BRPI0617355A2 - composto, uso de um composto, e, composiÇço farmacÊutica - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA <D>A presente invenção refere-se a compostos tendo efeitos terapéuticos contra distúrbios no sistema nervoso central e, em particular, a fenil piperidinas substituidas da Fórmula (1) em que R é como aqui definido.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos moduladores deneurotransmissão de dopamina, e, de modo mais específico, a novas fenil-piperidinas dissubstituídas, e ao uso das mesmas.

Fundamentos da Invenção

A dopamina é um neurotransmissor no cérebro. Desde a suadescoberta, efetuada na década de 1950, a função da dopamina no cérebro temsido intensamente explorada. Até a presente data, está bem estabelecido que adopamina é essencial em vários aspectos da função cerebral, incluindo asfunções motora, cognitiva, sensória, emocional e autônoma (por exemplo, aregulação do apetite, a temperatura do corpo, o sono). Deste modo, amodulação da função dopaminérgica pode ser benéfica no tratamento de umaampla faixa de distúrbios que afetam as funções cerebrais. De fato, drogas queagem, de modo direto ou indireto, em receptores de dopamina centrais, sãocomumente usadas no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos,por exemplo em mal de Parkinson e em esquizofrenia. No entanto, assubstâncias dopaminérgicas correntemente disponíveis podem apresentarefeitos colaterais severos. Por exemplo, é conhecido que os antagonistas dedopamina induzem tanto efeitos motores (efeitos colaterais extrapiramidais;EPS), como também efeitos colaterais mentais (por exemplo, anaedonia,disforia, e prejuízo da cognição), e os agonistas dopaminérgicos sãoconhecidos como capazes de induzir discinesias e psicoses (Goodman andGilman's, the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Ed./MacGraw-Hill,USA. Capítulo 18, pág. 407- 416, Capítulo 22, págs. 509-512, págs. 515-516).

Uma abordagem adotada por muitos pesquisadores paraaperfeiçoar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais de substânciasfarmacêuticas dopaminérgicas é o de desenvolver ligantes do receptor dedopamina com seletividade em subtipos de receptor de dopamina específicosou com seletividade regional. Ainda uma outra classe de compostos, queagem através dos sistemas de dopamina do cérebro, são os estabilizadoresdopaminérgicos, que são conhecidos como sendo úteis no tratamento tanto dedistúrbios neurológicos, como de psiquiátricos (A. Ekesbo, Tese de PhD,Uppsala University, Suécia: Functional consequences of dopaminergicdegeneration; clinicai and experimental studies using a novel stabilizer ofdopaminergic systems; Ekesbo et ai., (-)-OSU6162 inhibits levodopa- induecddiyskinesias in a monkey model of Parkinson's disease, Neuroreport, 8, 2567,1997; Tedroff et al. Long-Iasting improvement in motor function following (-)-OSU6162 in a patient with Huntington's disease. Nuerology, 22; 53: 1605-6, 1999; GefVert 0 et al., (-) OSU6162 induces a rapid onset of antipsychoticeffect after a single dose. A double-blind placebo-controlled pilot study.Scandinavian Society for Psychopharmacology, 4 Ist Annual Meeting,Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2, 93-94, April 2000;Carlsson et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2001: Carlsson et al.Current Medicinal Chemistry, 11, 267, 2004).

Outro composto dopaminérgico, que foi referido como a umestabilizador do sistema de dopamina-serotonina, assim como um agonista doreceptor DA D2 parcial, é o composto antipsicótico recentemente lançadoaripiprazol (Burris et al., Pharm. Exp. Ther., vol., 302, 381, 2002). Alémdisso, os compostos referidos como estabilizadores dopaminérgicos foramdescritos na WO 01/46145, WO 01/46146, Pettersson et al.. The developmentof CRl 6. A new class of dopaminergic stabilizers. Society for Neuroscience32° Annual Meeting, Abstract 2002, Vol. 28 part 1 1 028, Orlando USA 2002;e Nyberg et al. Efficacy and tolerability of the new dopamine stabiliserACRl 6 a randomised placebo-controlled add-on study in patients withschizophrenia, 12* BIENNIAL WINTER WORKSHOP ONSCHIZOPHRENIA, 7-13 February 2004, Davos Switzerland.

Os efeitos farmacológicos típicos, que são característicos paraestabilizadores dopaminérgicos, tal como descrito na WO 01/46145, WO01/46146 e Pettersson et al. 2002 podem ser sumariados como: 1) aumento dorendimento de dopamina nas áreas terminais das projeções dopaminérgicaasascendentes do cérebro mamífero; 2) não são apresentados ou são apenasapresentados efeitos comportamentais Jfracos em ratos não tratados; e 3)inibição dos efeitos comportamentais induzidos através de psicoestimulantesou de compostos psicotomimiéticos no rato. Na presente invenção, isto éreferido como a um perfil estabilizador dopaminérgico.

E conhecido que certos compostos farmaceuticamente ativos,que são usados no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos (emespecial compostos antipsicóticos e antidepressivos) podem apresentar efeitosindesejáveis sobre os canais de potássio cardíacos, que estão envolvidos narepolarização elétrica de células cardíacas, comumente referidos como canaishERG (canal de potássio dependente de voltagem codificado pelo generelacionado éter-a-go-go humano) ou IKr (corrente de potássio retificadoraretardada de ativação rápida). As drogas que bloqueiam estes canas podeminduzir a arritmia ventricular (Torsade de Pointes, TdP), conduzindo a umamorte súbita em pacientes por outro lado saudáveis. A indicação de que umadroga pode apresentar efeitos indesejáveis sobre a repolarização cardíaca éobservada através do prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma,que é considerado como sendo um marcador supremo para o risco de TdP.Uma quantidade de drogas foi retirada do mercado devido aos efeitoscolaterais inaceitáveis relacionados à arritmia cardíaca (J. Cardiovasc.Eletrophysiol. 15, 475, 2004; Eur. J. Pharm., 450, 37, 2002; CardiovacularResearch, 58, 32, 2003).

A invenção refere-se ao campo de tratamento de mamíferosque sofrem de distúrbios do CNS, nos quais os sintomas podem ser afetadospelas funções dopaminérgicas, em que o tratamento compreende administrarao referido mamífero uma quantidade de um novo tipo de composto, com umperfil estabilizador dopaminérgico. Em adição, os compostos exibem baixaafinidade nos canais de potássio cardíacos, reduzindo o risco de sérios efeitoscolaterais cardíacos.

Descrição da Arte Antecedente

Os compostos que pertencem à classe de 4-(fenil)-N-alquil-piperidinas substituídas foram previamente relatados. Dentre estes compostos,alguns são inativos no CNS. Alguns exibem perfis farmacológicosserotonérgicos ou serotonérgicos/dopaminérgicos mistos, enquanto quealguns são agonistas ou antagonistas do receptor de dopamina toais ouparciais, com alta afinidade para os receptores de dopamina.

Um número de derivados de 4-fenilpiperidina são conhecidos.A EP 0369887 expõe 4-(meta-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetraidropiridinaspara o tratamento de ansiedade. A WO 00/03713 expõe um método para otratamento de esquizofrenia e outras disfunções do sistema de dopaminaatravés do uso de l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetraidropiridinas.

Glennon et al. (patente US 6.057.371) reivindica um métodopara o tratamento do receptor sigma associado com distúrbio do CNS, quecompreende a administração de aril aminas, incluindo aril piperidinas, que ousão não-substituídas ou monossubstituídas no anel arila. Os compostosexibem uma alta afinidade de ligação com respeito ao receptor sigma. A WO91/095954 mencionada que o termo " alta afinidade " tem a intenção decompreender um composto, que exibe um IC5o inferior a 100 nM no ensaiocontra 3H-DTG descrito em Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 83:8784- 87-88). De modo específico, a WO 91/095954 expõe composições quese referem "à descoberta de que certos derivados fenilalquil-amina,aminotetralina, piperazina, piperidina e relacionados possuem uma altaligação para o receptor sigma e, de modo inesperado, uma baixa ligação paraos receptores PCP e DA" (vide página 11, linhas 33-36).

A WO 91/095954 e a WO 93/00313 requerem, ambas, que oscompostos possuam uma alta afinidade de ligação para o receptor sigma e nãoexpõem que os compostos sejam farmacologicamente ativos na ausência deafinidade do receptor sigma. Em adição, estudos clínicos, que investigam aspropriedades de ligantes do receptor sigma em pacientes esquizofrênicos nãogeraram evidência de atividade antipsicótica, nem de atividade em qualqueroutro distúrbio do CNS. Dois dos antagonistas do receptor sigma seletivosmais extensivamente estudados, BW 234U (Rimcazol) e BMY 14802,falharam, ambos, em estudos clínicos em pacientes esquizofrênicos (Borisonet al., 1991, Psychopharmacol. Bull 27 (2): 103-106; Gewirtz et al., 1994,Neuropsychopharmacology, 10: 37-40).

A W097/23216 expõe análogos de piperidina 4-substituídacom a fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual R5 pode ser selecionado a partir de OH, e Arl pode sersubstituído. Tais compostos são usados para o tratamento de trauma do CNS,psicose e distúrbios neurodegenerativos, dentre outros, através do bloqueioseletivo de subtipos do receptor NMDA.

A patente US 4485109 expõe compostos com a fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

que são usados como agentes psicoterapêuticos, em particularcomo antidepressivos.A EP 1177792 expõe, dentre outros, compostos com aestrutura:

<formula>formula see original document page 7</formula>

tendo actividade dopaminergica-em particular como ligantes doreceptor D4- e úteis para o tratamento de distúrbios em busca de novidade.A WO 98/51668 expõe derivados de piperidina substituídos dafórmula:

<formula>formula see original document page 7</formula>

que possui propriedades como neurotransmissor demonoamina, isto é, dopamina, serotonina, noradrenalina, inibidores dereabsorção. Os composto são tidos como sendo úteis no tratamento deparkinsonisimo, depressão, pseudodemência, obesidade, narcolepsia,dependência de drogas, e/ou abuso, distúrbios de hiperatividade do déficit deatenção, demência senil ou disfunções de memória.

Em adição, é conhecido que compostos com as fórmulas II(WO 01/46145) e III (WO 01/46146) possuem propriedades estabilizadorasdopaminérgicas.

<formula>formula see original document page 7</formula>Na fórmula I:

X é, inter alia, CH, Rj é selecionado a partir do grupo queconsiste de OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, CN, NO2, CONHR3, CF3(com a condição de que X seja CH ou C), F, Cl, Br, I (em que R3 é comoabaixo especificado);

R2 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C 1-4,alila, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila, ou -(CH2-R4 (em que R4 é como abaixoespecificado);

R3 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_3,CF3, ou N(R2)2;

R4 é selecionado a partir do grupo, que consiste de cicloalquilaC3-6, 2-tetraidrofurano, 3-tetraidrofurano.

Na fórmula II:

X é, inter alia, CH, R1 é selecionado a partir do grupo queconsiste de OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COR7, CN, NO2, CONHR3,CF3, F, Cl, Br, I (em que R3 é como abaixo especificado), 3-tiofeno, 2-tiofeno,3-furano, 2-furano;

R2 é selecionado a partir do grupo, que consiste de F, Cl, Br, I,CN, CF3, CH3, OCH3, OH, NH2;

R3 e R4 são independentemente H ou alquila C1-4;

R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-4,alila, CH2SCH3, CH2CH2OCH3,

CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3, 3, 3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila ou -(CH2)-R6;

R6 é selecionado a partir do grupo, que consiste cicloalquilaC3-6, 2-tetraidrofurano, 3-tetraidrofurano.

R7 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C 1-3,CF3 ou N(R4)2.No entanto, nem WO 01/46145 (Fórmula I) nem WO01/45146 (Fórmula II) expõem dados farmacológicos para a 3,5-dissubstituição no anel fenila exposta na presente invenção. A seguinteestrutura é conhecida como um exemplo de síntese de WO 01/46146(Exemplo 444-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-]-l-propilpiperidina).

<formula>formula see original document page 9</formula>

Exemplo 44 na

WO 011/46146.

Em adição, não existem ensinamentos nem na WO 01/46145(Fórmula I)(nem na WO 01/46146 (Fórmula II) de como obter estabilizadoresdopaminérgicos potentes.

Permanece uma necessidade quanto a novos compostosfarmaceuticamente ativos, especialmente úteis no tratamento dedistúrbios no sistema nervoso central, tendo uma potência aumentadacomo estabilizadores dopaminérgicos. É também desejável que qualquertal composto farmaceuticamente ativo possua propensão reduzida quantoa efeitos colaterais, em particular no que se refere à arritmia cardíaca.

Sumário da invenção

O objeto da presente invenção é o de prover novos compostosfarmaceuticamente ativos, em especial úteis no tratamento de distúrbios nosistema nervoso central, tendo potência aumentada como estabilizadoresdopaminérgicos (Vide Tabela 1, coluna 1) com uma baixa propensão abloquear o canal hERG (vide Tabela 1, coluna 2). Estes compostos possuemvantagens particulares com respeito a efeitos colaterais reduzidos, emparticular quanto a efeitos colaterais cardíacos.

A 3,5-dissubstituição na presente invenção aperfeiçoa, demodo surpreendente, a potência e a eficácia, comparadas a padrões desubstituição alternativos (por exemplo, a 3,4-dissubstituição, na qual aposição 4 é halogênio) ou a monossubstituição (posição 3). Em adição, oscompostos da presente invenção exibem uma afinidade mais baixa para ocanal hERG, comparados aos compostos da arte anterior.

As substâncias de acordo com a presente invenção foramtestadas biologicamente no rato, onde foi verificado que elas agem, demodo preferido, sobre os sistemas dopaminérgicos no cérebro. Elaspossuem efeitos sobre os índices bioquímicos no cérebro, com aspectoscaracterísticos dos antagonistas de dopamina. No entanto, as substânciasde acordo com a invenção não apresenta efeitos inibitórios sobre alocomoção espontânea em uma ampla faixa de doses. Além disso, assubstâncias de acordo com a invenção podem induzir uma ligeira ativaçãocomportamental, em particular quando a atividade locomotora da linha dereferência é baixa. No entanto, as substâncias na presente invençãoinibem a ativação comportamental induzida através de psicoestimulantes ede psicotomiméticos.

As substâncias de acordo com a presente invenção exibemuma baixa potência na inibição do canal hERG, conforme medido pelo IC50em um ensaio de ICE Rápido (para detalhes, vide a seção experimental),indicando um baixo risco para o prolongamento do intervalo de QT e arritmiano homem.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a novas piperidinas sob a formade uma base livre ou de sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, acomposições farmacêuticas contendo os referidos compostos e ao uso dosreferidos compostos na manufatura de substâncias farmacêuticas, que sãoneurotransmissores de dopamina e em terapia.

De um modo mais preciso, a presente invenção refere-se acompostos de piperidina da Fórmula 1:<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R é selecionado a partir do grupo, que consiste dealquila C1-3 e alila;

e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em modalidades particulares, R é selecionado a partir dogrupo, que consiste de n-propila e etila.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para otratamento de distúrbios do sistema nervoso central através da administraçãode uma quantidade terapeuticamente ativa dos compostos da fórmula 1, ou deum sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos a um mamífero, incluindoum humano, que sofra de um distúrbio do sistema nervoso central. De modoadicional, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento dequaisquer distúrbios aqui relacionados, através da administração de umaquantidade terapeuticamente ativa dos compostos da fórmula 1, ou de um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um mamífero, incluindo umhumano, que sofra de um tal distúrbio.

A inclusão de dois substituintes no anel arila de tais compostos-um na posição 3 (meta 1) e o outro na posição 5 (meta 2)-aumenta a suapotência na modulação da neurotransmissão de dopamina. O aumento semprecedentes na potência destes compostos dissubstituídos, quandocomparados a compostos monossubstituídos ou 3,4-dissubstituídos, éilustrada na TABELA 1.

Em adição, a 3,5-dissubstituição na presente invenção é tidacomo diminuindo os efeitos colaterais referentes à arritmia cardíaca,conforme medido pelo efeito destes compostos sobre o canal de potássiohERG (Ice Rápido). A redução sem precedentes nos efeitos colaterais de taiscompostos substituídos é ilustrada na TABELA 1.

Tabela 1: Efeitos de compostos na presente invenção sobre aredução de hiper-locomoção induzida por anfetamina (valores ED50estimados)e afinidade para o canal de íon hERG (valores IC50). Exemplos comparativosda arte antecedente estão também incluídos. Para os métodos e cálculosestatísticos, vide os testes inclusos. <table>table see original document page 12</column></row><table>

* Efeitos de compostos da presente invenção sobre a redução de hiper-locomoção induzidapor anfetamina. Os exemplos comparativos da arte anterior estão também incluídos.Quando a métodos e cálculos estatísticos, vide os testes inclusos.

Uma observação importante é a de que a presença dossubstituintes F e SO2CH3 nas posições meta 1 e meta 2 no anel fenilaaperfeiçoam a eficácia e a potência do estabilizador dopaminérgico,comparada à monossubstituição ou 3,4-dissubstituição (por exemplo,Exemplo 6 da WO 01/46145 e Exemplo 9 da WO 01/46146), mas tambémreduz a afinidade para o canal hERG. Um tal resultado não seria previstocomo uma regra geral.

Um escopo da presente invenção é o de prover novoscompostos para o uso terapêutico, e de modo mais preciso compostos para amodulação de sistemas dopaminérgicos no cérebro mamífero, incluindo océrebro humano. De modo preferido, tais compostos possuem efeitoscolaterais reduzidos, no que se refere à inibição do canal de potássio cardíaco.

Um outro escopo da invenção é o de prover compostos comefeitos terapêuticos após a administração oral.

As estruturas substituídas preferidas são:1 -etil-4- [3 -fluoro-5 -(metilsulfonil)fenil] piperidina4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-1 -propilpiperidinal-alil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]piperidinaOs compostos e as composições de acordo com a presenteinvenção possuem propriedades de modulação de dopamina e são úteis notratamento de numerosos distúrbios do sistema nervoso central, incluindotanto distúrbios psiquiátricos, quanto neurológicos. De modo particular, oscompostos e as suas composições farmacêuticas podem ser suados notratamento de distúrbios do CNS, em que o sistema dopaminérgico édisfuncional devido a causas diretas ou indiretas.

Os compostos e as composições de acordo com a invençãopodem ser usados para melhorar todas as formas de psicose, incluindo aesquizofrenia e os distúrbios esquizofreniformes, assim como distúrbiospsicóticos induzidos por droga e o distúrbio bipolar. Eles podem ser tambémusados no tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo, queconsiste de psicoses e alucinoses iatrogênicas e não-iatrogênicas.

Distúrbios do humor e da ansiedade, incluindo a depressão e adoença obsessivo-compulsiva, podem ser também tratados com os compostose as composições de acordo com a invenção.

Os compostos com efeitos moduladores sobre os sistemasdopaminérgicos podem ser também usados de modo a melhorar as funçõescognitivas e no tratamento de distúrbios emocionais relacionados aoenvelhecimento, neurodegenerativos (por exemplo, demência e danocognitivo relacionado à idade) e desenvolvimental (tais que distúrbios doespectro do autismo, ADHD, Paralisia cerebral, síndrome de Gilles de IaTourette), assim como após o trauma cerebral. Um tal trauma cerebral podeser induzido através de causas traumáticas, inflamatórias, infecciosas,neoplásticas, vasculares, hipóxicas ou metabólicas, ou através de reaçõestóxicas a substâncias químicas exógenas, em que as substâncias químicasexógenas são selecionadas a partir do grupo, que consiste de substâncias deabuso, compostos farmacêuticos e toxinas ambientais. Os compostos e a suacomposição farmacêutica são úteis para o tratamento de uma condiçãoselecionada a partir do grupo, que consiste de distúrbios do sono, distúrbiossexuais, distúrbios alimentares, obesidade, e dores de cabeça e outras dores,em condições caracterizadas pelo tônus muscular aumentado. Eles podem sertambém usados no tratamento de mal de Alzheimer ou de distúrbios dedemência relacionados.

Os compostos e as composições de acordo com a invençãopodem ser também usados em distúrbios comportamentais usualmenteprimeiramente diagnosticados na primeira idade, na infância ou naadolescência, assim como em distúrbios de controle de impulso.

Eles podem ser também usados para o tratamento de distúrbiose abuso de substância, assim como em distúrbios causados pelo mal usoalimentar.

As indicações neurológicas incluem o uso dos compostos e desuas composições para aperfeiçoar a função mental e motor em mal deParkinson, discinesias (incluindo discinesias induzidas por L-DOPA), e emsíndromes parkinsonianas relacionadas. Eles podem ser também usados para amelhora de tiques e tremores de diferentes origens. Além disso, eles podemser usados para aliviar a dor em condições caracterizadas pelo tônus muscularaumentado.

Eles podem ser também usados no tratamento de doença deHuntington e de outros distúrbios do movimento, assim como em distúrbiosdo movimento induzidos por drogas. Pernas incontinentes e distúrbiosrelacionados, assim como a narcolepsia, podem ser também tratados com oscompostos de acordo com a invenção.

A presente invenção também se refere ao uso de um compostoda Fórmula I, como acima mostrado, em que R é selecionado a partir dogrupo, que consiste de alquila C1.3 e alila, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, na manufatura de preparações farmaceuticamente ativaspara o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central. O distúrbio dosistema nervoso central pode ser um ou mais dos distúrbios acima descritos.Em modalidades de uso particulares, R é selecionado a partir do grupo, queconsiste de n-propila e de etila.

Foi demonstrado que os compostos de acordo com a presenteinvenção exibem um perfil estabilizador dopaminérgico com potênciamelhorada (Tabela 1). Eles possuem efeitos sobre os índices bioquímicos docérebro com os aspectos característicos de antagonistas de dopamina, porexemplo, produzido aumentos nas concentrações de metabólitos de dopamina.Em rato, o Exemplo 1 aumenta o ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) noestriado para 318% de controle em 100 μηιο1/1<£ s.c, o Exemplo 2 aumentaDOPAC para 292% em 100 μηιοΐ/kg s.c.

Os compostos desta invenção não apresentam efeitos sobre alocomoção espontânea em uma ampla faixa de doses (1-100 μιηοΐ/kg s.c.).

Em alguns casos, quando a atividade da linha de referência ébaixa, eles podem induzir uma leve ativação comportamental. A ativaçãocomportamental é limitada, não alcançando os aumentos profundos naatividade induzida pelos agonistas dopaminérgicos diretos ou indiretos. Poroutro lado, as substâncias preferidas reduzem o aumento na atividadeinduzido pelos agonistas dopaminérgicos diretos ou indiretos, isto é, d-anfetamina e congêneres (Tabela 1).

Deste modo, os compostos desta invenção apresentam umperfil estabilizador dopaminérgico com potência aperfeiçoada ou retida(Tabela 1) comparados aos compostos das fórmula I e II. Em adição, opadrão de substituição específico diminuiu a potência na inibição do canal deHERG.

Dado ao envolvimento de dopamina em uma ampla variedadede funções do CNS e às desvantagens clínicas de substâncias farmacêuticaspresentemente disponíveis, que agem sobre os sistemas de dopamina, a novaclasse de moduladores dopaminérgicos apresentada nesta invenção podeprovar ser superior aos compostos dopaminérgicos presentemente conhecidosno tratamento de vários distúrbios relacionados às disfunções do CNS, emtermos de eficácia, assim como de efeitos colaterais reduzidos.

Os compostos da presente invenção demonstraram tambémexibir alta estabilidade metabólica em microssomas de fígado de rato,medidos em um intervalo de 15 minutos (Exemplo 1, 5%, Exemplo 2, 0%), eelevada biodisponibilidade oral em rato, exemplificados pelo Exemplo 2 (emtorno de 85%).

Estes compostos são, deste modo, adequados para apreparação de substâncias farmacêuticas que podem ser administradas por viaoral. Não existe ensinamento na arte anterior de como obter compostos comeste efeito sobre o comportamento e sistemas de dopamina no cérebro.

Farmacologia

Está disponível a evidência de que a neurotransmissãodopaminérgica no CNS é prejudicada em doenças psiquiátricas eneurológicas. Em muitos caos, por exemplo, em esquizofrenia, mal deParkinson, doença de Huntington, distúrbio bipolar e em demência,farmacoterapias baseadas em antagonismo ou agonismo em receptores dedopamina são úteis, mas não ótimas. Nos anos recentes, foram efetuadosmuitos esforços no sentido de encontrar compostos novos e seletivos para ossubtipos de receptor de dopamina (Dl, D2, D3, D4, D5) com o escopo deaperfeiçoar a eficácia e de reduzir os efeitos colaterais.

A presente invenção oferece um outro princípio para novostratamentos terapêuticos, com base em interações com o sistema de dopamina.A invenção provê compostos tendo, como a sua característica principal, osefeitos estabilizadores do sistema dopaminérgico no cérebro.

Descrição de modelos de animal usados na invenção

Os compostos de acordo com a invenção possuem efeitossobre a neuroquímica cerebral similares a antagonistas em receptores dedopamina D2 (isto é, aumentos dependentes de dose do metabólito dedopamina DOPAC, nas regiões cerebrais cortical, estriatal e límbica). Oscompostos de acordo com a invenção não apresentam, ou apresentam efeitosinibitórios apenas limitados, sobre a locomoção espontânea. Sob certascondições, eles podem induzir uma ativação comportamental. A ativaçãocomportamental é limitada, não alcançando os aumentos profundos ematividade induzidos pelos agonistas de receptor de dopamina diretos ouindiretos. No entanto, as substâncias preferidas reduzem o aumento naatividade induzido pelo agonista dopaminérgico indireto d-anfetamina. Oaumento na atividade após o tratamento com d-anfetamina é ummodelo padrão de hiperdopaminergia (Tabela 1). Neste modelo, aneurotransmissão dopaminérgica é aumentada através da administraçãosistêmica de d-anfetamina em uma dose, que seja suficientemente alta paraproduzir um grande aumento na atividade motora. A capacidade deum composto para antagonizar esta hiperatividade reflete propriedadesanti-dopaminérgicas, que constituem parte do perfil estabilizadordopaminérgico. Além disso, o antagonismo de hiperatividade induzido por d-anfetamina é amplamente usado como um ensaio padrão de atividadeantipsicótica (vide Psychopharmacology 4 Generation of Progress, Chapter68, págs. 793-795).

Um outro modelo de animal de atividade antipsicótica ébaseado na administração do antagonista de glutamato MK-801. Antagonistasde glutamato (isto é, antagonistas NMDA), podem induzir psicoses no homem(vide, Psychopharmacology, 4th Generation of Progress, Capítulo 101, págs.1205 e 1207) e induzir aberrações comportamentais em animais. Deste modo,a capacidade de uma droga para afetar a esquizofrenia e os estados psicóticospode ser medida usando os modelos comportamentais baseados em estadoshipoglutamatérgicos induzidos de modo experimental. Neste estudo, oantagonista de NMDA MK-801 (0,7 mg/kg i.p.) foi usado para criar umestado hipoglutamatérgico, em que os ratos apresentam um comportamentohiperativo, anormal. Os compostos da presente invenção, em um mododependente da dose, invertem a aberração comportamental induzida por MK-801 (vide Tabela 2).

E conhecido que os sistemas dopaminérgicos do cérebrointeragem fortemente com outros sistemas transmissores (videPsychopharmacology, 4th Generation of Progress, Capítulo 101, páginas1208-1209). Tais interações podem explicar os efeitos poderosos dosestabilizadores dopaminérgicos sobre as aberrações comportamentaisinduzidas pelo antagonista de glutamato MK-801, embora estas aberraçõesnão sejam primariamente baseadas ou causadas por alterações na transmissãodopaminérgica.

Tabela 2. Efeitos de compostos da presente invenção sobre aatividade locomotora em ratos previamente tratados com MK-801 (0,7 mg/kgi.p., 90 minutos antes do composto de teste). Os animais foram colocados emmedidores de motilidade imediatamente após a administração do composto deteste e a atividade locomotora foi registrada entre 30 e 60 minutos após aadministração (contagens 20 minutos ± SEM).

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Uso terapêutico de estabilizadores dopaminérgicos

Esta invenção reivindicada provê compostos tendo, como a suacaracterística principal, efeitos estabilizadores sobre o sistema dopaminérgicono cérebro. Estes compostos são úteis para o tratamento de distúrbios doCNS, nos quais os sintomas podem ser afetados pelas funçõesdopaminérgicas. Em suporte a esta asserção, por favor, vide as referências quese seguem:

* Em suporte a esquizofrenia e a psicose, os Requerentesreferem-se a Psychopharmacology 4th Generation of Progress, Capítulo 26,págs. 295-301);

* Mal de Parkinson (Psychopharmacology 4 Generation ofProgress, Capítulo 26, pag. 295, Capítulo 1479-1482);

* Distúrbios de ansiedade (Psychopharmacology 4thGeneration of Progress, Capítulo 21, págs. 227 e 237, Capítulo 111, págs.1317-1318 e 1320);

* Distúrbios do humor (Psychopharmacology 4th Generation ofProgress, Capítulo 80, págs. 921- 928; e

* Abuso de substância (Psychopharmacology 4 Generation of20 Progress, Capítulo 25, págs. 283 e 292, Capítulo 66, págs. 759-760, capítulo147, pág. 1725 (vide também Nisell et al., "Sistemic Nicotine- InducedDopamine Release in the Rat Nucleus Accumbens is Regulated by NicotinicReceptors in the Ventral Tegmental Area; Synapse (1994) 16: 36-44).Capítulo 149, págs. 1745- 1747 e 1751-1752). Drugs abused by humansprefrentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbicsystem of freely moving rats, Di Chiara et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85,5274, 1988. A dependência de droga como um distúrbio de aprendizagemassociativa. Role of nucleus accumbens shell/extended amygdala dopamine,Ann Ν. Y. Acad. Sci., 877, 461,1999.

Como mostrado por estas referências, as condições

reivindicadas são reconhecidas na arte como doenças que se referem à

neurotransmissão dopaminérgica.

Além disso, a interação farmacológica com a neurotransmissão

dopaminérgica é tida, de um modo abrangente, como sendo útil no tratamento

e diversos distúrbios do CNS, que não são, de modo geral, tidos como sendo

causados diretamente pelas rupturas na neurotransmissão dopaminérgica. Por

exemplo, os sintomas do doença de Huntington e de outros distúrbios de

movimento podem ser tratados com agentes dopaminérgicos devido ao

envolvimento de dopamina nas funções motoras (vide Psychopharmacology

4th Generation of Progress, Capítulo 26, págs. 295-301). De modo similar, é

conhecido que os distúrbios cognitivos (vide Psychopharmacology 4th

Generation of Progress, Capítulo 25, pág. 292, Capítulo 120, págs. 1417 e

1420, Capítulo 123, págs. 1447 e 1452 e 1455- 1457) autismo (vide

Psychopharmachology 4 Generation of Progress Capítulo 142, págs. 1653 e

1661), distúrbios de hiperatividade do déficit de atenção (videPsychopharmachology 4 Generation of Progress, Capítulo 141, págs. 1643 e1649-1650), distúrbios sexuais (vide Psychopharmachology 4 th Generationof Progress Capítulo 65, págs. 743 -746 e Capítulo 22, págs. 245 e 254) edistúrbios alimentares (vide Psychopharmacology 4 th Generation ofProgress, Capítulo 137, pág. 1600, Capítulo 138, págs. 1609- 1610 e 1612)podem ser tratados com agentes de reforço de transmissão dopaminérgica.Deste modo, as referências acima suportam o argumento de que os compostosda invenção poderiam ser úteis no tratamento de tais doenças.

E amplamente reconhecido que a inibição do canal de HERGpode induzir efeitos colaterais cardíacos severos, incluindo a arritmia letal (J.Cardiovasc. Electrophysiol., 15, 475, 2004; Eur. J. Pharm., 450, 37, 2002;Cardiovascular Research, 58, 32, 2003). Deste modo, no desenvolvimento denovas substâncias farmacêuticas para o CNS, compostos com afinidademínima no canal de HERG, que conduzem a uma ampla margem desegurança, são buscados.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

Os compostos da invenção podem ser preparados como abaixoexposto no Esquema 1. No entanto, a invenção não está limitada a estesmétodos. Os compostos podem ser também preparados, conforme descritopara os compostos estruturalmente relacionados na arte anterior. As reaçõespodem ser executadas de acordo com procedimentos convencionais ' ouconforme descrito nos exemplos operacionais. Os materiais de partida para osprocessos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem serprontamente preparados através de métodos convencionais, a partir desubstâncias químicas comercialmente disponíveis.

Aqueles versados na arte irão apreciar que, de modo a quesejam obtidos os compostos da invenção, de um modo alternativo e emalgumas ocasiões, de um modo mais conveniente, os estágios de processoindividuais podem ser executados em um estágio diferente na via geral (isto é,as transformações químicas podem ser executadas mediante intermediáriosdiferentes daqueles aqui antes associados com uma reação particular).Esquema 1

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Ref.

1. Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations

Riehard C. Larock, 22 de outubro de 1999, Wiley -VCH

ISBN: 0471190314

2. March's Advanced Organie Chemistry: Reactions,Mechanisms, and Structure, 5 a Edição.

Miehael B. Smith5 Jerry March, 15 de janeiro de 2001, Wiley-Interseienee

ISBN: 0471585890

Como aqui usado, o termo alquila C1.3 refere-se a uma alquilacontendo 1-3 átomos de carbono em qualquer forma isomérica. As váriasporções carbono são definidas como se segue: alquila refere-se a um radicalhidrocarboneto alifático e inclui formas não-ramificadas, tais que metila, etila,n-propila. O termo alila refere-se ao grupo -CH2-CH=CH2.

O termo " paciente", como aqui usado, refere-se a umindivíduo que esteja em necessidade de tratamento de acordo com a invenção.

O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se tanto a umtratamento de modo a curar ou aliviar uma doença ou uma condição e a umtratamento de modo a evitar o desenvolvimento de uma doença ou condição.O tratamento pode ser efetuado em um modo agudo ou em um modo crônico.

Podem ser empregados tanto ácidos orgânicos, comoinorgânicos, de modo a formar os sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis não-tóxicos, de acordo com a invenção. Sais de adição de ácidoadequados dos compostos da presente invenção incluem aqueles formadoscom sais farmaceuticamente aceitáveis, tais que sulfonato de tolueno,sulfonato de metano, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto,nitrato, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, carboxilatoalifático, alicíclico, aromático ou heterocílico, succinato, maleato, fumarato,gluconato, glicolato, sacarato, ascorbato, acetato, propionato, benzoato,piruvato, pamoato [isto é, l,r-metileno-bis(2-hidróxi-3-naftoato)], fosfato,fosfato ácido, sulfato ou sais de bissulfato. Estes sais são prontamentepreparados através dos métodos conhecidos na arte. Deve ser tambémentendido que os compostos da presente invenção podem existir tanto emforma solvatada, como em forma não-solvatada, tal que, por exemplo, emformas hidratadas.

A composição farmacêutica contendo um composto de acordocom a invenção pode também compreende as substâncias usadas para facilitara produção da preparação farmacêutica ou a administração das preparações.Tais substâncias são bem conhecidas daqueles versados na arte e podem, porexemplo, ser adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores econservantes.

Na prática clínica, os compostos usados de acordo com apresente invenção serão normalmente administrados por via oral, retal, nasalou através de injeção, sob a forma de preparações farmacêuticas quecompreendem o ingrediente ativo, ou como uma base livre ou como um sal deadição de ácido, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal que ohidrocloreto, lactato, acetato, sal de sulfamato, em associação com umcarreador farmaceuticamente aceitável. O carreador pode ser uma preparaçãosólida, semi-sólida ou líquida. De modo usual, a substância ativa irá constituirentre 0,1 e 99%, em peso, da preparação, de modo mais específico entre 0,5 e20%, em peso, para as preparações destinadas à injeção e entre 0,2 e 50%, empeso, para as preparações adequadas para a administração oral.

De modo a produzir preparações contendo o composto deacordo com a invenção sob a forma de unidades de dosagem para a aplicaçãooral, o composto selecionado pode ser misturado com um excipiente sólido,por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tais que amido debatatas, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, umaglutinante, tal que gelatina ou polivinil-pirrolidona, e um lubrificante, tal queestearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, ceras, parafina, eos similares e então prensado sob a forma de comprimidos. Se foremrequeridos comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como acimadescrito, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada, quepode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, eos similares. De modo alternativo, o tablete pode ser revestido com umpolímero conhecido daquele versado na arte, dissolvido em um solventeorgânico prontamente volátil ou misturas de solventes orgânicos. Corantespodem ser adicionados a estes revestimentos, de modo a que seja possíveldistinguir prontamente entre os comprimidos contendo substâncias ativasdiferentes ou quantidades diferentes do composto ativo.

Para a preparação de cápsula de gelatina moles, a substânciaativa pode ser misturada com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos da substância ativa,usando ou os excipientes mencionados para os comprimidos, por exemplolactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (por exemplo, amido de batata,amido de milho ou amilopectina), derivados de celulose ou gelatina. Alémdisso, líquidos ou semi-sólidos da droga podem ser também enchidos aointerior das cápsulas de gelatina duras. Exemplos de formulações decomprimido e de cápsula, adequadas para a administração oral, são fornecidosabaixo.

Comprimido I mg/comprimido

Composto 100Lactose Farm. Eur. 182, 75

Croscarmelose sódica 12,0Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 2,25

10 Estearato de magnésio 3,0

Comprimido II mg/comprimido

Composto 50

Lactose Farm. Eur. 223, 75

Croscarmelose sódica 6,0

15 Amidodemilho 15,0

Polivinil pirrolidona (5% p/v de pasta) 2,25

Estearato de magnésio 3,0

Comprimido III mg/comprimido

Composto 1,0

20 Lactose Farm. Eur. 93,25

Croscarmelose sódica 4,0Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 0,75

Estearato de magnésio 1,0

Cápsula mg/cápsula

25 Composto 10

Lactose Farm. Eur. 488,5

Magnésio 1,5

As unidades de dosagem para a aplicação retal podem sersoluções ou suspensões ou podem ser preparadas sob a forma de supositóriosque compreendem a substância ativa em uma mistura com uma base graxaneutra, ou cápsulas retais de gelatina, que compreendem a substância ativa emmistura com óleo vegetal ou óleo de parafina. Preparações líquidas para aaplicação oral podem estar sob a forma de xaropes ou suspensões, porexemplo soluções contendo de cerca de 0,2 % a cerca de 20%, em peso, dasubstância ativa aqui descrita, o equilíbrio sendo açúcar e a mistura de etanol,água, glicerol e propileno glicol. De modo opcional, tais preparações líquidaspodem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetil celulose como um agente de espessamento ou outros excipientesconhecidos para aquele versado na arte.

Soluções para aplicações parenterais através de injeção podemser preparadas em uma solução aquosa de um sal farmaceuticamente aceitávelsolúvel em água da substância ativa, de modo preferido em uma concentraçãode a partir de 0,5 % a cerca de 10%, em peso. Estas soluções podem tambémconter agentes de estabilização e/ou agentes de tamponamento e podem, demodo conveniente, ser providas em várias ampolas de unidades de dosagem.O uso e a administração a um paciente a ser tratado na clínica estariamprontamente evidentes para aquele de habilidade ordinária na arte.

Para a administração intranasal ou para a administraçãoatravés de inalação, os compostos da presente invenção podem ser fornecidossob a forma de uma solução, um pó seco ou uma suspensão. A administraçãopode ser efetuada através de um recipiente de pulverização com bomba, que éespremido ou bombeado pelo paciente, ou através de uma forma deapresentação de pulverização em aerossol a partir de um recipientepressurizado ou de um nebulizador, com o uso de um propelente adequado,por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafloroetano, dióxido de carbono e outro gás adequado. Oscompostos da invenção podem ser também administrados através de uminalador de pó seco, seja como um pó finamente dividido em combinaçãocom uma substância de carreador (por exemplo, um sacarídeo) ou comomicroesferas. O inalador, o pulverizador com bomba ou o pulverizador emaerossol pode ser de dose única ou de múltiplas doses. A dosagem pode sercontrolada através de uma válvula, que fornece uma quantidade medida docomposto ativo.

Os compostos da invenção podem ser também administradosem uma formulação de liberação controlada. Os compostos são liberados nataxa requerida, de modo a manter uma atividade farmacológica constantedurante um período de tempo desejável. Tais formas de dosagem fornecemum suprimento de uma droga ao corpo durante um período de tempopredeterminado e, deste modo, mantêm os níveis de droga na faixa terapêuticadurante períodos de tempo mais longos do que as formulações não-controladas convencionais. Os compostos podem ser também formulados soba forma de formulações de liberação controlada, nas quais é objetivado ocomposto ativo. Por exemplo, a liberação do composto pode ser limitada auma região específica do sistema digestivo através da sensibilidade a pH daformulação. Tais formulações são bem conhecidas para pessoas versadas naarte.

Dependendo do distúrbio e do paciente a serem tratados e davia de administração, as composições podem ser administradas em dosesvariáveis. A dosagem irá depender também da relação de potência paracapacidade de absorção e da freqüência e da via de administração. Tais dosespodem ser administradas uma vez, duas vezes ou três ou mais vezes ao dia.Os compostos desta invenção podem ser administrados a pacientes em dosesna faixa de 0,01 mg a 500 mg por kg de peso corpóreo por dia, emboravariações venham necessariamente a ocorrer, dependendo do peso, do sexo eda condição do paciente sendo trado, do estado de doença sendo tratado e davia de administração particular selecionada. No entanto, um nível de dosagemque esteja na faixa de a partir de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corpóreo pordia, em uma dosagem única ou dividida, é empregado, de modo maisdesejável, em humanos para o tratamento de doenças. De modo alternativo, onível de dosagem é tal, que uma concentração no soro de entre 0,1 nM a 10μΜ do composto é obtida.

Qualquer fórmula química ou nome aqui fornecido tem aintenção de incluir todos os estereoisômeros e isômeros ópticos e racematos emisturas dos mesmos, em qualquer razão. Os vários isômeros podem serobtidos através de métodos convencionais, bem conhecidos para as pessoasversadas na arte, por exemplo através de cromatografia ou de cristalizaçãofracionária. Por exemplo, misturas cis/trans podem ser separadas nosestereoisômeros individuais através de síntese estereosseletiva. Enanciômerosou diastereômeros podem ser isolados através da separação de suas misturas,por exemplo através de cristalização fracionária, resolução ou HPLC. Emalternativa, a separação pode ser obtida através de derivação com um reagentequiral. Os estereoisômeros podem ser produzidos através da sínteseestereosseletiva de materiais de partida estereoquimicamente puros, sobcondições que não causem a perda da integridade estereoquímica. Todos osestereoisômeros estão incluídos dentro do escopo da invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser isolados emqualquer nível de pureza através de métodos convencionais e a purificaçãopode ser alcançada através de meios convencionais, conhecidos daquelesversados na arte, tais que destilação, recristalização e cromatografia.

A invenção é a seguir ilustrada nos exemplos abaixo, que nãotêm a intenção, de modo algum, de limitar o escopo da invenção.

Exemplo 1

4-[3-FLUORO-5 -(METILSULFONIL)FENIL]-1 -PROPILPIPERIDINA

A uma solução de 4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil] piperidina(0,5 g, 1,94 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio(0, 53 g, 3, 83 mmol) e 1-iodopropano (0, 189 ml, 1, 94 mmol) e a mistura foiaquecida com irradiação de microondas durante 20 minutos, a 150°C. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e água (50 ml) foi adicionada. Oresíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) e as fasesorgânicas combinadas foram secadas, concentradas e purificadas através decromatografia de coluna de cintilação (acetato de etila/metanol, 1:1) parafornecer o composto do título (0,27 g, 46%). A amina foi convertida ao sal doácido hidrofóbico e recristalziada a partir de etanol/éter dietílico: P. f. 187-189°C. MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 299 (M +, 3), 271 (15), 170 (bp),147(5) 133 (5).

Exemplo 2:

1 -ETIL-4- [3 -FLUORO-5 -(METILSULFONIL)fenil]

PIPERIDINA

Preparação de acordo com o Exemplo l:4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil] piperidina (0,4 g, 1, 55 mmol),acetonitrila (5 ml),carbonato de potássio (0,42 g, 3, 0 mmol), 1-iodoetano (0, 147 ml, 1, 55mmol). Rendimento: 0, 28 g (63%). A amina foi convertida ao sal do ácidoclorídrico e recristalziada a partir de etanol/éter dietílico: P.f. 176-178°C. MSm/z (intensidade relativa, 70 eV) 285 (M +, 15), 284 (16), 271 (16), 270 (bp),84(15).

Síntese de intermediários usados nos Exemplos acima edescritos nas preparações abaixo.

Preparação 1:

1-BROMO-3-FLUORO-5 -(METILTIO) BENZENO

A uma solução de l-bromo-3,5-diflorobenzeno (5,0 g, 25,9mmol) em dimetil formamida (40 ml) foi adicionado tiometilato de sódio(1,81 g, 25,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 150°C, durante 10 minutos. Amistura da reação foi trazida à temperatura ambiente, resfriada subitamentecom cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e extraído com acetato deetila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas econcentradas in vácuo, de modo a receber o composto do título puro (3, 84 g).MS m/z (intensidade rei., 70 eV) 222 (M +, 100), 220 (M+, 100), 189 (49),187 (50, 126 (75).

Preparação 2:

4- [3 -FLUORO-5 -(METILTIO)FENIL] -A-HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

A uma solução de l-bromo-3-fluoro-5-(metiltio) benzeno (3,7g, 16,7 mmol) em éter dietílico seco (100 ml), sob nitrogênio, a -78°C foiadicionado, em goras, n-butil lítio (2,5 M em hexano, 6, 7 ml, 16,7 mmol). Amistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C e então trazida a -20°C,durante 2 minutos, e então novamente resfriada a -78°C. A mistura resultantea -78°C, foi adicionada, em gotas, uma solução de 4-Boc-l-piperidona (3,3 g,16,7 mmol) em éter dietílico seco (50 ml). A mistura foi agitada a -78°Cdurante 10 minutos e então trazida à temperatura ambiente. A mistura dareação foi subitamente resfriada com cloreto de amônio aquoso saturado (100ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicascombinadas oram secadas, concentradas, e purificadas através decromatografia de coluna por cintilação (isooctano, acetato de etila a 2:1) parafornecer o composto do título (3, 76 g). MS m/z (intensidade rei., 70 eV), 341(M+, 7), 285 (11), 241 (11), 196 (4), 57 (bp).

Preparação 3:

4- [3 -FLUORO-5 -(METILSULFONIL)fenil] -A-HIDROXIPIPERIDINA-1 -CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

Uma solução de 4-[3-fluoro-5-(metiltio)fenil]-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (3, 66 g, 10,6 mmol) emtetracloreto de carbono (13 ml), acetonitrila (13 ml) e água (26 ml), foiadicionado periodato de sódio (6,8 g, 31,8 mmol) e tricloreto de rutênio (3mg, 0,05 mol %) e a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperaturaambiente. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (3χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas invácuo, de modo a receber o composto do título puro (3,3 g). MS m/z(intensidade rei., 70 eV) 373 (M +, 0), 273 (25), 255 (74), 133 (28), 56 (bp).

Preparação 4:

4-[3-FLUORO-5-(METILSULFONIL)fenil ]-l, 2,3,6-

TETRAIDROPIRIDINA

Uma mistura de 4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (3,3 g, 8,8 mmol) e ácidopolifosfórico (20 ml) foi aquecida a 120°C, durante 3 horas. A mistura foidespejada em gelo e tornada básica com hidróxido de sódio 5 Μ. A misturafoi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadasforam secadas (MgSC>4, evaporada e purificada através de cromatografia decolina (metanol/acetato de etila a 1: 1) para fornecer o composto do título (2,02 g) mS m/z (intensidade rei., 70 eV) 255 (M+, bp), 254 (50), 251 (87), 172(87), 146 (53).

Preparação 5:

4-[3-FLUORO-5-(METILSULFONIL)FENIL] PIPERIDINA

Uma mistura de 4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-l,2,3,6-tetraidropiridina (2,02 g, 7,9 mmol), paládio sobre carbono (0,56 g) eácido fórmico (1,9 ml) em álcool isopropílico (60 ml) foi hidrogenadoem 50 psi (344,7 kPa), durante 24 horas, sob hidrogênio. A mistura dareação foi filtrada através de um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado e evaporado até a secura para fornecer 1,66 g do produtobruto.

MS m/z (intensidade relativa, 70 eV) 257 (M +, bp), 256 (80),133 (21), 69 (25) 56 (99).

Os testes que se seguem foram usados para a avaliação doscompostos de acordo com a invenção.Teste In vivo: Comportamento

A atividade comportamental foi medida usando oito monitoresde atividade Digiscan (RXYZM (16) TAO, Monitech Electronics, Columbus,OH5 USA), conectado a um analisador Omnitech Digiscan e um computadorApple Macintosh equipado com uma placa de interface digital (NB DIO -24,National Instruments, USA). Cada monitor de atividade consistiu de umquadro metálico quadrático (W χ L 40 χ 40 cm), equipado com sensores defotofeixe. Durante as medições da atividade comportamental, um rato foicolocado em uma gaiola acrílica transparente (W χ L χ Η, 40 χ 40 χ 30 cm),que, por sua vez, foi colocada no monitor de atividade. Cada monitor deatividade foi equipado com três fileiras de sensores de fotofeixesinfravermelhos, cada fileira consistindo de 16 sensores. Duas fileiras foramcolocadas ao longo da frente e do lado do piso da gaiola, em um ângulo de90°C, e a terceira fileira foi colocada a 10 cm acima do piso, de modo a medira atividade vertical. Os sensores de fotofeixe foram espaçados a 2,5 cm deafastamento. Cada monitor de atividade foi ajustado em uma caixa deatenuação de som e luz contendo uma luz doméstica fraca e um ventilador.

O software computacional foi escrito usando umaprogramação orientada ao objeto (LabVEEW®, National Instruments, Austin,TX, USA).

Os dados comportamentais a partir de cada monitor deatividade, representando a posição (centro de gravidade horizontal e atividadevertical) do animal a cada vez, foram registrados em uma freqüência de 25 Hze coletados usando uma aplicação LABView™ escrita para o usuário. Osdados a partir de cada sessão de gravação foram armazenados e analisadoscom respeito à distância percorrida. Os dados a partir de cada sessão degravação duraram 60 minutos, iniciando-se aproximadamente 4 minutos apósa injeção do composto de teste. Procedimentos de gravação comportamentalsimilares foram aplicados para ratos puros e para ratos previamente tratadoscom a droga. Aos ratos previamente tratados com d-anfetamina foi fornecidauma dose de 1,5 mg/kg i. p., 10 minutos antes da sessão de gravação nomonitor de atividade. Aos ratos previamente tratados com MK-801 foifornecida uma dose de 0,7 mg/kg i.p., 90 minutos antes da sessão de gravaçãono monitor de atividade. Os resultados são apresentados como contagens/60minutos, ou contagens/30 minutos, em unidades de comprimento arbitrárias.Foram executadas comparações estatísticas usando o teste t de Student contrao grupo de controle. Nos animais previamente tratados com MK-801 ouanfetamina, foram efetuadas comparações estatísticas contra os controles MK801 ou d-anfetamina, respectivamente.

Os valores de ED50 para a redução da hiper-locomoçãoinduzida por anfetamina são calculados através de ajuste de curva. Para amaioria dos compostos, a avaliação é baseada em 16 animais previamentetratados com anfetamina com uma faixa de dose de 0, 11, 33, e 100 μmο1/kgs.c, em um experimento simples, com doses complementares emexperimentos separados. Os cálculos são baseados na distância durante osúltimos 45 minutos de uma hora de medição. As distâncias são normalizadaspara o controle de anfetamina e ajustadas pela minimização de quadradomínimo para a função " Fim- (Fim- Controle)/(l + (dose ED50)Inclinaçao)". Osquatro parâmetros são ajustados com as restrições: ED50 > 0, 0,5 < Inclinação< 3, Fim: 0% de controle. De modo a estimar os níveis de segurança para osparâmetros, o ajuste é repetido 100 vezes com um peso quadrado distribuídouniformemente de modo aleatório (0 a 1) para cada medição. As faixas deED50 apresentadas cobrem 95% destes valores.

Teste in vivo: Neuroquímica

Após as sessões de atividade comportamental, os ratos foramdecapitados e os seus cérebros rapidamente extraídos e colocados em umplaca de Petri gelado. O cérebro anterior límbico, o estriatum, o córtex frontale as partes hemisféricas remanescentes de cada rato foram dissecadas econgeladas. Cada parte do cérebro foi subseqüentemente analisada comrelação a seu conteúdo de monoamians e a seus metabólitos.

As substâncias transmissoras de monoamina (NA(noradrenalina, DA (dopamina, 5-HT (serotonina) assim como os seusmetabólitos amina (NM (normetanefrina), 3-MT (3-metoxitiramina)) e ácido(DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético), 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético), HVA (ácido homovanílico) são quantificados emhomogeneizados do tecido cerebral através de separação por HPLC edetecção eletroquímica.

O método analítico é baseado em duas separaçõescromatográficas dedicadas para aminas ou ácidos. Os dois sistemascromatográficos compartilham um auto-injetor comum com uma válvula de10 orifícios e dois circuitos de amostra para a injeção simultânea nos doissistemas. Ambos os sistemas são equipados com uma coluna de fase reversa(Luna C 18(2), dp 3 μm, 50* 2 mm i.d., Phenomenex) e a detecçãoeletroquímica é efetuada em dois potenciais em eletrodos de carbono vítreos(MF-100, Bionalytical Systems, Inc.). Através de uma conexão em Υ, oefluente da coluna é passado à célula de detecção ou ao rejeito. Isto éexecutado através de duas válvulas solenóides, que bloqueiam ou a saída dodetector ou do rejeito. Não deixando a frente cromatográfica alcançar odetector, melhores condições de detecção são alcançadas. A fase móvelaquosa (0,4 ml/min) para o sistema de ácido contém Acido Cítrico 14 mM,Citrato de Sódio 10 mM, MeOH 15% (v/v) e EDTA 0, 1 mM. Os potenciaisde detecção relativos à referência Ag/AgCl são de 0,45 e 0,60 V. A fasemóvel de emparelhamento iônico aquosa (0,5 ml/min) para o sistema deamina contém Ácido Cítrico 5mM, Citrato de Sódio 10 mM, MeOH 9% (v/v),MeCN 10,5% (v/v), Ácido Decano Sulfônico 0, 45 mM, e EDTA 0,1 mM. Ospotenciais de detecção relativos à referência Ag/AgCl são de 0,45 e de 0,65V.Teste in vivo: Biodisponibilidade Oral

Os experimentos foram executados 24 horas após aimplantação de catéteres arteriais e venosos. O composto de teste éadministrado oralmente em 12,5 μιηοΐ/kg ou por via intravenosa em 5umol/kg, usando os catéteres venosos, η = 3 por grupo. As amostras desangue arterial são então tomadas durante oito horas a O, 3, 9, 27, 60, 120,180, 240, 300, e 360 minutos após a administração do composto de teste. Abiodisponibilidade oral foi calculada como a razão de AUC (Área sob acurva) obtida após a administração oral com a AUC obtida após aadministração intravenosa para cada rato. O parâmetro AUC foi calculado deacordo com o seguinte:

AUC: a área sob a concentração de plasma contra a curva detempo a partir do tempo zero para a última concentração medida (Clast),calculada pelo método log/linear trapezoidal.

Os níveis de compostos de teste são medidos por meio decromatografia líquida- espectrometria de massa (LC-MS). (Hewlett-PackardSérie 1100 MSD). O módulo inclui um sistema de bomba quaternário,desgaseificador a vácuo, aparelho de auto-amostragem com termostato,compartimento de coluna com termostato, detector de conjunto de diodo ecâmara de pulverização API-ES. A manipulação dos dados foi executada comum sistema HP ChemStation rev. A. 06.03. Ajustes do Instrumento: modoMSD: Monitoração de Ion Selecionada (SIM Polaridade MSD: temperaturade gás positiva: 350°C; Gás de secagem: 13,0 l/min. gás do nebulizador:voltagem capilar em 50 psig (344,7 kPa man.): voltagem do Fragmentador5000 V; coluna analítica: Zorbax eclipse XDB-C8 (4, 6* 150 mm, 5 μιη) a20°C. A fase móvel foi ácido acético (0,03%) (solvente A) e acetonitrila(solvente B). A. taxa de fluxo a fase móvel foi 0,8 ml/min. A eluição foiiniciada em 2 % de solvente B isocrático durante 4,5 minutos, e então foiaumentado linearmente para 60% durante 4,5 minutos.Procedimento de extrações: Amostras de plasma (0,25- 0,5 ml)foram diluídas com água a 1 ml, e 60 pmol de padrão interno (100 μL) (-)-OSU6241 foram adicionadas. O pH foi ajustado para 11 através da adição de25 μl de carbonato de sódio aquoso saturado. Após a mistura, as amostrasforam extraídas com 4 ml de diclorometano através de agitação durante 20minutos. A camada orgânica foi transferida, após a centrifugação, a um tubomenor e evaporada até a secura sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foientão dissolvido em 120 μl de fase móvel (ácido acético (0,03 %):acetonitrila, 95:5) para análise de LC-MS (10 μl injetados). O íon seletivo(MH+) foi monitorado para cada Exemplo, e MHf 296 para (-)- OSU6141 ((3-[3-(etilsulfonil)fenil]-1 -propilpiperidina).

Uma curva padrão na faixa de 1-500 pmol é preparada atravésda adição de quantidades apropriadas do composto de teste a amostras deplasma neutras.

Teste in vitro: Estabilidade metabólica em microssomas defígado de rato.

Microssomas de fígado de rato foram isolados conformedescrito por Fõrlin (1980) Effects of Clophen A50, 3-methylcholantrene,pregnenolone-16q-carbonitrile and Phenobarbital on the Hepatic microsomalcytochrome Ρ-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout,salmo garirdneri, of different age and sex. Tox. Appl. Pharm. 54(3), 420-430,com modificações menores, por exemplo 3 ml/g de fígado de um tampão deNa/k* PO4 0,1 M com KCl 0,15 M, pH 7,4 (tampão 1) foram adicionadosantes da homogeneização, o homogeneizado foi centrifugado durante 20minutos em vez de 15, o sobrenadante foi ultracentrifugado a 100.000 g emvez de 105.000 g e a pelota da ultracentrifugação foi novamente suspensa em1 ml/fígado em 20% v/v de 87% de glicerol no tampão 1.

1 μl de, substância de teste 0,2 ou 1 mM, diluída em água, e 10μl de 20 mg/ml de microssoma de fígado de rato foram misturados com 149μL de tampão 1 a 37°C e a reação foi iniciada através da adição de 40 μL de 4,1 mg/dl de NADPH. Após 0 ou 1 minutos de incubação a 37°C em um blocode aquecimento (LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater ou lab4you, TS-100Thermo shaker a 700 rpm), a reação foi interrompida pela adição de 100 μL deacetonitrila pura. A precipitação da proteína foi então removida através darejeição da pelota, após centrifugação a 10,000 g durante 10 minutos(Heraeus, Biofuge fresco) a 4°C. O composto de teste foi analisado usandoHPLC-MS (Hewllett-Packard Série 1100 MSD) com uma coluna Zorbax SB-Cl8 (2,1 * 150 nn, 5 μιη) usando 0,03% de ácido fórmico e acetonitrila comoa fase móvel (gradiente) ou uma Zorbax Eclipse XDB-C18 (3* 75 mm, 3,5μm) usando 0,03% de ácido acético e acetonitrila como a fase móvel(gradiente). O rendimento em 15 minutos foi calculado como a fração docomposto de teste eliminada após 15 minutos, expressa em percentual deníveis de 0 minutos, isto é, 100 * [conc. de composto de teste em 0 minutos -concentração em 15 minutos/concentração em 0 minutos.

A preparação de microssomas do fígado foi executadaconforme descrito em Fõrlin (1980). Os protocolos para a incubação commicrossomas do fígado são providos em Crespi & Stresser (2000), e Renwicketal. (2001).

Crespi C. L., e D. M. Stresser (2000). Fluorometric screeningfor metabolism based drug-drug interactions. J. Pharm. Ox. Meth. 44, 325-331.

Fõrlin L. (1980) Effects of Clophen A50, 3-metilcolantrene,pregnolone-16aq-carbonitrila e Phenobarbital on the hepatic microsomalcytochrome Ρ-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout,salmo gairdneri, of different age and sex. Tox. Appl. Pharm. 54 (3) 420-430.

Renwick, AB et al., (2001). Metabolism of 2,5-bis(trifluoromethyl)-7-benzilóxi-4-trifluorometilcumarin by human hepatic CYPisoforms: evidence for selectivity towards CYP3A4. Xenobiotica 31 (4): 187-204.

Afinidade para hERG

A determinação de afinidade para hERG através de ICE™rápido foi executada por Quintiles Limited, Research Avenue South, Heriot-Watt University Research Park, Riccarton Edinburgh, Scotland. O ICE TMrápido (Rapid Ion Channel Electrophysiology) é um ensaio de adesivoautomatizado, que utiliza o sistema PatchXpress 7000 A (Axon Instruments).O ICE TM rápido determina o efeito das substâncias de teste sobre a correntede cauda HERG registrada a partir de células HEK 293 estavelmentetransfectadas com cDNA de HERG. Foi demonstrado que os compostos queinibem a corrente de HERG prolongam o potencial de ação cardíaca e,portanto, o intervalo de QT no homem.

HERG. T. HEK (células HEK 293 estavelmente transfectadascom cDNA de HERG) foram obtidas a partir da Universidade de Wisconsin.Estas células são mantidas em um armazenamento criogênico em Quintiles esão também mantidas em cultura. As células são continuamente mantidas eme passadas usando um meio essencial mínimo suplementado com 10% de sorobovino fetal, 1% de aminoácidos não-essenciais, 1 % de piruvato de sódio e0,4 mg/ml de geneticina. Para o uso em estudos de ICE TM Rápido, 4 ml dascélulas são colocadas em tubos Falcon, em uma densidade de 2, 6 χ 10,5/ml.Os tubos Falcon são armazenados em uma incubadora umidificada,gaseificada (5% de C02) a 37°C e as células são usadas dentro de 2,5 horasde armazenamento. Justo antes da experimentação, estas células sãocentrifugadas a 1000 rpm durante 1 minuto, o sobrenadante é decantado e ascélulas são novamente suspensas em 150 μΐ de solução de banho, em um tuboEppendorf de 1,5 ml.

Ó sistema PatchXpress recebe a aplicação de soluçõesextracelulares (banho) e intracelulares apropriadas, antes da condução de umestudo. Um chip de vedação de 16 reservatórios (Sealchip 16, AvivaBiosciences Corp.) é carregado ao interior do sistema e recebe a aplicação dasuspensão de solução de banho antes da preparação das células. A célulaEppendof é colocada na posição designada e o procedimento é iniciado com atrituração e a dispersão das células ao interior de cada reservatório (câmara degravação) do chip de vedação. O sistema PatchXpress segue os princípiosgerais de fixação de adesivo de célula inteira convencionais: uma vedação dealta resistência é formada entre o eletrodo do adesivo e a célula individual, amembrana através da ponta do eletrodo é rompida e a configuração da fixaçãode adesivo de célula inteira é estabelecida. Se a qualidade da célula forjulgada como sendo deficiente, o experimento pode ser terminado nesteponto, e, se necessário, o processo repetido em outro chip de vedação.

Uma vez que tenha sido alcançado um adesivo estável, agravação é iniciada em um modo de fixação de voltagem, com a célulainicialmente fixada em -80mV. O perfil de voltagem padrão é como se segue:estágio de -80 mV a -50mV durante 200 ms, + 20 mV durante 4,8 segundos,estágio a -50 mV durante 5 segundos e então um estágio potencial demanutenção de- 80 mV. O estágio de-80 mV para o comando de teste (+ 20mV resulta em uma corrente externa (isto é, a corrente flui para fora dacélula) e o estágio a partir do comando de teste (+ 20 mV) a -50 mV resultana corrente de cauda (a corrente de cauda representa a desativação da correnteao longo do tempo). Os valores de corrente de cauda são extraídos. Cadavalor representa a corrente média registrada a partir de 4 pulsos de voltagemseqüenciais. Para cada célula, os efeitos da substância de teste sãodeterminados pelo cálculo da corrente residual (% de controle) comparadocom o tratamento prévio do carreador.

Um valor de IC50 (μΜ), ou e outro marcador de potência, éestimado a partir da relação de concentração- resposta.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula 1:<formula>formula see original document page 40</formula>em que R é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila C 1.3 e alila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R é selecionado a partir do grupo que consiste de n-propila eetila.

3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2,selecionado a partir do grupo, caracterizado pelo fato de que compreende:l-etil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil] piperidina4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil ]-l-propilpiperidina1 -alil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil] piperidina

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso central.

5. Uso de um composto de acordo com a fórmula 1:<formula>formula see original document page 40</formula>em que R é selecionado a partir do grupo, que consiste dealquila C1-3 e alila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na manufatura de preparaçõesfarmaceuticamente ativas para o tratamento de um distúrbio do sistemanervoso central.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que R é selecionado a partir do grupo, que consiste de n-propila eetila.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3 e um ou mais carreadores ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio do sistemanervoso central.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de distúrbios do movimento,selecionados a partir do grupo que consiste de mal de Parkinson,Parkinsonismo, discinesias (incluindo discinesias induzidas por L-DOPA),distonias, tiques, tremores, e doença de Huntington.

10. Composição e acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de ser para o tratamento de uma condição selecionada a partir dogrupo, que consiste de psicoses iatrogênicas e não-iatrogênicas e alucinoses.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de uma condiçãoselecionada a partir do grupo, que consiste de esquizofrenia e de distúrbiosesquizofreniformes e distúrbio bipolar.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de uma condiçãoselecionada a partir do grupo, que consiste de distúrbios do humor eansiedade, depressão, e doença obsessivo-compulsiva.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de distúrbiosneurodesenvolvimentais selecionados a partir do grupo, que consiste dedistúrbios do espectro do Autismo, ADHD, Paralisia cerebral, síndrome deGilles de Ia Tourette e distúrbios neurodegenerativos selecionados a partir dogrupo, que consiste demência e de dano cognitivo relacionado à idade.

14. Composição farmacêutica de a acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de uma condiçãoselecionada a partir do grupo, que consiste de distúrbios do sono, distúrbiossexuais, distúrbios alimentares, obesidade, e dores de cabeça e outros dores,em condições caracterizadas pelo tônus muscular aumentado.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizado pelo fato de ser para o aperfeiçoamento das funções motoras,funções cognitivas, e distúrbios emocionais relacionados e após a lesãocerebral induzida por causas traumáticas, inflamatórias, infecciosas,neoplásticas, vasculares, hipóxicas ou metabólicas ou pela lesão cerebralinduzida pelas reações tóxicas a substâncias químicas exógenas, em que assubstâncias químicas exógenas são selecionadas a partir do grupo, queconsiste de substâncias de abuso, compostos farmacêuticos, e toxinasambientais.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio relacionadoa abuso de substância.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de mal de Alzheimer ou dedistúrbios de demência relacionados.