BRPI0617673A2 - composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv - Google Patents

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BRPI0617673A2 BRPI0617673-9A BRPI0617673A BRPI0617673A2 BR PI0617673 A2 BRPI0617673 A2 BR PI0617673A2 BR PI0617673 A BRPI0617673 A BR PI0617673A BR PI0617673 A2 BRPI0617673 A2 BR PI0617673A2
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Abhijit Ray
Sunanda G Dastidar
Rajkumar Shirumalla
Suman Gupta
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Ranbaxy Lab Ltd
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Abstract

COMPOSIçõES DE INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE DO TIPO IV. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais inibidores de fosfodiesterase de tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado a partir de antagonistas de receptor muscarínico (MRA), <225>2-agonísticos, inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e/ou outros agentes terapêuticos. A presente invenção refere-se ainda a métodos de tratamento de doenças ou enfermidades auto-imunes, inflamatórias e alérgicas.

Description

COMPOSIÇÕES DE INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE DO TIPO IV CAMPO DA INVENÇÃO
Providas aqui são composições farmacêuticas compreendendo um ou mais inibidores de fosfodiesterase de tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo tal como antagonistas de receptor muscarinico (MRA), β2- agonisticos, inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em ^adição, métodos de tratar doenças ou enfermidades auto-imunes, inflamatórias e alérgicas são providos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
É conhecido que adenosina ciclica-3'-5'-monofosfato (cAMP) exibe um importante papel de ação como um mensageiro secundário intracelular. A hidrólise intracelular de cAMP em adenosina 5'-monofosfato (AMP) causa um número de condições inflamatórias, que incluem, mas não estão limitados a, psoriase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, sindrome de angústia respiratória adulta (ARDS), granuloma eosinofilico, conjuntivite alérgica, osteoartrite, e colite ulcerativa. Fosfodiesterase de nucleotideo cíclica (PDE), uma superfamília bioquimicamente e funcionalmente altamente variável da enzima, é o fator mais importante no controle de níveis de cAMP (bem como de cGMP) . Oito famílias distintas com mais do que 15 produtos de gene sãó atualmente reconhecidas. Embora PDE I, PDE II, PDE III, PDE IV e PDE VII todas usem cAMP como um substrato, somente os tipos de PDE IV e PDE VII são altamente seletivas para hidrólise de cAMP. Conseqüentemente, inibidores de PDE, particularmente os inibidores de PDE IV, tais como rolipram ou Ro-1724, são conhecidos como intensificadores cAMP. As células imunes contêm PDE IV e PDE III, das quais PDE IV é predominante em células mononucleares humanas. Desse modo, a inibição de fosfodiesterase tipo IV tem sido um alvo para modulação e, conseqüentemente, para intervenção terapêutica em uma faixa de processos de doença. A observação inicial que derivados de xantina, teofilina e cafeína inibem a hidrólise de cAMP conduz a descoberta da atividade hidrolítica requerida nas enzimas de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclica (PDE). Mais recentemente, classes distintas de PDE têm sido reconhecidas, e sua inibição seletiva tem conduzido à terapia de droga aperfeiçoada. Desse modo, foi reconhecido que inibição de PDE IV pode conduzir a inibição de liberação de mediador inflamatório e relaxamento do músculo liso da via aérea.
Compostos 3-aril-2-isoxasolina particulares são conhecidos como agentes antiinflamatórios, e compostos de isoxazolina particulares são conhecidos como inibidores de liberação de TNF. Contudo, permanece uma necessidade de novos inibidores seletivos de fosfodiesterase (PDE) tipo IV, bem como composições destes em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, são providas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais inibidores de fosfodiesterase de tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo, tal como antagonistas de receptor muscarinico (MRA), β2- agonisticos, inibidores p38 MAP Kinase, ou corticosteróides, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no qual o PDE-IV é um ou mais compostos tendo a estrutura de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, no qual:
a. Fórmula Ia é:
<formula>formula see original document page 4</formula>
FÓRMULA Ia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual
quando X é oxigênio,
R1 pode ser hidrogênio, alquil, heterociclil, - (CH2)mC (=O) R3, ou (CH2) 1-4OR', (no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos, no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2)mC (=O) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2) mC(=O) através de C, e no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril);
R2 pode ser - (CH2)mC (=O) R3, - (CH2) 1-4OR', ou -C (=O) NRxRy {onde m, R3 e R' são conforme definidos acima, e no qual Rx e Ry cada independentemente são hidrogênio, alquil, C3-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O)mR5 (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil) , aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou Ri e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=O)OR6, C(=0)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual Rô é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil) , com a condição que se Rx é - (CH2) 1-4OR', então R2 é também - (CH2) 1-4OR', e com a condição que se Ri é C (=0) NRxRy, então R2 é também C (=0) NRxRy;
R4 pode ser hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=0) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima); ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2 ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima), com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-;
R7 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído;
X1 e X2 cada independentemente é hidrogênio, alquil, alcaril, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, (CH2) gC (=0) NRxRy, - (CH2) giC (=0) OR3; ou heteroarilalquil; no qual gi é um inteiro de 1-3 (no qual Rx, Ry, g e R3 são conforme definidos acima); Y pode cada independentemente um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil);
Yi e Y2 cada independentemente é hidrogênio; alquil; -OR; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima);
no qual qualquer de Yi e X2 & Xi e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, tais como N, 0 e S, e Xi e X2 podem juntos opcionalmente formarem com anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, tais como Ν, 0 ou S, e
quando X é NR7- ou S (no qual R7' pode ser hidrogênio, ou Ci_e alquil)
R2 e R2 pode independentemente alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, halogênio, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, NH2, amino substituído, carboxi, - (CH2) mC (=O) R3, -C (=O) NRxRy, ou (CH2) 1-4OR', {no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos (no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2)mC (=O) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2)mC (=0) através de C, no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril, e no qual Rx e Ry cada independentemente é hidrogênio, alquil, C3-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O)mR5 (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil), aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=0)OR6, (no qual R6 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil), C(=0)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou mino substituído;
R4 pode ser hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=0) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima) ; ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-; R7 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído;
X1 e X2 cada independentemente pode ser alquil, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalqui1;
Y pode cada independentemente ser um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil);
Yi e Y2 cada independentemente podem ser hidrogênio; alquil; - 0R; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima);
no qual qualquer de Y1 e X2 & X1 e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, tais como N, 0 e S;
X1 e X2 podem juntos opcionalmente formarem um anel cíclico fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, tais como Ν, 0 ou S, e
b. Fórmula Ib é: <formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula Ib
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual
R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído no qual um ou mais substituintes opcionais são oxo, alquil, alcaril, alquenil, alquinos, heterociclilalquil, cicloalquilalquil, -SOaNRxRy, halogênio, - NH2, - (CH2) gC (=0) NRxRy, NHC (=0) R6, -NHC (=0) NRxRy, -C (=0) OR3, - NHC (=0) Rx, -SO2R3, ciano, hidroxi, alcoxi, amino substituído, ou -C(=0)R3 (no RxRyg, R6 e R3 são conforme definidos acima);
R4 pode ser hidrogênio; alquil, hidroxil, halogênio, ou carboxi;
R7 pode ser hidrogênio; ou alquil; R1 pode ser independentemente hidrogênio ou alquil, e R2 e R4 formam um sistema de anel monociclico ou biciclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo(s), no qual os substituintes é um ou mais de oxo, alquil, -C(=0)OR3, -SO2R3, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2, ou amino substituído (no qual R3 é conforme definido acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-;
X1 e X2 podem ser hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, - (CH2) gC (=0) NRxRy, ou - (CH2) giC (=0) OR3 (no qual g pode ser um inteiro de 0-3, e gi pode ser um inteiro de 1-3, e Rx, Ry e R3 são conforme definidos acima);
X1 e X2 juntos podem formar opcionalmente um anel cíclico com o anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos Ν, 0 ou S;
no qual R3 pode ser alquil, cicloalquil, ou heterociclil;
no qual o halogênio pode ser F, Cl, Br ou I; Rx e Ry cada independentemente podem ser hidrogênio, alquil, carboxi, cicloalquil, -S(O)mR5, aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; m pode ser um inteiro entre 0-2; R6 pode ser alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil; e
no qual R5 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil.
Em outro aspecto, são providas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais inibidores de fosfodiesterase tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo, tal como tal antagonistas de receptor muscarinico (MRA), β2- agonisticos, inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no qual o PDE-IV é um ou mais compostos tendo a estrutura de Fórmula Ia e Fórmula Ib, conforme descrito aqui.
As composições farmacêuticas de cada um dos aspectos acima podem incluir uma ou mais das seguintes concretizações. Por exemplo, o um ou mais compostos da Fórmula Ia e Fórmula Ib podem ser:
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-en-6-ol (Composto N° 1), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-N-(4-fluorfenil)-1- oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-carboxamida(Composto N° 2),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -7-(tetrahidrofuran- 3-ilcarbonil)-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 3) ,
3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -N, N-dimetil-1-oxa- 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-sulfonamida (Composto N° 4),
N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 5),
2—{3—[3—(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2-7- diazaspiro[4,4]non-2-en-7-il}acetamida (Composto N° 6),
Sal de hidrocloreto 3-[3-(ciclopentiloxi)-A- metoxifenil]-8-prolil-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 7),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -8-(2-morfolin-4-il- etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 8),
N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro [4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N° 9), 3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-(metilsulfonil) l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 10),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 11),
3- [3,4-bis(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 12),
3- (3,4-diisopropoxifenil)-1, 7-dioxa-azaspiro[4,4]non-2 eno (Composto N0 13) ,
3- [3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 14),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ona (Composto N0 15),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ol (Composto N0 16),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-isopropil-l-oxa 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 17),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7- (ciclopropilcarbonil)-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 18), N-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro [4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 19),
7-acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 20),
Terc-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- 2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxilato (Composto N0 21),
N-butil-N'-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- 2-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}uréia (Composto N0 22),
N-{3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-il}-N'-(2-metoxifenil)uréia (Composto N0 23),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 24),
Sal de hidrocloreto de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 25) ,
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ona (Composto N0 26), 3-[3,4-bis(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 27),
3-[3,4-Bis(ciclopropilmetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 28),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-en-4-ol (Composto N0 29),
(R) -3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 30),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8- (ciclopropilmetil)-l-oxa-2, 8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 31),
N-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N0 32),
3- [3,4-Bis(benziloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 33),
4-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en-3-il)benzeno-1,2- diol (Composto N0 34),
7-Amino-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-en-6-ona (Composto N0 35), Etil 8-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1- oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N° 36),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-ácido carboxilico (Composto N° 37),
8-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 38),
Etil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N° 39),
3-[3-(Difluormetoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 40),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- 3-il)fenol (Composto N° 41),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-en-6-ona (Composto N° 42),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -3a,6a-dimetil-3aH- ciclopenta[d]isoxazola-4, 6(5H, 6aH)-diona (Composto N° 43), 3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d]isoxazol (Composto Nº 44),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-6,6a- dihidrofuro[3,4-d]isoxazol-4(3aH)-ona (Composto Nº 45),
Terc-butil-[({3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1- oxa-2-a?aspiro[4,5]dec-2-en-8-il} amino)carbonil]carbamato (Composto Nº 46),
N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- a?aspiro[4,5]dec-2-en-8-il}ciclopentanocarboxamida (Composto Nº 47),
8-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-l-oxa-2,8-
diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 48),
8-(Ciclopentilcarbonil)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4, 5]dec-2-eno (Composto Nº 4 9),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-(2-piperidin-l- iletil)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4, 5]dec-2-eno (Composto Nº 50),
3- (2, 3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 51), 3-[3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,8-dioxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 52),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3aH- eiclopenta[d]isoxazole-4, 6(5H, 6aH)-diona (Composto N0 53),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-etil-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 54),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-vinil-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 55),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,5,6,7a- hexahidro-1,2-benzisoxazol (Composto N0 56),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6,6a- tetrahidro-3aH-eielopenta[d] isoxazole (Composto N0 57),
N-{3-[3-(Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il }metanosulforiamida (Composto N0 58) ,
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-metil-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 59),
3- [3- (Aliloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 60), 3- [3- (2-Cloroetoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nc 61),
2-(Ciclopentiloxi)-4-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- 3-il)fenol (CompostoN0 62),
3-(4-Butoxi-3-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N0 63),
3- (3-Isobutoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 64),
3-(3-Butoxi-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 65),
3-(3-Butoxi-4-etoxifenil)-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- 2-eno (Composto N0 66) ,
3- (3-Butoxi-4-(ciclohexiloxi)fenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 67),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-etoxifenil]-l,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 68),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 69), 3-[4-Butoxi-3-(ciclohexilmetoxi) fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N 70),
3- (4-Isobutoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 71),
3- (4-Butoxi-3-isopropoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 72),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 73),
3- [3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 74),
3- [3- (Ciclopropilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 75),
3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 76),
3-[4-Butoxi-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 77),
3- [3- (Ciclopropilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 78), 3-(3-Isobutoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 79),
3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 80),
3- [4-(ciclohexiloxi)-3-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 81),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-ciclopentiloxi)fenil-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 82),
3-[4- (Ciclopropilmetoxi)-3-(ciclopentiloxi)fenil-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 83),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 84),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 85),
3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 86),
25
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 87), 3-[3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 88),
3-[4-Etoxi-3-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 89),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 90),
3- [4-Butoxi-3-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 91),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 92),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-(cicloheptiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N0 93),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 94),
3- [4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 95),
3- [4- (Ciclohexilmetoxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 96), 3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 97),
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 98),
3- [4-(Ciclopropilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 99),
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 100),
3-[3-Isopropoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 101),
3- [4-Etoxi-3-isopropoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 102),
3- [3-Butoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 103),
3-[3-Butoxi-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 104),
3-[3-Butoxi-4-propoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 105), 3-[3-Butoxi-4-isopropoxifenil)-If7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 106),
3- [3- (Ciclohexilmetoxi)-4-propoxifenil]-If7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N0 107),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi) -4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 108),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi) -4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 109),
3-[3- (Ciclohexilmetoxi)-4-ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- 15 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 110),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi) -3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 111),
3- [4- (Ciclopropilmetoxi) -3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 112,
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 113),
3-[4-(3-Isobutoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 114), 3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 115),
3-[3- (Cicloheptiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 116),
3-[4-Butoxi-3-(cicloheptiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 117),
3-[3- (Cicloheptiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 118),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 119),
3-[3-Etoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- 2-eno (Composto N° 120),
3-[4- (Cicloheptiloxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 121),
3-[4- (Ciclopropilmetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 122),
3-[4- (Ciclohexilmetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 123), (S) -3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 124),
3-[3-Butoxi-4-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 125),
3- [3-Etoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 126),
3- [4- (Ciclopentiloxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 127),
3-[4-Butoxi-3-etoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- 2-eno (Composto N° 128),
3-(3-Etoxi-4-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 129),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 130),
3- [3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 131),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 132), 3-(4-Butoxi-3-propoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 133),
3-(4-Etoxi-3-propoxifenil] -1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- 2-eno (Composto N0 134),
3-[4-(Morfolin-4-iletoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 135),
3-[4-Isopropoxi-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 136),
2-[5-(1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4, k]non-2-en-3-il)-2- metoxifenoxi]ciclopentanol (Composto Nc 137),
N-{3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}-2-fluorbenzamida (Composto N0 138),
N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}benzamida (Composto N0 139),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6a-tetrahidro- 3aH-pirrol[3,4-d]isoxazol (Composto N0 140), 7-(Ciclopentilcarbonil) -3-[3-(ciclopentiloxi-4- metoxifenil]-l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 141) ,
Terc-butil 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]- 3a,4,6,6a-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 4-d]isoxazole-5-carboxilato (Composto N0 142) ,
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2, 8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N0 143),
N-Butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 144),
3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-(metilsulfonil)- l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 145),
3-[4-Metoxi-3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 146),
5-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6, 6a- tetrahidro-3aH-pirrol[3,4-d]isoxazol (Composto N0 147),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-5-(metilsulfonil)- 4,5, 6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrol[3, 4d]isoxazol (Composto N0 148) , 4-Bromo 3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 149),-
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a, 5,6,7a- tetrahidro-1,2-benzisoxazol-7(4H)-ona (Composto Nº 150),
3-[4-(Difluormetoxi)-3-(2, 3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 151),
3- [4-(Ciclopentiloxi)-3-(2, 3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº
152),
3-[4-Butoxi-3-(2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 153),
3- (3-{[3-(Benziloxi)ciclopentil]oxi}-4-metoxifenil)-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 154),
7-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 155),
3-[4-Metoxi-3-(piridin-2-ilmetoxi]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 156), 3- [3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-etoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 157),
3- [3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-propoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 158),
3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(2,3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 159),
3- [3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-isopropoxifenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 160),
2-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]ηοη-2-em 3 il)fenol (Composto N0 161),
N-ciclopropil-2-[5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en-3- il)-2-metoxifenoxi]acetamida (Composto N0 162),
Sal de hidrocloreto de 3-[4-metoxi-3-(piperidin-3- iloxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 163) ,
2-[5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetamida (Composto N0 164), Etil[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en-3-il)-2- metoxifenoxi]acetato (Composto N0 165),
[5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetonitrila (Composto N0 166),
3 —{3 — [ (2,6-Dicloropiridin-4-il)metoxi]-4-metoxifenil}- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 167),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi fenil)-5-(4-ácido carboxílico terc-butil éster piperazin-l-il-carbonil)-4,5- dihidroxisoxazol-5-il)-({4-ácido carboxílico terc-butil éster piperazin-l-il) etanona (Composto N0 168),
1-{1-[5- (4-Acetil-4-fenil-piperidina-l-carbonil)-3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il]-4- acetil-4-fenil-piperidin-4-il]-etanona (Composto N0 169),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(pirrolidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-pirrolidin-l-il-etanona (Composto N0 170),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(piperidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-piperidin-l-il-etanona (Composto N0 171) , 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(pirrolidin-2- ácido carboxilico metil éster-l-carbonil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-[{-pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster-5-il]-etanona (Composto N° 172),
[5-{4-(4-Clorofenil-4-hidroxi-piperidina-l-carbonil]-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- [4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etanona (Composto N° 173),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(hidroximetil- piperidina-l-carbonil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il]- (4- hidroximetil-piperidin-l-il)-etanona (Composto N° 174),
[5-(5-Benzil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hepteno-2- (carbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-il]-5-benzi1-2, 5-diazabiciclo-[2,2,1]hept-2-il- etanona (Composto N° 175),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-il]-piperidin-l-il-metanona (Composto N° 176) ,
4- [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil-piperazina-l-ácido carboxilico terc-butil éster (Composto N° 177), 1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico (Composto N0 178),
1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N0 179),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) 5-metil-4, 5-dihidro- isoxazole-5-il]-pirrolidin-l-il-metanona (Composto N0 180),
[1,4]-Bipiperidinil-l-il-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 181),
1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-il} - etanona (Composto N0 182) ,
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-metil-piperazin-il)-metanona (Composto N0 183) ,
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-piperazin-l-il-metanona (Composto N0 184), [4,(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-[3-(3- Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-1-4,5-dihidroisoxazol-5- il]-metanona (Composto N° 185),
{4-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}—[3—(3 — ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N° 186),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazina-1-il) - metanona (Composto N° 187),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-isobutil-1-piperazin-1-il)metanona (Composto N° 188),
[3-Hidroximetil-piperidin-1-il]-[3-(3-ciclopentiloxi-4- metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N° 189),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (Composto N° 190), (4-Benzil-piperidin-l-il)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 191),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-piperidin-4-ona (Composto N0 192) ,
[4-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]- [3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N0 193),
(5-Benzil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N0 194),
(4-Benzil-piperazin-l-il) -[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 195),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico metil amida (Composto N0 196),
1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico dietil amida (Composto N0 197), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il] -(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N° 198),
1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-piperidina-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N° 199) ,
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carboxil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico amida (Composto N° 200),
3- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil] -biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (Composto N° 201) ,
3- [3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza- spiro[4.4]non-2-en-6-ona (Composto N° 202),
3- [3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -7-metil-l-oxa-2,7- diaza-spiro[4.4]non-2-eno-6, 9-diona (Composto N° 203),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N° 204), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N0 205),
3- (3-Ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N0 206),
3- (4-Difluormetoxi-3-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 207),
3-(4-Difluor-3-butoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 208),
3- (4-Difluormetoxi-3-isobutoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 209),
3- (3-Ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa- 2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 210),
3- (3-Benziloxi-4-difluormetoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 211),
3-(4-Difluormetoxi-3-ciclopentiloxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 212),
3-(3, 4-Bis-difluormetoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 213), 3-(3-Butoxi-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 214),
3-[3-(Biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-difluormetoxi- fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 215),
3-(4-Difluormetoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 216),
3-(4-Benziloxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 217),
3-(3-Cicloheptiloxi-4-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 218),
4-(1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-en 3-il)-2-metoxi- fenol (Composto N° 219),
3-[3-(indan-2-iloxi)-4-metoxi-fenil]-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 220),
3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 221),
3-(3-Metoxi-4-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 222), 3- (4-Isopropoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 223),
3-(4-Butoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 224),
3-(4-Ciclopentiloxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 225),
3- (4-Isobutoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 226),
3-(4-Ciclohexiloxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 227),
3- (4-Ciclopropilmetoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 228),
3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non- 2-eno (Composto N° 229),
3-(3-Etoxi-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 230),
3-(4-Metoxi-3-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 231), 3- (3-Isopropoxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 232),
3-(3-Butoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 233) ,
3- (3-Isobutoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 234),
3- [4-metoxi-3-(3-metil-butoxi)-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 235),
3- (3-Ciclohexiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 236),
3-(3-Cicloheptiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 237),
3- [4-Metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil)-1,7-dioxa- 2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 238),
3- (3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 239),
5-(1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-en-3-il)-2-metoxi- fenol (Composto N0 240), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico isopropil éster (Composto N0 241),
Sal de hidrocloreto de 3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-eno (Composto N0 242),
4-Cloro-N-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-oxa- 2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-carbonil]-benzeno sulfonamina (Composto N0 243),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico-(2,6-difluor-fenil)- amida (Composto N0 244),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico-(2,4-dicloro-fenil)- amida (Composto N0 245),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-il]-ácido carbâmico isopropil éster (Composto N0 246), Sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-ilamina (Composto Nº 247),
2- [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-il]-isoindole-1,3-diona (Composto Nº 248),
7-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-oxa-6-aza-spiro
[3.4]oct-6-eno (Composto Nº 249),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro
[4.5]dec-2-eno (Composto Nº 250),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,7-diaza- spiro [4.4]non-2-eno-7-ácido carboxilico ter-butil éster (Composto Nº 251),
Sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2,7-diaza-spiro [4.4]non-2-eno (Composto Nº 252),
3- [3-{ (3S)-I-Benzilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 253),
3-[2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]propan-l-ol (Composto Nº 254), [2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]acetonitrila (Composto N0 255),
4-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2 metoxifenol (Composto N0 256),
4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 251),
[ (5S ou 5R)-1, 7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 258),
(5S ou 5R)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 259),
(5R ou 5S)-3-(3, 4-Dimetoxofenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 260),
2- (Benziloxi)-4(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenol (CompostoN0 261),
2- [2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]etanol (Composto N0 262),
3-[4-Difluormetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 263), 3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 264),
(5R ou 5S)-3-[4-(Difluormetoxi)-3-metoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 265),
(5S ou 5R)-3-[4-Difluormetoxi)— 3 —metoxifenil]—1,7 — dioxa 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 266),
Etil [2-difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetato (Composto N° 267),
3-[4-Difluormetoxi)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 268),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-aζaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil ciclohexanocarboxilato (Composto N° 269),
5-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]ácido pentanóico (Composto N° 270),
3-[3- (2,2,2,-Trifluoretoxi) -4-difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 271),
3-[3- (ciclopentilmetoxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 272), N-ciclopropil-2-[2-difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il) fenoxi]acetamida (Composto N0 273) ,
2- [2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetamida (Composto N° 274),
2-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non-2- em-3-il)fenoxi]-N-metilacetamida (Composto N0 275),
3-[3-(Ciclopentiloxi) -4-(2, 2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 276),
2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil ciclopropanocarboxilato (Composto N0 277),
2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil morfolina-4-carboxilato (Composto N0 278),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil benzoato (Composto N0 279),
5- [2 - (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]pentanamida (Composto N0 280), 3-[3-Propoxi-4-(2, 2, 2-trifluorteoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 281),
3- [3-Isopropoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 282),
3- [3-(Ciclopropilmetoxi) -4-(2, 2, 2-trifluoretoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 283),
3-[3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(2,2,2- trifluoretoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 284),
5- (1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2- (2,2,2, - trifluoretoxi)fenol (Composto N °285),
3- [3-Metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N °286),
3-[3-Etoxi-4-(2,2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 287),
3- [3-Butoxi-4-(2,2,2-trifluorteoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-enol0019955 (Composto N° 288),
3- [3- (Ciclohexilmetoxi)-4-(2, 2, 2-trifluorteoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 289), 3-{ [2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]ηοη-2- en-3-il)fenoxi]metil}benzonitrila (Composto N0 290),
2-{2-[2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro [4.4] non- 2-en-3-il)fenoxi]etil}-IH-isoíndole-1,3(2H)-diona (Composto N0 291),
3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(2, 2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 292),
Etil[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)trifluoretoxi)fenoxi]acetato (Composto N0 293),
3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(difluormetixi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 294),
Terc-butil[2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetato (Composto N0 295),
N-ciclopropil-2-[5-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoci[acetamida (Composto N0 296) ,
2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 297), 2-(Ciclopentiloxi)4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 298),
N-benzil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2- (2,2,2,-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N0 299),
N-Ciclopenti1-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N 300) ,
Terc-butil-4-[2-(difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidina-l-carboxilato (Composto N0 301),
Sal de hidrocloreto de 3-[4-(difluormetoxi)-3 (piperidin-4-iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 302),
3-{3-[(I-Acetilpiperidin-4-il)oxi]-4- (difluormetoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 303),
Terc-butil(3S)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi ] pirrolidina-l-carboxilato (Composto N0 304), Terc-butil (3R)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]pirrolidina-l-carboxilato (Composto N0 305),
Terc-butil 3-[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidina-l-carboxilato (Composto N0 306),
Terc-butil (2S)-2-{[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]metil}pirrolidina-l- carboxilato (Composto N0 307),
(5R ou 5S)-3-[3-ciclopentiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 308),
(5R ou 5S)-3-[3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 309),
(5R ou 5S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 310),
2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N0 311),
4-[(5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto N0 312), (5S ou 5R)-3-[3-ciclopentiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 313),
(5 S ou 5R)-3-[3-ciclopropilmetoxi)-4
(difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 314) ,
(5S ou 5R)-3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 315),
(5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 316),
2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto Nº 317),
4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4] non-2-em-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto Nº 318),
(5R ou 5S)-3-[3-ciclopropilmetoxi)-4 (difluormetoxi)fenil] -1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 319),
(5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 320), Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(3S) - pirrolidin-3-iloxi]fenil}-l, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 321) ,
Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(2S)- pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4] non-2- eno (Composto N° 322),
Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[ (2R)- pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non-2- eno (Composto N° 323),
3-[4-(difluormetoxi)-3-{[(2R)-l-propionilpirrolidin-2- il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 324),
3— [3 —{[(2S)-l-acetilpirrolidin-2-il]metoxi} - 4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 325),
3—[3-{[(3S)-l-benzoilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 326),
3-[4-(Difluormetoxi)-3-{[(3S)-l-propionilpirrolidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 327), (5R ou 5S)-3-[3-enziloxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 328),
2-(Benziloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N° 329),
(5S ou 5R) -3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 330),
3-{4 — (Difluormetoxi)-3-[(l-propionilpiperidin-4- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 331)
3-[4-(Difluormetoxi)-3-{[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 332),
3- [3-{ [1- (Ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 333),
3-[3-{[1- (Ciclopentilcarboni1)piperidin-4-il]oxi}-A- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 334), 3-[4-(Difluormetoxi)-3-({(Ι- Ε (trifluormetil) sulfonil] piperidin-4-il} oxi) fenil] -1, 7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 335),
3-[3-[(l-Acetilpiperidin-3-il)oxi]-A- difluormetoxi)fenil}-l, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 336) ,
3—{4(Difluormetoxi)-3-[(l-propionilpiperidin-3- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 337),
3-[4- (Difluormetoxi)-3-{[1—(4-fluorbenzoil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 338),
3 —[3 —{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 339) ,
3- [3-{[1-(Cielopentilearboni1)piperidin-3-il]oxi}-A- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 340),
3-[4-(Difluormetoxi)3-{[1-(etilsulfonil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 341) , 3- [3-enziloxi)-4-(2,2,2-trifluoretoxi) fenil]-1, 7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 342),
2-(Difluormetoxi)-5- [ (5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 343),
5-[95R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]-2- metoxifenil (Composto N0 344).
Em outra concretização, p2-agonísticos podem ser selecionados de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes. Em ainda outra concretização, corticosteróides podem ser selecionados de alclometasona, ancinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednate, fluticasona, flunisolida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triancinolona, ulobetasol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes. Em outra concretização, inibidores p38 MAP Kinase podem ser selecionados de
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3- [4- (2- morfolin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4- (2- oxotiomorfolin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3- il]-3-[4-(2-piridin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia;
1- [5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3- il]-3-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia; e
1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2- morfolin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia
revelados em nosso Pedido de Patente dos Estados Unidos co- pendente N0 60/605.344.
Outros inibidores p38 kinase podem ser selecionados de, por exemplo:
terc-Butil 4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 la), Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-(piperidin-4- ilamino) - 8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirido [2, 3-d-] pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N0 2a),
2- [ (l-Acetilpiperidin-4-il)amino]-6-(2-metilfenil)-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirido [2, 3-d-] pirimidin-7 ( 8H) -ona (Composto N0 3a) ,
6-(2-Metilfenil)-2-{[1-metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 4a),
2- [ (l-Benzoilpiperidin-4-il) amino] -6-(2-metilfenil)-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7 (8H) -ona
(Composto N0 5a) ,
N-Isopropil-4 -{ [6- (2-metilfenil) -7-oxo-8- (tetrahidro-2H- piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}amino-piperidina-l-carboxamida (Composto N0 6a),
N-(4-Fluorfenil)-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-I1 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il]amino}amino-piperidina-l-carboxamida
(Composto N0 7a), 2-{[1-(Etilfulsonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7 (8H) -ona (Composto N0 8a),
2- [ (l-Benzil-piperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona (Composto N0 9a) ,
N- (4-Fluorfenil)4-il{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -I1 8-dihidropirido [2, 3-d]pirimidin- 2-il]amino}piperidina-l-carbotioamida (Composto N0 10a),
Metilfeni1-7-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino-N- [4- trifluormetil)fenil]piperidina-l-carboxamida (Composto N0 Ha) ,
6- (2-Metilfenil)-2-{[l-metilpiperidin4-il]amino}-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H) -ona (Composto N0 12a) ,
6-(2-Metilfenil)-2-[(metilpiperazin-l-il)amino}-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d-]pirimidin-7 ( 8H)-ona (Composto N0 13a) , 2-{[1-(Isopropilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 14a),
terc-Butil 4-{[6-(2-clorofenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 15a),
6-(2-Metilfenil)-2-(piperidin-l-ilamino}-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 16a),
2- (Ciclobutilamino)-6-(2-metilfenil)-8-(tetrahidro-2H- piran-4-il)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 17a),
4-{[6-(2-Metilfenil-7-ΟΧΟ-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino-N- propilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 18a),
N- [ (IS)-1,2-Dimetilpropi1]-4-{ [6-(2-metilfenil-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -I1 8-dihidropirido [2, 3-d] pirimidin- 2-il]amino}piperidina-l-carboxamida (Composto N0 19a),
N-Ciclohexil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxamida (Composto N0 20a), 2-{[1-(4-Fluorbenzoil)piperidin-4-il]amino-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 21a),
N- (Ciclopentilmetil)-4-{ [6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il]amino}piperidina-1-carboxamida (Composto N° 22a),
4-[[6-(2-Metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N-(1,1,3,3- tetrametilbutil)piperidina-1-carboxamida (Composto N° 23a),
4-{[6-(2-Metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- octilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 24a),
N-Ciclopenti1-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}-piperidina-l-carboxamida (Composto N° 25a),
N-Isopropi1-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carbotioamida (Composto N° 26a), 4-[6-(2-Metilfenil)-7-ΟΧΟ-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- octilpiperidina-1-carbotioamida (Composto N° 27a) ,
N-terc-Butil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carbotiamida (Composto N° 28a),
6- (2-Metilfenil)-2-[(1-piperimidin-2-ilpiperidin-4- il)amino]-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 29a),
N-Cicloprpil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il) pirido [2, 3-d-]pirimidin-2-il] amino}piperidin-l- carboxamida (Composto N° 30a),
N-[(1R)-1-Ciclohexiletil]-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxamida (Composto N° 31a),
2-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidin-4-il)amino}-6- (2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 32a), 6-(2-Metilfenil)-2-{[1-(pirrolidin-1- ilcarboni1)piperidin-4-il)amino}-8-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 33a),
6-(2-Metilfenil-8-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 34a),
6- (2-Metilfenil)-2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)amino}-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 35a),
terc-Butil 4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 36a),
W-Isopropil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 37a),
6- (2-Metilfenil)-7-oxo-2-{[1-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piperidin-4-il]amino-1-(tetrahidrofuran-3-il)-7,8- dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-l-ium (Composto N0 38a),
6-(2-Metilfenil)-2-{[-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino-1-8-(tetrahidrofuran-3-il) -pirido[2, 3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N0 39a), 6-(2-Metilfenil)-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4- il]amino-8-(tetrahidrofuran-3-il)pirido[2, 3-d-]pirimidin- 7 (8H)-ona (Composto N° 40a),
N-Ciclopropil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidin-l-carboxamida (Composto N° 41a),
6-(2-Metilfenil)-2-{ [(3S) -1-(metilsulfonil)pirrolidin-3 il]amino-8-(tetrahidrofuran-3-il)pirido[2,3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N° 42a),
terc-Butil 4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S) tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N° 43a),
6-(2-Metilfenil)-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4- il]amino-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 43a),
6-(2-Metilfenil)-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 44a),
N-Isopropi1-4-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxamida (Composto N° 45a), 6- (2-Metilfenil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 46a),
terc-Butil 4-{ [6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[ (3R) tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 48a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-(piperidin-4 ilamino-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)pirido[2,3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (CompostoN0 49a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-(piperidin-4 ilamino}-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 50a),
2- [ [1-(Etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 51a),
N-Ciclopropil-4-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 52a), N-Ciclopropi1-4-({6-(2-metilfenil)-7-οχο-8-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-1-carboxamida (Composto N0 53a),
2-[[1-(Benzilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- [(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2, 3-d-]pirimidin-7 (8H)-ona (Composto N0 54a),
2- (Ciclobutilamino)-6-(2-metilfenil)-8-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 55a),
2-(Ciclopropilamino)-6-(2-metilfenil)-8-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 56a),
2-{[1-(Etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 57a),
2-{[1-(Aeetilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- [(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 58a),
2-{[1-(4-Fluorbenzoilpiperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 59a), 2-{[1-(Ciclopropilcarbonil) piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 60a),
2-{[1-(Ciclopropilcarbonil) piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3 S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 6a),
2-{[1-(Ciclopentilcarbonil) piperidin-4-il]amino}-6-(2-
metilfenil)-8-[(3 S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 62a),
2-{[1-(Cielopentilearboni1)piperidin-4-il]amino}-6- (2- metilfenil)-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 63a),
2-[(l-Benzoilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- [ (3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 64a),
2-[[l-Benzoilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- [ (3R) -tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 65a), 2-{[1-(Fluorbenzoil) piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 66a),
N-(4-Fluorfenil)-4-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 67a),
2-[(I-Acetilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil)-8- [(3S)-tetrahidrofuran-3-il) -pirido[2,3-d-]pirimidin-7 (8H) -ona (Composto N0 68a),
N-(4-Fluorfenil)-4-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 69a), terc-Butil (3S)-3-{6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[ (3R)-
tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 70a),
(3S)-N-Isopropi1-3-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 71a),
terc-Butil (3S)-3-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[ (3S)- tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 72a), terc-Butil (3R)-3-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3R)
tetrahidrofuran-3-il) -7, 8-dihidropirido [2, 3-d-] pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N° 73a),
(3R)-N-Isopropi1-3-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3R) - tetrahidrofuran-3-il) -7, 8-dihidropirido [2, 3-d-] pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N° 74a),
(3S)-N-Isopropil-3-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il) -7, 8-dihidropirido [2, 3-d-] pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N° 75a),
6- (2-Metilfenil)-2-{[(3S)-1- (metilsulfonil)piperidin-3- il]amino}-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 76a),
6-(2-Metilfenil)-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolodin-3-il)- pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 77a),
6- (2-Metilfenil)-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolodin-3-il)- pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H) -ona (Composto N° 78a), terc-Butil 4-({6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-[(3S)- pirrolidin-3-il) -7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 79a),
4- ({8- [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-8-7,8-dihidropirido[2, 3-d- ] pirimidin-2-il}amino)-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 80a),
Sal de hidrocloreto de 8-[(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]- 6-(2-metilfenil)-2-(piperidin-4-ilamino)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7 ( 8H) -ona (Composto N0 81a),
(3S)-N-Isopropil-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il]amino}pirrolidina-l-carboxilato (Composto N0 83a) ,
(3S)-N-Isopropi1-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)pirrolidina-l-carbotioamina (Composto N° 84a),
6- (2-Metilfenil)-2-{[(3S) -1-(metilsulfonil)pirrolidin-3- il]amino}-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 85a), 2- { [ (3S)-1-(Etilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-6- (2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 86a),
2-{ [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 87a),
(3S)-N-Ciclopropil-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)pirrolidina-1-carboxamida (Composto N° 88a),
(3S)-N-Butil-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-I18-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino)pirrolidina-1-carboxamida (Composto N° 90a),
(3S)-N-Ciclopentil-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)pirrolidina-1-carboxamida (Composto N° 91a),
(3S)-N-[(1S)-1,2-Dimetilpropi1-3-{[6-(2-metilfenil)-7- oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d- 25 ]pirimidin-2-il}amino)pirrolidina-1-carboxamida (Composto N° 92a), 2- {[(3R)-I-Belζilpirrolidin-3-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 93a),
2-{[(3S)-I-Benzilpirrolidin-3-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 94a),
(3S)-N-Ciclohexil-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-I1 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)pirrolidina-l-carboxamida (Composto N0 95a) ,
(3S)-3-{[6-(2-Metilfenil)-7-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino)-N- octilpirrolidina-l-carboxamida (Composto N0 96a),
2-{ [ (3S)-1-(CiclopropiIcarbonil)pirrolidin-3-il]amino}- 6-(2-metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 97a),
2-{ [ (3S)-1-(Ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3-il]amino} - 6-(2-metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (CompostoN0 98a), 6- (2-Metilfenil)-2-{[(3S)-l-pirimidin-3-il]amino}-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 99a),
(3S)-N-[(IR)-I-Ciclohexiletil]-3-{[6-(2-metilfenil)-7- oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirrolidina-l-carboxamida (Composto N0 100a),
6-(2-Metilfenil)-2-{[(3S)-1-(pirrolidin-1- ilcarbonil)pirrolidin-3-il] amino}-8-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 101a),
2 - { [ (3S)-1-(Ciclopentilacetil) pirrolidin-3-il]amino}-6- (2-metilfenil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 102a),
terc-Butil (3S)-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8 (tetrahidrofuran-3-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}pirrolidina-l-carboxilato (Composto N0 103a),
terc-Butil 4-{8-[(3S)-l-benzilpirrolidin-3-il]-6- (2 metilfenil)-Ί-οχο-Ί, 8-dihidropirido[2 , 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 104a),
(3S)-N-Isopropi1-3-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8- (tetrahidrofuran-3-il)-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino}pirrolidina-l-carboxamida (Composto N0 105a), terc-Butil 4-{[8-(l-benzilpiperidin-4-il)-6-(2- metilfenil)-7-οχο-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N° 106a),
terc-Butil 4-{[6-(2-metilfenil)-8-(l-metilpiperidin-4- il)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N° 107a),
8-(I-Benzilpiperidin-4-i1)-6-(2-metilfenil)-2- [(metilpiperidin-4-il)amino]pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H) -ona (Composto N° 108a),
8-(l-Benzilpiperidin-4-il)-2-(ciclobutilamino-6-(2- metilfenil)-pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 109a),
terc-Butil (3S)-3-{[8-(l-benzilpiperidin-4-il)-6-(2- metilfenil)-Ί-οχο-Ί,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}pirrolidina-l-carboxilato (Composto N° 110a),
(3S)-3-{[8-(l-Bezilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-Ί- οχο-Ί , 8-dihidropirido[2,3-d-] pirimidin-2-il}amino}-N- isopropilpirrolidina-l-carboxamida (Composto N° 111a), Sal de hidrocloreto de 8-(l-benzilpiperidin-4-il)-6-(2 metilfenil) - 2-(piperidin-4-ilamino)pirido[2,3-d- ]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N0 112a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-8-(1 metilpiperidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilamino)pirido [2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 113a),
4-{ [8- (I-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 114a),
4-{ [8-(I-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- ciclohexilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 115a), 4-{ [8-(l-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- ciclopentilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 116a),
4-{ [8- (I-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- isobutilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 117a),
4-{ [8- (I-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N-[(IR)-1- ciclohexiletil]piperidina-l-carboxamida (Composto N0 118a), N-Isopropi1-4-6-(2-metilfenil)-8-(metilfenil-4-il)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}- piperidina-l-carboxamida (Composto N0 119a),
N-Ciclopropi1-4-6-(2-metilfenil)-8-(metilfenil-4-il)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}- piperidina-l-carboxamida (Composto N0 120a),
-8- (l-Benzilpiperidin-4-il)-2-{ [1- (ciclopentilacetil)piperidin-4-il]amino-6- (2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 121a),
-8-(I-Benzilpiperidin-4-il)-2-{ [1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]amino-6-(2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 122a),
-8- (l-Benzilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-2-{ [1- fenilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d-]pirimidin- -7(8H)-ona (Composto N0 123a),
-8-(I-Benzilpiperidin-4-i1)-6-(2-metilfenil)-2- {[metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d-]pirimidin- -7(8H)-ona (Composto N0 124a), 8-(1-Benzilpiperidin-4-il)- 2-{[1-etilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}-6-(2-metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 125a),
6- (2-Metilfenil)-8-(l-metilpiperidin-4- il]aminoJpirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 126a),
2-{ (1-Etilsulfoni1)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(l-metilpiperidin-4-il]pirido[2,3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N° 127a),
2-{(1-1sopropilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-(l-metilpiperidin-4-il]pirido[2,3-d-]pirimidin- 7 (8H)-ona (Composto N° 128a),
6-(2-Metilfenil)-8-(l-metilpiperidin-4-il)-2-{[1- (pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 129a),
2-[(l-Benzoilpiperidin-4-il)amino]-6-(2-metilfenil)-8- (l-metilpiperidin-4-il]pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 130a),
2-[(1-Benzoi1piperidin-4-i1]amino]-6-(2-meti1feni1)-8- (1-meti1piperidin-4-i1]pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 130a), terc-Butil 4-{ [ 6- (2-metilfenil)-7-oxo-8-piperidin-4-il 7, 8-dihidropirido [2,3 — cá— ] pirimidin-2-il} amino} -piperidina-1- carboxilato (Composto Nº 131a),
6-(2-Metilfenil)-8-piperidin-4-il]amino]pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 132a),
N-Isopropil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-piperidin-4-il- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-piperidina-1- carboxamida (Composto Nº 132a),
N-Isopropil-4-{[6-(2-metilfenil)-7-oxo-8-piperidin-4-il- 7,8-dihidropirido[2,3-d-] pirimidin-2-il}amino}-piperidina-1- carboxamida (Composto Nº 133a),
terc-Butil 4-{ [8-{1-isopropilamino)carbonil]piperidin-4 il}-6-(2-metilfenil)-7-OXO-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino}-piperidina-l-carboxilato (Composto N 134a),
Sal de hidrocloreto de N-isopropil-4-[6-(2-metilfenil) 7-OXO-2-(piperidin-4-ilamino)pirido[2,3-d-]pirimidin-8(7H)- il]piperidina-l-carboxamida (Composto Nº 135a),
N-Isopropil-4-[2-({1- [(isopropilamino)carbonil]piperidin-4-il}amino)-6-(2- metilfenil) -7-oxopirido [2, 3-d-] pirimidin-8 (7H) -il]piperidina- 1-carboxamida (Composto N0 136a),
4-[2-({Ciclopropilamino)carbonil]piperidin-4-il}amino) - 6- (2-metilfenil)-7-oxopirido[2 , 3-d-]pirimidin-8(7H)-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 137a),
4- [2 - ({terc-Butilamino) carbonil] piperidin-4-il} amino) -6- (2-metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-Ν- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 138a),
4-[2 - ({1-[(Ciclohexilamino)carbonil]piperidin-4- il}amino)-6-(2-metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin- 8(7H)-N-isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 139a),
N-Isopropi1-4-[6-(2-metilfenil)-2-{[1-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-4-il]amino-7-oxopirido[2,3-d-]pirimidin- 8 (7H)-il]piperidina-l-l-carboxamida (Composto N0 140a),
4 —[2 —{[1-(4-Fluorbenζoi1)piperidin-4-il}amino)-6- (2- metilfenil)-7-oxopirido[2,3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 141a),
N-Isopropi1-4-[6-(2-metilfenil)-2-{[1- metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxopirido[2,3-d-
]pirimidin-8(7H)-il]piperidin-l-carboxamida (Composto N0 142a), 4-[2-{[1-(Etilsulfonil) piperidin-4-il}amino}-6-(2- metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N° 143a),
N-Isopropi1-4-[2-{[1- isopropi1su1fo?il)piperidin-4- il] amino)-6-(2-metilfenil) -7-oxopirido [2, 3-d-]pirimidin- 8(7H)-il]piperidina -1-carboxamida (Composto N° 144a),
4-[2-{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]amino) -S- (2-metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-il] -N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N° 145a),
4- [2- [ (Benzoilpiperidin-4-il)amino]-S-(2-metilfenil)-7- oxopirido[2,3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N-isopropilpiperidina-1 carboxamida (Composto N° 146a),
4- [2- [ (I-Acetilpiperidin-4-il)amino)-S-(2-metilfenil)-7 oxopirido[2,3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N-isopropilpiperidina-1 carboxamida (Composto N° 147a),
N-Isopropil-4-6-(2-metilfenil)-2-[(l-metilpiperidin-4- il)amino]-7-oxopirido[2,3-d-] pirimidin-8(7H)-il]piperidina-1 carboxamida (Composto N° 148a), -4- [2-[(l-Benzilpiperidin-4-il)amino]-6-(2-metilfenil)-7- oxopirido[2,3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N-isopropilpiperidina-1- carboxamida (Composto N0 149a),
-8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-2-[(l-acetilpiperidin-4- il) amino] -6- (2-metilfenil) pirido [2 , 3 - d-1 ρ i r imijdirur 7 -L&Hl—ona- (Composto N0 150a),
-4-[2-{[4-Fluorbenzil)piperidin-4-il]amino}-6- (2- metilfenil)oxipirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 151a), terc-Butil 4-({6-(2-metilfenil)-8-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]7-oxo-7,8-dihidropirido [2, 3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato (Composto N0 152a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-8-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-2-(piperidin-4- ilamino]pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 153a),
N-Isopropi1-4-({6-(2-metilfenil)-8-[1- metilsulfonil)piperidin-4-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 154a), N-(terc-Butil)-4-({6-(2-metilfenil)-8-[1- metilsulfonil)piperidin-4-il] -7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 155a),
N-Ciclohexil-4-({6-(2-metilfenil)-8-[1- metilsulfonil)piperidin-4-il]-7-oxo-7, 8-dihidropirido [2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 156a),
N-(4-Fluorfenil)-4-({6-(2-metilfenil)-8-ti- me tilsulfonil ) ρ iperidin-4-il ] -7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 157a),
6- (2-Metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-2- { [ l-morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-4-il ] amino} pi rido [2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 158a),
6- (2-Metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-2- {[1-metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 159a),
2-{ [1-(Etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirido[2, 3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 160a), 2-{[1-(Isopropilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[l-(metilsulfonil) piperidin-4-il]pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 161a),
2-{[1-(Ciclopropilcarbonil) piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 162a),
2-[(I-Acetilpiperidin-4-il) amino}-6-(2-metilfenil)-8- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il ] pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H) - ona (Composto N0 163a),
2-[(1-Benzoilpiperidin-4-il]amino}-6-(2-metilfenil) -8- [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il ] pirido[2, 3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N0 164a),
2-{ [1- (4-Fluorbenzoil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 165a),
terc-Butil 4-{[8-(l-acetilpiperidin-4-il)-6-(2- metilfenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il}amino)piperidina-l-carboxilato (Composto N0 166a),
8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-2- (piperidin-4-ilamino)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 167a), 4-{ [8- (I-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- isopropilpiperidina-l-earboxamida (Composto N° 168a),
4-{[8-(I-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- ciclopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N° 169a),
4-{ [8- (I-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N-(terc- butil)piperidina-l-carboxamida (Composto N° 170a),
4-{[8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N- ciclohexilpiperidina-l-carboxamida (Composto N° 171a),
4-{ [8-(I-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il}amino}-N-(4- fluorfenil)piperidina-l-carboxamida (Composto N° 172a),
8-(l-Aeetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-2- {[morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 173a), 8- (l-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-2-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N° 174a),
8-(I-Acetilpiperidin-4-il)-2-{ [1- (etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 175a),
8-(I-Acetilpiperidin-4-il)-2-{ [1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 176a),
8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-2-{ [1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 177a),
8-(I-Aeetilpiperidin-4-il)-2-{[1-(4- fluorbenzoil)piperidin-4-il]amino}-6- (2- metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 178a),
terc-Butil 4-{ [8-[(3S)-l-aeetilpirrolidin-3-il]-6-(2- metilfenil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N° 179a), Sal de hidrocloreto de 8-[(3S)-l-acetilpirrolidina-3 il]-6- (2-metilfenil)-2-(piperidin-4-ilamino)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 180a),
-8- [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il] -6-(2-metilfenil)-2-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] aminojpirido [2, 3-d-] pirimidin- -7(8H)-ona (Composto N0 181a),
-2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino] -6-(2-metilfenil)-8- (1- metilpiperidin-4-il)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 182a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-8-[ (3S)-1 (metilsulfonil)pirrolidina-3-il]-2-(piperidin-4- ilamino)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H) -ona (Composto N0 183a),
terc-Butil 4-{[8-[(3R)-l-acetilpirrolidin-3-il]-6-(2 metilfenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto N0 184a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-[(3S) pirrolidin-3-ilamino]-8-(tetrahidrofuran-3-il)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 185a), Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-[(3S)- piperidin-3-ilamino]-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)pirido [2,3- d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 186a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-[(3S)- piperidin-3-ilamino]-8-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il)pirido [2,3- d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N °187a),
Sal de hidrocloreto de 6-(2-metilfenil)-2-[(3R) - piperidin-3-ilamino]-8-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il)pirido[2,3- d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 188a),
4- [2- [ (l-{ [4-Fluorfenil) amino]carbonil}piperidin-4-il]- 6- (2-metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N- isopropilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 189a),
4-{[8-{[Isopropilamino)carbonil]piperidin-4-il}-6-(2- metilfenil)-Ί-οχο-Ί,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2- il]amino}-N-morfolin-4-ilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 190a),
4 - [2-{[1-(2,2-Dimetilpropanoi1)piperidin-4-il]amino}-6- (2-metilfenil)-7-oxopirido[2, 3-d-]pirimidin-8(7H)-il]-N- isopropilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 191a), 8- [(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-2-[(1-benzilpiperidin- 4-il]-6- (2-metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 192a),
N-Ciclopropil-4-9{6-(2-metilfenil)-8-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d- ]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxamida (Composto N0 193a),
4-({6-(2-Metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il}amino)-N- morfolin-4-ilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 194a),
2-{ [1-(2,2-Dimetilpropanoil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)-8-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 195a),
6- (2-Metilfenil)-2-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]-8-[1- metilsulfonil)piperidin-4-il]pirido[2,3-d-]pirimidin-7 (8H)- ona (Composto N0 196a),
2-[(1-Benzilpiperidin-4-il)amino]-6-(2-metilfenil)-8-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]pirido[2,3-d-]pirimidin-7 (8H) - ona (Composto N0 197a), 8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-2-[(l-benzoilpiperidin-4- il)amino]-6-(2-metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7 (8H) -ona (Composto N° 198a),
8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-2-{[1- (2,2- dimetilpropanoil)piperidin-4-il]amino}-6- (2-
metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 199a),
8- (l-Acetilpiperidin-4-il)-6-(2-metilfenil)-2- [ (1- metilpiperidin-4-il)amino]pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 200a),
8-(l-Acetilpiperidin-4-il)-2-[(benzilpiperidin-4- il)amino]-6-(2-metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 201a),
4-{[8- [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- ciclopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto N° 202a),
4-{[8- [(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il] -6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N-(terc- butil)piperidina-l-carboxamida (Composto N° 202a), 4-{ [8-[(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- ciclohexilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 204a),
4-{[8-[(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N-(4- fluorfenil)piperidina-1-carboxamida (Composto N° 205a),
4-{ [8-[(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- morfolin-4-ilpiperidina-1-carboxamida (Composto N° 206a),
8-[(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-2- {[etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona(Composto N° 207a),
8 —[(3S)-1-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-2-{[1- (propilsulfonil)piperidin-4-il] amino}pirido[2,3-d-]pirimidin- 7(8H)-ona (Composto N° 208a),
8-[(3S)-I-Acetilpirrolidin-3-il]-2- (ciclopropil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 209a), 2-[(I-Acetilpiperidin-4-il)amino]-8-[(3R)-1- acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)pirido [2, 3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 210a),
8- [ (3R) -I-AcetiIpirrolidin-3-i 1 ] -2- [ (1-benzoilpiperidin- 4-il) amino] -6- (2-metilfenil)pirido [2, 3-d-] pirimidin-7 (8H) -ona (Composto N0 211a),
8-[(3R)-I-Acetilpirrolidin-3-il]-2-{ [1-(4- fluorbenzoil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 212a),
8-[(3R)-I-Aeetilpirrolidin-3-il]-2-{[1-(2,2- dimetilpropanoi1)piperidin-4-il]amino}-6-(2-
metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 213a),
8-[(3R)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-2-[ (1- metilpiperidin-4-il)amino]pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 214a),
8- [ (3R) -l-Acetilpirrolidin-3-il]-2-[(1-benzilpiperidin- 4-il)amino]-6-(2-metilfenil)pirido[2, 3-d-] pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 215a), terc-Butil 4-{[8-[(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]-6-(2 metilfenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2- il]amino}piperidina-l-carboxilato (Composto Nº 216a),
8- [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il] -6-(2-metilfenil)-2-[ (1 metilpiperidin-4-il)amino]pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto Nº 217a),
4-{[8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7 oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- isopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto Nº 218a),
4-{ [8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7 oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- ciclopropilpiperidina-l-carboxamida (Composto Nº 219a),
4-{[8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7 oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-] pirimidin-2-il]amino}-N- (terc- butil)piperidina-l-carboxamida (Composto Nº 220a),
4-{ [8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7 oxo-7,8-dihidropirido[2, 3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- ciclohexilpiperidina-l-carboxamida (Composto Nº 221a),
4-{[8-[(3 S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7 oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N-(4- fluorfenil)piperidina-l-carboxamida (Composto Nº 222a), 4-{[8-[ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d-]pirimidin-2-il]amino}-N- morfolin-ilpiperidina-l-carboxamida (Composto N0 223a),
8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-2- { [metilsulfonil) piperidin-4-il ] amino}pirido [2, 3-d- ] pirimidin- 7 (8H)-ona (Composto N0 224a),
8- [ (3S)-I-Acetilpirrolidin-3-i1]-2-{ [1- (etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6- (2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 225a),
8- [ (3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)-2-{[1- (propilsulfonil)piperidin-4-il] amino Jpirido[2,3-d-]pirimidin- 7 (8H)-ona (Composto N0 226a),
8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-2- (ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N0 227a),
2-[(1-Acetilpirrolidin-4-il]amino]-8-[(3S)-1- acetilpirrolidin-3-il]-6-(2-metilfenil)pirido[2,3-d- ]pirimidin-7(8H)-ona (CompostoN0 228a), 8- [ (3S) -l-Acetilpirrolidin-3-il]-2-[(1-benzoilpiperidin- 4-il)amino]-6-(2-metilfenil)pirido[2, 3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 229a),
8-[(3S)-l-Acetilpirrolidin-3-il]-2-{ [1- (4- fluorbenzoil)piperidin-4-il]amino}-6- (2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 230a),
8- [ (3S)-I-Acetilpirrolidin-3-i1]-2-{ [1- (2,2- dimetilpropanoil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metilfenil)pirido[2,3-d-]pirimidin-7(8H)-ona (Composto N° 231a),
revelados em nosso pedido de patente co-pendente N° 2602/DEL/2005;
e os compostos que são revelados no Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 60/598621, 60/630517, 1098/DEL/2005 e 211/DEL/2005. Os inibidores p38 Kinase podem também serem selecionados de compostos não limitados àqueles descritos em W098/47892, WOOO/43384 e W098/27098.
Exemplos de inibidores p38 Kinase incluem, mas não estão limitados a, Vx-745, conforme revelado em W098/27098, BIRB- 796, conforme revelado em WOOO/43384, RWJ-67657, conforme revelado em W098/47892, e SB-239063, conforme revelado em WO97/25048. Qualquer referência aos inibidores p38 kinase acima mencionados também inclui quaisquer sais de adição ácido destes que possam existir. Por sais de adição ácido fisiologicamente ou farmacologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos inibidores p38 kinase são significativos, de acordo com a invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados de entre os sais de ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico e ácido malêico.
Em outra concretização, os corticosteróides podem ser selecionados de alclometasona, ancinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednate, fluticasona, flunisolida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triancinolona, ulobetasol, rofleponide, KSR, conforme revelados na Patente dos Estados Unidos 4.285-937, ST-126, conforme revelado em EP 1344526, dexametasona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos destes. Corticosteróides preferidos incluem, por exemplo, flunisolida, beclometasona, triancilona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclosonida e dexametasona, enquanto budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida são preferidas. Exemplos de sais possíveis ou derivados incluem: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isocianatos, acetatos, propionatos, fosfatos de dihidrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos. Em alguns casos, os corticosteróides podem também ocorrer na forma de seus hidratos.
O um ou mais PDE-IV e o um ou mais antagonistas de receptor muscarínico (MRA) podem estar presentes nas composições aqui descritas em uma razão de 1:10 a 10:1.
O um ou mais PDE-IV e o um ou mais β2-agonísticos podem estar presentes nas composições aqui descritas em uma razão de 1:10 a 10:1.
O um ou mais PDE-IV e o um ou mais inibidores p38 MAP Kinase podem estar presentes nas composições aqui descritas em uma razão de 1:10 a 10:1.
O um ou mais PDE-IV e o um ou mais corticosteróides podem estar presentes nas composições aqui descritas em uma razão de 1:10 a 10:1.
Em outro aspecto, são providos aqui métodos de tratamento de doenças ou enfermidades auto-imunes, inflamatórias ou alérgicas, compreendendo administrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas. As doenças ou enfermidades auto-imunes, inflamatórias ou alérgicas podem ser selecionadas de enfermidade respiratória, asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, coqueluche, granuloma eosinofilica, psoriase e outras doenças de pele proliferativas benignas ou malignas, eczemas, doença intestinal inflamatória, choque endotóxico, choque anafilático, laminite em cavalos, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, dano de reperfusão do miocárdio e cérebro, artrite inflamatória, perodonite, glomerulonefrite crônica, dermatite atópica, urticária, síndrome de angústia respiratória adulta, sindrome de angústia respiratória em criança, rejeição de transplante, rinite, prurido, diabetes insipidus, doenças do olho, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, restenose arterial, aterosclerose, aterosclerose, inflamação neurogênica, dor, tosse, artrite reumatóide, osteoporose, osteoartrite, inflamação, espondilite de enrijecimento, rejeição de transplante, doença de hospedeiro versus enxerto, hipersecreção de ácido gástrico, bacterial, septicemia induzida por fungo, septicemia induzida por virus, choque séptico induzido por fungo, choque séptico induzido por virus, degeneração de tecido crônica mediada por inflamação, degeneração de tecido crônica mediada por citoquina, osteoartrite, câncer, caquexia, enfraquecimento muscular, dano da memória por depressão, crescimento de tumor, invasão cancerosa de tireoidite de Hashimoto de tecidos normais (tireóide sub-ativa), doença de Grave (tireóide super-ativa), Lupus e sindrome de imuno deficiência adquirida. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
FIG. I-A Figura 1 apresenta um gráfico do efeito sinergistico observado com a combinação de inibidor de PDE IV com corticosteróide. No referido gráfico, # representa o porcentual de inibição, C N0 266 se refere ao Composto N0 266 e o índice de Combinação = 0,21 indica atividade sinergistica. C N0 266 mostrou sinergia com corticosteróides, indicando potencial para dose inferior.
FIG. 2 - A Figura 2 apresenta um gráfico do efeito sinergistico observado com a combinação de inibidor de PDE IV com corticosteróide. No referido gráfico, # representa os valores do porcentual de inibição, C N0 266 se refere ao Composto N0 266 e o índice de Combinação = 0,58 indica atividade sinergistica. C N0 266 (inibidor de PDE IV) mostrou sinergia com corticosteróides indicando potencial para dose inferior.
FIG. 3 - A Figura 3 apresenta um gráfico do efeito sinergistico observado com a combinação de antagonista de receptor muscarinico (MRA) com inibidor de PDE 4. C N0 266 (inibidor de PDE IV) mostrou sinergia com Tiotropium (MRA) indicando uma potencial para dose inferior.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO De acordo com um aspecto, são providas aqui composições compreendendo um ou mais inibidores de PDE-IV, e pelo menos um outro ingrediente ativo, tal como antagonistas de receptor muscarinico (MRA), p2-agonísticos, inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no qual o PDE-IV é um ou mais composto tendo a estrutura de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, no qual:
a. Fórmula Ia é:
<formula>formula see original document page 98</formula>
FÓRMULA Ia
<formula>formula see original document page 98</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual
quando X é oxigênio, R1 pode ser hidrogênio, alquil, heterociclil, - (CH2)mC (=0) R3, ou (CH2) 1-4OR', (no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos, no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2) mC(=0) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2)mC (=0) através de C, e no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril);
R2 pode ser - (CH2)mC (=0) R3, -(CH2)1-40Rf , ou -C (=0) NRxRy {onde m, R3 e R' são conforme definidos acima, e no qual Rx e Ry cada independentemente é hidrogênio, alquil, C3-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O) mRs (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil), aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou Ri e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=0)OR6, C (=0)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual R6 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil), com a condição que se R1 é - (CH2)1-4OR', então R2 é também - (CH2) 1-4OR' , e com a condição que se R1 é C (=0) NRxRy, então R2 é também C (=0) NRxRy; R4 pode ser hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=0) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima) ; ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2 ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-;
R7 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído; X1 e X2 cada independentemente é hidrogênio, alquil, alcaril, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, (CH2) gC(=0) NRxRy, - (CH2) giC(=0) OR3; ou heteroarilalquil; no qual gx é um inteiro de 1-3 (no qual Rx, Ry, g e R3 são conforme definidos acima);
Y pode cada independentemente um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil);
Y1 e Y2 cada independentemente é hidrogênio; alquil; -0R; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima); no qual qualquer de Y1 e X2 & X1 e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, tais como N, O e S, e X1 e X2 podem juntos opcionalmente formarem com anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, tais como Ν, O ou S, e
quando X é NR7- ou S (no qual R7- pode ser hidrogênio, ou C1-6 alquil)
R1 e R2 pode independentemente alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, halogênio, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, NH2, amino substituído, carboxi, - (CH2) mC (=0) R3, -C (=0) NRxRy, ou (CH2) 1-4OR', {no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos (no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2)mC (=0) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2)mC (=0) através de C, no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril, e no qual Rx e Ry cada independentemente é hidrogênio, alquil, C3-Ce alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O)mR5 (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil) , aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=0)0R6, (no qual Rõ é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil), C(=O)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou mino substituído;
R4 pode ser hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=O) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima) ; ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-;
R7 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído;
X1 e X2 cada independentemente pode ser alquil, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil; Y pode cada independentemente ser um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil);
Y1 e Y2 cada independentemente podem ser hidrogênio; alquil; - 0R; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima);
no qual qualquer de Υχ e X2 & X1 e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, tais como N, 0 e S;
X1 e X2 podem juntos opcionalmente formarem um anel cíclico fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, tais como N, 0 ou S.
b. Fórmula Ib é:
<formula>formula see original document page 103</formula>
Fórmula Ib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual
R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído no qual um ou mais substituintes opcionais são oxo, alquil, alcaril, alquenil, alquinos, heterociclilalquil, cicloalquilalquil, -SO2NRxRy, halogênio, - NH2, - (CH2) gC(=0) NRxRy, NHC (=0) R6, -NHC (=0) NRxRy, -C (=0) OR3, - NHC (=0) Rx, -SO2R3, ciano, hidroxi, alcoxi, amino substituído, ou -C(=0)R3 (no RxRyg, R6 e R3 são conforme definidos acima) ;
R4 pode ser hidrogênio; alquil, hidroxil, halogênio, ou carboxi;
R7 pode ser hidrogênio; ou alquil;
R1 pode ser independentemente hidrogênio ou alquil, e R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo(s), no qual os substituintes é um ou mais de oxo, alquil, -C(=0)OR3, -SO2R3, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2, ou amino substituído 25 (no qual R3 é conforme definido acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-; X1 e X2 podem ser hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, - (CH2) gC (=O) NRxRy, ou - (CH2) g1C (=0) OR3 (no qual g pode ser um inteiro de 0-3, e gx pode ser um inteiro de 1-3, e Rx, Ry e R3 são conforme definidos acima);
X1 e X2 juntos podem formar opcionalmente um anel cíclico com o anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos Ν, 0 ou S;
no qual R3 pode ser alquil, cicloalquil, ou heterociclil;
no qual o halogênio pode ser F, Cl, Br ou I; Rx e Ry cada independentemente podem ser hidrogênio, alquil, carboxi, cicloalquil, -S(O)mR5, aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; m pode ser um inteiro entre 0-2; R6 pode ser alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil; e
no qual R5 pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil. Em outro aspecto, são providas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais inibidores de fosfodiesterase tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo, tal como tal antagonistas de receptor muscarínico (MRA), β2- agonisticos, inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no qual o PDE-IV é um ou mais compostos tendo a estrutura de Fórmula Ia e Fórmula Ib, conforme descrito aqui.
As composições farmacêuticas de cada um dos aspectos acima podem incluir uma ou mais das seguintes concretizações. Por exemplo, o um ou mais compostos da Fórmula Ia e Fórmula Ib podem ser:
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-en-6-ol (Composto N0 1),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-N-(4-fluorfenil)-1- oxa-2, 7-diazaspiro[4,4]non-2-en-7-carboxamida (Composto N0 20 2) ,
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-(tetrahidrofuran- 3-ilcarbonil)-l-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 3) ,
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-N,N-dimetil-l-oxa- 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-sulfonamida (Composto N0 4), N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 5),
2-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-oxa-2-7- diazaspiro[4,4]non-2-en-7-il}acetamida (Composto N0 6),
Sal de hidrocloreto 3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-8-prolil-oxa-2, 8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 7),
3-[3-(Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-8-morfolin-4il- etil)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4 , 5]dec-2-eno (Composto N0 8),
N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N0 9),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-(metilsulfonil)- l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 10),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- diazaspiro[4,4]dec-2-eno (Composto N0 11),
3-[3,4-bis(2-morfolin-4-etoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 12), 3- (3,4-diisopropoxi)-1, 7-dioxa-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 13),
3-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- 5 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 14),
3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ona (Composto N0 15),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ol (Composto N0 16),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-isopropil-l-oxa- 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 17),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7- (ciclopropilcarbonil)-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 18),
N-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7 diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 19),
7-acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7 diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 20),
Terc-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- 2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxilato (Composto N0 21), N-butil-N'-{3-[3-(ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-1-oxa- 2-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}uréia (Composto N° 22),
N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-il}-N' -(2-metoxifenil)uréia (Composto N° 23),
3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N° 24),
Sal de hidrocloreto de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-l-oxa-2,7-diazaspiro[4, 5]dec-2-eno (Composto N° 25) ,
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ona (Composto N° 26),
3-[3,4-bis(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 27),
3-[3,4-Bis(ciclopentiloximetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 28),
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-em-4-ol (Composto N° 29), (R)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 30),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8- (ciclopropilmetil)-l-oxa-2, 8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 31),
N-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N0 32),
3-[3,4-Bis(benziloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 33),
4-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-em-3-il)benzeno-1,2- diol (Composto N0 34),
7-Amino-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-en-6-ona (Composto N0 35),
Etil 8-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1- oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N0 36) ,
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-ácido carboxilico (Composto N0 37), 8-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa-2,8 diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 38),
Etil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N° 39),
3-[3-(Difluormetoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 40),
2 - (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- 3-il) fenol (Composto N° 41),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-en-6-ona (Composto N° 42),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,6a-dimetil-3aH- ciclopenta[d]isoxazole-4, 6(5H, 6aH)-diona (Composto N° 43),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d]isoxazole (Composto N° 44),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-6,6a- dihidrofuro[3,4-d]isoxazol-4(3aH)-ona (Composto N° 45),
Ter-butil-[({3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa 2-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}amino)carbonil]carbamato (Composto N° 46), N-{3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}ciclopentanocarboxamida (Composto Nº 47),
8-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 48),
8-(Ciclopentilcarbonil)-3-[3-(ciclopentiloxi)-?- metoxifenil]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 49),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-(2-piperidin-l- iletil)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4, 5] dec-2-eno (Composto Nº 50),
3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 51),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,8-dioxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 52),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3aH- ciclopenta[d]isoxazole-4,6(5H, 6aH)-diona (Composto Nº 53),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-etil-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto Nº 54), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-vinil-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 55),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,5,6,7a- hexahidro-1,2-benzisoxazole (Composto N0 56),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6,6a- tetrahidro-3aH-ciclopenta[d]isoxazole (Composto N0 57),
N-{3-[3-(CiclopentiIoxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dee-2-en-8-il}metanosulfonamida (Composto N0 58),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-metil-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 59),
3-[3-(Aliloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 60),
3-[3-(2-Cloroetoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N0 61),
2-(Ciclopentiloxi)-4-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- 3-il)fenol (CompostoN0 62),
3-(4-Butoxi-3-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 63), 3-(3-Isobutoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N° 64),
3-(3-Butoxi-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 65),
3-(3-Butoxi-4-etoxifenil)-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4] non- 2-eno (Composto N° 66),
3-(3-Butoxi-4-(ciclohexil)fenil]-1, 7-dioxà-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N° 67),
3-[3-(Ciclohexilmetiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 68),
3-[3-(Ciclohexilmetiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 69),
3-[4-Butoxi-3-(ciclohexilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 70),
3- (4-Isobutoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 71),
3-(4-Butoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 72), 3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 73),
3- [3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 74),
3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 75),
3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-A-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 76),
3- [4-Butoxi-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 77),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 78),
3- (3-Isobutoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 79),
3- [4-(Ciclopropilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 80),
3- [4-(ciclohexiloxi)-3-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N0 81), 3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-ciclopentiloxi)fenil-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 82),
3-[4-(Ciclopropilmetoxi) -3-(ciclopentiloxi)fenil-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 83),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 84),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 85),
3-[3- (Ciclopropilmetoxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 86),
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 87),
3-[3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 88),
3-[4-Etoxi-3-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 89),
3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N° 90), 3- [4-Butoxi-3-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 91),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 92),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-cicloheptiloxi)fenil]-1,7-dioxa 2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 93),
3 - [3-(CiclohexiIoxi)-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 94),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 95),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 96),
3- [3-(Ciclopropilmetoxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 97),
3- [4-(Ciclopentiloxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 98),
3- [4- (Ciclopropilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 99), 3- [4- (Ciclopentiloxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 100),
3-[3-Isopropoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 101),
3-[4-Etoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 102),
3- [3-Butoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N° 103),
3-[3-Butoxi-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 104),
3-[3-Butoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 105),
3-[3-Butoxi-4-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 106),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 107),
3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 108), 3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 109),
3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 110),
3- [4-(Ciclohexilmetoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 111),
3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 112,
3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2-
azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 113),
3-[4-(3-Isobutoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 114),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(eielopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 115),
3- [3-(Cicloheptiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N° 116),
3- [4-Butoxi-3-(cicloheptiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N° 117), 3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 118),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 119),
3-[3-Etoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4] non- 2-eno (Composto N0 120),
3-[4-(Cicloheptiloxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 121),
3-[4-(Ciclopropilmetoxi) -3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 122),
3-[4-(Ciclohexilmetoxi) -3-etoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 123),
(S)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 124),
3-[3-Butoxi-4-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 125),
3-[3-Etoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 126), 3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 127),
3-[4-Butoxi-3-etoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4] non- 2-eno (Composto Nº 128),
3- (3-Etoxi-4-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 129),
3-[3- (Cicloheptiloxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 130),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 131),
3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 132),
3-(4-Butoxi-3-propoxifenil)-1,7-dioxa-2-
azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 133),
3- (4-Etoxi-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4,4] non- 2-eno (Composto Nº 134),
3-[4- (Morfolin-4-iletoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 135), 3- [4-Isopropoxi-3-propoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 136),
2- [5-(1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4,4]non-2-en-3-il)-2- metoxifenoxi]ciclopentanol (Composto N0 137),
N- {3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}-2-fluorbenzamida (Composto N0 138),
N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}benzamida (Composto N0 139),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -4, 5, 6a-tetrahidro- 3aH-pirrolo[3,4-d]isoxazole (Composto N0 140),
7-(Ciclopentilcarbonil)-3-(eielopentiloxi-4- metoxifenil]-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4, 5]dec-2-eno (Composto N0 141),
Terc-butil 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]- 3a,4,6,6a-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 4-d] isoxazole-5-carboxilato (Composto N0 142) ,
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N0 143), N-Buti 1-3- [3 - (ciclopentiloxi) -4-metoxif enil] -l-oxa-2 , 7- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 144),
3- [3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -7- (metilsulfonil) - 1-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 145),
3- [ 4-Metoxi-3- (piridin-3-ilmetoxi) fenil ] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 146),
5-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -4, 5, 6, 6a- tetrahidro-3aH-pirrolo[3, 4-d]isoxazole (Composto N0 147),
3- [3-(Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-5-(metilsulfonil) - 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4d]isoxazole (Composto N0 148),
4-Bromo 3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 149),
3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,5,6,7a- tetrahidro-1,2-benzisoxazol-7(4H)-ona (Composto N0 150),
3-[4-(Difluormetoxi)-3-(2, 3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 151) , 3- [4- (Ciclopentiloxi)-3-(2, 3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 152) ,
3-[4-Butoxi-3-(2, 3-dihidro-IH-inden-2-iIoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 153),
3-(3-{[3-(BenziIoxi)ciclopentil]oxi}-4-metoxifenil)-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 154),
7-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 155),
3- [4-Metoxi-3-(piridin-2-ilmoetoxi]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N0 156),
3- [3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-etoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 157),
3- [3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-propoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 158),
3- [4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(2,3-dihidro-lH-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 159), 3- [3-(2,3-Dihidro-IH-inden-2-iIoxi ) - 4-isopropoxifenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 160),
2- (2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]ηοη-2-em 3 il)fenol (Composto N0 161),
N-ciclopropil-2-[5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-3 il) 2-metoxifenoxiacetamida (Composto N0 162),
Sal de hidrocloreto de 3-[4-metoxi-3-(piperidin-3- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4, 4 ] non-2-eno (Composto N0 163),
2-[5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4, 4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetamida (Composto N0 164),
Etil[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4, 4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetato (Composto N0 165),
[5- (1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4,4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetonitrila (Composto N0 166),
3—{3—[(2,6-Dicloropiridin-4-il)metoxi]-4-metoxifenil}- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 167),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi fenil) -5-(4-ácido carboxilico ter-butiléster-piperazin-l-il-carbonil)-4,5- dihidroxisoxazol-5-il)-({4-ácido carboxilico-terc butil éster piperazina-l-il) etanona (Composto N0 168),
1—{1—[5-(4-Acetil-4-fenil-piperidina-l-carbonil)-3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazole-5-il]-4- acetil-4-fenil-piperidin-4-il]-etanona (Composto Nc 169),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-(pirrolidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-pirrolidin-l-il-etanona (Composto N0 170),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-(piperidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-piperidin-l-il-etanona (Composto N0 171),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(pirrolidin-2- ácido carboxilico metil éster-l-carbonil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)[{-pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster- 5-il]-etanona (Composto N0 172),
[5-{4-(4-Clorofenil-4-hidroxi piperidina-l-carbonil]-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-isoxazol-5-il]- [ 4-clorofenil-4-hidroxi piperidin-l-il]-etanona (Composto N0 173), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(hidroximetil- piperidina-l-carbonil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il]- (hidroximetil piperidin-1-il)-etanona (Composto N° 174),
[5-(5-Benzi1-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hepteno-2-(carbonil- 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- il]-5-benzi1-2,5-diazobiciclo-[2,2,l]hept-2-il-etanona (Composto N° 175),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-il]-piperidin-l-il-metanona (Composto N° 176),
4-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil-piperazina-l-ácido carboxilico terc-butil éster (Composto N° 177),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico (Composto N° 178),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil] -pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N° 179) ,
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-metil-4, 5-dihidro- isoxazole-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona (Composto N° 180), [1,4]-Bipiperidinil-l-il-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 181),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-il}- etanona (Composto N0 182),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il] -(4-metil-piperazin-il)-metanona (Composto N0 183) ,
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-piperazin-l-il-metanona (Composto N0 184) ,
[4, (4-Cloro-fenil_4-hidroxi-piperidin-l-il]-[3-(3- Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazol-5- il]-metanona (Composto N0 185),
{4-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-[1,4]diazepan-l-il}-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-meti1-4 , 5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N0 186), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il] - (4-ciclopropilmetil-piperazina-l-il) - metanona (Composto N° 187),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il ] - (4-isobutil-l-piperazin-l-il) metanona (Composto N° 188),
[3-Hidroximetil-piperidin-l-il]-[3-(3-ciclopentiloxi-4- metoxi-fenil) -5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-il] -metanona (Composto N° 189),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona (Composto N° 190),
(4-Benzil-piperidin-l-il)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N° 191),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-piperidin-4-ona (Composto N° 192) ,
[4- (4-Bromofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N° 193), (5-Benzil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -5-metil-4,5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto N0 194),
(4-Benzil-piperazin-l-il)-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 195),
1- [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico metil amida (Composto N0 196),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico dietil amida (Composto N0 197),
[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N0 198),
1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-piperidin-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N0 199), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxílico amida (Composto N° 200),
3- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (Composto N° 201),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro[4.4]non-2-en-6-ona (Composto N °202),
[3 - (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-feni1)-7-metil-l-oxa-2,7- diaza-spiro[4.4]non-2-eno-6, 9-diona (Composto N° 203),
[3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N° 204),
3-(3-CiclopentiIoxi-4-metoxi-feni1)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N° 205),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N° 206),
3- (4-Difluormetoxi-3-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 207), 3-(4-Difluor-3-butoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 208),
3- (4-Difluormetoxi-3-isobutoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- 5 spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 209),
3- (3-Ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa- 2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 210),
3- (3-Benziloxi-4-difluormetoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 211),
3- (4-Difluormetoxi-3-ciclopentiloxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 212),
3-(3,4-Bis-difluormetoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 213),
3-(3-Butoxi-difluormetoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 214),
3-(3-Biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-difluormetoxi-fenil)- 1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 215),
3- (4-Difluormetoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (CompostoN0 216), 3-(4-Benziloxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 217),
3-(3-Cicloheptiloxi-4-difluoretoxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 218),
4-(1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] ηοη-2-em 3-il)-2-metoxi- fenoxi (Composto N0 219),
3-[3-(indan-2-iloxi)-4-metoxi-fenil]-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 220),
3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 221),
3-(3-Metoxi-4-propoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 222),
3-(4-Isopropoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 223),
3-(4-Butoxi-3-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 224),
3-(4-Ciclopentiloxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 225), 3- (4-Isobutoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 226),
3- (4-Ciclohexiloxi-3-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 227),
3- (4-Ciclopropilmetoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 228),
3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non- 2-eno (Composto N° 229),
3-(3-Etoxi-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 230),
3-(4-Metoxi-3-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 231),
3- (3-Isopropoxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 232),
3-(3-Butoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 233),
3-(3-Isobutoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 234), 3-[4-etoxi-3-(3-metil-butoxi)-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 235),
3- (3-Ciclohexiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spi.ro [4.4] non-2-eno (Composto N0 236),
3-(3-Cicloheptiloxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 237),
3-[4-Metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil)-1,7-dioxa- 2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 238),
3-(3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 239),
5-1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-3-il)-2-metoxi-fenol (Composto N0 240) ,
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico isopropil éster (Composto N0 241),
Sal de hidrocloreto de 3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-eno (Composto N0 242), 4-Cloro-N-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-oxa- 2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-carbonil]-benzeno sulfonamina (Composto Nº 243),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico-(2, 6-difluor-fenil)- amida (Composto Nº 244),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [ 4 . 5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico-(2,4-dicloro-fenil)- amida (Composto Nº 245),
3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-il]-ácido carbâmico isopropil éster (Composto Nº 246),
Sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-ilamina (Composto Nº 247),
2- [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-il]-isoindole-1, 3-diona (Composto Nº 248),
7-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-oxa-6-aza-spiro [3.4]oct-6-eno (Composto Nº 249), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-eno (Composto N° 250),
3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,7-diaza- spiro [ 4.4]non-2-eno-7-ácido carboxilico ter-butil éster (Composto N° 251) ,
Sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2,7-diaza-spiro [4.4]non-2-eno (Composto N° 252),
3-[3-{(3S)-I-Benzilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 253),
3- [2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N° 254),
[2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]acetonitrila (Composto N° 255),
4- [ (5S ou 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2- metoxifenol (Composto N° 256),
4- [ (5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2-
metoxifenol (Composto N° 257), 5 — [ (5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 258),
(5S ou 5R)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 259),
(5S ou 5R)-3-(3, 4-Dimetoxofenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 260),
2-(Benziloxi)-4(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenol (Composto N0 261),
2- [2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]etanol (Composto N0 262),
3-[4-Difluormetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 263),
3- [3- (Ciclohexiloxi)-4-(difluormetoxo)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 264),
(5S ou 5R)-3-[4-(Difluormetoxi)-3-metoxofenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 265),
(5S ou 5R)-3-[4-Difluormetoxi)-3-metoxifenil]-1,7-dioxa 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 266), Etil[2-difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetato (Composto N0 267),
3-[4-Difluormetoxi)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 268),
2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]ηοη-2-em- 3-il)fenil ciclohexanocarboxilato (Composto N0 269),
5-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]ácido pentanóico (Composto N0 270),
3-[3-(2,2,2,-Trifluoretoxi)-4-difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 271),
3- [3-(ciclopentilmetoxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 272),
N-ciclopropil-2-[2-difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il)fenoxi]acetamida (Composto N0 273),
2-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetamida (Composto N0 274),
2-[2-(Difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]-N-metilacetamida (Composto N0 275), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-(2,2, 2-trifluormetoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 276),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fe nil ciclopropanocarboxilato (Composto N0 277),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil morfolina-4-carboxilato (Composto N0 278),
2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenil benzoato (Composto N0 279),
5-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]pentanamida (Composto N0 280),
3-[3-Propoxi-4-(2, 2, 2-trifluorteoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 281),
3-[3-Isopropoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 282),
3-[3-(Ciclopropilmetoxi) -4-(2,2,2-trifluormetoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 283), 3-[3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(2,2,2- trifluoretoxo)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 284) ,
5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2-(2,2,2,- trifluorteoxi)fenol (Composto N0 285),
3- [3-Metoxi-4-(2,2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 286),
3- [3-Etoxi-4-(2,2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 287),
3-[3-Butoxi-4-(2, 2, 2-trifluorteoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-enol0019955 (Composto N0 288),
3- [3- (Ciclohexilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluorteoxi)fenil]- 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 289),
3—{[2—(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]metil}benzonitrila (Composto N0 290),
2-{2-[2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non- 2-en-3-il)fenoxi]etil}-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (Composto N0 291), 3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(2, 2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 292),
Etil[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)trifluoretoxi)fenoxi]acetato (Composto N° 293),
3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(difluormetixi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 294),
Terc-butil[2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetato (Composto N0 295),
N-ciclopropil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoci[acetamida (Composto N0 296),
2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 297),
2-(Ciclopentiloxi)4-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 298),
N-benzil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2- (2,2,2,-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N0 299), N-Ciclopenti1-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N 300),
Terc-butil-4-[2-(difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidina-l-carboxilato (Composto Nº 301),
Sal de hidrocloreto de 3-[4-(difluormetoxi)-3 (piperidin-4-iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 302),
3—{3 —[(l-Acetilpiperidin-4-il)oxi]-A- (difluormetoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nº 303),
Terc-butil (3S)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidina-l-carboxiIato (Composto Nº 304),
Terc-butil (3R)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidina-l-carboxiIato (Composto Nº 305),
Terc-butil 3-[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi ] piperidina-l-carboxilato (Composto Nº 306), Terc-butil (2S)-2-{[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2 azaspiro [4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]metil}pirrolidina-1- carboxilato (Composto N° 307),
(5R ou 5S)-3-[3-ciclopentiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 308),
(5R ou 5S)-3-[3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 309),
(5R ou 5 S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 310),
2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N° 311),
4 — [ (5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto N° 312),
(5S ou 5R)-3-[3-ciclopentiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 313),
(5S ou 5R)-3-[3-ciclopropilmetoxi)-4 (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 314), (5S ou 5R) -3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 315),
(5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 316),
2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N° 317),
4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto N° 318),
(5R ou 5S)-3-[3-ciclopropilmetoxi)-4 (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 319),
(5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)3-isopropoxifenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 320),
Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(3S) pirrolidin-3-iloxi]fenil}-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 321),
Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(2S) pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N° 322), Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(2R)- pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N° 323),
3-[4-(difluormetoxi)-3-{[(2R)-l-propionilpirrolidin-2- il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 324),
3-[3-{[(2S)-l-acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 325),
3-[3-{[(3S)-l-benzoilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 326) ,
3-[4-(Difluormetoxi)-3- { [(3S)-1-propionilpirrolidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 327) ,
(5R ou 5S)-3-[3-enziloxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 328),
2-(Benziloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N° 329), (5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 330),
3—{4— (Difluormetoxi)-3-[(l-propionilpiperidin-4- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 331) ,
3-[4-(Difluormetoxi)-3-{[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto Nc 332),
3-[3-{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 333),
3-[3-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 334),
3-[4-(Difluormetoxi)-3-({(Ι- Ε (trifluormetil)sulfonil]piperidin-4-il}oxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 335),
3-[3-[(l-Acetilpiperidin-3-il)oxi]-A- difluormetoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 336) , 3-{4(Difluormetoxi)-3-[(1-propionilpiperidin-3- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 337),
3-[4-(Difluormetoxi)-3-{[1—(4-fluorbenzoil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 338),
3-[3-{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 339),
3-[3-{[1-(Ciclopentilearboni1)piperidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 340) ,
3-[4-(Difluormetoxi)3-{[1-(etilsulfonil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 341),
3- [3-enziloxi)-4-(2,2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto N° 342),
2-(Difluormetoxi)-5-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N° 343), 5-[95R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]-2- metoxifenil (Composto N0 344).
São providas aqui formas de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto, são providas aqui formas de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula Ia e Fórmula Ib, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais antagonistas de receptor muscarinico (MRA), e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A forma de dosagem farmacêutica pode também incluir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais corticosteróides, um ou mais agonisticos β2, um ou mais inibidores p38 MAP kinase, um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase, ou um ou mais inibidores de PDE-IV adicionais, ou combinações destes.
Em outro aspecto, são providas aqui formas de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula Ia e Fórmula Ib, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais antagonistas β2, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem farmacêutica podem também incluir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais corticosteróides, um ou mais agonisticos de receptor muscarínicos, um ou mais inibidores p38 MAP kinase, um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase, ou um ou mais inibidores de PDE-IV adicionais, ou combinações destes.
Em ainda outro aspecto, são providas aqui formas de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula la e Fórmula Ib, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais inibidores p38 MAP kinase, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem farmacêutica podem também incluir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais antagonistas β2, um ou mais agonisticos de receptor muscarínicos, um ou mais corticosteróides, um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase, ou um ou mais inibidores de PDE-IV adicionais, ou combinações destes.
Em ainda outro aspecto, são providas aqui formas de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula Ia e Fórmula Ib, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais corticosteróides, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem farmacêutica podem também incluir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais antagonistas β2, um ou mais agonisticos de receptor muscarínicos, um ou mais inibidores p38 MAP kinase, um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase, ou um ou mais inibidores de PDE-IV adicionais, ou combinações destes.
Os antagonistas β2 podem ser escolhidos daqueles descritos na técnica, ou subseqüentemente descobertos. Os antagonistas β2 podem incluir, por exemplo, um ou mais compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos N°s 3.7 05.233; 3.644.353; 3.642.896; 3.700.681; 4.579.985; 3.994.974; 3 . 937.838; 4.419.364; 5.126.375; 5.2 43.07 6; 4.992.474; ou 4.011.258.
Antagonistas β2 adequados incluem, por exemplo, um ou mais de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes. Corticosteróides adequados podem ser escolhidos daqueles
descritos na técnica. Corticosteróides adequados podem incluir, por exemplo, um ou mais compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos N°s 3.312 .590; 3.983.233; 3.929.768 3 .721.687; 3.436.389; 3.506. 694; 3.639.434; 3.992.534 3 .928.326; 3.980.778; 3.780. 177; 3.652 .554; 3.947.478 4 .076.708; 4.124.707; 4.158. 055; 4.298.604; 4.335.121 4 .081.541; 4.226.862; 4.290. 962; 4.587.236; 4.472.392 4 .472.393; 4.242.334; 4.014. 90 9; 4.098.803; 4.619.921 5 .482.934; 5.837.699; 5.889. 015; 5.278.156; 5.015.746 5 .976.573; 6.337.324; 6.057. 307; 6.723.713; 6.127.353 ou 6.180.781.
Corticosteróides adequados podem incluir, por exemplo, um ou mais de alclometasona, ancinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida,ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona,deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona,difluprednate, fluticasona, flunisolida, halometasona,halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triancinolona, tolterodina, oxibutinin, ulobetasol, rofleponida, KSR 592, conforme revelados na Patente dos Estados Unidos N0 4.285.937, ST-126, conforme revelado em EP 1344526, dexametasona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos destes. Corticosteróides preferidos incluem, por exemplo, funisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclosonida e dexametasona, budesonida branca, fluticasona, mometasona, ciclosonida. Exemplos de sais possíveis ou derivados incluem: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogênio fosfatos, palmitatos, pivalatos ou fluoratos. Em alguns casos, os corticosteróides podem também ocorrer na forma de seus hidratos.
Antagonistas de receptor muscarínico (MRA) adequados incluem substâncias que direta ou indiretamente bloqueiam a ativação de receptores colinérgicos muscarinicos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, aminas quaternárias (por exemplo, sais de tiotropium, metantelina, ipratropium, propantelina), aminas terciárias (por exemplo, diciclomina, scopolamina), e aminas tricíclicas (por exemplo, telenzepina). Outros antagonistas de receptor muscarínico adequados incluem benztropina (comercialmente disponível como COGENTIN de Marck), hexahidro-sila-difenidol hidrocloreto (HHSID hidrocloreto revelado em Lambtecht et al., Trends In Pharmacol. Sci., 10 (Suppl):60 (1989); (+/-)-3-quinuclidinil xanteno-9-carboxilato hemioxalato (QNX-hemioxalato; Birdsall et al., Trends in Pharmacol. Sci., 4:459(1983); telenzepina dihidrocloreto (Coruzzi et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 302:232 (1989); e Kawashima et al., Gen. Pharmacol., 21:17 (1990)), e atropina. Anticolinérgicos adequados incluem, por exemplo, sais de ipatropium, sais de oxitropium, sais dos compostos conhecidos de WO 02/32899; tropenol N-metil-2,2-difenilpropionato, scopina N-metil-2,2-difenilpropionato, scopina N-metil-2- flúor-2,2-difenilacetato e tropenol N-metil-2-flúor-2,2- difenilacetato; bem como sais dos compostos conhecidos de WO 02/32898; tropenol N-metil-3,3',4,4'-tetrafluorbenzilato, scopina N-metil-3,3', 4, 4'-tetrafluorbenzilato, scopina N- metil-4,4'-diclorobenzilato, scopina N-metil-4,4' - difluorbenzilato, tropenol N-metil-3,3'-difluorbenzilato, scopina N-metil-3,3'-difluorbenzilato, e tropenol N-etil- 4,4'-difluorbenzilato, opcionalmente na forma de seus hidratos e solvatos. Por sais são significativos aqueles compostos que contêm, em adição aos cátions acima mencionados, como contra-ion, um ânion com uma carga negativa simples selecionado entre o cloro, bromo e metanosulfonato.
Anticolinérgicos particulares incluem, por exemplo, tiotropium brometo, ipatropium brometo, ixitropium brometo, tropenol 2,2-difenilpropionato metobrometo, scopina 2,2- difenilpropionato metobrometo, scopina 2-flúor-2,2- difenilacetato metobrometo, tropenol 2-flúor-2,2- difenilacetato metobrometo, tropenol 3,3',4,4'- tetrafluorbenzilato monobrometo, scopina 3,3',4,4'- tetrafluorbenzilato metobrometo, scopina 4,4'- diclorobenzilato metobrometo, scopina 4,4'-difluorbenzilato metobrometo, scopina 4,4'-diclorobenzilato metobrometo, scopina 4, 4'-difluorbenzilato metobrometo, tropenol 3,3'- difIuorbenzilato metobrometo, scopina difluorbenzilato metobrometo, e tropenol 4,4'-difluorbenzilato etilbrometo.
Agentes antialérgicos adequados incluem, por exemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, hexaclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratadina e meclizina. Agentes antialérgicos particulares incluem, por exemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, lorotadina, ebastina, deslorotadina e mizolastina. Qualquer referência aos agentes antialérgicos acima mencionados também inclui sais de adição ácidos farmacologicamente aceitáveis destes, que possam existir.
Antagonitas de PAF adequados incluem, por exemplo, 4— (2 — clorofenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)3-propanon-l-il]-6H- tieno [3,2,f] [1,2,4]triazolo[4,3,α] [1,4]diazepina e 6-(2- clorofenil)-8,9-dihidro-l-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]- 7H- ciclopenta[4,5]tieno[3,2,f] [1,2,4]triazolo[4,3,a]diazepina .
Inibidores adequados de EGFR kinase incluem, por exemplo, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-(2-{4-[(S) - (2- oxotetrahidrofuran-5-il)carbonil]piperazin-l-il}-etoxi)-6- [(vinilcarboni1)amino]quinazolina, 4- [(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-7-[4-[(S)-6-metil-2-oxomorfolin-4- il)butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4 —[(3 — cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolin-4- il)butiloxi]-6-[(vinilcarboni1)amino]quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxomorfolin-4- il)etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)etil]-Ν- [(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7- ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6- {[4-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-coclopropil- metoxiquinazolina e 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-3- (morfolin-4-il)propiloxi]-7-metoxiquinazolina. Qualquer referência aos inibidores de EGFR kinase acima mencionados também pode incluir quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes que possam existir. Por sais de adição ácido f isiologicamente ou farmacologicamente aceitáveis destes que podem ser formados pelos inibidores de EGFR kinase são significativos, de acordo com a invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados entre os sais de ácido hidrocloreto, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanolsulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico, ou ácido malêico. Os sais de inibidores de EGFR kinase selecionados entre os sais de ácido acético, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanolsulfônico são preferidos de acordo com a invenção.
Inibidores de PDE-IV adicionais adequados incluem, por exemplo, enprofilina, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP- 325, 366, BY343, D-4396 (Sch-351951), V-11294A, Z-15370 e AWD-12-281. Inibidores de PDE-IV particulares incluem enprofilina, roflumilast, ariflo, Z15370 e AWD-12-281. Qualquer referência aos inibidores de PDE-IV acima mencionados pode incluir quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes que possam existir. Por sais de adição ácido fisiologicamente ou farmacologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos inibidores de PDE-IV acima mencionados, é significativo, de acordo com a invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados entre os sais de ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanolsulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tartárico, ou ácido malêico. De acordo com a invenção, os sais selecionados entre o acetato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, e metanosulfonato são preferidos neste contexto.
Os antagonistas de leucotrieno podem ser selecionados dos compostos não limitados àqueles descritos em US 5.565.473, US 5.583.152, US 4.859.692 ou US 4.780.469. Exemplos de antagonistas de leucotrieno incluem, mas não estão limitados a, montelukast, zafirlukast, pranlukast e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e orgânicas, e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, de amônia, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio, de zinco, ou similares.
Sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dibenziletilenodiamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil- morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripopilamina e trometamina. Quando um composto da presente invenção é básico, sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos acético, benzenosulfônico, benzóico, citrico, etanosulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, malêico, málico, mandélico, metanosulfônico, nitrico, pantotênico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, e p-toluenosulfônico.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas pelas seguintes rotas, por exemplo, oral, tópica, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular, subcutânea, intranasalmente, por inalação, retalmente ou vaginalmente.
Preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersiveis, cápsulas, supositórios, pastilhas, emplastros, capas de gel, magmas, drágeas, cremes, pastas, loções, discos ou ungüentos. Preparações de forma liquida incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, aerossóis, inalações, pulverizações nasais e pulverizações orais.
O composto ativo pode ser misturado sob condição estéril com transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tampões necessários conforme podem ser requeridos.
Composições farmacêuticas para uso nos métodos aqui descritos podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e intimamente do ingrediente ativo com transportadores líquidos farmaceuticamente aceitáveis, ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada.
Transportadores comumente usados incluem um ou mais de amido de milho, lactose, talco, fosfato de cálcio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteano, sorbitol, celulose microcristalina, manitol, gelatina, gomas sintéticas ou naturais, tais como carboximetilcelulose, metilcelulose, alginato, dextrin, goma acácia, goma karaya, goma de feijão de alfarrobeira. Adicionalmente, outros excipientes, tais como diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de coloração e aromatizantes, podem ser empregados. Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquina apropriada, o ingrediente ativo em uma forma de escoamento livre, tais como pós ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de dispersão ou ativo de superfície. Tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do composto de pó umidifiçado com um diluente líquido inerte.
Em adição às formas de dosagem comum colocadas acima, os ingredientes terapeuticamente ativos podem também serem administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação para proporcionar a liberação de taxa controlada de qualquer um ou mais componentes ou ingredientes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos desejados. Formas de dosagem adequadas para liberação sustentada incluem tabletes em camadas contendo camadas de taxas de desintegração variantes, ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativos e moldadas na forma de tablete ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas encapsuladas.
A "matriz polimérica" serve essencialmente para modular as cinéticas de liberação de droga, e para estabilizar a droga metaestável. Devido a sua versatilidade, os polímeros representam material de eleição para sistemas de distribuição de matriz. De fato as matrizes poliméricas podem ser proficuamente usadas em, por exemplo, distribuição oral, sistemas implantáveis, engenharia de tecido, liberação de DNA/RNA, sistemas de distribuição inteligentes, e conjugação de polímero.
A grandeza de uma dose profilática ou terapêutica de um ou mais compostos aqui descritos na prevenção aguda ou crônica, tratamento ou controle de uma enfermidade ou condição variará com a severidade da condição a ser tratada, e com a rota de administração. A dose e talvez a freqüência da dose, também variarão de acordo com a idade, peso corpóreo, e resposta do paciente individual. As faixas de dose diária totais adequadas podem ser prontamente determinadas por aqueles técnicos no assunto. Em geral, a faixa de dose diária total para um ou mais compostos aqui descritos, para a condição aqui descrita, pode variar de cerca de 1 mg a cerca de vários gramas administrados em doses simples ou divididas, de acordo com a aplicação particular, e a potência do ingrediente ativo. Quantidades de dosagem adequadas podem ser determinadas usando-se dosagens pequenas que são menores do que a dose ótima. Tais dosagens pequenas podem ser aumentadas até que efeito ótimo seja alcançado. As quantidades de dosagem podem ser divididas e administradas como doses divididas, se desejado.
Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e antagonistas de receptor muscarínico (MRA), podem estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:10 a 10:1. Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV e antagonistas de receptor muscarínico (MRA), podem estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:1, 2:1, 1:2, 1:3, 3:1, 1:5 e ainda 5:1.
Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV de Fórmula Ia e Fórmula Ib e antagonistas β2 podem estar presentes em razões de cerca de 1:10 a 10:1. Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV e antagonistas β2 podem também estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:1, 2:1, 1:2, 1:3, 3:1, 1:5 e ainda 5:1.
Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV de Fórmula Ia e Fórmula Ib e inibidores p38 MAP kinase podem estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:10 a 10:1. Inibidores de f osf odiesterase de tipo IV e inibidores p38 MAP kinase podem também estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:1, 2:1, 1:2, 1:3, 3:1, 1:5 e ainda 5:1.
Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV de Fórmula Ia e Fórmula Ib e corticosteróides podem estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:10 a 10:1. Inibidores de fosfodiesterase de tipo IV e corticosteróides podem também estar presentes nas composições aqui descritas em razões de cerca de 1:1, 2:1, 1:2, 1:3, 3:1, 1:5 e ainda 5:1. A presente invenção também proporciona métodos para tratamento ou prevenção de enfermidades auto-imunes, inflamatórias ou alérgicas. Os métodos incluem administrar a um mamífero em necessidade desta uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos aqui descritos de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos outro ingrediente ativo, tais como um ou mais antagonistas de receptor muscarínico (MRA), agonisticos β2, um ou mais corticosteróides, ou um ou mais inibidores p38 MAP kinase, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também proporciona métodos para tratamento ou prevenção de enfermidades auto-imunes, inflamatórias ou alérgicas. Os métodos incluem administrar a um mamífero em necessidade desta uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos aqui descritos, de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos outro ingrediente ativo, tais como um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antagonistas de receptor muscarínico (MRA) , um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase, um ou mais inibidores de PDE-IV, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ainda outros métodos incluem administração concorrente ou seqüencial a um mamífero em necessidade desta: a) uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos aqui descritos, de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e b) uma ou mais formas de dosagem compreendendo quantidades terapeuticamente efetivas de pelo menos um ingrediente ativo, tais como um ou mais corticosteróides, um ou mais agonísticos β2, ou um ou mais inibidores p38 MAP kinase, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outros métodos incluem administração concorrente ou seqüencial a um mamífero em necessidade desta: a) uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos aqui descritos, de Fórmula Ia e Fórmula Ib, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e b) uma ou mais formas de dosagem compreendendo quantidades terapeuticamente efetivas de pelo menos o outro ingrediente ativo, tais como um ou mais antagonistas de receptor muscarínico, um ou mais anticolinérgicos, um ou mais antialérgicos, um ou mais antagonistas de PAF, um ou mais antagonistas de leucotrieno, um ou mais inibidores de EGFR kinase ou um ou mais inibidores de PDE-IV adicionais, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra concretização, são providos métodos para tratar ou prevenir doenças ou enfermidades auto-imunes e/ou inflamatórias e/ou alérgicas, compreendendo administrar um ou mais compostos de composições farmacêuticas aqui descritas. Tais doenças ou enfermidades auto-imunes e/ou inflamatórias e/ou alérgicas incluem, por exemplo, enfermidade respiratória, asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, coqueluche, granuloma eosinofilica, psoriase e outras doenças de pele proliferativas benignas ou malignas, eczemas, doença intestinal inflamatória, choque endotóxico, choque anafilático, laminite em cavalos, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, dano de reperfusão do miocárdio e cérebro, artrite inflamatória, perodonite, glomerulonefrite crônica, dermatite atópica, urticária, sindrome de angústia respiratória adulta, sindrome de angústia respiratória em criança, rejeição de transplante, rinite, prurido, diabetes insipidus, doenças do olho, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, restenose arterial, aterosclerose, aterosclerose, inflamação neurogênica, dor, tosse, artrite reumatóide, osteoporose, osteoartrite, inflamação, espondilite de enrijecimento, rejeição de transplante, doença de hospedeiro versus enxerto, hipersecreção de ácido gástrico, bacterial, septicemia induzida por fungo, septicemia induzida por virus, choque séptico induzido por fungo, choque séptico induzido por virus, degeneração de tecido crônica mediada por inflamação, degeneração de tecido crônica mediada por citoquina, osteoartrite, câncer, caquexia, enfraquecimento muscular, dano da memória por depressão, crescimento de tumor, invasão cancerosa de tireoidite de Hashimoto de tecidos normais (tireóide sub-ativa) , doença de Grave (tireóide super-ativa), Lupus e síndrome de imuno deficiência adquirida.
Conquanto a presente invenção tenha sido descrita em termos de suas concretizações especificas, certas modificações e equivalentes serão aparentes àqueles técnicos no assunto, e são incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os exemplos são providos para ilustrar aspectos particulares da revelação, e não limitam o escopo da presente invenção conforme definida pelas reivindicações.
EXEMPLOS
Métodos de Ensaio Biológico
Exemplo 1: Ensaio in vivo para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com inibidores p38 MAP Kinase
Ensaio baseado em célula para liberação de TNF-a: Sangue foi coletado em heparina ou recipientes de vácuo de EDTA de voluntários humanos saudáveis e Células Mononucleares de Sangue Periférico isoladas usando-se gradiente Ficoll Hypaque. As células foram re-suspensas em meio RPMI 1640 livre de soro a uma concentração de 2 milhões de células/ml. 1 ml desta suspensão de célula foi co-incubado com 20 μl de composto, sozinho ou em combinação, por 10 minutos em uma placa de microtitulo de 96 cavidades de fundo plano. Os compostos foram dissolvidos em DMSO inicialmente, e diluídos no meio para uma concentração final de 0,2% de DMS0. LPS (1 pg/ml, concentração final) foi, em seguida, adicionado a um volume de 10 μl por cavidade. Após 30 minutos, 20 μl de soro de novilho fetal (concentração final de 10%) foram adicionados a cada cavidade. As culturas foram incubadas durante toda a noite a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar. Os sobrenadantes foram então removidos e testados °por ELISA para liberação de TNF-α usando-se um kit comercial (por exemplo, BD Bioscience). O nível de TNF-α nas cavidades tratadas foi comparado com os controles tratados do veículo, e a potência inibitória do composto foi expressa como valores IC50 calculados a partir da percentagem de valores de inibição pelo uso de prisma de almofada Graph.
Percentagem de inibição = 100 - [(Percentagem de droga TNF-α tratada)/(Percentagem de TNF-α no veículo tratado)] x 100
IC50 de inibição de liberação de TNF-α: O composto N° 266 (inibidor de PDE IV) e inibidores p38 MAP KInase (Composto N° 44a, Composto N° 46a, Composto N° 47a e Vx-745, conforme revelado em WO 98/27098, exibiu em seguida a IC5Q na inibição de liberação de TNF-α de PBMCs.
<table>table see original document page 169</column></row><table>
O composto N° 266 (inibidor de PDE IV) e inibidores p38 MAP KInase (Composto N° 44a, Composto N° 46a, Composto N° 47a e Vx-745, conforme revelado em WO 98/27098, exibiu, em seguida, um índice de combinação (CI) na inibição de liberação de TNF-α de PBMCs humanos.
TABELA 2
<table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table>
O composto N0 266 de inibidor de PDE 4 inibiu a liberação de TNF alfa com um valor IC50 de 76 nM. Ele exibiu uma resposta sinergistica com Composto N0 44a, Composto N0 46a, Composto N0 47a e Vx-745, conforme revelado em WO 98/27098, de inibidores p38 MAP Kinase na inibição da liberação de TNF alfa em PBMCs humanos.
Exemplo 2: Ensaio ín vitro para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com agonisticos β2 - Medição de Elevação cAMP Intracelular em Células U937
Células U937 são crescidas (linha de célula promonocítica humana) em RPMI 1640 livre de endotoxin + meio HEPES contendo 10% (v/v) de soro bovino fetal inativado por calor e 1% (v/v) de uma solução antibiótica (5000 IU/ml de penicilina, 5000 μl/ml de estreptomicina). As células são re- suspensas (0,25 χ 106/200 μl) em solução tampão Krebs e são incubadas a 37 0C por 15 minutos na presença de compostos testes ou veiculo (20μ1) . A geração de cAMP é iniciada pela adição de 50 μΐ de 10 μΜ de prostaglandina (PGE2). A reação é cessada após 15 minutos, pela adição de HCl 1 N (50 μl), e é colocada no gelo por 30 minutos. A amostra é centrifugada (450 g, 3 minutos), e níveis de cAMP são medidos no sobrenadante pelo uso de kit de ensaio imuno-absorvente ligado à enzima cAMP (Assay Designs). A percentagem de inibição é calculada pela fórmula seguinte, e o valor ICsq é calculado com estes valores usando prisma de almofada Graph.
Percentagem de inibição = 100 - [(Percentagem conversão em droga tratada)/(Percentagem de conversão no veículo tratado)] χ 100
Exemplo 3: Ensaios funcionais in vitro para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com agonísticos beta
Anxmais e anestesia
Cobaia é obtida (400-600 mg) e traquéia é removida sob anestesia (sódio pentobarbital, 300 mg/kg i.p), e é imediatamente mantida em tampão frio Krebs Henseleit. Indomethacin (10 μΜ) está presente através de todo tampão KH para prevenir a formação de prostanóides broncoativos.
Experimentos da traquéia:
O tecido de fáscia aderente é limpo e cortado em tiras de igual tamanho (com aproximadamente 4-5 anéis de traquéia em cada tira) . O epitélio é cuidadosamente removido por friccionamento, minimizando dano ao músculo liso. A traquéia é aberta ao longo da superfície dorsal média com a banda do músculo liso intacta, e uma série de cortes transversais é produzida de lados alternados de modo que não atravessem a preparação completamente. A extremidade oposta dos anéis cortados é fixada com a ajuda de uma linha de coser. 0 tecido é montado em banhos de tecido isolados contendo 10 ml de tampão Krebs Henseleit mantido a 37°C, e borbulhado com carbogênio, a uma tensão basal de 1 gm. O tampão é mudado 4-5 vezes por cerca de uma hora. O tecido é equilibrado por 1 hora com 1 μΜ de carbacol ou 10 μΜ de histamina para estabilização. O tecido é lavado por 30 minutos, seguido uma pré-contração com histamina (10 μΜ) ou carbacol (1 μΜ) . A tensão que é desenvolvida é permitida estabilizar por 15-20 minutos, seguido pela adição cumulativa de beta-agonistico antes da incubação com dose sub-ótima de inibidor de PDE IV. A resposta contrátil de tecidos é registrada, ou no sistema de aquisição de dados Powerlab, ou em um poligráfico Grass (Modelo 7) . 0 relaxamento como percentagem é expresso da resposta máxima de carbacol. O dado é expresso como média ± S. E médio para η observações. O EC50 é calculado como a concentração, produzindo 50% do relaxamento máximo para 1 μΜ de carbacol. A percentagem de relaxamento é comparada entre os tecidos tratado e de controle usando-se teste t não- paramétrico ímpar. Um valor ρ de < 0,05 é considerado para ser estatisticamente significante. Exemplo 4: Ensaio in vivo para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com beta-agonisticos
Hiper-reatividade de via aérea induzida (AHR) por Lipopolissacarideo (LPS) e neutrofilia
Tratamento de droga:
Beta-agonisticos (1 ng/kg a 1 mg/kg) e inibidor de PDE4 (1 ng/kg a Img/kg) são instilados intratraquealmente, ou sozinhos, ou em combinação.
Método:
Ratos wistar machos pesando 200+20 mg são usados no estudo. Os ratos devem ter acesso livre a alimento e água. No dia do experimento, os animais são expostos a lipopolissacarideos (LPS, 100 μg/ml) por 40 minutos. Um grupo de ratos tratados com veiculo deve ser exposto à salina tamponada por fosfato (PBS) por 40 minutos. Duas horas após exposição à LPS/PBS, os animais são colocados dentro de uma pletismografia de corpo total (Bruxco Electronics, USA), e expostos a PBS, ou aumentando-se acetilcolina (1, 6, 12, 24, 48 e 96 mg/ml) aerosol até que valores Penh (índice de resistência de via aérea) de ratos alcancem 2 vezes o valor (PC 100) visto com PBS sozinho. Os parâmetros respiratórios são registrados online usando-se software Biosystem XA, (Bruxco Electronics, USA). Penh, em qualquer dose escolhida de acetilcolina, é expresso como percentagem de resposta de PBS e valores de PClOO (2 vezes do valor PBS) computados usando-se uma análise de regressão não-linear. A percentagem de inibição é computada usando-se a seguinte fórmula.
Percentagem de inibição = [PC100LPS - PC100Teste] / [PC100LPS - PC100pbs] x 100
onde
PC100Lps = PC100 no grupo provocado com grupo tratado com veiculo com LPS
PC100teste = PC100 em grupo tratado com uma dada dose de composto teste
PC100pbs = PC100 no veiculo tratado provocado com PBS
Imediatamente após a resposta de hiper-reatividade da via aérea ser registrada, lavagem etalizada e broncoalveolar (BAL) é realizada. O fluido de lavagem coletado é centrifugado a 3000 rpm por 5 minutos a 4 °C. A pélete é coletada e re-suspensa em 1 ml de HBSS. A contagem de leucócito total é determinada na amostra re-suspensa. Uma porção de suspensão a ser citocentrifugada e manchada com mancha de Leishmann para contagem de leucócito diferencial. As contagens de leucócito e Neutrófilos totais são expressas como contagem de célula (milhões de células ml-1 de BAL) . Percentagem de inibição I computada usando-se a seguinte fórmula.
% de inibição = [NClps - NCTESte] / [NClps - NCpbs] χ 100
onde
NClps = Percentagem de neutrófilo no grupo tratado com veiculo provocado com LPS
NCtestb ~ Percentagem de neutrófilo em grupo tratado com uma dada dose de composto teste
NCpbs = Percentagem de neutrófilo no grupo de veiculo tratado provocado com PBS -
Os valores de ED50 são computados a partir dos dados de percentagem de inibição usando-se software Graph Pad (Graphpad Software Inc., USA).
Exemplo 5: Ensaio in vitro para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com corticosteróides
Ensaio baseado em célula para liberação de TNF-g Sangue foi coletado em heparina ou recipientes de vácuo de EDTA de voluntários humanos saudáveis e Células Mononucleares de Sangue Periférico isoladas usando-se gradiente Ficoll Hypaque. As células foram re-suspensas em meio RPMI 1640 livre de soro a uma concentração de 2 milhões de células/ml. 1 ml desta suspensão de célula foi co-incubado com 20 μl de composto, sozinho ou em combinação (inibidor de PDE IV e corticosteróide) , por 10 minutos em uma placa de microtitulo de 96 cavidades de fundo plano. Os compostos antes mencionados foram dissolvidos em DMSO inicialmente, e diluídos no meio para uma concentração final de 0,2% de DMSO. LPS (1 μg/ml, concentração final) foi, em seguida, adicionado a um volume de 10 μΐ por cavidade. Após 30 minutos, 20 μl de soro de novilho fetal (concentração final de 10%) foram adicionados a cada cavidade. As culturas foram incubadas durante toda a noite a 37cC em uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar. Os sobrenadantes foram então removidos e testados por ELISA para liberação de TNF-α usando-se um kit comercial (por exemplo, BD Bioscience). O nível de TNF-α nas cavidades tratadas foi comparado com os controles tratados do veículo, e a potência inibitória do composto foi expressa como valores IC50 calculados a partir da percentagem de valores de inibição pelo uso de prisma de almofada Graph. Os valores IC50 dos compostos testes são encontrados para estarem na faixa de concentração inferior de μΜ a nM. Percentagem de inibição = 100 - [(Percentagem de droga TNF-α tratada)/(Percentagem de TNF-α no veículo tratado)] χ 100
Um efeito sinergistico foi observado com a combinação de inibidor de PDE IV com corticosteróide, que pode ser visto a partir dos gráficos apresentados nas Figuras 1 a 3. De acordo com a Figura 1, C N° 266 mostrou sinergia com corticosteróides, indicando potencial para dose inferior.
Exemplo 6: Ensaio in vivo para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com corticosteróides
Modelo de neutrofilia de rato induzido por LPS
Tratamento de droga
Inibidor de PDE-4 e corticosteróides foram instilados intratraquealmente sob anestesia em doses diferentes, ou sozinhos ou em combinação.
Exigência de LPS: Uma hora após instilação da droga, (LPS 20 ug/200 μl de PBS) foi instilado intratraquealmente. Um grupo de ratos tratados com veículo foi instilado com 200 μl de salina tamponada com fosfato (PBS), e serviu como controle negativo. Lavagem broncoalveolar (BAL): Duas horas após exigência de LPS, lavagem broncoalveolar foi realizada; os animais foram sacrificados usando-se tiopentone de sódio (150 mg/kg/i.ρ). A traquéia foi canulada, e BAL foi realizada usando-se solução de sal Hank's Buffer (HBSS) (5 ml χ 10 vezes). O fluido da lavagem broncoalveolar foi centrifugado a 800 g por 5 minutos a 4°C, e a pélete foi re-suspensa em 1 ml de HBSS. A contagem de leucócito total foi realizada na amostra re-suspensa pelo uso de hemocitômetro. Uma preparação de citocentrifuga foi feita usando-se o fluido de lavagem broncoalveolar re-suspenso em uma lâmina de vidro, manchada com mancha de Leichmann e, em seguida, contagem de leucócito diferencial foi realizada para computação de neutrófilo. A significância estatística de cada parâmetro em grupos de tratamento diferentes foi determinada com relação ao grupo de controle de veículo usando-se análise de uma via de variação, seguido por teste "t" de Dunnett para comparação múltipla. Um nível ρ menor ou igual a 0,05 foi considerado para ser estatisticamente significante.
A percentagem de inibição foi computada usando-se a seguinte fórmula.
% de inibição = [NeuMS - NeuTESTE] / [NeuLPS - NeuPBS] x 100 onde NeuLPS = Contagem de neutrófilo no grupo provocado por LPS tratado com veículo
NCteste = Contagem de neutrófilo no grupo tratado com uma dada dose de composto teste
NCpbs = Percentagem de neutrófilo no grupo provocado com PBS
O efeito sinergistico foi visto com a combinação de inibidor de PDE IV com corticosteróides que é aparente a partir do gráfico apresentado na Figura 2. C N° 266 (inibidor de PDE IV) mostrou sinergia com corticosteróides indicando potencial para dose inferior.
Exemplo 7: Ensaio in vivo para avaliar a eficiência de inibidores de PVD-IV em combinação com Antagonistas de Receptor Muscarinico (MRA)
Tratamento de droga:
MRA (1 ng/kg a 1 mg/kg) e inibidor de PDE-IV (1 ng/kg a 1mg/kg) foram instilados intratraquealmente sob anestesia, ou sozinhos, ou em combinação.
Método: Ratos wistar machos pesando 200±20 mg foram usados no estudo. Os ratos tinham acesso livre a alimento e água. No dia do experimento, os animais foram expostos a lipopolissacarideos (LPS, 100 pg/ml) por 40 minutos. Um grupo de ratos tratados com veiculo foi exposto à salina tamponada por fosfato (PBS) por 40 minutos. Duas horas após exposição à LPS/PBS, os animais foram colocados dentro de uma pletismografia de corpo total (Bruxco Electronics, USA), e expostos a PBS, ou aumentando-se acetilcolina (1, 6, 12, 24, 48 e 96 mg/ml) aerosol até que valores Penh (índice de resistência de via aérea) de ratos alcancem 2 vezes o valor (PC 100) visto com PBS sozinho. Os parâmetros respiratórios foram registrados online usando-se software Biosystem XA, (Bruxco Electronics, USA) . Penh, em qualquer dose escolhida de acetilcolina foi expresso como percentagem de resposta de PBS e usando-se uma análise de regressão não-linear PC100 (2 vezes do valor de PBS), valores foram computados. A percentagem de inibição foi computada usando-se a seguinte fórmula.
Percentagem de inibição = [PC100LPS - PC100TESte] / [PC100LPS - PCIOOPBS] x 100
onde
PC100Lps = PClOO no grupo tratado com veículo e grupo provocado com LPS PC100Teste = PC1OO em grupo tratado com uma dada dose de composto teste
PC1OOpss = PC1OO no grupo tratado por veiculo provocado com PBS
Imediatamente após a resposta de hiper-reatividade da via aérea ser registrada, os animais foram sacrificados e lavagem broncoalveolar (BAL) realizada. O. fluido de lavagem coletado foi centrifugado a 3000 rpm por 5 minutos a 4 °C. A pélete foi coletada e re-suspensa em 1 ml de HBSS. A contagem de leucócito total foi realizada na amostra re-suspensa. Uma porção de suspensão foi citocentrifugada e manchada com mancha de Leishmann para contagem de leucócito diferencial. As contagens de leucócito e Neutrófilos totais foram expressas como contagem de célula (milhões de células ml-1 de BAL). A percentagem de inibição foi computada usando-se a seguinte fórmula.
% de inibição = [NCLPS - NCTESTE] / [NCLPS - NCPBS] χ 100
onde
NCLPS = Percentagem de neutrófilo no grupo tratado com veiculo provocado com LPS NCteste = Percentagem de neutrófilo em grupo tratado com uma dada dose de composto teste
NOpBs = Percentagem de neutrófilo no grupo de tratado com veículo provocado com PBS
Um efeito sinergistico foi observado com a combinação de antagonista de receptor muscarínico (MRA) com inibidor de PDE 4, que pode ser visto a partir do gráfico apresentado na Figura 3. C N0 266 (inibidor de PDE IV) mostrou sinergia com Tiotropium (MRA) indicando uma potencial para dose inferior.

Claims (11)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais inibidores de fosfodiesterase de tipo IV ("PDE-IV"), e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado a partir de antagonistas de receptor muscarínico (MRA), β2-agonísticos/ inibidores p38 MAP Kinase, e corticosteróides, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, no qual o PDE-IV é um ou mais compostos tendo a estrutura de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, no qual a. Fórmula Ia é: <formula>formula see original document page 183</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual quando X é oxigênio, Ri é hidrogênio, alquil, heterociclil, - (CH2) mC (=O) R3, ou (CH2) 1-4OR', (no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos, no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2) mC(=O) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2)mC (=O) através de C, e no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril) ; R2 é - (CH2)mC (=O) R3, - (CH2) 1-4OR', ou -C (=O) NRxRy {onde m, R3 e R' são conforme definidos acima, e no qual Rx e Ry cada independentemente é hidrogênio, alquil, C3-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O)mRs (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil), aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=O)OR6, C(=O)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual R6 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil) , com a condição que se R1 é - (CH2) 1-4OR' , então R2 é também - (CH2) 1-4OR', e com a condição que se Ri é C (=0) NRxRy, então R2 é também C (=0) NRxRy; R4 é hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=0) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima) ; ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2 ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-; R7 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído; Xi e X2 cada independentemente é hidrogênio, alquil, alcaril, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, (CH2) gC (=0) NRxRy, - (CH2) g1C (=0) OR3; ou heteroarilalquil; no qual gi é um inteiro de 1-3 (no qual Rx, Ry, g e R3 são conforme definidos acima); Y é cada independentemente um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil); Y1 e Y2 cada independentemente é hidrogênio; alquil; -OR; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima); no qual qualquer de Y1 e X2 & X1 e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, e X1 e X2 podem juntos opcionalmente formarem com anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, e quando X é NR7- ou S (no qual R7- pode ser hidrogênio, ou C1-6 alquil) R1 e R2 é independentemente alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, halogênio, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, NH2, amino substituído, carboxi, - (CH2) mC (=O) R3, -C(=O) NRxRy, ou (CH2) 1-4OR', {no qual m é um inteiro 0-2, R3 é alquil, cicloalquil, heterociclil, ou Rp ou Rq opcionalmente substituídos (no qual Rp é anel heterociclil ou heteroaril, no qual os anéis são fixados ao - (CH2)mC (=0) através de N, e Rq é anel heterociclil ou heteroaril no qual os anéis são fixados a - (CH2) mC(=0) através de C, no qual R' é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou insaturado, aril, heterociclil ou heteroaril, e no qual Rx e Ry cada independentemente é hidrogênio, alquil, C3-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, cicloalquil, carboxi, -S(O)m^R5 (no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil) , aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil}, ou R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituídos no qual o substituinte opcional é oxo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, nitro, -NH2, -NHC(=O)OR6, (no qual R6 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil ou heterociclilalquil), C(=O)NRxRy, ciano, hidroxi, alcoxi, ou mino substituído; R4 é hidrogênio; alquil; -OR5; halogênio; -NH2, amino substituído; ciano; carboxi; ou C (=O) NRxRy (no qual R5, Rx e Ry são conforme definidos acima) ; ou R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) , no qual os substituintes são um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi, alcoxi, ou amino substituído (no qual R3 e Rx e Ry são conforme definidos acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-; R7 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, -OR5, halogênio, ciano, -NH2, ou amino substituído; X1 e X2 cada independentemente é alquil, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil; Y é cada independentemente um átomo de oxigênio; um átomo de enxofre; ou -NR (no qual R é hidrogênio, acil, aril, ou alquil); Y1 e Y2 cada independentemente é hidrogênio; alquil; -OR; -SR; ou -NHR (no qual R é conforme definido acima); no qual qualquer de Y1 e X2 & X1 e Y2 juntos opcionalmente formam um anel fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 1-3 heteroátomos, tais como N, O e S; X1 e X2 podem juntos opcionalmente formarem um anel cíclico fundido com o anel A, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos, e b. Fórmula Ib é: <formula>formula see original document page 188</formula> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros ou N-óxidos, no qual R1 e R2 juntos formam um anel cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído no qual um ou mais substituintes opcionais são oxo, alquil, alcaril, alquenil, alquinos, heterociclilalquil, cicloalquilalquil, -SO2NRxRy, halogênio, - NH2, -(CH2)gC(=O) NRxRy, NHC (=O) R6, -NHC (=O) NRxRy, -C (=O) OR3, - NHC(=O)Rx, -SO2R3, ciano, hidroxi, alcoxi, amino substituído, ou -C(=O)R3 (no RxRyg, R6 e R3 são conforme definidos acima); R4 é hidrogênio; alquil, hidroxil, halogênio, ou carboxi; R7 é hidrogênio; ou alquil; R4 é independentemente hidrogênio ou alquil, e R2 e R4 formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído 4-12 membrado saturado ou insaturado fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo(s), no qual os substituintes é um ou mais de oxo, alquil, -C(=O)OR3, -SO2R3, halogênio, hidroxi, alcoxi, -NH2, ou amino substituído (no qual R3 é conforme definido acima) , com a condição que R2 e R4 juntos não formam -CH2-O-CH2-O-CH2-; X1 e Χ2 são hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcaril, alquenil, cicloalquilalquil, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, - (CH2) gC (=O) NRxRy, ou - (CH2) g1C (=O) OR3 (no qual g pode ser um inteiro de 0-3, e gi pode ser um inteiro de 1-3, e Rx, Ry e R3 são conforme definidos acima); X1 e X2 juntos podem formar opcionalmente um anel cíclico com o anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono no interior do anel, e tendo 2-3 heteroátomos Ν, O ou S; no qual R3 é alquil, cicloalquil, ou heterociclil; no qual o halogênio pode ser F, Cl, Br ou I; Rx e Ry cada independentemente podem ser hidrogênio, alquil, carboxi, cicloalquil, -S(O)mRs, aril, alcaril, heteroaril, heterociclil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; m pode ser um inteiro entre 0-2; R6 pode ser alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil; e no qual R5 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, alcaril, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos de Fórmula Ia ou Fórmula Ib são selecionados de: 3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-en-6-ol (Composto N° 1), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-N-(4-fluorfenil)-1- oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-en-7-carboxamida (Composto N° 2), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-(tetrahidrofuran- 3-ilcarbonil)-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 3), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-N,N-dimetil-1-oxa- 2,7-diazaspiro[4, 4]non-2-eno-7-sulfonamida (Composto N° 4), N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,oxa-2,7- diazaspiro [4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N° 5), 2-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-oxa-2-7- diazaspiro[4,4]non-2-en-7-il}acetamida (Composto N° 6), sal de hidrocloreto 3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-8-prolil-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 7), 3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -8-morfolin-4il- etil)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 8), N-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8 diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N° 9), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] -8-(metilsulfonil) l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 10), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- diazaspiro[4,4]dec-2-eno (Composto N° 11), 3- [3,4-bis(2-morfolin-4-etoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 12), 3- (3,4-diisopropoxi)-1, 7-dioxa-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 13), 3- [3-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi) fenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 14), 3- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ona (Composto N° 15), 3- [3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno-8-ol (Composto N° 16), -3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-isopropil-l-oxa- -2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 17), -3-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7- (ciclopropilcarbonil)-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 18), N-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7 diazaspiro[4,4]non-2-eno-7-carboxamida (Composto N0 19), -7-acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7 diazaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 20), terc-butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- -2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxilato (Composto N0 21), N-butil-N'-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- -2-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}uréia (Composto N0 22), N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-il}-N'-(2-metoxifenil)uréia (Composto N0 23), -3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto N0 24), sal de hidrocloreto de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 25) , 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ona (Composto N° 26), 3-[3,4-bis(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N° 27), 3-[3,4-Bis(ciclopentiloximetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 28), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-em-4-ol (Composto N° 29), (R) -3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 30), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8- (ciclopropilmetil)-l-oxa-2, 8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 31), N-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N° 32), -3- [3,4-Bis(benziloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 33), -4 - (1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-em-3-il)benzeno-1,2- diol (Composto N° 34), -7-Amino-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-en-6-ona (Composto N0 35), etil 8-benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1- oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N0 -36), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-ácido carboxilico (Composto N° 37), -8-Benzil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 38), etil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno-4-carboxilato (Composto N° 39), -3- [3-(Difluormetoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 40), -2- (Difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- -3-il) fenol (Composto N° 41), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4, 4]non-2-en-6-ona (Composto N0 42), -3- [3-(CiclopentiIoxi)-4-metoxifenil]-3a,6a-dimetil-3aH- ciclopenta[d]isoxazole-4,β(5H,6aH)-diona (Composto N0 43), -3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d]isoxazole (Composto N0 44), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-6,6a- dihidrofuro[3,4-d]isoxazol-4(3aH)-ona (Composto N0 45), ter-butil-[({3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxa- -2-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}amino)carbonil]earbamato (Composto N0 46) , N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}ciclopentanocarboxamida (Composto N0 47), -8-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi) -4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 48), -8-(Ciclopentilcarbonil)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4 , 5]dec-2-eno (Composto N0 -49) , -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-(2-piperidin-1- iletil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 50), -3- (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 51), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,8-dioxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 52), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3aH- ciclopenta[d]isoxazole-4,6(5H, 6aH)-diona (Composto N° 53), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-etil-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 54), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-vinil-1-oxa-2- azaspiro[4,5]dee-2-en-8-ol (Composto N° 55), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a,4,5,6,7a- hexahidro-1,2-benzisoxazole (Composto N° 56), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6,6a- tetrahidro-3aH-ciclopenta[d] isoxazole (Composto N° 57), ?-{3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ilJmetanosulfonamida (Composto Nº 58), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-8-metil-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ol (Composto Nº 59), 3-[3-(Aliloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 60), 3- [3-(2-Cloroetoxi)-4-metoxifenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 61), 2-(Ciclopentiloxi) -4-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en- 3-il)fenol (Composto Nº 62), 3-(4-Butoxi-3-isobutoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto Nº 63), 3- (3-Isobutoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 64), 3-(3-Butoxi-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 65), 3-(3-Butoxi-4-etoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4] non- 2-eno (Composto Nº 66), -3-(3-Butoxi-4-(ciclohexil)fenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 67), -3-[3-(Ciclohexilmetiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 68), -3-[3-(Ciclohexilmetiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N0 69), -3- [4-Butoxi-3-(ciclohexilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 70), -3- (4-Isobutoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 71), -3- (4-Butoxi-3-isopropoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 72), -3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 73), -3- [3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 74), -3- [3- (Ciclohexilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 75), -3- [3-(Ciclopropilmetoxi)-A-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil] -1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 76), -3- [4-Butoxi-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 77), -3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N° 78), -3- (3-Isobutoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 79), -3- [4-(Ciclopropilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 80), -3-[4-(ciclohexiloxi)-3-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa -2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 81), -3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-ciclopentiloxi)fenil-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 82), -3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(ciclopentiloxi)fenil-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 83), -3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 84), 3-[3-(CiclopentiIoxi)-4-etoxifenil]-l,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 85), 3- [3-(Ciclopropilmetoxi) -4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 86), 3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 87), 3-[3-Isopropoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 88), 3-[4-Etoxi-3-isobutoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 89), 3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 90), 3-[4-Butoxi-3-(cielopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 91), 3-[3- (Cielopentiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 92), 3-[3- (Cielopentiloxi)-4-cicloheptiloxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N0 93), -3- [3- (Ciclohexiloxi)-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 94), -3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 95), -3- [4- (Ciclohexilmetoxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N °96), -3-[3- (Ciclopropilmetoxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 97), -3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 98), -3- [4- (Ciclopropilmetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 99), -3- [4- (Ciclopentiloxi)-3-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 100), -3-[3-Isopropoxi-4-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 101), -3- [4-Etoxi-3-isopropoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 102), 3- [3-Butoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 103), 3-[3-Butoxi-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 104), 3-[3-Butoxi-4-propoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 105), 3- [3-Butoxi-4-isopropoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 106), 3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 107), 3- [3- (Ciclohexilmetoxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nc 108), 3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 109), 3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-ciclopropilmetoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 110), 3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto Nº 111), 3- 4-(Ciclopropilmetoxi)-3-propoxifenil]-1 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 112, 3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 113), 3-[4-(3-Isobutoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro [4,4]non-2-eno (Composto N° 114), 3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-(eiclopropilmetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 115), 3-[3-(Cicloheptiloxi)-4-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 116), 3-[4-Butoxi-3-(cicloheptiloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 117), 3- [3- (Cicloheptiloxi)-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 118), 3- [3-(Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 119), 3-[3-Etoxi-4-propoxifenil)-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- 2-eno (Composto N° 120), 3-[4-(Cicloheptiloxi)-3-etoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 121), 3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 122), 3-[4-(Ciclohexilmetoxi)-3-etoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 123), (S)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 124), 3-[3-Butoxi-4-isobutoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 125), 3-[3-Etoxi-4-isopropoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 126), 3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 127), 3-[4-Butoxi-3-etoxifenil)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4] non- 2-eno (Composto N° 128), 3-(3-Etoxi-4-isobutoxifenil)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 129), -3- [3-(Cicloheptiloxi)-4-isobutoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4, 4]non-2-eno (Composto N0 130), -3-[3- (Cicloheptiloxi)-4-(ciclopentiloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 131), -3- [3-(Cicloheptiloxi)-4-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 132), -3-(4-Butoxi-3-propoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 133), -3- (4-Etoxi-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non- -2-eno (Composto N0 134), -3-[4-(Morfolin-4-iletoxi)-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 135), -3-[4-Isopropoxi-3-propoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 136), -2- [5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-en-3-il)-2- metoxifenoxi]eiclopentanol (Composto N0 137), Ν-{3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il}-2-fluorbenzamida (Composto N° 138) , N-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-ilJbenzamida (Composto N° 139), 3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4, 5,6a-tetrahidro- 3aH-pirrolo[3,4-d]isoxazole (Composto N° 140), 7-(Ciclopentilcarbonil)-3-(ciclopentiloxi-4- metoxifenil]-l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N° 141) , terc-butil 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]- 3a, 4,6,6a-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 4-d]isoxazole-5-carboxilato (Composto N° 142), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,8- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxamida (Composto N° 143), N-Butil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxamida (Composto N° 144), 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-7-(metilsulfonil)- l-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno (Composto N0 145), -3-[4-metoxi-3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 146), -5-acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-4,5,6,6a- tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]isoxazole (Composto N° 147), -3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-5-(metilsulfonil)- -4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3, 4d]isoxazole (Composto N° -148), -4-Bromo 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa- -2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 149), -3- [3- (Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3a, 5, 6, 7a- tetrahidro-1,2-benzisoxazol-7(4H)-ona (Composto N° 150), -3-[4-(Difluormetoxi)-3-(2, 3-dihidro-1H-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° -151), -3-[4-(Ciclopentiloxi)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° -152), -3-[4-Butoxi-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 153), -3- (3-{[3- (Benziloxi)ciclopentil]oxi}-4-metoxifenil)-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 154), -7-Acetil-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-l-oxa-2,7- diazaspiro [4,5]dec-2-eno (Composto N° 155), -3-[4-Metoxi-3-(piridin-2-ilmoetoxi]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 156), -3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-iloxi)-4-etoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno(Composto N° 157), -3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-iloxi)-4-propoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 158), -3-[4-(Ciclopropilmetoxi)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° -159) , -3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-iloxi)-4-isopropoxifenil]- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N° 160), -2-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4,4]ηοη-2-em 3 il)fenol (Composto N° 161), N-ciclopropil-2-[5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-3 il) -2-metoxifenoxiacetamida (Composto N° 162), Sal de hidrocloreto de 3-[4-metoxi-3-(piperidin-3- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 163) , -2- [5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetamida (Composto N0 164), Etil[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4, 4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetato (Composto N0 165), [5 - (1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4,4]non-2-em-3-il)-2- metoxifenoxi]acetonitrila (Composto N0 166), -3 —{3 —[(2,6-Dicloropiridin-4-il)metoxi]-4-metoxifenil}- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4,4]non-2-eno (Composto N0 167), [3-(3-CiclopentiIoxi-4-metoxi fenil)-5-(4-ácido carboxilico ter-butiléster-piperazin-l-il-carbonil)-4,5- dihidroxisoxazol-5-il)-({4-ácido carboxilico-terc butil éster piperazina-l-il) etanona (Composto N0 168), -1—{1—[5-(4-Acetil-4-fenil-piperidina-l-carbonil)-3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazole-5-il]-4- acetil-4-fenil-piperidin-4-il]-etanona (Composto N0 169), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-(pirrolidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-pirrolidin-l-il-etanona (Composto N° 170), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-(piperidina-1- carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-piperidin-l-il-etanona (Composto N° 171), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(pirrolidin-2- ácido carboxilico metil éster-l-carbonil)-4,5-dihidro isoxazol-5-il) [ {-pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster 5-il]-etanona (Composto N° 172), [5 —{4 — (4-Clorofenil-4-hidroxi piperidina-l-carbonil]-3 (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4 , 5-dihidro-isoxazol-5-il] [ 4-clorofenil-4-hidroxi piperidin-l-il]-etanona (Composto N° 173), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-(hidroximetil- piperidina-l-carbonil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]- (hidroximetil piperidin-l-il)-etanona .(Composto N° 174), [5-(5-Benzil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hepteno-2-(carbonil- 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- il]-5-benzi1-2,5-diazobiciclo-[2, 2, 1]hept-2-il-etanona (Composto N° 175), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-il]-piperidin-l-il-metanona (Composto N0 176) , 4- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil-piperazina-l-ácido carboxilico terc-butil éster (Composto Nc 177), 1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico (Composto N0 178) , 1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N0 179) , [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)5-metil-4, 5-dihidro- isoxazole-5-il]-pirrolidin-l-il-metanona (Composto N0 180), [1,4]-Bipiperidinil-1-il-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N0 181), 1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-il}- etanona (Composto N0 182), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-metil-piperazin-il)-metanona (Composto Nº 183), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-piperazin-l-il-metanona (Composto Nº 184), [4, (4-Cloro-fenil_4-hidroxi-piperidin-l-il]-[3-(3- Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4, 5-dihidroisoxazol-5- il]-metanona (Composto N0 185), {4- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-[1,4]diazepan-l-il}-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4, 5-dihidro-isoxazol- 5-il]-metanona (Composto Nº 186), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazina-l-il)- metanona (Composto Nº 187), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-isobutil-l-piperazin-l-il) metanona (Composto N0 188), [3-Hidroximetil-piperidin-1-il]-[3-(3-ciclopentiloxi-4- metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N° 189), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (Composto N° 190), (4-Benzil-piperidin-1-il)-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N° 191), -1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazole-5-carbonil]-piperidin-4-ona (Composto N° -192), [4-(4-Bromofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol- -5-il]-metanona (Composto N° 193), (5-Benzil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol- -5-il]-metanona (Composto N° 194), (4-Benzil-piperazin-1-il)-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanona (Composto N° 195), 1- [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-ácido carboxilico metil amida (Composto N° 196), 1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico dietil amida (Composto N° 197), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N° 198), 1-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-piperidin-2-ácido carboxilico metil éster (Composto N° 199), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-pirrolidina-2-ácido carboxilico amida (Composto N° 200), 3-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-carbonil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (Composto N° 201) , [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro[4.4]non-2-en-6-ona (Composto N° 202), [3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -7-metil-l-oxa-2,7- diaza-spiro[4.4]non-2-eno-6,9-diona (Composto N0 203), [3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- metanona (Composto N0 204), -3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N0 205), -3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4]non-2-eno (Composto N0 206), -3- (4-Difluormetoxi-3-propoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 207), -3-(4-DifIuor-3-butoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 208), -3- (4-Difluormetoxi-3-isobutoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 209), -3-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa- -2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 210), -3- (3-Benziloxi-4-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 211), -3-(4-Difluormetoxi-3-ciclopentiloxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 212), -3- (3,4-Bis-difluormetoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 213), -3-(3-Butoxi-difluormetoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 214), -3- (3-Biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-difluormetoxi-fenil)- -1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 215), -3- (4-Difluormetoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 216), -3- (4-Benziloxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 217), -3- (3-Cicloheptiloxi-4-difluoretoxi-fenil)-1,7-dioxa-2- aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N0 218), -4-(1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] ηοη-2-em 3-il)-2-metoxi- fenoxi (Composto N0 219), 3-[3-(indan-2-iloxi)-4-metoxi-fenil]-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 220), 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 221), 3-(3-Metoxi-4-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 222), 3- (4-Isopropoxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 223), 3-(4-Butoxi-3-metoxi-fenil) -1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 224), 3-(4-Ciclopentiloxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 225), 3-(4-Isobutoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 226), 3-(4-Ciclohexiloxi-3-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 227), 3- (4-Ciclopropilmetoxi-3-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 228), -3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non- -2-eno (Composto N° 229), -3-(3-Etoxi-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 230) , -3-(4-Metoxi-3-propoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 231) , -3- (3-Isopropoxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 232), -3-(3-Butoxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 233) , -3-(3-Isobutoxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 234), -3-[4-etoxi-3-(3-metil-butoxi)-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 235), -3- (3-Ciclohexiloxi-4-metoxi-fenil)-1, 7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 236), -3- (3-Cicloheptiloxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza- spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 237), -3-[4-Metoxi-3-(2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil)-1,7-dioxa- -2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 238), -3-(3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-1,7-dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-eno (Composto N° 239), -5-1,7-Dioxa-2-aza-spiro [4.4] non-2-3-il)-2-metoxi-fenol (Composto N° 240) , -3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxílico isopropil éster (Composto N° 241) , Sal de hidrocloreto de 3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-eno (Composto N° -242) , -4-Cloro-N-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-carboni1]-benzeno sulfonamina (Composto N° 243), -3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxílico-(2, 6-difluor-fenil)- amida (Composto N° 244), 3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4.5]dec-2-eno-8-ácido carboxilico-(2,4-dicloro-fenil)- amida (Composto N0 245), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-il]-ácido carbâmico isopropil éster (Composto N° 246), sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-en-8-ilamina (Composto N° 247) , 2-[3-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-eno-8-il]-isoindole-1, 3-diona (Composto N° 248), 7- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5-oxa-6-aza-spiro [3.4]oct-6-eno (Composto N° 249), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2-aza-spiro [4.5]dec-2-eno (Composto N° 250), 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-l-oxa-2,7-diaza- spiro [4.4]non-2-eno-7-ácido carboxilico ter-butil éster (Composto N° 251) , sal de hidrocloreto de 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi fenil)-l-oxa-2,7-diaza-spiro [4.4]non-2-eno (Composto N -252) , -3- [3-{ (3S)-I-Benzilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 253), -3-[2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N0 254), [2-(difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- -3-il)fenoxi]acetonitrila (Composto N0 255), -4-[(5S ou 5R) -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 256) , -4-[(5S ou 5R) -1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 257), -5- [ (5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 metoxifenol (Composto N0 258), (5S ou 5R)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 259), (5S ou 5R)-3-(3,4-Dimetoxofenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 260), 2-(BenziIoxi)-4(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenol (Composto N° 261), 2-[2-Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]etanol (Composto N0 262), 3-[4-Difluormetoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 263), 3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(difluormetoxo)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto N° 264), (5S ou 5R)-3-[4-(Difluormetoxi)-3-metoxofenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 265), (5S ou 5R)-3-[4-Difluormetoxi)-3-metoxifenil]-1,7-dioxa 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 266), Etil[2-difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetato (Composto N° 267), 3-[4-Difluormetoxi)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 268), -2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-em- -3-il)fenil ciclohexanocarboxilato (Composto N° 269), -5- [2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]ácido pentanóico (Composto N° 270), -3-[3-(2,2,2,-Trifluoretoxi)-4-difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 271), -3-[3-(ciclopentilmetoxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 272), N-ciclopropil-2-[2-difluormetoxi) -5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il)fenoxi]acetamida (Composto N° -273), -2-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]acetamida (Composto N° 274), -2- [2-(Difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- em-3-il)fenoxi]-N-metilacetamida (Composto N° 275), -3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-(2,2,2-trifluormetoxi)fenil]- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 276), -2- (Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- -3-il)fenil ciclopropanocarboxilato (Composto N° 277), -2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- -3-il)fenil morfolina-4-carboxilato (Composto N0 278), -2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- -3-il)fenil benzoato (Composto N0 279), -5-[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]pentanamida (Composto N0 280), -3-[3-Propoxi-4-(2,2,2-trifluorteoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 281), -3-[3-Isopropoxi-4-(2,2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa -2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 282), -3- [3-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2,2,2-trifluormetoxi)fenil] -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 283), -3-[3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(2,2,2- trifluoretoxo)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 284) , -5-(1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2-(2,2,2, - trifluorteoxi)fenol (Composto N° 285), -3-[3-Metoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 286), -3-[3-Etoxi-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 287), -3-[3-Butoxi-4-(2, 2, 2-trifluorteoxi) fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-enolOO19955 (Composto N0 288), -3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(2, 2,2-trifluorteoxi)fenil]- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 289), -3-{[2-(Difluormetoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]metilJbenzonitrila (Composto N0 290), -2-{2 - [2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non- -2-en-3-il)fenoxi]etil}-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (Composto N0 291), -3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(2, 2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 292), Etil [5-(1,7-dioxa-2-aζaspiro[4.4]non-2-en-3- il)trifluoretoxi)fenoxi]acetato (Composto N0 293), -3- [3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(difluormetixi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 294), Terc-butil[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetato (Composto N0 295), N-ciclopropil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoci[acetamida (Composto N0 296) , 2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (CompostoN0 297), 2-(Ciclopentiloxi)4-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N° 298), N-benzil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2- (2,2,2,-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N° 299), N-Ciclopentil-2-[5-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi)fenoxi]acetamida (Composto N0 300), Terc-butil-4-[2-(difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidina-l-carboxilato (Composto N° 301) , Sal de hidrocloreto de 3-[4-(difluormetoxi)-3- (piperidin-4-iloxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 302), -3-{3-[(I-Acetilpiperidin-4-il)oxi]-4- (difluormetoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 303), Terc-butil (3S)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi] pirrolidina-1-carboxilato (Composto N° 304), Terc-butil (3R)-3-[2-difluormetoxi)-5-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidina-1-carboxilato (Composto N° 305), Terc-butil 3-[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidina-1-carboxilato (Composto N° 306), Terc-butil (2S)-2-{[2-(difluormetoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]metil}pirrolidina-1- carboxilato (Composto N° 307), (5R ou 5S)-3-[3-ciclopentiloxi)-A-(difluormetoxi)fenil]- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 308), (5R ou 5S)-3-[3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 309), (5R ou 5S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 310), -2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N0 311), -4—[(5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto N° 312), (5S ou 5R)-3-[3-ciclopentiloxi)-4-(difluormetoxi)fenil]- -1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 313), (5S ou 5R)-3-[3-ciclopropilmetoxi)-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 314), (5S ou 5R)-3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 315), (5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 316), -2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N° 317), 4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-aζaspiro[4.4]non-2-em-3-il]-2- isopropoxifenol (Composto N° 318), (5R ou 5S)-3-[3-iclopropilmetoxi)-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 319) , (5R ou 5S)-3-[4-(difluormetoxi)3-isopropoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 320), Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(3S)- pirrolidin-3-iloxi]fenil}-l, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 321) , Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(2S)- pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-l, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N° 322), Sal de hidrocloreto de 3-{4-(difluormetoxi)-3-[(2R)- pirrolidin-2-iImetoxi]fenil}-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto N° 323), 3- [4-(difluormetoxi)-3-{[(2R)-1-propionilpirrolidin-2- il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 324), 3-[3-{[(2 S)-l-acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 325) , 3— [3—{[(3S)-l-benzoilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 326) , 3- [4-(Difluormetoxi)-3-{ [(3S)-1-propionilpirrolidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 327) , (5R ou 5S)-3-[3-enziloxi)-4-(difluormetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 328), 2-(Benziloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]fenol (Composto N0 329), (5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 330), 3-{4-(Difluormetoxi)-3-[(l-propionilpiperidin-4- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 331) , -3-[Α-(Difluormetoxi)-3-{[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 -332) , -3—[3—{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 333), -3-[3-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-A- (difluormetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 334), -3-[4-(Difluormetoxi)-3-({(1- [ (trifluormetil)sulfonil]piperidin-4-il}oxi)fenil]-1,7-dioxa- -2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 335), -3-[3-[(l-Acetilpiperidin-3-il)oxi]-A- difluormetoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 336), -3-{4(Difluormetoxi)-3-[(l-propionilpiperidin-3- il)oxi]fenil}-l,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 -337) , -3-[4-(Difluormetoxi)-3-{[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 -338) , -3- [3-{[1-(Ciclopropilcarboni1)piperidin-3-il]oxi}-4- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-díoxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 339), -3-[3-{[1-(Cielopentilearboni1)piperidin-3-il]oxi}-A- (difluormetoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N° 340), -3-[A-(Difluormetoxi)3-{[1-(etilsulfonil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 -341) , -3- [3-enziloxi)-A-(2, 2, 2-trifluoretoxi)fenil]-1,7-dioxa- -2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto N0 342), -2-(Difluormetoxi)-5-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto N0 343), -5-[95R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-em-3-il]-2- metoxifenil (Composto N0 344).
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais antagonistas de receptor muscarinico (MRA) são selecionados a partir de sais de tiotropium, metantelina, ipatropium, propantelina, diciclomina, escopolamina telenzepina, benztropina e atropina.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais p2-agonisticos são selecionados de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais corticosteróides são selecionados de alclometasona, ancinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednate, fluticasona, flunisolida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triancinolona, ulobetasol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais PDE-IV e o um ou mais antagonistas de receptor muscarinico (MRA) estão presentes em uma razão de 1:10 a 10:1.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais PDE-IV e o um ou mais β2-3ςοηίsticos estão presentes em uma razão de 1:10 a -10:1.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais PDE-IV e o um ou mais inibidores p38 MA.P Kinase estão presentes em uma razão de 1:10 a 10:1.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais PDE-IV e o um ou mais corticosteróides estão presentes em uma razão de 1:10 a -10:1.
10. Método de tratamento de doenças ou enfermidades auto- imunes, inflamatórias ou alérgicas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma ou mais composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 1 ou 7.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que as doenças ou enfermidades auto-imunes, inflamatórias ou alérgicas são selecionadas de enfermidade respiratória, asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, coqueluche, granuloma eosinofilica, psoriase e outras doenças de pele proliferativas benignas ou malignas, eczemas, doença intestinal inflamatória, choque endotóxico, choque anafilático, laminite em cavalos, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, dano de reperfusão do miocárdio e cérebro, artrite inflamatória, perodonite, glomerulonefrite crônica, dermatite atópica, urticária, sindrome de angústia respiratória adulta, síndrome de angústia respiratória em criança, rejeição de transplante, rinite, prurido, diabetes insipidus, doenças do olho, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, restenose arterial, orterosclerose, aterosclerose, inflamação neurogênica, dor, tosse, artrite reumatóide, asteoporose, osteoartrite, inflamação, espondilite de enrijecimento, rejeição de transplante, doença de hospedeiro versus enxerto, hipersecreção de ácido gástrico, bacterial, septicemia induzida por fungo, septicemia induzida por virus, choque séptico induzido por fungo, choque séptico induzido por virus, degeneração de tecido crônica mediada por inflamação, degeneração de tecido crônica mediada por citoquina, osteoartrite, câncer, caquexia, enfraquecimento muscular, dano da memória por depressão, crescimento de tumor, invasão cancerosa de tireoidite de Hashimoto de tecidos normais (tireóide sub-ativa), doença de Grave (tireóide super-ativa), Lupus e sindrome de imuno deficiência adquirida.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825147B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
AU2006305619A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EA200900472A1 (ru) * 2006-09-22 2009-10-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед Ингибиторы фосфодиэстеразы iv типа
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
DE102007028095A1 (de) * 2007-06-19 2009-01-15 Bachmann, Vincent Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden
EP2111861A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CA2796726C (en) * 2010-04-19 2021-02-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
AU2011256444B2 (en) * 2010-05-18 2014-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists
US8673914B2 (en) 2011-03-28 2014-03-18 St. John's University Use of phosphodiesterase inhibitors for treating multidrug resistance
JP6046154B2 (ja) * 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
EP2968312B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Verona Pharma PLC Drug combination
US20240342188A1 (en) * 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
NL128816C (pt) * 1965-04-22
GB1158492A (en) * 1966-02-09 1969-07-16 Boots Pure Drug Co Ltd Improvements in Acylated Steroids
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) * 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3780177A (en) * 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
CH540244A (de) * 1967-11-17 1973-08-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene
GB1253831A (en) * 1968-01-19 1971-11-17 Glaxo Lab Ltd 9alpha,21-DIHALOPREGNANE COMPOUNDS
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
US3947478A (en) * 1972-01-12 1976-03-30 Akzona Incorporated Alkylated 3,20-diketo-Δ4 -steroids of the pregnane series
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
SE378110B (pt) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3992534A (en) * 1972-05-19 1976-11-16 Ab Bofors Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
SE378109B (pt) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
FR2231374B1 (pt) * 1973-05-30 1976-10-22 Jouveinal Sa
US4098804A (en) * 1973-05-30 1978-07-04 Jouveinal S.A. Esters of 21-thiol prednisone and prednisolone
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
ZA744259B (en) * 1973-08-17 1975-06-25 American Cyanamid Co Topical steroid
US3980778A (en) * 1973-10-25 1976-09-14 The Upjohn Company Anti-inflammatory steroid
NL7502252A (nl) * 1974-02-27 1975-08-29 Pierrel Spa Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden.
DE2655570A1 (de) * 1975-12-12 1977-06-16 Ciba Geigy Ag Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
US4076708A (en) * 1976-12-22 1978-02-28 Schering Corporation Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
US4124707A (en) * 1976-12-22 1978-11-07 Schering Corporation 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4081541A (en) * 1976-12-28 1978-03-28 Rorer Italiana S.P.A. Steroid derivatives
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6040439B2 (ja) * 1978-03-29 1985-09-11 大正製薬株式会社 ヒドロコルチゾン誘導体
BE887518A (fr) * 1980-02-15 1981-08-13 Glaxo Group Ltd Cartothioates d'androstanes
DE3163871D1 (en) * 1980-07-09 1984-07-05 Draco Ab 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
US4298604B1 (en) * 1980-10-06 1998-12-22 Schering Corp Clotrimazole-betamethasone dipropionate combination
CY1359A (en) * 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3133081A1 (de) * 1981-08-18 1983-03-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4472392A (en) * 1983-01-21 1984-09-18 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
CA1240708A (en) * 1983-11-15 1988-08-16 Johannes K. Minderhoud Process for the preparation of hydrocarbons
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
US5278156A (en) * 1988-03-09 1994-01-11 Kuraray Co., Ltd. 11-beta, 17-alpha, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadiene-3, 20 21-[(E-E)-3,7, 11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoate]
CA1326662C (en) * 1988-03-09 1994-02-01 Yutaka Mizushima 11.beta.,17.,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-[(e,e)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoate]
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
HU213401B (en) * 1990-09-10 1997-06-30 Schering Corp Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it
US5565473A (en) * 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US6127353A (en) * 1991-09-06 2000-10-03 Schering Corporation Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
JP2818820B2 (ja) * 1993-11-26 1998-10-30 ファイザー・インク． 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
DZ1966A1 (fr) * 1995-02-06 2002-10-15 Astra Ab Combinaison pharmaceutique nouvelle.
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
AR029189A1 (es) * 1999-11-02 2003-06-18 Smithkline Beecham Corp Uso de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un corticoesteroide antiinflamatorio en forma combinada, separadamente o separadamente secuencial para la preparacion de un medicamento
IL158776A0 (en) * 2001-05-25 2004-05-12 Pfizer A pde 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7825147B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
KR20070092276A (ko) * 2004-12-13 2007-09-12 셀진 코포레이션 Ｐｄｅ４ 조절인자를 포함하는 조성물 및 이의 기도염의치료 또는 예방을 위한 용도
ES2370788T3 (es) * 2005-02-07 2011-12-22 Aerocrine Ab Controlar flujo de aliento exhalado durante análisis.
EA200900472A1 (ru) * 2006-09-22 2009-10-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед Ингибиторы фосфодиэстеразы iv типа

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