RS52569B - Proces pripreme derivata ciklopropilamina - Google Patents

Abstract

Proces za pripremanje jedinjenja formule (IIs)ili njegovog hidrara, solvata ili farmaceutski prihvatljive soli,koji obuhvatareakciju jedinjenja formule (XXs), u prvom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIs ), gde je L odlazeća grupa i gde jedinjenje formule (XXIs) nije izdvojeno;reakciju jedinjenja formule (XXIs) sa jedinjenjem formule (XXIIs), u prisustvu organske i neorganske baze, u drugom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIIIs), u kojoj jedinjenje formule ( XXIIIs) nije izdvojeno;i reakciju jedinjenja formule (XXIIIs) sa jedinjenjem formule (XXIVs), u prisustvu redukcionog sredstva, u trećem organskom rastvaraču. da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IIs), gde su prvi, drugi i treći organski rastvarač isti i gde je L hloro.Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

PROCES PRIPREME DERIVATA

CIKLOPROPILAMINA

OBLAST PRONALASKA

[0001)Ovaj pronalazak se odnosi na procese za pripremu derivata ciklopropilamina, korisnih za lečenje poremećaja i stanja posredovanih histaminskim receptorom.

OSNOV PRONALASKA

[0002] US Patent Application Publication 2004-0110746 Al, objavljena 21. aprila, 2005 (takođe objavljena kao PCT Publikacija WO 04/037801, 6. maja 2004.) otkriva novel piperazinil i diazepani! benzamid derivate korisne za lečenje poremećaja posredovanih histaminskim receptorom. Tačnije, ova jedinjenja su korisna za lečenje poremećaja i stanja posredovanih Ht receptorima. Ova jedinjenja su naročito korisna za lečenje ili sprečavanje neuroloških poremećaja, uključujući: poremećaje spavanje/budnost i uzbuđenje/održavanje pažnje (npr. insomnija i džetleg), poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivnu disfunkciju. migrenu, neurogena zapaljenja, demenciju, blago kognitivno oštećenje (pre-demencija), Alchajmerovu bolest, epilepsiju, narkolepsiju, poremećaj ishrane, gojaznost, bolest kretanja, vrtoglavicu, šizofreniju, zloupotrebu supstanci, bipolarne poremećaje, manične poremećaje i depresiju, kao i druge histamin H3 receptorima posredovane poremećaje kao što su alergijska reakcija gornjih disajnih puteva, astma, svrab, zapušen nos i alergijski rinitis kod subjekata kojima je to potrebno. Na primer, metode za prevenciju, sprečavanje razvoja, ili lečenje alergijske reakcije gornjih disajnih puteva, astme, svraba, zapušenog nosa i alergijskog rinitisa.

[0003]US Patent Application Publication 2004-0110746 Al, objavljena 21. Aprila, 2005. (takođe objavljena kao PCT Publikacija WO 04/037801, 6. Maja 2004.) otkriva proces za pripremu piperazinil diazepanil benzamida. 1 dalje postoji potreba za procesima za pripremu piperazinil i diazepanil benzamid derivata koji su pogodni za masovnu/komercijalnu primenu.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

[0004]Ovaj pronalazak je dalje usmeren na procese za pripremanje jedinjenja formule

(Us)

i njihovih hidrata, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli,

koji obuhvataju

reakciju jedinjenja formule (XXs); u prvom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIs). gde je L odlazeća grupa, i u kojoj jedinjenje formule (XXIs) nije izdvojeno; reakciju jedinjenja formule (XXIs) sa jedinjenjem formule (XXIls); u prisustvu organske ili neorganske baze; u drugom organskom rastvaraču; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIIls); u kojoj jedinjenje formule ( XXIlls) nije izdvojeno:

i reakciju jedinjenja formule (XXMIs) sa jedinjenjem formule (XXlVs): u prisustvu redukcionog sredstva; u trećem organskom rastvaraču; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (Us).

[0005] U primeni, ovaj pronalazak je usmeren na procese za pripremu jedinjenja formule

(Hs)

takođe poznatog kao (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon. ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. po mogućnosti di-hidrohlorid soli.

[0006] Ovde je takođe obelodanjena farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i proizvod pripremljen u skladu sa nekim od ovde opisanih procesa. Takođe je obelodanjena farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem proizvoda izrađenih u skladu sa nekim ođ ovde opisanih procesa i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovde su takođe obelodanjeni procesi za izradu farmaceutskih kompozicija koje sadrže mešavinu proizvoda pripremljenog u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih procesa i farmaceutski prihvatljivog nosača

[0007] Ovde su takođe obelodanjene metode lečenja poremećaja posredovanih histaminom, po mogućnosti, H3histamin receptorom (izabrane iz grupe koja se sastoji od neuroloških poremećaja, uključujući poremećaje spavanje/budnost i uzbuđenje/održavanje pažnje (npr. insomnija i džetleg), poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivna disfunkcija, migrena, neurogene upale, demencija, blago kognitivno oštećenje (pre demencija), Alchajmerova bolest, epilepsija, narkolepsija, poremećaji ishrane, gojaznost, bolest kretanja, vrtoglavica, šizofrenija, zloupotreba supstanci, bipolarni poremećaj, manični poremećaji i depresija, kao i drugi poremećaji posredovani histamin IL receptorom, poput alergijske reakcije gornjih disajnih puteva, astme, svraba. zapušenog nosa i alergijskog rinitisa) koje obuhvataju davanje subjektu kojem je to potrebno, terapijski delotvorne količine proizvoda pripremljenog u skladu nekim od ovde opisanih procesa ili gore opisane farmaceutske kompozicije. [0008JOvde je takođe obelodanjena upotreba proizvoda pripremljenog prema nekom od ovde opisanih procesa za pripremu teka za lečenje: (a) poremećaja spavanje/budnost, (b) poremećaja uzbuđenje/održavanje pažnje, (c) insomnije, (d) džetlega, (e) poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), (0 poremećaja učenja, (g) poremećaja memorije, (h) kognitivne disfunkcije (i) migrene, (j) neurogenih zapaljenja (k) demencije, (1) blagog kognitivnog oštećenja (pre-demencija). (m), Alchajmerove bolesti, (n) epilepsije, (o) narkolepsije, (p) poremećaja ishrane, (k) gojaznosti (r) bolesti kretanja, (s) vrtoglavice, (t) šizofrenije, (u) zloupotrebe supstanci, (v) bipolarnog poremećaja (v) maničnih poremećaja (k) depresije, (i) alergijske reakcije gornjih disajnih puteva, (z) astme, (aa ) svraba, (bb) zapušenog nosa ili (cc) alergijskog rinitisa, kod subjekta kojem je to potrebno.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009]Ovde su obelodanjeni procesi za pripremanje jedinjenja formule (II)

u kojem su p, R'<4>, q, R'\ R" i R<12>definisani u tekstu, korisni za lečenje poremećaja i stanja posredovanih histaminskim receptorima.

[0010]Ovde korišćeni, izrazi "uključujući", "sadrži" i "obuhvata" su upotrebljeni u svom otvorenom, ne ograničavajućem smislu.

[0011]Termin "alkil" odnosi se na alkil grupe sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. Primeri alkil grupe uključuju metil (Me. koje takođe mogu biti strukturno prikazane sa 7"), etil (Et), n-propil, izopropil, bulil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i slično.

[0012]Termin "alkilen" se odnosi na dvovalentne alkil grupe sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. Primeri alkilen grupa uključuju metilen, etilen, propilen, i slično.

[0013]Termin"alkenil"odnosi se na alkenil grupe sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju od 2 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. (Dvogubu vezu alkenil grupe formiraju dva sp<2>hibridizovana ugljenikova atoma). Ilustrativne alkenil grupe uključuju prop-2-enil, but-2-enil, but-3-eniI, 2-metilprop-2-eniI, heks-2-enil, i slično.

[0014]Termin "alkinil" odnosi se na alkinil grupe sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju od 2 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. (Trostruka veza alkinil grupe je formirana od dva sp hibridizovana ugljenikova atoma). Ilustrativne alkinil grupe uključuju prop-2-inil, but-2-inil, but-3-inil, 2-metilbut-2-inil, heks-2-inil, i slične.

[0015]Termin "aril" odnosi se na monociklične, ili kondenzovane ili spiro policiklične aromatične karbocikle (struktura prstena u kojoj su svi atomi prstena atomi ugljenika) koji imaju od 3 do 12 atoma po prstenu. (Ugljenikovi atomi u aril grupama su sp2hibridizovani) Ilustrativni primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, antracenil, fenantrenil i slične.

[0016]Termin "heteroaril" odnosi se na monociklične ili kondenzovane biciklične ili policiklične, aromatične heterocikle (struktura prstena sa atomima prstena izabranim između atoma ugljenika kao i atoma azota. kiseonika i heteroatoma sumpora) koji imaju od 3 do 12 atoma po prstenu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa obuhvataju sledeće grupe:

i slične.

[0017]Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićene ili delimično zasićene, monociklične ili kondenzovane ili spiro policiklične aromatične, karbocikle koji imaju 3 do 12 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa obuhvata sledeće grupe:

i slične.

[0018]"Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu. ili kondenzovanu ili spiro policikličnu, prstenastu strukturu koja je zasićena ili delimično zasićena i ima od 3 do 12 atoma prstena po prstenu izabranih između C atoma i N, O, S heteroatoma. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa uključuju:

i slične.

[0019]Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.

[0020]Termin "supstituisan" znači da navedena grupa ima jedan ili više supstituenata. Izraz "nesupstituisan" znači da određena grupa nema supstituente. Termin "opciono supstituisan" znači da navedena grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata.

[0021]U slučaju kada je termin "supstituisan" korišćen da opiše strukturalni sistem, podrazumeva se da se ona javi u bilo kom dozvoljenom valentnom stanju sistema.

[0022]Skraćenice korišćene u specifikaciji, naročito u Šemama i Primerima, su sledeće:

CDI = N, N'-Karbonildiimidazol

DCM = Dihlormetan

DIPEA = Diizopropil etil amin

DMF = Dimetilformamid

DSC = Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

DVS = Dinamička sorpcija pare

EDCI = l-(3-Dimetilaminopropil)-3-hidrohlorid etilkarbodiimid

Et20 = Dietil etar

EtOAc = Etil acetat

EtOH = Etanol

HOBt = 1-HidroksibenzotriazoI

HPLC = Tečna hromatografija visokih performansi

MeOH = Metanol

MTBE = Metil t-butil etar

NaBH (OAC)^= Natrij um triacetoksiborohidrid

NMR = Nuklearna magnetna rezonanca

Obt = -O-(l-benzotriazolil)

RH = Relativna vlažnost

TEA ili EtiN = Trietilamin

THF = Tetrahidrofuran

TLC = tankoslojna hromatografija

XRD = Difrakcija X-zracima

[0023] U odnosu na supstituente, termin "nezavisno" znači da kada je moguće više od jednog od takvih supstituenata, da ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0024] Izraz "subjekat" kako je ovde upotrebljen, odnosi se na životinju, po mogućnosti sisara, a prvenstveno na čoveka, koji je predmet lečenja. posmatranja ili eksperimenta.

[0025] Termin "terapijski efikasna količina" korišćen u ovom tekstu, podrazumeva količinu aktivnog sastojka ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor, u tkivnom sistemu, životinji ili čoveku, koji je očekivan od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničkog radnika, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.

[0026] Kako je ovde upotrebljen termin "kompozicija" ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji proizilazi direktno ili indirektno, iz kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama.

[0027] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od dat ih kvantitativnih izraza nisu kvalifikovani pojmom "oko". Razume se, bez obzira da li je izraz "oko" upotrebljen eksplicitno ili ne, da se svaka količina odnosi na stvarno datu vrednost. a takođe znači i da se odnosi na aproksimaciju datoj vrednosti koja bi razumno mogla biti uzeta na osnovu uobičajenog iskustva, uključujući aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili mernih uslova za takvu datu vrednost.

[0028] Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "odlazeća grupa" označava naelektrisan ili nenaelektrisan atom ili grupu koja odlazi tokom supstitucije ili reakcije istiskivanja. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Br, Cl, imidazolil i slično.

[0029] Ukoliko jedinjenja pripremljena procesima iz ovog pronalaska imaju najmanje jedan hiralni centar, onda ona mogu da postoje kao enantiomeri. U slučaju da jedinjenja imaju dva ili više hiralnih centara, ona mogu postojati i kao dijastereomeri. Važno je da se shvati da su svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog otkrića. Poželjno je, ako je jedinjenje prisutno kao enantiomer, da enantiomer bude prisutan u enantiomernom višku većem ili jednakom od oko 80%, a još bolje u enantiomernom višku većem ili jednakom od oko 90%, a još bolje u enantiomernom višku većem ili jednakom od oko 95%. a još bolje u enantiomernom višku većem ili jednakom od oko 98%, a najbolje po mogućnosti, u enantiomernom višku koji je veći ili jednak od oko 99%. Slično tome, ako je jedinjenje prisutno kao dijastereomer. di jastereomer je prisutan u dijastereomernom višku koji je veći ili jednak od oko 80%. još bolje, u dijastereomernom višku koji je veći ili jednak od oko 90%, još bolje, u dijastereomernom višku koji je veći ili jednak od oko 95%, a još bolje u dijastereomernom višku koji je veći ili jednak od oko 98%, a najbolje, u dijastereomernom višku koji je veći ili jednak od oko 99%.

[0030] Osim toga, neke od kristalnih formi jedinjenja pripremljenih prema procesima iz ovog pronalaska mogu postojati u polimorfnim oblicima i kao takve treba da budu uključene u ovaj pronalazak. Pored toga, neka od jedinjenja pripremljena u procesima iz ovog pronalaska mogu graditi solvate sa vodom (tj. hidrate) ili sa uobičajenim organskim rastvaračima.

[0031] Stručnjak će prepoznati da ukoliko reakcioni korak iz ovog pronalaska može biti izveden u različitim rastvaračima ili solventnim sistemima, pomenuti reakcioni korak može biti izveden i u mešavini odgovarajućih rastvarača ili solventnih sistema .

[0032] Ukoliko procesi za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku dovode do mešavine stereoizomera, ovi izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena u racemskom obliku, ili individualni enantiomeri mogu biti pripremljeni enantiospecifičnom sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena na sastavne enantiomere standardnim tehnikama, kao što je formiranje dijastereomernih parova formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina, praćenim frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja mogu biti razdvojena formiranjem dijastereomernih estara ili amida, praćenim hromatografskom separacijom i uklanjanjem pomoćne hiralne grupe. Alternativno, jedinjenja mogu biti razdvojena korišćenjem hiralne HPLC kolone.

[0033] Tokom bilo kojeg od procesa za pripremu jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na nekom od dotičnih molekula. Ovo se može postići putem konvencionalnih zaštitnih grupa, poput onih koje su opisane u "Protective groups in Organic chemistrv", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic Svntesis. John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnoj narednoj fazi korišćenjem metoda poznatih u struci. Na primer, stručnjak će prepoznati da će u procesima iz ovog pronalaska, možda biti neophodno i/ili poželjno da se zaštiti supstituentna grupa kao što je (Ci.s alkilkarbonil) C|.«alkil.

[0034] Ovde su takođe obelodanjeni prolekovi jedinjenja pripremljenih prema procesima iz ovog pronalaska. U principu, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja koja su lako pretvorivain vivou potrebno jedinjenje. Tako, u metodama lečenja obelodanjenim u tekstu, termin "administracija" treba da obuhvati lečenje raznih poremećaja koji su opisani sa jedinjenjem koje je konkretno obelodanjeno ili sa jedinjenjem koje ne mora biti konkretno obelodanjeno, ali koje se pretvara u određeno jedinjenje in vivo nakon davanja pacijentu. Konvencionalne procedure za izbor i pripremu odgovarajućih prolek derivata su opisane, na primer, u "Design of prodrugs", izd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0035] Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja pripremljene pomoću procesa iz ovog pronalaska se odnosi na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli." Ostale soli mogu. međutim, biti korisne u pripremi jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja uključuju kisele soli koje mogu, na primer, biti formirane mešanjem rastvora jedinjenja sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina ili fosforna kiselina. Osim toga, ukoliko jedinjenja pripremljena prema metodama iz ovog pronalaska imaju kiselinsku grupu, pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu uključiti alkalne soli metala, na primer, soli natrijuma i kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr, kalcijumove i magnezijumove soli i soli formirane sa odgovarajućim organskim ligandima, npr kvaternarna amonijumova so. Dakle, farmaceutski prihvatljive soli uključuju sledeće: acetate, benzensulfonate, benzoate, bikarbonate, bisulfate. bitartrate, borate, bromide, kalcijum edetate. kamsilate, karbonate, hloride. klavulanate. citrate, dihidrohloride, edetate, edisilate, estolate, esilate. tumarate, gluceptate. glukonate. glutamate, glikolilarsanilate, heksilrezorcinate, hidrabamine, hidrobromide, hidrohloride, hidroksi-naftoate, jodide, izotionate, laktate, laktobionate. laurate, malate, maleate, mandelate, mezilate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate. mukate, napsilate, nitrate, N-metilglukamin amonijum soli, oleate, pamoate (embonate). palmitate, pantotenate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, salicilate, stearate, sulfate, subacetate. sukcinate, tanate, tartarate, teoklate, tosilate, trietiljodide i valerate.

[0036] Reprezentativne kiseline i baze koje se mogu koristiti u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sledeće: kiseline, uključujući sirćetnu kiselinu, 2,2-dihlorsirćetnu kiselinu, acilovane amino kiseline, adipinsku kiselinu, alginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, L-aspartičnu kiselinu, benzenesulfonsku kiselinu, benzoevu kiselinu, 4-acetamidobenzoevu kiselinu (+)-kamfornu kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, (+)-(l S)-kamfor-10-sulfonsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, cimetnu kiselinu, limunsku kiselinu, ciklamsku kiselinu, dodecil sulfonsku kiselinu, etan-l,2-disulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksi-etansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, galaktarnu kiselinu, gentizinsku kiselinu, glukoheptonsku kiselinu, D-glukonsku kiselinu, D-glukoronsku kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, a-okso-glutarnu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, (+)-L-mlečnu kiselinu. (±)-DL-mlečnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, maleinsku kiselinu, (-)-L-jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, (±)-DL-bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu, l-hidroksi-2-naftenensku kiselinu, nikotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, oleinsku kiselinu, orotičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, embonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, L-piroglutaminsku kiselinu, salicilnu kiselinu, 4-amino-salicilnu kiselinu, sebacinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, sumpornu kiselinu, taninsku kiselinu, (+)-L-vinsku kiselinu, tiocijansku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i undecilensku kiselinu; i

baze, uključujući amonijak, L-arginin, benetamin, benzatin, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, 2-(dietiIamino)-etanol, etanolamin, etilendiamin, N-

metil-glukamin, hidrabamin, lH-imidazol, L-lizin, magnezijum hidroksid, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, piperazin, kalijum hidroksid, l-(2-hidroksietil)-pirolidin, sekundarni amin, natrij um hidroksid, trietanolamin. trometamin i cink-hidroksid.

[0037]Takođe su obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II), ili njihovih enantiomera, dijastereomera, hidrata. solvata, ili farmaceutski prihvatljivih soli. njihovih amida ili estara, u kojoj R", R'\ R'\ R<M>. p i q imaju neko od gore definisanih ili ekvivalentnih značenja, ili bar jedan od sledećih ili ekvivalentnih zadataka. Takvi zadaci mogu da se koriste gde je to pogodno sa bilo kojom od definicija, zahteva ili primena koje su ovde definisane:

[0038]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II), u kojoj je p jednako 1.

[0039]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II) gde su R" i R<12>pojedinačno, nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, propil. izopropil, butil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil i tiomorfolinil, od kojih svaka može biti supstituisana kao što je gore opisano.

[0040]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II) u kojoj R" i R<12>zajedno sa azotom sa kojim su vezani čine 2-metilpirolidinil, 3-hidroksipirolidinil, 3-dimetil-aminopirolidinil, 2,5-dimetilpirolidinil, 2-trifluorometilpirolidinil, 2-hidroksimetiI pirolidinil, piperidinil, 4-fluoropiperidinil, 3,3-difluoropiperidinil, 4,4-difluoropiperidinil, 3-trifluoro-metil piperidinil, 4-trifluorometilpiperidinil, morfolinil, 3-hidroksipiperidinil, 4-hidroksi-piperidinil, 2-hidroksimetilpiperidinil, 3-hiđroksimetilpiperidinil, 4-hidroksimetil piperidinil, 4-hidroksi-etilpiperidinil, 3-metilmorfolin-4-il, 3-hidroksimetiImorfolin-4-il, 2-hidroksimetiImorfolin-4-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, ili 2-metil-morfolin-4-il.

[0041]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II) u kojoj, R" j R<12>uzeti zajedno sa azotom sa kojim su vezani čine piperidinil, 4-fluoropiperidinil. 4,4-difluoropiperidinil, morfolinil, ili 3 -metilmorfolin-4-il. U drugoj primeni, ovaj pronalazak je usmeren na procese za pripremu jedinjenja formule (II) u kojoj R" i R'<2>uzeti zajedno sa azotom sa kojim su vezani čine morfolinil.

[0042]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II) u kojoj je svako R<u>nezavisno izabrano iz grupe koju čine metil, metoksi i fluoro.

[0043]Ovde su takođe obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II), u kojoj je q jednako 0.

[0044]Takođe su obelodanjeni procesi za pripremu jedinjenja formule (II) u kojima R" predstavlja-H ili metil.

[0045]Takođe su obelodanjeni procesi za pripremanje jedinjenja formule (II) koji zadovoljavaju neku od kombinacija definicija datih u tekstu i njihovih ekvivalenata.

[0046]Ovaj pronalazak je usmeren na procese za pripremu jedinjenja formule (II), koja su izabrana iz grupe koju čine (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon i (4-ciklopropil -piperazin- l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon dihidrohlorid.

[0047]Jedinjenja pripremljena pomoću procesa iz ovog pronalaska su modulatori histaminskog H; receptora, i kao takva, ova jedinjenja su korisna u lečenju stanja bolesti u koje je uključen histamin H3receptor. Ova jedinjenja naročito mogu da se koriste u metodama za lečenje ili sprečavanje neuroloških poremećaja, uključujući i neuropsihijatrijske poremećaje spavanje/budnost i uzbuđenje/održavanje pažnje (npr. insomnija i džetleg), poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaj učenja i pamćenja, kognitivna disfunkcija, migrena, neurogene upale, demencija, blago kognitivno oštećenje (pre-demencija), Alchajmerova bolest, epilepsija, narkolepsije sa ili bez prateće katapleksije, katapleksija, poremećaji san/budnost homeostaze. idiopatska pospanost, prekomerna dnevna pospanost (EDS), poremećaji cirkadijalnog ritma, poremećaji san/umor, umor, pospanost povezana sa apnejom, nesanica usled hormonalnih promena u perimenopauzi, umor povezan sa Parkinsonovom bolešću, umor u vezi MS, umor povezan sa depresijom, hemio-terapijom indukovani umor, poremećaji ishrane, gojaznost, bolest kretanja, vrtoglavica, shizofrenija, zloupotreba supstanci, bipolarni poremećaj, manični poremećaji i depresija, kao i druge poremećaje u koje je uključen histamin Hjreceptor, kao što su alergijska reakcija gornjih disajnih puteva, astma, svrab, zapušen nos i alergijski rhinitis, kod subjekta kojem je to potrebno. Na primer, pronalazak karakterišu procesi za pripremanje jedinjenja za upotrebu u metodama za prevenciju, sprečavanje napredovanja, ili lečenje alergijske reakcije gornjih disajnih puteva, astme, svraba, zatvorenog nosa i alergijskog rinitisa. Prekomerna dnevna pospanost (EDS) se može javiti sa ili bez apneje, smenskog rada, fibromijalgije, MS, i slično.

[0048]Ovaj pronalazak je usmeren na proces za pripremu jedinjenja formule (Us). Proces iz ovog pronalaska je koristan za masovnu i/ili komercijalnu namenu, jer ne zahteva izdvajanje i/ili prečišćavanje uljastih međuproizvoda, i ne zahteva kolonsku hromatografiju koja je nepraktična i preskupa za masovne i/ili komercijalne razmere. Pored toga, procesi iz ovog pronalaska mogu biti okončani u jednom sistemu razređivača, dok bi sličan proces, obelodanjen u US Patent Aplication Publication 2004-0010746 Al, objavljenoj 21. Aprila 2005, (takođe objavljena kao PCT publikacija WO 2004/037801, 6. Maja 2004.) zahtevao veći broj rastvarača (uključujući reakcione i ekstraktivne radne rastvarače) ako bi se primenio na jedinjenja formule (II).

[0049]Ovde je obelodanjen proces za pripremu jedinjenja formule (II), kao što je detaljnije opisano u šemi 1, ispod.

[0050]Shodno tome, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (XX), poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno pomoću poznatih metoda, se aktivira u skladu sa poznatim metodama, u prvom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXI), u kome je L odgovarajuća odlazeća grupa kao što je hloro, bromo, -OC(0)0-CMalkil, OBt (gde je HOBt aktivacioni agens), -imidazolid (gde je aktivacioni agens CD1), i tome slično; po mogućnosti hloro.

[0051]Na primer, kada je L hloro, jedinjenje formule (XX) reaguje sa odgovarajućim agensom za hlorovanje kao što su oksalil hlorid, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično, po mogućnosti oko 1,05 ekvivalenata oksalil hlorida u prisustvu katalitičke količine DMF, u organskom rastvaraču kao što su THF, toluen. đihlormetan, dihloretan, acetonitril, i slično, po mogućnosti THF. Alternativno, jedinjenje formule (XX) reaguje sa Vilsmajerovim reagensom (hlorometilen-dimetil amonijum hlorid) u organskom rastvaraču kao što je DCM; na temperaturama u rasponu od oko 0°C do sobne temperature.

[0052]Jedinjenje formule (XXI) nije izdvojeno.

[0053]Jedinjenje formule (XXI) je reagovalo sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XXII), poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno prema poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XXII) po mogućnosti prisutno u iznosu od oko jednog ekvivalenta, još bolje oko 0.95 ekvivalenata, u prisustvu organskih i neorganskih baza (čvrstih ili vodenih rastvora) kao što su TEA, DIPEA, piridin, NaOH. KOH, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično, po mogućnosti 50% vodeni rastvor NaOH , u kojem je baza organska, po mogućnosti bez vode, u drugom organskom rastvaraču kao što je THF, toluen, acetonitril. i slično, po mogućnosti THF, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIII).

[0054]Jedinjenje formule (XXIII) nije izdvojeno.

[0055] Jedinjenje formule (XXIII) je reagovalo sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XXIV), poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno prema poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XXIV) po mogućnosti prisutno u iznosu većem od oko jednog ekvivalenta, po mogućnosti u iznosu od oko 1 do oko 5 ekvivalenata, još povoljnije u iznosu od oko 1,5 do oko 2,5 ekvivalenata, najpovoljnije u iznosu od oko 1,5 do oko 2 ekvivalenta, u prisustvu ređukcionog sredstva, kao što je NaBH (OAc)3, NaBH,|. natrijum cijanoborohidrid i slično, po mogućnosti NaBH (OAc)s; u kojima je redukcioni agens po mogućnosti prisutan u iznosu od oko 1 do oko 2 ekvivalenta, po mogućnosti u iznosu od oko 1,25 do oko 1.5 ekvivalenata. u trećem organskom rastvaraču kao što je THF, toluen, acetonitril. i slično, po mogućnosti, THF; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (II).

[0056] Jedinjenje formule (II) je dalje, opciono izdvojeno i/ili prečišćeno prema poznatim metodama. Alternativno, jedinjenje formule (II) nije izdvojeno i/ili prečišćeno, odnosno jedinjenje formule (U) je reagovalo u skladu sa poznatim metodama, da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (II).

[0057] Po mogućnosti prvi organski rastvarač, drugi organski rastvarač i treći organski rastvarač su isti. Po mogućnosti konverzija jedinjenja formule (XX) u odgovarajuće jedinjenje formule (II) jc izvedena u jednom sistemu rastvarača.

[0058] Prema otkriću, jedinjenje formule (II) je dodatno reagovalo sa odgovarajuće izabranom farmaceutski prihvatljivom kiselinom da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (II). U primeni ovog pronalaska, jedinjenje formule (II) nije izdvojeno i reaguje sa odgovarajuće izabranom farmaceutski prihvatljivom kiselinom da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (II).

[0059] Ovaj pronalazak je usmeren na proces za pripremu jedinjenja formule (Ils), takođe poznatog i kao (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon, kako je detaljnije opisano u donjoj Semi 2.

[0060]Shodno tome, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (XXs), takođe poznato kao 4-formil-benzaldehid. poznato jedinjenje. je aktivirano prema poznatim metodama, u prvom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXls), gde je L hloro.

[0061]Na primer, jedinjenje formule (XXs) je reagovalo sa odgovarajućim hlorujućim agensom, kao stoje oksalil hlorid, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično, po mogućnosti oko 1,05 ekvivalenta oksalil hlorida u prisustvu katalitičke količine DMF, u organskom rastvaraču kao što je THF, toluen, dihlormetan, dihloretan, acetonitril, i slično, po mogućnosti THF. Alternativno, jedinjenje formule (XXs) je reagovalo sa Vilsmajerovim reagensom (hlorometilen-dimetil amonijum hlorid) u organskom rastvaraču kao što je DCM; na temperaturi u rasponu od oko 0°C do sobne temperature.

[0062]Jedinjenje formule (XXIs) nije izdvojeno.

[0063]Jedinjenje formule (XXls) je reagovalo sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XXIls), takođe poznatim kao N-ciklopropil-piperazine, poznato jedinjenje, gde je jedinjenje formule (XXIIs) po mogućnosti prisutno u iznosu od oko jednog ekvivalenta, odnosno od oko 0.95 ekvivalenata, u prisustvu organske i neorganske baze (čvrsta ili vodeni rastvor), kao što su TEA. DfPEA, piridin, NaOH, K.OH, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično, po mogućnosti 50 % vodeni rastvor NaOH, gde je organska baza, po mogućstvu bezvodna, u drugom organskom rastvaraču kao što su THF, toluen, acetonitril, i slično, po mogućstvu THF. da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXIUs), poznato kao 4-(4-izopropil-piperazin-I-karbonil)-benzaIdehid.

[0064]Jedinjenje formule (XXIUs) nije izdvojeno..

[0065]Jedinjenje formule (XXIIIs) je reagovalo sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XXIVs), takođe poznatim kao morfolin, poznato jedinjenje, gde je jedinjenje formule (XXIVs) po mogućnosti prisutno u iznosu većem od oko jednog ekvivalenta, po mogućnosti u iznosu od oko 1 do oko 5 ekvivalenata, i još bolje u iznosu od oko 1,5 do oko 2,5 ekvivalenata, a najbolje u iznosu od oko 1,5 do oko 2 ekvivalenta, u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je NaBH(OAc);,, NaBH4, natrijum cijanoborohidrid i slično, po mogućnosti. NaBFl(OAc),. u kojima je redukcioni agens prisutan po mogućnosti u iznosu od oko 1 do oko 2 ekvivalenta, ili u iznosu od oko 1,25 do oko 1,5 ekvivalenata, u trećem organskom rastvaraču kao što je THF, toluen, acetonitril, i slično, po mogućnosti, THF, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (Us), takođe poznato kao (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-metanon.

[0066] Jedinjenje formule (Us) je dalje, opciono izdvojeno i/ili prečišćeno prema poznatim metodama. Alternativno, jedinjenje formule (lls) nije izdvojeno i/ili prečišćeno, odnosno jedinjenje formule (lls) je reagovalo u skladu sa poznatim metodama, da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (Us).

[0067]Prvi organski rastvarač, drugi organski rastvarač i treći organski rastvarač su isti.

[0068]U primeni ovog pronalaska, jedinjenje formule (lls) je dodatno reagovalo sa odgovarajućom izabranom farmaceutski prihvatljivom kiselinom da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (Us). U jednoj primeni ovog pronalaska, jedinjenje formule (Us) nije izdvojeno i reagovalo je sa odgovarajuće izabranom farmaceutski prihvatljivom kiselinom da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (lls). (0069J Poželjno jedinjenje formule (Us) je izdvojeno u skladu sa poznatim metodama, na primer uparavanjem rastvarača. Jedinjenje formule (lls) dalje može. reagovati prema poznatim metodama, da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so, po mogućnosti njegova odgovarajuća di-hidrohlorid so.

[0070] Jedinjenja ili kompozicije pripremljene pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu biti formulisane i davane subjektu bilo kojim konvencionalnim putem, uključujući, ali ne ograničavajući se na, intravenski, oralno, potkožno, intramuskularno, intradermalno i parenteralno. Količina jedinjenja koja je efikasna za lečenje svakog stanja može da varira, a može biti utvrđena od strane prosečnog stručnjaka. [0071J Ovde su takođe obelodanjene farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više jedinjenja pripremljenih prema procesima iz ovog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono sa dodatnim farmaceutskim agensima kao što su Hiantagonisti ili SSRls (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina). Po mogućnosti, ove kompozicije su u jediničnim dozama, kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (uključujući formulacije sa trenutnim oslobađanjem, kontrolisanim oslobađanjem i formulacije sa odloženim oslobađanjem), praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije (uključujući sirupe i emulzije), dozirane aerosol ili tečne sprejeve, kapi, ampule, autoinjektore ili supozitorije, za oralnu, parenteralnu, intranazalnu, sublingvalnu ili rektalnu primenu, ili za administraciju udisanjem ili uduvavanjem. Alternativno, kompozicija može biti predstavljena u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljno ili jednom mesečno, na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoat so, može biti prilagodjena da obezbedi depo preparata za intramuskularnu injekciju. Za pripremu čvrste kompozicije poput tableta, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr konvencionalni sastojci za tabletiranje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol. talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume. i drugim farmaceutskim diluentima. npr. voda, da se formira čvrsta pred formulacija kompozicije koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja pripremljenu prema procesima iz ovog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Kada se o ovim pred formulacijama kompozicija govori kao homogenim, to znači daje aktivni sastojak u njima ravnomerno dispergovan, tako da lako mogu biti podeljene u podjednako efikasne forme doziranja poput tableta, pilula i kapsula. Ova čvrsta pred formulacija kompozicije se zatim deli na jedinične oblike doziranja gore opisanog tipa koje sadrže od 5 do oko 1000 mg aktivnog sastojka pripremljenog pomoću procesa iz ovog pronalaska. Primeri uključuju 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, i tako dalje. Tablete ili pilule navedenih kompozicija mogu biti prevučene ili na drugi način sjedinjene da obezbede oblik doziranja koji pruža prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može imati komponentu unutrašnjeg doziranja i komponentu spoljašnjeg doziranja, pri čemu ova druga obavija prvu. Ove dve komponente mogu biti razdvojene unutrašnjim slojem, koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u dvanaestopalačno crevo, ili da ima odloženo oslobađanje. Razni materijali mogu biti korišćeni za takve unutrašnje slojeve slojeve ili prevlake, takvi materijali uključuju više polimernih kiselina sa materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0072] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije pripremljene pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu biti uključeni, za oralnu primenu ili putem injekcija uključuju vodene rastvore, pogodne aromatizovane sirupe, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači. Pogodni disperzioni ili suspenzioni agensi za vodene suspenzije, uključuju sintetičke i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran. natrijum karboksimetilceluloza. metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. [0073[ Korisno, jedinjenja pripremljena prema procesima iz ovog pronalaska mogu se primeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti data u podeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno. Osim toga, jedinjenja pripremljena prema procesima iz ovog pronalaska se mogu primeniti intranazalno topičkom primenom odgovarajućih intranazalnih nosača, ili preko transdermalnih flastera koji su dobro poznati prosečnim stručnjacima. Doza koja se daje u obliku transdermalnih sistema isporuke će naravno radije biti davana kontinuirano nego sa prekidima tokom režima doziranja. [0074J Na primer, za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta leka se može kombinovati sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i si. štaviše, kada je poželjno ili neophodno, odgovarajuća veziva, lubrikanti, dezintegratori i boje takođe mogu biti uključeni u mešavine. Pogodna veziva uključuju, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače. prirodne i sintetičke gume poput akacije, tragakanta ili natrijum oleata, natrijum stearata, magnezijum stearata, natrijum benzoata, natrijum aeetata, natrijum hlorida i slično. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celutozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

[0075] Jedinjenje pripremljeno pomoću procesa iz ovog pronalaska može se davati u formi lipozomskih sistema isporuke, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin ili fosfat id i 1 ho I i n i.

[0076] Jedinjenja pripremljena pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu biti dostavljena pomoću monoklonalnih antitela kao pojedinačnih nosača sa kojima su složeni molekuli spareni. Jedinjenja pripremljena pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu biti kombinovana sa rastvorljivim polimerima kao usmerivim nosačima leka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietil aspartamidfenol ili polietilen-oksidepolilizin supstituisan palmitoil ostatkom. Osim toga. jedinjenja pripremljena pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu biti kombinovana sa biorazgradivim polimerima korisnim za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka. na primer, polilaktična kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, polioestri, poliacetali, polidihidropirani, policijano-akrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.

[0077] Jedinjenja pripremljena pomoću procesa iz ovog pronalaska mogu se primeniti u bilo kojoj od navedenih kompozicija i prema režimima doziranja utvrđenim u struci kad god je potrebno lečenje.

[0078] Dnevna doza proizvoda može da varira u širokom rasponu od 1 do 1.000 mg dnevno za odrasle. Za oralno davanje, kompozicije su obezbeđene po mogućstvu u obliku tableta koje sadrže 1.0, 5.0, 10.0. 15.0. 25.0. 50.0, 100, 250 i 500 miligrama aktivne supstance za simptomatsko podešavanje doze prema subjektu kojeg treba lečiti. Efektivna količina leka se obično isporučuje u dozama od oko 0,01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine dnevno. Po mogućnosti, raspon je od oko 0.02 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno, a naročito od oko 0,05 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinjenja se mogu primenjivati u režimu od 1 do 4 puta dnevno.

[0079]Optimalne doze koje se daju mogu lako biti utvrđene od strane stručnjaka i variraće u zavisnosti od konkretnog jedinjenja koje se koristi, načina davanja, jačine preparata i uznapredovalosti bolesti. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, ishranu i vreme davanja, će dovesti do potrebe za prilagođavanjem doze.

[0080]Sledeći primeri su navedeni da pomognu razumevanje pronalaska i nisu namenjeni i ne treba ih tumačiti tako da se na bilo koji način ograniči pronalazak koji je iznet u zahtevima koji slede.

[0081]U primerima koji slede, neki proizvodi sinteze su navedeni kao da su izdvojeni kao ostatak. Prosečan stručnjak će razumeti da pojam "ostatak" ne ograničava fizičko stanje u kome je proizvod izdvojen i koje može uključivati, na primer, čvrsto, ulje, penu, gumu. sirup i slično.

Primer 1

4- formil- benzoil- hlorid

[0082]

[0083]U razređenu suspenziju 4-karboksibenzaldehida (600g, 3.92 mol) u tetrahidrofuranu (2664g. 36.57 mol) je dodat dimetilformadehid (11.48g. 0.16mol) i reakciona smeša je hlađena do 0-5°C, u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je onda mešana na 0°C, i polako je dodavan oksalil hlorid (608.69g, 4,70 mol). Kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, reakciona smeša je mešana dok pomoću 'HNMR nije procenjeno da je reakcija završena,. Reakciona smeša je korišćena u sledećem koraku, bez dalje manipulacije.

[0084] 'HNMR(CDCK): 10.15 (s, IH), 8.35 (d. 2H), 8.05 (d, 2H)

Primer 2( referentni primer)

4-( 4- izopropil- piperazin- l- karbonil)- benzaldehid

[0085]

[0086}Rastvor 4-formil-benzoil-hlorida (2,80, 16,65 mol) (pripremljen kao u primeru 1 gore) u toluenu (43.3g, 469.39 mmol) je polako dodat rastvoru NaHCOj(0.8g, 9,52 mmol) i 4-izopropilpiperazina (2.50g, 18.35mmol) u vodi (5g. 277 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je energično mešana dok nije procenjeno da je reakcija završena. Slojevi su podcijeni i faza toluena je bila koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.

[0087]'HNMR (CDC13): 10.15 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.75 (m, 1H ), 2.55 (br s, 2H), 2.41 (br s, 2H), 1.09 (d, 6H)

Primer 3

4-( 4- izopropil- piperazin- l- karboniO- benzaldehid

[0088]

[0089]4-izopropil-piperazin (79.53g, 0.620mol), THF (444g, 5.04 mol), voda (36g, 2 mol) i 50% rastvor natrijum hidroksida (130.6g, 1.63mol) su stavljeni u reakcioni sud i hladjeni do 0-5°C. 4-formiI-benzoil-hIorid u THF (110.08g. 0,630 mol) je dodat u 4-izopropil-piperazin reakcionu smešu dok je temperatura održavana na ispod oko 10°C. Dobijena bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi dok nije procenjeno da je reakcija završena. Voda je dodata u reakcionu smešu i dobijeni beličast rastvor filtriran preko Celita da se ukloni nerastvorni deo. Filtriran reakcioni rastvor je istaložen i vodeni sloj uklonjen. Sloj proizvod/THF je osušen sekvencijalno sa magnezijum sulfatom i molekularnim sitima. Proizvod u obliku rastvora (KF<<>0,5%) je uskladišten na 5°C za upotrebu bez dalje manipulacije.

Primer 4

( 4- izopropil- piperazin- l- iO-( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetil)- rnetanon

[0090]

[0091]Rastvoru 4-(4-izopropi!-piperazin-l-karbonil)-benzaldehida (4,0 g. 15,38 mmol) u THF (40 mL) je dodat morfolin (2,9 g, 33,83 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pre nego sto je ohlađena do 0°C, u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je tada tretirana sa NaBH (OAc)3(4,56 g 21.53 mmol) u porcijama tokom 15 min. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi dok pomoću HPLC nije procenjeno da je reakcija završena. Nakon završetka, je dodat 10% NaOH (25mL) i reakcija energično podstaknuta tokom 15 min. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan sa THF (20 mL). Organski slojevi su sastavljeni, osušeni (MgS04). filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja.

[0092]'H NMR (CDCI,): 7,36 (s, 4H). 3.79 (br s, 2H), 3.71 (t. 4F1), 3.51 (s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.76-2.69 ( m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.44 (t, 6H), 1.05 (d, 6H).

Primer 5

( 4- izopropil- piperazin- l- iD-( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetil)- metanon

[0093]

[0094]THF rastvor l-(4-formilbenzoil)-4-izopropilpiperazina (sa 945g l-(4-formilbenzoil)-4-isopropilpiperazina i 3879 g THF) je stavljen u reakcioni sud uz dodavanje morfolina (576.3g, 6,55 mol). Nakon 20 min. reakcija je ohlađena do oko 0-10°C i u porcijama je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1167.3g, 5,23 mol). Po završetku reakcije, polako je dodat 10% rastvor natrijum hidroksida (3623.2 mL, 9,06 mol) i reakciona smeša je mešana 20 min. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj opran sa THF. Kombinovani organski slojevi su osušeni pomoću magnezijum sulfata. Osušeni THF rastvor (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanona je korišćen bez dalje manipulacije.

Primer 6

( 4- izopropil- piperazin- l- ilM4- morfoiin- 4- fenil- ilmetil)- metanon Monosukcinat So

[0095]

[0096]THF rastvor (278.0g) sirovog (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetilj-metanona (59.4g, 0.179 mol) je zagrevan do 40°C i dodata je ćilibarna kiselina (27.53g, 0,233 mol). Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i filtrirana u čistu bocu. Dobijeni rastvor je ponovo zagrejan do 60°C, a zatim polako ohlađen, prvo na sobnu temperaturu, a zatim na -7°C. Dobijena suspenzija je držana na -7°C i filtrirana. Filterski kolač je opran sa THF (60 mL) i čvrsta faza je preko noći sušena na 50°C u potpunom vakuumu da se dobije mono-sukcinat sirova so u obliku belih čvrstih kristala.

[0097]Suspenzija sirove mono-sukcinat soli (701.3g. 1.56 mol) u etanolu (7,01 L) je zagrejana na 60-65°C. Nerastvorne materije su uklonjene filtracijom. Dobijeni bistri rastvor je polako hlađen do -7°C. Tečnost je filtrirana i oprana etanolom (700 mL). Filterski kolač je preko noći sušen na 50°C pod punim vakuumom da se dobije mono-sukcinat so u obliku belih čvrstih kristala.

M.P.: 154-I56°C

Elementarna Analiza Za C19H29N3O2x C4H(,02:

Izračunato: C.61.45: H.7.85: N.9.35; H2O<0.1% Nađeno: C.61.42: H.7.84: N.9.29: H20 < 0.1%

MS: [M+H]'=332: [2M+Hf =685

Primer7

f4- izopropil- piperazin- l- in-( 4- morfolin- 4- fenil- iJmetti)- metanon Mono fumaratSo

[0098]

[0099]U THF rastvor (40mL) (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmol) su dodati THF (40 mL) i fumarna kiselina (3,3 g, 28.4mmol). Dobijena smeša je zagrejana na 60°C i mešana 0.5h. Dobijena suspenzija je ohlađena do 0°C i dobijeni precipitat je prikupljen fiItracijom, opran sa THF (20 mL) i sušen u vakuum sušnici 20 h na 65°C da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

[0100]Suspenzija sirovog (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon, monofumarata (5.7g, 12.7mmol) u apsolutnom EtOH (110 mL) je zagrejana na 70°C. Sav nerastvoran materijal je uklonjen filtracijom kroz Celitni filter. Filtrat je dogrejan na 65°C, a zatim ohlađen do 0°C. Precipitat je sakupljen filtracijom i opran sa MTBE (20 mL). Čvrste materije su sušene u vakuum peći na 65°C tokom 20 h da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

MP: 196-198 0 C.

Elementarna Analiza za C^H^/NKOjx C4H.1O4:

Izračunato: C. 61.73. H 7.43 n. 9.39

Nadjeno: C, 61.44, H 7.50 N, 9,30

Primer 8

( 4- izopropil- pipcrazin- l- il)- r4- morfolin- 4- fenil- ilmetin- metanon. dmidrohlorid

monohidrat so

[0101]

[0102]Rastvor (4-izopropil-piperazin-I-ii)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-rnetanona (2,0 g, 6,0 mmol) u apsolutnom EtOH (20 mL) je tretirana sa HCl(g) (0.5g, 13.7mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je mešana 1 h, a zatim je dodat MTBE (5 mL). Suspenzija je ohlađena do 0°C i filtrirana. Filterski kolač je opran sa MTBE (20 mL), i čvrsto je sušeno 20 h u vakuum sušnici na 60°C do dobijanja sirovog jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

[0103]Suspenzija sirovog (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-iImetil)-metanon, dihidrohlorida (2,1 g, 5.2mmol) u apsolutnom EtOH (30 mL) je zagrejana na 78°C i dodata je voda (2.2mL). Dobijeni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je MTBE (5mL). Dobijena suspenzija je hlađena do 0°C i filtrirana. Filterski kolač je opran sa MeOH (15 mL). Čvrste materije su sušene 20 h u vakuum peći na 105°C, do dobijanja jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

M.P.: decomp > 220°C

Elementarna Analiza C10H29N3O2x 2HC1 x H20:

Izračunato: C, 53.97, H 7.81, N, 9.94, Cl 16.81;

Nadjeno: C. 54.13, H 7.50. N, 9,90. Cl, 16.68. KF: 4,02%

Primer 9

( 4- izopropil- piperazin- l- in- f4- morfoIin- 4- feniI- ilme

tilVmetanon, dihidrobromid semi- hidratso

[0104]

[0105]U THF rastvor (40mL) (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-iimetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmol) su dodati THF (40 mL ) i 30% rastvor vodonik bromida u sirćetnoj kiselini (3.7mL. 18.6mmol), uz održavanje temperature između 15°C i 20°C. Dobijena suspenzija je mešana 1 h. a zatim ohlađena na 0°C. Precipitat je je prikupljen filtracijom, opran sa TFIF (20 mL) i sušen 20 h u vakuumskoj sušnici na 65°C do dobijanja sirovog jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

[0106]Suspenzija sirovog (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon, dihidrobromida (4.9g, 9.9mmol) u MeOH (50 mL) je zagrevana do 65°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do 0°C, precipitat je prikupljen filtracijom i opran sa MeOH (15 mL). Čvrste materije su sušene u vakuum peći 20 h na 65°C, do dobijanja jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

M.P.: >290°C decomp

Elementarna Analiza CioHzoNiO? x 2 HBr x 0.5H2O:

Izračunato: C. 45.39. H 6.37. N, 8,36, Br. 31,85

Nadjeno: C. 45,60, H 6,32, N. 8,36. Br, 33.41

KF: 2.02%

Primer 10

( 4- izopropil- piperazin- l- il)-( 4- morfoiin- 4- fenil- ilmetil)- metanon Bis- maleat So

[0107]

[0108[U rastvor (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fcnil-ilmetiI)-metanona (3.0 g, 9,05 mmol) u apsolutnom EtOH (20 mL) je kroz levak, dodavan rastvor maleinske kiseline (3,3 g, 19,8 mmol) u apsolutnom EtOFl (20 mL), tokom 10 min. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, a na 75°C u trajanju od 30 minuta, a onda je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je dodatno ohlađena do 0°C i zatim mešana 2 h. Dobijeni talog je sakupljen sukcionom filtracijom i opran hladnim EtOH (20 mL). Vlažan čvrst talog je sušen 6 h u vakuum sušnici na 40°C, da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku sirove čvrste supstance.

[0109]Suspenzija sirove soli (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon, bis maleata (3,0 g) u apsolutnom EtOH (30 mL) je zagrevana 1 h na 75°C, a dobijeni rastvor filtriran kroz staklenu fritu fine poroznosti. Filtrat je zagrejan na 75°C, a zatim hlađen 2 sata na sobnoj temperaturi, uz mešanje i dodat je Et20 (10 mL). Dobijena suspenzija je hlađena 2 h na 0°C, precipitat je prikupljen sukcionom filtracijom i opran sa Et20 (20 mL) u zaštitnoj atmosferi azota. Čvrste materije su sušene u vakuumskoj sušnici 20 h na 45°C, da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku belih čvrstih kristala.

MP: 154.1°C

Elementarna Analiza za C27H17N3OK1:

Izračunato: C. 57.54. H 6.62. N, 7.46

Nađeno: C, 57.44. H 6.66 N. 7.33.

Primer 11

Protokol Analize za Jedin jenja Pripremljena kao u Primerima 12- 22

[0110] Hevvlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 uM, 4.6x150 mm kolona; Korišćeni rastvarač! su bili H2O/CHjCN/0.05% Trifluorosirćetna kiselina; Gradijent uslovi su bili: 1% - 99% CH,CN gradijent preko 8 min. 99% CH,CN za 2 min.

[0111] Sve reakcije su izvedene u atmosferi azota.

[0112] Maseni spektri su dobijeni na Agilent series 1100 MSD korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI) u pozitivnom ili negativnom režimu kako je naznačeno.

[0113] Tankosiojna hromatografija je izvedena sa Merck silica gel 60 F:,542,5 cm x 7,5 cm 250 um ili 5,0 cm x 10.0 cm 250 pm silika gelom prevučenim pločama. Preparativna tankosiojna hromatografija je izvedena korišćenjem EM Science silica gel 60 F254 20 crn x 20 cm 0,5 mm prevučenih ploča sa 20 cm x 4 cm koncentracionom zonom.

[0114] NMR spektri su dobijeni na Bruker modelima spektrometra DPX 400 (400 MHz) ili DPX 500 (500 MHz). Format 'FI NMR podataka ispod je: hemijski pomak u ppm u odnosu na tetrametilsilan referentni standard (multiplicitet signala, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija).

Primer 12

1- izopropil piperazin dihidrohlorid

[0115[

[0116]U rastvor terc-butiI piperazin-1 -karboksilata (100 g) i acetona (48 mL) u ClLCl? (IL) je dodata sirćetna kiselina (31 mL) i NaBH (OAc), (170 g). Reakciona smeša je mešana 18 h, a zatim je pomešana sa 1 N NaOH (500 mL). i ekstrahovana sa CH2CI2 (500 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na:S04) i koncentrovani do ostatka. Ostatak je rastvoren u MeOH (200 mL) i 4 M HCI u 1.4-dioksanu (700 mL) je dodavano u reakcionu smešu tokom nekoliko sati. Nakon 18 h. reakciona smeša je koncentrovana da se dobije čvrsta supstanca. koja je oprana sa Et20 (500 mL x 2) i sušena preko noći da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance.

[0117]'H NMR (CDiOD): 3.76-3.5 I (m.9H). 1.44 (d. J = 6.7 Hz. 6H).

Primer 13

4- formil- benzoil- hlorid

[0118]

[0119]Suspenzija (hlorometilena) dimetilamonijum hlorida (Vilsmajerov reagens, 37,7 g, 0.280 mol) u CH2CI2(300 mL) na 0°C je tretirana sa 4-karboksibenzaldehidom (40.0 g, 267 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C, a zatim na sobnoj temperaturi 2 h. HPLC analiza alikvota reakcione smeše ugašene u MeOH ukazala je na potrošnju 4-karboksibenzaldehida. Reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu srednje poroznosti. Filtrat, koji sadrži naslovno jedinjenje, je uskladišten na 0°C, i upotrebljen u sledećem koraku, bez dodatne manipulacije.

Primer 14 ( referentni primer)

4-( 4- izopropil- piperazin- l- karbonil)- benzaldehid

[0120[

[0121]U suspenziju soli izopropil piperazin dihidrohlorida (52,5 g, 262 mmol)

(pripremljen kao u Primeru 12 gore) u CH2CI2je dodat Et3N (83,5 g, 827 mmol) i dobijena tečnost je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim na 0°C još 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz staklenu fritu srednje poroznosti i filtrat je ohlađen do 0°C. Rastvor 4-formil benzoil-hlorida u CH2C12 je polako dodavan kroz levak tokom 30 min. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0°C, a zatim na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i filtrirana kroz staklenu fritu srednje poroznosti. Filtrat je opran sa H20. 0.5 N NaOH. i slanim rastvorom (1 x 400 mL svaki). Organski sloj je osušen (Na2SO.t) i koncentrovan da se dobije ulje (59.8 g). Trituracija ulja sa bezvodnim Et20 (275 mL), praćena uklanjanjem rastvarača na rotacionom isparivaču dala je jedinjenje iz naslova u vidu bledog žuto-braon ulja.

[0122]HPLC: RT= 5.43 min.

Primer 15 ( referentni primer)

( 4- izopropil- piperazin- l- iU-( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetil)- metanon

[0123]

[0124]U rastvor 4-(4-izopropil-piperazin-l-karbonil)-benzaidehida (32,0 g, 123 mmol) u THF (650 mL) je dodavan morfolin (21,4 g, 246 mmol), u sporom mlazu, kroz levak tokom 15 min, a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min. Reakciona smeša je tretirana sa NaBH (OAc)3(38,4 g, 172 mmol) u porcijama tokom 40 min, mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a zatim koncentrovana do ostatka. Ostatak je pomešan sa EtOAc (400 mL), ohlađen do 0°C. i tretiran sa 1 N NaOH (250 mL). Dvofazni rastvor je mešan 30 min na 0°C. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 mL) i CH?C12(2 x 100 mL). Organski slojevi su sastavljeni, oprani u slanom rastvoru (1 x 300 mL), osušeni (Na2S04) i koncentrovani da se doobije jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja.

[0125] HPLC: R, = 4.69 min

[0126] MS (ESI): calcd. for C19H29N,02, 331,23, m/z found. 332.2 (M +1)

[0127] 'H NMR (CDClj): 7,36 (s. 4H). 3.79 (br s, 2H), 3.71 (t. J= 4,7 J Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.44 (t = 4,4 J Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

Primer 16

( 4- Izopropil- piperazin- l- iD - ( 4- morfolin- 4- fenii- Hmetil)- metanon, bis maleat so

[0128]

[0129]U rastvor (4-izopropil-piperazin-l-iI)-(4-morfolin-4-feniI-ilmetil)-metanona (34,0 g 102,7 mmol) u apsolutnom EtOH (200 mL) je dodavan, preko levka, rastvor maleinske kiseline (23,9 grama, 206 mmol) u apsolutnom EtOH (200 mL) tokom 15 min. Dobijena suspenzija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, 1 h na 75°C. a zatim ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je dodatno ohlađena do 0°C i mešana 2 h. Reakciona smeša je pomešana sa Et20 (50 mL) i mešana 30 min. Dobijeni talog sakupljen je sukcionom filtracijom, opran hladnim EtOH/Et20 (4:1. 100 mL x 2), i sušen u vakuum sušnici 20 h na 40°C da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste bele supstance. [0130JSuspenzija sirove (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanon, bis maleat soli (90,5 g) u apsolutnom EtOH (905 mL) je zagrevana na 75°C 1 h, a dobijeni rastvor je filtriran kroz staklenu fritu fine poroznosti. Filtrat je hlađen na sobnoj temperaturi 20 časova, uz mešanje. Dobijena suspenzija je hlađena 2 h do 0°C. a talog je prikupljen sukcionom filtracijom i opran sa Et20 (2 x 200 mL). Čvrsta materija je sušena u vakuum sušnici 20 h na 40°C da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku čvrstih belih kristala.

(0131)MP: 148-150 °C

[0132JMS (ESI): calcd. for C)9H29N302, 331.23; m/z found, 332.2 (M+l)

[0133]'H NMR (CD3OD): 7.54-7.48 (m, 4H), 6.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (br m, 8H), 3.56 (br s, 1H), 3.42-3.32 (br s. 4H), 3.13 (br s, 4H), 1.38 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Anal. calcd. for C27H37N3O10: C, 57.54, H 6.62. N. 7.46. Found: C, 57.52, H 6.73, N, 7.54.

Primer 17

4- Formil- benzoil- hlorid

[0134]

[0135]Rastvor 4-karboksibenzaldehida (30,0 g, 0.200 mol) u toluenu (300 mL) je tretiran sa tionil hloridom (28,6 grama, 0.240 mol) i DMF (1,0 mL). Reakciona smeša je zagrevana 2 h na 100°C, i za to vreme je čvrsta materija rastvorena da se dobije rastvor bledo žute boje. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C da se dobije rastvor jedinjenja iz naslova u toluenu, koji je korišćen bez dalje manipulacije.

Primer 18

( 4- Izopropil- piperazin- l- il) - ( 4- piperidin- l- fenil- iImetil)- metanon. bis maleat so

[0136]

[0137JU mehanički mešan rastvor (4-izopropil-piperazin-! -il)-(4-piperidin-l-fenil-ilmetil)-metanona (40,0 g, 122 mmol) u apsolutnom EtOH (800 mL) je preko levka dodavan rastvor maleinske kiseline (28,2 grama, 243 mmol) u apsolutnom EtOH (200 mL) tokom 30 min. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a onda pomešana sa Et20 (200 mL), ohlađena do 0°C i mešana 2 h. Talog je prikupljen sukcionom filtracijom, opran hladnim EtOH/Et20 (4:1, 3 x 100 mL). Čvrsta materija je sušena pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste materije.

[0138] Mehanički mešana suspenzija sirove (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-piperidin-l-fenil-ilmetil)-metanon, bis maleat soli) (89,0 g) u apsolutnom EtOH ( 1780 mL) je zagrevana 1 h na 75°C. Dobijeni bledo žuti rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 36 časova, a onda pomešan sa Et20 (220 mL), ohlađen do 0°C, i mešan 3 h. Talog je prikupljen sukcionom filtracijom i opran sa Et20 (2 x 100 mL).

[0139] Čvrste materije su sušene pod vakuumom 16 h da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku čvrstih belih kristala.

MP: 165-167°C

MS (ESI): calcd. for C20H3lN,O. 329,25. m/z found, 330.2 (M +1) Anal. calcd. for C28Hr,9N,0<,: C. 59.88, H 7,00. N. 7,48.

Found: C, 59.56, H 7.29, N, 7.40.

Primer 19 ( referentni primer)

( 4- Ciklopropil- piperazin- l- il)-( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetiI)- metanon

[0140J

Korak A. 4-( 4- formil- benzoil)- piperazin- l- karboksilna kiselina terc- butil estar

[0141]Suspenzija 4-karboksibenzalđehida (3,10 g) u CH2CI2 je sekvencijalno tretirana sa piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estrom (3,6 g), EDC1 (3.86 g), HOBt (2,68 g), i 4-dimetilaminopiridinom (~0,020 g). Nakon 18 h, smeša je ekstrahovana sa 1 N NaOH a zatim sa 1 N HC1. Organski sloj je osušen (Na2SO.i) i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.

[0142] MS (ESI): mass calcd. for CI7H22N204, 318,16, m/z found, 219,3[(M-100) + H]~

[0143]'H NMR (CDClj): 10.04 (s, IH). 7.93 (d J = 8,2. 2H), 7.54 (d J = 8.1, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.58-3.30 (m, 6H), 1.46 (s. 9H).

Korak B. 4 - ( 4- Morfolin- 4- ilmetil- benzoin- piperazin- l- karboksilna kiselina terc- butil

estar

[0144]Rastvor 4-(4-formil-benzoil)-piperazin-l-karboksilna kiselina terc-butil estra (2,06 g) u metanolu (100 mL) je tretiran sa morfolinom (4 mL) i NaBH (OAc)3(6.98 g. u porcijama tokom 1 h). Posle 3 h, smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOii ekstrahovana sa CH2C12. Organski sloj je osušen sa (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Si02) da se dobije jedinjenje iz naslova.

[0145]MS (ESI): mass calcd. for C2,H3,N304, 389.23. m/z found, 390,4 [M + Hf, 'H NMR (CDCb): 7.39-7.33 (m, 4H), 3.75-3.66 (m. 6H). 3.50 (e. 211), 3.51-3.33 (m, 6H,), 2.45-2.41 (m,4H) 1.46 (s, 9H).

Korak C. ( 4- Morfolin- 4- ilmetil- fenil)- piperazin- l- il- metanon

[0146]Rastvor 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazin-l-karboksilna kiselina terc-butil estra (1.163 g) u CH2C12(10 mL) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (-4 mL). Nakon 30 min, dodatna količina trifluorosirćetne kiseline (5 mL) je dodata i smeša je mešana još 2 h. Smeša je pomešana sa zasićenim vodenim NaHC03i ekstrahovana sa CH2C12. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Si02) da se dobije jedinjenje iz naslova.

[0147]MS (ESI): mass calcd. for CK,H2jN302. 289.18, m/z found, 290.4 [M+H]<+>'H NMR (CDCU): 7.41-7.35 (m, 411), 3.95-3.70 (m. 6H), 3.52 (s, 2H). 3.09- 2.80 (m, 6H), 2.49-2.42 (m, 4H).

Korak D. ( 4- Ciklopropil- piperazin- l- il) - ( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetil)- metanon

[0148]Rastvor (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-l-il-metanona (0.128 g) u metanolu (7,5 mL) je tretiran sa (1-etoksi-ciklopropoksi)-trimetil-silanom (1,5 mL), sirćetnom kiselinom (0,2 mL) i NaBH3CN (-400 mg). Mešavina je zagrevana 18 h na 60°C, a zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je pomešan sa 1 N NaOH i ekstrahovan sa CH2CI2. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Si02) da se dobije jedinjenje iz naslova.

[0149]MS (ESI): mass calcd. for C,;H27N302329.21: m/z found, 330,4 [M + H]<+>

[01501'H NMR (CDCI3): 7.36 (s, 4H), 3.79-3.68 (m. 6H), 3.50 (s. 2H), 3.44 -3.32 (m. 2H), 2.74-2.61 (m, 2H). 2.60-2.50 (s, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 1.66-1.62 (m, IH), 0.49-0.44 (m. 2H), 0.44-0.39 (m 2H).

Primer20( referentni primer)

( 4- CikIopropil- piperazin- l- U) - ( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetU)- metanon

[0151]

Korak A. terc- butil 4- ciklopropilpiperazin- l- karboksilat

[0152]Smeša terc-butil piperazin-1-karboksilata (75,0 g), THF (500 mL), metanola (500 mL), [(l-etoksiciklopropil)oksi] trimetilsilana (161 mL), NaBFLCN (38,0 g) i sirćetne kiseline (37 mL) je zagrevana na 60°C 5 h. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, tretirana sa vodom (30 mL) i mešana 5 min. Smeša je zatim tretirana sa 1 N NaOH (130 mL) i mešana još 15 min. Smeša je koncentrovana, a preostali vodeni rastvor je ekstrahovan sa CH2C12(500 mL). Organski sloj je opran sa I N NaOH (500 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa CH2CI2(150 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani u slanom rastvoru (400 mL), osušeni (Na2S04) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance.

[0153JMS (ESI): mass calcd. for C12H22N202, 226.17, m/z found, 227.2 [M+H^]

[0154]'H NMR (400 MHz, CDC13): 3.39 (t J = 5,0 Hz, 4H), 2.55 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 1.60 (ddd,J= 10,3,6,5,3,8 Hz, IH), 1.46 (s, 9H), 0.49-0.38 (m, 4H).

Korak B. 1- Ciklopropilpiperazin dihidrohlorid

[0155]Rastvorterc- but\\4-ciklopropilpiperazin-l-karboksilata (92 g) u 1,4-dioksanu (200 mL) je tretiran sa HC1 (4M u 1,4-dioksanu. 500 mL) tokom 10 min uz održavanje temperature ispod 40°C. Nakon što je dodavanje bilo završeno, mešavina je zagrevana 9 h na 45°C, a zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Gusta suspenzija je razblažena heksanom (400 mL) i ohlađena do 10°C. Dobijena čvrsta materija je sakupljena filtracijom, oprana u heksanu, i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste materije.

[0156]MS (ESI): mass calcd. for C7H,4N2. 126,12. m/z found, 127,0 [M+H] 'H NMR (400 MHz, D20): 3.65 (br t J = 4,7 Hz, 4H), 3.47 (br t J = 5,5 Hz, 4H). 2.85 (br kvintet, J = 5,8 Hz, 1H), 0.94 (br s, 2H), 0.92 (br s 2H).

Korak C. 4-( 4- CiklopropiI- piperazin- l- karbonil)- benzaldehid

[0157]Mešavina 4-formil-benzoeve kiseline (54,4 grama), toluena (500 mL), DMF (3,6 mL) i tionil hlorida (30,4, mL) je zagrevana na 60°C 2 h, a zatim je ohlađena do 5°C. U odvojenoj boci, 5°C mešavina NaOH (50.7 g), vode (550 mL) i toluena (150 mL) je tretirana sa l-ciklopropil-piperazin dihidrohloridom (70,0 grama), u porcijama, dok je temperatura održavana ispod 10°C. Nakon završetka dodavanja, smeša je ohlađena do 5°C i tretirana rastvorom sirovog acil hlorida pripremljenog kako je dato gore, brzinom takvom da temperatura ne prelazi 10°C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a preko noći je bila mešana. Bazicitet dvofazne smeše je podešen na pH~1.0 sa 1 N NaOH (300 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan toluenom (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani u slanom rastvoru (200 mL), osušeni (Na2S04) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog viskoznog ulja.

[0158] HPLC: RT = 5.19 min

[0159JMS (ESI): mass calcd. for Cl5Hi8N202, 258,14, m / z found, 258,9 [M+H]

I0160['H NMR (400 MHz, CDC13): 10.1 (a, IH), 7.94 (pseudo d, j = 8,2 Hz 2H,); 7.56 (pseudo d J = 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3.33 (br s. 2H). 2.71 (br s, 2H). 2.55 (br s, 2H), 1.66 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.7 Hz. IH), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.45-0.40 (br s 2H).

Korak D. ( 4- Ciklopropil- piperazin- l- il)-( 4- morfolin- 4- ilmetil- fenil')- metanon

[0161]U rastvor 4-(4-ciklopropiI-piperazin-l-karbonil)-benzaIdehida (56,0 g) u 1.2-dihloretanu (550 mL) je dodavan morfolin (37,8 mL) u kapima tokom 5 min. Smeša je ohlađena na 10°C i tretirana sa NaBH (OAc):, (64,3 g) u porcijama tokom I h. Nakon još 2 h, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, i vodeno kupatilo je korišćeno da bi se temperatura održavala ispod 20°C. Nakon 18 h, dodata je voda (60 mL), dok je temperatura održavana ispod 20°C dodavanjem malih količina leda. Nakon 20 min, bazicitet smeše je podešen na pH~10 sa 1 N NaOH (450 mL) i smeša je mešana 10 min. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj opran sa 1 N NaOH (150 mL). Kombinovani vodeni slojevi su izdvojeni sa CH2C12(200 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani u slanom rastvoru (200 mL). osušeni (Na2S04) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog viskoznog ulja.

[0162] HPLC: RT = 4,39 min

[0163] MS (ESI): mass calcd. for C,9H27N302, 329,21, m/z found, 330,2 [M+I L]

[01641<l>H NMR (400 MHz, CDCL): 7,35 (br s, 4H). 3.73 (br s. 2H), 3.69 (t, j = 4,6 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.37 (br s 2H), 2.67 (br e, 2H). 2,53 (br a, 2H), 2.43 (t = 4,2 J Hz, 4H), 1.63 (ddd, J = 10.3 6.7, 3.7 Hz, IH), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.42-0.39 (br s 2H).

[0165]l3C NMR (101 MHz, CDCK): 170.6. 140.0, 135.1. 129.5, 127.5, 67.4, 63.4. 54.0, 38.7, 6.3.

Primer 21

( 4- Ciklopropil- piperazin- l- il)-( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetil)- metanon dihidrohloridso

[0166]

(0167)Rastvor (4-ciklopropil-piperazin-l -il)-(4-morfolin-4-fenil-ilmetil)-metanona (68,0

g) u etanolu (400 mL) je zagrejan na 60°C i tretiran koncentrovanom HC1 (37,8 mL) u kapima tokom 40 min. Precipitat je počeo da se formira nakon što je dodato~20 mL HC1. Nakon završenog dodavanja, gusta suspenzija je polako hlađena do 20°C tokom 3 h. Čvrsta materija je prikupljena filtracijom. oprana etanolom. i sušena na 50°C tokom noći u vakuumskoj peći da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance.

[0168]HPLC: RT= 4,30 min

[0169]MS (ESI): mass calcd. for C|()H27N,02, 329,21, m/z found, 330.0 [M+H']

[0170]'H NMR (400 MHz D20), 7.64 (pseudo d, J = 8.3 Hz. 2H), 7.58 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 4.44 (br s. 2H) 4.20-3.10 (m, 16H), 2.88 (ddd, J = 11.2 6.6, 4.8 Hz, IH). 1.03-0.98 (m, 4H)

[0171]<13>C NMR (101 MHz, D20): 172.1, 135.3, 132.2, 130.9, 128.0. 64.0, 60.5. 52.6, 52.4,51.7, 44.8, 39.7.39.5,3.9.

Primer 22 ( referentni primer)

f4- Izopropil- piperazin- l- ilV( 4- morfolin- 4- fenil- ilmetin- metanon

[0172]

[0173]Pripremnje i analitički podaci za jedinjenje iz naslova predstavljeni su u US

Patent Application Publication 2004-0110746 A1, objavljenoj 21. Aprila 2005.

Primer 23

[0174]Kao specifična primena oralne kompozicije, 100 mg kompleksa pripremljenog kao u Primeru 21 je formulisano sa dovoljno fino podeljenom laktozom da obezbedi ukupnu količinu od 580 do 590 mg da se ispuni veličina O hard gel kapsule.

[0175]Dok nas gore navedena specifikacija uči principima ovog pronalaska, sa primerima datim radi ilustracije, razume se da praksa ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije ukoliko su u okviru sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (4)

1. I. Proces za pripremanje jedinjenja formule (lls)

   ili njegovog hidrata, solvata ili farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata

   reakciju jedinjenja formule (XXs), u prvom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXls ), gde je L odlazeća grupa i gde jedinjenje formule (XXIs) nije izdvojeno;

   reakciju jedinjenja formule (XXIs) sa jedinjenjem formule (XXIIs). u prisustvu organske i neorganske baze, u drugom organskom rastvaraču. da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XXHls), u kojoj jedinjenje formule ( XXllIs) nije izdvojeno;

   i reakciju jedinjenja formule (XXIIls) sa jedinjenjem formule (XXlVs), u prisustvu redukcionog sredstva, u trećem organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (lls), gde su prvi, drugi i treći organski rastvarač isti i gde je L hloro.
2. 2. Proces prema Zahtevu 1, gde je jedinjenje formule (XXIIs) prisutno u količini od oko jednog ekvivalenta.
3. 3. Proces prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je jedinjenje formule (XXIVs) prisutno u količini većoj od oko jednog ekvivalenta, i gde je redukcioni agens prisutan u količini od oko I do 2 ekvivalenta.
4. 4. Proces prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata i reakciju jedinjenja formule (Us) da se dobije odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (lls).