BRPI0617489A2 - compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase - Google Patents

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BRPI0617489A2
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Shelley K Ballentine
Christian Andrew Baumann
Carl R Illig
Sanath K Meegalla
M Jonathan Rudolph
Robert W Tuman
Mark J Wall
Kenneth Wilson
Dana L Johnson
Jinsheng Chen
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Abstract

<B>COMPOSTOS, COMPOSIÇçO E USO DE DITOS COMPOSTOS PARA INIBIR A FLT3 CINASE <D>A presente invenção refere-se a um método de reduzir ou inibir atividade de cinase de FLT3 em uma célula ou um indivíduo, e o uso de tais compostos para prevenir ou tratar em um indivíduo um distúrbio proliferativo celular e/ou distúrbios relacionados a FLT3 empregando-se um composto da presente invenção: ou um solvato, hidrato, tautômero ou saí farmaceuticamente aceitável destes. A presente invenção também se refere aos métodos para tratar condições tais como cânceres e outros distúrbios proliferativos celulares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS, COMPOSIÇÃO E USO DE DITOS COMPOSTOS PARA INIBIR AFLT3 CINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. paraPatente N0 60/727.687, depositado em 18 de outubro de 2005, a descriçãocompleta da qual está por este meio incorporada em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos de reduzir ou inibir ati-vidade de cinase de FLT3 em uma célula ou um indivíduo, e o uso de taismétodos para prevenir ou tratar em um indivíduo um distúrbio proliferativocelular e/ou distúrbios relacionados a FLT3.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Proteína cinases são componentes enzimáticos das séries dereações de transdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato ter-minal de ATP ao grupo hidróxi de resíduos de tirosina, serina e/ou treoninade proteínas. Desse modo, os compostos que inibem as funções de proteínacinase são ferramentas valiosas para avaliar as conseqüências fisiológicasda ativação de proteína cinase. A superexpressão ou expressão imprópriade proteína cinases mutantes ou normais em mamíferos foi um tópico deestudo extenso e foi demonstrada por desempenhar um papel significante nodesenvolvimento de muitas doenças, incluindo diabetes, angiogênese, pso-ríase, restenose, doenças oculares, esquizofrenia, artrite reumatoide, ate-rosclerose, doença cardiovascular e câncer. Os benefícios cardiotônicos deinibição de cinase foram da mesma forma estudados. Em soma, inibidoresde proteína cinases têm utilidade particular no tratamento de doença animale humana.
O ligante de tirosina cinase 3 tipo fms (FLT3) é uma das citoci-nas que afeta o desenvolvimento das linhagens hematopoiéticas múltiplas.Estes efeitos ocorrem através da ligação de FLT3L ao receptor de FLT3, damesma forma referido como cinase-2 (flk-2) de fígado fetal e STK-1, umatirosina cinase receptora (RTK) expressa em células progenitoras e troncohematopoiéticas. O gene de FLT3 codifica uma RTK ligada à membrana quedesempenha um papel importante na proliferação, diferenciação e apoptosede células durante a hematopoiese normal. O gene de FLT3 é principalmen-te expresso por células progenitoras Iinfoides e mieloides precoces. Veja,McKenna, Hilary J. e outros, McKenna1 Hilary J. e outros. Mice Iacking flt3Iigand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells,dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Junho de 2000; 95: 3489-3497;Drexler, H. G. e H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." GrowthFactors 22(2): 71-3.
O ligante para FLT3 é expresso pelas células estromais da me-dula e outras células e sinergiza com outros fatores de crescimento para es-timular proliferação de células-tronco, células progenitoras, células dendríti-cas, e células exterminadoras naturais.
Distúrbios hematopoiéticos são distúrbios pré-malignos destessistemas e incluem, por exemplo, os distúrbios mieloproliferativos, tais comotrombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide angiogêni-ca, mielofibrose (MF)1 mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM)1 mielofi-brose idiopática crônica (FMI)1 e policitemia vera (PV)1 as citopenias, e sín-dromes mielodisplásicas pré-malignas. Veja Stirewalt, D. L. e J. P. Radich(2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Câncer3(9): 650-65; Scheijen, B. e J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenesin normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21):3314-33.
Malignidades hematológicas são cânceres dos sistemas imunese formador do sangue do corpo, da medula óssea e tecidos linfáticos. Consi-derando que na medula óssea normal a expressão de FLT3 é restrita às cé-lulas progenitoras precoces, em malignidades hematológicas, FLT3 é ex-pressa em níveis altos ou mutações de FLT3 causam uma indução descon-trolada do receptor de FLT3 e as séries de reações moleculares a jusantes,possivelmente ativação de Ras. Malignidades hematológicas incluem Ieuce-mias, Iinfomas (linfoma de não-Hodgkin), doença de Hodgkin (da mesmaforma chamado de linfoma de Hodgkin), e mieloma-por exemplo, leucemialinfocítica aguda (ALL)1 leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielo-cítica aguda (APL)1 leucemia linfocítica crônica (CLL)1 leucemia mieloidecrônica (CML)1 leucemia neutrofílica crônica (CNL)1 leucemia não diferencia-da aguda (AUL)1 Iinfoma de célula grande anaplásica (ALCL)1 leucemia pró-linfocítica (PML)1 leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)1 ALL de célula Tde adulto, AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), leucemia delinhagem mista (MLL)1 síndromes mielodisplásicas (MDSs)1 distúrbios mielo-proliferativos (MPD)1 mieloma múltiplo, (MM) e sarcoma mieloide. Veja Kotta-ridis, P. D., R. E. Gale e outros (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br JHaematol 122(4): 523-38. Sarcoma mieloide está da mesma forma associa-do com mutações de FLT3. Veja, Ansari-Lari1 Ali e outros, FLT3 mutations inmyeloid sarcoma. British Journal of Haematology. Setembro de 2004,126(6):785-91.
Mutações de FLT3 foram detectadas em cerca de 30% de paci-entes com leucemia mielogenosa aguda e um número pequeno de pacientescom leucemia linfomática aguda ou síndrome mielodisplásica. Pacientescom mutações de FLT3 tendem a ter um prognóstico inferior, com tempos deremissão diminuídos e sobrevivência livre de doença. Há dois tipos conheci-dos de ativar mutações de FLT3. Um é uma duplicação de 4-40 aminoácidosna região de justamembrana (mutação de ITD) do receptor (25-30% de paci-entes) e o outro é uma mutação pontual no domínio de cinase (5 - 7% depacientes). As mutações mais freqüentemente envolvem duplicações tan-dem pequenas de aminoácidos dentro do domínio de justamembrana do re-ceptor e resultam na atividade de tirosina cinase. A expressão de um recep-tor de FLT3 mutante em células da medula de murino resulta em uma sín-drome mieloproliferativa letal, e estudos preliminares (Blood. 2002; 100:1532-42) sugere que FLT3 mutante coopera com outros oncogenes de leu-cemia para conferir um fenótipo mais agressivo.
Inibidores específicos de FLT3 cinase apresentam um alvo atra-tivo para o tratamento de distúrbios hematopoiéticos e malignidades hemato-lógicas.
Inibidores de FLT3 cinase conhecidos na técnica incluemAG1295 e AG1296; Lestaurtinib (da mesma forma conhecido como CEP701, antigamente KT-5555, Kyowa Hakko, autorizado por Cefalon); CEP-5214 e CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 e IMC-EB10(ImCIone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). Midostaurina(da mesma forma conhecida como PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millni-um USA); MLN-518 (antigamente CT53518, COR Therapeutics Inc., autori-zado por Millenium Pharmaceuticals Inc.); MLN-608 (Millenium Pharmaceuti-cals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 e SU5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX- 528 e VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA1 autorizado por Novartis (Swit-zerland), Merck & Co USA); e XL 999 (Exelixis USA). Os seguintes PedidosInternacionais PCT e Pedidos de Patente US descrevem moduladores decinase adicionais, incluindo moduladores de FLT3: WO 2002032861, WO2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 e Pedido de Patente US N020040049032.
Veja Levis, M., K. F. Tse1 e outros, 2001 "A FLT3 tyrosine kinaseinhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid Ieukemia blasts harboringFLT3 internai tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, eoutros, Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kina-se inhibitor. Leukemia. Julho de 2001; 15(7): 1001-10; Smith1 B. Douglas eoutros. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic andclinicai activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemiaBlood1 Maio de 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold1 Ian J. e outros, Effects ofMLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hemato-poiesis. Blood, Julho de 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. e ou-tros, SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutantFLT3 receptor tyrosine kinase. Blood1 Setembro de 2002; 100: 2941 - 294;O1FarreII1 Anne-Marie e outros, SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinaseinhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, Maio de 2003; 101:3597 - 3605; Stone1 R.M. e outros, PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML:results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl 1:S89-90; e Murata,K. e outros. Mecanismo citotóxico seletivo de GTP-14564, um inibidor detirosina cinase novo em células de leucemia que expressam uma tirosinacinase 3 tipo Fms (FLT3) constitutivamente ativa. J Biol Chem. 29 de agostode 2003; 278(35):32892-8; Levis, Mark e outros, Novel FLT3 tyrosine kinaseinhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis,Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Phar-maceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos de reduzir ou inibir ativi-dade de cinase de FLT3 em uma célula ou um indivíduo, e o uso de tais mé-todos para prevenir ou tratar em um indivíduo um distúrbio proliferativo celu-lar e/ou distúrbios relacionados a FLT3.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes apartir da seguinte descrição detalhada da invenção e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 mostra os efeitos da administração oral do Exemplo N°38 da presente invenção no crescimento de xenoenxertos de tumor de MV4-11 em camundongos nus.
Figura 2 mostra os efeitos da administração oral do Exemplo N°38 da presente invenção no peso final de xenoenxertos de tumor de MV4-11em camundongos nus.
Figura 3 mostra os efeitos da administração oral do exemplo N°38 da presente invenção sobre o peso corporal do camundongo.
Figura 4 mostra a fosforilação de FLT3 em tumores de MV4-11obtidos de camundongos tratados com o Exemplo N° 38 da presente inven-ção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos "compreendendo", "incluindo" e "contendo" são aquiempregados em seu sentido aberto, não limitado.
ABREVIAÇÕESQuando aqui empregadas, as seguintes abreviações entende-seque têm os seguintes significados (abreviações adicionais são fornecidasonde necessário ao longo da Especificação):
ATP trifosfato de adenosina
Boc ou BOC terc-butoxicarbonila
DCM Diclorometano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DIEA Di-isopropiletilamina
EDCI cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
EDTA Ácido etilenodiaminatetra-acético
EtOAc acetato de etila
FBS soro bovino fetal
FP polarização de fluorescência
GM-CSF fator estimulador de colônia de granulócito e macrofagócitoHOBT ou HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPBCD β-ciclodextrina de hidroxipropila
HRP peroxidase de rábano silvestre
LC/MS (ESI) Cromatografia líquida/espectro de massa (eletrovaporiza-
ção por ionização)
MeOH Álcool metílico
RMN ressonância magnética nuclear
PBS Solução salina tamponada de fosfato
RPMI Rosewell Park Memorial Institute
TA temperatura ambiente
RTK tirosina cinase receptora
SDS-PAGE eletroforese em dodecil sulfato de sódio-gel de poliacrila-mida
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetra-hidrofurano
TLC cromatografia em camada fina
DEFINIÇÕESO termo "alquila" refere-se a ambos radicais de cadeia linear eramificada de até 12 átomos de carbono, preferivelmente até 6 átomos decarbono, a menos que de outra maneira indicado, e inclui, porém não é limi-tado a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, noni-la, decila, undecila e dodecila.
O termo "hidroxialquila" refere-se a ambos radicais de cadeialinear e ramificada de até 6 átomos de carbono, em que um átomo de hidro-gênio foi substituído com um grupo OH.
O termo "hidroxialquilamino" refere-se a um grupo de hidroxial-quila em que um átomo de hidrogênio da cadeia de carbono foi substituídocom um grupo amino, em que o nitrogênio é o ponto de ligação ao resto damolécula.
O termo "cicloalquila" refere-se a um anel saturado ou parcial-mente insaturado composto de 3 a 8 átomos de carbono. Até quatro substi-tuintes de alquila podem opcionalmente estar presentes no anel. Exemplosincluem ciclopropila, 1,1-dimetila ciclobutila, 1,2,3-trimetilciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, e 4,4-dimetilciclo-hexenila.
O termo "di-hidrossulfonopiranila" refere-se ao radical seguinte:
<formula>formula see original document page 8</formula>
O termo "hidroxialquila" refere-se a pelo menos um grupo hidro-xila ligado a qualquer átomo de carbono ao longo de uma cadeia de alquila.
O termo "aminoalquila" refere-se a pelo menos um grupo aminoprimário ou secundário ligado a qualquer átomo de carbono ao longo de umacadeia de alquila, em que um grupo alquila é o ponto de ligação ao restanteda molécula.
O termo "alquilamino" refere-se a um amino com um substituintede alquila, em que o grupo amino é o ponto de ligação ao restante da molé-cula.
O termo "dialquilamino" refere-se a um amino com dois substitu-intes de alquila, em que o grupo amino é o ponto de ligação ao restante damolécula.
O termo "heteroaromático" ou "heteroarila" refere-se a um siste-ma de anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros ou mono de 5 a 7 mem-bros, qualquer anel do qual pode consistir em um a quatro heteroátomosselecionados de Ν, O ou S onde os átomos de nitrogênio e enxofre podemexistir em qualquer estado de oxidação permitido. Exemplos incluem benzi-midazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, furila, imidazolila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirroli-la, quinolinila, tiazolila e tienila.
O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio ou um átomo de enxofre em que os átomos de nitrogênioe enxofre podem existir em quaisquer estados de oxidação permitidos.
O termo "alóxi" refere-se aos radicais de cadeia reta ou ramifica-da de até 12 átomos de carbono, a menos que de outra maneira indicado,ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi e butóxi.
O termo "arila" refere-se aos istemas de anel aromático monocí-clico ou bicíclico que contêm de 6 a 12 carbonos no anel. Substituintes dealquila podem opcionalmente estar presentes no anel. Exemplos incluembenzeno, bifenila e naftaleno.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo C1-6 alquila contendoum substituinte de arila. Exemplos incluem benzila, feniletila ou 2-naftilmetila.
O termo "sulfonila" refere-se ao grupo -S(0)2Ra, onde Ra é hi-drogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila e hete-roaralquila. Um "agente de sulfonilação" adiciona o grupo -S(O)2Ra a umamolécula.
FÓRMULA I
A presente invenção compreende métodos de empregar oscompostos de Fórmula I (referidos aqui como "os compostos da presenteinvenção"):<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste,
em que:
A é fenila ou piridila qualquer uma das quais pode ser substituí-da com um dentre cloro flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila), ou 4-aminofenila;
Wé pirrolila (incluindo 1 H-pirrol-2-ila), imidazolila, (incluindo 1H-imidazol-2-ila), isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila, ou furanila (incluindofuran-2-ila) qualquer um dos quais pode ser conectado através de qualquerátomo de carbono, em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4triazolila, ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe,ou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;
R2 é cicloalquila (incluindo ciclo-hexenila, ciclopentenila), tiofeni-la, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, tetra-hidropiridila, ou di-hidropiranila qualquer um dos quais pode ser substituído independentementecom um ou dois de cada dentre os seguintes: cloro, flúor, e C(i-3)alquila (in-cluindo 4,4-dimetil ciclo-hexenila, 4-metil ciclo-hexenila, 2-metil tiofenila, 3-metil tiofenila), com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectada aoanel A através de uma ligação de carbono-carbono;
X é
<formula>formula see original document page 10</formula>
Z é CH ou N;
D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;D3 e D4 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;
D5 é hidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relati-vamente orientado syn ou anti;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cicloalquila, haloal-quila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila;
E é N, S, O1 SO ou SO2, com a condição de que E não possaser N se as seguintes três condições são simultaneamente reunidas: Qa es-tá ausente, Qb está ausente, e R3 é um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação ao E é N;
Qa é ausente, -CH2-, -CH2CH2-, ou C(O);
Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, ou C(O)1 com a condiçãode que Qb não possa ser C(O) se Qa for C(O), e também contanto que Qbnão possa ser -NH- se E for N e Qa estiver ausente, também contanto queQb não possa ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical de amino cíclicoonde o ponto de ligação ao Qb é N;
R3 é hidrogênio, fenila, hidroxialquilamino (incluindo 2-hidróxietilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquila)amino (incluindo 1-hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluindo metilamino), aminoalquila(incluindo isopropil 2-amino), di-hidroxialquila (incluindo 1,3-di-hidróxi isopro-pila, 1,2-di-hidróxi etila), alcóxi (incluindo metóxi), dialquilamino (incluindodimetilamino), hidroxialquila (incluindo 1-hidróxi et-2-ila), -COOH, -CONH2, -CN1 -S02-alquil-R4 (incluindo -SO2CH3), -NH2, ou um anel de 5 ou seismembros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmenteconter uma heteroporção adicional selecionada de S, SO2, N, e O, e o anelde 5 ou 6 membros podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aro-máticos (incluindo piperidinila, morfolinila, imidazolila, e piridila) em que onitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode estar presente comoN-óxido (incluindo N-óxido de piridila), e o anel de 5 ou 6 membros pode seropcionalmente substituído com metila, halogênio, alquilamino, ou alcóxi (in-cluindo 1 metil imidazolila); R3 pode da mesma forma estar ausente, com acondição de que R3 não seja ausente quando E for nitrogênio; eR4 é hidrogênio, -OH1 alcóxi, carbóxi, carboxamido, ou carbamoí-la.
MODALIDADES
Modalidades da presente invenção incluem um composto deFórmula I em que:
a) A é fenila ou piridila qualquer uma das quais pode ser substi-tuída com um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2,-S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;
b) A é fenila;
c) W é pirrolila (incluindo 1H-pirrol-2-ila), imidazolila, (incluindo1 H-imidazol-2-ila), isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila, ou furanila (incluindofuran-2-ila) qualquer um dos quais pode ser conectado através de qualquerátomo de carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4triazolila ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMeou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;
d) W é furan-2-ila, 1 H-pirrol-2-ila ou 1 H-imidazol-2-ila com qual-quer um dos quais pode ser substituído nos 4 ou 5 carbonos com -CN;
e) W é 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo ou 5-ciano-1H-pirrol-2-ila;
f) W é 3H-2-imidazolil-4-carbonitrilo;
g) R2 é cicloalquila (incluindo ciclo-hexenila, ciclopentenila), tio-fenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, tetra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer um dos quais pode ser substituído independentemen-te com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro, flúor e C(1.3)alquila (in-cluindo 4,4-dimetila, ciclo-hexenila, 4-metil ciclo-hexenila, 2-metil tiofenila, 3-metil tiofenila), com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectada aoanel A através de uma ligação de carbono-carbono;
h) R2 é cicloalquila (incluindo ciclo-hexenila, ciclopentenila) quepode substituída com uma ou duas C(i-3)alquila (incluindo 4,4-dimetil ciclo-hexenila, 4-metil ciclo-hexenila);
i) R2 é ciclo-hexenila que pode substituída com uma ou duas C(1.
3)alquila:
j) R2 é ciclo-hexenila, 4,4-dimetil ciclo-hexenila ou 4-metil ciclo-hexenila;
k) R2 é ciclo-hexenila;I) X é
<formula>formula see original document page 13</formula>
o) Z é CH ou N;ρ) Z é CH;
q) D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio; r) D1 e D2 são cada qual hidrogênio;
s) D3 e D4 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;
t) D3 e D4 são cada qual hidrogênio;
u) D5 é hidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativamente orientado syn ou anti;
v) Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cicloalquila, ha-loalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
w) E é N, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possaser N se as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qb seja ausente, e R3 for um grupo amino ou radical aminocíclico em que o ponto de ligação a E é N;
x) E é N, com a condição de que E não possa ser N se as trêsseguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qbseja ausente, e R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico em que oponto de ligação a E é N;
i) Qa é ausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);
z) Qa é ausente, -CH2CH2- ou C(O);
aa) Qa é ausente ou C(O);
bb) Qa é C(O);
cc) Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condi-ção de que Qb não possa ser C(O) se Qa for C(O)1 e também contanto queQb não possa ser -NH- se E for N e Qa estiver ausente, também contantoque Qb não possa ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cícli-co em que o ponto de ligação a Qb é N;
dd) Qb é ausente, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O);
ee) Qb é ausente ou C(O), com a condição de que Qb não pos-sa ser C(O) se Qa for C(O);
ff) R3 é hidrogênio, fenila, hidroxialquilamino (incluindo 2-hidróxietilamino), (hidroxialquil)2amino, hidroxialquil(alquila)amino (incluindo 1-hidroxiet-2-il(metil)amino), alquilamino (incluindo metilamino), aminoalquila(incluindo 2-amino isopropila), di-hidroxialquila (incluindo 1,3-di-hidróxi iso-propila, 1,2-di-hidróxi etila), alcóxi (incluindo metóxi), dialquilamino (incluindodimetilamino), hidroxialquila (incluindo 1-hidróxi et-2-ila), -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4 (incluindo -SO2CH3), -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada de S, SO2, N, e O, e o anel de 5ou 6 membros podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromático(incluindo piperidinila, morfolinila, imidazolila, e piridila) em que o nitrogênioaromático no anel de 5 ou 6 membros pode estar presente como N-óxido(incluindo N-óxido de piridila), e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcio-nalmente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi (incluindo1 metil imidazolila); R3 pode da mesma forma estar ausente, com a condiçãode que R3 não seja ausente quando E for nitrogênio;
gg) R3 é hidrogênio, fenila, 2-hidróxi etilamino, 1-hidroxiet-2-il(metil)amino, metilamino, 2-amino isopropila, 1,3-di-hidróxi isopropila, 1,2-di-hidróxi etila, metóxi, dimetilamino, 1-hidróxi et-2-ila, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-, -S02CH3), -NH2, piperidinila, morfolinila, imidazolila, piridila, N-óxido de piridila) ou 1 metil imidazolila;
hh) R3 é alquilamino (incluindo metilamino), dialquilamino (inclu-indo dimetilamino), ou -S02-alquil-R4 (incluindo-S02CH3);ii) R3 é metilamino, dimetilamino, ou - -S02CH3;
jj) R3 é dimetilamino;
kk) R4 é hidrogênio, -OH1 alcóxi, carbóxi, carboxamido ou car-bamoíla; e
II) R4 é hidrogênio; etodas as combinações de a) a II), incluindo, aqui acima.
Compostos preferidos de Fórmula I são aqueles em que W ésubstituído com um -CN.
Ainda outros compostos preferidos de Fórmula I são aqueles emque:
A é fenila que pode ser substituída com um dentre cloro, flúor, emetila;
W é pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila oufuranila qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquerátomo de carbono, em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4triazolila ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe,ou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;
R2 é cicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furani-la, tetra-hidropiridila ou di-hidropiranila qualquer uma das quais pode sersubstituída independentemente com um ou dois de cada dentre os seguin-tes: cloro, flúor, e C^alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila sejaconectada ao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;
Xé<formula>formula see original document page 16</formula>
é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descritona fórmula II;
<formula>formula see original document page 16</formula>
Zé CH OU N;
D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;
D3 e D4 são hidrogênio;
E é N ou SO2; com a condição de que E não possa ser N se astrês seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa está ausente,Qb está ausente, e R3 é um grupo amino ou radical amino cíclico em que oponto de ligação a E é N;
Qa é ausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);
Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condiçãode que Qb não possa ser C(O) se Qa for C(O), e também contanto que Qbnão possa ser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qbnão possa ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical de amino cíclicoonde o ponto de ligação a Qb é N; e
R3 é hidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxi-alquilamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridila, N-óxido de piridila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -SO2CH3l -NH2l mor-folinila; R3 pode estar da mesma forma ausente, com a condição de que R3não seja ausente quando E for nitrogênio.
Compostos mais preferidos de Fórmula I são aqueles em que:
A é fenila;
W é pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolilaqualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomo decarbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazoli-la, pode conter uma substituição de -Cl, -CN1-NO2, -OMe1 ou -CF3, conecta-da a qualquer outro carbono;
R2 é cicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila qualquer uma dasquais pode ser substituída independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor,e C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila deve ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.
<formula>formula see original document page 17</formula>—
e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;
<formula>formula see original document page 17</formula>
D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla a um oxigênio;
D3 e D4 são hidrogênio;
E é N ou SO2; com a condição de que E não possa ser N se astrês seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa for ausente,Qb for ausente, e R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico em que oponto de ligação a E é N;
Qa é ausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);
Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condiçãode que Qb não possa ser C(O) se Qa for C(O)1 e também contanto que Qbnão possa ser -NH- se E for N e Qa estiver ausente, também contanto queQb não possa ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical de amino cíclicoonde o ponto de ligação ao Qb é N; e
R3 é hidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxi-alquilamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridila, N-óxido de piridila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -SO2CH3, -NH2l mor-folinila; R3 pode estar da mesma forma ausente, com a condição de que R3não seja ausente quando E for nitrogênio.
Compostos ainda mais preferidos de Fórmula I são aqueles emque:
A é fenila;
W é pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolilaqualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomo decarbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazoli-la, pode conter uma substituição de -Cl, -CN1-NO2, -OMe1 ou -CF3, conecta-da a qualquer outro carbono;
R2 é cicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila qualquer uma dasquais pode ser substituída independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor,e C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila deve ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.
X é
<formula>formula see original document page 18</formula>
e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;
<formula>formula see original document page 18</formula>
Z é CH ou N;
D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;
D3 e D4 são hidrogênio;
E é N; com a condição de que E não possa ser N se as três se-guintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa for ausente, Qb forausente, e R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico em que o pontode ligação em E é N;
Qa é ausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);
Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condiçãode que Qb possa não ser C(O) se Qa for C(O), e também contanto que Qbpossa não ser -NH- se E for N e Qa estiver ausente, também contanto queQb possa não ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação ao Qb é N; e
R3 é hidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxi-alquilamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, hidroxial-quila, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 ou morfolinila.
Compostos especialmente preferidos de Fórmula I são aqueles
em que:
<formula>formula see original document page 19</formula>
A é fenila;
W é pirrolila ou imidazolila, em que a pirrolila ou imidazolila, po-de conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe, ou -CF3, conectada aqualquer outro carbono;
R2 é cicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila, qualquer um dosquais pode ser substituído independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor,e C(1.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila deve ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.
<formula>formula see original document page 19</formula>
e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;
<formula>formula see original document page 19</formula>Zé CH ou Ν;
D1 e D2 são cada qual hidrogênio ou empregados juntos for-mam uma ligação dupla em um oxigênio;
D3 e D4 são hidrogênio;
E é N; com a condição de que E não possa ser N se as três se-guintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa for ausente, Qb forausente, e R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico em que o pontode ligação ao E é N;
Qa é CO
Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condiçãode que Qb não possa ser C(O) se Qa for C(O), e também contanto que Qbpossa não ser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico emque o ponto de ligação para Qb é N; e
R3 é hidrogênio, piperidinila, hidroxialquilamino, (hidroxial-quil)2amino, alquilamino, dialquilamino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridi-la, N-óxido de piridila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -SO2CH3, -NH2,ou morfolinila.
Exemplos de compostos da Fórmula I incluem:
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, e
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,
e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos adicionais de compostos da Fórmula I incluem:
[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-ciclo-hex-1 -enil-4-(1,1 -dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-ciclo-hex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,
[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido5-ciano-furan-2-carboxílico,[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-h id ro-116-tiopiran-4-il)-4-pippiperidin-4-il-fenil]amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico, e
[2'-flúor-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,
e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outros exemplos de compostos da Fórmula I são:Ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenila}-piperidin-1-il)-acético,
[4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico,
2-ciclo-hex-1-eniM-[l-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
[2-(4-metil-ciclo-hex-1-enilH-(1-piridin-2-H^ de
ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-carboxílico,
{4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido A-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-metanossulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
[2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-cicíopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazoi-2-carboxílico,
(2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico,
P-ciclo-hex-l-eniM-ÍS^.S.e-tetra-hidro^H-tl^'] bipiridinil-4-il)-fenil]-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, e
[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico, e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamen-te aceitáveis destes.
Outros exemplos de compostos da Fórmula I são:
{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(1-óxi-piridina-3-carbonH^de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(1-óxi-piridina-4-carb^de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1-enil-fenil}-piperidina-1 -carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidina-1 -carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
(2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metanossulfonil-acetil)-piper^de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, e
[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,
e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outro composto de exemplo da Fórmula I é:[2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-{2-[(2-hidróxi-eti^fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, esolvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outro composto do exemplo da Fórmula I é:[2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, e
solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outro composto do exemplo da Fórmula 1 é:{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, e
solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Ainda outros compostos do exemplo da fórmula I são:sal trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico,sal de ácido bis trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico,
sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido 5-Cloro-4H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico,
sal de ácido bis trifluoroacético [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-Ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico,
(2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-di-hidróamida de ácido 5-Ciano-1 H-imidazol-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-Ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-l-enil)-1',2',3',4',5',6',-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-Ciano-1H-imidazol-2-
carboxílico,
sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-Ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,e
[6-ciclo-hex-1 -enil-1 '-(2-metanossulfonil-etil-1 1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-Ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, esolvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Compostos de exemplo adicionais da Fórmula I são:{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-Ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,
sal de ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1',2',3',4',5',6',-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-Ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, e
sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1'-(2-metanossulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6',-hex-hidro-[2,4,]bipiridinil-5-il]-amida deácido 4-Ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, e
solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Quando aqui empregado, o termo "os compostos da presenteinvenção" da mesma forma incluirá solvatos, hidratos, tautômeros ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
Como declarado, os compostos da presente invenção podem damesma forma estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Para uso em medicamentos, os sais dos compostos da presenteinvenção se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos.Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis aprovadas por FDA (Ref. Inter-national J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Phartn. Sei, 1977, Jan, 66(1), p1)incluem sais básicos/catiônicos ou ácidos/aniônicos farmaceuticamente acei-táveis.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão sãolimitados a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitar-trato, brometo, edetato de cálcio, cansilatc, carbonato, cloreto, citrato, diclo-ridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato,glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, clori-drato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, malato, malea-to, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato,napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato,tosilato e trietiodeto. Ácidos orgânicos ou inorgânicos da mesma forma in-cluem, e não são limitados a, ácido iodídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico,propiônico, glicólico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, oxálico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo-hexanossulfâmico, sacarínicoou trifluoroacético.
Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão são limitados a alumínio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (damesma forma conhecido como tris(hidroximetil) aminometano, trometano ou"TRIS"), amônia, benzatina, t-butilamina, cálcio, gliconato de cálcio, hidróxi-do de cálcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloreto de colina,ciclo-hexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, LiOMe, L-lisina, mag-nésio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucâmico, piperidina, potássio, t-butóxido de potássio, hidróxido de potássio (aquoso), procaína, quinina, só-dio, carbonato de sódio, 2-etil-hexanoato de sódio (SEH), hidróxido de sódioou zinco.
PRÓ-FÁRMACOS
A presente invenção da mesma forma inclui dentro de seu esco-po, pró-fármacos dos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmenteconversíveis in vivo em um composto ativo. Desse modo, nos métodos detratamento da presente invenção, os termo "administrando" abrangerá osmeios para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doençadescrito aqui com os compostos da presente invenção ou um profármacodestes, que estariam obviamente incluídos dentro do escopo da invençãoembora não especificamente descritos em qualquer determinado composto.Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados deprofármaco adequados são descritos em, por exemplo, "Design of Pro-drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
ISÔMEROS ESTEREOQUÍMICOS
Alguém versado na técnica reconhecerá que alguns compostosda presente invenção têm um ou mais átomos de carbono assimétricos emsua estrutura. Pretende-se que a presente invenção inclua dentro de seuescopo formas de enantiômero único dos compostos da presente invenção,misturas racêmicas, e misturas de enantiômeros em que um excesso enan-tiomérico está presente.
O termo "enantiômero único" quando aqui empregado definetodas as formas homoquirais possíveis que os compostos da presente in-venção e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, e derivadosfisiologicamente funcionais podem possuir.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obti-das pela aplicação de princípios conhecidos na técnica. Diastereoisômerospodem ser separados por métodos de separação física tais como cristaliza-ção fracionária e técnicas cromatográficas, e os enantiômeros podem serseparados um do outro pela cristalização seletiva dos sais diastereoméricoscom bases ou ácidos opticamente ativos ou por cromatografia quiral. Estere-oisômeros puros podem da mesma forma ser sinteticamente preparados apartir de materiais de partida estereoquimicamente puros apropriados, ouempregando-se reações estereosseletivas.
O termo "isômero" se refere a compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular, porém, diferem-se nas propriedades físicase/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, po-rém, diferem-se na estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição(isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz pola-rizada (enantiômeros).
O termo "estereoisômero" se refere a isômeros de constituiçãoidêntica que diferem-se na disposição de seus átomos no espaço. Enantiô-meros e diastereômeros são exemplos de estereoisômeros.
O termo "quiral" se refere à característica estrutural de uma mo-lécula que torna-se impossível de sobrepô-la em sua imagem refletida.
O termo "enantiômero" se refere a um de um par de espéciesmoleculares que são imagens refletidas uma da outra e não são sobreponí-veis.
O termo "diastereômero" se refere a estereoisômeros que nãosão imagens refletidas.
Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de substituin-tes ao redor de um átomo(s) de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" se refere a uma com-posição composta de quantidades equimolares de duas espécies enantiomé-ricas, em que a composição é desprovida de atividade óptica.
O termo "homoquiral" se refere a um estado de pureza enantio-mérica.
O termo "atividade óptica" se refere ao grau ao qual uma molé-cula homoquiral ou mistura não-racêmica de moléculas quirais alterna umplano de luz polarizada.
Deve ser entendido que os vários substituintes estereoisômeros,isômeros geométricos e misturas destes empregados para preparar os com-postos da presente invenção estão comercialmente disponíveis, podem sersinteticamente preparados a partir de materiais de partida comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e, em se-guida, obtidos como isômeros resolvidos empregando-se técnicas bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
Os descritores isoméricos "R," e "S" são empregados como des-crito aqui para indicar configuração(ões) de átomo relativas a uma moléculade núcleo e estão destinados a ser empregados como definido na literatura(IUPAC Recommendations Fundamental Stereochemistry (Seção E), PureAppl. Chem., 1976, 45:13-30).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo um isômero individual por síntese específica de isômero ou resolvido apartir de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionais inclu-em formar a base livre de cada isômero de um par isomérico empregando-seum sal opticamente ativo (seguido por cristalização fracionária e regenera-ção da base livre), formando um éster ou amida de cada dos isômeros deum par isomérico (seguido por separação cromatográfica e remoção do auxi-liar quiral) ou resolvendo-se uma mistura isomérica de um material de parti-da ou um produto final empregando-se TLC preparativa (cromatografia decamada fina) ou uma coluna de HPLC quiral.
POLIMORFOS E SOLVATOS
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tais estão destina-dos a ser incluído no escopo da invenção. Além disso, os compostos podemformar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgâ-nicos comuns. Quando aqui empregado, o termo "solvato" significa uma as-sociação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais mo-léculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de Iiga-ção iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos exemplos,o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais mo-léculas de solvente estão incorporadas na treliça de cristal do sólido cristali-no. O termo "solvato" é pretendido abranger igualmente solvatos isoláveis efase de solução. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequados incluemetanolatos, metanolatos, e similares.
Pretende-se que a presente invenção inclua dentro de seu esco-po solvatos dos compostos da presente invenção. Desse modo, nos méto-dos de tratamento da presente invenção, o termo "administrando" abrangeráos meios para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doen-ça descrito aqui com os compostos da presente invenção ou um solvato des-tes, que seriam obviamente incluídos dentro do escopo da invenção emboranão especificamente descrito.N-ÓXIDOS
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos àforma de N-óxido correspondente seguindo procedimentos conhecidos natécnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. Areferida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se omaterial de partida com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Pe-róxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido dehidrogênio, peróxidos de metal alcalino-terroso ou de metal alcalino, por e-xemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apro-priados podem compreender ácidos de peróxi tal como, por exemplo, ácidobenzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído porhalo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalca-noicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exem-plo, hidro-peróxido de tbutila. Solventes adequados são, por exemplo, água,álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por e-xemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halo-genados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.
FORMAS TAUTOMÉRICAS
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaexistir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamenteindicadas no presente pedido estão destinadas a ser incluídas dentro do es-copo da presente invenção.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Durante qualquer um dos processos para preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas.Isto pode ser obtido por meios de grupos de proteção convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protectinq Groups, P. Kocienski, Thieme MedicaiPublishers, 2000; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orga-nic Svnthesis. 3a ed. Wiley Interscience1 1999. Os grupos de proteção po-dem ser removidos em um estágio subsequente conveniente empregando-se métodos conhecidos na técnica.Métodos de Preparação
Esquema 1
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 1 ilustra metodologia geral para a preparação de com-postos da Fórmula I. Compostos da Fórmula 1-2 podem ser obtidos por orto-halogenação, preferivelmente brominação, de compostos de amino da Fór-mula 1 - 1 seguido por reações de acoplamento catalisadas por metal comácidos borônicos ou ésteres de boronato (reações de Suzuki, onde R2M éR2B(OH)2 ou um éster borônico) ou reagentes de estanho (reações de Stille,onde R2M é R2Sn(alquila)3) (para revisões, veja N. Miyaura1 A. Suzuki,Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25:508024 (1986) e A. Suzuki em Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Dei-derich, P. Stang1 Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Compostos da fórmula1-1 podem estar comercialmente disponíveis, ou as reações de acoplamen-to cruzado mediadas por paládio descritas acima podem ser empregadaspara gerar compostos da Fórmula 1-1 a partir de material de partida 1-0.
Condições preferidas para a brominação de 1-1 são N-bromossuccinimida (NBS) em um solvente adequado tal como N1N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) ou acetonitrilo. Acoplamentoscatalisados por metal, preferivelmente reações de Suzuki, podem ser reali-zados de acordo com metodologia-padrão, preferivelmente na presença deum catalisador de paládio tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)(Pd(PPh3)4), uma base aquosa tal como Na2CO3 aquoso, e um solvente a-dequado tal como tolueno, etanol, dimetoxietano (DME), ou DMF.
Compostos da Fórmula I podem ser preparados por reação decompostos da Fórmula 1-2 com ácidos carboxílicos WCOOH de acordo comprocedimentos-padrão para formação de ligação de amida (para uma revi-são, veja: M. Bodansky e A. Bodansky1 The Pratice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag1 NY (1984)) ou por reação com cloretos ácidos WCOCI ouésteres ativados WCO2Rq (onde Rq é um grupo de saída tal como pentaflu-orofenila ou N-succinimida). As condições de reação preferidas para acoplar-se com WCOOH são: quando W for um furano, cloreto de oxalila em DCMcom DMF como um catalisador para formar o cloreto ácido WCOCI e emseguida acoplar na presença de uma trialquilamina tal como DIEA; quandoW for um pirrol, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida(EDCI) e cloridrato de 1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonainidometila (HOBt); equando W for um imidazol, as condições preferidas são hexafluorofosfato debromotripirrolidinofosfônio (PiBrOP) e di-isopropiletilamina (DIEA) em DCM.
Entende-se que a substituição opcional presente no anel A naFórmula I pode estar presente nos materiais de partida 1-1 ou 1-3 e, em taiscasos, seria levada através da síntese esboçada no Esquema 1. Alternati-vamente, vários substituintes em compostos da Fórmula I podem ser intro-duzidos de várias maneiras descritas abaixo para fornecer a substituiçãoopcional listada para Fórmula I. O grupo de saída "L1" presente no anel A naFórmula 1-0 ou 1-3, pode ser substituído antes ou em qualquer etapa duran-te o Esquema 1. Quando tais grupos de saída (preferivelmente flúor ou clo-ro) são ativados pelo grupo nitro da Fórmula 1-3 para ataque nucleofílico,eles podem sofrer substituição aromática nucleofílica direta por amônia eânion de azida ou por aminas, álcoois, tióis e outros nucleófilos na presençade uma base adequada tal como K2CO3, N,N-di-isopropiletilamina (DIEA) ouNEt3. Quando o grupo de saída for adequado para acoplamentos catalisa-dos por metal (preferivelmente bromo ou trifluorometano-sulfonilóxi), váriasreações de acoplamento cruzado (tais como reações de Suzuki ou Stille co-mo discutido acima para a introdução de R2) podem ser realizadas. Outrasreações de acoplamento catalisadas por metal que podem ser empregadasincluem amidação e aminação heteroaromática ou aromática (para revisões,veja: S. L. Buchwald, e outros, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001) e J. F.Hartwig in " Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis" Wiley Inters-cience, NY (2002). Reações de acoplamento cruzado catalisadas por metalcom 2,4,6-trimetil-ciclotriboroxano podem ser empregadas se L1 for bromo,iodo, ou cloro ativados por nitro para gerar substituição de metila opcional(veja M. Gray, e outros, Tetrahedron Lett., 41: 6237-40 (2000)).
Em alguns casos, os substituintes iniciais podem ser tambémderivados como descrito abaixo para fornecer a substituição final da Fórmula I.
Um método alternativo para a introdução de substituintes hete-rocíclicos contendo nitrogênio sobre anel A é para formar o heterociclo a par-tir de um grupo amino no anel A. O grupo amino pode estar originalmentepresente no material de partida em uma forma protegida ou desprotegida oupode resultar da redução de um grupo nitro que da mesma forma pode estaroriginalmente presente no material de partida ou ligado por uma reação denitração. Além disso, o grupo amino pode ser formado por redução de umgrupo azida que pode estar presente no material de partida ou pode resultarna substituição aromática nucleofílica de um haleto ativado por ânion de azi-da como mencionado acima. O grupo amino pode da mesma forma resultarna substituição aromática nucleofílica de um haleto ativado (em, por exem-plo, um composto de nitro-halo) por amônia ou pelo ânion de um equivalentede amônia protegido, por exemplo, carbamato de t-butila. Se introduzido emforma protegida, a amina pode ser desprotegida de acordo com métodos deliteratura padrão. (Para exemplos de grupos de proteção de amina e méto-dos de desproteção veja: Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, JohnWiley e Sons, Inc., NY (1991).) A reação de formação de anel envolve trata-mento do grupo anilina amino com um dieletrófilo substituído opcionalmenteadequado, preferivelmente um composto de dialeto ou dicarbonila, que re-sulta em duas substituições no grupo amino para formar um heterociclo op-cionalmente substituído. No caso de dialetos, qualquer uma dentre as váriasbases adequadas podem ser adicionadas como um recuperador de ácidotais como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, ou, uma trialquilaminatal como trietilamina. Desse modo, tratamento com um bis(2-haloetil)aminatal como bis(2-cloroetil)amina ou bis(2-bromoetil)amina proporcionaria umanel de piperazina (veja, por exemplo, J. Med. Chem1 29: 640-4 (1986) e J.Med. Chem., 46: 2837 (2003)). Substituição opcional no nitrogênio de aminado reagente incorporaria substituição opcional na amina terminal da pipera-zina. Por exemplo, tratamento com N,N-bis(2-cloroetil)anilina produziria umgrupo N-fenilpiperazino. Tratamento com um bis(2-haloetil)éter ou bis(2-haloetil)tioéter proporcionaria um anel de morfolina ou tiomorfolina, respecti-vamente.
Outro método alternativo para direcionar a substituição para in-traduzir substituintes heterocíclicos sobre anel A é formar o heterociclo apartir de um aldeído (isto é, de um grupo formila no anel A). O grupo formilapode estar originalmente presente no material de partida em uma forma pro-tegida ou desprotegida ou pode resultar em ou qualquer uma de várias rea-ções de formilação conhecidas na literatura incluindo uma reação de Vils-meier-Haack (para uma revisão da química de formilação, veja: G. A. Olah, eoutros, Chem Rev., 87: (1987)) ou por para-formilação de nitroaromáticos(veja: A. Katritski e L. Xie, Tetrahedron Lett., 37:347-50 (1996)).
Finalmente, entende-se que compostos da Fórmula I podem sertambém derivados. Grupos de proteção em compostos da Fórmula I podemser removidos de acordo com metodologias sintéticas padrão (Theodora W.Greene e Peter G. M. Wuts, John Wiley e Sons, Inc., NY (1991)) e podemser em seguida submetidos a outra derivação. Exemplos de outra derivaçãode compostos de I incluem, porém não são limitados a: quando os compos-tos da Fórmula I contém uma amina primária ou secundária, a amina podeser reagida com aldeídos ou cetonas na presença de um agente de reduçãotal como triacetoxiboroidreto de sódio (veja Abdel-Magid J. Org. Chem. 61,pp. 3849-3862, (1996)) para redutivamente alquilar; com cloretos ácidos ouácidos carboxílicos e um reagente de formação de ligação de amida comodescrito acima para formar amidas; com cloreto de sulfonila para formar sul-fonamidas; com isocianatos para formar ureias; com haletos de arila ou hete-roarila na presença de um catalisador de paládio como descrito acima (vejareferências de Buchwald e Hartwig acima) para formar arila e heteroarilami-nas. Além disso, quando os composto da Fórmula I contém um haleto dearila ou haleto de heteroarila, estes compostos podem ser submetidos àsreações catalisadas por metal com ácidos borônicos (por exemplo, acopla-mentos de Suzuki ou Stille como descrito acima), ou, aminas ou álcoois (a-coplamentos tipo Buchwald ou Hartwig1 veja referências de Buchwald eHartwig acima). Quando os compostos da Fórmula I contém um grupo ciano,este grupo pode ser hidrolisado em amidas ou ácidos sob condições ácidasou básicas. Aminas básicas podem ser oxidadas em N-óxidos e reciproca-mente os N-óxidos podem ser reduzidos em aminas básicas. Quando oscompostos da Fórmula I contêm um sulfeto, acíclico ou cíclico, o sulfeto po-de também ser oxidado aos sulfóxidos ou sulfonas correspondentes. Sulfó-xidos podem ser obtidos por oxidação empregando-se um oxidante apropri-ado tal como um equivalente de (ácido meta-cloroperbenzoico) MCPBA oupor tratamento com NaIO4 (veja, por exemplo, J. Regan, e outros J. Med.Chem.: 46: 4676-86 (2003)) e sulfonas podem ser obtidas empregando doisequivalentes de MCPBA ou por tratamento com N-óxido de 4-metilmorfolinae tetróxido de ósmio catalítico (veja, por exemplo, pedido PCT WO01/47919).
Esquema 2a
<formula>formula see original document page 34</formula>Esquema 2a ilustra uma rotina para compostos da Fórmula I. Frepresenta -NQaQbR3-, -O -, S, SO1 ou SO2, e AA representa -NH2 ou -NO2.D1 e D2 são mostrados apenas para propósitos ilustrativos; é reconhecidopor aqueles versados na técnica que D5 D6 D7 D8 pode da mesma formaestar presente. Cetonas da fórmula 2-1 podem ser convertidas em um triflatode vinila da fórmula 2-2 por tratamento com uma base não-nucleofílica talcomo LDA e, em seguida, a captura do enolato resultante com um reagentede triflação tal como anidrido trifluorometanossulfônico ou preferivelmente N-feniltrifluorometanossulfonimida. Acoplamento de Suzuki de ácidos borôni-cos ou ésteres de boronato da fórmula 2-3 em triflatos de vinila da fórmula 2-2 para fornecer compostos da fórmula 2-4 onde Z é C (Synthesis, 993(1991)).
Para compostos da fórmula 2-4, o tratamento com Pd/C podereduzir ambas as olefinas (e o nitro se AA for NO2) para produzir Z é CH, AAé NH2. Compostos de fórmula 2-4 onde F representa -SO2 podem ser prepa-rados a partir de compostos da fórmula 2-4 onde AA é -NO2 e F é um sulfeto(F é -S-) por oxidação com MCPBA ou outros métodos descritos no Esque-ma 1. O grupo nitro pode, em seguida, ser reduzido com Pd/C para reduzirigualmente o nitro e a olefina.
Compostos das fórmulas 2-4 (AA é NH2) são, em seguida, con-vertidos em compostos da Fórmula 2-5 (que da mesma forma representamcompostos da Fórmula I se nenhuma outra modificação for requerida) comodescrito no Esquema 1.
Compostos das fórmulas 2-5 podem ser também modificadospara fornecer os compostos adicionais da Fórmula 1. Por exemplo, em ca-sos onde F é -NQaQbR3-, QaQb é uma ligação direta, e R3 representa umgrupo de proteção BOC (C02tBu), o grupo BOC pode ser removido de acor-do com metodologia-padrão tal como ácido trifluoroacético (TFA) em DCM(Greene e Wuts, ibid.) para fornecer uma amina secundária que pode, emseguida, ser também derivada para fornecer compostos da Fórmula I. Outraderivação inclui, porém não está limitada a: reações com aldeídos ou ceto-nas na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto desódio para fornecer compostos da Fórmula II onde F é -NCH2R3 (A. F. Ab-del-Magid, ibid.); com cloretos ácidos ou com ácidos carboxílicos e um rea-gente de formação de ligação de amida (como descrito no Esquema 1) parafornecer compostos da fórmula II onde F é -NCOR3; com cloreto de sulfonila(como descrito no Esquema 1) para fornecer compostos da Fórmula I onde Fé -NSO2Ra; com isocianatos (como descrito no Esquema 1) para fornecercompostos da Fórmula II onde F é -NCONRaRb; ou submetidos às reaçõesde substituição catalisadas por metal como esboçado no Esquema 1 parafornecer os compostos da Fórmula I onde F é -NR3. (S. L. Buchwald, e ou-tros, ibid.; J. H. Hartwig, ibid.) Para o exemplo acima, Ra e Rb1 são indepen-dentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, hete-roarila e heteroaralquila.
Esquema 2b
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 2b ilustra uma modificação do Esquema 2a para sinte-tizar compostos parcialmente insaturados da Fórmula I. E representa -NQaQbR3-, -O-(D1 e D2 são H), -S- (D1 e D2 são H), -(D1 e D2 são H), ou -SO2- (D1 e D2 são H), e RAA representa -NH2 ou -NO2. Compostos das fór-mulas 2-4 são preparados como mostrado no Esquema 2. Se RAA for -NO2,o grupo nitro deve ser reduzido por um método que não reduz olefinas, talcomo cloreto de ferro e amônio. Se RAA das fórmulas 2-4 for um grupo ami-no, em seguida, nenhuma etapa é necessária e compostos da fórmula 2-4são da mesma forma compostos da fórmula 2-7. Para compostos prepara-dos da fórmula 2-7 onde E é -SO2- ou -SO-, a oxidação do sulfeto deve serrealizada nos compostos 2-4 onde RAA é -NO2 como descrito acima, segui-do por redução de nitro.<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 3 ilustra a preparação de intermediários para a síntesede compostos da Fórmula I, onde o anel A é piridila, e R5 é a substituiçãoopcional sobre anel A ou um dos substituintes heterocíclicos como definidona Fórmula I. K é NH2 ou outros grupos funcionais tal como NO2, COOH ouCOOR que podem eventualmente ser convertidos em grupo amino por mé-todos da literatura conhecidos tais como reduções para NO2 (como discutidopara o Esquema 1) ou redisposição de Curtius para COOH (para uma revi-são, veja Organic Reactions, 3: 337 (1947)). L3 e L4 são halogênio. (K éCOOH, pode também ser formado de K que é COOR por hidrólise catalisadapor base ou ácido simples.)
Em geral, a seletividade e ordem na introdução de R2 e R5 po-dem ser obtidas pela reatividade relativa dos halogênios L3 e L4 escolhidosno composto (3-1), pela seletividade intrínseca do heterociclo e/ou condiçõesde reação empregadas. Um exemplo de uso da reatividade relativa dos ha-logênios L3 e L4 na introdução seletiva de R2 e R5 incluiria a situação onde,em compostos da Fórmula 3-1 onde L3 é um grupo flúor e L4 é um grupobromo, o deslocamento seletivo do grupo flúor por um nucleófilo pode serobtido seguido por substituição do grupo bromo restante por química desubstituição catalisada por metal (tais como reações de acoplamento cruza-do de Suzuki ou Stille como também esboçado abaixo). Similarmente, emcompostos da Fórmula 3-1 onde um dentre L3 e L é um grupo iodo e o outroé um grupo bromo ou cloro, a química de substituição catalisada por metalseletiva (tais como reações de acoplamento cruzado de Suzuki ou Stille ouaminações de Buchwald/Hartwig como também discutido abaixo) no grupoiodo pode ser obtido seguido por substituição do grupo bromo ou cloro res-tante por outra reação de substituição catalisada por metal.
Como ilustrado no Esquema 3, grupo de saída L3 na Fórmula 3-1 pode ser primeiro substituído para obter compostos da Fórmula 3-3 ougrupo de saída L4 pode ser primeiro substituído para obter o composto daFórmula 3-2. Compostos 3-2 ou 3-3 podem, em seguida, ser reagidos paradeslocar L3 ou L4 para fornecer o composto da Fórmula 3-4.
Desse modo, um deslocamento nucleofílico direto ou aminaçãocatalisada por metal do composto da Fórmula 3-1 com um amina secundá-ria, amônia ou uma amina protegida tal como carbamato de terc-butila (pararevisão, veja Modern Amination Methods: Ricci1 A., Ed.; Wiley-VCH: Wei-nheim, 2000), pode ser empregado para introduzir R5 nas Fórmulas 3-2 ou3-3 onde R5 é uma amina primária ou secundária, grupo amino (NH2), e e-quivalente de amina ou um grupo amino protegido. Acoplamento catalisadopor metal do composto 3-1 com ácidos borônicos ou ésteres de boronatos(reação de Suzuki, M é grupo ácido borônico ou grupo éster de boronato) oucom, compostos de organoestanho (reação de Stille, M é SnR3, onde R éalquila e os outros substituintes como definido acima, como descrito no Es-quema 1 podem fornecer compostos das Fórmulas 3-2 ou 3-3.
Compostos 3-2 podem também ser convertidos em composto 3-4 por um acoplamento de Suzuki ou Stille catalisado por metal como descritoacima. L4 no composto 3-3 da mesma forma subseqüentemente pode sersubstituído com R5 para obter compostos da Fórmula 3-4, novamente, poruma substituição nucleofílica direta ou reação catalisada por metal com umnucleófilo ou pela mesma reação de acoplamento cruzado catalisada pormetal como descrito acima. Quando R5 nas fórmulas (3-2, 3-3 ou 3-4) foruma amina protegida e K não for um grupo amino, pode ser desprotegidopara desmascarar a funcionalidade de amino. Esta funcionalidade de aminopode, em seguida, ser também derivada como descrito no Esquema 1.Quando grupo K na Fórmula 3-4 não for um grupo amino (tal como funciona-lidade descrita acima), ele pode ser convertido em um grupo amino de acor-do com os métodos de literatura conhecidos (veja, por exemplo, Compre-hensive Organic Transformations: Larock, R.S.; Wiley e Sons Inc., USA,1999) e a amina resultante 3-5 pode ser empregada em reações de forma-ção de ligação de amida como descrito no Esquema (1) para obter os com-postos na Fórmula I. Quando K na Fórmula 3-4 for um grupo amino, ele po-de ser diretamente empregado no acoplamento de amida como descrito a-cima.
Esquema 4a
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 4b
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquemas 4a e 4b ilustram a preparação de intermediários a sertambém modificados de acordo com o Esquema 3 a partir de um compostosubstituído por monoalo das Fórmulas 4-1 e 4-5 introduzindo-se o segundogrupo de saída depois que a substituição do primeiro foi concluída. Estespodem da mesma forma ser empregados para a síntese de compostos daFórmula I, onde o anel A é uma piridina e R5 é a substituição opcional noAnel A ou um dos substituintes heterocíclicos. Como no Esquema 3, as po-sições restantes no anel de piridina podem ser substituídas como descrito naFórmula I. K é NH2 ou outros grupos funcionais tal como NO2, COOH ouCOOR que podem eventualmente ser convertidos em grupo amino por mé-todos de literatura conhecidos tais como reduções ou redisposições de Cur-tius como descrito no Esquema 3. L3 e L4 são halogênio. Nestes compostos,T é H ou é um grupo funcional tal como OH que pode ser convertido em gru-pos de saída L3 ou L4 tal como halogênio, triflato ou mesilato por métodosde literatura conhecidos (veja, por exemplo, Nicolai, E., e outros., J. Hete-rocyclic Chemistry, 31, (73), (1994)). Deslocamento de L3 em composto daFórmula 4-1 ou L4 na Fórmula 4-5 por métodos descritos no Esquema 3,pode produzir compostos das Fórmulas 4-2 e 4-6. Neste momento, o substi-tuinte T de compostos 4-2 ou 4-6 podem ser convertidos em um grupo desaída L4 ou L3 (preferivelmente um halogênio) por métodos-padrão parafornecer compostos das Fórmulas 4-3 e 4-5. Por exemplo, quando T for OH,os reagentes preferidos para realizar esta transformação são cloreto de tioni-la, PCI5, POCI3 ou PBR3 (veja, por exemplo, Kolder1 den Hertog., Reel Trav.Chim. Pays-Bas; 285, (1953), e lddon, B, e outros, J. Chem. Soe. PerkinTrans. 1., 1370, (1980)). Quando T for H, pode ser diretamente halogenado(preferivelmente bromado) para fornecer compostos das Fórmulas 4-3 ou 4-7 (veja, por exemplo, Canibano, V. e outros, Synthesis, 14, 2175, (2001)). Ascondições preferidas para bromação são NBS em um solvente adequado talcomo DCM ou acetonitrilo.
Os compostos de Fórmulas 4-3 ou 4-7 podem ser convertidosem compostos de Fórmulas 4-4 ou 4-8 por introdução dos grupos restantesR2 ou R5, respectivamente, pelos métodos descritos acima e em seguida noscompostos de Fórmula I, pelos métodos descritos no Esquema 3 para con-versão de compostos de Fórmulas 3-4 e 3-5 para compostos de Fórmula I.
Compostos representativos da presente invenção e sua síntesesão apresentados no seguinte quadro e exemplos a seguir. Os seguintessão apenas para propósitos exemplares e não são de modo algum pretendi-dos para limitar a invenção.
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>Exemplo 1<formula>formula see original document page 50</formula>Em um frasco com uma barra de agitação e coluna Vigreaux sobAr, foi adicionado ácido 2-formil-5-furancarboxílico (2,8 g, 20 mmols), clori-drato de hidroxilamina (2,7 g, 40 mmols), e piridina seca (50 mL). A misturafoi aquecida a 85°C, anidrido acético (40 mL) foi adicionado e a mistura foiagitada durante 3 horas. Depois de resfriar a 60°C, água (250 mL) foi adicio-nada e a mistura foi agitada a TA durante 70 horas. A mistura foi acidificadaem pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extraída com 3:1 diclorometano-isopropanol (8 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (100 mL), salmoura (100 mL), secas em sulfato de sódio anidro econcentradas em vácuo para proporcionar o composto do título como umsólido castanho (1,26 g, 46%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 14,05 (br s,1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,8 Hz).
Exemplo 2
Ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título foi preparado pelo procedimento de literatu-ra (Loader and Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673 (1981)). 1H-RMN(CDCI3; 400 MHz): δ 12,70 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,13 (s, 1H).
Exemplo 3
Sal de potássio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato
<formula>formula see original document page 51</formula>
a) 1 -(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 51</formula>
Um frasco carregado com imidazol-4-carbonitrilo (0,5 g, 5,2mmols) (Synthesis, 677, 2003), cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMCI)(0,95 mL, 5,3 mmols), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmols), e acetona (5 mL), foi agi-tado durante 10 horas em TA. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) elavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) e a camada orgânica seca emMgSO4. O produto bruto foi eluído a partir de um cartucho de SPE de 20 g(sílica) com 30% de EtOAc/hexano para produzir 0,80 g (70%) do compostodo título como um óleo incolor. Espectro de massa (Cl (CH4)1 m/z) Calculadopara Ci0H17N3OSil 224,1 (M+H), encontrado 224,1.b) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em uma solucao de 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H0imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmols) (como preparado na etapa anterior) em CCl4(10 mL) foi adicionada NBS (0,61 g, 3,4 mmols) e AIBN (cat), e a misturaaquecida a 60°C durante 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL) elavada com NaHCO3 (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL), e a camada orgânicafoi seca em Na2S04 e em seguida foi concentrada. O composto do título foieluído de um cartucho de SPE de 20 g (sílica) com 30% de EtOAc/hexanopara produzir 0,73 g (77%) de um sólido amarelo. Espectro de massa (Cl(CH4), m/z) Calculado para C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), encontrado302,1/304,1.
c) Éster de etila de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em uma solucao de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (como preparado na etapa anterior)em THF (6 mL) a -40°C, foi adicionada em gotas uma solução de i-PrMgCI a2M em THF (1 mL). A reação foi permitida agitar durante 10 minutos a -40°Ce em seguida resfriada a -78°C, e cianoformato de etila (0,3 g, 3,0 mmols) foiadicionado. A reação permitida atingir a TA e agitada durante 1 hora. A rea-ção foi extinguida com NH4Cl aq. sat., diluída com EtOAc (20 mL) e lavadacom salmoura (2 χ 20 mL), e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e emseguida concentrada. O composto do título foi eluído de um cartucho de SPEde 20 g (sílica) com 30% de EtOAc/hexano para produzir 0,4 g (74%) de umóleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para Ci3H2IN3O3Si,296,1 (M+H), encontrado 296,1.d) Sal de potássio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em uma solução de éster de etila de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (0,4 g, 1,3 mmol) (comopreparado na etapa anterior) em etanol (3 ml_), foi adicionada uma soluçãode KOH a 6M (0,2 mL) e a reação foi agitada durante 10 minutos e em se-guida concentrada para produzir 0,40 g (100%) do composto do título comoum sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H),3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de massa (ESl-neg, m/z)Calculado para CnHi7N3O3Si1 266,1 (M-H)1 encontrado 266,0.Exemplo 4
[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
2-Bromo-4-fluoronitrobenzeno (949 mg, 4,31 mmols) foi adicio-nado em duas porções a N-metipiperazina líquida (8 mL) a 0°C e permitidoaquecer em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 60°C durante 1hora, e em seguida foi diluída com 50 ml de EtOAc e derramada em H2O (50mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada comNaHCO3 aq. sat., seca (Na2SO4)1 e concentrada em vácuo para proporcionar580 mg (45%) do composto do título como um sólido amarelo: Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para Ci1H14BrN3O2, 300,0 (M+H), encontrado300,1.
b) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em uma solução agitada de 2-bromo-3-metitiofeno (337 mg, 1,9mmol) em 8 ml de THF a -40°C, foi adicionado n-BuLi (0,8 mL, 2,5M/hexanos), e a reação foi permitida agitar durante 30 minutos. Neste mo-mento, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (775 mL, 3,8mmols) foi adicionado, e uma reação foi permitida aquecer em temperaturaambiente, e a agitação foi continuada durante 1 hora. A reação foi em segui-da resfriada a 0°C e extinguida com NaHCO3 aq. sat. (10 mL). A mistura foiderramada em EtOAc (100 mL), lavada com H2O (2 χ 50 mL), seca (Na2SO4)e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em ca-mada fina preparativa em sílica-gel (20% de EtOAc-hexanos) proporcionou224 mg (53%) do composto do título como um óleo. 1H-RMN (CDCI3; 400MHz): δ 1,36 (s, 12H), 2,5 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J =4,8 Hz).
c) 1 -Metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenil]-piperazina
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em um frasco que contém 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (68 mg, 0,2 mmol, como preparado no Exemplo 4, etapa (a)),4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano (61 mg, 0,27mmol, como preparado na etapa anterior) e Pd(PPh3)4 (14 mg, 6% em mol)foram carregados tolueno (3 mL), etanol (3 mL) e Na2CO3 a 2M (4 mL). Amistura resultante foi aquecida a 80°C durante 2 horas e em seguida derra-mada em EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) econcentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em camada fina pre-parativa em sílica-gel (EtOAc) proporcionou 40 mg (63%) do composto dotítulo como um sólido amarelo-claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calcula-do para Ci6H19N3O2S, 318,1 (M+H), encontrado 318,2.d) [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
1 -Metil-4-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-4-nitro-fenil]-piperazina (60 mg,0,18 mmol, como preparado na etapa anterior) foi agitado com 40 mg de Pd-C a 5% em MeOH (5 mL) sob H2 (1 atm) durante 2 horas. A reação foi filtra-da através de Celite e concentrada em vácuo para proporcionar 40 mg(72%) de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenilamina como umsólido marrom que foi imediatamente empregado sem outra purificação. Em-pregando-se um procedimento similar ao Exemplo 9, etapa (c), 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenilamina (40 mg, 0,13 mmol) foi permi-tido reagir com cloreto de 5-ciano-furan-2-carbonila (30 mg, 0,19 mmol, co-mo preparado no Exemplo 9, etapa (c)) na presença de DIEA (61 ml_, 0,34mmol) para proporcionar 18,9 mg (36%) do composto do título como um só-lido amarelo. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 2,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 4H), 3,24-3,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 5,1Hz), 7,15 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J=2,8,9,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz); Espec-tro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H22N4O2S, 407,1 (M+H), encon-trado 407,1.
Exemplo 5
[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico<formula>formula see original document page 56</formula>
a) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano
<formula>formula see original document page 56</formula>
Empregando-se um procedimento similar ao Exemplo 4, etapa(b), 3-bromo-4-metiltiofeno (571 mg, 3,2 mmols) foi tratado com n-BuLi (1,41ml_, 2,5M/hexanos) e em seguida permitido reagir com 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (775 ml_, 3,8 mmols) para proporcionar 189mg (26%) do composto do título como um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400MHz): δ 1,32 (s, 12H), 2,42 (s, 3H), 6,90-6,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 2,9Hz).
b) 1 -Metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenil]-piperazina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Empregando-se um procedimento similar ao Exemplo 4, etapa(c), 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (162 mg, 0,54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano (145 mg, 0,64 mmol) ePd(PPh3)4 (37 mg, 6 % em mol) foram permitidos reagir para proporcionar108 mg (71%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN(CDCI3; 400 MHz): δ 2,02 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,55-2,57 (m, 4H), 3,42-3,45(m, 4H), 6,66 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,99-7,00 (m, 1H), 7,09 (d, 1H,J = 3,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,2 Hz).
c) 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Empregando-se um procedimento similar ao Exemplo 4, etapa(d), 1-metil-4-[3-(4-metil-tiofen-3-il)-4-nitro-fenil]-piperazina (100 mg, 0,32mmol) foi agitado com 80 mg de Pd-C a 5% sob H2 para proporcionar 82 mg(89%) do composto do título como um óleo escuro que foi imediatamenteempregado sem outro espectro de purificação (ESI, m/z): Calculado paraC16H2IN3S, 288,15 (M+H), encontrado 288,1.
d) [4-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Empregando-se um procedimento similar ao Exemplo 9, etapa(c), cloreto de 5-ciano-furan-2-carbonila (64 mg, 0,41 mmol, como preparadono Exemplo 9, etapa (c)) foi permitido reagir com 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenilamina (80 mg, 0,27 mmol, como preparado na etapaanterior) na presença de DIEA (0,10 mL, 0,59 mmol) para proporcionar 25,8mg (24%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3;400 MHz): δ 2,09 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,59-2,60 (m, 4H), 3,24-3,26 (m, 4H),6,83 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,96 (s, 1H),8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC22H22N4O2S1 407,1 (M+H), encontrado 407,1.
Exemplo 6
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
a) {2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílicoEm uma suspensão de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (81 mg, 0,16 mmol, como preparado no Exemplo 14, etapa (b))em CH2Cl2 (3 mL), foi adicionado NEt3 (33 ml_, 0,24 mmol). A solução foi emseguida tratada com 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ona (31 mg, 0,24 mmol) e areação foi permitida agitar durante 3 horas. Neste momento, NaBH(OAc)3(51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em uma porção, e a reação foi permitidaagitar durante um adicional de 4 horas. A reação foi diluída com H2O (10 mL)e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos foram secos(Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em ca-mada fina preparativa em sílica-gel (10% de MeOH-CHCI3) proporcionou 22mg (28%) do composto do título como um semi-sólido esbranquiçado. Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2SHa5N5O3, 490,2 (M+H), en-contrado 490,6.
b) Ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
Em uma solução de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (22 mg, 0,04 mmol, como preparado na etapa anterior) em THF-H2O (1 mL, 4:1 v/v), foi adicionado TFA (0,4 mL), e a reação foi permitidaagitar durante 1 hora. A remoção do solvente sob vácuo proporcionou 14 mg(60%) do composto do título como uma espuma âmbar. 1H-RMN (CD3OD1400 MHz): δ 1,78-1,90 (m, 4H), 2,03-2,16 (m, 3H), 2,29 (br s, 4H), 2,88-2,96(m, 1H), 3,37-3,40 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 3H), 5,83 (s,1H), 7,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,17(d, 1H, J = 8,4 Hz); Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC25H3IN5O3, 450,2 (M+H), encontrado 450,2.
Exemplo 7
{2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma solução de éster de etila de ácido morfolin-4-il-acético(117 mg, 0,67 mmol) em etanol (4 mL), foi adicionado KOH 6N (110 mL, 0,67mmol) por meio de seringa e a agitação foi continuada durante 3 horas.Concentração em vácuo proporcionou 122 mg (100%) de sal de potássio deácido morfolin-4-il-acético. Em uma mistura de sal de potássio de ácido mor-folin-4-il-acético (29 mg, 0,15 mmol), sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (65,1 mg, 0,13 mmol, como preparado no Exemplo 14, etapa (b))e PyBroP (93 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (4 mL), foi adicionado DIEA (51mL, 0,29 mmol) e uma reação foi permitida agitar durante a noite. A reaçãofoi diluída com CH2CI2 (50 mL), lavada com H2O (2 χ 25 mL), seca (Na2SO4)e concentrada em vácuo. A purificação do produto bruto por TLC preparativaem sílica-gel proporcionou 8,1 mg (12%) do composto do título como umsólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 1,68-2,04 (m, 5H), 2,20-2,29 (m,4H), 2,53-2,78 (m, 5H), 3,09-3,23 (m, 6H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,72 (br s, 4H),4,16-4,22 (m, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,00 (s,1H), 7,12 (dd, 1H,J = 0,6, 8,0 Hz), 7,73 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,48 (s, 1H); Espectrode massa (ESI, m/z): Calculado para CMH34N6O3, 503,27 (M+H), encontrado503,1.
Exemplo 8
{2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidade ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 60</formula>
Em um frasco que contém sal de potássio de ácido 3-morfolin-4-il-propiônico (94 mg, 0,47 mmol, preparado a partir de éster de etila de ácido3-morfolin-4-il-propiônico exatamente como descrito no Exemplo 7, sal deácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (179 mg, 0,36 mmol, como prepara-do no Exemplo 14 (b)), EDCI (83 mg, 0,43 mmol), e HOBT (68 mg, 0,5mmol), foi adicionado DMF (4 mL). À suspensão agitada foi adicionado DIEA(157 mL, 0,9 mmol) e uma reação foi permitida agitar durante a noite. A rea-ção foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os ex-tratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), concentrados em vácuoe o produto bruto foi purificado por TLC preparativa em sílica-gel para pro-porcionar 10,4 mg (6%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 1,49 - 1,93 (m, 5H), 2,22 - 2,31 (m, 3H), 2,52 (brs, 4H), 2,58 - 2,63 (m, 3H), 2,74 - 2,76 (m, 4H), 3,10 - 3,17 (m, 2H), 3,72 (brs, 4H), 3,97 - 4,02 (m, 2H), 4,76 - 4,81 (m ,2H), 5,81 - 5,82 (m, 1H), 6,81 -6,82 (m, 1H), 6,99 - 7,00 (m, 1H), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,26 (d,1H, J = 8,2 Hz), 9,51 (s, 1H); Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC29H36N6O3, 517,28 M+H), encontrado 517,3.
Exemplo 9
[2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>a) 1 -(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em uma solução resfriada (O0C) de 1,00 g (4,55 mmols) de 2-bromo-4-fluoronitrobenzeno (Oakwood) em 12 mL de EtOH1 foi adicionado1,52 ml (13,7 mmols) de piperidina. A solução foi agitada a O0C durante 0,5hora e em seguida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada emvácuo, dissolvida em EtOAc (60 mL), lavada com água (3 χ 100 mL) e sal-moura (100 mL), e seca (Na2SO4). Concentração em vácuo e cromatografiaem uma coluna de SPE em sílica de 50 g com 1-3% de MeOH-diclorometano proporcionaram 1,06 g (77%) do composto do título como umsólido de amarelo acastanhado. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculadopara CnH14BrN3O2, 300,0 (M+H, 79Br), encontrado 300,1.b) 1 -Metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperazina
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de 200 mg (0,666 mmol) de 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como preparado na etapa anterior), 136 mg (0,999mmol) e 77,0 mg (0,0666 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) sob Ar,foram adicionados 4,0 ml de dimetoxietano desgaseificado (DME) e 400 mL(0,799 mmol) de Na2CO3 aq. 2,0 Μ. A mistura foi aquecida com agitação sobAr a 80°C durante 14 horas. A mistura resfriada (TA) foi concentrada e cro-matografada em uma coluna SPE em sílica de 10 g com 1-5% de MeOH emdiclorometano-hexano (1:1). As frações de produto foram tratadas com 80mg de carbono descolorante, filtradas, concentradas, e em seguida re-cromatografada em uma coluna similar com 1-3% de EtOH-diclorometanopara proporcionar 265 mg do composto do título como uma resina amarela(75% de pureza por 1H-RMN como uma mistura com trifenilfosfina) que foiempregada na reação seguinte sem outra purificação: Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C11H21N3O3, 312,2 (M+H), encontrado 312,2.c) [2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 140 mg (0,337 mmol com base em 75% de pu-reza) de 1-metil-4-(2'-metil-6-nitro-bifenil-3-il)-piperazina (como preparado naetapa anterior) e 70 mg de paládio em carbono a 10% (Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50% em peso de água) em 5 ml de THF, foi agitada vigoro-samente sob um balão de hidrogênio durante 1 hora. A mistura foi filtrada(Celite), lavada com diclorometano (2 x 2 mL), e a solução da anilina resul-tante foi colocada sob Ar e empregada imediatamente na reação seguinte.
Simultaneamente á redução anterior, 55,4 mg (0,404 mmol) deácido 5-cianofuran-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 1) em 2,5 mlde diclorometano anidro sob um tubo de secagem por CaSO4, foram trata-dos com 52,9 mL (0,606 mmol) de cloreto de oxalila seguidos por 10 mL deDMF anidra. A solução foi agitada durante 25 minutos e rapidamente con-centrada em vácuo a 20-25°C. O cloreto de 5-ciano-furan-2-carbonila resul-tante foi colocado sob alto vácuo durante 2-3 minutos e em seguida imedia-tamente colocado sob Ar, resfriado a 0°C em um banho de gelo, e tratadocom uma solução de anilina produzida acima seguido por 141 mL (0,808mmol) de N,N-di-isopropiletilamina (DIEA). Depois da agitação durante 30minutos em TA, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultantefoi cromatografado em uma coluna SPE em sílica de 20 g com 2-10% deEtOH-diclorometano para produzir uma resina amarela (que foi cristalizada apartir de EtOAc-hexano) para proporcionar 17,2 mg (13%) do composto dotítulo puro como um sólido amarelo junto com 70,3 mg de composto do títuloimpuro. A fração impura foi dissolvida em 50 ml de EtOAc, lavada comNaHCO3 aq. sat. -1M de K2CO3 (1:1, 2 χ 20 mL) e salmoura (20 mL), seca(Na2SO4) e concentrada para proporcionar 43,4 mg (32%) de composto dotítulo adicional como um sólido amarelo cristalino (rendimento total 45%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (br s, 1H), 7,34 -7,54 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,12, 7,14 (AB q, 2H, J = 3,7 Hz), 7,01(dd, 1H, J = 9,0, 2,8 Hz), 3,25 - 3,27 (m, 4H), 2,59 - 2,62 (m, 4H), 2,38 (s,3H) e 2,15 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC2IH24N4O3, 401,2 (M+H), encontrado 401,1.
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 63</formula>
O procedimento do Exemplo 9, etapa (b) foi seguido empregan-do-se 75,0 mg (0,250 mmol) de 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina(como preparado no Exemplo 9, etapa (a)), 136 mg (0,999 mmol) de ácido 2-fluorofenilborônico, 26,8 mg (0,0232 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e 400 mL (0,799 mmol) de Na2CO3 aq. a 2,0 M em DME a não ser que amistura tenha sido aquecida durante 22 horas. Cromatografia em uma colu-na SPE em sílica de 5 g com 1-5% de MeOH em diclorometano-hexano (1:1)proporcionou 95,0 mg do composto do título (76% de pureza por 1H-RMNcomo uma mistura com trifenilfosfina) como uma resina amarela que foi em-pregada na reação seguinte sem outra purificação. Espectro de massa (ESI,m/z): Calculado para Ci7H18FN3O3, 316,1 (M+H), encontrado 316,2.b) [2'-Flúor-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
O procedimento do Exemplo 9, etapa (c) foi seguido empregan-do-se 93,2 mg (0,225 mmol com base em 76% de pureza) de 1-(2'-flúor-6-nitro-bifenil-3-il)-4-metil-piperazina (como preparado na etapa anterior), 46mg de paládio em carbono a 10%, 37,0 mg (0,270 mmol) de ácido 5-cianofuran-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 1), 35,3 ml_ (0,405mmol) de cloreto de oxalila, 5,0 mL de DMF anidra, e 94,1 mL (0,540 mmol)de DIEA. Cromatografia em uma coluna SPE em sílica de 5 g com 1-4% deMeOH-diclorometano proporcionou 69,8 mg (77%) do composto do títulocomo uma resina amarela. 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ 8,04 (d, 1H, J = 9,0
Hz), 7,93 (br s, 1H), 7,434 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,22- 7,31 (m, 2H), 7,13, 7,18 (AB q, 2H, J = 3,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 3,24 - 3,27 (m, 4H), 2,57 - 2,60 (m, 4H), e 2,36(s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H2IFN4O2, 405,2(M+H), encontrado 405,2.
Exemplo 11
[2-Ciclo-hex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
a) 1 -(3-Ciclo-hex-1 -enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 64</formula>Uma mistura de 102 mg (0,340 mmol) de 1-(3-bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como preparado no Exemplo 9, etapa (a)), 59,7 mg(0,474 mmol) de ácido de ciclo-hexen-1-ilborônico, 43,8 mg (0,0379 mmol)de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) sob Ar, foi tratada com 206 mL (0,412mmol) de Na2C03 aq. a 2,0 M desgaseifiçado, 0,6 ml de tolueno anidro des-gaseificado e 0,2 ml de EtOH anidro desgaseificado e a mistura foi aquecidaa 100°C durante 21 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi derramadaem EtOAc (10 mL), lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concen-trada em vácuo. Cromatografia em uma coluna SPE em sílica de 5 g com 1-3% de EtOH em diclorometano proporcionou 126 mg do composto do título(74% de pureza por RP-HPLC (coluna C18) como uma mistura com trifenil-fosfina) como um óleo amarelo que foi empregado na reação seguinte semoutra purificação. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C17H23N3O3,302,2 (M+H), encontrado 302,2.
b) [2-Ciclo-hex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em 122 mg (0,299 mmol com base em 74% de pureza) de 1-(3-ciclo-hex-1-enil-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como preparado na etapaanterior) em 5,0 ml de EtOH-água (2:1), foram adicionados 83,8 mg (1,50mmol) de pó de ferro e 160 mg (2,99 mmols) de NH4CI e a mistura refluxadasob Ar durante 12 horas. Um adicional de 83,8 mg (1,50 mmol) de pó de fer-ro foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura foi der-ramada em EtOAc (12 mL), filtrada (Celite), lavada com EtOAc (2x4 mL),concentrada em vácuo e dissolvida em THF anidro (4,0 mL). A solução deanilina resultante foi colocada sob Ar e empregada imediatamente na reaçãoseguinte.
61,6 mg (0,449 mmol) de ácido 5-cianofuran-2-carboxílico (comopreparado no Exemplo 1) em 2,5 ml de diclorometano de anidro sob um tubode secagem por CaS04 foram tratados com 60,0 mL (0,688 mmol) de cloretode oxaiila seguidos por 10 mL de DMF anidra. A solução foi agitada durante25 minutos e rapidamente concentrada em vácuo a 20-25°C. O resíduo foicolocado sob alto vácuo durante 2-3 minutos e em seguida imediatamentecolocado sob Ar, resfriado a 0°C em um banho de gelo e tratado com umasolução de anilina produzida acima seguida por 104 mL (0,598 mmol) deDIEA. Após agitação de 30 minutos em TA, a mistura foi concentrada emvácuo, dissolvida em EtOAc (20 mL), lavada com K2CO3 a 1M (2 χ 10 mL) esalmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo resul-tante foi cromatografado em uma coluna SPE em sílica de 10 g com 1-4% deMeOH-diclorometano para produzir uma resina amarela que foi em seguidacristalizada a partir de Et20-hexano para proporcionar 84,7 mg (72%) docomposto do título como um sólido amarelo cristalino. 1H-RMN (CDCI3; 400MHz): δ 8,57 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20, 7,23 (AB q, 2H, J = 3,7Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,84 - 5,85 (m,1H), 3,20 - 3,22 (m, 4H), 2,57 - 2,59 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,23 - 2,30 (m, 4H)e 1,79 - 1,84 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC23H26N4O2, 391,2 (M+H), encontrado 391,2.
Exemplo 12
[2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amida de ácido5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
a) 1-[3-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 66</formula>
1-(3-Bromo-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (como preparado noExemplo 9, etapa (a)) (225,1 mg, 0,79 mmol), K2CO3 (310,9 mg, 2,25mmols) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-pirano(Murata, M., e outros, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0,75 mmol) em dio-xano (5 ml_) foram aquecidos durante a noite a 80°C sob Ar. A mistura dereação foi permitida resfriar em TA1 concentrada, e o resíduo resultante foicromatografado em sílica (10% de EtOAc/hexano-20% de MeOH/EtOAc)para obter o composto do título (82 mg, 36%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ8,04 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 9,4, 2,6 Hz), 6,58 (m, 1H, J = 2,6Hz), 5,58 (m, 1H), 4,34 (m,2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,46 (m, 4H), 2,57(m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).
b) [2-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amida de áci-do 5-ciano-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
1-[3-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-fenil]-4-metil-piperazina(como preparado na etapa anterior) (80 mg, 0,26 mmol) foi convertido para aamina correspondente empregando-se um procedimento similar ao Exemplo4, etapa (d), e acoplado com cloreto de 5-ciano-furan-2-carbonila como pre-parado no Exemplo 9, etapa (c) (obtido a partir de 137 mg, 1,00 mmol deácido 5-ciano-furan-2-carboxílico como preparado no Exemplo 1) em CH2Cfe(2 mL) a 0°C. O produto foi isolado por cromatografia rápida em sílica (50%de EtOAc/hexano-10% de MeOH/EtOAc) para obter o composto do título(62,2 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 8,35 (br s, 1H), 8,12 (d, 1Hcada, J = 8,76 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,88(dd, 1H, J = 8,76, 2,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,88 (br s, 1H), 4,34 (m,2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,23 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (br s, 5H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C22H24N4O3, 393,1 (M+H), encontrado 393,2.
Exemplo 13
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado por acoplamento de Suzukide 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina com éster de terc-butila de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (Synthesis, 993, (1991)) de acordo com o procedimento no E-xemplo 35, etapa (b). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC16H22N2O2, 275,2 (M+H), encontrado 275,1.
b) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,35 g, 1,2 mmol) (como preparado naetapa anterior) em metanol, foi hidrogenada em Pd/C a 10% a 1,41 kg/cm2durante 1 hora. A solução foi filtrada e concentrada para produzir 0,35 g(100%) do composto do título como um sólido amarelo: Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C16H24N2O2, 277,2 (M+H), encontrado 277,1.c) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0,20 g, 0,71 mmol) (como preparado na etapaanterior) em DCM (3 mL), foi adicionada N-bromossuccinimida (NBS) (0,13g, 0,71 mmol), e a reação agitada a TA durante 10 horas. A reação foi diluí-da com EtOAc (10 mL) e lavada com NaHCO3 (2x10 mL) e salmoura (10mL). Concentração da camada orgânica produziu 0,26 g (100%) do compos-to do título como uma espuma amarela. Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para Ci6H2SBrN2O2, 355,1 (M+H), encontrado 355,1.d) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Um frasco foi carregado com éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0,13 g, 0,36 mmol) (como pre-parado na etapa anterior), ácido ciclo-hex-1-enilborônico (0,060 g, 0,48mmol), Pd(PPh3)4 (0,04 g, 10 % em mol), Na2CO3 aquoso a 2M (1,5 mL),etanol (1,5 mL) e tolueno (3 mL), e aquecido a 80°C durante 3 horas. A rea-ção foi diluída EtOAc (10 mL), lavada com NaHCO3 (2x10 mL) e salmoura(10 mL), e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e em seguida concentra-da. O composto do título foi eluído a partir de um cartucho de SPE de 20 g(sílica) com 30% de EtOAc/hexano para produzir 0,10 g (85%) do compostodo título como um óleo amarelo. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculadopara C22H32N2O2, 357,2 (M+H), encontrado 357,1.
e) Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
Um frasco foi carregado com éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0,050 g, 0,14 mmol)(como preparado na etapa anterior), ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico(0,019 g, 0,14 mmol) (como preparado no Exemplo 2), EDCI (0,040 g, 0,21mmol), HOBt (0,019 g, 0,14 mmol), DIEA (0,073 mL, 0,42 mmol) e DCM (0,5mL), e agitado a 25°C durante 10 horas. A reação foi diretamente carregadaem um cartucho de extração de fase sólida (SPE) de 10 g (sílica) e o inter-mediário resultante foi eluído com 30% de EtOAc/hexano. Este composto foiagitado em TA durante 1 hora em 50% de TFA/DCM (2 mL) e em seguidaconcentrado e purificado por RP-HPLC (Ci8), eluindo com 30-50% deCH3CN em 0,1% de TFA/H20 durante 12 minutos para produzir o compostodo título (0,052 g, 77%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 7,50 (d,1H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 3,54. (m, 2H), 3,16 (m, 2H),2,94 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 4H). Espec-tro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26N4O, 375,2 (M+H), encontra-do 375,1.
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-Ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma solução de sal de potássio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato (3,34 g, 10,9 mmols) (co-mo preparado no Exemplo 3, etapa (d)) em 20 ml de DCM, foram adiciona-dos DIEA (3,8 mL, 21,8 mmols) e PyBroP (5,6 g, 12,0 mmols), e a reaçãoagitada a 25°C durante 15 minutos. Uma solução de éster de terc-butila deácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (3,9 g, 10,9mmols) (como preparado no Exemplo 13, etapa (d)) em 10 ml de DCM foiadicionado, e a reação agitada durante 8 horas a 25°C. A reação foi diluídaEtOAc (60 mL) e lavada com NaHCO3 (2 χ 60 mL) e salmoura (100 mL) e acamada orgânica foi seca em Na2SO4 e em seguida concentrada. O com-posto do título foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, 2% de EtO-Ac/DCM) para produzir 5,5 g (85%) do composto do título como um óleoamarelo. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C33H47N5O4Si, 606,2(M+H), encontrado 606,2.
b) Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (1,5 g, 2,5 mmols) (como preparado naetapa anterior) em 10 ml de DCM e 0,3 ml de EtOH, foram adicionados 3 mlde TFA e a solução agitada durante 3 horas a 25°C. A reação foi diluída com5 ml de EtOH e em seguida concentrada. O resíduo foi cristalizado a partirde metanol e éter de etila para produzir 0,85 g (70%) do composto do títulocomo um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, 1H), 8,04 (s,1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,54. (m, 2H), 3,16 (m, 2H),2,92 (m, 1 Η), 2,30 (m, 4Η), 2,10 (m, 2Η), 1,75 (m, 6Η). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C22H25N5O, 376,2 (M+H), encontrado 376,2.
Exemplo 15
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do titulo foi preparacao a partir de sal de acido trifluo-roacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 13, etapa (e)) de acor-do com o procedimento no Exemplo 37. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,82(s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H),6,72 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,98. (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m,2H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (m, 8H). Espectro de massa (ESI, m/z):Calculado para C25H28N4O2, 417,2 (M+H), encontrado 417,1.
Exemplo 16
[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de ácido trifluo-roacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 13, etapa (b)) deacordo com o procedimento no Exemplo 37: 1H-RMN (400 MHz, CDCb) δ13,12 (br s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,05(d, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,72 (m, 2H),2,30 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,80 (m, 8H). Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para C24H27N5O2, 418,2 (M+H), encontrado 418,1.
Exemplo 17
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de potássio de4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato (como prepa-rado no Exemplo 3, etapa (d)) e éster de terc-butila de ácido 4-[4-amino-3-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (preparado de acordocom o procedimento no Exemplo 13, etapa (d), substituindo ácido 4-metil-1-ciclo-hex-1-enilborônico por ácido ciclo-hex-1-enilborônico) de acordo com oprocedimento para o Exemplo 14: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (d,1H), 8,04 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,54. (m, 2H),3,18 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,92 (m, 5H), 1,54 (m,1H), 1,12 (d, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H27N5O,390,2 (M+H), encontrado 390,2.
Exemplo 18
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>O composto do título foi preparado a partir de sal de potássio de4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato (como prepa-rado no Exemplo 3, etapa (d)) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-ciclopent-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (preparado de acordo com oprocedimento no Exemplo 13, etapa (d), substituindo ácido ciclopenten-1-ilborônico por ácido ciclo-hex-1-enilborônico) de acordo com o procedimentopara o Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,25 (br s, 1H), 10,00(s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,12 (m, 1H),3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,92 (m, 5H). Espec-tro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2IH23N5O, 362,2 (M+H), encontra-do 362,2.Exemplo 19
equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento e um con-densador, foi carregado com ácido 5-formil-2-furancarboxílico (9,18 g, 65,6mmols) e piridina (60 mL). Cloridrato de hidroxilamina (5,01 g, 72,2 mmols)20 foi adicionado e a mistura foi aquecida a 85°C. Anidrido acético (40 mL) foiadicionado e a reação foi agitada a 85°C durante 3 horas, depois do tempoem que o solvente foi evaporado a 40°C sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em água, basificado com solução de NaOH a 2,0 N em pH 9 eextraído com 4:1 de diclorometano/2-propanol até que a piridina tenha sido25 completamente removida (5 χ 200 mL). A solução aquosa foi em seguidaacidificada com solução de HCI a 2,0 N em pH 2, saturada com NaCi sólidoe extraída com 4:1 de diclorometano/2-propanol (5 χ 200 mL). Os extratosorgânicos combinados foram secos em Na2SO4 e concentrados em vácuoaté a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de diclorometano para produ-30 zir 6,80 g do composto do título como um sólido branco (76%). Espectro de
Um método alternado para a síntese do intermediário descrito noExemplo 1 é descrito abaixo.15 Ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico
HO
Um frasco de base arredondada com três gargalos de 250 mL,massa (ESl-neg, m/z) Calculado para C6H3NO3, 136,0 (M-H), encontrado136,1. O espectro de 1H RMN foi consistente com a estrutura nomeada.
Exemplo 20
{2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metanossulfonil-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Um frasco foi carregado com ácido metanossulfonil-acético (14mg, 0,10 mmol), EDCI (30 mg, 0,15 mmol), HOBt (14 mg, 0,10 mmol), DIEA(36 mL, 0,20 mmol) e 0,5 ml de DCM1 e agitado a 25°C. Depois de 10 minu-tos, uma solução que contém sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (40 mg, 0,08 mmol)(como preparado no Exemplo 20, etapa (b)) e NEt3 (14 mL, 0,09 mmol) em0,5 mL de DCM foi adicionada, e a reação permitida prosseguir durante 10horas a 25°C. A mistura de reação foi carregada em um cartucho de SPE de5 g (sílica) e o composto do título foi eluído com 10% de EtOH/EtOAc paraproduzir 10 mg (25%) de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ11,60 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,03(d, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,84 (m,1H), 4,18 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,32 (m, 1H),3,20 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,72 (m,1H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29N5O4S, 496,2(M+H), encontrado 496,2.
Exemplo 21
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílicopiperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (88 mg,0,18 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), piridina-2-carbaldeído (17 mL, 0,21 mmol), NEt3 (30 mL, 0,21 mmol), triacetoxiboroi-dreto de sódio (56 mg, 0,25 mmol) e 0,8 ml de 1,2-dicloroetano e agitadodurante 10 horas a 25°C. O solvente foi evaporado, e o composto do títulofoi purificado por RP-HPLC (C18)1 eluindo com 30-50% de CH3CN em 0,1%de TFA/H20 durante 20 minutos para produzir 81 mg (78%) de um sólidobranco. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 14,25 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H),9,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,58 (d,1H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,40(m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4Η), 2,00 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C28H3oN60, 467,2 (M+H), en-contrado 467,2.
Exemplo 22
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento noExemplo 21 de [2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida deácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 17) epiridina-2-carbaldeído. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 14,25 (br s, 1H),9,90 (br s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,86(dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,74 (m, 1H),4,56 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,48 - 2,22 (m, 3H),2,18 - 2,06 (m, 4H), 1,98 - 1,82 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,02 (s, 3H). Espectrode massa (ESI, m/z): Calculado para C2BH32N6O, 481,2 (M+H), encontrado481,2.Exemplo 23
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 18) e 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído de acordo com o procedimento no Exemplo 21. 1H-RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,03 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,02(m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,82 - 2,40 (m, 7H), 2,13 -1,84 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H29N7O,456,2 (M+H), encontrado 456,2.Exemplo 24
Amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1-enil-fenil}-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 78</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (51 mg,0,10 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), NEt3 (22 ml_, 0,15mmol), isocianato de trimetilsilila (16 mL, 0,11 mmol) e 1,0 ml de DCM e agi-tado durante 10 horas a 25°C. O solvente foi evaporado e o composto dotítulo foi purificado por RP-HPLC (Ci8), eluindo com 35-60% de CH3CN em0,1% de TFA/H20 durante 11 minutos para produzir 30 mg (70%) de um só-lido branco. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 14,28 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H),8,34 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,00 (br s, 2H), 5,72(m, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 3H), 2,24 - 2,10 (m, 4H), 1,80 - 1,60(m, 6H), 1,50 (m, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC23H26N6O, 419,2 (M+H), encontrado 419,0.
Exemplo 25
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (75 mg,0,15 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), K2CO3 (84 mg, 0,60mmol), 2-fluoropiridina (27 mL, 0,30 mmol) e 0,3 ml de N,N-dimetilacetamidae agitado durante 8 horas a 120°C. A reação foi diluída com 3 ml de H2O e ocomposto do título foi purificado por RP-HPLC (C18)1 eluindo com 30-50% deCH3CN em 0,1% de TFA/H20 durante 9 minutos para produzir 50 mg (75%)de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 8,18 (d, 1H), 8,06 (m,1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H),6,98 (t, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m,4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 - 1,74 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calcu-lado para C27H28N6O, 453,2 (M+H), encontrado 453,2.
Exemplo 26
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), e hidróxi-acetaldeído de acordo com o procedimento no Exemplo 21. 1H-RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,18 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 5,82(m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,92 (m, 1H),2,30 (m, 4H), 2,20 - 1,98 (m, 4H), 1,96 - 1,74 (m, 4H). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C24H29N5O2, 420,2 (M+H), encontrado 420,2.
Exemplo 27
Sal de ácido trifluoroacético {4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 80</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (77 mg,0,16 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), NEt3 (24 mL, 0,16mmol), acrilonitrilo (12 mL, 0,18 mmol), 0,1 ml de MeOH e 1,0 ml de 1,2-dicloroetano e agitado durante 1 hora a 80°C. A reação foi concentrada e ocomposto do título foi purificado por RP-HPLC (Ci8), eluindo com 30-50% deCH3CN em 0,1% de TFA/H20 durante 12 minutos para produzir 83 mg (95%)de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (d, 1H), 8,06 (m,1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H),3,28 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,18 -1,98 (m, 4H), 1,92- 1,74 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2SH2SN6O,429,2 (M+H), encontrado 429,2.
Exemplo 28
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-aminda de acido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (50 mg,0,10 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), NEt3 (32 mL, 0,23mmol), 2-bromoacetamida (16 mg, 0,12 mmol), e 0,5 ml de DCM e agitadodurante 4 horas a 25°C. A reação foi concentrada e o composto do título foipurificado por RP-HPLC (C18)1 eluindo com 30-50% de CH3CN em 0,1% deTFA/H20 durante 12 minutos para produzir 42 mg (75%) de um sólido bran-co. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 14,28 (brs, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,50 (brs,1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,10(d, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,80 (m, 1H),2,20 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,80 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para C24H2SN6O2, 433,2 (M+H), encontrado 433,2.Exemplo 29
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (25 mg,0,05 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), cloridrato de ácidopiridin-2-il-acético (10 mg, 0,06 mmol), EDCI (12 mg, 0,06 mmol), HOBt (8,0mg, 0,06 mmol), DIEA (36 mL, 0,20 mmol) e 0,2 ml de DMF, e agitado a25°C durante 10 horas. A reação foi diluída com 2 ml de H2O e o compostodo título foi purificado por RP-HPLC (Ci8), eluindo com 30-50% de CH3CNem 0,1% de TFA/H20 durante 9 minutos para produzir 22 mg (70%) de umsólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,82 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,14(d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,82 (m, 1H),4,68 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30 (m,4H), 2,06 - 1,60 (m, 8H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC29H30N6O2, 495,2,2 (M+H), encontrado 495,2.Exemplo 30
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), de acordo com oprocedimento no Exemplo 29 empregando-se ácido piridin-3-il-acético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,80 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,06 (t,1H), 7,98 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,68 (m, 1H),4,20 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,06 -1,70 (m, 7H), 1,62 (m, 1H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC29H30N6O2, 495,2 (M+H), encontrado 495,2.
Exemplo 31
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), de acordo com oprocedimento no Exemplo 29 empregando-se ácido piridin-4-il-acético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,78 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,18 (dd,1H), 7,08 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,34(m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,00 - 1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2SH30N6O2, 495,2 (M+H), en-contrado 495,2.Exemplo 32
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), de acordo com oprocedimento no Exemplo 29 empregando-se ácido (1-metil-1H-imidazol-4-il)-acético. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 8,82 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s,1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,66 (m, 1H),4,12 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,26 (m,4H), 2,00 - 1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calcu-lado para C28H3IN7O2, 498,2 (M+H), encontrado 498,2.Exemplo 33
Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-1H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado a partir de sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), de acordo com oprocedimento no Exemplo 29 empregando-se ácido (1-metil-1H-imidazol-4-il)-acético. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (s,1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,70 (m, 1H),4,18 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,00 -1,70 (m, 7H), 1,64 (m, 1H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC27H29N7O2, 484,2 (M+H), encontrado 484,2.
Exemplo 34
Sal de ácido di-trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) {2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (830 mg, 1,34 mmol) (como preparado no Exemplo39, etapa (a)), K2CO3 (600 mg, 4,34 mmols), iodeto de sódio (40 mg, 0,27mmol), cloridrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (260 mg, 1,40 mmol), e 5,0 mlde Ν,Ν-dimetilacetamida e agitado durante 8 horas a 80°C. A reação foi dilu-ída com EtOAc (50 ml_) e lavada com NaHCO3 (2 χ 50 mL), salmoura (50ml_) e concentrada. O composto do título foi purificado por cromatografia rá-pida (sílica-gel, 5% de MeOH/DCM) para produzir 650 mg (78%) de um sóli-do branco. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C34H5ON6O3 Si,619,4 (M+H), encontrado 619,3.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
Emuma solucao de [2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (650 mg, 1,05 mmol) (como preparado na etapa ante-rior) em 10 ml de DCM1 foi adicionado 0,3 ml de EtOH e 3,0 ml de TFA, e areação foi permitida prosseguir durante 2 horas a 25°C. A reação foi diluídacom 10 ml de EtOH e concentrada. O composto do título foi purificado porRP-HPLC (C18)1 eluindo com 30-50% de CH3CN em 0,1% de TFA/H20 du-rante 9 minutos para produzir 600 mg (80%) de um sólido branco. 1H-RMN(400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H),5,84 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 4H),2,92 (m, 5H), 2,30 (m, 4H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,90 -1,74 (m, 4H). Espectrode massa (ESI, m/z): Calculado para C2SH36N6O2, 489,2, encontrado 489,2.Exemplo 35
[2-( 1,1-Dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
a) Ester de 3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-ila de acido trifluorometanossulfonico
Uma solução de tetra-hidro-tiopiran-4-ona (1,00 g, 8,61 mmols)em 10 ml de THF foi adicionada a uma solução de LDA (2,0 M, 4,52 ml, 9,04mmols) em 20 ml de THF a -78°C sob Ar. A mistura foi aquecida até a TA eagitada durante 0,5 hora, em seguida resfriada a 78°C novamente. Uma so-lução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (3,42 g, 9,47 mmols) em 10 mlde THF foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida até a TA e agitadadurante 0,5 hora sob Ar. Tratada com 200 ml de EtOAc, a mistura foi lavadacom H2O (3 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do sol-vente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rápida do resíduo emsílica-gel (hexano-3% de EtOAc/hexano) produziu 810 mg (38%) do compos-to do título como um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 6,01 (m, 1H),3,30 (m, 2H), 2,86 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,58 - 2,64 (m, 2H). Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para C6H7F3O3S2, 249,0 (M+H), encontrado249,3.
b) 4-(4-Nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-tiopirano
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em uma mistura de ácido 4-nitrofenilborônico (418 mg, 2,50mmols), éster de 3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-ila de ácido trifluorometanossul-fônico (como preparado na etapa anterior, 931 mg, 3,75 mmols), Pd(PPh3)4(433 mg, 0,375 mmol) e cloreto de lítio (LiCl) (212 mg, 5,0 mmols) em 20 mlde 1,4-dioxano, foram adicionados solução de Na2CO3 aq. a 2,0 M (3,13 mL,6,25 mmols). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas e emseguida resfriada até a TA. Tratada com 200 ml de EtOAc, a mistura foi la-vada com H20 (2 x 30 mL), salmoura (30 mL) e seca (Na2SO4). A remoçãodo solvente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rápida do resí-duo em sílica-gel (1-3% de EtOAc/hexano) produziu 470 mg (85%) do com-posto do título como um óleo marrom-claro. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ8,19 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,36 (m, 1H), 3,39 (m, 2H),2,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,72 (m, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calcu-lado para CnHi1NO2Sl 222,1 (M+H), encontrado 222,3.
c) 1,1-Dióxido de 4-(4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-tiopirano<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,04 g, 4,62mmols, 77%) em 15 ml de diclorometano (DCM) foi adicionada lentamente auma solução de 4-(4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-tiopirano (como preparadona etapa anterior, 465 mg, 2,10 mmols) em 15 ml de DCM a -78°C sob Ar. Amistura foi agitada a -78°C durante 0,5 hora, e em seguida aquecida até aTA. Tratada com 100 ml de EtOAc, a mistura foi lavada com 10% de Na2S03(2x15 mL), solução de NaHCO3 aq. sat. (20 mL), H2O (20 mL), salmoura(20 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão reduzida se-guida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (2-5% de EtO-Ac/DCM) produziu 518 mg (97%) do composto do título como um sólidobranco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 8,23 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,04 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,26 - 3,31 (m, 2H), 3,18 - 3,23 (m, 2H).
d) 4-(1,1-Dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 1,1-dióxido de 4-(4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-tiopirano (como preparado na etapa anterior, 502 mg, 1,98 mmol) e Pd/C a10% (250 mg, 50% em peso) em 15 ml de MeOH, foi agitado a TA sob H2(pressão de balão) durante 2 horas. O catalisador de Pd foi removido porfiltração em Celite, e o filtrado foi concentrado para produzir 314 mg (70%)do composto do título como um sólido ligeiramente amarelo. 1H-RMN (CD-Cl3; 400 MHz): δ 7,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,51 - 3,79(br s, 2H), 3,11 - 3,17 (m, 4H), 2,70 (dddd, 1H, J = 12,3, 12,3, 2,9, 2,9 Hz),2,31 - 2,43 (m, 2H), 2,15 - 2,23 (m, 2H).
e) 2-Bromo-4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina<formula>formula see original document page 88</formula>
Em uma suspensão de 4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina (como preparado na etapa anterior, 174 mg, 0,77 mmol) em 20 mlde 3:1 de DCM/MeOH a 0°C, foi adicionada N-bromossuccinimida (NBS)(137 mg, 0,77 mmol) em 5 ml de DCM sob Ar. A mistura foi aquecida até aTA e agitada durante 1 hora sob Ar. Tratada com 100 ml de EtOAc, a mistu-ra foi lavada com H2O (2 χ 20 mL), salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). Aremoção do solvente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rápidado resíduo em sílica-gel (2-3% de EtOAc/DCM) produziu 155 mg (66%) docomposto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCb; 400 MHz): δ7,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,3Hz), 4,07 (br s, 2H), 3,09 - 3,14 (m, 4H), 2,66 (dddd, 1H, J = 12,1, 12,1, 3,3,3,3 Hz), 2,26 - 2,39 (m, 2H), 2,12 - 2,21 (m, 2H). Espectro de massa (ESI,m/z): Calculado para CnH14BrNO2S, 304,0 (M+H), encontrado 304,1.f) 2-Ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em uma mistura de 2-bromo-4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina (como preparado na etapa anterior, 150 mg, 0,493 mmol),ácido ciclo-hexen-1-ilborônico (70 mg, 0,542 mmol) e Pd(PPh3)4 (57 mg,0,0493 mmol) em 5 ml de 1,4-dioxano, foi adicionada solução de Na2CO3 aq.a 2,0 M (2,0 mL, 4,0 mmols). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante8 horas sob Ar, e em seguida resfriada até a TA. Tratada com 50 ml de EtO-Ac, a mistura foi lavada com H2O (3 χ 15 mL), salmoura (20 mL) e seca(Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão reduzida seguida por croma-tografia rápida do resíduo em sílica-gel (2-5% de EtOAc/DCM) produziu 130mg (86%) do composto do título como um sólido marrom. 1H-RMN (CDCI3;400 MHz): δ 6,89 (dd, 1Η, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,84 (d, 1Η, J = 2,3 Hz), 6,65 (d,1H, J = 8,4 Hz), 5,74 (m, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,08 - 3,17 (m, 4H), 2,66(dddd, 1H, J = 12,1, 12,1, 3,1, 3,1 Hz), 2,29 - 2,42 (m, 2H), 2,13 - 2,25 (m,6H), 1,73 - 1,81 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z):Calculado para Ci7H23NO2S, 306,1 (M+H), encontrado 306,1.
g) [2-Ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-1 λ6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Em uma mistura de 2-ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenilamina (como preparado na etapa anterior, 122 mg, 0,50mmol), 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato depotássio (como preparado no Exemplo 3, etapa (d), 134 mg, 0,44 mmol) ehexafluorofosfato de bromotri(pirrolidino)fosfônio (PyBroP) (205 mg, 0,44mmol) em 5 ml de DMF foi adicionado DIEA (209 mL, 1,20 mmol). A misturaresultante foi agitada a TA durante 18 horas sob Ar1 resfriada até a TA. Tra-tada com 50 ml de EtOAc, a mistura foi lavada com H2O (3x10 mL), sal-moura (10 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão redu-zida seguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (1-3% de E-tOAc/DCM) produziu 161 mg (73%) do composto do título como um óleo in-color. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,69 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,78 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,95 (s,2H), 5,83 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,11 - 3,20 (m, 4H), 2,77 (dddd,1H, J = 12,1, 12,1, 3,2, 3,2 Hz), 2,35 - 2,47 (m, 2H), 2,17 - 2,33 (m, 6H), 1,74-1,89 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H). Espectro de massa (ESI,m/z): Calculado para C28H38N4O4SSi, 555,2 (M+H), encontrado 555,3.
h) [2-Ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-1 X6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 90</formula>
Em uma solução de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 145 mg, 0,261mmol) em 6 ml de DCM, foi adicionado 0,20 ml de EtOH seguido por 2 ml deTFA. A solução resultante foi agitada a TA durante 3 horas. A remoção dosolvente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rápida do resíduoem sílica-gel (20-25% de EtOAc/DCM) produziu 83 mg (90%) do compostodo título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 12,34 (s, 1H),9,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,86 (m, 1H), 3,11 - 3,23 (m, 4H), 2,80 (dddd,1H, J = 12,2, 12,2, 2,8, 2,8 Hz), 2,40-2,57 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 6H), 1,74- 1,91 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H24N4O3S,425,2 (M+H), encontrado 425,6.
Exemplo 36
Sal de ácido trifluoroacético de [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
a) 2-(3,6-Di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de éster de 3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-ila de ácidotrifluorometanossulfônico (como preparado no Exemplo 35, etapa (a), 500mg, 2,01 mmols), bis(neopentil glicolato)diboro (478 mg, 2,11 mmols),Pd(dppf)CI2 (147 mg, 0,20 mmol) e KOAc (592 mg, 6,03 mmols) em 8 ml de1,4-dioxano, foi agitada a 80°C durante 8 horas sob Ar, e em seguida resin-ada até a TA. Tratada com 50 ml de EtOAc, a mistura foi lavada com H2O (2χ 10 mL), salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sobpressão reduzida seguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel(0-5% de EtOAc/DCM) produziu 351 mg (82%) do composto do título comoum óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 6,62 (m, 1H), 3,63 (s, 4H),3,21 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (m, 2H), 0,96 (s, 6H). Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para CioHi7BO2S, 213,1 (M+H), encontrado213,1.
b) Éster de terc-butila de ácido 4-[4-amino-3-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma mistura de éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como preparado no Exemplo 13, etapa(c), 200 mg, 0,563 mmol), 2-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano (como preparado na etapa anterior, 131 mg, 0,619mmol) e Pd(PPha)4 (65 mg, 0,056 mmol) em 5 ml de 1,4-dioxano foi adicio-nada solução de Na2CO3 aq. a 2,0 M (2,25 mL, 4,5 mmols). A mistura resul-tante foi agitada a 80°C durante 7 horas sob Ar, e em seguida resfriada até aTA. Tratada com 50 ml de EtOAc1 a mistura foi lavada com H2O (3x15 mL),salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão re-duzida seguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (15-30% deEtOAc/hexano) produziu 141 mg (67%) do composto do título como um óleoincolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 6,91 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d,1H, J = 2,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,91 (m, 1H), 4,22 (br s, 2H), 3,66(br s, 2H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,77 (m, 2H),2,47 - 2,56 (m, 3H), 1,78 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,50 - 1,63 (m, 2H), 1,48 (s,9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2iH3qN202S, 375,2(M+H), encontrado 375,2.
c) Éster de terc-butila de ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em uma mistura de éster de terc-butila de ácido 4-[4-amino-3-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (como preparadona etapa anterior, 45 mg, 0,12 mmol), 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de potássio (como preparado no Exemplo 3, etapa(d), 44 mg, 0,144 mmol) e PyBroP (67 mg, 0,144 mmol) em 2 ml de DMF, foiadicionado DIEA (42 mL, 0,24 mmol). A mistura resultante foi agitada a TAdurante 4 horas sob Ar. Tratada com 30 ml de EtOAc, a mistura foi lavadacom H2O (3x10 mL), salmoura (10 mL) e seca (Na2S04). A remoção do sol-vente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rápida do resíduo emsílica-gel (1-2% de EtOAc/DCM) produziu 64 mg (85%) do composto do títu-lo como um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H),8,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,02 (d,1H, J = 2,1 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,66 (t, 2H, J =8,2), 3,42 (m, 2H), 2,93 (dd, 2H, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,63 (dddd,1H, J = 12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Hz), 2,49 - 2,56 (m, 2H), 1,82(d, 2H, J = 12,8 Hz),1,56 -1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,97 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H).d) Éster de terc-butila de ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(1,1 -dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (91 mg, 0,404mmol, 77%) em 1 ml de DCM foi adicionada lentamente a éster de terc-butilade ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboni!]-amino}-3-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (comopreparado na etapa anterior, 120 mg, 0,192 mmol) em 3 ml de DCM a -78°Csob Ar. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, e em seguida a-quecida a TA. Tratada com 40 ml de EtOAc1 a mistura foi lavada com 15%de Na2S03 (5 mL), solução de NaHCO3 aq. sat. (2x10 mL), H2O (10 mL),salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente sob pressão re-duzida seguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (2-10% deEtOAc/DCM) produziu 85 mg (67%) do composto do título como um óleoincolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz),7,80 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,93 (s,2H), 5,75 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 4,25 (br s, 2H), 3,86 (br s, 2H), 3,66 (t, 2H, J =8,2 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,74 - 2,86 (m, 2H),
2.64 (dddd, 1H, J = 12,3, 12,3, 3,3, 3,3 Hz), 1,82 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,55 -
1.65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,01 (s, 9H). Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para C32H45N5O6SSi1 656,3 (M+H), encontrado656,7.e) [2-(1,1-Dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-1 y 6-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacéti-co<formula>formula see original document page 94</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-[4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (como pre-parado na etapa anterior, 81 mg, 0,123 mmol) em 6 ml de DCM1 foi adicio-nado 0,20 ml de EtOH seguido por 2 ml de TFA. A solução resultante foi agi-tada a TA durante 3 horas. A remoção do solvente sob pressão reduzidaproduziu 64 mg (96%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,29 (dd,1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 3,83 (br s, 2H), 3,51 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,15 (td, 2H, J =13,1, 2,6 Hz), 3,01 (m, 2H), 2,94 (dddd, 1H, J = 12,2, 12,2, 3,5, 3,5 Hz), 2,08(d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,91 (m, 2H, J = 13,3, 13,3, 13,3, 3,8 Hz). Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para C2IH23N5O3S1 426,2 (M+H), encontrado426,2. Exemplo 37
[4-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1 -dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em uma suspensão de sal de ácido trifluoroacético de [2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de áci- do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 36, etapa(e), 62 mg, 0,115 mmol) em 4 ml de 1:1 DCM/DMF a TA, foi adicionado Dl-EA (60 mL, 0,345 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos, em segui-da anidrido acético (11 mL, 0,121 mmol) foi adicionado lentamente à mistura,e a mistura resultante foi agitada a TA durante 0,5 hora. Tratada com 40 mlde EtOAc, a mistura foi lavada com H2O (2 χ 20 mL). As camadas aquosasforam extraídas com EtOAc (4x10 mL). As camadas orgânicas combinadasforam concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiarápida em sílica-gel (1-4% de MeOH/DCM) produzindo 50,9 mg (95%) docomposto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ13,0 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz),7,26 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,77 (t, 1H, J = 4,3Hz), 4,84 (dt, 1H, J = 13,3, 2,1 Hz), 4,00 (dt, 1H, J = 13,3, 2,1 Hz), 3,89 (br s,2H), 3,31 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,23 (td, 1H, J = 13,2, 2,5 Hz), 3,02 (m, 2H),2,77 (dddd, 1H, J = 11,9, 11,9, 3,4, 3,4 Hz), 2,68 (ddd, 1H, J = 12,6, 12,6, 2,9Hz), 2,18 (s, 3H), 1,70 - 1,97 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calcu-lado para C23H25N5O4S, 468,2 (M+H), encontrado 468,1.
Exemplo 38
{2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico(como preparado no Exemplo 14, etapa (b), 655 mg, 1,30 mmol) em DCM(15 mL) foi resfriada a 0°C e DIEA (0,92 mL, 5,2 mmols) foi adicionado. Clo-ridrato de cloreto de dimetilaminoacetila (211 mg, 1,3 mol) foi em seguidaadicionado em porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitadaa 0°C durante 30 minutos e permitida aquecer até a TA e agitada durante 2horas. Solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi divididoentre salmoura e DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) econcentrada. O resíduo obtido foi purificado em sílica (5% de MeOH: DCM)para obter 432 mg (70%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3; 400 MHz): δ 9,49 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,70 (s, 1H),7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,01 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,75 (d, 1H, J =13,4 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,18 (d, 1H, J =14,2 Hz), 3,12 (td, 1H, J = 13,3, 2,4 Hz), 2,73 (dddd, 1H, J = 11,9, 11,9, 3,8,3,8 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 13,3, 13,3, 2,4 Hz), 2,40 (s, 6H), 2,18 - 2,32 (m,4H), 1,60 - 1,98 (m, 8H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC26H32N6O2, 461,3 (M+H), encontrado 461,2.
Exemplo 38b
{2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Purificacao por HPLC do Exemplo 38a tambem proporcionouuma quantidade pequena de {2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,07 (dd,1H, J = 8,4 Hz1 J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,73 - 5,68 (m, 1H), 4,60- 4,51 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H),2,67 (s, 3H), 2,22 - 2,13 (m, 4H), 1,88 - 1,66 (m, 6H), 1,66 - 1,46 (m, 2H).Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H3oN602, 447,2 (M+H),encontrado 447,3.
Exemplo 39
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 97</formula>
a) (2-Ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacéti-co
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa(a), 81 mg, 0,123 mmol) em 18 ml de DCM, foi adicionado 1 ml de EtOH se-guido por 5 ml de TFA a 0°C. A solução resultante foi agitada a TA durante0,5 hora, tratada com 20 ml de EtOH seguida por 20 ml de n-PrOH e 5 ml deH2O, a mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para pro-duzir um sólido ligeiramente amarelo. Cromatografia rápida do composto emsílica-gel (2-4% de MeOH/DCM) produziu 0,87 g (85%) do composto do títu-lo como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,70 (s, 1H), 9,66(br s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H,J = 8,3, 2,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,66 (t,2H, J = 8,4 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 2,95 - 3,11 (m, 2H), 2,76 (m, 1H),2,18 - 2,33 (m, 4H), 1,99 - 2,15 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J = 8,3Hz), 0,00 (s, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC28H39N5O2Si, 506,3 (M+H), encontrado 506,1.b) (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 116mg, 0,192 mmol) e DIEA (134 mL, 0,770 mmol) em 4 ml de DCM, foi adicio-nada lentamente à solução de trifosgênio (23mg, 0,0768 mmol) em 4 ml deDCM a -78°C sob Ar. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, a-quecida a TA e agitada durante 15 minutos e resfriada novamente a -78°C.
Uma suspensão de 2-amino-etanol (350 mL, 5,77 mmols) em 4 ml de THFfoi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a TA e agitada durante 20horas sob Ar. Tratada com 100 ml de EtOAc, a mistura foi lavada com H2O(3 χ 20 mL), salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente emvácuo seguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (10% deEtOAc/DCM em seguida 5% de MeOH/DCM) produziu 95 mg (83%) docomposto do título como um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,68(s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz),7.01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 4,96 (t, 1H, J = 5,6 Hz),4,11 (d, 2H, J = 13,3 Hz), 3,75 (ddd, 2H, J = 4,4 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 8,3 Hz),3,44 (ddd, 2H, J = 5,0 Hz), 3,36 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,91 (ddd, 2H, J = 13,0,2.2 Hz), 2,66 (dddd, 1H, J = 12,2, 12,2, 3,3, 3,3 Hz), 2,18 - 2,33 (m, 4H), 1,75- 1,91 (m, 6H), 1,67 (dddd, 2H, J = 12,9, 12,9, 12,9, 4,0 Hz), 0,97 (t, 2H, J =8.3 Hz), 0,00 (s, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC31H44N6O4Si, 593,3 (M+H), encontrado 593,1.
c) (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 99</formula>
Em uma solução de (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclohex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior,95 mg, 0,16 mmol) em 3 ml de DCM, foi adicionado 0,10 ml de EtOH segui-do por 1,0 ml de TFA. A solução resultante foi agitada a TA durante 6 horas.
A remoção do solvente sob pressão reduzida seguida por cromatografia rá-pida do resíduo em sílica-gel (2-8% de MeOH/DCM) produziu 68 mg (92%)do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz):δ 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,79(m, 1H), 4,15 (dd, 2H, J = 13,3, 1,1 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,27 - 3,32(m, 2H), 2,90 (ddd, 2H, J = 13,0, 13,0, 2,5 Hz), 2,73 (dddd, 1H, J = 12,1,12,1, 2,6, 2,6 Hz), 2,26 (m, 4H), 1,73 - 1,88 (m, 6H), 1,62 (dddd, 2H, J =12,6, 12,6, 12,6, 4,0 Hz). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC25H30N6O3, 463,2 (M+H), encontrado 463,2.
Exemplo 40
{2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-metanossulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
a) Éster de 2-metanossulfonil-etila de ácido metanossulfônico
Em uma solução de cloreto de metanossulfonila (484 mg, 4,23mmols) em 15 ml de DCM a 0°C foi adicionado 2-metanossulfonil-etanol(500 mg, 4,03 mmols) em 10 ml de DCM1 seguido por DIEA (1,05 ml_, 6,05mmols) sob Ar. A mistura foi aquecida até a TA e agitada durante 20 horassob Ar. A mistura foi tratada com 100 ml de EtOAc e lavada com H2O (3 χ 20mL), salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente em vácuoproduziu 534 mg (66%) do composto do título como um óleo marrom. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 4,67 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,46 (d, 2H, J = 5,5 Hz),3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
b) {2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-metanossulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Em uma solução de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico(como preparado no Exemplo 14, etapa (b), 85 mg, 0,174 mmol) e DIEA (91mL, 0,521 mmol) em 3 ml de DCM a TA, foi adicionado éster de 2-metanossulfonil-etila de ácido 2-metanossulfônico (como preparado na etapaanterior, 42 mg, 0,208 mmol). A mistura resultante foi agitada a TA durante 3horas. Tratada com 50 ml de EtOAc, a mistura foi lavada com H2O (2 χ 20mL), salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4). A remoção do solvente em vácuoseguida por cromatografia rápida do resíduo em sílica-gel (1-3% de Me-OH/DCM) produziu 54 mg (65%) do composto do título como um sólidobranco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 9,54 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,72 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,85 (m,1H), 3,21 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J =6,5 Hz), 2,52 (dddd, 1H, J = 12,1, 12,1, 3,3, 3,3 Hz), 2,18 - 2,34 (m, 4H), 2,18(t, 2H, J = 10,8 Hz), 1,64 - 1,94 (m, 8H). Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para C25H3IN5O3S, 482,2 (M+H), encontrado 482,2.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com osexemplos como indicado:<formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 43
{2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de á-cido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico(como preparado no Exemplo 14, etapa (b), 75,0 mg, 0,15 mmol) em CH2Cb(10 mL), foi tratada com Et3N (64,1 mL, 0,46 mmol) e resfriada a 0°C. A mis-tura foi tratada com cloridrato de cloreto de nicotinoíla (0,030 g, 0,17 mmol) eagitada a 0°C durante 15 minutos em seguida em temperatura ambiente du-rante 17 horas. A mistura de reação foi diretamente adsorvida em sílica-gel.Cromatografia em sílica-gel (10% de MeOH em EtOAc) proporcionou o com-posto do título (61,0 mg, 83%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400MHz): δ 9,51 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,66 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 5,87 - 5,82 (m, 1H), 4,98 - 4,87 (m, 1H), 3,94 -3,84 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H),2,34 - 2,20 (m, 4H), 1,94 - 1,72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado paraC2SH2SN6O2, 481,2 (M+H), encontrado 481,3.Exemplo 44
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidróxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1-enil-fenil}^iperidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução de N-BOC-glicina (0,29 g, 1,63 mmol) em CH2CI2(10 mL) foi tratada com DIEA (0,85 mL, 4,90 mmols), HOBt (0,26 g, 1,96mmol) e EDCI (0,38 g, 1,96 mmol). A mistura foi agitada à temperatura am-biente durante 10 minutos e adicionada a uma suspensão de sal de ácidotrifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 14, etapa (b),0,80 g, 1,63 mmol) em CH2CI2 (20 mL). A solução foi agitada à temperaturaambiente durante 17 horas. Os solventes foram evaporados em vácuo. Cro-matografia em sílica-gel (50% de EtOAc em hexano) proporcionou o com-posto do título (0,41 g, 47%) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3; 400MHz): δ 9,53 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,71 (s,1H), 7,45 - 7,43 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (s, 1H), 5,83 (br s,1H), 5,76 (br s, 1H), 4,78 - 4,68 (m, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3,17 - 3,03 (m,1H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H),1,86 - 1,72 (m, 4H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). LC-MS (ESI, m/z): Cal-culado para C29H36N6O4 533,3 (M+H), encontrado 532,9.b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [2-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-carbâmico (como preparado na etapa anterior, 0,41 g, 0,77 mmol) emCH2CI2 (20 mL) foi tratada com EtOH (0,2 mL) e TFA (6 mL). A mistura agi-tada à temperatura ambiente durante 45 minutos, e os solventes foram eva-porados em vácuo. O material bruto foi diretamente empregado na próximaetapa. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C24H28N6O2 433,2 (M+H), encon-trado 433,2.
c) Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidróxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma suspensão de sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 0,42 g, 0,77mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi tratada com Na(OAc)3BH (0,33 g, 1,54 mmol) eglioxal sólido (44,6 mg, 0,77 mmol). A mistura agitada à temperatura ambien-te durante 1 hora, e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi apre-endido em MeOH e os sólidos filtrados, e o filtrado foi concentrado em vá-cuo. HPLC de fase reversa (coluna C-18) (20% a 60% de acetonitrilo emágua com 0,1% de TFA durante 30 minutos) proporcionou o composto dotítulo (83 mg, 19% durante duas etapas) como um sólido branco. 1H-RMN(CD3OD; 400 MHz): δ 8,16 - 8,09 (m, 1Η), 8,05 - 8,01 (m, 1Η), 7,22 - 7,15(m, 1Η), 7,11 - 7,06 (m, 1Η), 5,84 - 5,79 (m, 1Η), 4,72 - 4,62 (m, 1Η), 4,24 -3,91 (m, 2Η), 3,89 - 3,80 (m, 2Η), 3,28 - 3,18 (m, 2Η), 2,92 - 2,79 (m, 2Η),2,28 (br s, 4H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 4H), 1,76 - 1,57 (m, 2H).LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C26H32N6O3 477,2 (M+H), encontrado477,2.
Exemplo 45
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidróxi-etil)-metil-amino-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(2-hidróxi-etilamino)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 44, etapa (c),50,0 mg, 0,085 mmol) em MeOH (3 mL) foi tratada com Na(OAc)3BH (39,5mg, 0,19 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (8,2 mL, 0,10 mmol). A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas, e os solventes foramremovidos em vácuo. HPLC de fase reversa (coluna C-18) (10% a 50% deacetonitrilo em água com 0,1% de TFA durante 30 minutos) proporcionou ocomposto do título (19,5 mg, 47%) como um sólido branco. 1H-RMN(CD3OD; 400 MHz): δ 8,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J =8,4, 2,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,84 - 5,79 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m,1H), 4,39 - 4,23 (m, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 3,03 - 2,94(m, 6H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 4H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,90 -1,76 (m, 5H), 1,78 - 1,59 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado paraC27H34N6O3 491,3 (M+H), encontrado 491,2.
Exemplo 46
Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido 5-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de LDA (23,4 mL, 35,1 mmols, 1,5 M em ciclo-hex)em THF (50 mL) foi resfriada a -78°C sob Ar. A solução foi tratada com ésterde terc-butila de ácido 3-oxo-piperidina-1-carboxílico (5,00 g, 25,1 mmols)como uma solução em THF (15 mL) por meio de adição em gotas e agitadadurante 15 minutos. A mistura foi tratada com 1,1,1 -triflúor-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonimida (12,5 g, 35,1 mmols) como umasolução em THF (40 mL). A mistura foi permitida aquecer em temperaturaambiente e agitar 2,5 horas. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquososaturado, diluída com Et20, e lavada com água. A camada orgânica foi secaem MgSO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (5% deEtOAc em hexano) proporcionou o composto do título (2,45 g, 30%) comoum óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 5,97 - 5,89 (m, 1H), 4,09 -4,01 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LC-MS(ESI, m/z): Calculado para CnH16F3NO5S 332,1 (M+H), encontrado 332,1.b) Éster de terc-butila de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 106</formula>
PdCl2dppf (0,16 g, 0,22 mmol), KOAc (2,18 g, 22,2 mmols),4,4,5,5,4,)4,,5,,5,-octametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (2,07 g, 8,13mmols) e dppf (0,12 g, 0,22 mmol) foram colocados em um frasco de basearredondada, e o frasco foi estimulado com Ar. Uma solução desgaseificadade éster de terc-butila de ácido 5-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 2,45 g, 7,40mmols) em dioxano (70 mL) foi adicionada ao frasco e aquecida a 80°C du-rante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um funil de vidro calcinadopara remover o KOAc sólido, e o filtrado foi concentrado em vácuo. Croma-tografia em sílica-gel (5% de EtOAc em hexano) proporcionou o compostodo título (1,62 g, 71%) como um óleo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ6,69 - 6,60 (m, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 2,24 - 2,16 (m, 2H),1,47 (s, 9H), 1,27 (s, 12H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C18H28BNO4310,2 (M+H), encontrado 311,0.
c) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-Nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado pelo procedimento de aco-plamento de Suzuki do Exemplo 35, etapa (b) empregando-se ácido 4-nitrofenilborônico (167 mg, 1,00 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como pre-parado no Exemplo 13, etapa (a), 295 mg, 1,00 mmol). Cromatografia emsílica-gel (10% de EtOAc em hexano) proporcionou o composto do título(273 mg, 90%) como um óleo. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 8,19 (d, 2H, J =8,8 Ηζ), 7,50 (d, 2Η, J = 8,8 Hz), 6,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,66 (m, 2H),2,54 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).d) 1 -[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 304mg, 1,00 mmol) em uma mistura de 1:1 de DCM/TFA (10 mL), foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 horas e concentrada. O resíduo foi secodurante a noite em vácuo, foi apreendido em CH2CI2 (10 mL) e foi resfriado a0°C. Nesta solução, Et3N (280 mL, 2 mmols) foi adicionado em gotas, se-guido por anidrido acético (102 mL, 1 mmol). A mistura resultante foi agitadaa 0°C durante 1 hora e permitida aquecer em temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi lavada com salmoura, e a camada orgânica foi separada,seca e concentrada. O produto resultante foi reduzido para obter o compostodo título (143 mg, 65%) empregando-se um procedimento similar ao Exem-plo 4, etapa (d). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,64(d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,75 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,66 (m, 2H),2,12 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).e) 1 -[4-(4-Amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-etanona (co-mo preparado na etapa anterior, 0,36 g, 1,66 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foiresfriada a -78°C e tratada com NBS (0,28 g, 1,58 mmol) como uma suspen-são em CH2CI2 (4 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura am-biente e agitar durante 30 minutos. A reação foi diluída com CH2CI2 e lavadacom NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4 econcentrada em vácuo. O material bruto foi diretamente empregado na pró-xima reação. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C13Hi7BrN2O 297,1 (M+H),encontrado 297,1.
f) Éster de terc-butila de ácido 5-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (co-mo preparado no Exemplo 46, etapa (b), 0,62 g, 2,02 mmols) e 1-[4-(4-amino-3-bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanona (como preparado na etapa ante-rior, 0,20 g, 0,67 mmol) em tolueno.EtOH (2:1, 9 mL), foi tratada comNa2CO3 a 2,0 M aquoso (2,7 mL, 5,38 mmols) e foi desgaseificada com so-nicação sob Ar. A mistura foi aquecida a 80°C, tratada com Pd(PPh3)4 (54mg, 0,05 mmol), e agitada a 80°C durante 4,5 horas. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 aquo-so saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vá-cuo para proporcionar o composto do título (0,25 g, 93%) como um sólidoesbranquiçado. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C23H33N3O3 422,2(M+Na), encontrado 422,0.
g) Éster de terc-butila de ácido 5-(5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>Uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-amino-fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (como pre-parado na etapa anterior, 0,25 g, 0,63 mmol) em CH2CI2 foi tratada com Py-BroP (0,44 g, 0,94 mmol) e ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potássio (como preparado no Exemplo 3, etapa(d), 0,21 g, 0,69 mmol). A suspensão resultante foi resfriada a 0°C e tratadacom DIEA (0,33 mL, 1,88 mmol). O banho de gelo foi removido e a misturaagitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída comCH2CI2 e lavada com NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi secaem MgS04 e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (25-45%de EtOAc em hexanos, em seguida 100% de EtOAc) proporcionou o com-posto do título (399 mg, 98%) como um sólido branco. LC-MS (ESI, m/z):Calculado para C34H4SN6O5Si 649,4 (M+H), encontrado 649,9.h) Sal de ácido trifluoroacético de [4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílicopiperidin-4-il)-2-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como preparadona etapa anterior, 0,40 g, 0,61 mmol) em CH2CI2 (20 mL) e EtOH (0,4 mL),foi tratada com TFA (3 mL). A solução foi agitada à temperatura ambientedurante 0,5 hora. Os solventes foram evaporados em vácuo, e o resíduo foiapreendido imediatamente em EtOH (25 mL) e armazenado a 5°C durante11 horas. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi apreendidoem CH2CI2 (20 mL) e EtOH (0,4 mL) em seguida tratado com TFA (6 mL). Areação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e os solventesforam evaporados em vácuo. HPLC de fase reversa (coluna C-18) (10 a 80%de acetonitrilo em água com 0,1% de TFA durante 30 minutos) proporcionou
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-(5-(1-acetil-o composto do título (56,9 mg, 22%) como um sólido branco. 1H-RMN (CD-Cl3; 400 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,22 (s, 1H), 6,10 - 6,03 (m, 1H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,11 - 4,02 (m,1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m,1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,98 - 1,84 (m,2H), 1,78 - 1,54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C23H26N6O2419,2 (M+H), encontrado 419,2.
Exemplo 47
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-acético
<formula>formula see original document page 110</formula>
Um frasco foi carregado com sal de TFA de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (33 mg,0,067 mmol) (como preparado no Exemplo 14, etapa (b)), bromoacetato de t-butila (10 mL, 0,067 mmol), NEt3 (20 mL, 0,135 mmol) e 0,25 ml de DCM eagitado durante 10 horas a 25°C. A mistura de reação foi carregada em umcartucho de SPE de 5 g (sílica) e 23 mg (70%) de éster de terc-butila de áci-do (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-acético foi eluída com 25% de EtOAc/DCM. Este composto foidissolvido em 1 ml de DCM e 20 mL de EtOH e 1 ml de TFA foram adiciona-dos e a reação agitada durante 3 horas a 25°C. O composto do título foi puri-ficado por RP-HPLC (C18), eluindo com 30-50% de CH3CN em 0,1% deTFA/H20 durante 12 minutos para produzir 10 mg (40%) de um sólido bran-co. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,16 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H),7,10 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,04. (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,90 (m,1H), 2,29 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). Espectro de massa (ESI, m/z):Calculado para C24H27N5O3, 434,2 (M+H), encontrado 434,2.Exemplo 48
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1-enil-fenil}^iperidin-1-il)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-carbâmico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Em uma mistura de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-
1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico(como preparado no Exemplo 14, etapa (b), 40,0 mg, 0,0818 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (J. Med. Chem., 34(2), 633-642,(1991), 21,4 mg, 0,0981 mmol) e PyBroP (55,0 mg, 0,0981 mmol) em diclo-roetano (2 mL), foi adicionado DIEA (43 ml_, 0,25 mmol) e a mistura resultan-te foi agitada a TA durante 1 dia sob Ar. A mistura foi diluída com EtOAc (30mL) e lavada com H2O (2 χ 10 mL), salmoura (10 mL), seca em Na2SO4 eem seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia rápida (sílica-gel, 10-40% de EtOAc/hexano) para produzir 33,0 mg (70%)do composto do título como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z):Calculado para C32H42N6O4, 575,3 (M+H), encontrado 574,8.b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 112</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidin-1 -il)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-carbâmico (33,0 mg, 0,0574 mmol) (como preparadona etapa anterior) em 3 ml de DCM e 0,10 ml de EtOH a 0°C, foi adicionado1,0 ml de TFA, a mistura foi aquecida até a TA e agitada durante 3 horas. Areação foi diluída com 3 ml de n-PrOH e em seguida concentrada em vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, 3-8% de Me-OH/DCM) para produzir 33,5 mg (99%) do composto do título como um sóli-do branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 13,3 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,57 (brs, 3H), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz),6,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,67 (br d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,88 (br d,1H, J = 13,4 Hz), 3,10 (m, 1H), 2,55 - 2,85 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,72 - 2,01(m, 8H), 1,50 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC27H34N6O2, 475,3 (M+H), encontrado 475,1.
Exemplo 49
Sal de ácido bis trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
a) Éster de metila de ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílicoEm uma suspensão de NaH (dispersão a 60%) (200 mg, 5,00mmols) em DMF (5 mL) a 0°C, uma solução de metil-1H-1,2,4-triazolcarboxilato (635 mg, 5,00 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionada emgotas. A suspensão resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30minutos e tratada com SEMCI (0,90 mL, 5,0 mmols). A solução resultante foiagitada a TA durante 30 minutos e derramada sobre gelo. O produto foi ex-traído com éter (3 χ 20 mL). As camadas de éter foram combinadas, secas(Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo obtido foi cromatografado emsílica (10% de EtOAc/hexano) para obter o composto do título (530 mg,41%). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C10H19N3O3Si, 258,1(M+H), encontrado 258,2.
b) Éster de terc-butila de ácido 4-(3-ciclo-hex-1-enil-4-{[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1,2,4 -]triazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em uma solução de éster de metila de ácido 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como preparado na etapa anteri-or, 257 mg, 1,00 mmol) em EtOH (2 mL), KOH a 2 N (0,5 mL, 1 mmol) foramadicionados. A solução resultante foi agitada a TA durante 20 minutos econcentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em éter (10 mL) e so-nicado durante 5 minutos. O éter foi em seguida removido em vácuo e o re-síduo resultante foi seco durante 4 horas para obter sal de potássio de ácido1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (273 mg, 97%)que foi diretamente empregado na próxima etapa sem qualquer outra purifi-cação.
Uma mistura de sal de potássio de ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como preparado acima, 28 mg,0,10 mmol), DIEA (34 mL, 0,20 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (como preparado noExemplo 14, etapa (b), 35,6 mg, 0,100 mmol) e PyBroP (69,9 mg, 0,150mmol) em DCM (2 ml_) foi agitada a TA durante 12 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e con-centrada em vácuo. O produto foi cromatografado em sílica (20-40% de E-tOAc/hexano) para obter o composto do título (31,9 mg, 55%). Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para C3IH47N5O4Si, 481,2 (M-BOC+2H), encon-trado 481,2.
c) Sal de ácido bis trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2,4-]-triazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(3-ciclo-hex-1-enil-4-{[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 81,9 mg,0,140 mmol) em DCM (0,4 mL) e EtOH (13 mL), foi adicionado TFA (0,13mL). A solução resultante foi agitada a TA durante 3 horas e concentrada emvácuo. O resíduo obtido foi seco sob vácuo durante 1 hora, suspenso eméter (10 mL) e sonicado durante 5 minutos. O sólido formado foi coletado porfiltração por sucção para obter o composto do título (56 mg, 68%). 1H-RMN(CD3OD; 400 MHz): δ 8,53 (br s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,21 (dd, 1H,J = 8,4, 2,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,83 (br s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,19(m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), e 1,95 - 1,75 (m, 6H). Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H25N5O, 352,4 (M+H), encon-trado 352,2.
Exemplo 50
Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido 5-cloro-4H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico<formula>formula see original document page 115</formula>
a) Éster de metila de ácido 5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico
Em uma suspensão de NaH (dispersão a 60%, 53,9 mg, 1,34mmol) em DMF (5 mL) a 0°C, uma solução de éster de metila de ácido 5-cloro-1 H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (Buli. Pharm. Sci., 20(1): 47-61, (1997),218 mg, 1,35 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado em gotas. A suspensãoresultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e em segui-da tratada com SEMCI (0,24 mL, 1,4 mmol). A solução resultante foi agitadaa TA durante 30 minutos e derramada sobre gelo. A mistura foi extraída cométer (3 χ 20 mL) e as camadas de éter foram combinadas, secas (Na2SO^ econcentradas em vácuo. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica (10%de EtOAc/hexano) para obter o composto do título (227 mg, 58%). Espectrode massa (ESI, m/z): Calculado para Ci0Hi8CIN3O3Si, 292,0 e 294,0 (M+H),encontrado 291,5 e 293,6.
b) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-
1H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-
carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em uma solução de éster de metila de ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (como preparado naetapa anterior, 227 mg, 0,780 mmol) em EtOH (2 mL), KOH a 2 N (0,4 mL,0,8 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a TA durante 20minutos e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em éter (10mL) e sonicado durante 5 minutos. O éter foi em seguida removido e o resí-duo resultante foi seco em vácuo durante 4 horas para obter sal de potássiode ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (223 mg, 91%) que foi diretamente empregado na próxima etapasem qualquer outra purificação.
Uma mistura de sal de potássio de ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico (como preparado a-cima, 35 mg, 0,10 mmol), DIEA (34 mL, 0,10 mmol), éster de terc-butila deácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como pre-parado no Exemplo 14, etapa (b), 35,6 mg, 0,100 mmol) e PyBroP (69,9 mg,0,150 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada a TA durante 12 horas. A mistura dereação foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com NaHCOs aquoso saturado(10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) econcentrada em vácuo. O produto foi cromatografado em sílica (20-40% deEtOAc/hexano) para obter o composto do título (52 mg, 85%). 1H-RMN (CD-Cl3; 400 MHz): δ 9,60 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4,2,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,99 (s, 2H), 5,84 (br s, 1H), 4,18 - 4,25 (m,2H), 3,72 - 3,76 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 2,51 - 2,64 (m, 1H), 2,18 - 2,33(m, 4H), 1,78 - 1,92 (m, 6H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,93 - 0,98 (m,2H), 0,10 (s, 9H).
c) Sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-1H-[1,2,4-]-triazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-[1 ,2,3]-triazol-S-carbonill-amino^S-ciclo-hex-l -enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 63,3mg, 0,102 mmol) em DCM (0,5 mL) e EtOH (11 mL) foi adicionado TFA (0,1ml_). Depois de agitar a mistura resultante em TA durante 12 horas, outro 0,1ml de TFA foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante um adicio-nal de 5 horas em TA, os solventes foram evaporados, e o composto do títu-lo foi purificado por RP-HPLC (C18) eluindo com 20-70% de CH3CN em 0,1%de TFA/H2O durante 20 minutos para obter o composto do título (30 mg,58%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 8,4, 2,1 Hz), 7,13 (d, IH1J = 2,1 Hz), 5,82 (brs, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,19 (m,2H), 2,98 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), e 1,95- 1,75 (m, 6H). Espectrode massa (ESI, m/z): Calculado para C20H24CIN5O, 386,1 e 388,1 (M+H),encontrado 386,2 e 388,1.
Exemplo 51
Sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico, eSal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(trans - 2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido cis/trans 2,6-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de cis/trans-2,6-dimetilpiperidinona (Coll. Tcheco.Chem. Commun.: 31(11), 4432-41, (1966), 1,27 g, 10,0 mmols) em éter (100mL) foi tratada com NaOH a 1 N aq. (11 mL, 11 mmols) e (BOC)2O (2,18 g,10,0 mmols). A mistura resultante como agitada a TA durante 48 horas. Acamada de éter foi separada, seca e concentrada. O resíduo foi cromatogra-fada em sílica (10% de EtOAc-hexano) para obter o composto do título (1,10g, 50%): LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C12H21NO3, 128,1 (M-BOC+2H),encontrado 128,1.
b) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-cis/trans 2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução de cis/trans N-Boc-2,6-dimetilpiperidinona (comopreparado na etapa anterior, 1,14 g, 5,00 mmols) em THF (20 mL) foi resfri-ada a -78°C e tratada com LDA (solução a 1,5 M em ciclo-hex, THF e etil-benzeno, 4,4 mL, 6,5 mmols) sob Ar. A mistura resultante foi agitada àmesma temperatura durante 30 minutos e tratada com N-feniltrifluorometanossulfonimida (2,34 g, 6,55 mmols) em THF (20 mL). Amistura de reação foi agitada durante outros 30 minutos e permitida aquecerem TA. Depois de 30 minutos em TA, a mistura de reação foi concentradaem vácuo e o resíduo foi apreendido em éter (20 mL) e lavado com águagelada (2x10 mL). A camada de éter foi seca (Na2SO4) e concentrada paraproporcionar éster de terc-butila de ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (890 mg,49%) que foi diretamente empregado na próxima etapa.
O composto do título foi em seguida preparado de acordo com oprocedimento de acoplamento de Suzuki do Exemplo 35, etapa (b) empre-gando-se ácido 4-aminofenilborônico (219 mg, 1,00 mmol) e éster de terc-butila de ácido cis/trans-2,6-dimetil-4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como preparado acima, 321 mg, 1,00 mmol). Cro-matografia em sílica-gel (10-20% de EtOAc/hexano) proporcionou éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (172 mg, 57%): Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC18H26N2O2, 303,2 (M+H) encontrado 303,1.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-2,6-dimetil - 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (como preparado acima,380 mg, 1,25 mmol) em MeOH (10 ml_) foi hidrogenada durante Pd/C a 10%(190 mg) a 0,3 MPa (20 Psi) durante 1 hora. A solução foi filtrada através deuma almofada de Celite e concentrada para produzir o composto do título(360 mg, 94%). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para Ci8H2SN2O2,305,2 (M+H), encontrado 305,6.
c) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-cis/trans2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (como preparado na etapa anterior,334 mg, 1,09 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionada NBS (195 mg, 1,09mmol) e a mistura de reação foi agitada a TA durante 12 horas. A mistura dereação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado(10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) econcentrada em vácuo para obter éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-cis/trans-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (367 mg, 87%). Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para Ci8H27BrN2O2, 327,0 e 329,0(M-t-Bu+H), encontrado 327,0 e 328,9.
O composto do título foi em seguida preparado de acordo com oprocedimento de acoplamento de Suzuki do Exemplo 12, etapa (d) empre-gando-se ácido ciclo-hexan-1-enilborônico (157 mg, 1,25 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-3-bromo-fenil)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (como preparado acima, 382 mg, 1,00 mmol) e cromatografadoem sílica (20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 254 mg (66%). Espec-tro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H36N2O2, 384,2 (M+H), encon-trado 385,1.d) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-efenil)-trans-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potássio (como preparado no Exemplo 3, etapa(d), 384 mg, 1,00 mmol), DIEA (0,34 mL, 2,0 mmols), éster de terc-butila deácido 4-(4-amino-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico(como preparado na etapa anterior, 384 mg, 1,00 mmol) e PyBroP (699 mg,1,50 mmol) em DCM (20 mL), foi agitada a TA durante 12 horas. A misturade reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCC>3 aquoso satu-rado (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca(Na2S04) e concentrada em vácuo para obter uma mistura dos dois compos-tos do título anteriores (321 mg, 50,7%). A mistura foi cromatografada emsílica (10-20% de EtOAc/hexano) para obter os compostos título individuais.
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (31 mg). Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para C35H51N5O4Si, 634,3 (M+H), encontrado 634,1.
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico contaminado com 10% de éster de terc-butilade ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico (290mg). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para CasH51N5O4Si, 634,3(M+H), encontrado 634,1.
e) Sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico e Salde ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Os compostos do título foram preparados a partir de 290 mg(0,457 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-cis-2,6-dimetil-piperidina-1-carboxílico e 31 mg (0,048 mmol) de ésterde terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-trans-2,6-dimetil-
piperidina-1-carboxílico de acordo com o procedimento no Exemplo 14, eta-pa (b).
Sal de ácido bis trifluoroacético de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico ácido [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida (93 mg, 32%): 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz),8,03 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (s, 1H), 5,72 (br s, 1H), 3,87 (m,1H), 3,78 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,22 (m, 4H),2,19 (m, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,37 (m, 6H). Espectro demassa, ESI, m/z): Calculado para C24H29N5O, 404,2 (M+H), encontrado404,2.
Sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (17,3 mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): δ 13,9 (br s, 1H),10,3 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (br s, 1H), 7,26(dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,92 (br s, 1H), 4,12 (m, 1H),3,59 (m, 1 Η), 3,1 - 3,3 (m, 4Η), 2,25 - 2,42 (m, 6Η), 2,05 - 1,78 (m, 6Η), 1,62(d, 3Η, J = 7,1 Hz), 1,43 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Espectro de massa (ESI, m/z):Calculado para C24H29N5O, 404,2 (M+H), encontrado 404,2.
Exemplo 52
{2-Ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(R)-(+)-(2,3-di-hidróxi-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) {2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(R)-(+)2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carbonil)-piperi-din-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Em uma solução de (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metila (0,16 mL, 1,0 mmol) em MeOH (2 mL), KOH a 2 N (0,5mL, 1 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a TA durante 20minutos e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em éter (10mL) e sonicado durante 5 minutos. O éter foi em seguida removido e o resí-duo resultante foi seco em vácuo durante 4 horas para obter sal de potássiode ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (173 mg, 94%) quefoi diretamente empregado na próxima etapa sem purificação.
Em uma solução de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico, sal de ácido trifluoroacéti-co (como preparado no Exemplo 14, etapa (b), 40 mg, 0,08 mmol) em DCM(1,5 mL) foi adicionado a uma mistura de sal de potássio de ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxalano-4-carboxílico (como preparado acima, 18 mg, 0,090mmol), EDCI (18,8 mg, 0,0900 mmol), HOBt (13,2 mg, 0,0900 mmol) e DIEA(42 mL, 0,24 mmol). A mistura resultante foi agitada a TA durante 6 horas.Água (10 mL) foi adicionada e camada de DCM foi separada, seca (Na2SO4)e concentrada. O resíduo obtido foi cromatografado em sílica (2% de Me-OH/DCM) para obter composto do título (47 mg, 97%). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C28H33N5O4, 504,2 (M+H), encontrado 503,9.b) {2-Ciclo-hex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-di-hidróxi-propionil)-piperidin-4-il]-fe-nil}-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Em uma solução de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(R)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 45 mg, 0,090mmol) em MeOH (1 mL), foi adicionado HCI aq a 2 N. (2 mL). A mistura re-sultante foi agitada a TA durante 12 horas. Solventes foram removidos emvácuo e o resíduo resultante foi seco durante 4 horas. O éter (10 mL) foi adi-cionado e sonicado durante 5 minutos. O éter foi removido em vácuo e oresíduo foi seco durante 12 horas para obter o composto do título (21,3 mg,52%). 1H-RMN (DMSO; 400 MHz): δ 14,1 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,32 (s,1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J =2,1 Hz), 5,72 (br s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,55 (m,1H), 3,43 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12 - 2,24 (m,4H), 1,31 - 1,38 (m, 10 H). espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC25H29N5O4, 464,2 (M+H), encontrado 464,1.
Exemplo 53
Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 124</formula>
a) 4-(1-Metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenilamina
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de N-metoxipiperidinona (J. Org. Chem., 26, 1867,(1961), 650 mg, 5,00 mmols) em THF (20 mL)) foi resfriada a -78°C e tratadacom LDA (solução de 1,5 M em ciclo-hex, THF e etilbenzeno, 4,3 mL, 6,4mmols) sob Ar. A mistura resultante foi agitada a mesma temperatura duran-te 30 minutos e tratada com N-feniltrifluorometanossulfonimida (2,3 g, 6,4mmols) em THF (20 mL). A mistura de reação foi agitada durante outros 30minutos e permitida aquecer em TA. Depois de 30 minutos em TA, a misturade reação foi concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi apreendido emEtOAc (20 mL) e lavado com água gelada (2 χ 10mL). Camada de EtOAc foiseca (Na2SO4) e concentrada para proporcionar éster de 1-metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ila de ácido trifluorometanossulfônico (980 mg, 71%) co-mo uma espuma branca que foi diretamente empregada na próxima etapa.
O composto do título foi em seguida preparado de acordo comprocedimento de acoplamento de Suzuki do Exemplo 35, etapa (b) empre-gando-se ácido 4-aminofenilborônico (219 mg, 1,00 mmol) e éster de 1-metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-ila de ácido trifluorometanossulfônico(como preparado acima, 261 mg, 1,00 mmol). Cromatografia em sílica-gel(20-50% de EtOAc/hexanos) proporcionou 60 mg (29%). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C12H16N2O, 205,1 (M+H), encontrado 205,2.b) 2-Ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenilamina
<formula>formula see original document page 124</formula>Uma solução de 4-(1-metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenilamina (como preparado na etapa anterior) (40,8 mg, 0,200 mmol) emMeOH (5 mL) foi hidrogenada em Pd/C a 10% (20,4 mg) a 0,3 MPa (20 Psi)durante 1 hora. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite econcentrada para produzir 4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenilamina (38 mg,92%) que foi diretamente empregado na próxima etapa sem purificação.
Em uma solução de 4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenilamina (comopreparado acima, 42 mg, 0,20 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada NBS(36,2 mg, 0,20 mmol) e a mistura de reação foi agitada a TA durante 12 ho-ras. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaH-CO3 aquoso saturado (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi sepa-rada, seca (Na2SO4) e concentrado em vácuo para obter 2-bromo-4-(1-metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenilamina (43 mg, 74,5%) que foi em-pregado na próxima etapa sem purificação.
O composto do título foi em seguida preparado de acordo comprocedimento de acoplamento de Suzuki do Exemplo 12, etapa (d) empre-gando-se ácido ciclo-hex-1-enilborônico (27,9 mg, 1,00 mmol) e 2-bromo-4-(1-metóxi-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenilamina (como preparado acima,44 mg, 0,15 mmol) e cromatografado em sílica (20-50% de EtOAc/hexanos)proporcionou 2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenilamina (33 mg,74%). Espectro de massa, (ESI, m/z): Calculado para C18H26N2O, 287,2(M+H), encontrado 286,8.
c) [2-Ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico
Uma mistura de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potássio (como preparado no Exemplo 3, etapa(d), 35,6 mg, 0,100 mmol), DIEA (0,34 mL, 0,20 mmol), 2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenilamina (como preparado na etapa anterior, 28,6mg, 0,1 mmol) e PyBroP (69,9 mg, 0,150 mmol) em DCM (2 mL), foi agitadaa TA durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) elavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e água (10 mL). A camadaorgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O produtofoi cromatografado em sílica (20-40% de EtOAc/hexano) para obter o com-posto do título (26 mg, 48%). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC29H41 N5O3Si, 536,3 (M+H), encontrado 536,2.
d) Sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-
Em uma solução de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado na etapa anterior, 31 mg, 0,020 mmol) em DCM(0,5 mL) e EtOH (11 mL) foi adicionado TFA (0,1 mL). A solução resultantefoi agitada a TA durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada emvácuo e o resíduo resultante foi seco durante 1 hora, suspenso em éter (10mL) e sonicado durante 5 minutos. O sólido formado foi coletado através defiltração por sucção para obter o composto do título (17,3 mg, 58%). 1H-RMN(DMSO; 400 MHz): δ 9,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 3,30 - 3,55 (m, 5H), 2,41 -2,62 (m, 2H), 2,12 - 2,19 (m, 4H), 1,60 - 1,85 (m, 8H). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C23H27N5O2, 406,2 (M+H), encontrado 406,1.
Exemplo 54
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1,,2,)3,,4,,5,,6·-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 127</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido S-nitro-S^-di-hidro^H-^'] bipiridinil-1'-carboxílico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de 202 mg (0,994 mmol) de 2-bromo-5-nitropiridinaem 4 ml de tolueno e 2 ml de EtOH1 foi tratada com 338 mg (1,09 mmol) deéster de terc-butila de ácido 4-trifluorometano-sulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (Synthesis, 993, (1991)) e 1,49 ml (2,981 mmols) deNa2C03 aquoso a 2 Μ. A mistura foi desgaseificada por meio de sonicação,colocada sob argônio, tratada com 80,3 mg (0,00700 mmol) de Pd(PPha)4 eaquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavadacom água. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo.O resíduo resultante foi cromatografado em uma coluna Varian MegaBondElut em sílica de 50 g com 10-25% de EtOAc-hexano para proporcionar 226mg (75%) do composto do título como um sólido amarelo-claro: Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para Ci5Hi9N3O4, 306,1 (M+H), encontrado305,7.
b) Éster de terc-butila de ácido 5-amino-3,,4,,5,,6'-tetra-hidro-2,H-[2,4'] bipiri-dinil-1'-carboxílico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de 226 mg (0,740 mmol) de éster de terc-butila deácido 5-nitro-3',6,-di-hidro-2'H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico (como preparadona etapa anterior) em 15 ml de MeOH, foi tratada com 110 mg de Pd/C a10% (Degussa tipo Ε101-NE/W, Aldrichl 50% em peso de água) e 1 atm deH2 em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada atravésde Celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH. Concentração proporcio-nou 220 mg (107%) do composto do título como um sólido vítreo incolor. Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C15H23N3O2, 278,2 (M+H), en-contrado 278,0.c) Éster de terc-butila de ácido 5-amino-6-bromo-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de 220 mg (0,793 mmol) de éster de terc-butila deácido 5-amino-3,,4,,5,,6'-tetra-hidro-2Ή-[2,4,] bipiridinil-1 '-carboxílico (comopreparado na etapa anterior) em 10 ml de CH2CI2 foi tratada com 134 mg(0,753 mmol) de N-bromossuccinimida em temperatura ambiente durante 20minutos. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCOs aquososaturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo.Cromatografia do resíduo em uma coluna Varian MegaBond Elut em sílicade 50 g com 10-35% de EtOAc-hexanos proporcionou 209 mg (74%) docomposto do título como um sólido vítreo incolor. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz):δ 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,28 - 4,15 (br s, 2H),4,06 - 3,90 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m,2H), 1,68 -1,54 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).d) Éster de terc-butila de ácido 5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de 209 mg (0,587 mmol) de éster de terc-butila deácido õ-amino-e-bromo-S^^^-tetra-hidro^H-p^'] bipiridinil-1 '-carboxílico(como preparado na etapa anterior) em 5 ml de tolueno e 2,5 ml de EtOH1 foitratada com 99,3 mg (0,645 mmol) de ácido 4,4-diciclo-hex-1-enilborônico e2,34 ml (4,69 mmols) de Na2CO3 aquoso a 2 Μ. A mistura foi desgaseificadapor meio de sonicação, colocada sob argônio, tratada com 47,4 mg (0,0410mmol) de Pd(PPh3)4, e aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi dilu-ída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtO-Ac adicional, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 econcentradas em vácuo. Cromatografia do resíduo em uma coluna VarianMegaBond Elut em sílica de 50 g com 25% de EtOAc-hexano proporcionou150 mg (66%) do composto do título como um sólido espumoso branco. Es-pectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H35N3O2, 386,3 (M+H), en-contrado 386,3.
e) Éster de terc-butila de ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-3',4,,5,,6,-tetra-hidro-2'H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de 150 mg (0,389 mmol) de éster de terc-butila deácido 5-amino-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-3,,4',5,,6,-tetra-hidro-2,H-[2)4']bipiridinil-1'-carboxílico (como preparado na etapa anterior) em 15 ml deCH2CI2 foi tratada com 131 mg (0,428 mmol) de sal de potássio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato (como preparado noExemplo 3, etapa (b)), 272 mg (0,584 mmol) de PyBroP, e 203 μΙ_ (1,17mmol) de DIEA em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi dilu-ída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânicafoi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia do resíduo emuma coluna Varian MegaBond Elut em sílica de 50 g com 50% de EtOAc-hexano proporcionou 215 mg (87%) do composto do título como um sólidobranco. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C34H50N6O4Si1 635,4(M+H), encontrado 635,3.
f) Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma solução de 215 mg (0,339 mmol) de éster de terc-butila deácido 5-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-ami-no}-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-3',4,,5,,6,-tetra-hidro-2,H-[2,4'] bipiridinil-1'-carboxílico (como preparado na etapa anterior) em 10 ml de CH2CI2 foi trata-da com três gotas de MeOH e 3 ml de TFA em temperatura ambiente duran-te 4 horas. MeOH (10 mL) foi adicionado e os solventes evaporados em vá-cuo. Cromatografia do resíduo em uma coluna Varian MegaBond Elut emsílica de 50 g com 10% de MeOH-CH2CI2 proporcionou 210 mg (97%) docomposto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ8,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 - 5,93 (m,1H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,03 (m, 3H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 2,23 - 2,02(m, 6H), 1,11 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC23H28N6O, 405,2 (M+H), encontrado 405,2.
Exemplo 55
Sal de ácido trifluoroacético de [1'-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1',2,,3,,4',5',6,-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma suspensão de 20,9 mg (0,203 mmol) de N,N-dimetilglicinaem 4 ml de CH2Cl2 foi tratada com 49,8 mg (0,197 mmol) de cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI) e 75 μL (0,54 mmol) de Et3N em tem-peratura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida tratada com 70,0mg (0,135 mmol) de trifluoroacetato de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 54, etapa (f)) em tempe-ratura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavadacom água. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo.O resíduo foi purificado por RP-HPLC (C18) com 10-80% de CH3CN em0,1% de TFA/H20 durante 30 minutos para proporcionar 34,9 mg (53%) docomposto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ8,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,05 - 5,98 (m,1H), 4,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,16 - 3,05 (m, 1H),3,01 - 2,94 (m, 6H), 2,52 - 2,40 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,17 - 2,10 (m, 2H),2,09 - 1,87 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H), 1,12 (s, 6H). Espectro de massa(ESI, m/z): Calculado para C27H35N7O2, 490,3 (M+H), encontrado 490,4.
Exemplo 56
Sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1'-(2-metanossulfonil-etil)-1',2,,3',4',5',6,-hexhidro-[2,4,]bipiridinil-5-il]-amida de áci-do 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 131</formula>Uma solução de 70,0 mg (0,135 mmols) de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1',2',3',4',5',6',-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (como preparado no Exemplo 54, etapa (f))em 10 ml de CH2CI2 foi tratado com 32,7 mg (0,162 mmol) de éster de 2-metanossulfonil-etila de ácido metanossulfônico (como preparado no Exem-plo 40, etapa (a)) e 70,5 μL (0,405 mmol) de DIEA em temperatura ambientedurante 6 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com água. A ca-mada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por RP-HPLC (C18) com 20-60% de CH3CN em 0,1% de TFA/H20durante 30 minutos para proporcionar 48 mg (85%) do composto do títulocomo um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,65 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,05 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,05 - 5,98 (m, 1H), 3,85 - 3,66(m, 6H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,01 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,53 - 2,45 (m,2H), 2,30 - 2,15 (m, 4H), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,11 (s,6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H34N6O3S1 511,2(M+H), encontrado 511,3.
Exemplo 57
Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidin-1 -il]-1,1 -dimetil-2-oxo-etil}-carbâmico
<formula>formula see original document page 132</formula>Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (231 mg, 0,380 mmol) (como preparado noExemplo 14, etapa (a)) em 2,5 ml de DCM e 0,4 ml de EtOH, foram adicio-nados 700 mL de TFA e a solução agitada durante 3 horas a 25°C. A reaçãofoi diluída com 4 ml de EtOH e em seguida concentrada para produzir apro-ximadamente uma mistura 2:1 de sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 5-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico para material de partida por 1H-RMN eLC/MS que foram empregadas na etapa seguinte sem outra purificação. Amistura em 3 ml de DCM foi adicionada a uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônico (53 mg, 0,70 mmol), DIEA (122 mL,0,700 mmol) e PyBroP (144 mg, 0,300 mmol) em 3 ml de DCM e uma rea-ção foi agitada durante a noite a 25°C. A reação foi diluída com EtOAc (25mL) e lavada com NaHCO3 aq. sat. (1 χ 25 mL) e salmoura (25 mL) e a ca-mada orgânica foi seca em Na2S04 e em seguida foi concentrada. A purifi-cação do resíduo por TLC preparativa (50% de EtOAc-hexano) proporcionou40 mg (15%) do composto do título como um sólido branco. Espectro demassa (ESI, m/z): Calculado para C37H55N6O5Si, 691,3 (M+H), encontrado691,1.
b) Sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido {2-[4-(4-{[4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-cárbonil]-amino}-3-ciclo-hex-1-enil-fenil)-piperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-carbâmico (40 mg, 0,050mmol) em 2 ml de DCM e 20 mL de EtOH foram adicionados 1,5 ml de TFA.A solução foi agitada durante 3 horas a 25°C, diluída com 2 ml de EtOH econcentrada em vácuo. Trituração do resíduo com éter proporcionou 8,4 mg(29%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD; 400MHz): δ 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07(s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 2,89 - 2,87 (m, 2H),2,40 - 2,25 (m, 4Η), 1,96 - 1,93 (m, 2Η), 1,86 - 1,83 (m, 6Η), 1,64 - 1,61 (m,2Η). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C2SH33N6O2, 461,2(M+H), encontrado 461,3.Exemplo 58
[6-Ciclo-hex-1 -enil-1 '-(2-metanossulfonil-etil)-r ^'^'^'^'^'-hexaidro-^']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido 5-amino-6-ciclo-hex-1-enil-3',4',5',6,-tetra-hidro-2,H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Em uma mistura de éster de terc-butila de ácido 5-amino-6-bromo-3,,4,,5l)6,-tetra-hidro-2Ή-[2,4,] bipiridinil-1 '-carboxílico (331 mg, 0,93mmol) (como preparado no Exemplo 54, etapa (c)) e ácido ciclo-hexen-1-ilborônico (141 mg, 1,11 mmol) em 5 ml de EtOH, 10 ml de tolueno e 5 ml deNa2CO3 a 2 M, foi adicionado Pd(PPh3)4 (107 mg, 0,0930 mmol) e o resulta-do foi aquecido a 80°C durante 16 horas. A reação foi diluída com 100 ml deéter e 100 ml de salmoura e as camadas foram separadas. A camada orgâ-nica foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação do resíduopor cromatografia de coluna (sílica-gel, 30-60% de éter-hexano) proporcio-nou 248 mg (74%) do composto do título como um óleo marrom-claro LC-MS(ESI, m/z): Calculado para C2IH32N3O2 (M+H), 358,2, encontrado 358,1.b) Éster de terc-butila de ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclo-hex-1-enil-3,,4,,5',6,-tetra-hidro-2,H-[2,4']bipiridinil-1 '-carboxílico<formula>formula see original document page 135</formula>
Em uma solução de sal de potássio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato (296 mg, 0,970 mmol)(como preparado no Exemplo 3, etapa (d)) em 8 ml de DCM1 foram adicio-nados DIEA (291 mL, 1,72 mmol) e PyBroP (512 mg, 1,10 mmol), e a reaçãofoi agitada a 25°C durante 15 minutos. Uma solução de éster de terc-butilade ácido 5-amino-6-ciclo-hex-1-enil-3,,4,I5,,6,-tetra-hidro-2Ή-[2)4,] bipiridinil-1'-carboxílico (233 mg, 0,65 mmol) (como preparado na etapa anterior) em 4ml de DCM foi adicionada e a reação agitada durante a noite a 25°C. A rea-ção foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com NaHCO3 (1 χ 25 mL) e sal-moura (25 mL) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e em seguida con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, 5% deMeOH-CHCI3) para proporcionar 167 mg (40%) do composto do título comoum sólido branco. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC32H46N6O4Si1 607,3 (M+H), encontrado 607,3.c) Sal de ácido trifluoroacético de (6-ciclo-hex-1-enil-1,,2',3',4,,5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il)-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi preparado a partir de éster de terc-butilade ácido 5-{[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbonil]-amino}-6-ciclo-hex-1-enil-3,,4',5,,6,-tetra-hidro-2,H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxí-Iico (167 mg, 0,27 mmol) empregando-se um procedimento similar ao Exem-plo 14, etapa (b) para proporcionar 57 mg (43%) do composto do título comoum sólido branco. LC-MS (ESI, m/z): Calculado para C2iH24N60, 377,2(M+H), encontrado 377,2.
d) [6-Ciclo-hex-1 -enil-1'-(2-metanossulfonil-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico
Em uma suspensão espessa de sal de ácido trifluoroacético de(6-ciclo-hex-1-enil-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[2,4]bipiridinil-5-il)-amida de ácido5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (57 mg, 0,11 mmol) em 5 ml de DCM foiadicionado DIEA (50,4 mL, 0,290 mmol) seguido por 30,5 mg (0,150 mmol)de éster de 2-metanossulfonil-etila de ácido metanossulfônico (como prepa-rado no Exemplo 40, etapa (a)). A reação foi permitida agitar durante a noite,diluída com 20 ml de DCM, lavada com NaHCO3 aq. sat. (1 χ 20 mL) e secaem Na2SO4. A purificação por TLC preparativa (sílica-gel, 40% de EtOAc-hexano) proporcionou 22,3 mg (40%) do composto do título como um sólidobranco. 1H-RMN (DMSO; 400 MHz): δ 10,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 (d,1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,96 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,02 -2,99 (m, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 2,7 Hz), 2,39 - 2,37 (m, 2H), 2,11 - 2,05 (m,4H), 1,85 - 1,64 (m, 10H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado paraC24H31N6O3S, 483,2 (M+H), encontrado 483,3.
Exemplo 59
Um método alternado para a síntese do intermediário descrito noExemplo 3 é descrito abaixo.
Sal de potássio de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 136</formula>
a) 1H-lmidazol-4-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 136</formula>
Um frasco de base arredondada com quatro gargalos de 22L,equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, um con-densador, e um funil de adição com uma entrada de nitrogênio, foi carregadocom 1H-imidazol-4-carboxaldeído (Aldrich, 1,10 kg, 11,5 mols) e piridina (3,0L, 3,0 mols). O frasco de reação foi resfriado a 8°C com um banho de gelo ecloridrato de hidroxilamina (871 g, 12,5 mois) foi adicionado lentamente emporções para manter a temperatura interna abaixo de 30°C. A reação foipermitida resfriar em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas emtemperatura ambiente. A solução amarela espessa resultante foi aquecida a80°C com um manto de aquecimento e anidrido acético (2,04 L, 21,6 mois)foi adicionado em gotas durante 200 minutos para manter a temperatura a-baixo de 1100C durante a adição. A mistura de reação foi aquecida a 100°Cdurante 30 minutos, depois do tempo em que foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e em seguida também resfriada em um banho de gelo. OpH foi ajustado em 8,0 (medidor de pH) pela adição de 25% em peso deNaOH (5,5 L) a uma tal taxa que a temperatura interna fosse mantida abaixode 30°C. A mistura de reação foi em seguida transferida para dentro de umfunil separador de 22 L e extraída com acetato de etila (6,0 L). A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura (2 χ 4,0 L), seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida a 35°C para produ-zir o produto bruto como um semissólido amarelo. O semissólido resultantefoi suspenso em tolueno (3,0 L) e agitado durante 1 hora, depois do tempoem que foi filtrado para produzir um sólido amarelo-claro que foi ressuspen-so em tolueno (3,0 L) e agitado durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro lavada com tolueno (2 χ 500 ml_) para produzir ocomposto do título como um sólido amarelo-claro [870 g, 82%). Os espectros1H e 13C RMN foram consistentes com a estrutura nomeada,b) 1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo e 3-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 137</formula>
Um frasco de base arredondada com quatro gargalos de 22 Lequipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, e um funilde adição com uma entrada de nitrogênio foi carregado com 1 H-imidazol-4-carbonitrilo (830 g, 8,91 mois, como preparado na etapa anterior), carbonatode potássio (2,47 kg, 17,8 mois), e acetona (6,0 L). A agitação foi iniciada ea mistura foi resfriada a 10°C com um banho de gelo. SEMCI (1,50 kg, 9,00mols) foi adicionado através do funil de adição durante 210 minutos paramanter a temperatura interna abaixo de 15°C. A reação foi em seguida per-mitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite em tem-peratura ambiente (20 horas). A mistura de reação foi em seguida resfriadaem um banho de gelo a 10°C e extinguida pela adição lenta de água (8,0 L)durante 30 minutos para manter a temperatura interna abaixo de 30°C. Amistura resultante foi transferida para um funil separador de 22 L e extraídacom acetato de etila (2 χ 7,0 L). Os orgânicos combinados foram concentra-dos sob pressão reduzida a 35°C para produzir o produto bruto como umóleo marrom-escuro que foi purificado através de um tampão de sílica-gel(16,5 χ 20 cm, 2,4 kg de sílica-gel) empregando-se 2:1 de heptano/acetatode etila (15 L) como eluente. As frações que contêm o produto foram combi-nadas e concentradas sob pressão reduzida a 35°C para proporcionar umamistura dos compostos título como um óleo marrom-claro [1785 g, 90%). O espectro 1H RMN foi consistente com a estrutura nomeada e indicou a pre-sença de uma relação de 64:36 de regioisômeros.c) 2-Bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo
equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, e um con-densador com uma entrada de nitrogênio, foi carregado com uma mistura de1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo e 3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbonitrilo [600 g, 2,69 mols, como preparado naetapa anterior) e tetracloreto de carbono (1,8 L). A agitação foi iniciada e amistura foi aquecida a 60°C. Neste momento, N-bromossuccinimida (502 g,2,82 mols) foi adicionada em várias porções durante 30 minutos, o que resul-tou em uma exotermia a 74°C. A reação foi permitida resfriar a 60°C e tam-bém agitada a 60°C durante 1 hora. A reação foi permitida resfriar lentamen-te em temperatura ambiente e a suspensão resultante foi filtrada e o filtradolavado com solução de NaHCC>3 sat. (4,0 L). Os orgânicos foram passadosatravés de um tampão de sílica-gel (8x15 cm, sílica-gel; 600 g) empregan-
Um frasco de base arredondada com quatro gargalos de 22 Ldo-se 2:1 de heptano/acetato de etila (6,0 L) como eluente. As frações quecontêm o produto (com base em análise por TLC) foram combinadas e con-centradas sob pressão reduzida para produzir um sólido de amarelo-clarocristalino, que foi em seguida filtrado e lavado com heptano (500 ml_) paraproduzir o composto do título como um sólido branco cristalino [593 g, 73%).Os espectros de 1H e 13C RMN foram consistentes com a estrutura nomea-da e não mostraram evidência do regioisômero secundário,d) Éster de etila de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
Um frasco de base arredondada com quatro gargalos de 12 L,equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, e um funilde adição com uma entrada de nitrogênio foi carregado com 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo [390 g, 1,29 mol, comopreparado na etapa anterior) e tetra-hidrofurano anidro (4,0 L). A agitação foiiniciada e a mistura de reação foi resfriada (50°C empregando-se um banhode gelo seco/acetona. Cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 760 mL,1,52 mol) foi adicionado através do funil de adição durante 30 minutos paramanter a temperatura interna abaixo de -40°C. A reação foi agitada duranteum adicional de 30 minutos a -43°C depois do tempo em que foi resfriado a -78°C. Cloroformiato de Etila (210 mL, 2,20 mois) foi adicionado através dofunil de adição durante 10 minutos para manter a temperatura interna abaixode -60°C. A reação foi agitada durante um adicional de 40 minutos a -70°C,no ponto em que o banho de gelo seco/acetona foi removido e a reação foipermitida aquecer em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura dereação foi resfriada em um banho de gelo a O0C e extinguida pela adiçãolenta de solução de cloreto de amônio sat. (1,8 L) a uma tal taxa que a tem-peratura interna fosse mantida abaixo de 10°C. A mistura de reação foitransferida para dentro de um funil separador de 12 L, diluída com acetatode etila (4,0 L), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi Iava-da com salmoura (2 χ 2,0 L) e concentrada sob pressão reduzida a 35°Cpara produzir um óleo marrom. O óleo bruto foi dissolvido em diclorometano(300 mL) e purificado por cromatografia (15 χ 22 cm, 1,5 kg de sílica-gel,10:1 a 4:1 de heptano/ acetato de etila) para produzir um óleo amarelo quefoi dissolvido em EtOAc (100 mL), diluído com heptano (2,0 L), e armazena-do em um refrigerador para 5 horas. A suspensão resultante foi filtrada paraproduzir o composto do título como um sólido branco cristalino (141 g, 37%).
Os espectros de 1H e 13C RMN foram consistentes com a estrutura nomeada.
e) Sal de potássio de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Um frasco de base arredondada com três gargalos de 5 L, equi-pado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, e um funil deadição com uma entrada de nitrogênio foi carregado com 5 [400 g, 1,35 mol)e etanol (4,0 L). A agitação foi iniciada e um banho de água foi aplicado de-pois de todo o sólido ter sido dissolvido. Uma solução de KOH a 6 N (214,0mL, 1,29 mol) foi adicionada através de funil de adição durante 15 minutospara manter a temperatura interna abaixo de 25°C e a reação foi agitadadurante 5 minutos em temperatura ambiente. A solução foi, em seguida,concentrada até a secura sob pressão reduzida a 20°C para produzir umsólido branco. O sólido resultante foi suspenso em metil t-butil éter (MTBE,4,0 L) e agitado durante 30 minutos, depois de cujo tempo a suspensão foifiltrada e a torta de filtro lavada com MTBE (1,0 L) para produzir o compostodo título como um sólido branco que também foi seco sob vácuo em tempe-ratura ambiente durante 4 d [366 g, 89%). Os 1H RMN, 13C RMN, e espec-tros de massa foram consistentes com a estrutura nomeada. Anal. Calculadapara CnH16KN3O3Si: C, 43,25; H, 5,28; N, 13,76. Encontrado: C, 42,77; H,5,15; N, 13,37. Karl Fisher: 1,3% de H2O.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Ensaios In Vitro
Os seguintes ensaios in vitro representativos foram realizadosdeterminando-se a atividade biológica de FLT3 dos compostos de Fórmula I.Eles são dados para ilustrar a invenção em um aspecto não limitante.
A inibição da atividade de enzima FLT3, proliferação de MV4-11e fosforilação de Baf3-FLT3 exemplifica a inibição específica da enzimaFLT3 e processos celulares que são dependentes da atividade de FLT3. Ini-bição da proliferação de célula Baf3 é empregada como um teste da citotoxi-cidade independente de FLT3. Todos os exemplos mostram aqui inibiçãosignificante e específica da FLT3 cinase e respostas celulares dependentesde FLT3. Os compostos da presente invenção são da mesma forma célulaspermeáveis.
Ensaio de Cinase de Polarização de Fluorescência de FLT3
Para determinar a atividade dos compostos da presente inven-ção em um ensaio de cinase in vitro, a inibição do domínio de cinase isoladodo receptor de FLT3 humano (a.a. 571-993) foi realizada empregando-se oseguinte protocolo de polarização de fluorescência (FP). O ensaio de FP deFLT3 utiliza o fosfopeptídeo rotulado por fluoresceína e o anticorpo antifosfo-tirosina incluídos no Kit Fosfo-Tirosina Cinase de Panvera (Green) fornecidopor Invitrogen. Quando FLT3 fosforila poliGlu4Tyr, o fosfopeptídeo rotuladopor fluoresceína é deslocado do anticorpo antifosfotirosina pelo poli Glu4Tirfosforilado, desse modo diminuindo o valor de FP. A reação de FLT3 cinaseé incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos sob as seguintescondições: 10nM de FLT3 571-993, 20ug/mL de poli Glu4Tir, 150uM de ATP,5mM de MgCh, 1% de composto em DMSO. A reação de cinase é interrom-pida com a adição de EDTA. O fosfopeptídeo rotulado por fluoresceína e oanticorpo antifosfotirosina são adicionados e incubados durante 30 minutosem temperatura ambiente.
Pontos de dados são uma média de amostras triplicadas. A aná-lise de dados de IC50 e inibição foi feita com GrafPad Prisma empregando-seum ajuste de regressão não linear com uma equação de dose-resposta sig-moide (declive variável), de multiparâmetro. A IC50 para inibição de cinaserepresenta a dose de composto que resulta em uma inibição de 50% da ati-vidade de cinase comparada ao controle de veículo de DMSO.Inibição de Proliferação de Célula MV4-11
Para avaliar a potência celular de compostos da presente inven-ção, inibição de crescimento específico de FLT3 foi medida na linhagem ce-lular leucêmica MV4-11 (ATCC Número: CRL-9591). Células MV4-11 sãoderivadas de um paciente com leucemia mielomonocítica aguda da infânciacom uma translocação de 11q23 resultando em um rearranjo de gene deMLL e contendo uma mutação de FLT3-ITD (subtipo de AML M4)(1,2). Célu-las de MV4-11 não podem crescer e sobreviver sem FLT3ITD ativo.
A linhagem celular de Iinfoma de célula b de murino, dependentede IL-3, Baf3, foi empregada como um controle para confirmar a seletividadede inibição de composto de proliferação para representantes da presenteinvenção medindo-se inibição de crescimento não específico pelos compos-tos da presente invenção (dados não mostrados).
Para medir a inibição de proliferação por compostos da presenteinvenção, o reagente CeIITiterGIo com base em Iuciferase (Promega), quequantifica o número de célula total com base na concentração de ATP celu-lar total foi empregado. As células são semeadas em 10.000 células por po-ço em 100ul de meios de RPMI contendo pen/estrep., 10% de FBS e 1ng/mlde GM-CSF ou 1ng/ml de IL-3 para células MV4-11 e Baf3 respectivamente.
As diluições do composto ou 0,1% de DMSO (controle de veícu-lo) são adicionadas às células e as células são permitidas crescer durante72 horas em condições de crescimento de célula padrão (37°C, 5% de CO2).Para medidas de atividade em células MV4-11 desenvolvidas em 50% deplasma, as células foram semeadas em 10.000 células por poço em umamistura de 1:1 de meios de crescimento e plasma humano (volume final de100 mL). Para medir o crescimento de célula total, um volume igual de rea-gente CeIITiterGIo foi adicionado a cada poço, de acordo com as instruçõesdo fabricante, e luminescência foi quantificada. Crescimento de célula totalfoi quantificado como a diferença em contagens Iuminescentes (unidades deluz relativas, RLU) de número celular no Dia 0 comparado ao número de cé-lula total no Dia 3 (72 horas de crescimento e/ou tratamento de composto).Inibição de cem por cento de crescimento é definida como um equivalentede RLU à leitura do Dia 0. Inibição de zero por cento foi definida como o si-nal de RLU para o controle de veículo de DMSO no Dia 3 de crescimento.
Pontos de dados são uma média de amostras triplicadas. A IC50para inibição de crescimento representa a dose de um composto da presen- te invenção que resulta em uma inibição de 50% de crescimento celular totalno dia 3 do controle de veículo de DMSO. A análise de dados de IC50 e inibi-ção foi feita com GraphPad Prism empregando-se um ajuste de regressãonão linear com uma equação de dose-resposta sigmoide (declive variável),de multiparâmetro.
Células MV4-11 expressam mutação de duplicação tandem in-terna de FLT3, e desse modo são completamente dependentes da atividadede FLT3 para crescimento. Atividade forte contra as células MV4-11 é ante-cipada para ser uma qualidade desejável da invenção. Ao contrário, as proli-ferações de célula Baf3 são direcionadas pela IL-3 de citocina e desse modo são empregadas como um controle de toxicidade não específico. Exemplo n°38 da presente invenção mostrou inibição de < 50% em uma dose de 3 μΜ(dados não são incluídos), sugerindo que não é citotóxico e tem boa seletivi-dade para FLT3.
Elisa de Receptor de FLT3 com Base em Célula Inibição celular específica de fosforilação de FLT3 tipo selvageminduzida por Iigante de FLT foi medida da seguinte maneira: células de FLT3Baf3 super-expressando o receptor de FLT3 foram obtidas de Dr. MichaelHeinrich (Óregon Health and Sciences University). As linhagens celulares deFLT3 Baf3 foram criadas por transfecção estável de células Baf3 parentais (uma linhagem de Iinfoma de célula B de murino dependente da IL-3 de cito-cina para crescimento) com FLT3 tipo selvagem. As células foram selecio-nadas quanto a sua capacidade de crescer na ausência de IL-3 e na presen-ça de Iigante de FLT3.
As células Baf3 foram mantidas em RPMI 1640 com 10% de FBS, pen/estrep e 10ng/ml de Iigante de FLT a 37°C, 5% de CO2. Para me-dir a inibição direta da atividade de receptor de FLT3 tipo selvagem e fosfori-lação, um método de ELISA sanduíche foi desenvolvido similar àqueles de-senvolvidos para outras RTKs (3,4). 200 mL de células Baf3FLT3(1x106/mL) foram semeados em placas de 96 poços em RPMI 1640 com0,5% de soro e 0,01 ng/mL de IL-3 durante 16 horas antes da incubação deveículo de DMSO ou composto de 1 hora. As células foram tratadas com100 ng/mL de Iigante de Flt (R&D Systems Cat N0 308-FK) durante 10 minu-tos a 37°C. As células foram peletizadas, lavadas e Iisadas em 100 uL detampão de Iise (Hepes a 50 mM, NaCI a 150 mM, 10% de Glicerol, 1% deTriton-X-100, NaF a 10 mM, EDTA a 1 mM, MgCI2 a 1,5 mM, Pirofosfato deNa a 10 mM) suplementadas com fosfatase (Sigma Cat N0 P2850) e inibido-res de protease (Sigma Cat N0 P8340). Os Iisados foram clareados por cen-trifugação em 1000xg durante 5 minutos a 4°C. Os Iisados celulares foramtransferidos para placas de microtítulo de 96 poços de parede branca (Cos-tar N0 9018) revestidos com 50 ng/poço de anticorpo anti-FLT3 (Santa CruzCat N0 sc-480) e bloqueados com reagente de SeaBIock (Pierce Cat N037527). Os Iisados foram incubados a 4oC durante 2 horas. As placas foramlavadas 3x com 200 uL/poço de PBS/0,1% de Triton-X-100. As placas foram,em seguida, incubadas com 1:8000 de diluição de anticorpo antifosfotirosinaconjugado por HRP (Clone 4G10, Upstate Biotechnology Cat N0 16-105) du-rante 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas 3x com 200 uL/poço de PBS/0,1% de Triton-X-100. Detecção de sinal com reagente Su-per Signal Pico (Pierce Cat N0 37070) foi terminada de acordo com a instru-ção do fabricante com um luminômetro de microplaca Berthold.
Os pontos de dados são uma média de amostras triplicadas. Asunidades de luz relativas totais (RLU) de fosforilação de FLT3 estimulada porligante de Flt na presença de 0,1% de controle de DMSO foram definidascomo 0% de inibição e 100% de inibição foi a RLU total do Iisado no estadobasal. A inibição e análise de dados de IC50 foi feita com GraphPad Prismaempregando-se um ajuste de regressão não linear com uma equação dedose-resposta sigmoide (declive variável), de multiparâmetro.
REFERÊNCIAS DE PROCEDIMENTO BIOLÓGICO
1. Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook.Academic Pres: San Diego, CA1 2000.2. Quentmeier Η, Reinhardt J, Zaborski Μ, Drexler HG. FLT3mutations in acute myeloid Ieukemia cell lines. Leukemia. 2003 Jan;17:120-124.
3. Sadick, MD, Sliwkowski, MX1 Nuijens1 A, Bald1 L, Chiang1 N1Lofgren1 JA1 Wong WLT. Analysis of Heregulin-Induced ErbB2 Phosphoryla-tion with a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-Linked Im-munsorbent Assay1 Analytical Biochemistry. 1996; 235:207-214.
4. Baumann CA1 Zeng L1 Donatelli RR1 Maroney AC. Develop-ment of a quantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immuno-sorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosinekinase inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60:69-79.DADOS BIOLÓGICOSDados biológicos para FLT3
A atividade de compostos selecionados da presente invenção éapresentada abaixo. Todas as atividades estão em μΜ e têm as seguintesincertezas: FLT3 cinase: +10%; MV4-11 e Baf3-FLT3: + 20%.
Compostos preferidos da presente invenção são Exemplos 5,
17, 23, 34, 38, e51.
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Ensaios In Vivo
O seguinte ensaio in vivo representativo foi realizado determi-nando-se a atividade biológica do Exemplo N0 38 da presente invenção. Elessão dados para ilustrar a invenção em um aspecto não limitante.
A eficácia antitumor oral do Exemplo N0 38 da presente invençãofoi avaliada in vivo empregando-se um modelo de regressão de xenoenxertode tumor humano MV4-11 de camundongo nu.
Camundongos nus atímicos fêmeas (CD - 1, nu/nu, de 9-10 se-manas de idade) foram obtidos de Charles River Laboratories (Wilmington,MA) e foram mantidos de acordo com os padrões de NIH. Todos os camun-dongos foram alojados em grupo (5 camundongos/gaiola) sob condições deambiente limpo em gaiolas microisoladoras estéreis em um ciclo deluz/escuro de 12 horas em um ambiente mantido a 21-22°C e 40-50% deumidade. Os camundongos foram alimentados com dieta para roedor padrãoirradiada e água ad libitum. Todos os animais foram alojados em uma Insta-lação de Laboratório de Medicina Animal que é completamente aprovadapela American Association for Assessment and Accreditation of LaboratoryAnimal Care (AAALAC). Todos os procedimentos que envolvem animais fo-ram conduzidos conforme o NIH Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimais e todos os protocolos foram aprovados por um Internai Animal Careand Use Committee (IACUC).
A linhagem celular MV4-11 leucêmica humana foi obtida da A-merican Type Culture Collection (ATCC Número: CRL-9591) e propagadaem meio de RPMI que contém 10% de FBS (soro bovino fetal) e 5 ng/mL deGM-CSF (R&D Systems). Células MV4-11 são derivadas de um pacientecom leucemia mielomonocítica aguda da infância com uma translocação de11q23 resultando em um rearranjo gene de MLL e contendo uma mutaçãode FLT3-ITD (subtipo de AML M4)(1,2). Células MV4-11 constitutivamenteexpressam receptor de FLT3 fosforilado ativo como um resultado desta mu-tação de FLT3/ITD de ocorrência natural. Atividade antitumor forte contracrescimento de tumor MV4-11 no modelo de xenoenxerto de tumor de ca-mundongo nu é uma qualidade desejável da invenção.
Em estudos de crescimento piloto, as condições seguintes foramidentificadas como permitindo o crescimento de célula MV4-11 em camun-dongos nus como xenoenxertos de tumor sólido subcutâneo. Imediatamenteantes da injeção, as células foram lavadas em PBS e contadas, suspensas1:1 em uma mistura de PBS:Matrigel (BD Biosciences) e em seguida carre-gadas em seringas de 1 em pré-esfriadas equipadas com agulhas de 25gauges. Camundongos nus atímicos fêmeas que pesam não menos que 20-21 gramas foram inoculados subcutaneamente na região inguinal esquerdada coxa com 5 x 106 de células de tumor em um volume de liberação de 0,2mL. Para estudos de regressão, os tumores foram permitidos crescer em umtamanho predeterminado antes da iniciação da dosagem.
Aproximadamente 3 semanas depois da inoculação da célula detumor, camundongos que suportam tumores subcutâneos que variam emtamanho de 100 a 586 mm3 (60 camundongos nesta faixa; média de 288 ±133 mm3 (SD) foram nomeados aleatoriamente aos grupos de tratamento talque todos os grupos de tratamento tiveram volumes de tumor médios de par-tida estatisticamente similares (mm3). Camundongos foram dosados oral-mente por gavagem com veículo (grupo de controle) ou compostos em vá-rias doses duas vezes por dia (b.i.d.) durante a semana e uma vez por dia(qd) nos finais de semana. A dosagem foi continuada durante 11 dias conse-cutivos, dependendo das cinéticas de crescimento de tumor e tamanho detumores em camundongos de controle tratados por veículo. Se tumores noscamundongos de controle alcançaram ~ 10% de peso corporal (~ 2,0 gra-mas), o estudo seria terminado. Exemplo N0 38 da presente invenção foipreparado fresco diariamente como uma solução clara (@ 1, 5 e 10 mg/mL)em 20% de HPBCD/D5W, pH 3-4 ou outro veículo adequado e administradooralmente como descrito acima. Durante o estudo, o crescimento de tumorfoi medido três vezes por semana (M, W, F) empregando-se calibradoresVernier eletrônicos. Volume de tumor (mm3) foi calculado empregando-se afórmula (L x W)2/2 onde L = comprimento (mm) e W = largura (distânciamais curta em mm) do tumor. O peso corporal foi medido três vezes por se-mana e uma perda do peso corporal >10% foi empregada como uma indica-ção de falta de tolerabilidade ao composto. Toxicidade inaceitável foi defini-da como perda de peso corporal > 20% durante o estudo. Os camundongosforam examinados de perto diariamente a cada dose quanto aos sinais clíni-cos evidentes de efeitos colaterais relacionados ao fármaco, adversos.
No dia do término do estudo (Dia 12), um volume de tumor finale peso corporal final foram obtidos em cada animal. Os camundongos sofre-ram eutanásia empregando-se 100% de CO2 e tumores foram imediatamen-te excisados intactos e pesados, com peso úmido de tumor final (gramas)servindo como um ponto final de eficácia primária.
O curso de tempo dos efeitos inibidores do Exemplo N0 38 dapresente invenção sobre o crescimento de tumores de MV4-11 é ilustrado naFigura 1. Valores representam a média (± sem) de 15 camundongos porgrupo de tratamento. O percentual de inibição (% de I) do crescimento detumor foi calculado versus o crescimento de tumor no grupo de Controle tra-tado por veículo no último dia de estudo. Significância estatística versusControle foi determinada por Análise de Variância (ANOVA) seguido peloteste t de Dunnett: * ρ < 0,05; * * ρ < 0,01.
Como visto na Figura 1, Exemplo No 38 da presente invenção,administrado oralmente por gavagem em doses de 10, 50 e 100 mg/kg deb.i.d. durante 11 dias consecutivos, produziu inibição dependente de dose,estatisticamente significante, do crescimento de tumores de MV4-11 subcu-taneamente desenvolvidos em camundongos nus. No último dia de trata-mento (Dia 11), volume de tumor médio foi diminuído dependentemente dedose com quase 100% de inibição (p < 0,001) em doses de 50 e 100 mg/kg,comparado ao volume de tumor médio do grupo tratado por veículo. Exem-plo N0 38 da presente invenção produziu regressão de tumor em doses de50 mg/kg e 100 mg/kg, com diminuições estatisticamente significantes de98% e 93%, respectivamente, versus os volumes de tumor médio de partidano Dia 1. Na dose mais baixa testada de 10 mg/kg, nenhum atraso de cres-cimento significante foi observado comparado ao grupo de controle tratadopor veículo. Quando a dosagem foi interrompida no Dia 12 no grupo de dosetratado com 100 mg/kg e o tumor foi permitido crescer novamente, apenas6/12 camundongos mostraram tumor mensurável, palpável no dia de estudo34.
Exemplo N0 38 da presente invenção produziu regressão virtu-almente completa de massa de tumor como indicado por nenhum tumor re-manescente mensurável no término do estudo. (Veja Figura 2). Barras nográfico da Figura 2 representam a média (± sem) de 15 camundongos porgrupo de tratamento. Como mostrado, não houve nenhuma diminuição signi-ficante no peso de tumor final na dose de 10 mg/kg, consistente com os da-dos de volume de tumor na Figura 1. Na dose de 50 mg/kg, não há nenhumabarra representada no gráfico visto que não houve nenhuma massa de tu-mor mensurável detectável nestes camundongos no término, consistentecom a regressão completa do volume de tumor notada na Figura 1. O grupode dose de 100 mg/kg não é representado neste gráfico visto que estes ca-mundongos tomaram fármaco e o tumor remanescente foi permitido crescernovamente como declarado acima.
Depois de onze dias consecutivos de dosagem oral, Exemplo N038 da presente invenção produziu reduções dependentes de dose de pesode tumor final comparado ao peso de tumor médio do grupo tratado por veí-culo, com regressão completa da massa de tumor notada na dose de 50mg/kg. (Veja Figura 2).
Camundongos foram pesados três vezes a cada semana (M, W,F) durante o estudo e foram examinados diariamente na hora da dosagemquanto aos sinais clínicos evidentes de quaisquer efeitos colaterais relacio-nados ao fármaco, adversos. Nenhuma toxicidade evidente foi notada para oExemplo N0 38 da presente invenção e nenhum efeito adverso significantesobre o peso corporal foi observado durante o período de tratamento de 11dias em doses até 200 mg/kg/dia (Veja Figura 3). Em geral, sobre todos osgrupos de dose, não houve nenhuma perda significante do peso corporalcomparada ao peso corporal de partida, indicando que o Exemplo N0 38 dapresente invenção foi bem tolerado.
Para estabelecer também que o Exemplo N0 38 da presente in-venção alcançou o objetivo esperado no tecido de tumor, o nível de fosforila-ção de FLT3 no tecido de tumor obtido de camundongos tratados por com-posto e veículo foi medido. Resultados para o exemplo N0 38 da presenteinvenção são mostrados na Figura 4. Para este estudo farmacodinâmico, umsubconjunto de 6 camundongos do grupo de controle tratado por veículo foialeatorizado em três grupos de 2 camundongos cada e em seguida tratadoscom outra dose de veículo ou composto (10 e 100 mg/kg, po). Tumoresforam colhidos 6 horas depois e congelados instantaneamente para avalia-ção de fosforilação de FLT3 por Western Blots.
Tumores colhidos foram congelados e processados para análisede imunomancha de fosforilação de FLT3 da seguinte maneira: 200 mg detecido de tumor foi homogeneizado por dounce em tampão de Iise (Hepes a50 mM, NaCI a 150 mM, 10% de Glicerol, 1% de Triton-X-100, NaF a 10mM, EDTA a 1 mM, MgCI2 a 1,5 mM, Pirofosfato de Na a 10 mM) suplemen-tado com fosfatase (Sigma Cat N0 P2850) e inibidores de protease (SigmaCat N0 P8340). Resíduos insolúveis foram removidos por centrifugation em1000 χ g durante 5 minutos a 4°C. Lisados clareados (15mg de poteína totalem 10mg/ml em tampão de lise) foram incubados com 10 mg de anticorpoanti-FLT3 conjugado por agarose, clone C-20 (Santa Cruz cat N0 sc-479ac),durante 2 horas a 4oC com agitação suave. FLT3 imunoprecipitado de Iisa-dos de tumor foram em seguida lavados quatro vezes com tampão de Iise eseparados por SDS-PAGE. O gel de SDS-PAGE foi transferido para nitroce-Iulose e imunomanchado com anticorpo antifosfotirosina (clone-4G10, UBIcat. N0 05-777), seguido por anticorpo secundário anticamundongo de cabraconjugado por fosfatase alcalina (Novagen cat. N0 401212). A detecção deproteína foi realizada medindo-se o produto fluorescente da reação de fosfa-tase alcalina com o substrato 9H-(1,3-dicloro-9,9-dimetilacridin-2-ona-7-il)fosfato, sal de diamônio (fosfato de DDAO) (Molecular Probes cat. N0 D6487) empregando-se um sistema de Imageamento Molecular DynamicsTyphoon (Molecular Dynamics, Sunyvale, CA). Manchas foram, em seguida,tiradas e sondadas novamente com anticorpo anti-FLT3 para normalizaçãodos sinais de fosforilação.
Como ilustrado na Figura 4, uma única dose do Exemplo N0 38da presente invenção em 100 mg/kg produziu uma redução biologicamentesignificante no nível de fosforilação de FLT3 (painel de topo, tumor 5 e 6) emtumores de MV4-11 comparados a tumores de camundongos tratados porveículos (tumor 1 e 2). (FLT3 total é mostrado na plotagem da base). Houveda mesma forma uma redução parcial de fosforilação em animais tratadoscom 10mg/kg do composto (tumor 3-4). Estes resultados também demons-tram que o composto da presente invenção está, de fato, interagindo com oalvo de FLT3 esperado no tumor.
MÉTODOS DE TRATAMENTO/PREVENÇÃO
A presente invenção compreende o uso dos compostos da pre-sente invenção para inibir atividade de FLT3 cinase em uma célula ou umindivíduo, ou para tratar distúrbios relacionados à atividade de FLT3 cinaseou expressão em um indivíduo.
Em uma modalidade a este aspecto, a presente invenção forne-ce um método para reduzir ou inibir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula que compreende a etapa de contatar a célula com um composto dapresente invenção. A presente invenção da mesma forma fornece um méto-do para reduzir ou inibir a atividade de cinase de FLT3 em um indivíduocompreendendo a etapa de administrar um composto da presente invençãoao indivíduo. A presente também fornece um método de inibir a proliferaçãocelular em uma célula que compreende a etapa de contatar a célula com umcomposto da presente invenção.
A atividade de cinase de FLT3 em uma célula ou um indivíduopode ser determinada por procedimentos bem-conhecidos na técnica, taiscomo o ensaio de FLT3 cinase descrito aqui.
O termo "indivíduo" quando aqui empregado, refere-se a um a-nimal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humanoque foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.
O termo "contatando" quando aqui empregado, refere-se à adi-ção de composto em células tal que o composto é apreendido pela célula.
Em outras modalidades a este aspecto, a presente invenção for-nece métodos profiláticos e terapêuticos para tratar um indivíduo em risco de(ou suscetível a) desenvolver um distúrbio proliferativo celular ou um distúr-bio relacionado a FLT3.
Em um exemplo, a invenção fornece métodos para prevenir emum indivíduo um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado aFLT3, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade profilatica-mente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um com-posto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ad-ministração do referido agente profilático pode ocorrer antes da manifesta-ção de característica de sintomas do distúrbio proliferativo celular ou distúr-bio relacionado a FLT3, tal que uma doença ou distúrbio é prevenido ou, al-ternativamente, retardado em sua progressão.
Em outro exemplo, a invenção pertence a métodos de tratar emum indivíduo um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado aFLT3 compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um com-posto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ad-ministração do referido agente terapêutico pode ocorrer simultaneamentecom a manifestação da característica de sintomas do distúrbio, tal que o re-ferido agente terapêutico serve como uma terapia para compensar o distúr-bio proliferativo celular ou distúrbios relacionados a FLT3.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de composto ativo ou o agente farmacêutico que inibe ou retardaem um indivíduo o começo de um distúrbio quando sendo procurado por in-vestigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aqui em-pregado, refere-se a uma quantidade de composto ativo ou agente farma-cêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um indivíduo queestá sendo procurado por investigador, veterinário, doutor médico ou outroclínico que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Métodos para determinar doses terapêutica e profilaticamenteeficazes para composições farmacêuticas que compreendem um compostoda presente invenção são descritos aqui e conhecidos na técnica.
Quando aqui empregado, o termo "composição" é pretendidoabranger um produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretaou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quan-tidades especificadas.Quando aqui empregado, os termos "distúrbios relacionados aFLT3", ou "distúrbios relacionados ao receptor de FLT3". ou "distúrbios rela-cionados à tirosina cinase receptora de FLT3" incluirão doenças associadascom ou implicando atividade de FLT3, por exemplo, a superatividade deFLT3, e condições que acompanham estas doenças. O termo "superativida-de de FLT3" refere-se à 1) expressão de FLT3 em células que normalmentenão expressam FLT3; 2) expressão de FLT3 por células que normalmentenão expressam FLT3; 3) expressão de FLT3 aumentada que leva à prolife-ração celular não desejada; ou 4) mutações que levam à ativação constituti-va de FLT3. Exemplos de "distúrbios relacionados a FLT3" incluem distúr-bios que resultam da superestimulação de FLT3 devido à quantidade anor-malmente alta de FLT3 ou mutações em FLT3, ou distúrbios que resultam dequantidade anormalmente alta de atividade de FLT3 devido à quantidadeanormalmente alta de FLT3 ou mutações em FLT3. Sabe-se que a superati-vitidade de FLT3 foi implicada na patogênese de várias doenças, incluindoaos distúrbios proliferativos celulares, distúrbios neoplásticos e câncereslistados abaixo.
O termo "distúrbios proliferativos celulares" refere-se à prolifera-ção celular indesejada de um ou mais subconjuntos de células em um orga-nismo multicelular que resulta no dano (isto é, desconforto ou expectativa devida diminuída) aos organismos multicelulares. Distúrbios proliferativos celu-lares podem ocorrer em tipos diferentes de animais e seres humanos.Quando aqui empregado, "distúrbios proliferativos celulares" incluem distúr-bios neoplásicos.
Quando aqui empregado, um "distúrbio neoplásico" refere-se aum tumor que resulta do crescimento celular anormal ou descontrolado. E-xemplos de distúrbios neoplásicos incluem, porém não são limitados a, dis-túrbios hematopoiéticos tais como, por exemplo, distúrbio mieloproliferativo,tal como trombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloideagnogênica, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mieloide(MMM), mielofibrose idiopática crônica (FMI), e policitemia vera (PV), citope-nias e síndromes mielodisplásicas pré-malignas; cânceres tais como cânce-res de glioma, cânceres do pulmão, cânceres de mama, cânceres colorre-tais, cânceres prostáticos, cânceres gástricos, cânceres esofágicos, cânce-res de cólon, cânceres pancreáticos, cânceres ovarianos, e malignidadeshematológicas, incluindo mielodisplasia, mieloma múltiplo, Ieucemias e Iin-fomas. Por exemplo, exemplos de malignidades hematológicas incluem Ieu-cemias, Iinfomas (linfoma de não-Hodgkin), doença de Hodgkin (da mesmaforma chamada de linfoma de Hodgkin), e mieloma - por exemplo, leucemialinfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielo-cítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloidecrônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia não diferencia-da aguda (AUL), linfoma de célula grande anaplásica (ALCL), leucemia pro-linfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de célula Tde adulto, AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), leucemia delinhagem mista (MLL), síndromes mielodisplásicas (MDSs), distúrbios mielo-proliferativos (MPD), e mieloma múltiplo, (MM).
Em uma outra modalidade a este aspecto, a invenção abrangeuma terapia de combinação para tratar ou inibir o começo de um distúrbioproliferativo celular ou um distúrbio relacionado a FLT3 em um indivíduo. Aterapia de combinação compreende administrar ao indivíduo uma quantida-de terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, e uma ou mais outra terapia de proliferação anticélula incluindoquimioterapia, radioterapia, terapia de gene e imunoterapia.
Em uma modalidade da presente invenção, um composto dapresente invenção pode ser administrado em combinação com quimioterapi-a. Quando aqui empregado, a quimioterapia refere-se a uma terapia que en-volve um agente quimioterapêutico. Uma variedade de agentes quimiotera-pêuticos pode ser empregada nos métodos de tratamento combinados des-critos aqui. Os agentes quimioterapêuticos considerados como exemplares,incluem, porém não são limitados a: compostos de platina (por exemplo, cis-platina, carboplatina, oxaliplatina); compostos de taxano (por exemplo, pacli-taxcel, docetaxol); compostos de camptotecina (irinotecana, topotecana);vinca alcalóides (por exemplo, vincristina, vimblastina, vinorrelbina); deriva-dos antitumor de nucleosídeo (por exemplo, 5-fluorouracila, leucovorina,gencitabina, capecitabina); agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfa-mida, carmustina, lomustina, tiotepa); epipodofilotoxinas/podofilotoxinas (porexemplo, etoposídeo, teniposídeo); inibidores de aromatase (por exemplo,anastrozol, letrozol, exemestano); compostos antiestrogênio (por exemplo,tamoxifeno, fulvestrant), antifolatos (por exemplo, premetrexede dissódico);agentes de hipometilação (por exemplo, azacitidina); biológicos (por exem-plo, gentuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, bevaci-zumab, erlotinib); antibióticos/antraciclinas (por exemplo, idarrubicina, acti-nomicina D, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, dacti-nomicina, carminomicina, daunomicina); antimetabólitos (por exemplo, ami-nopterina, clofarabina, citosina arabinosídeo, metotrexato); agentes Iigantesde tubulina (por exemplo, combretastatina, colchicina, nocodazol); inibidoresde topoisomerase (por exemplo, camptotecina). Outros agentes úteis inclu-em verapamila, antagonista de cálcio constatado ser útil em combinaçãocom agentes antineoplásicos para estabelecer quimiossensibilidade em célu-las de tumor resistentes a agentes quimioterapêuticos aceitos e potencializara eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis ao fármaco. Veja,Simpson WG, The calcium channel blocker verapamila and câncer chemo-therapy. Cell Calcium. Dezembro de 1985; 6(6):449-67. Adicionalmente, ain-da para emergir os agentes quimioterapêuticos são considerados como sen-do úteis em combinação com um composto da presente invenção.
Em outra modalidade da presente invenção, os compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com radiotera-pia. Quando aqui empregado, "radioterapia" refere-se a uma terapia quecompreende expor o indivíduo em necessidade desta para radiação. Tal te-rapia é conhecida por aqueles versados na técnica. O esquema apropriadoda radioterapia será similar aqueles empregados em terapias clínicas emque a radioterapia é empregada sozinha ou em combinação com outros qui-mioterapêuticos.
Em outra modalidade da presente invenção, os compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com uma tera-pia de gene. Quando aqui empregado, "terapia de gene" refere-se a umaterapia que alveja em genes particulares envolvidos no desenvolvimento detumor. Possíveis estratégias de terapia de gene incluem a restauração degenes inibidores de câncer defeituosos, transdução de célula ou transfecçãocom DNA antissenso que corresponde a genes que codificam para fatoresde crescimento e seus receptores, estratégias com base em RNA tais comoribozimas, iscas de RNA1 RNAs mensageiros antissenso e moléculas deRNA interferente pequeno (siRNA) e os assim chamados 'genes suicidas'.
Em outras modalidades desta invenção, os compostos da pre-sente invenção podem ser administrados em combinação com uma imunote-rapia. Quando empregado aqui, "imunoterapia" refere-se a uma terapia quedirecionada à proteína particular envolvida no desenvolvimento de tumor pormeio de anticorpos específicos a tal proteína. Por exemplo, anticorpos mo-noclonais contra o fator de crescimento endotelial vascular foram emprega-dos no tratamento de cânceres.
Onde um segundo produto farmacêutico é empregado além deum composto da presente invenção, os dois produtos farmacêuticos podemser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separa-das ou unitárias) seqüencialmente em ordem, aproximadamente na mesmahora ou em horários de dosagem separados. No último caso, os dois com-postos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade emaneira que são suficientes para garantir que um efeito vantajoso ou siner-gístico seja obtido. Será evidenciado que o método preferido e ordem deadministração e as quantidades de dosagem respectivas e regimes para ca-da componente da combinação dependerão do agente quimioterapêuticoparticular que é administrado junto com o composto da presente invenção,sua rotina de administração, o tumor particular que é tratado e o hospedeiroparticular que é tratado.
Como será entendido por aqueles versados na técnica, as dosesapropriadas de agentes quimioterapêuticos serão geralmente similares a oumenores que aquelas já empregadas em terapias clínicas em que os produ-tos quimioterapêuticos são administrados sozinhos ou em combinação comoutros produtos quimioterapêuticos.
O método ideal e ordem de administração e as quantidades dedosagem e regime podem ser determinados facilmente por aqueles versa-dos na técnica empregando-se métodos convencionais e na visão da infor-mação mencionada aqui.
Apenas por meio de exemplo, compostos de platina são admi-nistrados vantajosamente em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro qua-drado (mg/m2) da área de superfície corporal, por exemplo, 50 a 400 mg/m2,particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 epara carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento. Cisplati-na não é oralmente absorvida e deve, portanto, ser liberada por meio de in-jeção intravenosamente, subcutaneamente, intratumoralmente ou intraperi-tonealmente.
Apenas por meio de exemplo, compostos de taxano são vanta-josamente administrados em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro qua-drado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 75 a 250 mg/m2,particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250mg/m2 e para docetaxel em cerca 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, compostos de camptotecina sãoadministrados vantajosamente em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, 1 a 300mg/m2, particularmente para irinotecana em uma dosagem de cerca de 100a 350 mg/m2 e para topotecana em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tra-tamento.
Apenas por meio de exemplo, vinca alcalóides podem ser admi-nistrados vantajosamente em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro qua-drado (mg/m2) da área de superfície corporal, particularmente para vimblas-tina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em umadosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2, e para vinorrelbina em dosagem de cer-ca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, derivados de nucleosídeo antitu-mor podem ser administrados vantajosamente em uma dosagem de 200 a2500 mg por metro quadrado (mg/m2) da área de superfície corporal, porexemplo, 700 a 1500 mg/m2. 5-Fluorouracila (5-FU) é geralmente emprega-da por meio de administração intravenosa com doses que variam de 200 a500 mg/m2 (preferivelmente de 3 a 15 mg/kg/dia). Gencitabina é administra-da vantajosamente em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e ca-pecitabina é administrada vantajosamente em cerca de 1000 a 2500 mg/m2por curso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, os agentes de alquilação podemser vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg pormetro quadrado (mg/m2) da área de superfície corporal, por exemplo, 120 a200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cercade 100 a 500 mg/m2, para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a0,2 mg/kg do peso corporal, para carmustina em uma dosagem de cerca de150 a 200 mg/m2, e para Iomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150mg/m2 por curso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, derivados de podofilotoxina po-dem ser vantajosamente administrados em uma dosagem de 30 a 300 mgpor metro quadrado (mg/m2) da área de superfície corporal, por exemplo, 50a 250 mg/m2, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cercade 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 porcurso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, derivados de antraciclina podemser vantajosamente administrados em uma dosagem de 10 a 75 mg por me-tro quadrado (mg/m2) da área de superfície corporal, por exemplo, 15 a 60mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40a 75 mg/m2, para daunorsubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2por curso de tratamento.
Apenas por meio de exemplo, compostos antiestrogênio podemser vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 100mgdiariamente dependendo do agente particular e da condição a ser tratada.Tamoxifeno é administrado vantajosamente oralmente em uma dosagem de5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando aterapia durante o tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico.Toremifeno é administrado vantajosamente oralmente em uma dosagem decerca de 60mg uma vez por dia, continuando a terapia durante o tempo sufi-ciente para obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é administradovantajosamente oralmente em uma dosagem de cerca de 1mg uma vez pordia. Droloxifeno é administrado vantajosamente oralmente em uma dosagemde cerca de 20-100 mg uma vez por dia. Raloxifeno é administrado vantajo-samente oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia.Exemestano é administrado vantajosamente oralmente em uma dosagem decerca de 25 mg uma vez por dia.
Apenas por meio de exemplo, produtos biológicos podem seradministrados vantajosamente em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg pormetro quadrado (mg/m2) da área de superfície corporal, ou como conhecidona técnica, se diferente. Por exemplo, trastuzumab é administrado vantajo-samente em uma dosagem de 1 a 5 mg/m2, particularmente 2 a 4 mg/m2por curso de tratamento.
Dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, du-as vezes ou mais por curso de tratamento, que podem ser repetidas, porexemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados aum indivíduo sistemicamente, por exemplo, intravenosamente, oralmente,subcutaneamente, intramuscular, intradermal, ou parenteralmente. Os com-postos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados aum indivíduo localmente. Exemplos não Iimitantes de sistemas de liberaçãolocais incluem o uso de dispositivos médicos intraluminais que incluem cate-teres de liberação de fármaco intravasculares, arames, stents farmacológi-cos e revestimento endoluminal. Um composto da presente invenção podetambém ser administrado a um indivíduo em combinação com um agente dedirecionamento para alcançar concentração local alta de um composto nosítio-alvo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formu-lados para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de manter osfármacos ou agentes em contato com tecidos-alvo durante um período quevaria de horas a semanas.
A presente invenção da mesma forma fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da presente invenção em asso-ciação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farma-cêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente cercade 100 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer formaadequada para o modo de administração selecionada.
A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades mo-leculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgicaou outra desfavorável quando administrada a um animal, ou um ser humano,quando apropriado. Usos veterinários estão igualmente incluídos dentro dainvenção e formulações "farmaceuticamente aceitáveis" incluem formulaçõestanto para uso clínico e/ou veterinário.
Veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e iner-tes, incluindo, porém não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão,lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, tinturas, e revestimen-tos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sóli-das, tais como pílulas, comprimidos, "caplets", cápsulas (cada qual incluindoformulações de liberação imediata, liberação cronometrada e liberação pro-longada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes,elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para administração parente-ral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
As composições farmacêuticas da presente invenção da mesmaforma incluem uma composição farmacêutica para liberação lenta dos com-postos da presente invenção. A composição inclui um veículo de liberaçãolenta (tipicamente, um veículo polimérico) e um composto da presente in-venção.
Veículos biodegradáveis de liberação lenta são bem-conhecidosna técnica. Estes são materiais que podem formar partículas que capturamneles um(uns) composto(s) e lentamente degradam/dissolvem sob um ambi-ente adequado (por exemplo, aquoso, acídico, básico, etc) e desse mododegradam/dissolvem nos líquidos corporais e liberam o(s) composto(s) ati-vo(s) neles. As partículas são preferivelmente nanopartículas (isto é, na faixade cerca de 1 a 500 nm no diâmetro, preferivelmente cerca de 50-200 nm nodiâmetro, e preferivelmente cerca de 100 nm no diâmetro).
A presente invenção da mesma forma fornece métodos parapreparar as composições farmacêuticas da invenção. Um composto da pre-sente invenção, como o ingrediente ativo, é intimamente misturado com umveículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticaconvencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade larga de for-mas que dependem da forma de preparação desejada para administração,por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na preparação dascomposições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêu-ticas habituais pode ser empregado. Desse modo, para preparações oraislíquidas, tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículosadequados e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavori-zantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações oraissólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, caplets, cápsulas de gel ecomprimidos, veículos adequados e aditivos incluem amidos, açúcares, dilu-entes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte-grantes e similares. Por causa de sua facilidade na administração, compri-midos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vanta-josa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente em-pregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos de açúcar ourevestidos entéricos por técnicas-padrão. Para parenterais, o veículo com-preenderá normalmente água estéril, entretanto outros ingredientes, por e-xemplo, para propósitos tais como auxílio na solubilidade ou para preserva-ção, podem ser incluídos. Suspensões injetáveis podem ser da mesma for-ma preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de sus-pensão e similares podem ser empregados. Na preparação para liberaçãolenta, veículo de liberação lenta, tipicamente um veículo polimérico, e umcomposto da presente invenção é dissolvido primeiro ou disperso em umsolvente orgânico. A solução orgânica obtida é, em seguida, adicionada emuma solução aquosa para obter uma emulsão tipo óleo-em-água. Preferi-velmente, a solução aquosa inclui agente(s) temsoativo(s). Subseqüente-mente, o solvente orgânico é evaporado da emulsão tipo óleo-em-água paraobter uma suspensão coloidal de partículas que contêm o veículo de libera-ção lenta e o composto da presente invenção.
As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade dedosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chácheia, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma doseeficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas aqui conterão,por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó,injeção, supositório, colher de chá cheia e similares, de cerca de 0,01 mg a200 mg/kg do peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de0,03 a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia, preferivelmente, de cer-ca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia. O composto podeser administrado em um regime de 1 a 5 vezes por dia. As dosagens, entre-tanto, podem ser variadas, dependendo da exigência dos pacientes, da gra-vidade da condição a ser tratada e do(s) composto(s) a ser empregado(s). Ouso da administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.
Preferivelmente, estas composições são em formas de dosagemunitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções oususpensões parenterais estéreis, aerossol medido ou sprays líquidos, gotas,ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração oral,parenteral, intranasal, administração sublingual ou retal, ou para administra-ção por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode serapresentada em uma forma adequada para administração de uma vez porsemana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do compostoativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer umapreparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composi-ções sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturadocom um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de comprimidoconventionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco,ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio e ou gomas, eoutros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma compo-sição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de umcomposto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogê-nea, é indicado que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longoda composição de forma que a composição possa ser subdividida facilmenteem formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulase cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é, em seguida, subdi-vidida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os com-primidos ou pílulas da composição da presente invenção podem ser revesti-dos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagemque proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimi-do ou a pílula pode compreender uma dosagem interna e um componentede dosagem exterior, o último sendo na forma de um envelope sobre o ante-rior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entéricaque serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o com-ponente interno passe intacto no duodeno ou seja liberado na liberação.Uma variedade de material pode ser empregada por tais revestimentos oucamadas entéricas, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos comtais materiais como verniz, álcool acetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais um composto da presente invençãopode ser incorporado oralmente para administração ou por injeção incluem,soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões emóleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais comoóleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amen-doim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dis-persão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomassintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carbo-ximetilcelulose sódica, metilcellulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. As for-mas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadamente aro-matizados podem da mesma forma incluir as gomas sintéticas e naturais,por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para administra-ção parenteral, suspensões estéreis e soluções são desejadas. Preparaçõesisotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são emprega-das quando a administração intravenosa é desejada.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.Além disso, compostos da presente invenção podem ser administrados emforma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados,ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aque-les versado naquela técnica. A ser administrada na forma de um sistema deliberação transdérmico, a administração de dosagem, claro, será contínuaem vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com umveículo inerte farmaceuticamente aceitável, não-tóxico oral tal como etanol,glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglu-tinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes coran-tes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes ade-quados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais comoglicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas taiscomo acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato demagnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.Desintegradores incluem, sem limitação, goma, metil celulose, ágar, bentoni-ta, goma xantana e similares.
A dosagem diária dos produtos da presente invenção pode servariada em uma ampla faixa de 1 a 5000 mg por ser humano adulto por dia.Para administração oral, as composições são fornecidas preferivelmente naforma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativopara o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quan-tidade eficaz de um composto da presente invenção é ordinariamente forne-cida em um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kgdo peso corporal por dia. Particularmente, a faixa é de cerca de 0,03 a cercade 15 mg/kg do peso corporal por dia, e mais particularmente, de cerca de0,05 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia. Os compostos da pre-sente invenção podem ser administrados em um regime até quatro ou maisvezes por dia, preferivelmente de 1 a 2 vezes por dia.
Dosagens ideais a serem administradas podem ser determina-das facilmente por aqueles versados na técnica, e variarão com o compostoparticular empregado, com o modo de administração, com a resistência dapreparação, com o modo de administração, e com o avanço da condição dadoença. Além disso, fatores associados aos paciente particular a ser tratado,incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resulta-rão na necessidade de ajustar as dosagens.
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais co-mo vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e ve-sículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedadede lipídios, incluindo porém não limitados a lipídios anfipáticos tais como fos-fatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fofatidilcolinas, cardioli-pinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceróis, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinosi-tóis, diacil trimetilamônio propanos, diacil dimetilamônio propanos, e esteari-lamina, lipídios neutros tais como triglicerídeos, e combinações destes. Elespodem conter colesterol ou podem ser livres de colesterol.
Outro método alternativo para administrar os compostos da in-venção pode ser pela conjugação de um composto a um agente de direcio-namento que direciona o conjugado a seu sítio destinado de ação, isto é, àscélulas endoteliais vasculares, ou às células de tumor. Ambos agentes dealvejamento de anticorpo e não anticorpo podem ser empregados. Por causada interação específica entre o agente de direcionamento e seu par de liga-ção correspondente, o composto da presente invenção pode ser administra-do com concentrações locais altas em ou próximo a um sítio-alvo e dessemodo trata o distúrbio no sítio-alvo mais eficazmente.Os agentes de alvejamento de anticorpo incluem os anticorposou fragmentos de ligação de antígeno desses, que ligam-se a um compo-nente alvejável ou acessível de uma célula de tumor, vasculatura de tumor,ou estroma de tumor. O " componente alvejável ou acessível" de uma célulade tumor, vasculatura de tumor ou estroma de tumor, é preferivelmente umcomponente localizado na superfície, acessível à superfície ou expresso nasuperfície. Os agentes de alvejamento de anticorpo da mesma forma inclu-em anticorpos ou fragmentos de ligação de antígeno destes, que se ligam aum componente intracelular que é liberado de uma célula de tumor necróti-ca. Preferivelmente, tais anticorpos são anticorpos monoclonais, ou fragmen-tos de ligação de antígeno destes, que se ligam ao(s) antígeno(s) intracelu-lares) insolúvel(éis) presente(s) nas células que podem ser induzidas a serpermeáveis, ou em célula fantasma de substancialmente todas as célulasneoplásicas e normais, porém não estão presentes ou acessíveis no exteriorde células vivas normais de um mamífero.
Quando aqui empregado, o termo "anticorpo" é destinado a sereferir amplamente a qualquer agente de ligação imunológico tal como IgG,IgM, IgA, IgE1 F(ab')2, um fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab,bem como anticorpos construídos tais como anticorpos recombinantes, anti-corpos humanizados, anticorpos biespecíficos, e similares. O anticorpo podeser o policlonal ou o monoclonal, embora o monoclonal seja preferido. Háuma disposição muito ampla de anticorpos conhecidos na técnica que têmespecificidade imunológica para a superfície celular de virtualmente qualquertipo de tumor sólido (veia. Tabela do Sumário em anticorpos monoclonaispara tumores sólidos na Patente US N0 5.855.866 por Thorpe e outros). Mé-todos são conhecidos por aqueles versados na técnica para produzir e isolaranticorpos contra tumor (veja, Patente US N0 5.855.866 por Thorpe e outros,e Patente US N0 6.342.219 por Thorpe e outros).
Técnicas para conjugar porção terapêutica em anticorpos sãobem-conhecidas. (Veja, por exemplo, Amon e outros, "Monoclonal Antibodi-es For Immunotargeting Of Drugs In Câncer Therapy", in Monoclonal Antibo-dies And Câncer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pág. 243- 56 (Alan R. Liss,Inc. 1985); Hellstrom e outros, "Antibodies For Drug Delivery", in ControlledDrug Delivery (2a. Ed.), Robinson e outros, (eds.), págs. 623-53 (MareeiDekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cân-cer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And ClinicaiApplications, Pinchera e outros, (eds.), págs. 475-506 (1985)). Técnicas si-milares podem da mesma forma ser aplicadas para unir compostos da in-venção aos agentes de alvejamento de não anticorpo. Aqueles versados natécnica saberão, ou serão capazes de determinar, métodos de formar conju-gados com agentes de alvejamento de não anticorpo, tais como moléculaspequenas, oligopeptídeos, polissacarídeos, ou outros compostos polianiôni-cos.
Embora qualquer molécula de ligação, que é razoavelmente es-tável no sangue, possa ser empregada para ligar os compostos da presenteinvenção ao agente de direcionamento, ligações biologicamente liberáveise/ou Iigantes ou espaçadores seletivamente cliváveis são preferidos. "Liga-ções biologicamente liberáveis" e "ligantes ou espaçadores seletivamentecliváveis" ainda têm estabilidade razoável na circulação, porém são apenasliberáveis, cliváveis ou hidrolisáveis ou preferencialmente sob certas condi-ções, isto é, dentro de um certo ambiente, ou em contato com um agenteparticular. Tais ligações incluem, por exemplo, ligações de dissulfeto e tris-sulfeto e ligações instáveis ao ácido, como descrito na Patente U.S. N—5.474.765 e 5.762.918 e ligações sensíveis à enzima, incluindo ligações depeptídeo, ésteres, amidas, fosfodiésteres e glicosídeos como descrito naPatente U.S. Nos. 5.474.765 e 5.762.918. Tais aspectos do plano de Iibera-ção seletiva facilitam a liberação prolongada dos compostos dos conjugadosno sítio-alvo planejado.
A presente invenção também fornece um método de tratar umdistúrbio relacionado a FLT3, particularmente um tumor, compreendendoadministrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção conjugado a um agente de direcionamento.
Quando as proteínas tais como anticorpos ou fatores de cresci-mento, ou polissacarídeos são empregadas como agentes de alvejamento,elas são administradas preferivelmente na forma de composições injetáveis.
A solução de anticorpo injetável será administrada em uma veia, artéria ouno líquido espinhal durante o curso de 2 minutos a cerca de 45 minutos, pre-ferivelmente de 10 a 20 minutos. Em certos casos, administração intradérmi-ca e intracavitária é vantajosa para tumores restritos às áreas próximas àsregiões particulares da pele e/ou em poços corporais particulares. Além dis-so, administrações intratecais podem ser empregadas para tumores locali-zados no cérebro.
Uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção conjugada a um agente de direcionamento depende do indivíduo,do tipo de doença, do estado de doença, do método de administração e ou-tras variáveis clínicas. As dosagens eficazes são facilmente determináveisempregando-se dados de modelos animais, incluindo aqueles apresentadosaqui.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios dapresente invenção, com exemplos fornecidos com a finalidade de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adap-tações e/ou modificações habituais como estão dentro do escopo das se-guintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (40)

1. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de contatar a célulacom um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 174</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono, em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazo-lila ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um do seguinte: cloro,flúor e C(i-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 174</formula>ZéCH ou Ν;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN1S1 O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S1 SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a -romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla.
2. Método para inibir a atividade de cinase de FLT3 em uma cé-lula, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de contatar a célulacom um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 176</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aé fenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 é cicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 177</formula>CH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O)1 e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilamino,aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis membros quecontém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente conter umaheteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeo anel de 5ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, emque nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode estar presentecomo N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substitu-ído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode ser da mesmaforma ausente, com a condição de que R3 não seja ausente quando E fornitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla.
3. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umindivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar aoindivíduo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 178</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2l -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono, em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazo-Iila ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 179</formula> ZéCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéΝ, S1 Ο, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla.
4. Método para inibir atividade de cinase de FLT3 em um indiví-duo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar ao indi-víduo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 180</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(1_3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 181</formula> ZeCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH1 -CONH2l -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2l NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH1 alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla.
5. Método para prevenir em um indivíduo um distúrbio relaciona-do a FLT3, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduouma quantidade profilaticamente eficaz de uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 183</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 184</formula>ZéCH ou Ν;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH1 -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, N e O e oanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a -romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla;e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Método de tratar em um indivíduo um distúrbio relacionado aFLT3, caracterizado pelo fato de que compreender administrar ao indivíduouma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 185</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;X é<formula>formula see original document page 186</formula>Z éCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;E éN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 é hidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla;e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que também compreende administração de um agente quimiotera-pêutico.
8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que também compreende administração de terapia gênica.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que também compreende administração de imunoterapia.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que também compreende administração de radioterapia.
11. Método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celu-lar em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao indivíduo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 188</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(1.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 188</formula>ZéCH ou Ν;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condição de queQb rião possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH1 -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, N e O e oanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla;em uma quantidade terapeuticamente eficaz pela distribuição controlada porliberação de um dispositivo médico intraluminal do referido composto.
12. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado aFLT3 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis-trar ao indivíduo um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 190</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-Ia ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;<formula>formula see original document page 191</formula>cada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH, alcóxi, carbóxi, carboxamido ou cárbamoíla;em uma quantidade terapeuticamente eficaz pela distribuição controlada porliberação de um dispositivo médico intraluminal do referido composto.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe-lo fato de que o referido dispositivo médico intraluminal compreende umstent.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pe-lo fato de que o referido dispositivo médico intraluminal compreende umstent.
15. Método de tratar de um distúrbio proliferativo celular em umindivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 193</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(aiquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 193</formula>ZéCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentementehidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;E éN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa sejaausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a-romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio; R4 éhidrogênio, -OH1 alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla;conjugado a um agente de direcionamento.
16. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a FLT3em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór-mula I:<formula>formula see original document page 195</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em que:Aéfenila ou piridila, qualquer uma das quais pode ser substituídacom um dentre cloro, flúor, metila, -N3, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -S(alquila), -O(alquila) ou 4-aminofenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazoli-la ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3,conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xé<formula>formula see original document page 196</formula>ZéCH ou N; D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligação dupla em um oxigênio;D5 éhidrogênio ou -CH3, em que o referido -CH3 pode ser relativa-mente orientado syn ou anti;Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila ouheteroaralquila;EéN, S, O, SO ou SO2, com a condição de que E não possa ser Nse as três seguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qb seja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclicoem que o ponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb é ausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alquilami-no, aminoalquila, di-hidroxialquila, alcóxi, dialquilamino, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -S02-alquil-R4, -NH2 ou um anel de 5 ou seis mem-bros que contém pelo menos um heteroátomo N e pode opcionalmente con-ter uma heteroporção adicional selecionada a partir de S, SO2, NeOeoanel de 5 ou 6 membros pode ser saturado, parcialmente insaturado ou a -romático, em que nitrogênio aromático no anel de 5 ou 6 membros pode es-tar presente como N-óxido e o anel de 5 ou 6 membros pode ser opcional-mente substituído com metila, halogênio, alquilamino ou alcóxi; R3 pode serda mesma forma ausente, com a condição de que R3 não seja ausentequando E for nitrogênio;R4 éhidrogênio, -OH1 alcóxi, carbóxi, carboxamido ou carbamoíla;conjugado a um agente de direcionamento.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-16, caracterizado pelo fato de que:Aéfenila que pode ser substituída com um dentre cloro, flúor oumetila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazolila ou fura-nila, qualquer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomode carbono, em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4 triazo-lila ou furanila pode conter uma substituição de -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qualquer outro carbono;R2 écicloalquila, tiofenila, di-hidrossulfonopiranila, fenila, furanila, te-tra-hidropiridila ou di-hidropiranila, qualquer uma das quais pode ser substi-tuída independentemente com um ou dois de cada um dos seguintes: cloro,flúor e C(i.3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila seja conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono;Xée é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;<formula>formula see original document page 198</formula>ZéCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 são hidrogênio;EéN ou SO2; com a condição de que E não possa ser N se as trêsseguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qbseja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclico em que oponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O)1 com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N; eR3 éhidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxialqui-lamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridila, N-óxidode piridila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN1 -SO2CH3, -NH2, morfolinila;R3 pode ser da mesma forma ausente, com a condição de que R3 não sejaausente quando E for nitrogênio.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que:A éfenila;W épirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolila, qual-quer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomo de car-bono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolila,podem conter um -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qualquer outrocarbono;R2 écicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila, qualquer uma dasquais pode ser substituída independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúore C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila deva ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.X é<formula>formula see original document page 199</formula>e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;<formula>formula see original document page 199</formula>Z éCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 são hidrogênio;E éN ou SO2; com a condição de que E não possa ser N se as trêsseguintes condições forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qbseja ausente e R3 seja um grupo amino ou radical amino cíclico em que oponto de ligação a E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N; eR3 éhidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxialqui-lamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridila, N-óxidode piridila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, morfolinila;R3 pode ser da mesma forma ausente, com a condição de que R3 não sejaausente quando E for nitrogênio.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-16, caracterizado pelo fato de que:Aéfenila;Wépirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolila, qual-quer uma das quais pode ser conectada através de qualquer átomo de car-bono em que a pirrolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila ou 1,2,4 triazolila,podem conter um -Cl, -CN, -NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qualquer outrocarbono;R2 écicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila, qualquer uma dasquais pode ser substituída independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúore C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridiIa deva ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.Xé<formula>formula see original document page 201</formula> e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;<formula>formula see original document page 201</formula>ZéCH ou N;D1 e D2 sãocada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligação dupla emum oxigênio;D3 e D4 são hidrogênio;E é N; com a condição de que E não possa ser N se as três seguintes condi-ções forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qb seja ausente eR3 seja um grupo amino ou radical amino cíclico em que o ponto de ligaçãoa E é N;Qa éausente, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O);Qb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N;R3 éhidrogênio, piperidinila, alquilamino, dialquilamino, hidroxialqui-lamino, (hidroxialquil)2amino, imidazolila, 1-metil imidazolila, hidroxialquila, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 ou morfolinila.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-16, caracterizado pelo fato de que:A éfenila;W épirrolila ou imidazolila, em que a pirrolila ou imidazolila, podeconter uma substituição de -Cl, -CN1-NO2, -OMe ou -CF3, conectada a qual-quer outro carbono;R2 écicloalquila, furanila ou tetra-hidropiridila, qualquer uma dasquais pode ser substituída independentemente com um ou dois de cada umdos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúore C(1-3)alquila, com a condição de que tetra-hidropiridila deva ser conectadaao anel A através de uma ligação de carbono-carbono.Xé<formula>formula see original document page 202</formula>e é ligado ao anel de fenila A para ao substituinte de nitrogênio, como descri-to na fórmula II;<formula>formula see original document page 202</formula>cada qual hidrogênio ou empregados juntos formam uma ligaçãodupla em um oxigênio;D3 e D4 são hidrogênio;E é N; com a condição de que E não possa ser N se as três seguintes condi-ções forem simultaneamente reunidas: Qa seja ausente, Qb seja ausente eR3 seja um grupo amino ou radical amino cíclico em que o ponto de ligaçãoa E é N;Qa é COQb éausente, -NH-, -CH2-, -CH2CH2- ou C(O), com a condição de queQb não possa ser C(O) se Qa for C(O) e também contanto que Qb não possaser -NH- se E for N e Qa for ausente, também contanto que Qb não possaser -NH- se R3 for um grupo amino ou radical amino cíclico, em que o pontode ligação a Qb é N; eR3 é hidrogênio, piperidinila, hidroxialquilamino, (hidroxialquil)2amino, alqui-lamino, dialquilamino, imidazolila, 1-metil imidazolila, piridila, N-óxido de piri-dila, hidroxialquila, -COOH1 -CONH2l -CN1-SO2CH3, -NH2 ou morfolinila.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do gru-po que consiste em:[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[2-ciclo-hex-1-enil-4-(1,1-dioxo-hexaidro-1 X6-tiopiran-4-il)-fenil]-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[2-ciclo-hex-1-enil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido5-ciano-furan-2-carboxílico,[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-4-piperidin-4-il-fenil]-amidade ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-116-tiopiran-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,[2'-flúor-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-il]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,ácido (4-{4-[(4-ciano-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidin-1-il)-acético,[4-(1-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido A-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-hidróxi-etil)^iperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido A-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-feni deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{4-[1-(2-ciano-etil)-piperidin^-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido A-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,(2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metanossulfonil-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido A-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclopent-1 -enil-4-[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,(2-ciclopent-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,(2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico,[2-ciclo-hex-1 -enil-4-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-fenil]-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1-(1-óxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidade ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il]-fenil}-^de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(3-morfolin-4-il-propionil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-ciclo-hex-1-enil-fenil}-piperidina-1-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(piridina-3-carbonil)^iperidin^-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]--3-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-piperidina-1 -carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amidde ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,(2-Ciclo-hex-1-enil-4-{1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metanossulfonil-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-ami^de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-piridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-ciclo-hex-1-enil-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[2-ciclo-hex-1 -enil-4-(1 -{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-acetil}-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1 -enil-4-[1 -(2-morfolin-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(3-amino-3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1 -enil-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido bis trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amida de ácido 4H-[1,2l4]-triazol-3-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de (2-ciclo-hex-1-enil-4-piperidin-4-il-fenil)-amidade ácido õ-cloro^H-II^^J-tnazol-S-carboxílico,sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(trans-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(R)-(+)-(2,3-di-hidróxi-propionil)-piperidin^-il]-feamida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(1-metóxi-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1,,2,,3,,4',5',6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de {4-[1-(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-il]-2-ciclo-hex-1-enil-fenil}-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,[6-ciclo-hex-1-enil-1'-(2-metanossulfonil-etil)-1',2',3',4',S11S-Iiexaidro-^,4']bipiridinil-5-il]-amida de ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-ami^ deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de [1,-(2-dimetilamino-acetil)-6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1,,2,,3,,4',5,l6'-hexaidro-[2l4,]bipiridinil-5-il]-amida de ácido A-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico e sal de ácido trifluoroacético de [6-(4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil)-1'-(2-metanossulfonil-etil)-1 ,)2',3,,4',5,,6'-hexaidro-[2,4']bipiridinil-5-il]-amida de áci-do 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-16, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do gru-po que consiste em:[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de [2-(4-metil-ciclo-hex-1-enil)-4-piperidin-4-il-fenil]-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico,sal de ácido trifluoroacético de {2-ciclopent-1-enil-4-[1-(1-metil-1H-imidazol--2-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílicosal de ácido di-trifluoroacético de {2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico,{2-ciclo-hex-1-enil-4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-amida deácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico esal de ácido bis trifluoroacético de [2-ciclo-hex-1-enil-4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-amida de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico.e solvatos, hidratos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
23. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contatar a cé-lula com um composto da presente invenção:ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes.
24. Método para inibir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contatar a cé-lula com um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 208</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
25. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umindivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrarum composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 208</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, ao indivíduo.
26. Método para inibir a atividade de cinase de FLT3 em um in-divíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrarum composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 208</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, ao indivíduo.
27. Método para prevenir em um indivíduo um distúrbio relacio-nado a FLT3, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao in-divíduo, uma quantidade profilaticamente eficaz de uma composição farma-cêutica compreendendo um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destese um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Método de tratar em um indivíduo um distúrbio relacionado aFLT3, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo,uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destese um veículo farmaceuticamente aceitável.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pe-lo fato de que também compreendendo administração de um agente quimio-terapêutico.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pe-lo fato de que também compreende administração de terapia gênica.
31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pe-lo fato de que também compreende administração de imunoterapia.
32. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pe-lo fato de que também compreende administração de radioterapia.
33. Método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celu-lar em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao indivíduo um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 210</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em uma quantidade terapeuticamente eficaz pela distribuição controladapor liberação de um dispositivo médico intraluminal do referido composto.
34. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado aFLT3 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis-trar ao indivíduo um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 210</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, em uma quantidade terapeuticamente eficaz pela distribuição controladapela liberação de um dispositivo médico intraluminal do referido composto.
35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe-lo fato de que o referido dispositivo médico intraluminal compreende umstent.
36. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pe-lo fato de que o referido dispositivo médico intraluminal compreende umstent.
37. Método de tratamento de um distúrbio proliferativo celular,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 210</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, conjugado a um agente de direcionamento.
38. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a FLT3,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção:<formula>formula see original document page 211</formula>ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável des-tes, conjugado a um agente de direcionamento.
39. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de ser para a preparação deuma composição farmacêutica para a redução da atividade da cinase deFLTS.
40. Composto, composição e uso como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de ser para as aplica-ções descritas em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
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