir com uma aminade fórmula HNRi4Ris para fornecer um composto de fórmula(V). O tratamento do composto de fórmula (V) com uma basede amina pode clivar o grupo protetor de amina de PG1para fornecer um composto de fórmula (VI) . Podem-se usarvárias bases de amina, incluindo, por exemplo,dietilamina, piperidina, morfolina, dicicloexilamina, p-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina em umsolvente, como acetonitrila ou DMF.
O acoplamento do composto de fórmula (VI) comum ácido de fórmula R1COCl na presença de uma basefornece um composto de fórmula (VII). O grupo protetor deácido carboxílico do composto de fórmula (VII) pode serclivado mediante hidrólise para fornecer o composto defórmula (I). A etapa de hidrólise pode ser realizadausando-se T FA, NaOH, LiOH, carbonato de potássio ououtros.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 61</formula>
o Esquema Ia descreve uma síntese alternativado composto de fórmula (V) . 0 tratamento do composto defórmula (II) com um reagente de cloração, como cloreto deoxalila, cloreto de tionila e outros e, opcionalmente, napresença de uma quantidade catalítica de DMF, fornece umcloreto ácido de fórmula (IVb), que pode ser acoplado comuma amina de fórmula HNRi4Ris, para fornecer o composto defórmula (V).
Esquema Ia
<formula>formula see original document page 62</formula>
0 Esquema 2 também demonstra a síntese de umcomposto de fórmula (Ia) a partir de um composto defórmula (IIa), usando um método análogo ao que é descritono Esquema 1. Alternativamente, o composto de fórmula(Va) pode ser preparado a partir do composto de fórmula(IIa) de acordo com o Esquema 2a, que usa um métodosimilar ao do Esquema la.Esquema 2a
<formula>formula see original document page 63</formula>
Aqueles versados na técnica reconhecerão que osEsquemas 1, la, 2 e 2a podem ser adaptados para produziroutros compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLOS
Esquema 3
<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 1 : Preparação de éster tert-butilico deácido 4 (S) -Amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butirico (Composto 4)
<formula>formula see original document page 64</formula>O Composto 1 [éster 5-tert-butílico de ácido2 (S) - ( 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanodióico](161 g) foi posto em suspensão em tolueno (1 L) .Cloroformato de isobutila (59,5 g), N-metilmorfolina(91,7 g) e 2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina (88,7g como sal cloridrato) foram adicionados seqüencialmentede 5 a 15°C. Depois de completada a reação em cerca de 1h, a solução em tolueno foi lavada com água, tratada comdietilamina (66,2 g) e agitada à temperatura ambiente atéque a desproteção estivesse completa (2 a 12 h) . Oproduto foi extraído com ácido clorídrico a 2N, e ossubprodutos foram removidos por extração com heptano. Asolução aquosa resultante foi tratada com carbonato depotássio e extraída com éter t-butil metílico (TBME) para fornecer Composto _4 como uma solução em TBME.
Síntese Alternativa de Composto 4: Composto[éster 5-tert-butílico de ácido 2(S)-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanodióico] (1 g, 2,3 mmoles)foi combinado com THF (5 mL) e 1 gota de DMF e resfriadoa 0°C. Adicionou-se cloreto de oxalila (0,328 g, 2,5mmoles), e a solução foi agitada durante cerca de 30 minantes de ser concentrada para formar uma espuma. A espumaresultante foi dissolvida em THF, e se adicionou 2 — (4 —fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina (0,864 g, 4,6mmoles). Depois de completada a reação, conformedeterminado por HPLC, o Composto _4 foi isolado segundo umtrabalho aquoso regular.
Exemplo 2: Preparação de éster tert-butilico deácido 4(S) -[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1-dimetil-etilcarbamoil]-butirico (Composto _5)
<formula>formula see original document page 66</formula>
À solução em TBME de Composto 4 (561 g,concentração de 20%) adicionaram-se trietilamina (64,6 g)e cloreto de bifenil carbonila (58,9 g, dissolvido emTHF) de 15 a 35°C. Depois de completada a reação (1 a 18h), a mistura de reação foi lavada com solução diluída deHCl, solução de bicarbonato de sódio e água, concentrada,e o Composto 5 foi precipitado da mistura de IPA/águacomo cristais brancos (131 g, 77% de rendimento) . Dadosde NMR: 1,35 - s, 6H, CH3; 1,40 - s, 9H, CH3; 2,10 - m,2H, CH2; 2,20-2, 30 - m, 2H, CH2, 2,90-3,10 - m, 2H, CH2;4,50 - m, 1H, CH; 6, 80-7, 80 - m, 13H, Ph; 7,90 - d, 1H, NH.
Exemplo 3: Preparação de ácido 4(S)-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butírico (Composto 6)
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma suspensão de Composto 5 (100 g) emtolueno (325 ml) adicionaram-se ácido trifluoroacético(TFA, 313 g) de 5 a 20°C. A solução resultante foiagitada à temperatura ambiente até que a reação estivessecompleta (4 a 6 h). 0 TFA foi removido por destilação avácuo, a solução foi diluída com acetato de etila, lavadacom acetato de potássio aquoso, e a cristalização foiefetuada pela adição de heptano para fornecer Composto 6como um sólido branco (82,7 g, rendimento de 92%; Pureza- 99,8% (% da área de HPLC Concentração - 98.0%; ee -- 99,0%). Dados de NMR: 1,37, 1,45 - s, 6H, CH3; 2,10 - m,- 2H, CH2; 2,35-2,60 - m, 2H, CH2; 2,80-3,10 - d, 2H, CH2;- 4,80 - q, 1H, CH; 6, 80-7, 80 - m, 13H, Ph; 7,90 - s, 2H,NH.
Embora modalidades particulares da presenteinvenção tenham sido ilustradas e descritas, ficará óbviopara aqueles versados na técnica que várias outrasalterações e modificações podem ser feitas sem sair doespirito e âmbito da invenção. Conseqüentemente,pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas asalterações e modificações que estejam dentro do âmbitodesta invenção.
Claims (20)
1. Método para a preparação de um composto defórmula (IV),<formula>formula see original document page 69</formula>em que:R2 é hidrogênio, (Ci-Cg) alquila, (C2-Ce)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRii, -OH ou -O-(Ci-C6)alquila;Rn é arila, heteroarila ou cicloalquila;η é 0, 1, 2, 3 ou 4;Ri6 é (Ci-C6) alquila;PG1 é um grupo protetor de amina; ePG2 é um grupo protetor de ácido carboxilico,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende otratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 70</formula>em que R2, PG1 e PG2 são conforme acima definidos,com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,<formula>formula see original document page 70</formula>em que R16 é conforme acima definido.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri6 é metila, etila,propila, isopropila, butila ou isobutila.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri6 é metila ou isobutila;PGi é Fmoc; e a dita base é trietilamina,diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina,bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato depotássio ou carbonato de potássio.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO adicionalmente pelo fato de que compreendeo tratamento do composto de fórmula (IV) com uma aminacom a fórmula HNRi4Ri5 ou seu sal f armaceuticamenteaceitável, em que:R14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2)n_arila, arila biciclica, arilatriciclica, heteroarila biciclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais Ri2; ou R14 e R15 juntos podemformar um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S;R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -0-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R7 e Rg são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila ou- (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 podem formar juntos umgrupo cíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de ?, 0 ou S;Ri3 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(C1-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou -(CH2) n-heteroarila; e? é 0, 1, 2, 3 ou 4;para fornecer um composto de fórmula (V),<formula>formula see original document page 73</formula>em que R2, PG1 e PG2 são conforme definidos nareivindicação 1; e Ri4 e R15 são conforme acima definidos.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri6 é metila, etila,propila, isopropila, butila ou isobutila.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é metila ou isobutila;PGi é Fmoc; e a dita base é trietilamina,diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina,bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato depotássio ou carbonato de potássio.
7. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO adicionalmente pelo fato de que compreendea clivagem do grupo protetor de amina do composto defórmula (V) para fornecer um composto de fórmula (VI),<formula>formula see original document page 74</formula>em que R2, PG2, R14 e R15 são conforme definidosna reivindicação 4.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita clivagem do grupoprotetor de amina é conseguida usando-se uma amina.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO adicionalmente pelo fato de que compreendeo tratamento do composto de fórmula (VI) com um cloretoácido com a fórmula RiC (=0) Cl na presença de uma base, emque:R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arilabicíclica, arila triciclica, heteroarila biciclica ouheteroarila triciclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou Rg, e, quando Ri ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n~arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)- (C1-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(C1-C6)alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -0-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -0-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila, -NH-(C1-C6)cicloalquila, -NHC(=0)- (C1-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais deR6, e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila,-O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6)alquila, -NHC(=0)- (C1-C6) alquila, -C(=0)NH-(C1-C6)alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC(=0)- (C1-C6) cicloalquila, -C (=0) NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6) alquilasubstituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13; eR7, R8 e R13 são conforme definidos nareivindicação 4;para fornecer um composto de fórmula (VII),<formula>formula see original document page 76</formula>em que Ri é conforme acima definido; e R2, PG2,R14 e R15 são conforme definidos na reivindicação 7.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO adicionalmente pelo fato de que compreendea clivagem do grupo protetor de ácido carboxílico docomposto de fórmula (VII) para fornecer um composto defórmula (I),<formula>formula see original document page 77</formula>em que R1, R2, R14 e R15 são conforme definidosna reivindicação 9.
11. Composto de fórmula (IV),<formula>formula see original document page 77</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRix, -OH ou -O-(C1-C6)alquila;R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;η é 0, 1, 2, 3 ou 4;R16 é (C1-C6) alquila;PGi é um grupo protetor de amina; ePG2 é um grupo protetor de ácido carboxílico.
12. Composto, de acordo com a reivindicação-11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio; e R16é metila, etila, propila, isopropila, butila ouisobutila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação-12, CARACTERIZADO pelo fato de que PGi é Fmoc e PG2 é t-butila.
14. Composto de fórmula (I),<formula>formula see original document page 78</formula>preparado pelo método que compreende:a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 78</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,<formula>formula see original document page 79</formula>para fornecer um composto de fórmula (IV);<formula>formula see original document page 79</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IV) comuma amina com a fórmula HNRi4Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (V);<formula>formula see original document page 79</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI);<formula>formula see original document page 80</formula>d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e<formula>formula see original document page 80</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VII) para fornecer ocomposto de fórmula (I),CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arilabicíclica, arila tricíclica, heteroarila biciclica ouheteroarila tricíclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou R6, e, quando R1 ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRn, -OH ou -O-(Ci-C6)alquila;R2 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)- (Ci-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(Ci-C6)alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,S02NH-heteroarila, -NHSO2-(Ci-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (Ci-C6) alquila, -0-(Ci-C6) alquila, -S-(Ci-C6) alquila, -NH-(Ci-C6) alquila, -NHC (=0) - (Ci-C6) alquila, -Ct=ONH-(Ci-C6) alquila, -0-(Ci-C6) cicloalquila, -S-(Ci-C6) cicloalquila, -NH-(Ci-C6)cicloalquila, -NHC(=0)- (Ci-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(Ci-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais deR6, e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(Ci-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (C1-C6) alquila,-O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6)alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6)alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC (=0) - (C1-C6) cicloalquila, -C (=0) NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -O-alcenila, -O- (C1-C6) alquilasubstituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R7 e R8 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila, - (CH2) n-arila ou- (CH2) n-heteroarila; ou R7 e Rg podem formar juntos umgrupo cíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;Rn é arila, heteroarila ou cicloalquila;R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -O-(C1-C6) alquila, -S- (C1-C6) alquila, -NH- (C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S- heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(C1-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou - (CH2) n-heteroarila;R14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2) n-arila, arila bicíclica, arilatricíclica, heteroarila bicíclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais R12; ou R14 e R15 podem formarjuntos um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;R16 é (C1-C6) alquila;PG1 é um grupo protetor de amina; PG2 é um grupoprotetor de ácido carboxílico; enéO, 1, 2, 3 ou 4.
15. Composto de fórmula (Ia),<formula>formula see original document page 84</formula>preparado pelo método que compreende:a) o tratamento de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III)e uma base,<formula>formula see original document page 85</formula>para fornecer um composto de fórmula (IVa);<formula>formula see original document page 85</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IVa)com uma amina com a fórmula NH2^^^ ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (Va);<formula>formula see original document page 86</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (Va) para fornecer um composto defórmula (Via);<formula>formula see original document page 86</formula>d) o tratamento do composto de fórmula (VIa)com um cloreto ácido com a fórmula<formula>formula see original document page 87</formula>na presença de uma base, para fornecer um composto defórmula (VIIa); e<formula>formula see original document page 87</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxílico do composto de fórmula (VIIa) para fornecer ocomposto de fórmula (Ia),CARACTERIZADO pelo fato de que:PG1 é um grupo protetor de amina; PG2 é um grupoprotetor de ácido carboxílico; eR16 é (C1-C6) alquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação-15, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é metila ouisobutila; PG1 é Fmoc; PG2 é (C1-C4) alquila; e a ditabase é trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio,bicarbonato de potássio ou carbonato de potássio.
17. Método para a preparação de um composto defórmula (Ia),<formula>formula see original document page 88</formula>CARACTERIZADO pelo fato de compreende:a) o tratamento de um composto de fórmula (IIa),<formula>formula see original document page 88</formula>com um cloroformato de alquila de fórmula (III) e uma base,<formula>formula see original document page 89</formula>para fornecer um composto de fórmula (IVa);<formula>formula see original document page 89</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IVa)<formula>formula see original document page 89</formula>com uma amina com a fórmula NH2 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (Va);<formula>formula see original document page 89</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (Va) para fornecer um composto defórmula (VIa); e<formula>formula see original document page 90</formula>d) o tratamento do composto de fórmula (VIa)com um cloreto ácido com a formula — — O napresença de uma base, para fornecer um composto defórmula (VIIa); e<formula>formula see original document page 90</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VIIa) para fornecer ocomposto de fórmula (Ia),<formula>formula see original document page 91</formula>em que:PGi é um grupo protetor de araina; PG2 é um grupoprotetor de ácido carboxilico; eR16 é (C1-C6) alquila.
18. Método para a preparação de um composto defórmula (I),<formula>formula see original document page 91</formula>CARACTERIZADO pelo fato de compreende:a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 91</formula>com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila,opcionalmente na presença de uma quantidade catalitica deDMF, para fornecer um composto de fórmula (IVb);<formula>formula see original document page 92</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IVb)com uma amina com a fórmula HNR14R15 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (V);<formula>formula see original document page 92</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI);<formula>formula see original document page 93</formula>d) ο tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); ee) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VII) para fornecer ocomposto de fórmula (I),em que:R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arilabiciclica, arila tricíclica, heteroarila biciclica ouheteroarila tricíclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou R6, e, quando R1 ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;R2 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nR11, -OH ou -O-(C1-C6)alquila;R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C (=0)- (C1-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(Ci-C6)alquila, -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,S02NH-heteroarila, -NHSO2-(C1-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -0-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -O- (Ci-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila, -NH-(C1-C6)cicloalquila, -NHC(=0)- (C1-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais deR6, e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(Ci-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (Ci-C6) alquila,-O-(Ci-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(Ci-C6)alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6)alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC (=0) - (C1-C6) cicloalquila, -C (=0) NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -0-alcenila, -0-(C1-C6) alquilasubstituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,-(CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13; R7 e R8são, cada um independentemente, hidrogênio, (Ci-C6)alquila, arila, heteroarila, (C2-C6) alcenila, (C2-C6)alcinila, cicloalquila, - (CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila; ou R7 e R8 podem formar juntos um grupocíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de N, 0 ou S;R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -O- (C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(C1-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou - (CH2) n-heteroarila;R14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2) n-arila, arila bicíclica, arilatricíclica, heteroarila bicíclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais Ri2; ou Ri4 e Ri5 podem formarjuntos um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;R16 é (Cx-C6) alquila;PG1 é um grupo protetor de amina; PG2 é um grupoprotetor de ácido carboxílico; enéO, 1, 2, 3 ou 4.
19. Composto de fórmula (I),<formula>formula see original document page 97</formula>preparado pelo método que compreende:a) o tratamento de um composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 98</formula>com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila,opcionalmente na presença de uma quantidade catalitica de DMF,para fornecer um composto de fórmula (IVb);<formula>formula see original document page 98</formula>b) o tratamento do composto de fórmula (IVb)com uma amina com a fórmula HNR14Ri5 ou seu salfarmaceuticamente aceitável;para fornecer um composto de fórmula (V);<formula>formula see original document page 98</formula>c) a desproteção do grupo protetor de amina docomposto de fórmula (V) para fornecer um composto defórmula (VI);<formula>formula see original document page 99</formula>d) o tratamento do composto de fórmula (VI) comum cloreto ácido com a fórmula RiC(=0)Cl na presença deuma base, para fornecer um composto de fórmula (VII); e<formula>formula see original document page 99</formula>e) a desproteção do grupo protetor de ácidocarboxilico do composto de fórmula (VII) para fornecer ocomposto de fórmula (I),CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arilabicíclica, arila tricíclica, heteroarila bicíclica ouheteroarila tricíclica, cada uma opcionalmentesubstituída com um ou mais de R5 ou R6, e, quando Ri ésubstituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintespodem ser iguais ou diferentes;R2 é hidrogênio, (Ci-C6) alquila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, -(CH2)nRn, -OH ou -O-(Ci-C6)alquila;R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)- (Ci-C6)alquila, -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -SO2-(Ci-C6)alquila, -S02~arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila,S02NH-heteroarila, -NHSO2-(Ci-C6) alquila, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila,-C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, (C1-C6) alquila, -0-(Ci-C6) alquila, -S-(Ci-C6) alquila, -NH-(Ci-C6) alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila, -NH-(C1-C6)cicloalquila, -NHC(=0)- (C1-C6) cicloalquila ou -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila; cada alquila, arila, cicloalquila ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais deR6 , e, quando R5 é substituído com mais de um R6, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes;R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; (Ci-C6) alquila,-O-(C1-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6)alquila, -NHC (=0) - (C1-C6) alquila, -C (=0) NH-(C1-C6) alquila, -O-(C1-C6) cicloalquila, -S-(C1-C6) cicloalquila,-NH-(C1-C6) cicloalquila, -NHC (=0) - (C1-C6) cicloalquila, -C(=0)NH-(C1-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -(C1-C6)alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6)alquil-cicloalquila, -O-alcenila, -O-(C1-C6) alquila substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila,- (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila ou-S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13; R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;R7 e R8 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila, - (CH2) n_arila ou- (CH2) n-heteroarila; ou R7 e R8 podem formar juntos umgrupo cíclico de cinco a sete elementos contendo até 3heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;R12 é halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(Ci-C6) alquila, -S02-arila, -SO2-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (Ci-C6) alquilalinear ou ramificada ou cíclica, -O- (Ci-C6) alquila, -S-(C1-C6) alquila, -NH-(C1-C6) alquila, heterocicloalquila,-(C1-C6) alquil-0R7, (C2-C6) alcinila, (C2-C6) alcenila, -O-(C1-C6) alquilcicloalquila, -O-alcenila, -O-(Ci-C6)alquilarila, arila, heteroarila, - (CH2)n-arila, -(CH2)n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila, alcenila ou alcinilaopcionalmente substituída com um ou mais de R13;R13 é halogênio, -O-(C1-C6) alquila, -CO2H, -0H,-CF3, hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila,(C2-C6) alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -O-(C1-C6) alquila, -(CH2)n-arila ou - (CH2) n-heteroarila; eR14 e R15 são, cada um independentemente,hidrogênio, (C1-C6) alquila, arila, heteroarila, (C2-C6)alcenila, (C2-C6) alcinila, cicloalquila,heterocicloalquila, - (CH2)n-arila, arila bicíclica, arilatricíclica, heteroarila bicíclica ou heteroarilatricíclica; cada alquila, arila, cicloalquila,heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais R12; ou R14 e R15 podem formarjuntos um grupo cíclico de cinco a sete elementoscontendo até 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S;PG1 é um grupo protetor de amina;PG2 é um grupo protetor de ácido carboxílico; eη é 0, 1, 2, 3 ou 4.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é bifenila opcionalmente substituída com umou mais de R5 ou R6, e, quando R1 é substituído com maisde um de R5 ou R6, os substituintes podem ser iguais oudiferentes;R2 é hidrogênio;R14 é hidrogênio; eR15 é (C1-C6) alquila opcionalmente substituídacom um ou mais R12.
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