CH540244A - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienen der Formel I
EMI1.1
worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R1 und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9;p,llp-Oxidogouppe mit 1Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel I veresterte oder verätherte Hydroxygruppen hydrolysiert und/oder Hydroxygruppen verestert und/ oder die 21-Hydroxygruppe veräthert.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocy clischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäuren, oder Trimethylessigsäure, Trifluores sigsäure, der Gapronsäuren, wie Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancar bonsäu re, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cydohexyloder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Ben zoesäu re, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2 -carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, weiche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie x-Tetra hydropyranol oder uranol.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhenunen- den Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Freindk rpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Besonders hervorzuheben ist das Al 4-2-Chlor-6cc,9x- -difluor - 1 60c - methyl - 3 ,20- dioxo- 1 ,B, 1 7x- dihydroxy-21- -acetoxy-pregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei subcutanen Gabe in Dosen von 0,1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Verfahrensgemäss wird die 9p,ll-Oxidogruppe mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten.
Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff; gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässerige Fluorwasserstoffsäure.
Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwas- serstoff albgeben, wie die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im UIS-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere rmit Harnstoff, zur Anwendung bringt.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise z.B. in der folgenden Weise erhalten werden:
Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R1 und Y die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen, werden durch Addition von Chlor an die 1,2 Doppelbindung in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, in die entsprechenden 1,2-Dichlorverbindungen und diese in ebenfalls in an sich Ibekannter Weise durch lZydrochlorierung, z.B. mit Pyridin, in die 2-Chlor-Derivate der Verbindungen der Formel (III) äbergeführt. In den so erhaltenen 2-Chlor-Derivaten wird die Hydroxygruppe in ll-Stellung mittels dehydratisierender Mittel, wie z.B.
Phosphoroxychlorid in Pyridin oder eines N-Halogenamids oder N-llalogenimids, wie z.B. N-Brom-succinimid und Schwefeldioxyd unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Pyridin, abgespalten. Man lagert sodann an die 9,11 -Doppeibindung der so entstandenen A9ll-Verbindungen unterbromide Säure in an sich bekannter Weise an, z.B. mittels N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure. Aus dem so entstandenen Bromhydrin wird durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalimetallacetat z.B. in einem Alkohol, das entsprechende 9,11-Epoxyd gewonnen.
Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.
Die Hydroxygruppe in 17,oc-Stellung kann z.B. selektiv verestert werden, wenn durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.R Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toiuolsuifonsäure, als Katalysator der 17cc,21-Diester hergestellt und hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen, z.B. mit Lösungen eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, verseift wird.
17c -Monoester können auch folgendermassen erhalten werden: Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (1), die in 17α- und 21-Stellung Hydroxygruppen aufweisen, mit einem Orthoester des Types R'C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie zJB. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, erhält man cyclische 1-71z,21 -Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, kann die 21 Esterbindung selektiv hydrolysiert werden, wobei ein 170C-Monoester erhalten wird.
Die Verätherung erfolgt vorzugsweise mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Alkohole. Mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhält man die 21-Tetrahydropyranyläther.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
32,4 g #1,4-6α-Fluor-2-chlor-16α-methyl-11ss, 17α-dihy- droxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 165 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man eine Auflösung von 17,1 g N-Brom-succinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20-25 zufliessen. Die bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf 120 bis 130 gekühlt. Anschliessend leitet man unter andauernder und successive verstärker Kühlung bei 120 bis schliesslich -20 im Verlauf von 50-70 Minuten im mässigen Strom Schwefeldioxyd ein bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen lässt; das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15-20 Minuten lang fortgesetzt.
Nach Absetzen der Kühlung lässt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von 1 · bis 2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, wobei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20-25 das Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklärenden Lösung langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 mi Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50-60 getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 29,1 g #1,4,9(11)-6α-Fluor- -2-chlor- 160C-methyl- 17a-hydroxy-21 -acetoxy-3,20- dioxo -pregnatrien vom F. 128-13L0; [α]D20 = -80 (c = 1,0% in Chloroform). A.maX Feinsprit 247 m (s = 15 900).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,00 g 1,4,5111-2-Chlor-6fluor- - 16a-methyl-3,20-dioxo-17lox- hydroxy-2 1 -acetoxy - pregnatrien in 60 ml absolutem Dioxan und 7,5 ml 0,5 n. Per chlorsäure werden unter Lichtausschluss und Rühren bei 18-200C innert 15 Minuten 2,34 g N-Bromacetamid in 40 ml absolutem Dioxan zugetropft und anschliessend 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden innert 10 Minuten 15 ml 10%ige Natriumthiosuifatlösung (Entfärbung) und anschliessend innert 15 Minuten 100 mi Wasser bei 1 8-200C zugetropft.
Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei ca. 200C wird das rötliche Gemisch 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Bei ca. 100C werden innert 30 Minuten 400 ml Wasser zugetropft, worauf die ausgefallene Substanz abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft wird.
Der gelbe Schaum (4,64 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und Umiösen aus einem Methylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch 3,18 g reines 1'4-2-Chlor-64iuor- -16methyl-9,1 ss-oxido-3,20- dioxo - 17lKE21 - dihydroxy -pregnadien vom Schmelzpunkt 200-2020.
loilo20 = 100 + 10 (C = 0,964). UV: Xmax = 254 mp (t = 15 500).
IR.-Spektrum: Banden u.a. bei 2,77, 2,85, 5,84, 5,97, 6,03, 6,20, 8,80, 9,37, 9,90 10,10, 10,95 und 11,87 p.
Beispiel 3
1,80 g #1,4-2-Chlor-6α-fluor-16α-methyl-9ss,11ss-oxido- -3,20-dioxo-17α,21-dihydroxy-pregnadien werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufgiessen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschliessend 2 Mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure/Eis, Wasser, ge sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft.
Das anfallende gelbliche öl (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und einmaligem Umiösen aus Methylenchlorid/Äther 1,23 g reines 21-Acetat des genannten Ausgangsstoffes, vom F. 1840C. Uv-Spektrum: #max = 254 mp, (± = 15 400) (in Äthanol). [α]D20 = + 50 t 20 (c = 0,580 in Chloroform). IR-Spektrum: Banden u.a. bei 2,75, 5,70, 5,75, 5,96, 6,18, 7,25, 8,12, 9,40, 9,93 und 10,95 p.
Beispiel 4
2,62 g des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Acetats werden in ein Polyäthylengefäss zu 60 ml Harn stoff-Fluorwasserstoff-Addukt (1:1,325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluss mit einem Teflonmagnetrührer bei 30C (1 10C) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700 g Eis und 200 ml conc. Ammoniak gegossen und anschliessend mit Eisessig auf pH 7 gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden braunen lrrri- stalle (ca. 2,8 g) werden in einem Toluol-Essigester-(4: 1)- -Gemisch durch 120 g Silicagel filtriert. Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylenchlorid heiss gelöst, worauf nach Einengen bei Normaldurck und Zugabe von wenig Äther 1,06 g reines #1,4-2-Chlor-6α,9α- -difluor - 16 - methyl-3,20 - dioxo-11ss,17α-dihydroxy-21- -acetoxy-pregnadien vom F. (2020) 2040 resultieren.
Auch die Mutterlauge enthält nach Dünnschichtchromatographie 95 ,ZO dieses Produktes. [alD20 = +480 + 20 (c = 0,497). UV-Spektrum: max = 246 m (= 15 800). m- Spektrum: (Nujol) Banden u.a. bei 2,82, 5,70, 5,76, 6,15, 7,83, 8.74, 9,37, 9,91, 10,50, 10,95 und 11,25 p.
Beispiel 5
9,4 g #1,4-6α-Fluor-2-chlor-16α,-methyl-11ss,17α,-dihy- droxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden mit Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1-30 ab und lässt innerhalb von 15-30 Minuten eine Auflösung von 1,7 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1-30 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschicbtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1:1 als Laufmittel. Nach einer Verseifungsdauer von 10-15 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen.
Nun wird das Reaktionsgemisch auf 2 1 Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 7,65 g, das bei 1750 schmilzt. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Es- sigester 1:1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigester, wobei zunächst 2,87 g #1,4 Fluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,- 17α,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. (180 ) 181-182 resultieren.
Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.
Beispiel 6
Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe zur lokalen Anwendung enthaltend #1,4-2-Chlor-6α,9α-difluor- -l 6:t-methyl-3,20-dioxo-11ss,17α-dihydroxy - 21 - acetoxy -pregnadien.
Zusammensetang Vaselin Paraffinöl 65 % Höhere Fettalkohole Wachse 10 % Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivat Sorbitan-Fettsäureester 4,6% Konservierungsmittel 0,2% Parfum 0,1% Wasser 20 % 1,4-2Ch1or,9 if1uor-1 6a-methyi-3,20- -dioxo-11ss,17α-dihydroxy-21 -acetoxy-pregnadien 0,1%
Die Fette und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen, die Konservierungsmittel in Wasser gelöst und bei erhöhter Temperatur die Lösung in die Fettschmelze einemulgiert. Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffes in einem Teil der Fettschmel ze in die Emulsion eingearbeitet und anschliessend das Parfum zugegeben.
Beispiel 7
14,3 g "-6a,9c-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α- -dihydroxy-21 -acetoxy-3,20 - dioxo - pregnadien [2-Chlor -flumethason-21-acetat] werden in 950 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0-50 ab und lässt alsdann innerhalb von 10 Minuten eine Auflösung von 3,2 g Natriumbikarbonat in 38 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach 2-3 Tage bei 0-50 unter Stickstoff weitergerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels 3Dünn- schichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Aceton
1:1 als Laufmittel.
Im Moment wo in der Reaktionslö surgkeinAu.sgangsmaterial mehr festzustellen ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 300 Badtemperatur zunächst auf 2-300 ml konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Na triumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein.
Die Ausbeute beträgt 12,2 g an kristallinem #1,4-6α,9α-Difluor- -2-chlor-16α-methyl-11ss,17α,21 -trihydroxy-3,20-dixopre- gnadien [2-Chlor-flumethason], das zwischen 220-222 unter Zersetzung schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchro matographisch rein (Silicagel, Toluol-Aceton 1:1), [α]D20 + 40 (= 0,97% in Dioxan). Man 245 m (15000) in Feinspnt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH IVerfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienen der Formel EMI4.1 worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R1 und Y die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, die 9,11-Oxidogruppe mit Fluorwasserstoff ider einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung behandelt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Fluorwasserstoff in einem indifferenten Lösungsmittel behandelt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Fluorwasserstoff in Chloroform, Tetrahydrofuran, Wasser oder insbesondere Dimethylformarnid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Fluorwasserstoff in Form eines Adduktes mit Harnstoff behandelt 4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den erhaltenen 2-Chior-pregnadienen geschützte Hydroxygruppe in Freiheit setzt.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen 2 Chlor-pregnadienen eine freie Hydroxygruppe verestert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 2-Chior-pregnadienen mit einer freien 21-Hydroxylgruppe zur Herstellung von 21-Äthern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man sie ver äthert.Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen lDefinition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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