BRPI0617741A2

BRPI0617741A2 - azodicarbonamida micronizada, sua preparação e sua utilização

Info

Publication number: BRPI0617741A2
Application number: BRPI0617741-7A
Authority: BR
Inventors: Michel Vandevelde; Helene Margery
Original assignee: Phar H
Priority date: 2005-10-26
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2011-08-02
Also published as: IL191067A0; WO2007048820A2; US20070110815A1; NO20082079L; AU2006307886A1; EP1824456A2; TW200730170A; CN101296689A; CA2627608A1; AR058107A1; JP2009515830A; WO2007048820A3; PE20070529A1

Abstract

<B>AZODICARBONAMIDA MICRONIZADA, SUA PRE PARAçãO E SUA UTILIZAçãO<D>. A presente invenção refere-se a azodicarbonamida (ADA) sob a forma de um pó seco micronizado, caracterizada pelo fato de que o dito pó apresenta uma distribuição granulométrica de partículas na qual as partícuIas do pó apresentam um diâmetro médio (d50) igual ou inferior a 2 <109>m e um diâmetro a 90 % (d90) igual ou inferior a 4 <109>m, seu processo de preparação e sua utilização.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZODICAR-BONAMIDA MICRONIZADA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO".

A presente invenção refere-se à azodicarbonamida (ADA) sob aforma de um pó seco micronizado, a sua preparação e a sua utilização.

A azodicarbonamida (ADA) é conhecida já faz bastante tempo(1892) sob a forma de uma substância química cristalina (The Merck Index1113 ed., 1989, p. 938). Essa substância é pouco solúvel na água e na maiorparte dos solventes orgânicos, com exceção da Ν,Ν-dimetilformamida e dodimetilsulfóxido.

A ADA apresenta a fórmula química geral NH2-CO-N=N-CO-NH2.

Por ADA, é preciso entender também, no sentido da presenteinvenção, cada um dos isômeros eis e trans dessa substância assim como amistura racêmica dos mesmos.

Essa substância foi utilizada como agente dilatador na indústriada borracha e das matérias plásticas. A uma temperatura de cerca de 190-230°C a azodicarbonamida se decompõe em gases (nitrogênio, monóxido decarbono, dióxido de carbono e amoníaco), em resíduos sólidos e em subs-tâncias sublimadas.

Ela também foi utilizada para melhorar as farinhas em panifica-ção.

Já faz algum tempo, foi descoberto que a ADA tinha também umefeito terapêutico contra diversas afecções, em especial infecções virais,certas afecções cancerosas e perturbações que resultam de uma produçãopatológica de citocinas (vide EP-B 0524961, EP-B-0941098, EP-B-1032401e US-A-5.585.367).

Para realizar ensaios em animais e em seres humanos, revelou-se necessário melhorar a velocidade de dissolução da ADA e sua biodispo-nibilidade no sangue e portanto tentou-se proceder a uma micronização des-sa substância.

É conhecido um produto Celogen® AZ-2990 que é colocado nomercado pela firma Uniroyal. Esse produto é formado por uma mistura deADA micronizada e de um agente de condicionamento de escoamento iner-te, que torna esse produto contra-indicado em um uso farmacêutico. Se otamanho nominal das partículas dessa mistura é indicado a 2-2,4 microme-tros, a distribuição granulométrica das partículas do produto apresentadonão é conhecida.

Na US-2005/0222281A1, é evocada a possibilidade de produzirADA micronizada com o auxílio de um desintegrador de jato de ar. Esse do-cumento desaconselha um tal processo pois ele constata que, por um lado,se ele devesse ser executado, teoricamente ele seria economicamente nãorentável porque ele exige um enorme gasto de energia e que, por outro lado,os pós assim obtidos apresentariam uma ampla distribuição de tamanhos departículas, acarretando assim grandes problemas de escoamento para o póassim obtido.

Já faz muito tempo que são conhecidos processos de fabricaçãode ADA, muito pura, e mesmo processos que permitem atingir tamanhos departículas situadas na escala dos micrometros (ver por exemplo GB1181729).

No entanto, a micronização obtida é insuficiente pois a distribui-ção granulométrica das partículas é muito ampla o que é prejudicial para areprodutibilidade dos resultados que poderiam ser obtidos com esse produto,se ele fosse aplicado por exemplo em farmácia.

Uma micronização homogênea da ADA se revelou muito difícilde realizar, pois trata-se de uma substância extremamente dura.

Vários ensaios foram tentados com esse objetivo. De acordocom o WO-01/03670 uma micronização de ADA em meio de dispersão a-quoso se revelou pouco vantajosa pois ela leva a uma espuma que perma-nece estável durante várias semanas. Também, é recomendado nesse do-cumento que se proceda de preferência a uma micronização em um meiolíquido não aquoso, sob pressão elevada 50.000-70.000 Kpa (500-700 bars).Por não aquoso entende-se no WO-OI-03670 um líquido orgânico, por e-xemplo polietilenoglicol 400, ao qual é acrescentado, para melhorar a dis-persão, um agente tensoativo tal como o Tween 80.De acordo com o ensinamento desse documento, é possívelassim obter ADA que tem um d5o de 3,0 μιη a 5,5 μιη, da qual certas partícu-las podem atingir até mais de 7,0 μηι. Esse produto contém ainda evidente-mente traços do meio de dispersão. O polietilenoglicol é uma substânciafarmaceuticamente tóxica que é preciso eliminar por desgaseificação emtemperatura elevada.

Esse processo é portanto complexo e custoso. Ele não melhoraa micronização obtida por ajuste das condições químicas reacionais descri-tas em GB-1181729 e em geral apresenta o risco de alterar a ADA pelo usode pressões e temperaturas elevadas. Por outro lado, o produto final obtidonão pode apresentar um grau de pureza farmacêutica e, visto sua ampladistribuição granulométrica, ele apresenta o risco de não responder às exi-gências de reprodutibilidade em matéria de substância ativa farmacêutica.

Em resumo, a ADA produzida de acordo com o estado da técni-ca se apresenta sob a forma de cristais muito duros que é difícil micronizar,ao mesmo tempo em que se evita durante a micronização uma degradaçãoda ADA e depois de micronização uma nova aglomeração das partículasfinas micronizadas. Até agora, foi prevista para tornar esses inconvenientesóbvios uma micronização pouco satisfatória em meio úmido ou ainda umaadição à ADA micronizada de agentes tensoativos ou um revestimento daspartículas de ADA, o que torna o produto inutilizável em farmácia.

A presente invenção tem como objetivo resolver os problemaspostos propondo para isso uma azodicarbonamida que apresenta boas pro-priedades de biodisponibilidade, que, em dosagens terapeuticamente ativas,apresenta uma toxicidade drasticamente reduzida, senão nula. Além disso, éimportante e desejável dispor de uma ADA da qual o tamanho das partículaspermite a reprodutibilidade das características da substância ativa, como éexigido pelas administrações que autorizam a colocação no mercado desubstâncias farmacêuticas. Finalmente, vantajosamente o tamanho das par-tículas da ADA deve ser o menos variável possível, durante a armazenagem.

Esses problemas são resolvidos, de acordo com a invenção, porazodicarbonamida (ADA) sob a forma de um pó seco micronizado, que écaracterizada pelo fato de que o dito pó apresenta uma distribuição granu-lométrica de partículas na qual as partículas do pó apresentam um diâmetromédio (d50) igual ou inferior a 2 μηι, de preferência igual ou inferior a 1,8 μηι,vantajosamente da ordem de 1,5-1,6 μιη. As partículas do pó apresentamtambém um diâmetro a 90 % (d90) igual ou inferior 3 4μιη, vantajosamenteda ordem de 3,4 a 3,9 μm. De uma maneira especialmente preferível, a ADAapresenta um grau de pureza farmacêutica, em especial superior a 98 %,notadamente superior a 98,4 %. Ela é vantajosamente isenta de adjuvantetensoativo ou de qualquer outro aditivo destinado a impedir uma aglomera-ção das partículas finas. As partículas de ADA não são recobertas com umrevestimento. De preferência, as partículas de ADA micronizada de acordocom a invenção apresentam um diâmetro a 10 % (d10) igual ou inferior a 0,6μm.

Para obter uma ADA que apresenta uma tal fineza de tamanhoe simultaneamente uma tal distribuição granulométrica estreita, até agoraimpossíveis de atingir, foi previsto, de acordo com a invenção, um processoque compreende

- uma oxidação de biuréia em suspensão na água por gás cloroou água oxigenada, em pressão e temperatura ambientes,

- uma separação por filtração de azodicarbonamida,

- uma lavagem dessa última, e depois sua secagem,

- uma desintegração por jato de ar da azodicarbonamida no es-tado seco, sob uma pressão inferior a 10.000 Kpa (100 bars), com formaçãode partículas micronizadas, e

- uma seleção de partículas micronizadas que apresentam umtamanho inferior a um valor de 5 μm.

Um tal processo oferece a vantagem de não diluir ou contaminara ADA em outras substâncias mais tarde indesejáveis e de proceder a pres-sões e temperaturas moderadas que não apresentam o risco de alterar aADA. De preferência, a etapa de produção da azodicarbonamida é efetuadaem condições de pressão e de temperatura ambientes ou próximas dessasúltimas.Do mesmo modo, a secagem da ADA produzida ocorre em condi-ções de pressão e de temperatura moderadas por exemplo ambiente. A apli-cação das condições moderadas precitadas durante a preparação de ADAtem também como resultado inesperado que os cristais de ADA a desinte-grar são nitidamente menos duros do que aqueles obtido de acordo com atécnica anterior, o que permite a utilização de pressões e de temperaturasmoderadas durante a desintegração. Vantajosamente a pressão no desinte-grador de jato de ar é inferior a 10.000 Kpa (1Ò0 bars), de preferência inferiora 7.500 Kpa (75 bars), em especial da ordem de 6.000 Kpa (60 bars). Depreferência, a desintegração em um jato de ar ocorre a uma temperaturainferior à temperatura de decomposição da ADA (190-230°C), vantajosamen-te na temperatura ambiente. A ADA micronizada não sofre ou sofre poucaalteração durante a desintegração e, como será visto mais tarde, foi possívelobservar a formação de um pó do qual o tamanho das partículas permaneceestável durante períodos de tempo muito longos, sem aditivo.

A presente invenção é também relativa a uma composição far-macêutica que contém, como substância ativa, ADA sob a forma de um póseco micronizado de acordo com a invenção. Essas composições podemconter um excipiente farmaceuticamente compatível e um ou vários adjuvan-tes correntes em farmácia. É possível também considerar composições deacordo com a invenção que contêm ADA e pelo menos uma outra substân-cia terapeuticamente ativa em associação, como por exemplo o AZT, o rito-navir, o T-20, ou análogos.

Uma tal composição pode por exemplo se apresentar sob a for-ma de um pó, de um comprimido, de uma pílula, de uma gélula, de umacápsula, de uma drágea, de uma suspensão, de um creme, de uma pasta,de um xarope ou de saquinhos. A composição pode ser administrada deuma maneira corrente, por exemplo por via oral, sublingual, retal, vaginal,local, transcutânea ou transmucosa ou ainda por injeção ou perfusão.

A presente invenção também refere-se a um processo de prepa-ração de uma composição farmacêutica tal como indicada acima, esse pro-cesso compreendendo uma colocação em associação de ADA de acordocom a invenção e de um excipiente farmaceuticamente compatível, assimcomo de eventuais adjuvantes correntes.

A presente invenção refere-se também a uma utilização de ADAde acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento a utilizarno tratamento de doenças virais, em especial das infecções por vírus quecontêm uma proteína chamada com "dedo de zinco". Pensa-se em especialao tratamento das infecções humanas ou animais pelos papilomavírus, pelosretrovírus, em especial pelo vírus de imunodeficiência humana, pelos arena-vírus, pelos vírus da herpes, pelo vírus da hepatite C.

Também é considerada a utilização de ADA de acordo com ainvenção para a fabricação de um medicamento a utilizar no tratamento deafecções humanas ou animais que resultam de uma produção patológica decitocinas ou Iinfocinas assim como para a fabricação de um medicamento autilizar no tratamento de afecções humanas ou animais que levam a umaprodução celular grande e patológica de ácido desoxirribonucléico, de tipocanceroso.

A presente invenção também refere-se a uma utilização de ADAde acordo com a invenção ou de uma composição farmacêutica que contémADA de acordo com a invenção para o tratamento de células de microorga-nismos, de células isoladas, de macroorganismos e de células de um orga-nismo ou tecido celular extraído de um corpo humano ou animal, em especi-al de um enxerto.

Outras particularidades da invenção estão indicadas nas reivin-dicações anexas.

A invenção vai agora ser descrita de maneira mais detalhadacom o auxílio de exemplos não limitativos.EXEMPLO 1

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE ADA

De uma maneira conhecida,faz-se reagir sulfato de hidrazina euréia para formar biuréia, também chamada de hidrazodicarbonamida. Utili-za-se água como solvente. Faz-se em seguida a biuréia precipitar, filtra-se elava-se a mesma com água.

Coloca-se então a biuréia em suspensão na água e faz-se atra-vessar nesse meio gás cloro ou água oxigenada, eventualmente em presen-ça de um gás inerte, tal como ar, nitrogênio ou dióxido de carbono, o queprovoca uma oxidação da biuréia com formação de uma ligação dupla entreos nitrogênios centrais, dando azodicarbonamida. Esse produto é em segui-da filtrado, lavado com água até condições próximas da neutralidade e se-cado a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, de preferêncianessa última.

A azodicarbonamida é sensível a pressões e temperaturas ele-vadas, pois ela forma então subprodutos tais como semicarbazida, hidrazina,e/ou biuréia e os cristais de ADA formados são caracterizados por uma du-reza excepcional.

Com o auxílio de um método HPLC foi possível determinar aobtenção de azodicarbonamida preparada de acordo com o processo desseexemplo a um grau de pureza superior a 98 %, notadamente de 98,4 %,quer dizer a qualidade farmacêutica.

EXEMPLO 2

PROCESSO DE MICRONIZACÂO DE ADA DE ACORDO COM A INVEN-ÇÃO

São empregados 3 lotes de ADA fabricados de acordo com oprocesso do exemplo 1, cada lote pesando 15 kg.

Procede-se a uma fragmentação profunda do pó seco que formacada um desses lotes alimentando para isso esses últimos a uma vazão de4 kg/h em um dispositivo de desintegração de pó seco conhecido, por exem-plo em um dispositivo de modelo Alpine® 100 AFG Jet Mill de HosokawaMicron Group. Esse dispositivo compreende uma câmara de trituração cilín-drica, de fundo cônico que é feito de aço inoxidável coberto por um elastô-mero. O diâmetro dessa câmara é de 100 mm e seu volume de 800 cm3. Aspartículas a desintegrar são introduzidas na camada por um parafuso semfim. As partículas são então projetadas uma contra a outra por jatos de arcomprimido de 3 lanças de ar de um diâmetro de 2 mm que se encontram nomesmo ponto. A corrente de ar formada leva então as partículas desintegra-das a 5.000 Kpa (50 bars) para um turbo-selecionador que é integrado nacâmara de trituração. Esse turbo-selecionador tem nesse exemplo a formade uma gaiola de esquilo que tem uma velocidade de rotação regulável de5.000 a 16.000 rotações por minuto.

Esse dispositivo permite a saída das partículas menores de umtamanho determinado, nesse caso de < 5 μm, e empurra para a câmara detrituração as partículas de um tamanho superior. As partículas finas (tama-nho procurado) que deixam a câmara de trituração são coletadas e reunidaspor exemplo com o auxílio de um ciclone. O ar é filtrado antes de seu retornona atmosfera. Foi descrito que com o auxílio de um tal dispositivo era possí-vel a uma pressão moderada da ordem de 7.500 Kpa (75 bars) na entrada ede 5.000 Kpa (50 bars) na parte de dentro micronizar a ADA em um só ciclode 3 horas.

Os tamanhos das partículas foram em seguida analisados. Paraanalisar os diâmetros foi utilizado um dispositivo de dispersão de pó secoRODOS & RODOS/M (de Sympatec GmbH) e uma ferramenta de alimenta-ção de pó vibratória VIBRI (de Sympatec GmbH) com um sistema de difra-ção a laser HELOS (de Sympatec GmbH). Os pós analisados foram alimen-tados a uma vazão de 35 % da vazão máxima. Passando em um jato de ar,o pó é submetido a forças de cisalhamento da ordem de 300 Kpa (3,0 bars).Com o auxílio de um vácuo 9.000-10.000 Kpa (90-100 mbar) eles são emseguida aspirados no trajeto de um feixe de laser He-Ne. A difração do feixede laser pelas partículas cria um modelo que é medido e convertido porcomputador em distribuição de tamanhos de partículas com o auxílio de umsoftware associado ao sistema HELOS.

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EXEMPLO 3

EXAME COMPARATIVO DE BIOD1SPONIBILIDADE

54 camundongos são divididos ao acaso em 9 grupos de 6 ani-mais e eles recebem por alimentação à força uma dose de ADA.

O grupo A recebe 10 mg/kg de peso de corpo de ADA microni-zada de acordo com a invenção (em suspensão em carboxilmetilcelulose(CMC)).

O grupo B recebe 10 mg/kg de ADA não micronizada (em sus-pensão em CMC).

O grupo C recebe 10 mg/kg de ADA em solução no dimetilsulfó-xido (DMSO).

O grupo D recebe 5 mg/kg de ADA micronizada de acordo coma invenção (em suspensão em CMC).

O grupo E recebe 5 mg/kg de ADA não micronizada (em sus-pensão em CMC).

O grupo F recebe 5 mg/kg de ADA em solução em DMSO.

O grupo G recebe 1,25 mg/kg de ADA micronizada de acordocom a invenção (em suspensão em CMC).

O grupo H recebe 1,25 mg/kg de ADA não micronizada (emsuspensão em CMC).

O grupo I recebe 1,25 mg/kg de ADA em solução em DMSO.

A concentração em biuréia, único catabólito da ADA "In Vivo"(Concise International Chemical Assessment Document 16; World HealthOrganization: Genebra, 1999) no soro sangüíneo ^g/ml) foi determinada 30minutos depois da ingestão como auxílio de um método de cromatografia emfase líquida sob alta pressão. Essa concentração representa uma mediçãoda biodisponibilidade da ADA no organismo.

A análise das amostras de plasma foi efetuada por cromatogra-fia em fase líquida sob alta pressão, seguida por uma espectrometria demassa, de acordo com as normas da "Food and Drug (USA) administrationMay 2001: Guidance for lndustry: Bioanalytical method validation (limite dequantificação mais baixo (LOQ) de 0,20 μg/ml e método linear até 20 μg/ml).

Os resultados obtidos são indicados na figura 1 anexa que re-presenta uma histograma no qual os valores em abscissa são as dosagensde ADA administradas em mg por kg de peso de corpo e os valores em or-denada as concentrações em biuréia em μg/ml no plasma sangüíneo.

Como pode ser constatado os grupos que receberam ADA mi-cronizada de acordo com a invenção (grupos A, D e G) apresentam em to-das as dosagens uma biodisponibilidade da ADA no sangue nitidamente me-lhor do que a ADA não micronizada.

De uma maneira surpreendente, a ADA de acordo com a inven-ção apresenta mesmo uma melhor biodisponibilidade do que a ADA comple-tamente dissolvida.

EXEMPLO 4

EXAME DE TOXICIDADE EM ANIMAIS

É examinada a toxicidade de azodicarbonamida administradapor via oral. É conhecido que, por ocasião da administração de ADA tal co-mo disponível no comércio e que apresenta um d50 de 18 μιη assim comoum dgo < 35 μιη, é observada rapidamente nas urinas a formação de cristaisde biuréia.

Foram testados ratos aos quais foram administradas por via oraldoses diárias durante 28 dias de 900, 150 e 25 mg de ADA de acordo com ainvenção/kg de peso de corpo. A ADA se encontrava sob a forma de um pómicronizado de acordo com a invenção em suspensão em carboximetilcelu-lose. Do mesmo modo foi efetuado um teste idêntico em cães com dosesdiárias durante 28 dias de 400, 100 e 25 mg de ADA de acordo com a inven-ção/kg de peso de corpo. Em nenhum dos dois testes foi possível observarefeito adverso.Nos cães que receberam 400 mg/kg/dia durante 28 dias foi efe-tuado por outro lado um exame histológico com dissecação dos rins. De umamaneira absolutamente surpreendente não foi possível observar cristais debiuréia.

Visto a melhor biodisponibilidade obtida no sangue seria possí-vel ao contrário esperar, com tais doses, uma formação aumentada de cris-tais do metabólito da ADA, o que se verificou não ser o caso.

EXEMPLO 5

EXAME DE TOXICIDADE EM SER HUMANO Cápsulas com revestimento de gelatina livre de ESB ("ESB fre-e") que contêm uma composição tal como descrita no exemplo 4 foram ad-ministradas durante 7 dias a voluntários machos sadios a uma dose que vaiaté 6 g por dia (dose única de 150 a 6000 mg e doses repetidas de 300 a2400 mg).

Um exame das urinas foi efetuado utilizando-se uma citometriade fluxo (limite de detecção de 2 μm). Não foi possível observar cálculos oucilindros urinários.

EXEMPLO 6

EXAME DE REATIVIDADE DAS VIAS RESPIRATÓRIAS No dia 0, ratos Brown Norway (200-250 g) foram sensibilizadospor administração intraperitoneal (1 ml/rato) de ovalbumina (1 mg/ml) mistu-rada com hidróxido de alumínio (100 mg/ml).

Nessa experiência, ADA micronizada de acordo com a invençãoé administrada aos ratos por alimentação à força sob a forma de uma sus- pensão em poloxamer 188. A administração ocorre duas vezes por dia emdoses de 125 e 250 mg/kg, a partir do dia -1 até o dia 20.

Foi possível notar que esse tratamento com ADA leva a umainibição significativa do aumento obtido pelos animais de referência da reati-vidade das vias respiratórias às interleucinas, em todas as doses de metaco- lina induzida por ataque antigênico em animais sensibilizados como descritoacima.

EXEMPLO 7COMPOSIÇÃO DE CAPSULA

Em uma cápsula de tipo Yvory n° 2 é introduzida a seguinte

composição:

Azodicarbonamida de acordo com a invenção 150 mg

Monostearato de glicerol ("géléol") 3 mg

Sílica anidra coloidal 3 mg

Estearato de magnésio vegetal 1 mg

Álcool isopropílico 15 mg

(evaporado)

EXEMPLO 8

COMPOSIÇÃO DE SUSPENSÃO A INTRODUZIR EM UM FRASCO FEITODE VIDRO PROTETOR EM RELAÇÃO À LUZ

Azodicarbonamida de acordo com a invenção 1,00 g

PVP 0,20 g

PF68 0,20 g

Água destilada 98,60 g

Essa suspensão é utilizável em pediatria (1 ml de suspensão dá1 mg de ADA, a dosagem esperada sendo de 10 mg/kg de peso de corpo,duas vezes por dia).

20 EXEMPLO 9

COMPOSIÇÃO DE CREME VAGINAL

Essa composição contém 50 mg de azodicarbonamida de acor-do com a invenção assim como cera de ésteres cetílicos, álcool cetílico, cerabranca, monoestearato de glicerila, monoestearato de propilenoglicol, estea-rato de metila, laurilsulfato de sódio, glicerina, óleo mineral e álcool benzílicocomo agente conservante.

Essa composição microbicida e virucida pode ser útil para umuso local e preventivo.

EXEMPLO 10

Como foi precedentemente indicado, uma das dificuldades mai-ores ligadas à micronização da ADA de acordo com a arte anterior da técni-ca é constituída pela perda do estado inicial por agregação das partículasmicronizadas em partículas mais grossas.

Depois de fabricação de ADA micronizada nas condições dosexemplos 1 e 2, foi obtida uma repartição de tamanho de cristais de ADA,como ilustrado na figura 2 anexa.

A substância ativa foi então incorporada em gélulas que foramestocadas em um refrigerador a 8°C durante 11 meses, com finalidade dedeterminar a estabilidade da ADA de acordo com as normas (InternationalHarmonisation Conference; IHC).

O tamanho das partículas de ADA foi de novo determinado aesse momento assim como depois de 3 meses suplementares de colocaçãoem estufa a 25°C/60 % de umidade.

TAMANHOS DAS PARTÍCULAS

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Esses resultados são relatados na figura 3, de onde a estabili-dade da ADA de acordo com a invenção se destaca claramente, enquantoque nenhum adjuvante foi incorporado na substância ativa.

Deve ser entendido que a presente invenção não está de ne-nhuma maneira limitada às formas de realização descritas acima e que mui-tas modificações podem ser trazidas a ela sem sair do âmbito das reivindi-cações anexas.

Claims

1. Azodicarbonamida (ADA) sob a forma de um pó seco micro-nizado, caracterizada pelo fato de que o dito pó apresenta uma distribuiçãogranulométrica de partículas na qual as partículas do pó apresentam um di-âmetro médio (d50) igual ou inferior a 2 μm e um diâmetro a 90 % (d90) igualou inferior a 4μm.

2. Azodicarbonamida de acordo com a reivindicação 1, na qualas partículas do pó apresentam um diâmetro a 10 % (d10) igual ou inferior a-0,6 μm

3. Azodicarbonamida de acordo com uma das reivindicações 1 e-2, caracterizada pelo fato de que ela apresenta um grau de pureza superiora 98 %.

4. Composição farmacêutica que contém, como substância ati-va, azodicarbonamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1a 3, assim como eventualmente um excipiente farmaceuticamente compatí-vel e um ou vários adjuvantes correntes em farmácia.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, que contém,além da azodicarbonamida, pelo menos uma outra substância terapeutica-mente ativa.

6. Composição de acordo com uma das reivindicações 4 e 5,caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sob a forma de um pó, deum comprimido, de uma pílula, de uma gélula, de uma cápsula, de uma drá-gea, de uma suspensão, de um creme, de uma pasta, de um xarope ou desaquinhos.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-4 a 6, para administrar por via oral, sublingual, retal, vaginal, local, transcu-tânea ou transmucosa ou ainda por injeção ou perfusão.

8. Processo de preparação de azodicarbonamida como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que compreende- uma oxidação de biuréia em suspensão na água por gás cloroou água oxigenada, em pressão e temperatura ambientes,- uma separação por filtração de azodicarbonamida,- uma lavagem dessa última, e depois sua secagem,- uma desintegração por jato de ar da azodicarbonamida no es-tado seco, sob uma pressão inferior a 10.000 Kpa (100 bars), com formaçãode partículas micronizadas, e- uma seleção de partículas micronizadas que apresentam umtamanho inferior a um valor de 5 μm.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a secagem e/ou a desintegração ocorrem em temperatura ambi-ente.

10. Processo de preparação de uma composição farmacêuticacomo definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, que compreendeuma colocação em associação de azodicarbonamida como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 3 e pelo menos um excipiente farma-ceuticamente compatível.

11. Utilização de azodicarbonamida sob a forma de pó microni-zado como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a fabri-cação de um medicamento a utilizar no tratamento de doenças virais, emespecial das infecções por vírus que contêm uma proteína chamada "dedode zinco".

12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de que o medicamento deve ser utilizado para o tratamento dasinfecções humanas ou animais pelos papilomavírus, pelos retrovírus, emespecial pelo vírus de imunodeficiência humana, pelos arenavírus, pelos ví-rus da herpes, pelo vírus da hepatite C.

13. Utilização de azodicarbonamida sob a forma de pó microni-zado como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a fabri-cação de um medicamento a utilizar no tratamento de afecções humanas ouanimais que resultam de uma produção patológica de citocinas ou linfocinas.

14. Utilização de azodicarbonamida sob a forma de pó microni-zado como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a fabri-cação de um medicamento a utilizar no tratamento de afecções humanas ouanimais que levam a uma produção celular grande e patológica de ácido de-soxirribonucléico, de tipo canceroso.

15. Utilização de azodicarbonamida de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 3 ou de uma composição farmacêutica comodefinida em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, para o tratamento decélulas de microorganismos, de células isoladas, de macroorganismos e decélulas de um organismo ou tecido celular extraído de um corpo humano ouanimal, em especial de um enxerto.