BRPI0618076A2

BRPI0618076A2 - processos para a preparação de derivados de ciclopropil-amida

Info

Publication number: BRPI0618076A2
Application number: BRPI0618076-0A
Authority: BR
Inventors: Neelakandha S Mani; David C Palmer; Chennagiri R Pandit; Mayra B Reyes; Tong Xiao; Sergio Cesco-Cancian
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2011-08-16
Also published as: HRP20121025T1; IL190965A0; DK1951699T3; MY151028A; UA93892C2; PL1951699T3; AR058171A1; SI1951699T1; IL213474A0; SG166803A1; CN101300242A; KR20080067362A; EP1951699A2; JP2009513701A; JP5185822B2; CA2628187A1; NO20082458L; HK1119676A1; ES2395049T3; CA2628187C

Abstract

<b>PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE DERIVADOS DE CICLOPROPIL-AMIDA<d>. A presente invenção refere-se a novos processos para a preparação de derivados de ciclopropilamida, úteis para o tratamento de distúrbios e condições mediados pelo receptor de histamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCES-SOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOPROPILAMIDA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a processos para a preparaçãode derivados de ciclopropil-amina, úteis para o tratamento de distúrbios econdições mediados pelo receptor de histamina.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Publicação do Pedido de Patente US 2004-0110746 A1, publi-cado em 21 de abril de 2005 (da mesma forma publicado como PublicaçãoPCT WO 04/037801, 6 de maio de 2004) que está por este meio incorpora-da por referência, descreve novos derivados de piperazinil e diazepanil ben-zamida úteis para o tratamento de distúrbios mediados por receptor de his-tamina. Mais especificamente, os compostos são úteis para õ tratamento dedistúrbios e condições mediados pelo receptor de H3. Mais particularmente,os compostos são úteis para tratar ou prevenir distúrbios neurológicos inclu-indo distúrbios de sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo insônia edessincronose), distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD),distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, in-flamação neurogênica, demência, prejuízo cognitivo moderado (pré-demência), mal de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios alimentares,obesidade, doença de movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de subs-tância, transtornos bipolares, distúrbios maníacos e depressão, bem comooutros distúrbios mediados por receptor de histamina H3 tais como respostaalérgica da via aérea superior, asma, coceira, congestão nasal e rinite alér-gica em um indivíduo em necessidade destes. Por exemplo, métodos paraprevenir, inibir o progresso de, ou tratar resposta alérgica da via aérea supe-rior, asma, coceira, congestão nasal e rinite alérgica.

Publicação do Pedido de Patente US 2004-0110746 A1, publi-cado em 21 de abril de 2005 (da mesma forma publicado como PublicaçãoPCT WO 04/037801, 6 de maio de 2004) descreve um processo para a pre-paração de piperazinil e diazepanil benzamidas. Permanece uma necessi-dade quanto a processos para a preparação de derivados de piperazinil ediazepanil benzamidas que são adequados para aplicações em grande es-cala/comerciais.SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é também direcionada a um processo paraa preparação de compostos de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 3</formula>

e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres e amidas destes;em que

ρ é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;

R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C1-

6alquila;

q é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2;

cada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em-C1-6alquila,-OC1-6alquila, e halo;

R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -C3-8Cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes R3;

cada substituinte de Ra é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-6alquila, flúor, -OH, -OC1-6alquila, e -NRbRc;

Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -1i-6alquila, ouRb e R0 empregados juntos com seu nitrogênio de ligação formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -C1-4alquila, -OH, ou -OC1-6alquila;R12 é selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -C1-6alquila, -C3-8Cidoalquila, e anel de heterocicloalquila de 4 a8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;

alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com seu nitrogê-nio de ligação formam um anel de heterocicloalquila de 5 a 7 membros; emque o anel de heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um, dois,ou três substituintes Rd;

cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-4alquila,halo,-CH2F,-CHF2,-CF3,-OH,-OC1-6alquila,-C1-4alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;compreendendo

<formula>formula see original document page 4</formula>

reagir um composto de fórmula (XX); em um primeiro solvente orgânico; pa-ra produzir o composto correspondente de fórmula (XXI), em que L é umgrupo de saída; e em que o composto de fórmula (XXI) não é isolado;

<formula>formula see original document page 4</formula>

reagir o composto de fórmula (XXI) com um composto de fórmula (XXII); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIII); emque o composto de fórmula (XXIII) não é isolado;

<formula>formula see original document page 5</formula>

e reagir o composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (XXIV);na presença de um agente redutor; em um terceiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (II).

A presente invenção é também direcionada a um processo al-ternativo para a preparação de compostos de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 5</formula>

ρ é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;

R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e

-C1-6IquiIa;

q é um número inteiro selecionado a partir de O, 1 ou 2;cada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C-1-6alquila, -0C1-6alquila, e halo;

R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila e anel de heterocicloalquila de4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;

Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1-6aIquiIa, ouRb e Rc empregados juntos com seu nitrogênio de ligação formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -C1-4alquila, -OH1 ou -OC1-6alquila;

R12 é selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de 4 a8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;

cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-4alquila, halo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -C1-4alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;compreendendo

<formula>formula see original document page 6</formula>

reagir um composto de fórmula (XXIII) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVII);

<formula>formula see original document page 7</formula>

e reagir o composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula(XXIV); na presença de um agente redutor; na presença de uma base orgâ-nica ou inorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (II).

<formula>formula see original document page 7</formula>

ρ é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;

R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e-C1-6alquila;

cada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -OC1-6alquila, e halo;

R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -C3-8Cicloalquila e anel de heterocicloalquila de4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituiptes Ra;

cada substituinte de Ra é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-6alquila, flúor, -OH, -OC-1-6alquila, e -NRbRc;

Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -Ci-6alquila, ouRb e Rc empregados juntos com seu nitrogênio de ligação formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -C1-6alquiIa, -OH, ou -OC1-6alquila;

R12 é selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -C-1-6alquila, -C3-8cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de 4 a8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois ou três substituintes Ra;

cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-4alquila, halo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -C1-4alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;

compreendendo

<formula>formula see original document page 8</formula>

reagir um composto de fórmula (XXIII) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVII);<formula>formula see original document page 9</formula>

reagir o composto de fórmula (XXVII) com uma base orgânica ou inorgânica;em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fór-mula (XXIII);

<formula>formula see original document page 9</formula>

e reagir o composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (XXIV);na presença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produziro composto correspondente de fórmula (II).

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de um composto de fórmula (IIs)

<formula>formula see original document page 9</formula>

da mesma forma conhecido como (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ou seu sal farmaceuticamente aceitável deste, prefe-rivelmente o sal de dicloridrato.

A presente invenção é também direcionada a um produto prepa-rado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui.

Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um produto prepa-rado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui. Uma ilustraçãoda invenção é uma composição farmacêutica feita misturando-se um produ-to preparado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui e umveículo farmaceuticamente aceitável. Ilustração da invenção é um processopara fazer uma composição farmacêutica compreendendo misturar um pro-duto preparado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui e umveículo farmaceuticamente aceitável.

Exemplificação da invenção é métodos de tratar um distúrbiomediado por histamina, preferivelmente, o receptor de histamina H3 , (sele-cionado a partir do grupo que consiste em distúrbios neurológicos incluindodistúrbios de sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo, insônia e des-sincronose), distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), dis-túrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, infla-mação neurogênica, demência, prejuízo cognitivo moderado (pré-demência),mal de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios alimentares, obesidade,doença de movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de substância, trans-tornos bipolares, distúrbios maníacos e depressão, bem como outros distúr-bios mediados por receptor de histamina H3 tais como resposta alérgica davia· aérea superior, asma, coceira,. congestão nasal e rinite alérgica) com-preendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um produto preparado de acordo comquaisquer dos processos descritos aqui ou uma composição farmacêuticacomo descrito acima.

Outro exemplo da invenção é o uso de um produto preparado deacordo com quaisquer dos processos descritos aqui na preparação de ummedicamento para tratar: (a) um distúrbio de sono/vigília, (b) um distúrbio deexcitação/vigilância, (c) insônia, (d) dessincronose, (e) distúrbios de hiperati-vidade de déficit de atenção (ADHD), (f) um distúrbio de aprendizagem, (g)um distúrbio de memória, (h) disfunção cognitiva, (i) enxaqueca, (j) inflama-ção neurogênica, (k) demência, (I) prejuízo cognitivo moderado (pré-demência), (m) mal de Alzheimer, (n) epilepsia, (o) narcolepsia, (p) um dis-túrbio alimentar, (q) obesidade, (r) doença de movimento, (s) vertigem, (t)esquizofrenia, (u) abuso de substância, (v) transtorno bipolar, (w) distúrbiomaníaco, (x) depressão, (y) resposta alérgica da via aérea superior, (z) as-ma, (aa) coçeira, (bb) congestão nasal ou (cc) rinite alérgica, em um indiví-duo em necessidade deste.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada aos processos para a prepa-ração de compostos de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que p, R14, q, R13, R11 e R12 são como aqui definidos, úteis para o trata-mento de distúrbios e condições modulados por um receptor de histamina.

Quando aqui empregado, o termo "incluindo", "contendo" e"compreendendo" são empregados aqui em seu sentido não limitánte, a-berto.

O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linearou ramificada tendo a partir de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Gruposalquila exemplares incluem metila (Me, que pode da mesma forma ser estru-turalmente descrito por "/"), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila esimilares.

O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila de cadeia Iine-ar ou ramificada divalente tendo a partir de 1 a 12 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquileno exemplares incluem metileno, etileno, propileno esimilares.

O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquenila de cadeialinear ou ramificada tendo a partir de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia.(A ligação dupla do grupo alquenila é formada por dois átomos de carbonohibridizados por sp2). Grupos alquenila ilustrativos incluem prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metilprop-2-enila, hex-2-enila, e similares.

O termo "alquinila" refere-se a um grupo alquinila de cadeialinear ou ramificada tendo a partir de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia.(A ligação tripla do grupo alquinila é formada por dois átomos de carbonohibridizados por sp). Grupos alquinila ilustrativos incluem prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, 2-metilbut-2-inila, hex-2-inila e similares.

O termo "arila" refere-se a um carbociclo aromático, monocícli-co, ou fundido ou espiro policíclico, (estrutura de anel tendo átomos de anelque são todos carbono) tendo a partir de 3 a 12 átomos de anel por anel.(Átomos de carbono em grupos arila são hibridizados por sp2). Exemplosilustrativos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, esimilares.

O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático, mo·nocíclico, ou bicíclico ou policíclico fundido (estrutura dè anel tendo átomosde anel selecionados a partir de átomos de carbono bem como heteroáto-mos de enxofre, oxigênio e nitrogênio) tendo a partir de 3 a 12 átomos deanel por anel. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes porções:

<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>

O termo "cicloalquila" refere-se um carbociclo, saturado ouparcialmente saturado, monocíclico ou fundido ou espiro policíclico, tendo apartir de 3 a 12 átomos de anel por anel. Exemplos ilustrativos de gruposcicloalquila incluem as seguintes porções:

<formula>formula see original document page 13</formula>

e similares.

Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel,monocíclica, ou fundida ou espiro policíclica que é saturada ou parcialmentesaturada e tem a partir de 3 a 12 átomos de anel por anel selecionados apartir de átomos de C e heteroátomos de Ν, O e S. Exemplos ilustrativos degrupos heterocicloalquila incluem:

<formula>formula see original document page 13</formula>

e similares

O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. Otermo "halo" representa cloro, fíúòr, bromo;ou iodo.

O termo "substituído" indica que o grupo especificado ou por-ção suporta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" indica queo grupo especificado não suporta nenhum substituinte. O termo "opcional-mente substituído" indica que o grupo especificado é não substituído ousubstituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é em-pregado para descrever um sistema estrutural, a substituição é indicada o-correr em qualquer posição permitida por valência no sistema.Abreviações empregadas na especificação, particularmente nosEsquemas e Exemplos, são como segue:

CDI = Ν,Ν'-Carbonildiimidazol

DCM = Diclorometano

DIPEA = Diisopròpil etil amina

DMF = Dimetilformamida

DSC Calorimetria de Varredura Diferencial

DVS = Absorção de Vapor Dinâmico

EDCI = Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

Et2O = Éter dietílico

EtOAc = Acetato de etila

EtOH = Etanol

HOBt = 1-HidroxibenzotriazoI

HPLC = Cromatografia Líquida de Alto Desempenho

MeOH = Metanol

MTBE = Éter t-butil metílico

NaBH(0Ac)3 = Triacetoxiboroidreto de sódio

RMN = Ressonância Magnética nuclear

OBt = -O-(l-benzotriazolila)

RH = Umidade relativa

TEA ou Et3N = Trietilamina

THF = Tetraidrofurano

TLC = Cromatografia de Camada Fina

XRD Difração de Raios X

Com referência aos substituintes, o termo "independentemen-te" indica que quando mais que um de tais substituintes é possível, taissubstituintes podem ser os mesmo ou diferentes um do outro.

O termo "indivíduo" quando aqui empregado, refere-se a umanimal, preferivelmente um mamífero, preferivelmente um ser humano quefoi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aquiempregado, indica essa quantidade do composto ativo ou do agente farma-cêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de teci-do, animal ou humano que está sendo buscado por investigador, veterinário,doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença oudistúrbio a ser tratado.

Quando aqui empregado, o termo "composição" está destinadoa abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta-mente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificadosnas quantidades especificadas.

Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex-pressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo "cercade". Compreende-se que se o termo "cerca de" é empregado explicitamenteou não, toda quantidade dada aqui é indicada para referir-se ao determinadovalor atual, e é da mesma forma indicado para referir-se à aproximação a taldeterminado valor que seria deduzido razoavelmente com base na experi-ência ordinária na técnica, incluindo aproximações devido às condições demedida e/ou experimentais para tal determinado valor.

Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, o termo "grupo de saída" indicará um grupo ou átomo carregado oudescarregado que afasta-se durante uma reação de deslocamento ou subs-tituição. Exemplos adequados incluem, porém não são limitados a, Br, Cl,imidazolila e similares.

Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem existir adequadamente como enantiôme-ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podemexistir ádicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todosos tais isômeros e misturas destes estão abrangidos dentro do escopo dapresente invenção. Preferivelmente, onde o composto está presente comoum enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enantioméri-co maior do que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, em um ex-cesso enantiomérico maior do que ou igual a cerca de 90%, mais preferi-velmente ainda, em um excesso enantiomérico maior do que ou igual a cer-ca de 95%, mais preíerivelmente ainda, em um excesso enantiomérico mai-or do que ou igual a cerca de 98%, ainda mais preíerivelmente, em um ex-cesso enantiomérico maior do que ou igual a cerca de 99%. Similarmente,onde o composto está presente como um diastereômero, o diastereômeroestá presente em um excesso diastereomérico maior do que ou igual a cer-ca de 80%, mais preíerivelmente, em um excesso diastereomérico maior doque ou igual a cerca de 90%, mais preíerivelmente ainda, em um excessodiastereomérico maior do que ou igual a cerca de 95%, mais preíerivelmenteainda, em um excesso diastereomérico maior do que ou igual a cerca de98%, ainda mais preíerivelmente, em um excesso diastereomérico maior doque ou igual a cerca de 99%.

Além disso, algumas dentre as formas cristalinas para os com-postos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais es-tão destinados a ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns doscompostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é,hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão da mesmaforma destinados a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.

Alguém versado na técnica reconhecerá que onde uma etapa dereação da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de sol-ventes ou sistemas de solvente, a referida etapa de reação pode da mesmaforma ser realizada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemasde solvente.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômerospodem ser separados por técnicas convencionais tal corçno cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmicà, ouenantiômeros individuais ou podem ser preparados por síntese enantioes-pecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvi-dos em seus enantiômeros de componente por técnicas-padrão, tal como aformação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oti-camente ativo, tais como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionária e regeneração da ba-se livre. Os compostos podem da mesma forma ser resolvidos por formaçãode amidas ou ésteres diastereoméricos, seguido por separação cromatográ-fica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem serresolvidos que empregando-se uma coluna de HPLC quiral.

Durante quaisquer dos processos para preparação dos compos-tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru-pos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto podeser alcançado por meios de grupos protetores convencionais, tais como a-queles descritos em Protective Groups in Qrganic Chemistry1 ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos proteto-res podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente empre-gando-se métodos conhecidos a partir da técnica. Por exemplo, alguém ver-sado na técnica reconhecerá que nos processos da presente invenção, po-de ser necessário e/ou desejável proteger grupos de substituinte tal como(C1-8alquilcarboniI)Cl-8aIquiIa.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacosdos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo no com-posto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrando" abrangerá o tratamento dos vários distúr-bios descrito com o composto especificamente descrito ou com um compos-to que pode não ser especificamente descrito, porém que converte ao com-posto especificado in vivo depois da administração ao paciente. Procedi-mentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Para uso na medicina, os sais dos compostos desta invençãoreferem-se aos "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Outrossais podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordocom esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais far-maceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adi-ção de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se umasolução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamenteaceitável tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácidomaléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácidotartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostosda invenção transportam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitá-veis adequados destes podem incluir sais de metal álcali, por exemplo, saisde sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais decálcio ou magnésio; e sais formados com Iigandos orgânicos adequados,por exemplo, sais de amônio quaternários. Desse modo, sais farmaceutica-mente aceitáveis representativos incluem os seguintes:

acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato,bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto,clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumara-to, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidra-bamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato,lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo,metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglicamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa-to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suci-nato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Bases e ácidos representativos que podem ser empregados napreparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes:

ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoá-cidos acilados, ácido ^adípico, áçido algínico, iacido aseórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácidocinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, áci-do fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoep-tônico, ácido D-glicônico, ácido D-glicorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídri-co, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléi-co, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico,ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácidoorótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácidoL-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, áci-do esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e

bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi-dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glicamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-Iisina1 hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera-zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária,hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II), ou um enantiô-mero, diastereômero, hidrato, solvato destes, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, amida ou éster deste, em que R11, R12, R13, R14, p, e q têm quais-quer dos significados definidos acima e equivalentes destes, ou pelo menosuma das tarefas seguintes e equivalentes destas. Tais tarefas podem serempregadas onde apropriado com quaisquer das definições, reivindicaçõesou modalidades definidas aqui:

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que ρ é 1.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que R11 e R12são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo que consis-te em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, mor-folinila, e tiomorfolinila, cada qual opcionalmente substituída como descritoacima.Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que R11 e R12empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-metilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3-dimetiiaminopirrolidinila, 2,5-dimetilpirrolidinila, 2-trifluorometilpirrolidinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, piperi-dinila, 4-fluoropiperidinila, 3,3-difluoropiperidinila, 4,4-difluoropiperidinila, 3-trifluorometilpiperidinila, 4-trifluorometilpiperidinila, morfolinila, 3-hidroxipiperidinila, 4-hidroxipiperidinila, 2-hidroximetilpiperidinila, 3-hidroximetilpiperidinila, 4-hidroximetilpiperidinila, 4-hidroxietilpiperidinila, 3-metilmorfolin-4-ila, 3-hidroximetilmorfolin-4-ila, 2-hidroximetilmorfolin-4-ila,2,6-dimetilmorfolin-4-ila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, ou 2-metilmorfolin-4-ila.

Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que, R11 eR12 empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formampiperidinila, 4-fluoropiperidinila, 4,4-difluoropiperidinila, morfolinila, ou 3-metilmorfolin-4-ila. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionadaaos processos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que R11 eR12 empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formammorfolinila,

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que cada R13é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em metila,metóxi, e flúor.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que q é 0.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) em que R14 é -Hou metila.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) que satisfazemqualquer uma das combinações das definições determinadas aqui e equiva-lentes destas.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (II) selecionados apartir do grupo que consiste em (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.

Os compostos da presente invenção são moduladores do recep-tor de histamina H3, e como tal, os compostos são úteis no tratamento deestados de doença em que o receptor de histamina H3 está envolvido. Parti-cularmente, os compostos podem ser empregados em métodos para tratarou prevenir distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos incluindo distúrbiosde sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo, insônia e dessincronese),distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbios de a-prendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, inflamação neuro-gênica, demência, prejuízo cognitivo moderado (pré-demência), mal de Al-zheimer, epilepsia, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexi-a, distúrbios de homeostasia de sono/vigília, sonolência idiopática, sonolên-cia do dia excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, distúrbios do so-no /fadiga, fadiga, sonolência associada com apnéia do sono, prejuízo dosono devido às reposições hormonais perimenopausais, fadiga relacionadaao Parkinson, fadiga relacionada à EM, fadiga relacionada à depressão, fa-diga induzida por quimioterapia, distúrbios alimentares, obesidade, doençado movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de substância, transtornosbipolares, distúrbios maníacos e depressão, bem como outros distúrbios emque o receptor de histamina H3 está envolvido, taiç.comõ resposta alérgicada via aérea superior, asma, coceira, congestão nasal e rinité alérgica emum indivíduo em necessidade destes. Por exemplo, a invenção representamétodos para prevenir, inibir a progressão de, ou tratar resposta alérgica davia aérea superior, asma, coceira, congestão nasal e rinite alérgica. Sono-lência de dia excessiva (EDS) pode ocorrer com ou sem apnéia do sono as-sociada, trabalho por turnos, fibromialgia, EM e similares.

A presente invenção é direcionada a um processo para a prepa-ração de compostos de fórmula (II). O processo da presente invenção é van-tajoso para propósitos comerciais e/ou em grande escala porque não requerisolamento e/ou purificação de intermediários oleosos; e não requer croma-tografia de coluna que não é prático e de custo altamente proibitivo em umaescala comercial e/ou em grande escala. Adicionalmente, o processo dapresente invenção pode ser concluído em um único sistema de solvente,considerando que um processo similar, descrito na Publicação do Pedido dePatente US 2004-0010746 A1, publicado em 21 de abril de 2005 (da mesmaforma publicado como Publicação PCT WO 2004/037801, 6 de maio de2004) requer solventes múltiplos (incluindo solventes de elaboração extrati-va e reação) se aplicados aos compostos de fórmula (II).

A presente invenção é direcionada a um processo para a prepa-ração de compostos de fórmula (II), como descrito em mais detalhes no Es-quema 1, abaixo.

<formula>formula see original document page 22</formula>

Esquema 1

Conseqüentemente, um composto apropriadamente substituídode fórmula (XX), um composto conhecido ou composto preparado por méto-dos conhecidos, são ativados de acordo com métodos conhecidos, em umprimeiro solvente orgânico; para produzir o composto correspondente defórmula (XXI), em que L é um grupo de saída adequado tais como cloro,bromo, -OC(0)0-C1-4alquila, OBt (em que o agente ativador é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativador é CDI) e similares; preferivelmentecloro.

Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (XX) é rea-gido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila, clo-reto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de oxalila na presença de uma quantidade cata-lítica de DMF; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorome-tano, dicloroetano, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF. Alternati-vamente, o composto de fórmula (XX) é reagido com o reagente de Vilsmei-er (cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico talcomo DCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O°C a cer-ca da temperatura ambiente.

O composto de fórmula (XXI) não é isolado.

O composto de fórmula (XXI) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XXII), um composto conhecido ou com-postos preparados por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula(XXII) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca deum equivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presen-ça de uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA,DIPEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato de potássio esimilares, preferivelmente 50% de NaOH aquoso; em que a base é orgânica,preferivelmente na ausência de água; por um segundo solvente orgânicotais como THF toluerio, acetonitrila, e similares,< preferivelmente THF; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XXIII).

O composto de fórmula (XXIII) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIII) é reagido com um composto a-propriadamente substituído de fórmula (XXIV), um composto conhecido oucompostos preparados por métodos conhecidos, em que o composto defórmula (XXIV) está preferivelmente presente em uma quantidade maior quecerca de um equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, mais preferivelmenteainda em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1,5 a cerca de 2,5equivalentes, preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir decerca de 1,5 a cerca de 2 equivalentes; na presença de um agente redutortais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio e similares, prefe-rivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está preferivelmente pre-sente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partirde cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; em um terceiro solvente orgâ-nico tais como THF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente, THF;para produzir o composto correspondente de fórmula (II).

O composto de fórmula (II) é também, opcionalmente isoladoe/ou purificado de acordo com métodos conhecidos. Alternativamente, ocomposto de fórmula (II) não é isolado e/ou purificado, mais exatamente, ocomposto de fórmula (II) é reagido de acordo com métodos conhecidos, pa-ra produzir um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do compos-to de fórmula (II).

Preferivelmente, o primeiro solvente orgânico, o segundo solven-te orgânico e o terceito solvente orgânico são os mesmos. Preferivelmente,a conversão do composto de fórmula (XX) ao composto correspondente defórmula (II) é concluída em um único sistema de solvente.

Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fór-mula (II) é também reagido com um ácido farmaceuticamente aceitável ade-quadamente selecionado para produzir o sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente do composto de- fórmula (II). Em uma modalidade da pre-sente invenção, o composto de fórmula (II) não é isolado e é reagido comum ácido farmaceuticamente aceitável adequadamente selecionado paraproduzir o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto defórmula (II).

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umprocesso para a preparação do composto de fórmula (lis), da mesma formaconhecido como (4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, como descrito em mais detalhes no Esquema 2, abaixo.

<formula>formula see original document page 25</formula>

Esquema 2

Conseqüentemente, um composto apropriadamente substituídode fórmula (XXs)1 da mesma forma conhecido como 4-formil-benzaldeído,um composto conhecido, é ativado de acordo com métodos conhecidos, emum primeiro solvente orgânico, para produzir o composto correspondente defórmula (XXIs), em que L é um grupo de saída adequado tais como cloro,bromo, -0C(0)0-Ci-4alquila, OBt (em que o agente ativador é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativador é CDI), e similares; preferivelmente cloro.

Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (XXs) éreagido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalíla,cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de oxalila na presença de uma quantidade cata-lítica de DMF; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorome-tano, dicloroetano, acetonitrila e similares, preferivelmente THF. Alternati-vamente, o composto de fórmula (XXs) é reagido com o reagente de Vils-meier (cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico talcomo DCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O0C a cer-ca de temperatura ambiente.

O composto de fórmula (XXIs) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIs) é reagido com um composto a-propriadamente substituído de fórmula (XXIIs), da mesma forma conhecidocomo N-ciclopropil-piperazina, um composto conhecido, em que o compostode fórmula (XXIIs) está preferivelmente presente em uma quantidade igual acerca de um equivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente;na presença de uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) taiscomo TEA, DIPEA, piridina, NaOH, KOH1 carbonato de sódio, carbonato depotássio e similares, preferivelmente 50% de NaOH aquoso; em que a baseé orgânica, preferivelmente na ausência de água; por um segundo solventeorgânico tais como THF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmenteTHF; para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIIIs), damesma forma conhecido como 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído.

O composto de fórmula (XXIIIs) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIIIs) é reagido com um compostoapropriadamente substituído de fórmula (XXIVs), da mesma forma conheci-do como morfolina, um composto conhecido, em que o composto de fórmula(XXIVs) está preferivelmente presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de apartir de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, mais preferivelmente aindaem uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equi-valentes, preferivelmente em uma quantidp.de na faixa de a partir de cerca,de 1,5 a cerca de 2 equivalentes; na presença de urft agente redutor taiscomo NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio e similares, preferivel-mente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está preferivelmente presenteem uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equiva-lentes, mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cer-ca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; em um terceiro solvente orgânico taiscomo THF, tolueno, acetonitrila e similares, preferivelmente, THF; para pro-duzir o composto correspondente de fórmula (lis), da mesma forma conhe-cido como (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.

O composto de fórmula (IIs) é também, opcionalmente isoladoe/ou purificado de acordo com métodos conhecidos. Alternativamente, ocomposto de fórmula (IIs) não é isolado e/ou purificado, mais exatamente, ocomposto de fórmula (IIs) é reagido de acordo com métodos conhecidos,para produzir um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do com-posto de fórmula (IIs).

Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fór-mula (IIs) é também reagido com um ácido farmaceuticamente aceitável a-dequadamente selecionado para produzir o sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente do composto de fórmula (IIs). Em uma modalidade da pre-sente invenção, o composto de fórmula (IIs) não é isolado e é reagido comum ácido farmaceuticamente aceitável adequadamente selecionado paraproduzir o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto defórmula (IIs).

A presente invenção é também direcionada a um processo paraa preparação de compostos de fórmula (II) compreendendo preparação deum intermediário de bissulfito (um composto de fórmula (XXVII)) nos Es-quemas que seguem aqui) que pode ser isolado como um sólido, dessemodo fornecendo um meio vantajoso de purificação e/ou estabilidade me-lhorada e vida de prateleira relativa ao intermediário de aldeído (um compos-to de fórmula (XXIII) nos Esquemas que seguem aqui).

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umprocesso para a purificação do intermediário de aldeído, um composto defórmula (XXIII), compreendendo a preparação de seu derivado de bissulfitocorrespondente, isolamento do referido derivado de bissulfito como um sóli-do, e opcionalmente purificação de acordo com métodos conhecidos, porexemplo, recristalização a partir de um solvente adequado tais como meta-nol, etanol, isopropanol, acetonitrila e similares, preferivelmente etanol. Oderivado de bissulfito pode, em seguida, ser reagido como descrito aqui pa-ra produzir o composto desejado de fórmula (II) ou alternativamente, podeser reagido para reformar o composto de fórmula (XXIII) que é, em seguida,reagido de acordo com os processos como descrito aqui, para produzir ocomposto desejado de fórmula (II).

Compostos de fórmula (II) podem alternativamente ser prepara-dos de acordo com o processo como descrito em mais detalhes no Esque-ma 3, abaixo.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Esquema 3

Conseqüentemente, um composto apropriadamente substituídode fórmula (XX)1 um composto conhecido ou compostos preparados por mé-todos conhecidos, são ativados de acordo com métodos conhecidos, paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XXI), em que L é um grupode saíçja adequado tais como cloro, brpmo, -OC(P)O-C1-4aIquiIa, OBt (emque o agente ativádor é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativador éCDI) e similares; preferivelmente cloro.

Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (XX) é rea-gido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila, clo-reto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de tionila na presença de uma quantidade catalí-tica de DMF; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorometa-no, dicloroetano, acetonitrila e similares, preferivelmente THF. Alternativa-mente, o composto de fórmula (XX) é reagido com o reagente de Vilsmeier(cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal comoDCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O0C a cerca datemperatura ambiente.

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXI) não é isolado.

O composto de fórmula (XXI) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XXII), um composto conhecido ou com-postos preparados por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula(XXII) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca deum equivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presen-ça de uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA,DIPEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato de potássio esimilares, preferivelmente TEA; em que a base é orgânica, preferivelmentena ausência de água; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno,acetonitrila e similares, preferivelmente THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (XXIII).

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXIII) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIII) é reagido com uma fonte ade-quada de bissulfito tal como NaHSO3, KHSO3 e similares, preferivelmenteNaHSO3 aquoso; em que a fonte de bissulfito está preferivelmente presenteem uma quantidade maior do que ou igual a cerca de um equivalente, maispreferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cer-ca de 2 equivalentes, mais preferivelmente ainda em uma quantidade igual acerca de 1,2 equivalente; em um solvente orgânico polar tais como met&nol,etanol, THF, DMF, acetonitrila e similares, preferivelmente etanol; para pro-duzir o bissulfito correspondente, o composto de fórmula (XXVII).

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXVII) é isolado pormétodos conhecidos, por exemplo, por filtração e lavagem com um solventeorgânico adequado tais como etanol, hexano e similares; e em seguida tam-bém, opcionalmente purificado, por métodos conhecidos, por exemplo, porrecristalização a partir de um solvente adequado tal como metanol, etanol,isopropanol, acetonitrila e similares, preferivelmente etánol.

O composto de fórmula (XXVII) é reagido em um processo de 1etapa ou 2 etapas, em que o bissulfito é reagido para liberar o aldeído cor-respondente, o composto de fórmula (XXIII) e o composto de aldeído defórmula (XXIII) é reagido com o composto de fórmula (XXIV) para produzir ocomposto correspondente de fórmula (II).

Mais especificamente, o composto de fórmula (XXVII) é reagidocom um composto apropriadamente substituído de fórmula (XXIV), um com-posto conhecido ou compostos preparados por métodos conhecidos, emque o composto de fórmula (XXIV) está preferivelmente presente em umaquantidade maior que cerca de um equivalente, mais preferivelmente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes;mais preferivelmente ainda, cerca de 2 equivalentes; na presença de umagente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio esimilares, preferivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está pre-ferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade na fai-xa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; na presença deuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DIPEA, piridina, NaOH,KOH e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em um solventeorgânico tais como dicloroetano, THF, tolueno, acetonitrila, e similares, pre-ferivelmente, dicloroetano; opcionalmente na presença de uma fonte de áci-do tal como a argila ácida Montmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldri-ch), Nafion-H (CA Reg. No. 63937-00-8) e similares; para produzir o com-postç correspondente de fórmula (II).

Alguém versado na técnica reconhecerá que onde a quantidadedo composto de fórmula (XXIV) é maior do que ou igual a cerca de 2 equiva-lentes, em seguida, um equivalente do composto de fórmula (XXIV) age co-mo a base orgânica ou inorgânica para liberar o aldeído, o composto defórmula (XXIII) e, portanto, base orgânica ou inorgânica adicional não é ne-cessária.

Alternativamente, o composto de fórmula (XXVII) é reagido comuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA1 DIPEA, piridina, NaOH,KOH e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em que a baseestá preferivelmente presente em uma quantidade maior do que ou igual acerca de 1 equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; de acordo com métodosconhecidos para remover o bissulfito e liberar o composto correspondentede fórmula (XXIII).

O composto de fórmula (XXIII) é, em seguida, reagido com umcomposto apropriadamente substituído de fórmula (XXIV), em que o com-posto de fórmula (XXIV) está preferivelmente presente em uma quantidademaior do que ou igual a cerca de 1 equivalente, preferivelmente em umaquantidade na faixa de cerca de 1 equivalente a cerca de 2 equivalentes; napresença de um agente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroi-dreto de sódio e similares, preferivelmente, NaBH(OAc)3,' em que o agenteredutor está preferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a par-tir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em umaquantidade na faixa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente;opcionalmente na presença de uma fonte de ácido tal como a argila ácidaMontmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldrich), Nafion-H (CA Reg. No.63937-00-8) e similares; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno,acetonitrila e similares, preferivelmente, THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (II).

Preferivelmente, o composto de fórmula (II) é isolado de acordocom métodos conhecidos, por exemplo, por evaporação de solvente. Ocomposto de fórmula (II) pode ser tarmbém, opcionalmente, reagido de acor-do com métodos conhecidos, para produzir seu sal farmaceuticamente acei-tável correspondente.

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umprocesso para a preparação do composto de fórmula (lis), da mesma formaconhecido como (4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, como descrito em mais detalhes no Esquema 4 abaixo.<formula>formula see original document page 32</formula>

Esquema 4

Conseqüentemente, um composto apropriadamente substituídode fórmula (XXs)1 da mesma forma conhecido como 4-formil-benzaldeído,um composto conhecido, é ativado de acordo com métodos conhecidos,para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIs), em que L é umgrupo de saída adequado tais como cloro, bromo -OC(O)O-C1-4alquiIa, OBt(em que o agente ativador é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativadoré CDI) e similares; preferivelmente cloro.

Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (XXs) éreagido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila,cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de tionila na presença de uma quantidade catalí-tica de DMF; em am solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorometa-no, dicloroetano, acetonitrila e similares, preferivelmente THF. Alternativa-mente, o composto de fórmula (XXs) é reagido com o reagente de Vilsmeier(cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal comoDCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de 0°C a cerca datemperatura ambiente.

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXIs) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIs) é reagido com um composto a-propriadamente substituído de fórmula (XXIIs), da mesma forma conhecidocomo N-ciclopropil-piperazina, um composto conhecido, em que o compostode fórmula (XXIIs) está preferivelmente presente em uma quantidade igual acerca de um equivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente;na presença de uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) taiscomo TEA, DIPEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato depotássio e similares, preferivelmente TEA; em que a base é orgânica, prefe-rivelmente na ausência de água; em um solvente orgânico tais como THF,tolueno, acetonitrila e similares, preferivelmente THF; para produzir o com-posto correspondente de fórmula (XXIIIs).

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXIIIs) não é isolado.

O composto de fórmula (XXIIIs) é reagido com uma fonte ade-quada de bissulfito tais como NaHSO3, KHSO3 e similares, preferivelmenteNaHSO3 aquoso; em que a fonte de bissulfito está preferivelmente presenteem uma quantidade maior do que ou igual a cerca de um equivalente, maispreferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cer-ca de 2 equivalentes, mais preferivelmente ainda em uma quantidade igual acerca de 1,2 equivalente; em um solvente orgânico polar tais como metanol,etanol, THF, DMF, acetonitrila e similares, preferivelmente etanol; para pro-duzir o bissulfito correspondente, o composto de fórmula (XXVIIs).

Preferivelmente, o composto de fórmula (XXVIIs) é isolado pormétodos conhecidos, por exemplo, por filtração e lavagem com um solventeorgânico adequado tais como etanol, hexano, e similares; e em seguidatambém, opcionalmente purificado, por métodos conhecidos, por exemplo,por recristalização a partir de um-solvente adequado tais como metanol, e-tanol, isopropanol, acetonitrila e similares, preferivelmente etanol.

O composto de fórmula (XXVIIs) é reagido em um processo de 1etapa ou 2 etapas, em que o bissulfito é reagido para liberar o aldeído cor-respondente, o composto de fórmula (XXIIIs) e o composto de aldeído defórmula (XXIIIs) é reagido com o composto de fórmula (XXIVs) para produziro composto correspondente de fórmula (lis).

Mais especificamente, o composto de fórmula (XXVIIs) é reagidocom um composto apropriadamente substituído de fórmula (XXIVs), damesma forma conhecido como morfolina, um composto conhecido, em queo composto de fórmula (XXIVs) está preferivelmente presente em umaquantidade maior que cerca de um equivalente, mais preferivelmente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes;mais preferivelmente ainda, cerca de 2 equivalentes; na presença de umagente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio esimilares, preferivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está pre-ferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade na fai-xa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; na presença deuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DlΡΕΑ, piridina, NaOH,KOH e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em um solventeorgânico tais como dicloroetano, THF, tolueno, acetonitrila e similares, prefe-rivelmente, dicloroetano; opcionalmente na presença de uma fonte de ácidotal como a argila ácida Montmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldrich),Nafion-H (CA Reg. No. 63937-00-8), e similares; para produzir o compostocorrespondente de fórmula (lis).

Alguém versado na técnica reconhecerá que onde a quaintidadedo composto de fórmula (XXIVs) é maior do que ou igual a cerca de 2 equi-valentes, em seguida, um equivalente do composto de fórmula (XXIVs) agecomo a base orgânica ou inorgânica para liberar o aldeído, o composto defórmula (XXIIIs) e, portanto, base orgânica ou inorgânica adicional não énecessária.

Alternativamente, o composto de fórmula (XXVIIs) é reagidocom uma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DIPEA, piridina, Na-OH, KOH e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em que a ba-se está preferivelmente presente em uma quantidade maior do que ou iguala cerca de 1 equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; de acordo com métodosconhecidos para remover o bissulfito e liberar o composto correspondentede fórmula (XXIIIs).O composto de fórmula (XXNIs) é, em seguida, reagido com umcomposto apropriadamente substituído de fórmula (XXIVs), da mesma formaconhecido como morfolina, um composto conhecido, em que o composto defórmula (XXIVs) está preferivelmente presente em uma quantidade maior doque ou igual a cerca de 1 equivalente, preferivelmente em uma quantidadena faixa de cerca de 1 equivalente a cerca de 2 equivalentes; na presençade um agente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto desódio e similares, preferivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutorestá preferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a partir decerca de 1 a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em uma quanti-dade na faixa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; opcio-nalmente na presença de uma fonte de ácido tal como a argila ácida Mont-morilonita K-10 (disponível a partir de Aldrich), Nafion-H (CA Reg. No.63937-00-8) e similares; em um solvente orgânico tais como THF1 tolueno,acetonitrila e similares, preferivelmente, THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (lis).

Preferivelmente, o composto de fórmula (IIs) é isolado de acordocom métodos conhecidos, por exemplo, por evaporação de solvente. Ocomposto de fórmula (IIs) pode ser também, opcionalmente, reagido de a-cordo com métodos conhecidos, para produzir seu sal farmaceuticamenteaceitável correspondente, preferivelmente seu sal de dicloridrato correspon-dente.

Os compostos ou composições da invenção podem ser formula-dos e administrados a um indivíduo por qualquer rotina convencional de ad-ministração, incluindo, porém não limitada a, .administração intravenosá, o-ral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parenteral." A quantidade docomposto que é eficaz para tratar cada condição pode variar, e pode serdeterminada por alguém versado na técnica.

A presente invenção da mesma forma fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem um ou mais compostos desta invenção emassociação com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmenteagentes farmacêuticos adicionais tais como antagonistas de H1 ou SSRIs(Inibidores de Recaptação de Serotonina Seletivos). Preferivelmente1 estascomposições são em formas de dosagem unitária tais como pílulas, com-primidos, comprimidos revestidos, cápsulas (cada qual incluindo formula-ções de liberação imediata, liberação cronometrada e liberação prolongada),pós, grânulos, suspensões ou soluções parenteraís estéreis (incluindo xaro-pes e emulsões), aerossol medido ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dis-positivos auto-injetores ou supositórios; para administração oral, parenteral,intranásal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insu-flação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma for-ma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez pormês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal dedecanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósitopara injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais comocomprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo far-macêutico, por exemplo, ingredientes de comprimido convencionais tais co-mo amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estea-rato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farma-cêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto dapresente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é indicadoque o ingrediente ativo seja uniformemente espalhado ao longo da composi-ção de forma que a composição possa ser subdividida facilmente em formasde dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.Esta composição de pré-forjpulação sólida é, em seguida, subdividida emformas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo a partir de 5 acerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Exemplos in-cluem 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120mg, 150 mg, e assim por diante. Os comprimidos ou pílulas das composi-ções descritas podem ser revestidos ou de outra maneira compostos parafornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação pro-longada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma do-sagem interna e um componente de dosagem externa, o último sendo naforma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem serseparados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegraçãono estômago e permite o componente interno passar intacto no duodeno ouser retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser empregadapor tais revestimentos ou camadas entéricas, tais materiais incluindo váriosácidos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool cetílico e acetatode celulose.

As formas líquidas nas quais os compostos e composições dapresente invenção podem ser incorporados para administração oralmenteou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aroma-tizados, suspensões em óleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas comóleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim,óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêu-ticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para sus-pensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto,acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcellulose, polivi-nil-pirrolidona ou gelatina.

Vantajosamente, compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administradosem forma intranasal para uso tópico de veículos intranasais adequados, oupor emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aqueles de expe-riência ordinária nessa técnica. A sér administrada na forma de um sistemade liberação transdérmica, a administração de dosagem será, claro, contí-nuo em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com umveículo inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, oral tais como etanol,glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglu-tinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes coran-tes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes ade-quados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal comoglicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas taiscomo acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearatode magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e simila-res. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar,bentonita, goma xantana e similares.

O composto da presente invenção pode da mesma forma seradministrado na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais comovesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesícu-Ias multilamellar. Lipossomas podem ser formados a partir de uma varieda-de de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fofatidilcolinas.

Compostos da presente invenção podem da mesma forma serliberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aosquais as moléculas compostas são acopladas. Os compostos da presenteinvenção podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos defármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolí-mero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidroxietilaspartamida-fenol, ou polietilenooxidopolilisina substituída com resíduo de palmitoíla. A-lém disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a umaclasse de polímeros biodegradáveis úteis no alcance dá liberação controladade um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, áci-do poliidróxi butírico , polioésteres, poliacetais, poliididropiranos, policianoa-crilatos e copolímeros em bloco antipáticos ou reticulados de hidrogéis.

Compostos desta invenção podem ser administrados em quais-quer das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem es-tabelecidos na técnica sempre que o tratamento for requerido.

A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma amplafaixa a partir de 1 a 1.000 mg por ser humano adulto por dia. Para adminis-tração oral, as composições são fornecidas preferivelmente na forma decomprimidos que contêm 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 mi-ligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indi-víduo a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamentefornecida em um nível de dosagem da partir de cerca de 0,01 mg/kg a cercade 20 mg/kg do peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é a partir decerca de 0,02 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia, e espe-cialmente a partir de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso cor-poral por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a4 vezes por dia.

Dosagens ideais a ser administradas podem ser determinadasfacilmente por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto par-ticular empregado, o modo de administração, a resistência da preparação, omodo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso,fatores associados com o paciente particular a ser tratado, incluindo idadede paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessi-dade de ajustar as dosagens.

Os Exemplos seguintes são mencionados para ajudar na com-preensão da invenção, e não são destinados e não devem ser interpretadospara limitar de qualquer maneira a invenção mencionada nas reivindicaçõesque seguem em seguida.

Nos Exemplos que seguem, alguns produtos de síntese são lis-tados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por al-guém versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico noqual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo,uma espuma, uma amido, um xarope, e similares.

Exemplo 1

Cloreto de 4-formil-benzoíla

<formula>formula see original document page 39</formula>

A uma suspensao fina de 4-carboxibenzaldeido (600 g, 3,92mols) em tetraidrofurano (2664 g, 36,57 mols) foi adicionado dimetilformade-ído (11,48 g, 0,16 mol) e a mistura de reação foi resfriada a 0-5°C com umbanho de gelo. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a O°C enquantocloreto de oxalila (608,69 g, 4,70 mois) foi adicionado lentamente. A misturade reação foi agitada até que fosse julgada completa por 1H RMN para pro-duzir o composto do título. A mistura de reação foi empregada na próximaetapa sem outra manipulação.

1H RMN (CDCI3): 10,15 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,05 (d, 2H)

Exemplo 2

4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 40</formula>

Uma solução de cloreto de 4-formil-benzoíla (2,80, 16,65 mois)(preparado como no Exemplo 1 acima) em tolueno (43,3 g, 469,39 mmols)foi adicionada lentamente a uma solução de NaHCO3 (0,8 g, 9,52 mmols) e4-isopropilpiperazina (2,50 g, 18,35 mmols) em água (5 g, 277 mmols) a0°C. A mistura de reação foi agitada vigorosamente até que a reação fossejulgada completa. As camadas foram divididas e a fase de tolueno foi con-centrada para produzir o composto do título como um óleo amarelo.

1H RMN (CDCI3): 10,15 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 3,75(br s, 2H), 3,40(br s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (br s, 2H), 2,41 (br s, 2H), 1,09(d,6H)

Exemplo 3

4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 40</formula>

4-lsopropil-piperazina (79,53 g, 0,620 mol), THF (444 g, 5,04mols), água (36 g, 2 mols) e uma solução a 50% de hidróxido de sódio(130,6 g, 1,63 mols) foram carregados em um vaso de reação e resfriados a0-5 °C. Cloreto de 4-formil-benzoíla em THF (110,08 g, 0,630 mol) foi adi-cionado à mistura de reação de 4-isopropil-piperazina enquanto mantendo atemperatura abaixo de cerca de 10°C. A suspensão branca resultante foiagitada em temperatura ambiente até que a reação fosse julgada completa.Água foi adicionada à suspensão de reação e a solução nebulosa resultantefoi filtrada em Celite para remover os insolúveis. A solução de reação filtradafoi assentada e a camada de água foi removida. A camada de THF/produtofoi secada consecutivamente com sulfato de magnésio e peneiras molecula-res. A solução de produto (KF < 0,5%) foi armazenada a 5°C para uso semoutras manipulações.

Exemplo 4

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solucao de 4-(4-isopropil-piperazina -1- carbonil)-benzaldeído (4,0 g, 15,38 mmols) em THF (40 ml_) foi adicionado morfolina(2,9 g, 33,83 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 1 h antes que fosse resfriada a O0C com um banho de gelo. Amistura de reação foi, em seguida, tratada com NaBH(OAc)3 (4,56 g, 21,53mmols) em porções durante 15 min. A suspensão resultante foi agitada emtemperatura ambiente até que fosse julgada completa por HPLC. Depois deconclusão, 10% de NaOH (25mL) foram adicionados e a reação foi vigoro-samente agitada durante 15 min. As fases foram separadas e a camada a-quosa foi extraída com THF (20 ml_). As camadas orgânicas foram combi- nadas, secadas (MgS04), filtradas e concentradas para produzir o compostodo título como um óleo amarelo.1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4Η), 3,79 (br s, 2Ή), 3,71 (t, 4H), 3,51(s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,44 (t, 6H), 1,05(d, 6H).

Exemplo 5

(4-1sopropil-pipérazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solucao de THF de 1-(4-formilbenzoil)-4-isopropilpiperazina(contendo 945 g de 1-(4-formilbenzoil)-4-isopropilpiperazina e 3879 g deTHF) foi carregada em um vaso de reação seguido pela adição de morfolina(576,3 g, 6,55 mois). Depois de 20 min, a reação foi resfriada a cerca de Ο-10°C e triacetoxiboroidreto de sódio (1167,3 g, 5,23 mois) foi adicionado emporções. Na conclusão da reação, solução de hidróxido de sódio a 10%(3623,2 mL, 9,06 mois) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foiagitada durante 20 min. As camadas foram separadas, e a camada aquosafoi lavada com THF. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emsulfato de magnésio. A solução de THF seca de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona foi empregada sem outras manipulações.

Exemplo 6

Sal de Monossuccinato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-feni)-metanonà

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solução de THF (278,Og) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto (59,4 g, 0,179 mol) foi aquecida a40°C e ácido succínico (27,53 g, 0,233 mol) foi adicionado. A mistura de re-ação foi aquecida a 60°C e filtrada em um frasco limpo. A solução resultantefoi reaquecida a 60°C e, em seguida, resfriada lentamente, primeiro emtemperatura ambiente e, em seguida, a -7°C. A suspensão resultante sus-tentada a -7°C e filtrada. A massa filtrante foi lavada com THF (60 mL) e osólido foi secado durante a noite a 50°C sob vácuo total para produzir sal demonossuccinato bruto como um sólido branco.

Uma suspensão do sal de monossuccinato bruto (701,3 g, 1,56mol) em etanol (7,01 L) foi aquecida a 60-65°C. Qualquer material insolúvelfoi removido por filtração. A solução clara resultante foi resfriada lentamentea -7°C. A suspensão foi filtrada e lavada com etanol (700 mL). A massa fil-trante foi secada durante a noite a 50°C sob vácuo total para produzir o salde monossuccinato como um sólido cristalino branco.

P.F.: 154-156°C

Análise Elementar Para C19H29N3O2 χ C4H6O2:Calculado: C, 61,45; H, 7,85; N, 9,35; H2O, < 0,1%Encontrado: C, 61,42; H1 7,84; N, 9,29; H2O, < 0,1%EM: [M + H]+ = 332; [2M + H]+ = 685.

Exemplo 7

Sal de Monofumarato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-feniD-metanona

<formula>formula see original document page 43</formula>

A uma solução de THF (40mL) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmols) foi adicionado THF (40mL) e ácido fumárico (3,3 g, 28,4 mmols). A mistura resultante foi aquecidaa 60°C e agitada durante 0,5h. A suspensão resultante foi resfriada a 0°C eos precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com THF(20 mL), e secados em um forno a vácuo a 65°C durante 20 h para produziro composto do título bruto como um sólido branco.

Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, monofumarato (5,7 g, 12,7 mmols) em EtOHabsoluto (110 mL) foi aquecida a 70°C. Qualquer material insolúvel foi re-movido por filtração através de uma almofada de Celite. O filtrado foi rea-quecido a 65°C e, em seguida, resfriado a 0°C. O precipitado foi coletadopor filtração e lavado com MTBE (20 mL). Os sólidos foram secados em umforno a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir o composto do título comoum sólido branco.

P.F.: 196-198°C

Análise Elementar para C19H29N3O2 χ C4H4O4:Calculado: C, 61,73; H, 7,43; N, 9,39,Encontrado: C, 61,44; H, 7,50; N, 9,30,

Exemplo 8

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, sal de mo-noidrato de dicloridrato

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (2,0 g, 6,0 mmols) em EtOH absoluto (20 mL) foi tratadacom HCI(g) (0,5 g, 13,7 mmols) em temperatura ambiente. A suspensão re-sultante foi agitada durante 1h, e em seguida MJBE (5 mL) foi adicionado. Âsuspensão foi resfriada a 0°C e filtrada. A massa filtrante' foi lavada comMTBE (20 mL), e o sólido foi secado em um forno a vácuo a 60°C durante20h para produzir o composto do título bruto como um sólido branco.

Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, dicloridrato (2,1 g, 5,2 mmols) em EtOH abso-luto (30 mL) foi aquecida a 78°C e H2O (2,2mL) foi adicionada. A soluçãoresultante foi resfriada em temperatura ambiente e MTBE (5mL) foi adicio-nado. A suspensão resultante foi resfriada a O0C e filtrada. A massa filtrantefoi lavada com MeOH (15 mL). Os sólidos foram secados em um forno avácuo a 105°C durante 20 h para produzir o composto do título como umsólido branco.

P.F.: decomp >220°C

Análise Elementar para Ci9H29N3O2 x 2HCI χ H2O:

Calculado: C, 53,97; H, 7,81; N, 9,94; Cl, 16,81;

Encontrado: C, 54,13; H, 7,50; N, 9,90; Cl, 16,68; KF: 4,02%

Exemplo 9

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. sal de semi-hidrato de dibromidrato

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução de THF (40ml_) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmols) foi adicionado THF (40mL) e solução de brometo de hidrogênio a 30% em ácido acé+ico (3,7 mL,18,6 mmols) enquanto mantendo a temperatura entre 15°C e 20°C. A sus-pensão resultante foi agitada durante 1 h, e em seguida resfriada a 0°C. Oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com THF (20 mL), e secado emum forno a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir o composto do títulobruto como um sólido branco.

Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, dfbromidrato Í4,9 g, 9,9 mmols) ern MeOH (50mL) foi aquecida a 65°C. A solução resultante foi resfriada a 0°C e o precipi-tado foi coletado por filtração e lavado com MeOH (15 mL). Os sólidos foramsecados em um forno a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir o compos-to do título como um sólido branco.

P.F.: decomp de >290°C

Análise Elementar para C19H29N3O2 χ 2 HBr χ 0,5H20:

Calculado: C, 45,39; H, 6,37; N, 8,36; Br, 31,85,Encontrado: C1 45,60; Η, 6,32; Ν, 8,36; Br, 33,41,KF: 2,02%

Exemplo 10

Sal de bismaleato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,05 mmols) em EtOH absoluto (20 mL) foi adiciona-da, por um funil de adição, uma solução de ácido maléico (3,3 g, 19,8mmols) em EtOH absoluto (20 mL) durante 10 min. A suspensão resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, a 75°C durante 30 mine foi, em seguida, permitida resfriar em temperatura ambiente durante 15 h.A mistura de reação foi resfriada também a O0C e foi, em seguida, agitadadurante 2 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração por sucção eIavado com EtOH frio (20 mL). O sólido úmido foi secado em um forno a vá-cuo a 40°C durante 6 h para produzir o composto do título como materialbruto, como um sólido branco.

Uma suspensão do (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, sal de bismaleato (3,0 g) em EtOH absoluto (30mL) foi aquecido a 75°C durante 1 h, e a solução resultante foi filtrada atra-vés de uma frita de vidro de porosidade fina. O filtrado fpi aquecido a 75°C eem seguida resfriado em temperatura ambiente durante 2 h, com agitação, eEt2O (10 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi resfriada a O0C du-rante 2 h, o precipitado foi coletado por filtração por sucção e lavado comEt2O (20 mL) sob proteção de nitrogênio. Os sólidos foram secados em umforno a vácuo a 45°C durante 20 h para produzir o composto do título comoum sólido cristalino branco.

P.F.: 154,1 0CAnálise Elementar para C27H37N3O10·'Calculado: C, 57,54; H, 6,62; N, 7,46Encontrado: C, 57,44; H1 6,66; N, 7,33.

Exemplo 11

Protocolo de Análise para Compostos Preparados como nos Exemplos 12-29

Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 uM, colunade 4,6 χ 150 mm; Solventes empregados foram H20/CH3CN/Ácido Trifluoro-acético a 0,05%; condições de Gradiente foram 1% - 99% de gradiente deCH3CN durante 8 min, CH3CN a 99% durante 2 min.

Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitro-gênio.

Espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100MSD empregando-se ionização por eletrospray (ESI) em modos positivos ounegativos como indicado.

Cromatografia de camada fina foi realizada empregando-se pla-cas de sílica-gel pré-revestidas de 2,5 cm χ 7,5 cm 250 μιτι ou 5,0 cm χ 10,0cm 250 μηι de Merck sílica-gel 60 F254- Cromatografia de camada fina pre-parativa foi realizada empregando-se placas pré-revestidas de 20 cm χ 20cm 0,5 mm EM Science silica gel 60 F254 com uma zona de concentração de20 cm χ 4 cm.

Espectros de RMN foram obtidos em um espectrômetro Brukermodelo DPX400 modelo (400 MHz) ou DPX500 (500 MHz). O formato dosdados de 1H RMN abaixo é: troca química em ppm abaixo do campo da re-ferência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento Jem^Hz, integração).Exemplo 12

Dicloridrato de 1 -isopropil piperazina

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de piperazina-1-carboxilato de íerc-butila (100 g)e acetona (48 mL) em CH2CI2 (1 L) foi adicionado ácido acético (31 mL) eNaBH(OAc)3 (170 g). A mistura de reação foi agitada durante 18 h, em se-guida foi diluída com NaOH a 1 N (500 mL), e extraída com CH2CI2 (500 mLχ 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concen-tradas em um resíduo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (200 mL) e HCIem 1,4-dioxano a 4 M (700 mL) foi adicionado à mistura de reação em umperíodo de várias horas. Depois de 18 h, a mistura de reação foi concentra-da para produzir um sólido, que foi lavado com Et2O (500 mL χ 2) e secadapara produzir o composto do título como um sólido branco durante a noite.

1H RMN (CD3OD): 3,76-3,51 (m, 9H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

Exemplo 13

Cloreto de 4-formil-benzoílaagente de Vilsmeier; 37,7 g, 0,280 mol) em CH2CI2 (300 mL) a O0C foi trata-da com 4:carboxibenzaldeído (40,0 g, 267 mmols) em uma porção. A mistu-ra de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida em temperaturaambiente durante 2 h. Análise de HPLC de uma alíquota da mistura de rea-ção extinguida em MeOH indicou o consumo de 4-carboxibenzaldeído. Amistura de reação foi filtrada através de uma frita de vidro de porosidademédia. O filtrado, contendo o composto do título, foi armazenado a O0C, eempregado na próxima etapa sem outra manipulação.

Exemplo 14 4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma suspensão de sal de dicloridrato de isopropil piperazina(52,5 g, 262 mmols) (preparado como no Exemplo 12 acima) em CH2Cl2 foiadicionado Et3N (83,5 g, 827 mmols) e a suspensão resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a O0C durante 30 min. Amistura de reação foi filtrada através de uma frita de vidro de porosidademédia e o filtrado foi resfriado a 0°C. Uma solução de cloreto de 4-formilbenzoíla em CH2CI2 foi adicionada por um funil de adição em um fluxo lentodurante 30 min. A mistura resultante foi agitada a OcC durante 30 min, emseguida, em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi res-friada a O0C e filtrada através de uma frita de vidro de porosidade média. Ofiltrado foi lavado com H2O, NaOH a 0,5 N, e salmoura (1 X 400 mL cada). Acamada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para produzir um óleo(59,8 g). Trituração do óleo com Et2O anidroso (275 mL), seguida por remo-ção do solvente em um evaporator rotativo produziu o composto do títulocomo um óleo amarelo-marrom pálido.

HPLC: Tr = 5,43 min.

Exemplo 15

Sal sódico de ácido hidróxi-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenin-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 49</formula>

Uma solucao de 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (20,0 g, 76,9 mmols) em EtOH (200 mL) foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 15 min. À solução resultante foi adicionada umasolução de NaHSO3 (9,6 g) em H2O (25 mL), gota a gota durante 30 min. Asuspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, emseguida resfriada a 0°C e agitada duranfê 3 h, adicionando EtOH periodica-mente (200 mL total) para auxiliar a agitação. Um precipitado formou-se e foicoletado por filtração por sucção através de uma frita de vidro revestida compapel filtro. A massa filtrante foi lavada com hexano (1 X 50 mL), e secadasob vácuo durante 16 h para produzir o composto do título como um sólidobranco.

P.F.: 275 °C (dec.)

A pureza do composto foi determinada por dissolução do aduzi-do de bissulfito em 1:1 de NaOH/MeOH a 1 N e análise por HPLC. Alémdisso, o produto liberado foi extraído em EtOAc e a camada orgânica anali-sada por TLC (MeOH/CH2CI2, 1:9). Exposição prolongada em uma câmarade iodo indicou uma única mancha (Rf = 0,71).

Exemplo 16

4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma suspensão de sal sódico de ácido hidróxi-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico (49,0 g, 135 mmols) em H2Ode-ionizada (490 mL) a 0°C foi adicionado NaOH a 1 N (100 mL) em por-ções de 10 mL com agitação vigorosa. Uma solução clara resultou (pH 12),a qual foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida, em temperatura ambientedurante 30 min. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL), se-guida por CH2Cl2 (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com salmoura (1 χ 300 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas paraproduzir o composto do título como um óleo amarelo pálido.HPLC: Tr = 5,43 min

EM (ESI): calc. para C15H20N2O2, 260,33; m/z encontrado, 261,1 (M+1)

1H RMN (CDCI3): 10,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,41 (br s, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (br s, 2H),2,48 (br s, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz1 6H).

Exemplo 17

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (32,0 g, 123 mmols) em THF (650 mL) foi adicionado morfolina(21,4 g, 246 mmols), em um fluxo lento por um funil de adição durante 15min, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 40min. A mistura de reação foi tratada com NaBH(OAc)3 (38,4 g, 172 mmol)em porções durante 40 min, foi agitada em temperatura ambiente durante16 h, e em seguida concentrada em um resíduo. O resíduo foi diluído comEtOAc (400 mL), resfriado a 0°C, e tratado com NaOH a 1 N (250 mL). Asolução bifásica agitada a O°C durante 30 min. As fases foram separadas ea camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 200 mL) e CH2CI2 (2 X 100mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 χ300 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto dotítulo como um óleo amarelo pálido.

HPLC: Tr = 4,69 min

EM (ESI): calcd. para Ci9H29N3O2, 331,23; m/z encontrado,332,2 (M+1)

1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,71 (t, J = 4,7Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,44(t, J = 4,4 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

Exemplo 18

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, sal de bisma-leato

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (34,0 g, 102,7 mmols) em EtOH absoluto (200 mL) foi adi-cionada, por um funil de adicao, uma solucao de acido maleico (23,9 g, 206mmols) em EtOH absoluto (200 mL) durante 15 min. A suspensão resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, a 75°C durante 1 h, efoi em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente durante 16 h. Amistura de reação foi resfriada também a O0C e foi agitada durante 2 h. Amistura de reação foi diluída com Et2O (50 mL) e agitada durante 30 min. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração por sucção, lavado com E-t0H/Et20 frio (4:1, 100 mL χ 2), e secado em um forno a vácuo a 40°C du-rante 20 h para produzir o composto do título como material bruto, como umsólido branco.

Uma suspensão do (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, sal de bismaleato (90,5 g) em EtOH absoluto(905 mL) foi aquecida a 75°C durante 1 h, e a solução resultante foi filtradaatravés de uma frita de vidro de porosidade fina. O filtrado foi resfriado emtemperatura ambiente durante 20 h, com agitação. A suspensão resultantefoi resfriada a 0°C durante 2 h, e o precipitado foi coletado por filtração porsucção e lavado com Et2O (2 χ 200 mL). Os sólidos foram secados em umforno a vácuo a 40°C durante 20 h para produzir o composto do título comoum sólido cristalino branco.

P.F.: 148-150 0G

EM (ESI): calc. para Ci9H29N3O2, 331,23; m/z encontrado, 332,2

(M+1)

1H RMN (CD30D): 7,54-7,48 (m, 4H), 6,26 (s, 4H), 4,23 (s, 2H),3,85 (br m, 8H), 3,56 (br s, 1H), 3,42-3,32 (br s, 4H), 3,13 (br s, 4H), 1,38 (d,J = 6,6 Hz1 6H). Anal. calc. para C27H37N3Oi0: C, 57,54; H, 6,62; N, 7,46.Encontrado: C, 57,52; H, 6,73; N, 7,54.Exemplo 19

Cloreto de 4-formil-benzoíla

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma solução de 4-carboxibenzaldeído (30,0 g, 0,200 mol) emtolueno (300 mL) foi tratada com cloreto de tionila (28,6 g, 0,240 mol) e DMF(1,0 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 2 h durante cujotempo os sólidos dissolveram-se parà produzir uma solução colorida amare-lo pálido. A mistura de reação foi resfriada a O0C para produzir uma soluçãodo compósto do título em tolueno que foi empregado sem outra manipula-ção.

Exemplo 20

Sal sódico de ácido hidróxH4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solução de NaOH (24,0 g, 0,600 mol) em H2O de-ionizada(240 mL) e tolueno (60 mL) a O°C foi tratada com sal de dicloridrato de iso-propil piperazina (39,0 g, 194 mmols). A solução bifásica resultante foi agi-tada a 0°C durante 30 min. Uma solução de cloreto de 4-formil-benzoíla emtolueno foi adicionada em um fluxo lento por um funil de adição durante 1 h,com agitação mecânica vigorosa. A mistura foi permitida aquecer em tempe-ratura ambiente durante 16 h, em seguida, resfriada a 0°C, e o pH ajustadoem 10 com NaOH a 1 N. As fases foram separadas e a camada aquosa foiextraída com tolueno (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas foram combina-das, lavadas com salmoura (200 mL), e concentradas para produzir 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (52,5 g, equilíbrio de massa101%) como um óleo amarelo-marrom, pálido. O óleo foi dissolvido em E-tOH (600 mL) e, com agitação mecânica vigorosa, foi tratado com uma solu-ção de NaHSO3 (23,1 g, 222 mmols) em H2O deionizada (50 mL) que foiadicionada por um funil de adição durante 30 min^A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 48 h, e em seguida resfriada a0°C. Éter metil-terc-butílico (500 mL) foi adicionado e a suspensão resultan-te foi agitada durante 30 min. O precipitado foi coletado por filtração porsucção através de uma frita de vidro de porosidade média, lavado com E-tOH/EtOAc frio (5:1, 3 χ 60 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo duran-te 2 h, em seguida a 40°C em um forno a vácuo durante 16 h para produziro composto do título como um sólido branco.HPLC: Tr = 5,43 min

P.F.: 275°C (dec.)

Exemplo 21

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 54</formula>

Uma mistura de sal sódico de ácido hidróxi-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico (54,6 g, 0,150 mol), piperidina(28,0 g, 0,330 mol), e MontmoriIonita-KIO (10,9 g, 20% em peso relativo aomaterial de partida) em dicloroetano (820 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 16 h. NaBH(OAc)3 (44,5 g, 210,0 mmols) foi adicionadoem porções durante 1 h, e a suspensão resultante foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 5 h. Terra diatomácea (5,4 g) foi adicionada e a sus-pensão foi agitada durante um adicional de 30 min. A mistura de reação foifiltrada através de uma almofada de terra diatomácea, enxaguando com di-cloroetano (2 χ 100 mL). O filtrado foi lavado com NaOH a 1 N (2 χ 200 mL).As camadas aquosas foram combinadas e extraídas outra vez com dicloroe-tano (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas(Na2SO4), e concentradas para produzir o composto do título como sua baselivre correspondente, como um óleo amarelo pálido.

HPLC: Tr = 4,76 min

EM (ESI): calc. para C20H3IN3O, 329,25; m/z encontrado, 330,2(M+1)

1H RMN (CDCI3): 7,35 (s, 4H), S;79 (br s, 2H), 3,48 (br s, 2H),3,45 (br s, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,45 (br s, 2 H), 2,38 (br s, 4H),1,60-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).Exemplo 22(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona, sal de bis-maleato

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução mecanicamente agitada de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona (40,0 g, 122 mmols) emEtOH absoluto (800 mL) foi adicionado, por um funil de adição, uma soluçãode ácido maléico (28,2 g, 243 mmols) em EtOH absoluto (200 mL) durante30 min. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente duran-te 16 h, em seguida diluída com Et2O (200 mL), resfriada a O0C, e agitadadurante 2 h. O precipitado foi coletado por filtração por sucção, lavado comEt0H/Et20 frio (4:1, 3 χ 100 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo paraproduzir o composto do título bruto como um sólido branco.

Uma suspensão mecanicamente agitada do material bruto (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona, sal de bismale-ato) (89,0 g) em EtOH absoluto (1780 mL) foi aquecida a 75°C durante 1 h.A solução amarela pálida resultante foi permitida resfriar em temperaturaambiente com agitação durante 36 h, em seguida, diluída com Et2O (220mL), resfriada a 0°C, e agitada durante 3 h. O precipitado foi coletado porfiltração por sucção, lavado com Et2O (2 χ 100 mL). Os sólidos foram seca-dos sob vácuo durante 16 h para produzir o composto do título como umsólido cristalinojbranco.

P.F.: 165-167°C

EM (ESI): calc. para C20H3IN3O, 329,25; m/z encontrado, 330,2(M+1)

Anal. calc. para C28H39N3O9: C, 59,88; H, 7,00; N, 7,48.

Encontrado: C, 59,56; H, 7,29; N, 7,40,Exemplo 23

Exemplos Representativos de Aminação Redutiva de Aduzidos de Bissulfito:Método A

Uma suspensão de aduzido de bissulfito de benzaldeído comolistado na Tabela 3 abaixo (5,0 mmols), MontmoriIonita-KIO (0,21 g), e mor-folina (10,0 mmols) em dicloroetano (20 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 45 min. NaBH(OAc)3 (7,0 mmols) foi adicionado porção aporção durante aproximadamente 30 min. Depois de 4 h, a mistura de rea-ção foi diluída com EtOAc (80 mL), filtrada e lavada com NaOH a 1 N (25mL) seguido por salmoura (25 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4)e concentrada para produzir 4-benzil-morfolina como um óleo. Em casosonde Montmorilonita K-10 não foi empregada, a etapa de filtração após aconclusão da reação não foi necessária.Método de Purificação Geral

O produto bruto a partir do Método A foi dissolvido em EtOAc(50 mL) e a camada orgânica foi extraída com HCI a 1,5 N (25 mL). A ca-mada aquosa foi basificada em aprox. pH 12 com NaOH a 1 N, e extraídacom EtOAc (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentradas para produzir o produto desejado (Pureza de HPLC>97%).Método B

Uma suspensão de aduzido de bissulfito de cicloexanocarboxal-deído (5,0 mmols) e Et3N (5,5 mmols) em dicloroetano (20 mL) foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 min. A suspensão foi tratada com N-metilbenzilamina (5,5 mmols) e foi agitada durante 45 min. NaBH(OAc)3 (7,0mmols) foi adicionado porção a porção durante cerca de 30 min. Depois de16 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 mL), e foi lavada comNaOH a 1 N (25 mL) seguido por salmoura (25 mL). A camada orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada para produzir benzil-cicloexilmetil-metil-amina como um óleo: O material bruto foi purificado pelo Método de Purifi-cação Geral como descrito acima.

Tabela 9 abaixo lista as reações de aminação redutiva que fo-ram concluídas em compostos de bissulfito representativos. A coluna intitu-lada "Reagentes" lista os reagentes ou combinação de reagente emprega-dos na reação para produzir o produto desejado como listado.

Tabela 9: Exemplos Representativos de Amlnacão Redutiva

<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>

Exemplo 24

<formula>formula see original document page 59</formula>

Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 4-(4-Formil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico

Uma suspensão de 4-carboxibenzaldeído (3,10 g) em CH2CI2 foitratado consecutivamente com éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (3,6 g), EDCI (3,86 g), HOBt (2,68 g), e 4-dimetilaminopirídina(-0,020 g). Depois de 18 h, a mistura foi extraída com NaOH a 1 N e emseguida com HCI a 1 Ν. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concen-trada para produzir o composto do título.

EM (ESI): massa calc. para Ci7H22N2O4, 318,16; m/z encontra-do, 219,3 [(M-100)+H]+

1H RMN (CDCI3): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 7,54 (d, J= 8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).Etapa B. Éster terc-butílico de ácido 4-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1 -carboxílico

Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (2,06 g) em metanol (100 ml_) foi tratada com mor-folina (4 mL) e NaBH(OAc)3 (6,98 g, em porções durante 1 h). Depois de 3h, a mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) para produzir o compostodo título.

EM (ESI): massa calc. para C2i H31N3O4, 389,23; m/z encontra-do, 390,4 [M+H]+.

1H RMN (CDCI3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,50 (s,2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).Etapa C. (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona

Uma sõlução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (1,163 g) em CH2CI2 (10 mL) foi tra-tada com ácido trifluoroacético (~4 mL). Depois de 30 min, ácido trifluoroa-cético adicional (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante umadicional de 2 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extra-ída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) para produzir ocomposto do título.

EM (ESI): massa calc. para Ci6H23N3O2, 289,18; m/z encontrado, 290,4 [M+H]+

1H RMN (CDCI3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s,2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H).

Etapa D. (4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

Uma solução de (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (0,128 g) em metanol (7,5 mL) foi tratada com (1-etóxi-ciclopropóxi)-trimetil-silano (1,5 mL), ácido acético (0,2 mL), e NaBH3CN(-400 mg). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 h, e em seguida foiresfriado em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído comNaOH a 1 N e extraído com CH2Cb- A camada orgânica foi secada(Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na (SiO2) para produzir o composto do título.

EM (ESI): massa calc. para C19H2ZN3O2, 329,21; m/z encontra-do, 330,4 [M+H]+

1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H),3,44-3,32 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H),1,66-1,62 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).

Exemplo 25

(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Etapa A. 4-Ciclopropilpiperazina-1 -carboxilato de terc-butila

Uma mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (75,0 g),THF (500 mL), metanol (500 mL), [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (161mL), NaBH3CN (38,0 g), e ácido acético (37 mL) foi aquecida a 60 0C duran-te 5 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, tratada com água(30 mL) e agitada durante 5 min. A mistura foi, em seguida, tratada comNaOH a 1 N (130 mL) e foi agitado também durante 15 min. A mistura foiconcentrada, e a solução aquosa restante foi extraída com CH2Cb (500 mL).A camada orgânica foi lavada com NaOH a 1 N (500 mL). As camadas a-quosas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (150 mL). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL), secadas(Na2S04), e concentradas para produzir o composto do título como um sóli-do branco.

EM (ESI): massa calc. para Ci2H22N2O2, 226,17; m/z encontra-do, 227,2 [M+H+]

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J =4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J = 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m,4H).

Etapa B. Dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina

Uma solução de 4-ciclopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (92 g) em 1,4-dioxano (200 mL) foi tratada com HCI (1,4-dioxano a 4M, 500 mL) durante 10 min enquanto mantendo a temperatura abaixo de40°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida a 45°C du-rante 9 h e, em seguida, foi resfriada em temperatura ambiente. A suspen-são espessa foi diluída com hexano (400 mL) e foi resfriada a 10°C. O sólidoresultante foi coletado por filtração, lavado com hexano, e secado para pro-duzir o composto do título como um sólido branco.

EM (ESI): massa calc. para C7Hi4N2, 126,12; m/z encontrado,127,0 [M+H+]

1H RMN (400 MHz, D2O): 3,65 (br t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J= 5,5 Hz, 4H), 2,85 (br quinteto, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s,2H)

Etapa C. 4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído

Uma mistura de ácido 4-formil-benzóico (54,4 g), tolueno (500mL), DMF (3,6 mL), e cloreto de tionila (30,4 mL) foi aquecida a 60°C duran-te 2 h e em seguida foi resfriada a 5°C. Em um frasco separado, uma mistu-ra a 5°C de NaOH (50,7 g), água (550 mL), e tolueno (150 mL) foi tratadacom dicloridrato de 1-ciclopropil-piperazina (70,0 g) em porções enquanto atemperatura foi mantida abaixo de 10°C. Depois que a adição foi concluída,a mistura foi resfriada a 5°C e tratada com a solução de cloreto de acila bru-ta preparada como acima em uma taxa tal que a temperatura não excedeu10°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi permitida aquecer emtemperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura bifásica foibasificada em pH -10 com NaOH a 1 N (300 mL). As camadas foram sepa-radas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (100 mL χ 2). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas(Na2SO4)1 e concentradas para produzir o composto do título como óleo vis-coso amarelo pálido.

HPLC:TR = 5,19 min

EM (ESI): massa calc. para C15H18N2O2, 258,14; m/z encontra-do, 258,9 [M+H+]

^1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10,1 (s, 1H), 7,94 (pseudo d, J = 8,2Hz, 2H), 7,56 (pseudo d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H),2,71 (br s, 2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J = 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H).

Etapa D. (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

A uma solução de 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (56,0 g) em 1,2-dicloroetano (550 mL) foi adicionado morfolina(37,8 mL) gota a gota durante 5 min. A mistura foi resfriada a 10°C e foi tra-tada com NaBH(OAc)3 (64,3 g) em porções durante 1 h. Depois de um adi-cional de 2 h, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e um banhode água foi empregado para manter a temperatura abaixo de 20°C. Depoisde 18 h, água (60 mL) foi adicionada enquanto a temperatura foi mantidaabaixo de 20°C pela adição de quantidades pequenas de gelo\ Depois cie 20min., a mistura foi basificada em pH -10 com NáOH a 1 N (450 mL) e a mis-tura foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas, e a camadaorgânica foi lavada com NaOH a 1 N (150 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com CH2CI2 (200 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas (Na2S04), e con-centradas para produzir o composto do título como óleo viscoso amarelopálido.HPLC: Tr = 4,39 min

EM (ESI): massa calc. para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,2 [M+H+]

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69(t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s,2H), 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43(m, 2H), 0,42-0,39 (br s, 2H).

13C RMN (101 MHz, CDCI3): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5,67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.

Exemplo 26

Sal de dicloridrato de (4-ciclopropil-píperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma solução de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (68,0 g) em etanol (400 mL) foi aquecida a 60°C e tratadacom HCI concentrado (37,8 mL) gota a gota durante 40 min. Um precipitadocomeçou a formar-se depois que -20 mL de HCI foi adicionado. Depois quea adição foi concluída, a suspensão espessa foi resfriada lentamente a 20°Cdurante 3 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol, e secadodurante a noite a 50°C em um forno a vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido branco.

HPLC; Tr = 4,30 min

EM (ESI): massa'calc. para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontra-do, 330,0 [Mh-H+]

1H RMN (400 MHz, D20): 7,64 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58(pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, J= 11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 4H)

13C RMN (101 MHz, D2O): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0,64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.Exemplo 27

(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 65</formula>

Preparação e dados analíticos para o composto do título foramapresentados na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2004-0110746 A1,publicado em 21 de abril de 2005.

Exemplo 28

(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com os métodosdescritos no Exemplo 23 acima.

Exemplo 29

[4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil1-hidróxi-metanosulfonato sódico

<formula>formula see original document page 65</formula>

Um frasco de 100 mL foi carregado com 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (2,58 g, 10,0 mmols, 1,0 eq), acetonitrila(30 mL), e água (1,0 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi aquecida a 50°C. Uma solução de NaHSO3 (1,14 g, 11,0 rnols, 1,1 eq)em água (2,0 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 min. A mistura dereação foi, em seguida, resfriada a 17°C. O produto foi coletado por filtraçãocomo um sólido branco.

1H-RMN (400 MHz, D2O): δ 7,66 (pseudo d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47(pseudo d, 2H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 2,84(br s, 2Η), 2,69 (br s, 2H), 1,85 (tt, 1H, J = 7,0, 3,8 Hz), 0,60-0,54 (m, 2H),0,49-0,44 (m, 2H)

EM (ESI-): massa calculada para C15H19N2O5S, 339,1; m/z en-contrado, 339,0 [M-Na].

Exemplo 30

Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100mg do composto preparado como no Exemplo 26 são formulados com Iacto-se finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a590 mg para preencher uma cápsula de gel dura tamanho O.

Enquanto a especificação anterior ensina os princípios da pre-sente invenção, com exemplos fornecidos com a finalidade de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações habi-tuais, adaptações e/ou modificações visto que entram no escopo das reivin-dicações seguintes e seus equivalentes.

Claims

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 67</formula>(II)e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres e amidas dos mesmos;em quep é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -Ci--6alquila;q é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2;cada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -Ci-6alquila, -OCi-6alquila, e halo;R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -Ci-6alquila, -C3-8Cicioalquila, e anel de heterocicloalquila de-4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;cada substituinte de Ra é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C-i-6alquila, flúor, -OH, -0Ci-6alquila, e -NRbRc;Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1-6alquila, ouRb e Rc empregados juntos com seu nitrogênio de ligacao formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -C1-4alquila, -OH, ou -OC1-6alquila;R12 e selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -C1-6alquila, -C3-8-ecicloalquila, e anel de heterocicloalquila de 4 a-8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com seu nitrogê-nio de ligação formam um anel de heterocicloalquila dê 5 a 7 membros; emque o anel de heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um, dois,ou três substituintes Rd;cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-4alquila, halo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -C1-4alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 68</formula>reagir um composto de fórmula (XX); em um primeiro solvente orgânico; pa-ra produzir o composto correspondente de fórmula (XXI), em que L é umgrupo de saída; e em que o composto de fórmula (XXI) não é isolado;<formula>formula see original document page 68</formula>reagir o composto de fórmula (XXI) com um composto de fórmula (XXII); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIII); emque o composto de fórmulatXXIH) não é isolado;<formula>formula see original document page 68</formula>e reagir o composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (XXIV);na presença de um agente redutor; em um terceiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (II).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o primei-ro solvente orgânico, o segundo solvente orgânico e o terceito solvente or-gânico são os mesmos.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que L é cloro.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, também compre-endendo reagir o composto de fórmula (II) para produzir o sal farmaceutica-mente aceitável correspondente do composto de fórmula (II).

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que ρ é 1; R14é hidrogênio; q é 0; e R11 e R12 são empregados juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles são ligados para formar 4-morfolinila.ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos; compreendendo

6. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IIs)<formula>formula see original document page 69</formula>reagir um composto de fórmula (XXs); em um primeiro solvente orgânico;para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIs), em que L é umgrupo de saída; e em que o composto de fórmula (XXIs) não é isolado;<formula>formula see original document page 70</formula>reagir o composto de fórmula (XXIs) com um composto de fórmula (XXII); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIIIs); emque o composto de fórmula (XXIIIs) não é isolado;e reagir o composto de fórmula (XXIIIs) com um composto de fórmula(XXIVs); na presença derjum agente redutor; em um terceiro solvente orgâni-co; para produzir o composto correspondente de fórmula (lis).

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que o primei-ro solvente orgânico, o segundo solvente orgânico e o terceito solvente or-gânico são os mesmos.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que L é cloro.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que o com-posto de fórmula (XXIIs) está presente em uma quantidade igual a cerca cieum equivalente.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que o com-posto de fórmula (XXIVs) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente; e em que o agente redutor está presente em uma quan-tidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes.preendendo reagir o composto de fórmula (IIs) para produzir o sal farmaceu-

11. Processo, de acordo com a reivindicação 6, também com-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (lis).

12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 71</formula>e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres e amidas dos mesmos;em queρ é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C-i.6alquila;q é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2;cada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -Ci-6alquila, -OC1-SaIquiIa, e halo;R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -Ci-6âlquila, -C3-8Cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de-4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;cada substituinte de Ra é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -Ci-6alquila, flúor, -OH, -OCi-6alquila, e -NRbRc;Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -Ci-6alquila, ouRb e Rc empregados juntos com seu nitrogênio de ligação formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -Ci-4alquila, -OH, ou -0Ci-6alquila;R12 é selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -Ci-6aÍquiia, -Ca-ecicioaiquiia, e anei de neíerocicioaiquiia de 4 a-8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com seu nitrogê-nio de ligação formam um anel de heterocicloalquila dé 5 a 7 membros; emque o anel de heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um, dois,ou três substituintes Rd;tir do grupo que consiste em -C1-4alquila, halo, -CH2F1 -CHF2, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -C1-4alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;compreendendoreagir um composto de fórmula (XXIII) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVII); ce reagir o composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula(XXIV); na presença de um agente redutor; na presença de uma base orgâ-nica ou inorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (II).

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que a fontede bissulfito está presente em uma quantidade maior do que ou igual a cer-cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-ca de um equivalente.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (XXIV) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (XXIV) está presente em uma quantidade maior que cercade 2 equivalentes e em que cerca de um equivalente do composto de fórmu-la (XXIV) age como a base orgânica ou inorgânica.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (XXVII) é isolado por filtração.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 12, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (II) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (II).

18. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que ρ é 1;R14 é hidrogênio; q é 0; e R11 e R12 são empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados para formar 4-morfolinila.

19. Processo para a preparação de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 73</formula>e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésíeres e amidas dos mesmos;em queρ é um número inteiro selecionado a partir de 1 ou 2;R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -Ci-6alquila;q é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2;cada R13 é selecionado independenticada R13 é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -OC1-6alquila, e halo;R11 é -H ou é selecionado independentemente a partir do grupoque consiste em -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de-4 a 8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é op-cionalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;cada substituinte de Ra é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-6alquila, flúor, -OH, -OC1-6alquila, e -NRbRc;Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1-6alquila, ouRb e Rc empregados juntos com seu nitrogênio de ligação formam um anelde heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel opcionalmente subs-tituído com halo, -C1-4alquila, -OH, ou -OC1-6alquila;R12 é selecionado independentemente a partir do grupo queconsiste em -C1-4alquila, -C3-8Cicloalquila, e anel de heterocicloalquila de 4 a-8 membros; em que cada alquila, cicloalquila, e heterocicloalquila é opcio-nalmente substituída com um, dois, ou três substituintes Ra;alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com seu nitrogê-nio de ligação formam um anel de heterocicloalquila de 5 a 7 membros; emque o anel de heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um, dois,ou três substituintes Rd;cada substituinte de Rd é selecionado independentemente a par-tir do grupo que consiste em -C1-4alquila, halo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -C1-6alquilOH, e -NReRf; em que Re e Rf são independentemen-te -H ou -C1-6alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 74</formula>reagir um composto de fórmula (XXIII) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVII);<formula>formula see original document page 75</formula>reagir o composto de fórmula (XXVII) com uma base orgânica ou inorgânica;em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fór-mula (XXIII);<formula>formula see original document page 75</formula>e reagir o composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (XXIV);na presença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produziro composto correspondente de fórmula (II).

20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, em que a baseorgânica ou inorgânica está presente em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de 1 equivalente.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 19Í em que o com-posto de fórmula (XXIV) está presente em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de um equivalente; e em que o agente redutor está presenteem uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes.

22. Processo, -de- aeoreto· com -a feiwicHeaçãe 19, em que o com-posto de fórmula (XXVII) é isolado por filtração.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 19, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (II) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (II).

24. Processo para a preparação de um composto de fórmula(IIs)<formula>formula see original document page 76</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida destes; compreendendo<formula>formula see original document page 76</formula>reagir um composto de fórmula (XXIIIs) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVIIs);<formula>formula see original document page 76</formula>e reagir o composto de fórmula (XXVIIs) com um composto de fórmula(XXIVs); na presença de um agente redutor; na presença de uma base or-gânica ou inorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o compostocorrespondente de fórmula (lis).

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, em que a fontede bissulfito está presente em uma quantidade maior do que ou igual a cer-ca de um equivalente.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, em que o com-posto de fórmula (XXIVs) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 24, em que o com-posto de fórmula (XXIVs) está presente em uma quantidade maior que cercade 2 equivalentes e em que cerca de um equivalente do composto de fórmu-la (XXIVs) age como a base orgânica ou inorgânica.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 24, em que o com-posto de fórmula (XVIIs) é isolado por filtração.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 24, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (IIs) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (lis).

30. Processo para a preparação de um composto de fórmula(IIs)<formula>formula see original document page 77</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos;compreendendo<formula>formula see original document page 78</formula>reagir um composto de fórmula (XXIIIs) com fonte de bissulfito; em um sol-vente orgânico polar; para produzir o bissulfito correspondente, o compostode fórmula (XXVIIs);<formula>formula see original document page 78</formula>reagir o composto de fórmula (XXVIIs) com uma base orgânica ou inorgâni-ca; em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente defórmula (XXIIIs);<formula>formula see original document page 78</formula>e reagir o composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (XXIV);na presença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produziro composto correspondente de fórmula (II).

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, em que a baseorgânica ou inorgânica está presente em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de 1 equivalente.

32. Processo, de acordo com a reivindicação 30, em que o com-posto de fórmula (XXIVs) está presente em uma quantidade maior do queou igual a cerca de um equivalente; e em que o agente redutor está presen-te em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equi-valentes.

33. Processo, de acordo com a reivindicação 30, em que o com-posto de fórmula (XXVIIs) é isolado por filtração.

34. Processo, de acordo com a reivindicação 30, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (IIs) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (lis).