BRPI0618179A2 - inibidores de biaril meta pirimidina de cinases - Google Patents

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Jon Jianguo Cao
John D Hood
Dan Lohse
Chi Ching Mak
Pherson Andrew Mc
Glenn Noronha
Ved PATHAK
Joel Renick
Richard M Soll
Binqi Zeng
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Abstract

<B>INIBIDORES DE BIARIL META PIRIMIDINA DE CINASES<D>A presente invenção fornece compostos de biaril meta-pirimidina tendo a estrutura geral (A). Os compostos de pirimidína da invenção é capaz de inibir cinases, tais como membros da família de Jak cinase, e vários outras cinases de não receptor e receptor específicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE BIARIL META PIRIMIDINA DE CINASES".
Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao campo de inibidores de pro-teína tirosina cinases, suas composições farmaceuticamente aceitáveis quecompreendem os compostos da invenção e os métodos de empregar ascomposições no tratamento de vários distúrbios. Em particular, a presenteinvenção se refere a inibidores da família de JAK de proteína tirosina ci-nases.
Antecedente da Invenção
Proteína cinases são famílias das enzimas que catalisam a fos-forilação de resíduos específicos em proteínas, amplamente classificadasem tirosina e serina/treonina cinases. Atividade de cinase imprópria, quesurge da mutação, super-expressão, ou regulação imprópria, desregulaçãoou desregulação, bem super ou sub-produção de fatores de crescimento oucitocinas tem sido implicada em muitas doenças, incluindo porém não tam-bém limitadas ao câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma e outrasdoenças das vias respiratórias, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias,doenças ósseas, distúrbios metabólicos, e distúrbios neurológicos e neu-rodegenerativos tais como doença de Alzheimer. Atividade de cinase im-própria ativa uma variedade de respostas celulares biológicas relativas aocrescimento celular, diferenciação celular, sobrevivência, apoptose, mi-togênese, controle do ciclocelular, e mobilidade celular implicada nas doen-ças relacionada e anteriormente mencionadas.
Proteína cinases emergiram como uma classe importante deenzimas como alvos para intervenção terapêutica. Em particular, a família deJAK de proteína tirosina cinases celular (Jak1, Jak2, Jak3, e Tyk2) desem-penha um papel central na sinalização de citocina (Kisseleva e outros, Gene,2002, 285, 1; Yamaoka e outros, Genoma Biology 2004, 5, 253)). Ao ligar-seaos seus receptores, citocinas ativam JAK que em seguida fosforila o recep-tor de citocina, desse modo criando sítios de acoplamento para moléculas desinalização, notavelmente, membros do transdutor de sinal e ativador dafamília de transcrição (STAT) que finalmente levam à expressão de gene.Numerosas citocinas são conhecidos por ativar a família de JAK. Estas cito-cinas incluem, a família de IFN (IFN-as/p/co/Limitina, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), uma família de gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptina, IL-12, IL-23), família de 7C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9,IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), família de IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), família decadeia única (EPO, GH, PRL, TPO), tirosina cinases de receptor (EGF,PDGF1 CSF-1, HGF) e receptores acoplados à proteína G (AT1).
Até recentemente, o potencial terapêutico de inibidores de JAKfocalizou-se em doenças que afetam várias patologias do sistema imune.Estas incluem, porém não são limitadas a atopia (asma alérgica, dermatiteatópica, rinite alérgica), hipersensibilidade mediada por célula (dermatite decontato alérgica, pneumonite por hipersensibilidade), doenças reumáticas(lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, artrite juvenil, Sin-drome de Sjogren, escleroderma, polimiosite, espondilite ancilosante, artritepsoriática), transplante (rejeição ao transplante, doença enxerto vshospedeiro), doenças viróticas (Vírus de Epstein Barr, Hepatite B, HepatiteC, HIV, HTLV1, Vírus de Vaicela-zoster, Vírus do Papiloma Humano), câncer(leucemia, linfoma), doença cardiovascular (hipertrofia cardíaca, ateroscle-rose e arteriosclerose), doença neurodegenerativa (doença de neurônio mo-tor), alergia alimentar, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, in-flamação cutânea, e supressão imune induzida por tumores sólidos. Maisesforços até hoje têm alvejado a inibição de JAK3 para imunossupressão,por exemplo, transplante de órgão e aceitação de aloenxerto (para uma re-visão, ver Borie e outro, Current Opinion in Investigational Drugs, 2003,4(11), 1297).
Mais recentemente, dois resultados significantes do papel dasséries de reações de EPO-JAK2 em distúrbios mieloproliferativos e retinopa-tia diabética proliferativas foram encontrados. Primeiro, um ganho de função,mutação somática (adquirida) da JAK2 cinase (V617F) foi relatado ser umfator causador em vários distúrbios mieloproliferativos "típicos", incluindopolicetemia vera, trombocitemia essencial e melofibrose com metaplasiamielóide, e a mutação foi encontrada em pacientes com quaisquer "distúr-bios mieloproliferativos atípicos" e síndrome mielodisplástica (para revisõesver Tefferi e Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu e outro, MolecularInterventions 2005, 5(4), 211). Adicionalmente foi constatado que (a) a mu-tação de V617F JAK2 estava associada com a fosforilação constitutiva deJAK2 e seus efetores a jusantes bem como indução de hipersensibilidade deeritropoietina em experiências com base em célula, (b) sinais de proliferaçãocelular induzida por V617F JAK2 foram inibidos por inibidores de moléculapequena de JAK2, e (c) medula óssea de murino transduzida com um ret-rovírus que contém eritrocitose induzida por V617F JAK2 nos camundongostransplantados.
Além disso, recentemente foi constatado que mutações emEPO-R da mesma forma mantêm as séries de reações de JAK constituti-vamente ativadas levando aos distúrbios mileoproliferativos.
Segundo, EPO foi constatada ser um fator angiogênico potentena retinopatia diabética proliferativa, uma causa principal da perda de visãoque afeta pessoas em idade de trabalho, diabéticos (veja, por exemplo,Aiello1 New England of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe e outro, NewEngland Journal of Medicine 2005 353 (8), 782).
Além disso, resultados da pesquisa de Watanabe mostraram (a)níveis de EPO intra-oculares e VEGF (outro fator angiogênico bem-conhecido em retinopatia diabética proliferativa) foram significativamentemais altos entre aqueles com retinopatia diabética proliferativa do que aque-les com doença inativa ou controle não-diabético, (b) níveis de EPO e VEGFnão estavam intimamente correlacionados, (c) níveis de EPO foram maisfortemente correlacionados com a presença de retinopatia diabética prolif-erativa do que VEGF, (d) crescimento estimulado de EPO ou sinalizaçãointracelular em células endoteliais retinais, e (e) inibidores de neovasculari-zação retinal induzida por hipoxia reduzida por EPO ou VEGF em modelosde roedores.
Recentemente foi mostrado que mutações no receptor de EPOpodem da mesma forma afetar a sinalização relacionada às séries de rea-ções de JAK e isto pode ter implicações em termos de estados de doençaonde a sinalização de JAK é importante no ciclocelular.
Há outro aspecto relativo a inibidores das séries de reações deJAK. Foi demonstrado que as séries de reações de JAK podem ser recruta-das na proliferação e sobrevivência celular. Por exemplo, no caso das célu-las que são cromossomas Philadelphia positivos que resultam em leucemiamielogenosa crônica (CML), há evidência que as séries de reações de Jaksão recrutadas na ativação constitutiva. Adequadamente, o emprego de uminibidor de JAK podem ter uso em CML em que o cromossoma Philadephiafoi mostrado para produzir o Bcr-Abl híbrido, desse modo mantendo célulasconstitutivamente ativas.
Mais revelador é que nos casos de mutações de resistência quesurgem por causa de inibidores específicos ao BCR-ABL, como no caso damutação gatekeeperóe T315I, ou qualquer outra mutação, pode ser possívelempregar um inibidor de JAK por causa das séries de reações empregadaspelo mutante de BCR-ABL (como no caso da mutação de BCR-ABL(T315I))utilizando as séries de reações de Jak. Desse modo, inibidores de Jak po-dem ser empregados no tratamento de pacientes com resistência às terapiasconhecidas onde BCR-ABL é alvejado diretamente e resistência ao fármacofoi mostrada como o dominante (50-90%) de toda a resistência em pacientesonde as terapias existentes fracassam.
O uso de inibidores de JAK pode da mesma forma encontrarutilidade em outros estados de doença mielóides, ambos distúrbiossangüíneos e outros estados de doença com implicações mielóides, e outrosestados de doença nos quais as séries de reações de JAK estão implicadasdiretamente ou indiretamente.
Conseqüentemente, há uma necessidade de desenvolver com-postos úteis como inibidores de cinases, particularmente, JAK cinase, dadosos tratamentos inadequados disponíveis para as doenças anteriormentemencionadas onde as sérires de reações de sinalização de JAK é desregu-lada, ou recrutada diretamente ou indiretamente.SumárioDe acordo com uma modalidade, um composto tendo a estrutura(A) é fornecido:
<formula>formula see original document page 6</formula>
De acordo com outra modalidade, um método é provido paratratar um distúrbio associado angiogênico, o método incluindo administrar aum indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi-caz de pelo menos um composto que tem a estrutura (A), ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, formas cristalinas, N-óxidos, e enatiômeros e diastereômeros individuais destes, a um indivíduoem necessidade de tal tratamento.
De acordo com outras modalidades, composições farmacêuticase artigos de fabricação são fornecidos, incluindo pelo menos um compostoque tem a estrutura (A), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, sol-vatos, formas cristalinas e diastereômeros individuais destes.
Descrição Detalhada
A. Termos e Definições
A terminologia e definições seguintes aplicam-se quando em-pregados no presente pedido, geralmente em conformidade com a termi-nologia recomendada pela Internacional Union of Pure and Applied Chemis-try(IUPAC):
O termo "heteroátomo" refere-se a qualquer átomo diferente decarbono, por exemplo, N, O, ou S.
O termo "aromático" refere-se a uma entidade molecular ciclica-mente conjugada com uma estabilidade, devido à deslocalização, significati-vãmente maior que aquela de uma estrutura localizada hipotética, tal como aestrutura de Kekulé.
O termo "heterocíclico," quando empregado para descrever umanel aromático, refere-se aos anéis aromáticos que contêm pelo menos umheteroátomo, como definido acima.
O termo "heterocíclico," quando não empregado para descreverum anel aromático, refere-se aos grupos cíclicos (isto é, contendo anel)diferentes de grupos aromáticos, o grupo cíclico sendo formado por entre 3 ecerca de 14 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo descritoacima.
O termo "heterocíclico substituído" se refere, para ambasestruturas aromáticas e não-aromáticas, aos grupos heterocíclicos que tam-bém suportam um ou mais substituintes descritos abaixo.
O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada monovalente tendo de um a cerca de 12 átomos de car-bono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila,terc-butila, n-pentila (da mesma forma conhecido como n-amila), n-hexila, esimilares. O termo "alquila inferior" refere-se a grupos alquila tendo a partirde 1 a cerca de 6 átomos de carbono.
O termo "alquila substituído" refere-se a grupos alquila que tam-bém suportam um ou mais substituintes tais como hidróxi, alcóxi, mercapto,cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído,arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilóxi, arilóxi sub-stituído, halogênio, ciano, nitro, amino, amido, aldeído, acila, oxiacila, car-boxila, sulfonila, sulfonamida; sulfurila e similares.
O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarbila de cadeialinear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e tendo entre cerca de 2 e cerca de 12 átomos de carbono, e otermo "alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila que também su-portam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarbila de cadeia lin-ear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono,e tendo entre cerca de 2 e cerca de 12 átomos de carbono, e o termo"alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila que também suportam umou mais substituintes descritos acima.
O termo "arila" refere-se a grupos aromáticos que têm entrecerca de 5 e cerca de 14 átomos de carbono e o termo "arila substituída"refere-se a grupos arila que também suportam um ou mais substituintes de-scritos acima.
O termo "heteroarila" refere-se a anéis aromáticos onde aestrutura de anel é formada por entre 3 e cerca de 14 átomos de carbono epor pelo menos um heteroátomo descrito acima, e o termo "heteroarila sub-stituída" refere-se a grupos heteroarila que também suportam um ou maissubstituintes descritos acima.
O termo "alcóxi" refere-se à porção -O-alquila, em que alquila écomo definido acima, e o termo "alcóxi substituído" refere-se a grupos alcóxique também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila que têm entre 3e cerca de 8 átomos de carbono organizados como um anel, e o termo "ci-cloalquila substituído" refere-se a grupos cicloalquila que também suportamum ou mais substituintes descritos acima.
O termo "alquilarila" refere-se a grupos grupos arila substituídospor alquila e o termo "alquilarila substituída" refere-se a grupos alquilarilaque também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "arilalquila" refere-se a grupos alquila substituídos porarila e o termo "arilalquila substituída" refere-se a grupos arilalquila que tam-bém suportam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "arilalquenila" refere-se a grupos alquenila substituídospor arila e o termo "arilalquenila substituída" refere-se a grupos arilalquenilaque também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "arilalquinila" refere-se a grupos alquinila substituídospor arila e o termo "arilalquinila substituída" refere-se a grupos arilalquinilaque também suportam um ou mais substituintes descritos acima.
O termo "arileno" refere-se a grupos aromáticos divalentes quetêm entre 5 e cerca de 14 átomos de carbono e o termo "arileno substituído"refere-se a grupos arilene que também suportam um ou mais substituintesdescritos acima.
O termo "quimicamente conectado" é definido como formandorde uma entidade química na qual duas porções formam uma ligação químicadireta entre elas.
O termo "cinase" refere-se a qualquer enzima que catalisa aadição de grupos fosfato em um resíduo de proteína; por exemplo, serina etreonina cinases catalisam a adição de grupos fosfato em resíduos de treon-ina e serina.
O termo "JAK cinase" refere-se a uma enzima encontrada emcélulas no sistema imune que participam no processo de sinalização de cé-lula que resulta no desenvolvimento de glóbulos brancos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan-tidade da composição farmacêutica ou composto que eliciará a respostabiológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que estásendo buscados pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outroclínico, por exemplo, restauração ou manutenção de vasculostase ou pre-venção do compromisso ou persa ou vasculostase; redução da carga de tu-mor; redução da morbides e/ou mortalidade.
O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se ao fato que oveículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredi-entes da formulação e não danoso ao recipiente deste.
Os termos "administração de um composto" ou "administrar umcomposto" referem-se ao ato de fornecer um composto da invenção οucomposição farmacêutica ao indivíduo em necessidade de tratamento.
O termo "anticorpo" refere-se a moléculas intactas de anticorposmonoclonais ou policlonais, bem como fragmentos destes, tais como frag-mentos Fab e F(ab')2, Fv e SCA que são capazes de ligar-se a determinanteepitópico.
O termo "vasculostase" refere-se à manutenção do funciona-mento vascular homeostático que leva ao funcionamento fisiológico normal.
O termo "agentes vasculostático" se refere a agentes que pro-curam tratar condições nas quais a vasculostase está comprometida pre-venindo-se a perda de ou restabelecimento ou manutenção de vasculostase.
B. Modalidades da InvençãoDe acordo com uma modalidade da invenção, compostos tendoa estrutura (A) são fornecidos para tratamento de várias doenças, distúrbiose patologias:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na estrutura (A), X pode ser qualquer de uma ligação, O, C=OSO2, ou CH2 e Y podem ser uma ligação ou NR9; ou X e Y empregados jun-tos podem ser uma ligação. Além disso, na estrutura (A) cada um dentre R1e R2 pode ser qualquer dentre H, C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterociclo substi-tuído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarilasubstituída ou não-substituída; ou R1 e R2 empregados juntos podem seruma ligação; ou R1 e R2 empregados juntos podem formar uma porção talcomo uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m, em que cada um dentre p,q, r, n, m é independentemente um número inteiro que tem valor dentre O e 6.
Além disso, na estrutura (A) R9 pode ser um dentre H, C1-C6alquila, C1-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila substituída,C1-C6 aminoalquila, ou C1-C6 hidroxialquila; G0 pode ser um dentre N, O, H1de CH, com a condição que se G0 for N, em seguida cada um dentre R3 e R4possam ser um dentre H, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila ou ou ami-noalquila substituída ou não-substituída, CrC6 alquila ramificada substituídaou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarila substi-tuída ou não-substituída, ou R3 e R4 empregados juntos podem formar umaporção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m,(CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m.
Há algumas condições adicionais também direcionadas a Go naestrutura (A). Mais especificamente, se G0 for N, em seguida R1 e R9 empre-gados juntos pode formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou(CH2)r-O-(CH2)m; ou Ri e R4 empregados juntos podem formar uma porçãotal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2),-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R9 e R4 empre-gados juntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m,(CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m; ou R3 e R4 empregados juntos podem formaruma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR6-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m.
Se na estrutura (A) Go é O, em seguida R3 pode ser um dentreH, C1-C6 alquila e C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquila substituída ou não-substituída, alquila ramificada substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterocíclico substituído conectado atravésde carbono ou nitrogênio, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarilasubstituída ou não-substituída conectada através de carbono ou nitrogênio,sem grupo R4; R1 e R9 empregados juntos podem formar uma porção talcomo uma dentre (CH2)m, (CH2)l-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)1-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)1-O-(CH2)m; ou R1 e R3 empregadosjuntos podem formar uma porção tal como uma dentre (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)l-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou(CH2)r-O-(CH2)m; ou R9 e R3 empregados juntos podem formar uma porçãotal como uma dentre (CH2)m, (CH2)l-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)1-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, ou (CH2)r-O-(CH2)m.
Se na estrutura (A) G0 = CH, em seguida cada um dentre R3 eR4 pode ser um dentre H, alquila de C1-C6, C1-C6 hidroxialquila ou ami-noalquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquila ramificada substituídaou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, C1-C6 heterociclosubstituído ou não-substituído conectado através de carbono ou nitrogênio,ou heteroarila substituída ou não-substituída conectada através de carbonoou nitrogênio, ou R3 e R4 empregados juntos podem formar uma porção talcomo uma dentre (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)1-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, ou (CHR9)r-O-(CHR9)m.
Além disso, na estrutura (A) G pode ser N ou CR61 e cada G éindependente um do outro G, com a condição adicional que não mais quedois grupos G possam ser N, com a condição adicional que para cada CR6,cada R6 seja independente um do outro grupo R6.
Além disso, na estrutura (A) R5 é metila e a porção Q é comomostrado abaixo
<formula>formula see original document page 12</formula>
Na porção Q, cada um dentre R6, R7, R8 pode ser um dentre H,C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquenila substituída ounão-substituída, C1-C6 alquinila substituída ou não-substituída, C1-C6 hidrox-ialquila ou aminoalquila substituída ou não-substituída, C1-C6 alquila ramifi-cada substituída ou não-substituída, C1-C6 cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída conectada através de car-bono ou um hetereátomo, heteroarila substituída ou não-substituídaconectada através de carbono ou um heteroátomo, C1-C6 alcóxi, umhalogênio, CF3, -OCF3, CHR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, SO3R31POR3, PO2R3, PO2NR3R4, PO2CR3R4, PO3R3, NR3R4, NO2, CN, OH,CONR3R4, COR3, COOR3, N R3CO R4, NR3CONR3R4, OCONR3R4,CSNR3R4, CSR3, NR3CSNR3R4, SCONR3R4, SCSNR3R4, ou SCSNR3R4; ouqualquer de R6 e R7 empregados juntos, ou R7 e R8 empregados juntos, ouR6 e R8 empregados juntos podem formar uma porção independentementeselecionada a partir de qualquer dentre -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH, e -S-CH=CH-; ou R3 e R4 empregados jun-tos podem formar uma porção tal como um dentre (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, ou (CHR9)r-O-(CHR9)m.
Além disso, na estrutura (A), A pode ser um dentre O, NR3,CR3R4, S, SO, e SO2; e na porção Q, Gi pode ser qualquer dentre CH, N,NH, S, e O, e G2 podem ser qualquer dentre CR7, N, NH, S, e O, com cadagrupo R7 sendo independente de cada outro grupo R7; e se G1 ou G2 for NH,S, ou O, em seguida Q será um anel heteroaromático de cinco membros,opcionalmente fundidos em um anel aromático ou não-aromático de seismembros; e se G1 ou G2 for N, em seguida Q será um anel aromático decinco ou um seis membros, opcionalmente fundidos em um anel aromáticoou não-aromático de seis membros, com a condição adicional que X ou Goinclui pelo menos um heteroátomo incluído com X e selecionado a partir deO, S e N, ou G0 compreende pelo menos quatro átomos de não hidrogênio,inclusivos do heteroátomo, e R3 e R4, ou R1 e R9, ou R1 e R4, ou R9 e R4empregados juntos podem formar um sistema de anel aromático, het-eroaromático, cíclico ou heterocíclico, ou se um sistema não-cíclico estiverpresente, em seguida mais que um heteroátomo está presente, e se A forNR3, em seguida qualquer dentre R6, R7 ou R8, ou qualquer combinação de-stes independentemente inclui pelo menos dois substituintes de nãohidrogênio, ou se A for NR3, em seguida Q forma um anel fundido a partir deR6 a R7, ou a partir de R7 a R8.
Alguns compostos exemplares descritos pela estrutura (A) quepodem ser empregados incluem, porém não são limitados aos compostosseguintes I a CLXII mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>De acordo com outra modalidade da invenção, compostos tendoa estrutura geral (Z):
B-C (Z)
são fornecidos para tratamento de várias doenças, distúrbios, e patologias.
A estrutura geral (Z) inclui duas porções quimicamente conecta-das B e C. A porção B na estrutura geral (Z) inclui qualquer porção selecio-nado a partir do grupo seguinte:
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A porção C na estrutura (Ζ), acima, inclui qualquer porção se-lecionada a partir do grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>
Os compostos θ métodos da presente invenção, ou sais farma-ceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e di-astereômeros individuais destes, quando administrados sozinhos ou emcombinação com outros agentes (por exemplo, agentes quimioterapêuticosou agentes terapêuticos de proteína descritos abaixo) são úteis no trata-mento de uma variedade de distúrbios, incluindo, porém não limitados a, porexemplo, distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa eoutros distúrbios associados angiogênicos incluindo tumores sólidos e outrostipos de câncer, doença ocular, inflamação, psoríase e uma infecção virótica.Os tipos de câncer que pode ser tratados incluem, porém não são limitadosa, um câncer no trato alimentar/gastrointestinal, câncer de cólon, câncer defígado, câncer de pele, câncer de mama, câncer ovariano, câncer depróstata, linfoma, leucemia (incluindo leucemia mielogenosa aguda e leuce-mia mielogenosa crônica), câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular,câncer ósseo, câncer de bexiga ou câncer cerebral.
Alguns exemplos das doenças e distúrbios que podem ser trata-dos da mesma forma incluem neovascularização ocular, hemangiomas in-fantis; hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, rejeição ao transplante de ór-gão, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes Tipo 1 ecomplicações a partir de diabetes, doença inflamatória, pancreatite aguda,pancreatite crônica, asma, alergias, síndrome de angústia respiratória doadulto, doença cardiovascular, doença do fígado, outros distúrbiossangüíneos, asma, rinite, dermatite atópica, distúrbios da tireóide auto-imunes, colite ulerativa, doença de Crohn, melanoma metastático, sarcomade Kaposi, mieloma múltiplo, condições associadas a citocinas, e outrasdoenças auto-imunes incluindo glomerulonefrite, escleroderma, tireoiditecrônica, doença de Grave, gastrite autoimune, anemia hemolítica autoimune,neutropenia autoimune, trombocitopenia, atopia (por exemplo, asma alér-gica, dermatite atópica ou rinite alérgica), hepatite ativa crônica, miasteniagrave, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de enxertovs hospedeiro, doenças neurodegenerativas incluindo doença do neurônio motora, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral ami-otrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral ou doença neurodegen-erativa causada por lesão traumática, pancada, neurotoxicidade de gluta-mato ou hipoxia; lesão isquêmica/reperfusão no acidente vascular cerebral,isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardíacos, hipertrofiacardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hipoxia de órgão, agregação deplaquetas.
Exemplos de algumas doenças adicionais e distúrbios que tam-bém podem ser tratados incluem hipersensibilidade mediada por célula(dermatite de contato alérgica, pneumonite por hipersensibilidade), doençasreumáticas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite juvenil,Síndrome de Sjogren, escleroderma, polimiosite, espondilite ancilosante,artrite psoriática), doenças viróticas (Vírus de Epstein Barr, Hepatite B,Hepatite C, HIV, HTLV1, Vírus de Vaicela-Zoster, Vírus de Papiloma Hu-mano, alergia alimentar, inflamação cutânea, e supressão imune induzidapor tumores sólidos.
Modalidades da presente invenção da mesma forma fornecemartigos de fabricação que podem incluir um material de embalagem e umacomposição farmacêutica contida dentro do material de embalagem. O mate-rial de embalagem pode compreender um rótulo que indica que a com-posição farmacêutica pode ser empregada para o tratamento de um ou maisdistúrbios identificados acima.
A composição farmacêutica pode incluir um composto de acordocom a presente invenção. Além de um composto da presente invenção, ofarmacêutico pode da mesma forma conter outros agentes terapêuticos, epode ser formulado, por exemplo, empregando-se diluentes ou veículossólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de umtipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipi-entes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) deacordo com técnicas conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece umacomposição farmacêutica incluindo um agente terapêutico e um compostoda invenção. O composto está presente em uma concentração eficaz paratratar, por exemplo, câncer ou tratar outra doença ou distúrbio descritoacima.
Os compostos da invenção podem ser formulados em com-posições terapêuticas como formas naturais ou de sal. Sais não-tóxicos far-maceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de base (formadoscom carboxila livre ou outros grupos aniônicos) que podem ser derivados apartir de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio,potássio, amônio, cálcio, ou férricos, e tais bases orgânicas como isopropi-lamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína, e similares. Taissais podem da mesma forma ser formados como sais de adição de ácidocom quaisquer grupos catiônicos livres e geralmente serão formados comácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídricos, sulfúricos, oufosfóricos, ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, cítrico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico, oxálico, tartárico, mandélico, e simi-lares.
Sais da invenção podem incluir sais de amina formados pelaprotonação de um grupo amino com ácidos inorgânicos tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, esimilares. Sais da invenção podem da mesma forma incluir sais de aminaformados pela protonação de um grupo amino com ácidos orgânicos ade-quados, tais como ácido de p-toluenossulfônico, ácido acético, ácidometanossulfônico e similares. Excipientes adicionais que são consideradospara uso na prática da presente invenção são aqueles disponíveis por aque-les de experiência ordinária na técnica, por exemplo, aqueles encontradosna United States Pharmacopeia Vol. XXII e National Formulary Vol. XVII,U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989), os teores rele-vantes dos quais estão incorporados aqui por referência. Além disso, poli-morfos dos compostos da invenção estão incluídos na presente invenção.
Composições farmacêuticas da invenção podem ser adminis-tradas por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como naforma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucal-mente; parenteralmente, tal como por subcutânea, intravenosa, intramuscu-lar, intratecal, ou injeção intracisternal ou técnicas de infusão (por exemplo,suspensões ou soluções não aquosas ou aquosas injetáveis); nasalmente talcomo por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um cremeou ungüento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formula-ções de unidade de dosagem contendo diluentes ou veículos farmaceutica-mente aceitáveis não-tóxicos. Os presentes compostos podem, por exemplo,ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou Iib-eração prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada podem serobtidas pelo uso de composições farmacêuticas adequadas que compreen-dem os presentes compostos, ou, particularmente no caso de liberação pro-longada, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bom-bas osmóticas. Os presentes compostos podem da mesma forma ser admin-istrados lipossomicamente.
Além de primatas, tais como seres humanos, uma variedade deoutros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presenteinvenção. Por exemplo, mamíferos incluindo, porém não limitados a, vacas,ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, cobaias, ratos ou outros bovinos,ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou espécies de murino podem sertratados. Entretanto, o método pode da mesma forma ser praticado emoutras espécies, tais como espécies aviárias (por exemplo, galinhas).
As composições farmacêuticas para a administração dos com-postos desta modalidade, sozinhas ou em combinação com outros agentesterapêuticos, podem ser apresentadas convenientemente em forma de uni-dade de dosagem e pode ser preparada por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem trazer o in-grediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais in- gredientes adicionais. Em geral, as composições farmacêuticas são pre-paradas uniformemente e intimamente trazendo-se o ingrediente ativo e emassociação com um veículo líquido ou veículo sólido finamente dividido ouambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto na formulaçãodesejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluídoem uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processoou condição de doenças. As composições farmacêuticas contendo o ingredi-ente ativo podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo,como comprimidos, pastilhas, trociscos, suspensões aquosas ou oleosas,grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ouxaropes ou elixires.
Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadasde acordo com qualquer método conhecido à técnica para a fabricação decomposições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou maisagentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes,agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes de preservação parafornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimi-dos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceutica-mente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de com-primidos. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, taiscomo carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio oufosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo,amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido,gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato demagnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revesti-dos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para desintegra-ção atrasada e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, forneceruma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um ma-terial de atraso de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearatode glicerila pode ser empregado. Eles podem da mesma forma ser revesti-dos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de con-trole.
Formulações para uso oral podem da mesma forma ser apresen-tadas como cápsulas de gelatina duras ern que o ingrediente ativo é mis-turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fos-fato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o in-grediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo,óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em misturacom excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulosesódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou deumectação podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo,lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensa-ção de oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol talcomo monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensaçãode óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxose anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitana de polietileno.Da mesma forma útil como um solubilizador é polietileno glicol, por exemplo.As suspensões aquosas podem da mesma forma conter um ou mais conser-vantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou maisagentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentesadoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se oingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim,azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral talcomo parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.Agentes adoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes fla-vorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralsaborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de umantioxidante tal como ácido~áscórbico.
Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo emmistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão eum ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionadosacima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavori-zantes, e corantes podem da mesma forma estar presentes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Taisformulações podem da mesma forma conter um demulcente, um conser-vante e agentes flavorizantes e corantes.As composições farmacêuticas podem ser na forma de umasuspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode serformulada de acordo com a técnica conhecida empregando-se aquelesagentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão que forammencionados acima. A preparação injetável estéril pode da mesma formaser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente parenteral-mente aceitável ou solvente ou co-solvente ou agente de complexação ouagente dispersante ou excipiente ou combinação destes, por exemplo 1,3-butanodiol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, etanol ou outros álcoois,povidonas, várias marcas de tensoativo de TWEEN, dodecil sulfato de sódio,desoxicolato de sódio, dimetilacetamida, polissorbatos, poloxâmeros, ciclo-dextrinas, lipídios, e excipientes tal como sais inorgânicos (por exemplo, clo-reto de sódio), agentes de tamponamento (por exemplo, citrato de sódio,fosfato de sódio) e açúcares (por exemplo, sacarose e dextrose). Entre osveículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados são água,soluções de dextrose, soluções de Ringer e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empre-gados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósitoqualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou digli-cerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encon-tram uso ácido na preparação injetável.
Dependendo da condição a ser tratada, estas composições far-macêuticas podem ser formuladas e administradas sistemicamente ou lo-calmente. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradasna edição mais recente de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (MackPublishing Co, Easton Pa.). Rotinas adequadas podem, por exemplo, incluiradministração oral ou transmucosal; bem como liberação parenteral, inclu-indo administração intramuscular, subcutânea, intramedular, intratecal, intra-ventricular, intravenosa, intraperitoneal, ou intranasal. Para injeção, as com-posições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas em soluçõesaquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tal comosolução de Hanks, solução Ringer, ou solução salina fisiologicamente tam-ponada. Para administração de tecido ou celular, penetrantes apropriados àbarreira particular a ser penetrada são empregados na formulação. Taispenetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Formulações far-macêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas doscompostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensõesdos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeçãooleosas apropriadas. Solventes lipofílicos adequados ou veículos incluemóleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos,tal como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de in-jeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade dasuspensão, tal como carboximetil celulose sódica, sorbitol, ou dextrana. Op-cionalmente, a suspensão pode da mesma forma conter estabilizadoresadequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos parapermitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados na forma de supositórios para administração retal do fár-maco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármacocom um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas or-dinárias, porém, líquidas na temperatura retal e, portanto, derretera-o-á noreto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e poli-etileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções ou sus-pensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são empre-gados. (Para propósitos desta aplicação, aplicação tópica incluirá antisépti-cos bucais e gargarejos).
Em uma modalidade, os compostos de invenção são administra-dos em combinação com um agente antiinflamatório, anti-histamínicos,agente quimioterapêutico, imunomodulador, anticorpo terapêutico ou uminibidor de proteína cinase, por exemplo, um inibidor de tirosina cinase, a umindivíduo em necessidade de tal tratamento. Enquanto não necessitando serlimitante, agentes quimioterapêuticos incluem antimetabólitos, tais como me-totrexato, agentes de reticulação de DNA, tal como cisplatina/carboplatina;agentes de alquilação, tal como cambusil; inibidores de topoisomerase I talcomo dactinomicina; inibidores de microtúbulo tais como taxol (paclitaxol) esimilares. Outros agentes quimioterapêuticos incluem, por exemplo, umvinca alcalóide, antibiótico tipo mitomicina, antibiótico tipo bleomicina, anti-folato, colchicina, demecolina, etoposídeo, taxano, antibiótico de antraciclina,doxorrubicina, daunorrubicina, carminomicina, epirrubicina, idarrubicina, mi-toxantrona, 4-dimetóxi-daunomicina, 11-desoxidaunorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina, adriamicin-14-benzoato, adriamicin-14-octanoato,adriamicin-14-naftalenoacetato, ansacrina, carmustina, ciclofosfamida, cita-rabina, etoposídeo, lovastatina, melfalana, topotecana, oxalaplatina, cloram-bucila, mettrexato, lomustina, tioguanina, asparaginase, vimblastina,vindesina, tamoxifeno, ou mecloretamina. Enquanto não necessitando serlimitante, anticorpos terapêuticos incluem anticorpos direcionados contra aproteína de HER2, tal como trastuzumab; anticorpos direcionados contrafatores de crescimento ou receptores de fator de crescimento, tal comobevacizumab que alveja fator de crescimento endotelial vascular e OSI-774,que alveja fator de crescimento epidérmico; anticorpos que alvejam recep-tores de integrina, tal como Vitaxina (da mesma forma conhecido comoMEDI-522) e similares. Classes de agentes anticâncer adequadas para usoem composições e métodos da presente invenção incluem, porém não sãolimitados a: 1) alcalóides, incluindo, inibidores de microfúbulo (por exemplo,Vincristina, Vimblastina, e Vindesina, etc.), estabilizadores de microtúbulo(por exemplo, Paclitaxel [Taxol], e Docetaxel, Taxotere, etc.) e inibidores defunção de cromatina, incluindo, inibidores de topoisomerase, tal como, epi-podofilotoxinas (por exemplo, Etoposídeo [VP-16], e Teniposídeo [VM-26],etc.) e agentes que alvejam topoisomerase I (por exemplo, Camptotecina eIsirinotecana [CPT-11], etc.); 2) agentes de ligação de DNA covalentes[agentes de alquilação], incluindo, mostardas nitrogenadas (por exemplo,Mecloretamina, Clorambucila, Ciclofosfamida, lfosfamida, e Bussulfano [Mil-eran], etc.), nitrosouréias (por exemplo, Carmustina, Lomustina, e Se-mustina, etc.) e outros agentes de alquilação (por exemplo, Dacarbazina,Hidroximetilmelamina, Tiotepa, e Mitocicina, etc.); 3) agentes de ligação deDNA não covalente [antibióticos anti-tumor], incluindo, inibidores de ácidonucléico (por exemplo, Dactinomicina [Actinomicina D], etc.), antraciclinas(por exemplo, Daunorrubicina [Daunomicina, e Cerubidina], Doxorrubicina[Adriamicina], e Idarrubicina [Idamicina], etc.), antracenodionas (por exem-pio, análogos de antraciclina, tal como, [Mitoxantrona], etc.), bleomicinas(Blenoxana), etc., e plicamicinà (Mitramicina), etc.; 4) antimetabólitos, inclu-indo, antifolatos (por exemplo, Metotrexato, Folex, e Mexato, etc.), antime-tabólitos de purina (por exemplo, 6-Mercaptopurina [6-MP, Purinetol], 6-Tioguanina [6-TG], Azatioprina, Aciclovir, Ganciclovir, Clorodesoxiadenosina,2-Clorodesoxiadenosina [CdA], e 2'-Desoxicoformicina [Pentostatina], etc.),antagonistas de pirimidina (por exemplo, fluoropirimidinas [por exemplo, 5-fluorouracila (Adrucil), 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (Floxuridina)] etc.) earabinosídeos de citosina (por exemplo, Citosar [ara-C] e Fludarabina, etc.);5) enzimas, incluindo, L-asparaginase; 6) hormônios, incluindo, glicocor-ticóides, tais como, antiestrogênios (por exemplo, Tamoxifeno, etc.), antian-drogênios não esteróides (por exemplo, Flutamida, etc.) e inibidores de aro-matase (por exemplo, anastrozol [Arimidex], etc.); 7) compostos de platina(por exemplo, Cisplatina e Carboplatina, etc.); 8) anticorpos monoclonaisconjugados com fármacos anticâncer, toxinas, e/ou radionuclídeos, etc.; 9)modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo,IFN-.alfa., etc.] e interleucinas [por "exemplo, IL-2, etc.], etc.); 10) imu-noterapia adotiva; 11) fatores de crescimento hematopoiéticos; 12) agentesque induzem diferenciação de célula de tumor (por exemplo, ácido all-transretinóicos, etc.); 13) técnicas de terapia de gene; 14) técnicas de terapiaanti-sentido; 15) vacinas de tumor; 16) terapias direcionadas contrametástase de tumor (por exemplo, Batimistat, etc.); e 17) inibidores de an-giogênese.
A composição farmacêutica e método da presente invenção po-dem também compreender outros compostos terapeuticamente ativos comonotado aqui que são normalmente aplicados no tratamento das condiçõespatológicas mencionadas acima. Exemplos de outros agentes terapêuticosincluem o seguinte: ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A), CTLA4-lg,anticorpos tal como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que blo-queiam a interação entre CD40 e gp39, tais como anticorpos específicospara CD40 e/ou gp39 (isto é, CD154), proteínas de fusão construídas a partirde CD40 e gp39 (CD40lg e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores detranslocação nucleares, de função de NF-capa B, tal como desoxiesper-gualina (DSG), inibidores de biogênese de colesterol tais como inibidores deHMG CoA reductase (lovastatina e sinvastatina), fármacos antiinflamatóriosnão esteróides (NSAIDs) tais como inibidores de ibuprofeno e ciclooxigenasetal como rofecoxib, esteróides tal como prednisona ou dexametasona, com-postos de ouro, agentes antiproliferativos tais como metotrexato, FK506 (tac-rolimus, Prograf), micofenolato de mofetila, fármacos citotóxicos tais comoazatioprina e ciclofosfamida, inibidores de TNF-a tal como tenidap, anticor-pos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou Rapa-mune) ou derivados destes.
Outros agentes que podem ser administrados em combinaçãocom compostos da invenção incluem agentes terapêuticos de proteína taiscomo citocinas, agentes imunomoduladores e anticorpos. Quando aqui em-pregado o termo "citocina" abrange quimiocinas, interleucinas, linfocinas,monocinas, fatores estimulantes de colônia, e proteínas associadas a recep-tor e fragmentos funcionais destes. Quando aqui empregado, o termo "frag-mento funcional" refere-se a um polipeptídeo ou peptídeo que possuem fun-ção biológica ou atividade que é identificada através de um ensaio funcionaldefinido.
As citocinas incluem polipeptídeo de ativação de monócito en-dotelial Il (EMAP-II), granulócito-macrófago-CSF (GM-CSF), granulócito-CSF(G-CSF), macrófago-CSF (M-CSF), IL-I, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, eIL-13, interferons, e similares e que está associado com uma alteraçãobiológica, morfológica, ou fenotípica particular em uma célula ou mecanismocelular.
Quando outros agentes terapêuticos são empregados em com-binação com os compostos da presente invenção eles podem ser empre-gados, por exemplo, em quantidades como notado na Physician Desk Ref-erence (PDR) ou como de outra maneira determinado por alguém tendo ex-periência ordinária na técnica.
No tratamento ou prevenção de condições que envolvem prolif-eração celular, um nível de dosagem apropriado pode geralmente estar en-tre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg por 1 kg de peso corporal do pacientepor dia que pode ser administrado em únicas ou múltiplas doses. Por exem-plo, o nível de dosagem pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de 250mg/kg por dia; mais rigorosamente, entre cerca de 0,5 e cerca de 100 mg/kgpor dia. Um nível de dosagem adequado pode estar entre cerca de 0,01 ecerca de 250 mg/kg por dia, entre cerca de 0,05 e cerca de 100 mg/kg pordia, ou entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg por dia, ou cerca de 1,0mg/kg por dia. Por exemplo, dentro desta faixa a dosagem pode estar entrecerca de 0,05 e cerca de 0,5 mg/kg por dia, ou entre cerca de 0,5 e cerca de5 mg/kg por dia, ou entre cerca de 5 e cerca de 50 mg/kg por dia. Para ad-ministração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de com-primidos que contêm entre cerca de 1,0 e cerca de 1,000 mg do ingredienteativo, por exemplo, cerca de 1,0, cerca de 5,0, cerca de 10,0, cerca de 15,0,cerca de 20,0, cerca de 25,0, cerca de 50,0, cerca de 75,0, cerca de 100,0,cerca de 150,0, cerca de 200,0, cerca de 250,0, cerca de 300,0, cerca de"400,0, cerca de 500,0, cerca de 600,0, cerca de 750,0, cerca de 800,0, cercade 900,0, e cerca de 1.000,0 mg do ingrediente ativo para o ajuste sin-tomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem seradministrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma vez ouduas vezes por dia. Pode haver um período de nenhuma administração se-guido por outro regime de administração.
Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico efreqüência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado edependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, da estabilidade metabólica e comprimento de açãodesse composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo etempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da gra-vidade da condição particular, e o hospedeiro que submete-se à terapia.
Compostos da presente invenção podem ser empregados, soz-inhos ou em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpoterapêutico (ou fragmento terapêutico deste), um quimioterapêutico ou umagente imunotóxico, para tratamento de tumores. Exemplos ilustrativos deagentes quimioterapêuticos que podem ser empregados para este propósitoincluem doxorrubicina, docetaxel, ou taxol. Deve ser também entendido quea invenção inclui terapia de combinação incluindo um composto da invenção,incluindo porém não limitado a agentes vasculostáticos, tais como inibidoresde tirosina, serina ou de treonina cinase, e qualquer agente quimi-oterapêutico ou anticorpo terapêutico.C. Exemplos
Os seguintes exemplos são fornecidos para também ilustrar asvantagens e características da presente invenção, porém não estão destina-dos a limitar o escopo da invenção.
EXEMPLO 1: Métodos Gerais
Todas as experiências foram realizadas sob condições amidas (isto é,solventes secos) em uma atmosfera de argônio, exceto onde declarado, em-pregando mecanismo secado em forno e empregando técnicas padrõesmanuseando-se materiais sensíveis ao ar. Soluções aquosas de bicarbonatode sódio (NaHCOa) e cloreto de sódio (salmoura) foram saturadásTCroma-tografia de camada fina analítica (TLC) foi realizada em placas Merck Kie-selgel 60 F254 com visualização por ultravioleta e/ou anisaldeído, permanga-nato de potássio ou banho de ácido fosfomolíbdico. Cromatografia de fasereversa HPLC foi realizada em manipulador líquido Gilson 215 equipado comcartucho Waters SymmetryShield™ RP18 7 μηι (40 χ 100mm) Prep-Pak.Fase móvel consistiu em acetonitrila padrão (ACN) e Água Dl, cada qualcom 0,1% de TFA adicionado. Purificação foi realizada em uma taxa de fluxode 40mL/min. Espectros de RMN: espectros de ressonância magnética nu-clear 1H foram registrados a 500 MHz. Os dados são apresentados comosegue: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t =tripleto, q = quarteto, qn = quinteto, dd = dubleto de dubletos, m = multipleto,br s = amplo singleto), constante de acoplamento (J/Hz) e integração. Con-stantes de acoplamento foram tiradas diretamente a partir dos espectros esão incorretos. Espectros de massa de baixa resolução: lonização poreletrovaporização (ES+) foi empregada. O íon de origem protonado (M+H)ou fragmento de massa mais alta é cotado. Gradiente analítico consistido em10% de ACN em água que aumenta até 100% ACN durante 5 minutos amenos que de outra maneira declarado.
EXEMPLO 2: N4-Metóxi-feniO-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 1)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de 4-cloro-pirimidin-2-ilamina (0,30 g, 2,3 mmols) e4-metóxi-fenilamina (0,30 g, 2,4 mmols) foram suspensos em ácido acético(10 mL) e aquecidos a 100°C durante 2 horas. A mistura foi permitida resfriarem temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH~7 com 7M desolução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e acamada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produtobruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano paraEtOAc) para proporcionar o intermediário do título 1 (0,23 g, 45%) como umsólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 3H), 5,84 (d, J = 5,8Hz, 1H), 6,79 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 5,8Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); MS (ESI+): m/z217 (M+H)+.
EXEMPLO 3: /Ví-(4-metóxi-fenil)-/V2-[4-(2^irrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto I)
<formula>formula see original document page 61</formula>Para sintetizar o composto I, intermediário 1 descrito acima eintermediário 2 foram empregados. Intermediário 2, 1 -[2-(4-bromo-fenóxi)-etil]-pirrolidina, mostrados abaixo está comercialmente disponível, e foi em-pregado como recebido.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma suspensão de intermediário 1 (74 mg, 0,34 mmol), inter-mediário 2 (0,10 g, 0,37 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol), Xantfos (26mg, 0,05 mmol) e ferc-butóxido de potássio (80 mg, 0,71 mmol) em diox-ano/DMF (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar emtemperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada eo sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo puri-ficado por HPLC para proporcionar o composto do título I (20 mg de sal deTFA, 11%) como um sólido-marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 -1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 4H),3,77 (s, 3H), 4,29 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,89 (d, J = 6,2 Hz, J Hfc 9,87 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 10,44 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z 406 (M+H)+.
EXEMPLO 4: 4-[4-(4-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto II)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Para sintetizar o composto II, intermediário 1 descrito acima eintermediário 3 foram empregados. Intermediário 3, 4-bromo-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida, a fórmula a qual é mostrada abaixo, foi sin-tetizado a partir de cloreto de 4-bromofenilsulfonila e 2-aminoetilpirrolidina,empregando-se técnicas sintéticas geralmente conhecidas.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma suspensão de intermediário 1 descrita acima (70 mg, 0,32mmol), intermediário 3 (0,12 g, 0,36 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol),Xantfos (26 mg, 0,05 mmol) e terc-butóxido de potássio (80 mg, 0,71 mmol)em dioxano/DMF (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de res-inar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultantefiltrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título II (0,16g de sal de TFA, 85%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,95 (m, 2Η), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,23 (q, J =5,8 Hz1 2H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99(d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 7,85 -7,95 (m, 2H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 9,64 (br s,1H), 10,21 (br s, 1H), 10,71 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z469 (M+H)+.
EXEMPLO 5: 4-[4-(4-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto III)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma solução de composto Il descrita acima (50 mg, 0,09mmol) em DCM (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (0,1mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A rea-ção foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada até opH ~ 7 e a mistura extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foiseparada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foiconcentrado e o sólido resultante redissolvido em mínimo de EtOAc. Hexanofoi adicionado até que o sólido subjulgar-se e o composto do título Ill foi fil-trado como um sólido branco (25 mg, 64%) sem outra purificação. 1H RMN(500 MHz, DMSO-de): 1,55 - 1,65 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 4H), 2,43 (t, J =7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4Hz, 2H), 8,03 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H);MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO 6: 4-(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benze-nossulfonamida (Intermediário 4)
<formula>formula see original document page 64</formula>
EXEMPLO 7: 4-[4-(3-Metóxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzenossulfonamida (Composto IV)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura do intermediário 4 acima descrito (0,10 g, 0,26mmol) e 3-metóxi-fenilamina (0,05 mL, 0,45 mmol) foi suspensa em ácidoacético (6 mL) e aquecida a 100°C durante 1,5 hora. A mistura foi permitidaresfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão re-duzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7.
A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânicaseparada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSÜ4 efiltrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado porHPLC para proporcionar o composto do título IV (55 mg de sal de TFA, 36%)como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,90 (m, 2H),1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,60(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,40 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,18(d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (d, J= 8,9 Hz,2H), 7,91 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 6,2 Hz,1H), 9,59 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 469(M+H)+.
EXEMPLO 8: 4-[4-(3-Hidróxi-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzenossulfonamida (Composto V)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma solução do composto IV acima descrito (30 mg, 0,05mmol) em DCM (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (0,1mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A rea-ção foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada até opH ~ 7 e a mistura extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foiseparada e lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foiconcentrado e o resíduo purificado por HPLC para proporcionar o compostodo título V (13 mg de sal de TFA, 46%) como um sólido esbranquiçado. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,95 -3,05 (m, 4H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 6,39 (d, J= 6,3 Hz, ÍH), 6,53 (d, J= 7,2Hz, 1H), 7,01 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,73(d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,90 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 9,48 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 10,41 (br s,1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO 9: Benzo[1,3]dioxol-5-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (In-termediário 5)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 5-bromo-benzo[1,3]dioxol (0,45 g, 2,2 mmols), Pd(OAc)2 (30 mg,0,13 mmol), Xantfos (0,15 g, 0,26 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,45 g,4,0 mmols) foi suspensa em dioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexano) para propor-cionar o intermediário do título 5 (0,10 g, 18%) como um sólido branco. MS(ESI+): m/z 264 (M+H)+.
EXEMPLO 10: N4-BenzoH ,3]dioxol-5-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto VI)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Para sintetizar o composto VI, o intermediário 5 descrito acima eo intermediário 6 foram empregados. O Intermediário 6, 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina, a fórmula a qual é mostrada abaixo, foi sintetizada emduas etapas, primeiro por alquilação de 4-nitrofenol empregando-se 2-cloroetilpirrolidina, seguida por redução para produzir o derivado de anilina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Técnicas sintéticas geralmente conhecidas foram empregadaspara sintetizar o intermediário 6. Uma mistura do intermediário 5 acima de-scrito (90 mg, 0,34 mmol), intermediário 6 (95 mg, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (20mg, 0,02 mmol), Xantfos (30 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (0,30 g,0,9 mmol) foi suspensa em dioxano (10 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para pro-porcionar o composto do título Vl (40 mg de sal de TFA, 21%) como umsólido-marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,85 - 1,95 (m, 2H), 1,95 -2,05 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,07(s, 2H), 6,90 - 7,00 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (s,1H), 9,60 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 434(M+H)+.
EXEMPLO 11: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina(Intermediário 7)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,65 mL, 4,8 mmols), Pd2(dba)3(0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,22 g, 0,38 mmol) e carbonato de césio (2,3 g,7,1 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gei (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para propor-cionar o intermediário do título 7 (0,55 g, 55%) como um sólido amarelo. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (dd, J= 8,6 Hz, J= 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 284 (M+H)+.
EXEMPLO 12: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-metil-amina (Intermediário 8)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma suspensão de intermediário 7 (0,50 g, 1,8 mmol) e hidretode sódio (60% em óleo mineral, 0,15 g, 3,8 mmols) em THF (10 mL) foi agi-tada sob a atmosfera de argônio a O0C durante 5 minutos. Iodeto de metila(0,15 mL, 2,4 mmols) foi injetado à mesma temperatura à mistura anterior. Asolução resultante foi agitada a partir de 0°C a temperatura ambiente du-rante 15 minutos e também agitada em temperatura ambiente durante 17horas adicionais. A reação foi interrompida bruscamente com água (10 mL) eem seguida extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada elavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(hexano para 20% de EtOAc/hexano) para proporcionar o intermediário dotítulo 8 (0,20 g, 38%) como um sólido branco. MS (ESI+): m/z 298 (M+H)+.
EXEMPLO 13: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-N4,5-dimetilpirimidina-2,4-diamina (Composto VII)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura de intermediário 8 (0,15 g, 0,49 mmol) e inter-mediário 6 (0,15 g, 0,73 mmol) cada um desses intermediários é descritoacímtffoi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 17horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acé-tico removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de solução de NaOH. A solução re-sultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. Ofiltrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC paraproporcionar o composto do título Vll (0,14 g de sal de TFA, 49%) como umsólido branco. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,00 - 2,10(m, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 3,85 (s, 3H),4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 9,0 Hz, 2H),7,15 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H),9,85 (br s,1H), 10,04 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 468(M+H)+.
EXEMPLO 14: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina (Inter-mediário 9)
Uma mistura dos intermediários 9 (0,15 g, 0,60 mmol) e 6 (0,20
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 1 -bromo-4-cloro-benzeno (0,60 g, 3,1 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg,0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para propor-cionar o intermediário do título 9 (0,15 g, 28%) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.
EXEMPLO 15: N4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto VIII)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura dos intermediários 9 (0,15 g, 0,60 mmol) e 6 (0,20g, 0,97 mmol) acima descritos foi suspensa em ácido acético (8 mL) eaquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M desolução de NaOH. O sólido-marrom resultante foi filtrado e também purifi-cado por HPLC para proporcionar o composto do título Vlll (38 mg de sal deTFA1 12%) como um óleo marrom. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,80 -1,95 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,55 -3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,28 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H),7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,90 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 10,10 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z424 (M+H)+.
EXEMPLO 16: 2-(4-Amino-fenóxi)-etanol (Intermediário 10)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 2-(4-nitro-fenóxi)-etanol (2,1 g, 12 mmols) emMeOH (30 mL) foi estimulada com argônio e em seguida carregada comPd/C (10% em peso). A mistura foi evacuada sob vácuo local e em seguidarecarregada com hidrogênio a partir de balão de hidrogênio. O ciclo foi no-vamente repetido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2horas. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almofadade Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo para fornecer o inter-mediário do título 10 (1,8 g, 99%) como um sólido-marrom. MS (ESI+): m/z154 (M+H)+.
EXEMPLO 17: 2-{4-[4-(4-Cloro-3-metóxi-fenilatmino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-fenóxi}-etanol (Composto IX)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma suspensão dos intermediários 7 (50 mg, 0,17 mmol), 10 (40mg, 0,26 mmol) acima descritos, Pd2(dba)2 (8 mg, 0,01 mmol), Xantfos (10mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol) em dioxano (3 mL)foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondasa 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavadocom DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o com-posto do título IX (14 mg, 21%) como um sólido-marrom-claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-de): 2,10 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz1 2H), 3,75 (s, 3H), 3,92 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz1 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H),7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); MS (ESI+):m/z 401 (M+H)+.
EXEMPLO 18: 5-Metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 11)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,13 g, 0,87mmol) e o intermediário 6 acima descrito (0,30 g, 1,5 mmol) foi suspensa emácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi per-mitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sobpressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (15 mL) e neutralizadoem pH ~ 7 com 7M de soluçãó dé NaOH. O sólido resultante foi filtrado (30mg) e lavado com éter. O filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL) e acamada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar osólido adicional (0,2 g), que foi combinado com a primeira batelada e propor-cionou o intermediário do título 11 (0,23 g, 85%) como um sólido-marrom-claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,70 (m, 4Η), 1,89 (s, 3H), 2,74(t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,78 (d, J= 9,1 Hz,2H), 7,62 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 314(M+H)+.
EXEMPLO 19: 5-Metil-N4-fenil-N4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto X)<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma suspensão do intermediário 11 acima descrito (25 mg, 0,08mmol), bromobenzeno (0,05 mL, 0,50 mmol), Pd2(dba)2 (5 mg, 0,006 mmol),Xantfos (10 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (70 mg, 0,21 mmol) emdioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiadacom microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada e osólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% deMeOH/DCM) para proporcionar o composto do título X (10 mg, 32%) comoum sólido-marrom-claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,72 (m, 4H),2,10 (s, 3H), 2,48 - 2,58 (m, 4H), 2,75 - 2,82 (m, 2Η), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H),6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54(d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,76(s, 1H); MS (ESI+): m/z 390 (M+H)+.
EXEMPLO 20: (4-Cloro-3-flúor-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina(Intermediário 12)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5mmols), 4-Bromo-1-cloro-2-flúor-benzeno (1,0 g, 4,8 mmols), Pd2(dba)3 (0,16g, 0,17 mmol), Xantfos (0,20 g, 0,34 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,0mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o<formula>formula see original document page 73</formula>
filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para propor-cionar o intermediário do título 12 (0,75 g, 80%) como um sólido esbran-quiçado. MS (ESI+): m/z 272 (M+H)+.
EXEMPLO 21: N4-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XI)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura dos intermediários 12 (0,20 g, 0,74 mmol) e 6 (0,20g, 0,97 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) e aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M desolução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e acamada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produtobruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30%de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título Xl (90 mg, 28%)como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,71 (m, 4H),2,10 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz,2H), 7,55 (dd, J= 8,9 Hz, J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 12,5 Hz,J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z442 (M+H)+.
EXEMPLO 22: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XII)
<formula>formula see original document page 73</formula>Uma suspensão do intermediário 7 acima descrito (50 mg, 0,17
mmol), 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (50 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)2 (8 mg,0,009 mmol), Xantfos (10 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,13 g, 0,40mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por HPLC para proporcionar o composto do título XII (40mg de sal de TFA, 43%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (500 MHz,DMSO-de): 2,16 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,60 - 3,70(m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,35(m, 3H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,10 (br s,1H), 9,86 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z440 (M+H)+.
EXEMPLO 23: Benzo[b]tiofen-5-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (In-termediário 13)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 5-bromo-benzo[b]tiofeno (0,6 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols)foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera deargônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperaturaambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar o in-termediário do título 13 (0,23 g, 40%) como um sólido branco. MS (ESI+):m/z 276 (M+H)+.
EXEMPLO 24: N4-Benzo[b]tiofen-5-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XIII)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura dos intermediários 13 (0,23 g, 0,83 mmol) e 6 (0,35g, 1,7 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) eaquecida a 100°C durante 1 d. A mistura foi permitida resfriar em tempera-tura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foiapreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M de soluçãode NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camadaorgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emMgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto puri-ficado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 15% deMeOH/DCM) para proporcionar o composto do título Xlll (0,13 g, 35%) comoum sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,12(s, 3H), 2,50 - 2,62 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,70(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,61(dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz,1H), 7,92 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,76 (s,1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.
EXEMPLO 25: Benzo[b]tiofen-3-il-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (In-termediário 14)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 3-bromo-benzo[b]tiofeno (0,6 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmol)foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera deargônio durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperaturaambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar o in-termediário do título 14 (65 mg, 11%) como um sólido amarelo. MS (ESI+):m/z 276 (M+H)+.
EXEMPLO 26: N4-Benzo[b]tiofen-3-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XIV)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura dos intermediários 14 (50 mg, 0,18 mmol) e 6 (0,10g, 0,48 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) eaquecida a 100°C durante 15 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi apreendido em águá (TO mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M desolução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 mL) e acamada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produtobruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 15%de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XIV (10 mg, 13%)como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): 1,70 - 1,80(m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,98 - 4,03 (m,2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 2H),7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 - 8,03 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,78 (s,1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.
EXEMPLO 27: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(3-cloro-fenil)-amina (Inter-mediário 15)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 1-bromo-3-cloro-benzeno (0,60 g, 3,1 mmols), Pd2(dba)3 (95 mg,0,10 mmol), Xantfos (0,12 g, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexano) para propor-cionar o intermediário do título 15 (0,30 g, 56%) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI+): m/z 254 (M+H)+.
EXEMPLO 28: N4-(3-Cloro-fenil)-5-metil-N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XV)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura dos intermediários 15 (0,15 g, 0,59 mmol) e 6 (0,25g, 1,2 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (8 mL) eaquecida a 100°C durante 21 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi apreendido em água (15 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 7M desolução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e acamada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produtobruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10%de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título XV (60 mg, 24%)como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 1,65 - 1,72 (m, 4H),2,10 (s, 3H), 2,50 - 2,60 (m, 4H), 2,78 - 2,83 (m, 2H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H),6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ESI+): m/z424 (M+H)+.
EXEMPLO 29: 3-Bromo-N-metil-benzamida (Intermediário 16)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (2,93 g, 13,3mmols, 1 eq) em 30 ml_ de THF foi agitada vigorosamente e tratada com2,OM de metilamina em THF (15 mL, 29,4 mmols, 2,2 eq). Um precipitadobranco foi observado e a reação foi permitida agitar durante 20 minutos. Areação foi em seguida vertida sobre acetato de etila (100 mL) e lavada comágua (2 χ 150 mL) e salmoura (1 χ 150 mL). Fase orgânica cortada a partirda fase aquosa e secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para pro-porcionar o intermediário do título 16 como um pó branco. (2,29 g, 82% derendimento).
EXEMPLO 30: 3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida (In-termediário 17)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em um frasco de base redonda de 50 mL seco, 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,3 g, 2,09 mmols, 1 equiv), 3-bromo-N-metil-benzamida(0,489 g, 2,29 mmols, 1,1 equiv), carbonato de césio (2,04 g, 6,27 mmols, 3equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,242 g, 0,418 mmol, 0,2equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,191 g, 0,209 mmol, 0,1 equiv)foram combinados. Os reagentes foram diluídos com dioxano (20 mL), es-timulados com argônio e equipados com condensador de refluxo. A reaçãofoi aquecida em refluxo durante 16 horas. A reação foi em seguida trans-ferida em tubo de centrífuga, girada, decantada e evaporada. Os sólidosamarelos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvido sobre sílica-gel.
Cromatografia (gradiente de 50% de acetato de etila em hexanos até 100%de acetato de etila) proporcionou o intermediário do título 17 como um póamarelo-pálido (0,25 g, 43% de rendimento). MS (ESI+): 277,01 (M+H),tempo de retenção = 1,92 minuto.
EXEMPLO 31: Sal de TFA de A/-metil-3-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto XVI)
<formula>formula see original document page 79</formula>
O intermediário 17 acima descrito (0,068 g, 0,246 mmol, 1 eq),4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,061 g, 0,296 mmol, 1,2 eq), carbonatode césio (0,241 g, 0,74 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xan-teno (0,029 g, 0,05 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0,023 g, 0,025 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondasde 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano esubmetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foiem seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação porHPLC proporcionou o sal de TFA do produto título XVI (0,084 g, 76%). MS(ESI+): 447,20 (M+H), tempo de retenção = 1,53 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,91 (m, 2H), 2,02 - 2,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,6Hz, 3H), 3,11 - 3,15 (m, 2H), 3,57 - 3,61 (m, 5H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 3H),6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H),,68 - 7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,46 - 8,47 (m, 1H), 9,80 (bs,1H), 9,93 (bs, 1H) 10,41 (bs, 1H).
EXEMPLO 32: Sal de TFA de N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pírrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XVII)
<formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula>
O intermediário 7 acima descrito (0,083 g, 0,293 mmol, 1 eq), 4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,073 g, 0,352 mmol, 1,2 eq), carbonato decésio (0,287 g, 0,879 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xan-teno (0,034 g, 0,059 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0,027 g, 0,029 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microondasde 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano esubmetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foiem seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação porHPLC proporcionou o sal de TFA do produto título XVII (0,1 g, 75%). MS(ESI+): 454,13 (M+H), tempo de retenção = 1,82 minuto. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,11 - 3,14(m,2H), 3,58 - 3,61 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 6,91 (d, J = 8,9Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 - 7,4 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 9,63 (bs, 1H), 9,96(bs, 1H) 10,40 (bs, 1H).
EXEMPLO 33: N-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-N',N-dimetil-benzeno-1,3-diamina (Intermediário 18)
<formula>formula see original document page 80</formula>
2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,343 g, 2,38 mmols, 1equiv), (3-bromo-fenil)-dimetil-amina (0,524 g, 2,62 mmols, 1,1 equiv), car-bonato de césio (2,3 g, 7,15 mmols, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,276 g, 0,476 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,218 g, 0,238 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso demicroondas de 30 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 12 mldioxano e submetidos a microondas durante 25 minutos a 160°C. O vaso dereação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Ossólidos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvidos sobre sílica-gel.Cromatografia (gradiente de 0% de metanol em DCM a 25% de metanol emDCM) proporcionou o intermediário do título 18 como sólido de laranja (0,184g, 29% de rendimento). MS (ESI+): 263,02 (M+H), tempo de retenção = 1,72minuto.
EXEMPLO 34: Sal de TFA de N4-(3-dimetilamino-fenil)-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XVIII)
<formula>formula see original document page 81</formula>XVIII
O intermediario 18 acima descrito (0,092 g, 0,35 mmol, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,087 g, 0,42 mmol, 1,2 eq), carbonato decésio (0,343 g, 1,05 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenil fosfino)-9,9-dimetil xan-teno (0,041 g, 0,0702 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0,032 g, 0,035 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em um vaso de mi-croondas de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml dedioxano e submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso dereação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purifica-ção por HPLC forneceu o sal de TFA do composto do título XVIII (0,035 g,23%). MS (ESI+): 433,21 (M+H), tempo de retenção = 1,52 minuto. 1H RMN(DMSO-de): δ 1,87 - 1,90 (m, 2H), 2,03 - 2,06 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,87 (s,6H), 3,12 - 3,15 (m, 2H), 3,57 - 3,60 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz,3H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,90 (m, 4H), 7,20 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,63 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H)10,39 (bs, 1H).
EXEMPLO 35: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(3,4-dicloro-fenil)-amina (Inter-mediário 19)<formula>formula see original document page 82</formula>
2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,408 g, 2,83 mmols, 1equiv), 4-Bromo - 1,2-dicloro-benzeno (0,704 g, 3,12 mmols, 1,1 equiv), car-bonato de césio (2,8 g, 8,49 mmols, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0,328 g, 0,57 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,26 g, 0,283 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de mi-croondas de 30 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 12 ml dedioxano e submetidos a microondas durante 25 minutos a 160°C. O vaso dereação foi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Ossólidos resultantes foram diluídos com DCM e adsorvidos sobre sílica-gel.
Cromatografia (gradiente de 15% de acetato de etila em hexano a 80% deacetato de etila em hexanos) proporcionou o intermediário do título 19 comoum pó amarelo-pálido (0,366 g, 45% de rendimento). MS (ESI+): 287,97(M+H), tempo de retenção = 3,12 minutos.
EXEMPLO 36: Sal de TFA de N4-(3,4-dicloro-fenil)-5-metil-N2-N4-('2-pirrolidin-1 - H- e tóxi)- fenil]- pirimidina -2,4- diamina (Composto XIX)
<formula>formula see original document page 82</formula>
O intermediário 19 acima descrito (0,09 g, 0,313 mmol, 1 eq), 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,078 g, 0,376 mmol, 1,2 eq), carbonato decésio (0,307 g, 0,941 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xan-teno (0,036 g, 0,063 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0,029 g, 0,0314 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em vaso de microon-das de 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxanoe submetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reaçãofoi em seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação porHPLC forneceu o sal de TFA do composto do título XIX (0,056 g, 39%). MS(ESI+): 458,1 (M+H), tempo de retenção = 1,93 minuto. 1H RMN (DMSO-d6):δ 1,87 - 1,91 (m, 2H), 2,03 - 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12 - 3,15 (m, 3H),3,57 - 3,60 (m, 4H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz1 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d,J = 9 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,97 (d, J = 15,35 Hz, 2H), 9,46 (bs, 1H), 9,89(bs, 1H) 10,17 (bs, 1H).
EXEMPLO 37: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperazina-1 -carboxílico (In-termediário 20)
<formula>formula see original document page 83</formula>
(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina(0,092 g, 0,325 mmol, 1 eq), éster de ferc-butila de ácido 4-(3-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,114 g, 0,39 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio(0,318 g, 0,975 mmol, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno(0,038 g, 0,065 mmol, 0,2 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,03g, 0,0325 mmol, 0,1 equiv) foram combinados em um vaso de microondasde 15 ml. Os reagentes foram em seguida diluídos com 7 ml de dioxano esubmetidos a microondas durante 15 minutos a 160°C. O vaso de reação foiem seguida girado, decantado e evaporado até a secura. Purificação porHPLC proporcionou o sal de TFA do intermediário do título 20 (0,075 g,43%). MS (ESI+): 539,32 (M+H), tempo de retenção = 2,09 minutos.
EXEMPLO 38: Sal de TFA de N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (XX Composto)
<formula>formula see original document page 83</formula>Uma solução ativa do intermediário 20 acima descrito (0,075 g,0,14 mmol, 1 eq) em DCM (6ml) foi tratada com TFA (2 ml). Depois de 2horas, os solventes de reação foram evaporados e resíduo resultantetriturado com éter para proporcionar o composto do título XX como sólidoshigroscópicos, brancos, sal de TFA. (0,05 g, 82%). MS (ESI+): 439,13(M+H), tempo de retenção = 1,67 minuto. 1H RMN (DMSO-de): δ 2,17 (s,3H), 2,89 (bs, 4H), 3,2 (bs, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (bs, 3H), 7,16 - 7,20 (m,2H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz1 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,87 (bs, 1H), 9,79 (bs, 1H)10,57 (bs, 1H).
EXEMPLO 39: 2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-4-aminopirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 21)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma solução de 2,4-diaminopirimidina-5-carbonitrila (135mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-(2-(4-bromofenóxi)etil)pirrolidina (270 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols),Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (XantPhos, 174 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas20 sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 100 mL). Asolução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removidoaté 5 mL e hexano (50 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração.O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o intermediário dotítulo 21 (32 mg, 10%).
EXEMPLO 40: 4-(2,4-Dicloro-5-metoxifenilamino)-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil-amino)pirimidina-5-carbonitrila (Composto XXI)<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma solução do intermediário 21 acima descrito (32 mg, 0,1mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 1-bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenzeno (28 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (7mg, 0,0074 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 13mg, 0,022 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar.O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 x 50 mL). A soluçãoorgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido emvácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (Si02/CH2Cl2, emseguida CH2Cl2: MeOH: NH3-H2O = 100 : 10 : 1) e proporcionou o compostodo título XXI (35 mg, 67%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,88 - 1,90 (m,2H); 2,00 - 2,03 (m, 2H); 3,07 - 3,11 (m, 2H); 3,54 - 3,56 (m, 4H); 3,81 (s,3H); 4,25 (br, 2H); 6,68 (br, 2H); 7,32 (br, 2H); 7,33 (s, 1.H); 7,75 (s, 1H); 8,50(s, 1H); 9,73 (br, 1H); 9,94 (br, 1H); 10,60 (br, 1H). MS (El): 499,0.
EXEMPLO 41: 2-(3-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-4-aminopirimidina-5-carbonitrila (Intermediário 22)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma solução de 2,4-diaminopirimidina-5-carbonitrila (145mg, 1,07 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-(2-(3-bromofenóxi)etil)pirrolidina (290 mg, 1,07 mmol), Cs2CO3 (1,43 g, 4,4mmols), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 174 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sobrefluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado comsalmoura (1 x 100 mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4).O solvente foi removido até 5 mL e hexano (50 mL) foi adicionado, o sólidofoi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por HPLC e propor-cionou o intermediário do título 22 (55 mg, 16%).
EXEMPLO 42: 4-(2,4-Dicloro-5-metoxifenilamino)-2-(3-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil-amino)pirimidina-5-carbonitrila (Composto XXII)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em uma solução do intermediário 22 acima descrito (50 mg, 0,15mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 1-bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenzeno (44 mg, 0,17 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0,015 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos,27 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sobAr. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50 mL). Asolução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removidoem vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o com-posto do título XXII (6 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 - 1,89(m, 2H); 1,90 - 2,03 (m, 2H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,52 - 3,56 (m, 4H); 3,80 (s,3H); 4,23 (br, 2H); 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 6,97 (br, 1H); 7,14 (br, 2H); 7,34(s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,70 (br, 1H); 9,95 (br, 1H); 10,83 (br, 1H).MS (El): 499,0.
EXEMPLO 43: 2-Cloro-N-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-5-metilpirimidin-4-amina(Intermediário 23)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (44,8 mg,0,31 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1-bromo-2,4-dicloro-5-metoxibenzeno (96 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (408 mg, 1,25 mmol),Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 70 mg, 0,12 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 100mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi re-movido em vácuo. O produto bruto foi empregado para próxima reação sempurificação.
EXEMPLO 44: N2-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(2,4-dicloro-5-metoxife-nil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXIII)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em uma solução do intermediário 23 acima descrito em 1,4-dioxano (10 ml_) foram adicionados 3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina(77,3 mg, 0,38 mmol), Cs2CO3 (488 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 53 mg, 0,09mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólidofoi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50 mL). A solução orgânicafoi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXIII(25 mg, 15%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,87 - 1,89 (m, 2H); 1,90 - 2,03(m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,52 - 3,56 (m, 4H); 3,80 (s, 3H);4,24 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 6,71 (d, J = 7,65 Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,96 (d, J =8,5 Hz, 1H); 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,02 (s, 1H);10,09 (br, 1H); 10,66 (br, 1H); 10,82 (br, 1H). MS (El): 488,2.EXEMPLO 45: 2-Cloro-N-(3-metoxifenil)-5-metilpirimidin-4-amina (Inter-mediário 24)
<formula>formula see original document page 87</formula>Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (320 mg,2,23 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1-bromo-3-metoxibenzeno (458,5 mg, 2,45 mmols), CS2CO3 (2,9 g, 8,9 mmols),Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 382 mg, 0,66 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 100mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi re-movido até 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado porfiltração. O produto bruto, o intermediário do título 24 (500 mg, 90%), foi em-pregado para próxima reação sem outra purificação.
EXEMPLO 46: A^-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N-(3-metoxifenil)-5-metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXIV)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em uma solução do intermediário 24 acima descrito (240 mg,0,96 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (200 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (1,3 mg, 4,0 mmols),Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 156 mg, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi re-movido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou ocomposto do título XXIV (85 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): 1,89 -1,91 (m, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,07 - 3,12 (m, 2H); 3,52 -3,56 (m, 4H); 3,73 (s, 3H); 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 6,83 - 6,85 (m, 1H); 6,91(d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,7 Hz,1H); 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); 10,96(br, 1H). MS (El): 420,2.EXEMPLO 47: 3-(2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-fenol (Composto XXV)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Em uma solução do composto XXIV acima descrito (50 mg, 0,1mmol) em CH2Cl2 amido (10 mL) foi adicionado 1,0 M dê BBr3 em CH2Cl2(0,3 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperaturaambiente. O NaHCO3 saturado (20 mL) foi adicionado e camada orgânica foiseparada. A aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL). Solução orgânicacombinada foi secada (Na2SO4. O produto foi purificado por HPLC e pro-porcionou o composto do título XXV (17 mg, 35%) como sólido amarelo. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br, 2H); 2,00 (br, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,09(br, 2H); 3,42 (br, 4H); 4,33 (br, 2H); 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38(d, J = 8,6 Hz1 2H); 7,88 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,55 (s, 1H);11,09 (br, 1H). MS (El): 406,2.
EXEMPLO 48: 2-Cloro-5-metil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina (Intermediário25)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (232 mg,1,61 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1-bromo-3-nitrobenzeno (359 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmols), Pd2(dba)3(146 mg, 0,16 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos,278 mg, 0,48 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sobAr. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 100 mL). Asolução orgânica foi separada e secada (NaaSO4). O solvente foi removidoaté 5 mL e hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração.O produto bruto, o intermediário do título 25, foi empregado para próximareação sem outra purificação.
EXEMPLO 49: N2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(3-nitrofenil)piri-midina-2,4-diamina (Composto XXVI)
<formula>formula see original document page 90</formula>
Em uma solução do intermediário 25 acima descrito em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina(367 mg, 1,78 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 218 mg, 0,48mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólidofoi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50 mL). A solução orgânicafoi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXVI(51 mg, 7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 - 1,92 (m, 2H); 1,98 - 2,05(m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,10 - 3,12 (m, 2H); 3,52 - 3,57 (m, 4H); 4,33 (t, J = 4,8Hz, 2H); 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,67 (t, J = 8,2 Hz,1H); 7,99 (s, 1H); 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,4 Hz,1H); 8,45 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 11,17 (br, 1H). MS (El): 435,2.
EXEMPLO 50: 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-ilamino)-2-clorobenzonitrila (In-termediário 26)
<formula>formula see original document page 90</formula>
Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg,1,0 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-2-clorobenzonitrila (217 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3(91 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 173mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. Osólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ100 mL). A soluçãoorgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mLe hexano (100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O pro-duto bruto, o intermediário do título 26, foi empregado para próxima reaçãosem outra purificação.
EXEMPLO 51: 4-(2-(4-(2-(Pirrolidin-1 -il)etóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-2-clorobenzonitrila (Composto XXVII)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma solução do intermediário 26 acima descrito (140 mg, 0,5mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (113 mg, 0,55 mmol), Cs2CO3 (660 mg, 2,0 mmols),Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 87 mg, 0,15 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi re-movido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou ocomposto do título XXVII (11,5 mg, 5%) como um sólido amarelo. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6): 1,89 - 1,92 (m, 2H); 1,98 - 2,05 (m, 2H); 2,20 (s, 3H);3,08 - 3,13 (m, 2H); 3,56 - 3,59 (m, 4H); 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 7,03 (d, J =9,0 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (br, 1H); 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H);8,03 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 9,82 (br, 1H); 10,37 (br, 1H); 10,90 (br, 1H). MS(E1): 449,1.
EXEMPLO 52: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXVIII)
XXVII<formula>formula see original document page 92</formula>
Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (50 mg, 0,16mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 1 -bromo-4-metilbenzeno(28 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (210 mg, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 18 mg, 0,03mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólidofoi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificadopor HPLC e proporcionou o composto do título XXVIII (15,7 mg, 6%) comoum sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,89 (m, 2H); 1,96 -2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H); 3,51 - 3,55 (m,4H); 4,32 (br, 2H); 6,89 (br, 2H); 7,18 (br, 2H); 7,31 (br, 2H); 7,41 (br, 2H);7,84 (s, 1H); 9,71 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 11,13 (br, 1H). MS (El): 404,2.
EXEMPLO 53: A^-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-/V*-(4-cloro-3-metilfenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXIX)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (80 mg, 0,25mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-1-cloro-2-metilbenzeno (63 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0,02 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 36mg, 0,06 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar.O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foipurificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXIX (17,5 mg,15%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,85 - 1,89(m, 2H); 1,96 - 2,01 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,04 - 3,08 (m, 2H);3,51 - 3,55 (m, 4H); 4,32 (br, 2H); 6,91 (br, 2H); 7,04 (br, 1H); 7,31 (br, 1H);7,41 (br, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,89 (br, 1H); 9,75 (s, 1H); 10,54 (s, 1H); 11,13(br, 1H). MS(EI): 438,1.
EXEMPLO 54: N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-4-benzil-5-metilpirimidin-2-amina (Composto XXX)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Em uma solução de 4-benzil-2-cloropirimidina (286 mg, 1,4mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (288 mg, 1,4 mmol), Cs2CO3 (1,82 g, 5,6 mmols),Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (XantPhos, 173 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horassob Ar. O sólido foi filtrado. O solvente foi removido em vácuo. O produtobruto fòi purificado por HPLC e proporcionou o composto do título XXX (42mg, 10%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,89 (br,2H); 2,00 (br, 2H); 3,09 (br, 2H); 3,54 (br, 4H); 4,31 (br, 2H); 6,71 (d, J = 5,0Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,62 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,92 (br, 1H). MS (El): 375,2.
EXEMPLO 55: 4-((1 H-indol-4-il)metil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metilpirimidin-2-amina (Composto XXXI)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Em uma solução do intermediário 11 acima descrito (460 mg,1,46 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-bromo-1 H-indol(288 mg, 1,46 mmol), Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmols), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos1 243 mg, 0,42mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite sob Ar. O sólido foifiltrado. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado porHPLC e proporcionou o composto do título XXXI (66 mg, 10%) como umsólido amarelo. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): 1,87 (br, 2H); 1,98 - 2,05 (m,2H); 2,21 (s, 3H); 3,15 (br, 2H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (br, 2H); 4,24 (br, 2H);6,33 (s, 1H); 6,60 (br, 2H); 6,82 (br, 1H); 6,92 (br, 1H); 7,02 (br, 2H); 7,16 (br,1H); 7,26 (br, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 10,11 (s, 1H); 11,40 (s, 1H).
MS (El): 429,1.
EXEMPLO 56: 2-Cloro-5-metil-N-(naftalen-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediário 27)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg,1,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi adicionado 1-bromonaftaleno (227 mg,1,1 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno. (Xant Phos, 183 mg, 0,3 mmol). A mis-tura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólido foi filtrado e ofiltrado lavado com salmoura (1 χ 100 mL). A solução orgânica foi separadae secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano (100 mL) foiadicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, o inter-mediário do título 27, foi empregado para próxima reação sem outra purificação.
EXEMPLO 57: N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-4-(naftalen-1-il)pirimi-din-2-amina (Composto XXXII)
<formula>formula see original document page 94</formula><formula>formula see original document page 95</formula>
Em uma solução do intermediário 27 acima descrito (235 mg0,87 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (183 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols),Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 87 mg, 0,15 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO^. O solvente foi re-movido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou ocomposto do título XXXII (89 mg, 21%) como um sólido amarelo. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6): 1,88 - 1,90 (m, 2H); 1,97 - 2,03 (m, 2H); 2,30 (s, 3H);3,03 - 3,08 (m, 2H); 3,50 - 3,53 (m, 4H); 4,21 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 6,50 (d, J =7,2 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,57 - 7,61 (m,1H); 7,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,02 (d, J= 8,3 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 10,37 (s, 1H); 10,43 (s, 1H); 10,93(br, 1H). MST(êí)Í 440,1.
EXEMPLO 58: 1-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)isoquinolina (Intermediário 28)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (144 mg,1,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados 1-cloroisoquinolina(164 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (1,3 g, 4,0 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno (Xant Phos, 183 mg, 0,3mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sob Ar. O sólidofoi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 100 mL). A solução orgânicafoi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido até 5 mL e hexano(100 mL) foi adicionado, o sólido foi coletado por filtração. O produto bruto, ointermediário do título 28, foi empregado para próxima reação sem outra pu-rificacao.
EXEMPLO 59: N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-4-(isoquinolin-1 -il)-5-metilpi-rimidin-2-amina (Composto XXXIII)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução do intermediário 28 acima descrito (90 mg, 0,33mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (76 mg, 0,37 mmol), Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mmol),Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetixanteno(Xant Phos, 52 mg, 0,09 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4horas sob Ar. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com salmoura (1 χ 50mL). A solução orgânica foi separada e secada (Na2SO4). O solvente foi re-movido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC e proporcionou ocomposto do título XXXIII (21 mg, 15%) como um sólido amarelo. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6): 1,64 - 1,70 (m, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,78 (t, J = 5,9 Hz,2H); 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 9,0 Hz,2H); 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,45 (br, 1H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,58 -7,62 (m, 1H); 7,70 - 7,78 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 9,06(s, 1H); 9,19 (s, 1H). MS (El): 441,2.
EXEMPLO 60: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXXIV)<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (143 mg, 1,0mmol), 1-bromo-3-(trifluorometil)benzeno (225 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (9,0mg, 0,01 mmol), Xantfos (12 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (650 mg,2,0 mmols) foi suspensa em dioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo em purificação empregando-seHPLC produziu N4-(S-ítrifluorometiofeniO-õ-metilpirimidina-2,4-diamina comoum sólido esbranquiçado (192 mg, 67%). MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+. Umamistura de N4-(S-ítrifluorometiOfeniO-õ-metilpirimidina-2,4-diamina (28,7 mg,0,1 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (22 mg, 0,12 mmol) foidissolvida em ácido acético (5 mL) e aquecida sob microondas a 150°C du-rante 10 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e ácidoacético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLCpara proporcionar o composto do título XXXIV como sólido-marrom (16 mg,35%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,65 - 1,71 (m, 4H), 2,1 i (s, 3H), 2,45 -2,55 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 9,0Hz, 2H), 7,35 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,57 (m, 3H), 7,9 - 7,97 (m, 2H), 8,20(d, J = 7,6 Hz1 1H), 8,41 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), m/z 458 (M+H)+.
EXEMPLO 61: 2-cloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina (In-termediário 29)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma suspensão de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (159 μL, 1,2mmol), 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno (150 mg, 1,0 mmol), terc-butóxidode potássio (224 mg, 2,0 mmols), Xantfos (120 mg, 0,2 mmol) e acetato depaládio (26 mg, 0,1 mmol) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada a 160°C durante 15 minutos. A mistura foi permitida resfriar emtemperatura ambiente, os sólidos foram filtrados empregando-se DCM paraenxaguar, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc)para proporcionar o intermediário do título 29 (128,7 mg, 43%) como umsólido branco. MS (ESI+): m/z 288 (M+H)+.
EXEMPLO 62: N2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto XXXV)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura dos intermediários 29 (128 mg, 0,5 mmol) e 6 (212mg, 1,0 mmol) acima descritos, foi suspensa em ácido acético (5 mL) eaquecida a 75°C durante 18 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi basificado com NaHCO3 aq. sat. (50 mL) e extraído com DCM (2 x 50mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o produto bruto purifi-cado por cromatografia instantânea de fase reversa em C18 (água paraCH3CN, 0,1% de TFA). As frações aquosas foram neutralizadas com Na-HCO3 aq. sat. e extraídas com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados emvácuo e o resíduo apreendido em DCM. HCI em dioxano foi adicionado juntocom éter e o sólido resultante filtrado para proporcionar o sal de cloridrato docomposto do título XXXV (166 mg, 70%) como um sólido cinzento. 1H RMN(500 MHz1 DMSO-de): 1,80 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 2,19 (s, 3H),3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 6H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,0Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 10,85 (br s, 1H); MS(ESI+): m/z 458,5 (M+H)+.
EXEMPLO 63: Benzo[1,3]dioxol-4-ii-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina (In-termediário 30)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,4 g, 9,7mmols), 4-bromo-benzo[1,3]dioxol (2,0 g, 10 mmols), Pd2(dba)3 (0,80 g, 0,87mmol), Xantfos (1,0 g, 1,7 mmol) e carbonato de césio (6,3 g, 19 mmols) foisuspensa em dioxano (40 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera deargônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperaturaambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar ocomposto do título (1,0 g, 39%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz,DMSOd6): δ 2,13 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,80,6,90 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,92(s, 1H). MS (ES+): m/z 264 (M+H)+.
EXEMPLO 64: N4-Benzo[1,3]dioxol-4-il-5-metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVI)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de intermediário 30 (0,25 g, 0,95 mmol) e 4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenilamina (0,40 g, 1,9 mmol) em ácido acético (15 mL)foi aquecida a 100°C durante 20 horas. A mistura foi permitida resfriar emtemperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7 com 10%de solução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 30mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada em Na2SO4 amido e filtrada. O filtrado foi concentrado emvácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 20% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título(0,14 g, 34%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,75 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,55 - 2,65(m, 4H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 3,98 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,65 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,79 - 6,84 (m, 2H), 6,89 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J =9,1 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). MS (ES+): m/z 434(M+H)+.
EXEMPLO 65: N4-BenzoH [1,3]dioxol-4-il-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVII)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol) e 4-(4-metil-pipèrazin-1-il)-fenilamina (0,12 g, 0,51 mmol) em ácido acético (3 mL)foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondasa 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido emágua (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH atéque sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 15% de MeOH/DCM)para proporcionar o composto do título (22 mg, 14%) como um sólido ver-melho-claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,8Hz, 4H), 2,97 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 5,89 (s, 2H), 6,67 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,80 -6,86 (m, 2H), 6,91 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,79 (s,1 Η), 8,17 (s, 1 Η), 8,63 (s, 1Η). MS (ES+): m/z 419 (Μ+Η)+.
EXEMPLO 66: (4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina(Intermediário 31)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,65 mL, 4,8 mmols), Pd2(dba)3(0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,22 g, 0,38 mmol) e carbonato de césio (2,3 g,7,1 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano para 40% de EtOAc/hexanos) para pro-porcionar o composto do título (0,55 g, 55%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (dd, J= 8,6,2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,9Hz, 1H), 8,91 (s, 1H). MS (ES+): m/z 284 (M+H)+.
EXEMPLO 67: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-pirazol-1-iímétil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXVIII)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma suspensão de intermediário 31 (0,20 g, 0,70 mmol), 4-pirazol-1-ilmetil-fenilamina (0,14 g, 0,81 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044mmol), Xantfos (50 mg, 0,086 mmol) e carbonato de césio (0,50 g, 1,5 mmol)em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de res-friar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultantefiltrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e o sólido resultante foi dissolvido em quantidade mínima deEtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da fil-tração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,13g, 44%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,25(t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,40 -7,45 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 1,8 Hz1 1H), 7,91 (s, 1H),8,36 (s, 1H), 9,04 (s, 1H)15 MS (ES+): m/z 421 (M+H)+.
EXEMPLO 68: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-dia-mina (Intermediário 32)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,0 g, 6,9mmols) e 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (1,5 mL, 7,8 mmols) em ácidoacético (15 mL) foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas. A mistura foi per-mitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sobpressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a mistura foineutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se.Depois da filtrado e lavado com água, o composto do título foi obtido comoum sólido cinzento (1,3 g, 63%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,88 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44(t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 6,79 (d, J= 9,0 Hz,2H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). MS (ES+): m/z 299(Μ+Η)+.
EXEMPLO 69: /V4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-A^-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto XXXIX)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 4-bromo-1-cloro-2-metóxi-benzeno (0,20 mL, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg,0,055 mmol), Xantfos (65 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (0,70 g, 2,1mmols) em dioxano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCOa saturada (40 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Nà2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (0,20 g, 46%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,79 (d, J =9,1 Hz1 2H), 7,27(d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,42,7,47 (m, 3H), 7,49 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H),8,28 (S1IH)1 8,72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.EXEMPLO 70: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-morfolin-4-il-fenil)-pi-rimidina-2,4-diamina (Composto XL)
<formula>formula see original document page 103</formula>Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol) e 4-morfolin-4-il-fenilamina (80 mg, 0,45 mmol) em ácido acético (3 mL) foi se-lada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido emágua (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH atéque o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 10% de MeOH/DCM)para proporcionar o composto do título (55 mg, 37%) como um sólido-marrom-claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,00 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,71 -3,76 (m, 7H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J =8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).MS (ES+): m/z 426 (M+H)+.EXEMPLO 71: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-pirazol-1 -il-fenil)-piri-midina-2,4-diamina (Composto XLI)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (90 mg, 0,32 mmol) e 4-pirazol-1-il-fenilamina (70 mg, 0,44 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em umtubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi re-movido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL)e a mistura neutralizada com 10% de solução de NaOH até que o sólido pre-cipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado por HPLC. As fraçõescorrigidas foram combinadas e concentradas para proporcionar o compostodo título (40 mg de sal de TFA1 24%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,54 (t, J= 1,9Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz1 1H), 7,39 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,6Hz1 1 Η), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2Η), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 1,6Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,41 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).MS (ES+): m/z 407 (M+H)+.
EXEMPLO 72: N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4^iperidin-1-il-fenil)-pi-rimidina-2,4-diamina (XLII)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,11 g, 0,39 mmol) e A-piperidin-1-il-fenilamina (90 mg, 0,51 mmol) em ácido acético (3 mL) foi se-lada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido emágua (20 mL) e a mistura neutralizada com 10% de solução de NaOH atéque o sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado e em seguida purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano para 70% deEtOAc/hexanos) para proporcionar o composto do título (10 mg, 6%) comoum sólido-marrom-claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,48 - 1,53 (m, 2H), 1,59 - 1,65 (m, 4H),2,09 (s, 3H), 3,00 (t, J= 5,4 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 2H),7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 7,86 (s,20 1H), 8,28 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 424 (M+H)+.
EXEMPLO 73: A^-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-A^-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (XLIII)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma suspensão de intermediário 31 (50 mg, 0,18 mmol), 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (50 mg, 0,24 mmol), Pd2(Clba)3 (10 mg,0,011 mmol), Xantfos (13 mg, 0,022 mmol) e carbonato de césio (0,12 g,0,37 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(DCM para 10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (35mg, 44%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 - 2,45 (m,8H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz,1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). MS (ES+): m/z 453 (M+H)+.
EXEMPLO 74: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XLIV)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,20 g, 0,70 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,22 g, 0,79mmol) em ácido acético (4 mL) foi selada em um tubo de reação de mi-croondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura con-centrada. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combi-nadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadasaquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadasorgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido efiltradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quan-tidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido es-branquiçado (0,10 g, 33%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,16 (s, 8H), 3,73 (s, 3H), 6,83(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H),7,49,7,52 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H)MS (ES+): m/z 425 (M+H)+.
EXEMPLO 75: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-iperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto XLV)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,30 g, 1,0 mmol), 3-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (0,35 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (60mg, 0,066 mmol), Xantfos (70 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (0,70 g,2,1 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/7, 40 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (0,30 g, 59%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45(t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,02 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,45,7,52(m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10,8,16 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,70 (s,1H)
MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.
EXEMPLO 76: N-terc-Butil-3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzenos-sulfonamida (Intermediário 33)<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,4 g, 2,8mmols), 3-bromo-/V-ferc-butil-benzenossulfonamida (1,0 g, 3,4 mmols),Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantfos (0,2 g, 3,5 mmols) e carbonato decésio (2,0 g, 6,1 mmols) foi suspensa em dioxano (25 mL) e aquecida emrefluxo sob a atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foifiltrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAce hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, ocomposto do título (1,2 g, 98%) foi obtido como um sólido-marrom-claro. Elefoi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 355(M+H)+.
EXEMPLO 77: N-ferc-Butil-3-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-piri-midin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLVI)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,50 g, 1,4 mmol), 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,35 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xant-fos (0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (1,0 g, 3,1 mmols) foi suspensaem dioxano (25 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio du-rante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente ediluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações corrigidas combinadase vertidas em solução de NaHCO3 saturada (50 mL). As camadas aquosascombinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 50 mL) e as camadas orgâni-cas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e fil-tradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quanti-dade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido es-branquiçado (0,23 g, 31%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,28 - 2,34 (m,4H), 3,35 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),8,13-8,16 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.
EXEMPLO 78: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-óxi-morfolin-4-ilmetil)-fenila-mino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto XLVII)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução do composto XLVI acima descrito (30 mg, 0,06mmol) e ácido 3-cloroperbenzóico (77%, 14 mg, 0,06 mmol) em clorofórmio(30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foiremovido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com20% de CH3OH/CHCI3 como um eluente para proporcionar o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (15 mg, 48%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,71 (d, J = 10,9Hz, 2H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,38(d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,5 Hz,2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). MS (ES+): m/z527(M+H)+.
EXEMPLO 79: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLVIII)<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4-pirazol-1-il-fenilamina (50 mg, 0,31 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em umtubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°C durante15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi re-movido e a mistura concentrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL)e neutralizado com 10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se.O sólido-marrom foi filtrado e em seguida purificado por HPLC. As fraçõescorrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCOs saturada(30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, seca-das em Na2S04 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resul-tante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados atéque o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (15 mg, 11 %).1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 6,49 (t, J = 2,2Hz, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,13-8,16(m, 1H), 8,33 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). MS (ES+): m/z478 (M+H)+.
EXEMPLO 80: A/-ferc-Butil-3-[5-metil-2-(6-piperazin-1-il-pindin-3-ilamino)-piri-midin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto XLIX)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e éster deferc-butila de ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (90 mg,0,32 mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de mi-croondas e irradiada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura con-centrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e 30% de TFA/DCM (6mL) adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidasforam combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). Ascamadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e ascamadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas emNa2S04 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dis-solvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que osólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido comoum sólido branco (10 mg, 7%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,83 (t, J= 5,0Hz, 4H), 3,28 - 3,33 (m, 4H), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 2H),7,57 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,10 - 8,16 (m, 2H),8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497(M+H)+.
EXEMPLO 81: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-pirazol-1 -ilmetil-fenilamino)-piri-midin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto L)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4-pirazol-1-ilmetil-fenilamina (50 mg, 0,29 mmol) em ácido acético (3 mL) foi seladaem um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 130°Cdurante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampãofoi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC e asfrações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada(30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, seca-das em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resul-tante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados atéque o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (12 mg, 9%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,24(t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,50 (m, 3H), 7,56 (s, 1H),7,60 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,01 (s, 1H). MS (ES+): m/z492 (M+H)+.
EXEMPLO 82: õ-Metil-N2-[3-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-dia-mina (Intermediário 34)
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74mmol) e 3-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamina (0,50 g, 2,1 mmols) em ácidoacético (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiadacom microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduofoi apreendido em água (20 mL) e pH ajustado em ~9 com 10% de soluçãode NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 30 mL) e acamada orgânica separada. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e filtradas. O filtrado foiconcentrado em vácuo e o produto bruto (-0,6 g) empregado na próximaetapa sem purificação. MS (ES+): m/z 348 (M+H)+.
EXEMPLO 83: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(piperidina-1 -sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LI)<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma suspensão de intermediário 34 (0,10 g, 0,29 mmol), 3-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (84 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (15mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,18 g,0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima deEtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da fil-tração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (20 mg, 12%).1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 1,12 (s, 9H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,50 - 1,56(m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz1 4H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43(t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,16 (dd, J= 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,18 - 8,22 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,37 (s, 1H). MS (ES+):m/z 559 (M+H)+.
EXEMPLO 84: A/-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenila-mino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LII)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma suspensão de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,32 mmol), Pd2(Clba)3 (20 mg,0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,18 g,0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 170°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima deEtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da fil-tração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (53 mg, 36%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20- 2,45 (m, 4H), 3,25 - 3,40 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m,2H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 -8,16 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.
EXEMPLO 85: N-ferc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenila-mino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto Llll)
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico(0,1 g, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043mmol) e carbonato de césio (0,18 g, 0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com mi-croondas a 170°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvidoem DCM (5 mL) e 50% de TFA/DCM (6 mL) adicionado. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada e o resíduopurificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e o sólido resultante dissolvido em quantidade mínima deEtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da fil-tração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (42 mg, 26%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,70 - 2,75 (m,4H), 2,80 - 2,85 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,55(s, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,15 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s,1H), 9,22 (s, 1H)
MS (ES+): m/z 564 (M+H)+.
EXEMPLO 86: 3-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-N-terc-butil-benzenossulfonamida (Composto LIV)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (0,1 g, 0,35 mmol),Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato decésio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em umtubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi re-movido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM eo filtrado concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidasforam combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). Ascamadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e ascamadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas emNa2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante dis-solvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adicionados até que osólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido comoum sólido branco (64 mg, 38%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,04 (3, H), 2,14 (s, 3H), 2,73(t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 7,40 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 3H), 8,07 (s,1H), 8,14 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 606(M+H)+.
EXEMPLO 87: 5-Metil-N2-[3-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 35)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,74mmol) e 3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamina (0,50 g, 2,0 mmols) emácido acético (4 ml_) foi selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 130°C durante 15 minutos. Depois de resfriar emtemperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. Oresíduo foi apreendido em água (20 mL) e o pH ajustado em ~9 com 10% desolução de NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 30 mL) ea camada orgânica separada. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foiconcentrado em vácuo e o produto bruto (-0,42 g) empregado na próximaetapa sem purificação. MS (ES+): m/z 363 (M+H)+.
EXEMPLO 88: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fe-nilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LV)
<formula>formula see original document page 116</formula>Uma suspensão de intermediário 35 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-bromo-A/-terc-butil-benzenossulfonamida (80 mg, 0,27 mmol), Pd2(dba)3 (15mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,18 g,0,55 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCOa saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em quantidade mínima deEtOAc e hexanos adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da fil-tração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg, 6%).1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,33- 2,40 (m, 4H), 2,85 - 2,94 (m, 4H), 7,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 2H), 8,13 (s, 1H),8,15 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).MS (ES+): m/z 574 (M+H)+.
EXEMPLO 89: A/-íerc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1-ilmetil-fenilamino)-pirl·midin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LVI)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,1 g, 0,34mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantfos (20 mg, 0,035 mmol) e car-bonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi seladaem um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 170°Cdurante 15 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampãofoi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado comDCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) eTFA (3 mL) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corri-gidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCOs saturada (30mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadasem Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido resultantetriturado em hexanos/EtOAc (10/1, 55 mL). Depois da filtração, o compostodo título foi obtido como um sólido branco (32 mg, 22%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m,4H), 2,85 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),8,13-8,16 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). MS (ES+): m/z510 (M+H)+.
EXEMPLO 90: N-ferc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LVII)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol) e 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,10 g, 0,49 mmol) em ácido acético (3 mL)foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondasa 150°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado porHPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas em solução de NaHCO3saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas comEtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com sal-moura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e osólido resultante dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e hexanos adi-cionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto dotítulo foi obtido como um sólido branco (40 mg, 27%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,65 - 1,70 (m, 4H), 2,12 (s,3H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H),6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,53 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 -8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.
EXEMPLO 91: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LVIII)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-bromo-benzenossulfonamida (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado para proporcionar o composto do título como um sólidocinzento (10 mg, 7%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,9Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,45 -7,50 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 - 8,18 (m, 1H), 8,54 (s, 1H),8,70 (s, 1H). MS (ES+): m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO 92: N-metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-piri-midin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LIX)<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-bromo-N-metil-benzenossulfonamida (0,11 g, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg,0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCOa saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SQ4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura de DCIWEt2O(1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foi obtido como umsólido-marrom-claro (65 mg, 42%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,44 (d, J = 5,0Hz, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d,J= 9,1 Hz, 2H),7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,46 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s,1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (br d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (s,1H). MS (ES+): m/z 468 (M+H)+.
EXEMPLO 93: N,N-dimetil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LX)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,13 g, 0,43 mmol), 3-bromo-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (0,14 g, 0,53 mmol), Pd2(dba)3 (25mg, 0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,33 g,1,0 mmols) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (60 mg, 29%).1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,44 (d, J = 5,0Hz, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 2,63 (s, 6H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,54 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,46 (br d,J= 7,8 Hz1 1H),8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z482 (M+H)+.
EXEMPLO 94: N-isopropil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXI)
<formula>formula see original document page 121</formula>LXI
Uma suspensao de intermediario 32 (0,10 g, 0,33 mmol, 3-bromo-N-isopropil-benzenossulfonamida (0,11 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (47 mg, 29%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,24(s, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 6,80(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 - 7,52 (m, 4H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H),8,21 (br d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496(M+H)+.
EXEMPLO 95: N4-(3-metanossulfonil-4-metil-fenil)-5-metil-N2-[4-(4-metil-pi-perazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXII)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-bromo-2-metanossulfonil-1-metil-benzeno (0,10 g, 0,40 mmol), Pd2(dba)3 (20mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido-marrom-claro (41 mg, 27%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7Hz, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,20 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9,1Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,05(d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,21 (br d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS(ES+): m/z 467 (M+H)+.
EXEMPLO 96: N-cicloexil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXIII)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-bromo-N-cicloexil-benzenossulfonamida (0,13 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCOs saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas20 combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (45 mg, 25%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 - 1,17 (m, 6H), 1,53 - 1,63 (m, 4H),2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,02(t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,80 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,43 - 7,53 (m, 4H), 7,65 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (br d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,52 (s,1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.
EXEMPLO 97: N,N-Dietil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXIV)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 3-bromo-N,N-dietil-benzenossulfonamida (0,12 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (20mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas.
O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (45 mg, 27%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,44 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz,4H), 6,80 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,0 Hz,2H), 7,50 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,39 (br d,J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.
EXEMPLO 98: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N4-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXV)
<formula>formula see original document page 124</formula>Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-morfolina (0,12 g, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg,0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por HPLC. As frações foram combinadas e verti-das em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combi-nadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido vermelho-claro (90 mg, 52%).1H RMN (500 MHz, DMSO-Cl6): δ 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,8Hz, 4H), 2,89 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz1 4H), 3,64 (t, J= 4,7 Hz,4H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz1 1H), 7,45 (d, J= 9,0 Hz,2H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,47 (br d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.
EXEMPLO 99: Éster de etila de ácido 3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzóico (Intermediário 36)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), ésterde etila de ácido 3-bromo-benzóico (0,07 mL, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg,0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,25 g,0,77 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. Depois de res-friar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultantefiltrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto do título (0,10 g, 68%).MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.
EXEMPLO 100: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilaminoj-benzamida (Composto LXVI)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura de intermediário 36 (0,10 g, 0,22 mmol) em NH4OHconcentrado, foi selada em um tubo de reação e aquecida a 50°C durante 3d. A mistura foi vertida em água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 30 mL).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadasem Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo purifi-cado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída comEtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com sal-moura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e oresíduo triturado em uma misturâdeEtOAc/hexanos (1/10, 33 mL). Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (10 mg,11%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,40 - 2,50 (m,4H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,45(d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 8,03 (s,1H), 8,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 418 (M+H)+.
EXEMPLO 101: Éster de etila de ácido 2-metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzóico (Composto LXVII)<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,10 g, 0,33 mmol), ésterde etila de ácido 3-bromo-2-metil-benzóico (0,10 mL, 0,41 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0,022 mmol), Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio(0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concen-trado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(DCM para 30% de MeOH e 1% de TEA em DCM) para proporcionar o com-posto do título (0,14 g, 92%) como um óleo marrom-claro.1H RMN (500 MHz1 DMSOd6): δ 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,40 - 2,45 (m, 4H), 2,94 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,30 (q, J =7,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 7,8Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (s,1H), 8,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). MS (ES+): m/z 461 (M+H)+.
EXEMPLO 102: 2-Metil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto LXVIII)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Em uma mistura do composto LXVII acima descrito (0,10 g, 0,22mmol) e formamida (0,05 mL, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) a 100°C, foi adicio-nado NaOMe (0,10 g, 0,46 mmol) sob a atmosfera de argônio. A mistura foiagitada à mesma temperatura durante 2 horas e em seguida em temperaturaambiente durante 15 horas adicionais. A mistura foi vertida em água (15 mL)e extraída com EtOAc (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foramcombinadas e vertidas em solução de NaHCOs saturada (30 mL). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combi-nadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O fil-trado foi concentrado e o resíduo triturado em uma mistura deEtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois da filtração, o composto do título foiobtido como um sólido branco (20 mg, 21%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,40- 2,45 (m, 4H), 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,69 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,24 - 7,28(m, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (s,1H), 8,01 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.
EXEMPLO 103: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amina (Intermediário 37)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,30 g, 2,1mmols), 4-bromo-1-cloro-2-trifluorometil-benzeno (0,40 mL, 2,7 mmols),Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos (0,13 g, 0,22 mmol) e carbonato decésio (1,5 g, 4,6 mmols) em dioxano/DMF (6/1, 7 mL) foi selada em um tubode reação de microondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removidoe a mistura resultante filtrada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtradofoi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (hexano para 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o com-posto do título (0,65 g, 96%) como um sólido branco. MS (ES+): m/z 322(Μ+Η)+.
EXEMPLO 104: A/4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXIX)
Uma mistura de intermediário 37 (0,10 g, 0,31 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de mi-croondas e irradiada com microondas a 150°C durante 15 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura con-centrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado com10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido resultantefoi filtrado e purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas evertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foiextraída com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadaslavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foiconcentrado para proporcionar o composto do título como um sólido branco(30 mg, 20%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,69 - 1,77 (m, 2H), 2,00 - 2,04 (m, 2H),2,11 (s, 3H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,40,4,48 (m, 1H), 6,84(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 8,12 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,21 (br d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,93(s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+.
EXEMPLO 105: 5-Metil-N2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-dia-mina (Intermediário 38)
<formula>formula see original document page 129</formula>Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,50 g, 3,5mmols) e 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (1,1 g, 5,3 mmols) em ácidoacético (8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiadacom microondas a 150°C durante 15 minutos. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o tampão foi removido e a mistura concentrada. O resíduofoi apreendido em água (30 mL) e neutralizado com 10% de solução deNaOH até pH -10. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 χ30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, seca-das em Na2S04 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado para propor-cionar o composto do título como um sólido cinzento (0,80 g, 73%). Ele foiempregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+): m/z 314 (M+H)+.
EXEMPLO 106: 3-{5-Metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto LXX)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de intermediário 38 (0,10 g, 0,32 mmol), 3-bromo-benzenossulfonamida (0,10 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol),Xantfos (25 mg, 0,043 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) emdioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 170°C durante 25 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada e o sólido filtrado lavado com DCM. O filtrado foi concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada aquosa foi ex-traída com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2S04 amido e filtradas. O filtrado foi concen-trado e sólido triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/10, 33 mL).Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco(11 mg, 7%).1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4Η), 2,11 (s, 3Η), 2,49 - 2,52(m, 4Η), 2,75 - 2,80 (m, 2Η), 4,00 (t, J= 5,9 Hz, 2Η), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2Η),7,34 (s, 2Η), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05(s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 469(M+H)+.
EXEMPLO 107: 5-Metil-N2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina(Intermediário 39)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,40 g, 2,8mmols) e 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,60 g, 3,1 mmol) em ácido acético(15 mL) foi aquecida a 70°C durante 17 horas. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido emágua (30 mL) e neutralizado com 10% de solução de NaOH até pH -10. Acamada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadasorgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido efiltradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do títulocomo um xarope marrom (0,70 g, 83%). Ele foi empregado na próxima etapasem purificação. MS (ES+^: m/z 300 (M+H)+
EXEMPLO 108: N4-( 1H-Indol-4-il)-5-metil-N2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piri-midina-2,4-diamina (Composto LXXI)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de intermediário 39 (0,40 g, 1,3 mmol), 4-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-indol (0,50 g, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol),Xantfos (0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (0,90 g, 2,8 mmols) foisuspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera deargônio durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperaturaambiente e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionar o precursor protegidopor TIPS como um óleo amarelo.
Ao precursor protegido por TIPS acima (50 mg, 0,088 mmol) emTHF (5 mL), foi adicionado TBAF (0,5 mL, 1M em THF). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida vertida em água (20mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 20 mL) e as camadasorgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em NaaSO4 amido efiltradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC. As fra-ções corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCOssaturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 30 mL) eas camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas emNasSO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e o sólido dissolvido emquantidade mínima de EtOAc e em seguida hexanos adicionados até que osólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido comoum sólido-marrom-claro (6 mg, 1% de rendimento total).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,25 - 2,30 (m, 4H), 3,29 (s,2H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,09 (t, fiP7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,77(s, 1H), 11,10 (s, 1H). MS (ES+): m/z 415 (M+H)+.
EXEMPLO 109: Éster de ferc-butila de ácido 4-[4-(4-amino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-benzil]-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 40)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,35 g, 2,4mmols) e éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,80 g, 2,8 mmols) em ácido acético (20 mL) foi aquecida a 70°Cdurante 1 d. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi con-centrada. O resíduo foi apreendido em água (30 mL) e neutralizado com10% de solução de NaOH até o pH -10. A camada aquosa resultante foiextraída com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadaslavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foiconcentrado e o composto do título empregado na próxima etapa sem purifi-cação. MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.
EXEMPLO 110: N-(1 H-lndol-4-il)-5-metil-N-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXII)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura de intermediário 40 (0,78 g, 2,0 mmols), 4-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-indol (0,70 g, 2,0 mmols), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol),Xantfos (0,19 g, 0,32 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmols) foi sus-pensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de ar-gônio durante 4,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperaturaambiente, filtrada e o sólido filtrado foi extraído com DCM (30 mL). O filtracKffoi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (hexano para 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o precur-sor protegido por TIPS.
Ao precursor protegido por TIPS acima (0,10 g, 0,15 mmol) emDCM (8 mL), foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 2 horas e em seguida foi concentrada. O resíduo foipurificado por HPLC e as frações corrigidas combinadas e vertidas emsolução de NaHCOa saturada (30 mL). A camada aquosa foi extraída comEtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com sal-moura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e osólido triturado em uma mistura de EtOAc/hexanos (1/5, 30 mL). Depois dafiltração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (25 mg, 3%de rendimento total).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 4H), 2,73 (t, J =4,6 Hz, 4H), 3,28 (s, 2H), 6,41 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,5 Hz, 2H),7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,77(S, 1H), 11,10 (s, 1H)MS (ES+): m/z414 (M+H)+.
EXEMPLO 111: 5-Metil-N4-(7-metil-1 H-indol-4-il)-N2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXIII)
<formula>formula see original document page 134</formula>
LXXII
Uma mistura de intermediário 32 (674 mg, 2,25 mmol), 4-bromo-7-metil-1 H-indol (522 mg, 2,48 mmols), Pd2(dba)3 (182 mg, 0,2 mmol), Xant-fos (360 mg, 0,6 mmol) e carbonato de césio (2,6 g, 8 mmols) foi suspensaem dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio du-rante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (136mg de sal de HCI, 13%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6Hz, 3H), 3,00 - 3,05 (m, 2H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,45 - 3,48 (m, 2H), 3,64 -3,66 (m, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,63 (br, 2H), 6,92 - 6,97 (m, 4H), 7,35 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H),11,34 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 428 (M+H)+.
EXEMPLO 112: N4-(7-cloro-1 H-indol-4-il)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXIV)<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 4-bromo-7-cloro-1H-indol (231 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos(180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa emdioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (251 mg desal de HCI, 51%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,21 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,01 -3,05 (m, 2H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,46 - 3,48 (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H),6,46 - 6,47 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,44 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 10,13 (s,1H), 10,27 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,23 (br s, H). MS (ES+):m/z 448 (M+H)+.
EXEMPLO 113: N2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(7-metil-1 H-indol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (CoWpBsto LXXV)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura de intermediário 38 (410 mg, 1,3 mmol), 4-bromo-7-metil-1 H-indol (275 mg, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos(180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa emdioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (92 mg de salde HCI, 15%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H),2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,54 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,61 (br d, 2H), 6,93 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (d,J = 8,9 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,33 (s,1H), 10,91 (br s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,15 (br s, H). MS (ES+): m/z 443(M+H)+.
EXEMPLO 114: /\^-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-/Vl-(7-cloro-1 H-in- dol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVI)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma mistura de intermediário 38 (270 mg, 0,86 mmol), 4-bromo-7-cloro-1H-indol (198 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol), Xant-fos (140 mg, 0,24 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio du-rante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (33mg de sal de HCI, 8%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,54 (m, 4H), 4,27 (t, J= 4,9 Hz, 2H),6,46 - 6,47 (m, 1H), 6,63 (br d, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,25 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J =2,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,13(s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,94 (br s, 1H), 11,70 (s, 1H), 12,33 (br s, H). MS(ES+): m/z 463 (M+H)+.
EXEMPLO 115: N2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(7-flúor-1H-in-dol-4-il) pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVII)<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura de intermediário 38 (413 mg, 1,3 mmol), 4-bromo-7-flúor-1H-indol (310 mg, 1,45 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos(180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa emdioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (10 mg de salde HCI, 1,5%) como um sólido-marrom.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 - 1,90 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H),2,21 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 4H), 4,26 (t, J = 4,9 Hz, 2H),6,42 - 6,43 (m, 1H), 6,63 (br d, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz,1H), 7,42 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,90(br s, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,33 (br s, H). MS (ES+): m/z447 (M+H)+.
EXEMPLO 116: N-(3-terc-Butilfenil)-5-metil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fe-nil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXVIII)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1 -terc-butil-3-bromobenzeno (256 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol),Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi sus-pensa em dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de ar-gônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto dotítulo (27 mg de sal de HCI, 6%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 1,25 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,80 (d, J= 4,6Hz, 3H), 3,04 - 3,16 (m, 4H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H), 6,90 (d,J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (t, J= 1,8Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,37 (s, 1H),11,01 (br s, 1H), 12,34 (brs, H). MS (ES+): m/z431 (M+H)+.EXEMPLO 117: N-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (Inter-mediário 41)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (670 mg, 4,7mmols), 1-terc-butil-3-bromobenzeno (1,5 g, 7 mmols), Pd2(dba)3 (366 mg,0,4 mmol), Xantfos (695 mg, 1,2 mmol) e carbonato de césio (6,2 g, 19mmols) foi suspensa em dioxano (150 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml_) e adiciona-dos hexanos (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e IavadoeCom hex-ano para proporcionar o composto do título bruto (1,2 g, 99%) como umsólido amarelo.
EXEMPLO 118: N4-(3-terc-Butilfenil)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pi-rimidina-2,4-diamina (Composto LXXIX)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (740 mg, 2,68 mmols) e 4-(4-aminofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,71 mmol) foisuspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. Amistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético re-movido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) eneutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e oproduto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título(276 mg de sal de HCI1 35%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 9H), 1,77 - 1,81 (m, 2H), 2,03 - 2,07(m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,00 - 3,04 (m, 2H), 3,18 (br s, 2H), 4,56 - 4,57 (m, 1H),6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz,1H), 7,84 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.
EXEMPLO 119: 4-(4-(4-Amino-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenóxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (Intermediário 42)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (540 mg, 3,7mmols), 4-(4-aminofenóxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,7mmols) foi suspensa em ácido acético (20 mL) e aquecida a 70°C durante 1hora. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acé-tico removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc(30 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuopara proporcionar o composto do título (1,4 g, 95%) como um sólido ama-relo.
EXEMPLO 120: N-M H-lndazol-4-il)-5-metil-N2-(4-(piperídin-4-ilóxi)fenil)piri-midina-2.4-diamina (Composto LXXX)<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de intermediário 42 (480 mg, 1,2 mmol), 4-bromo-1H-indazol (236 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em diox-ano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC para proporcionar o composto do título (4 mg de sal de-HCI, 1,2%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 - 1,80 (m, 2H), 2,02 - 2,07 (m, 2H),2,24 (s, 3H), 3,05 - 3,09 (m, 2H), 3,17 - 3,21 (m, 2H), 4,52 (br s, 1H), 6,63 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,44(m, 2H), 7,62 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H),9,04 (br s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). MS (ES+): m/z 416 (M+H)+.EXEMPLO 121: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-benzil}-piperazina-1 -carboxílico (In-termediário 43)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,092 g, 0,33 mmol), éster deterc-butila de ácido 4-(3-amino-benzil)-piperazina-1 -carboxílico (0,11 g, 0,39mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,033 mmol), Xantfos (0,038 g, 0,065 mmol) e car-bonato de césio (0,32 g, 0,98 mmol) foi suspensa em dioxano (5 mL) e sub-metida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada ea fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLCpara proporcionar o composto do título (0,075 g, 43%) como um sólido-marrom.
EXEMPLO 122: N4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3-piperazin-1 -ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXI)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução de intermediário 43 (0,075 g, 0,14 mmol) em DCM(8 mL) foi tratada com TFA (2 mL). Depois de 2 horas de agitação, os sol-ventes foram removidos e o resíduo resultante foi triturado com éter de di-etila resultando em pó higroscópico branco (0,05 g, 82%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,89 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H),3,68 (s, 4H), 3,82 (br s, 3H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H),7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, 8,6Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 9,78 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). MS(ES+): m/z 439 (M+H)+.
EXEMPLO 123: /V1-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-/\^-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXII)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,66 g, 2,3 mmols) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,88 mg, 3,0mmols) em ácido acético (15 mL) foi submetida a microondas a 160°C du-rante 15 minutos. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente eácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido emágua (20 mL) e a mistura foi neutralizada com 10% de solução de NaOH atéque o sólido precipitou-se. Filtração seguida por cromatografia de colunaproduziu o composto do título como sólidos beges (0,51 g, 50%).1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,37 - 1,44 (m, 2H), 1,86 - 1,89 (m, 2H),2,09 (s, 3H), 2,50 - 2,56 (m, 2H), 2,91 - 2,95 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,32 (br s,3H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (br s, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 1H), 6,77 (d, J= 9 Hz, 2H),7,27 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 3H), 7,87 (s,1H), 8,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). MS (ES+): m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO 124: Éster de terc-butila de ácido 4-{3-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazina-1 -carboxílico (Inter-mediário 44)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,13 g, 0,46 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(3-amino-feniÍ)-piperazina-1-carboxílico (0,19 mg, 0,68mmol) em ácido acético (8 mL) foi aquecida a 80°C durante 15 horas. A mis-tura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido,sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e a misturafoi neutralizada com 10% de solução de NaOH. Este foi em seguida extraídocom acetato de etila, lavado com salmoura e evaporado até o resíduooleoso. Cromatografia de coluna produziu o composto do título como sólidosbrancos (0,12 g, 48%).
EXEMPLO 125: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(3-piperazin-1 -il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXIII)
<formula>formula see original document page 142</formula>LXXXIII
Uma solução de intermediário 44 (0,11 g, 0,21 mmol) em DCM(8 mL) foi tratada com TFA (1 mL). Depois de 3 horas de agitação, os sol-ventes foram removidos e o resíduo resultante foi apreendido em acetato deetila e lavado com 10% de solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânicaem seguida secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até o póbranco. Esta foi diluída com DCM (5 mL) e tratada com 4M de HCI em diox-ano (0,5 mL). Os solventes foram imediatamente removidos proporcionandosal de HCL de composto do título como sólidos brancos (0,06 g, 67%).1H RMN (500 MHz, DMSOd6): 5 2,18 (s, 3H), 3,12 (br s, 4H), 3,22 (br s, 4H),3,65 (s, 3H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,14 (t, J= 8,2 Hz, 1H),7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 9,33 (br s, 2H),9,88 (s, 1H), 10,62 (s, 1H). MS (ES+): m/z425 (M+H)+.
EXEMPLO 126: 2-[4-(3-Bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (Intermediário 45)
<formula>formula see original document page 143</formula>
4-(3-Bromo-fenil)-piperidina (1,2 g, 4,8 mmols) e 2-bromoetanol(0,72 mL, 10 mmols) foram diluídos com DMF (20 mL) e tratadaos com car-bonato de potássio (2,7 g, 20 mmols). Estes foram agitados-em temperaturaambiente durante 18, em seguida vertidos sobre água e extraídos com ace-tato de etila. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada emsulfato de sódio, filtrada e evaporada atéum óleo claro (0,6 g, 44%).
EXEMPLO 127: 2-[4-(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-piri-midin-4-ilamino}-fenil)-piperidin-1 -il]-etanol (Composto LXXXIV)
<formula>formula see original document page 143</formula>Uma mistura de intermediário 32 (0,11 g, 0,38 mmol), inter-mediário 45 (0,21 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol), Xantfos(0,043 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,37 g, 1,1 mmol) foi suspensaem dioxano (10 mL) e submetidos a microondas a 160°C durante 15minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centri-fugada. A reação foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título(0,075 g, 43%) como um sólido roxo (0,02 g, 11%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 - 1,67 (m, 2H), 1,73 (d, J= 11,3 Hz,2H), 2,02 - 2,07 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,39 - 2,45 (m, 7H), 2,95(d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,66 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,76(d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,49(m, 3H), 7,66 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS(ES+): m/z 502 (M+H)+.
EXEMPLO 128: Éster de terc-butila de ácido 4-(3-bromo-benzenos-sulfonilamino)-piperidina-1 -carboxílico (Intermediário 46)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila (2,2 g, 8,7 mmols) e ésterde terc-butila de ácido 4-amino-piperidina-1 -carboxílico (2 g, 10 mmols) fo-ram combinados e diluídos com DCM (50 mL) e TEA (3,6 mL, 26 mmols).Depois de 16 horas, a reação foi vertida em funil separador e lavada comágua. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura, secada em sul-fato de sódio, filtrada e evaporada até o óleo claro que solidificou-se em re-pouso (3,6 g, 98%).
EXEMPLO 129: Éster de terc-butila de ácido 4-(3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonilamino)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 47)<formula>formula see original document page 145</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,15 g, 0,518 mmol), inter-mediário 46 (0,28 g, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol), Xantfos(0,03 g, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,34 g, 1 mmol) foi suspensa emdioxano (10 mL) e submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. Amistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. Areação foi decantada sobre gelo. O precipitado resultante secado e levadodiretamente para a etapa de desproteção (0,2 g).
EXEMPLO 130: 3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (Composto LXXXV)
<formula>formula see original document page 145</formula>
Intermediário 47 (0,2 g, 0,32 mmol) foi diluído com DCM (10 mL)e tratado com TFA (0*3 rríL). Depois de 3 horas, os solventes de reação re-movidos e o resíduo resultante foi purificado por HPLC (0,01 g, 6%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 - 1,35 (m, 2H), 1,56 - 1,58 (m, 2H),1,98 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 - 2,45 (m, 4H), 2,84 - 2,87 (m,2H), 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 - 7,51 (m, 4H), 7,78(br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H),8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 537 (M+H)+.
EXEMPLO 131: Cloridrato de N4-(4-(trifluorometil)-3-metilfenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXVI)<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,12 g, 0,40 mmol), 1-bromo-3-(trifluorometil)-2-metilbenzeno (0,14 g, 0,59 mmol), Pd2(dba)3 (37mg, 0,04 mmol), Xantfos (47 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,39 g,1,20 mmol) em dioxano (20 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2minutos, em seguida refluxada em um tubo selado durante a noite. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o solvente foi removido por rotovap e amistura resultante foi purificada por sílica-gel com 10% de CH3OH/CHCI3como um eluente para proporcionar o composto do título como um sólidobranco. O branco foi dissolvido em CHCI3 (30 mL) e titulado com 2 M de HCIem dioxano até o pH 1. O solvente foi removido por rotovap e o sólido foirecristalizado a partir de acetona (25 mg, 13%).
1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,5Hz, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz1 2H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz,2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J= 7,9 Hz,1H), 7,63 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,77 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 10,13 (s,1H), 10,60 (s, 1H), 11,28 (s, 1H). MS (ES+): m/z457 (M+H)+.
EXEMPLO 132: 5-Metil-/^-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-A/4-(3-(metilsulfo-nil)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXVII)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma suspensão de intermediário 32 (0,13 g, 0,44 mmol), 1-bromo-3-(metilsulfonil)benzeno (0,24 g, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,04mmol), Xantfos (50 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,43 g, 1,32 mmol)em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, emseguida refluxada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambi-ente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultante foi purificadapor sílica-gel com 30% de CH3OH/CHCI3 como um eluente para propor-cionar o composto do título como sólido amarelo-pálido (35 mg, 15%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (br s, 4H),3,03 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,19 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,9Hz1 2H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H),8,60 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z453 (M+H)+.
EXEMPLO 133: 1-Bromo-3-(propilsulfonil)benzeno (Intermediário 48)
<formula>formula see original document page 147</formula>
Em uma solucao de 3-bromobenzenotiol (0,50 g, 2,6 mmols)emdioxano (50 mL), foi adicionado 1-iodopropano (1,1 g, 6,5 mmols) e carbon-ato de césio (2,2 g, 6,8 mmols) foi agitado em refluxo até que todo 3-bromobenzenotiol ter reagido. A reação foi interrompida bruscamente comsolução de NaHCO3 saturada (25 mL) e a mistura extraída com CHCl3 (60mL). O produto no GHCl3 foi refluxado com mCPBA (2,9 g, 13 mmols) atéque tudo começar a reagir. A camada orgânica foi lavada com 2M de NaOHpara remover o excesso de mCPBA, secada em Na2SO4 e filtrada. O filtradofoi concentrado e o produto bruto foi purificado com coluna em sílica-gel com1:1 de hexanos/CHCl3 como um eluente para produzir óleo incolor (0,30 g,43% em 2-etapas).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,52 - 1,60 (m, 2H),3,35 - 3,38 (m, 2H), 7,63 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,91 (m, 1H), 7,95 - 7,98(m, 1H), 8,04 (t, J= 1,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 134: Cloridrato de 5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(3-(propilsulfonil)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto LXXXVIII)
<formula>formula see original document page 147</formula>LXXXVIII
Uma suspensão de intermediário 32 (0,25 g, 0,84 mmol), inter-
mediário 48 (0,26 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,01 mmol), Xantfos (16 mg,0,03 mmol) e carbonato de césio (0,82 g, 2,52 mmols) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2 minutos, em seguida refluxada du-rante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente o solvente foi re-movido por rotovap e a mistura resultante foi purificada por sílica-gel com10% de CH3OH/CHCI3 como um eluente para proporcionar o composto dotítulo como um sólido branco. O branco foi dissolvido em CHCI3 (30 mL) etitulado com 2 M de HCI em dioxano até o pH 1.0 solvente foi removido porrotovap e o sólido foi recristalizado a partir de metanol (65 mg, 15%).1H RMN (500 MHz1 DMSOd6): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 - 1,60 (m, 2H),2,18 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,00 - 3,13 (m, 4H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,48(d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s,1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). MS(ES+): m/z 481 (M+H)+.
EXEMPLO 135: 3-(Morfolinometil)benzenamina (Intermediário 49)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Cloreto de zinco (0,1 g, 0,73 mmol) foi adicionado à solução de3-nitrobenzaldeído (5,9 g, 39,02 mmols), morfolina (3,4 g, 39,02 mmols),cianoboroidreto de sódio (2,7 g, 43 mmols) em metanol (50 mL) em tempera-tura ambiente. A solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Depois dearrefecer, a reação foi interrompida bruscamente por água (2 mL) e o metanol foi removido por rotovap. O produto bruto foi dissolvido em 2M deNaOH (50 mL) e extraído por CHCI3, secado em Na2SO4 e filtrado. O filtradofoi concentrado sob vácuo.
O produto bruto acima em metanol (200 mL) foi reduzido por Nide Raney e hidrazina em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC em acetato de etila. Depois de todo o material de partida ter reagido, ometanol foi removido através de rotovap. O bruto foi purificado por sílica-gelcom acetato de etila como um eluente para produzir um sólido branco (1,5 g,50% em 2 etapas).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): 2,31 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz,4H), 4,97 (s, 2H), 6,40 - 6,45 (m, 2H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7Hz, 1H).
EXEMPLO 136: 5-Metil-N2-(3-(morfolinometil)fenil)pirimidina-2,4-diamina(Intermediário 50)
<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (0,17 g, 1,17mmol) e intermediário 49 (0,25 g, 1,30 mmol) foi suspensa em ácido acético(10 mL) e aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistura foi permitida resfriarem temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 8. Asolução resultante foi extraída com CHCI3 (100 mL) e a camada orgânicaseparada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificadopor coluna em sílica-gel com 10% de CH3OH/EtOAc como um eluente paraproporcionar o composto do título como óleo (0,15 g, 43%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1,91 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,57(t,J = 4,4 Hz, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz,1H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
EXEMPLO 137: Cloridrato de N-íerc-butil-3-[5-metil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto LXXXIX)
<formula>formula see original document page 149</formula>Uma suspensão de intermediário 50 (1,0 g, 3,42 mmols), 3-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (1,28 g, 4,28 mmols), Pd2(dba)3 (30mg, 0,03 mmol), Xantfos (40 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (3,34 g,10,24 mmols) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com argônio durante 2minutos, em seguida refluxada durante a noite. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o solvente foi removido por rotovap e a mistura resultantefoi purificada por sílica-gel com 10% de CH3OH/CHCl3 como um eluentepara proporcionar o composto do título como um sólido branco. O branco foidissolvido em dioxano quente (150 mL) e titulado com 2 M de HCl em diox-ano até o pH 1. O solvente foi removido por rotovap e o sólido foi recristali-zado a partir de metanol (0,15 g, 8%).
1H RMN (500-MHzf DMSO-d6): 1,08 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H),3,7-4,0 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz11H), 7,48 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J =7,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,96 (br s, 1H), 10,61 (br s, 1H), 11,31 (br s, 1H).MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.
EXEMPLO 138: 2-Cloro-5-metil-N-(3,5-dimetilfenil)pirimidin-4-amina (Inter-mediário 51)
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma mistura de 1-bromo-3,5-dimetilbenzeno (104 μl, 0,77mmol), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (104 mg, 0,72 mmol), Pd(OAC)2(15 mg, 0,07 mmol), Xantfos (83 mg, 0,14 mmol) e terc-butóxido de potássio(159 mg, 1,42 mmol) em dioxano (8 mL) foi submetida a microondas a 160°Cdurante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambi-ente e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O filtrado foi concentrado epurificado empregando-se cromatografia instantânea de gradiente (0-100%de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o composto do títulocomo um óleo amarelo (89 mg, 50%). MS (ES+): m/z 248 (M+H)+.EXEMPLO 139: 5-metil-N4-(3,5-dimetilfenil)-N2-(4-(piperidin-4Hlóxi)fenil)pi-rimidina-2,4-diamina (Composto XC)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de intermediário 51 (89 mg, 0,36 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (139 mg, 0,47mmol) em ácido acético, foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas, em seguida aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada em vácuo, e purificada por HPLC preparativa. O produto foi ba-sificado com NaHC03 (aq)(10 mL) e extraído com acetato de etila (3 χ 30mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5mL), secadas (Na2SO4) e concentradas. A base livre foi apreendida emMeOH (5 mL) e HCI conc. (5 gotas) e depois de 2 minutos, foi concentradaem vácuo na presença de DCM e hexanos para proporcionar o sal de HCI docomposto do título como um sólido esbranquiçado (63 mg, 40%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,72 - 1,83 (m, 2H), 2,02 - 2,08 (m, 2H),-2,14 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 6H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 3,21 - 3,31 (m,2H), 4,57-4,60 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H),7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 9,36 (brs, 1H), 10,10 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 404 (M+H)+.
EXEMPLO 140: 2-Cloro-N-(3,5-dimetoxifenil)-5-metilpirimidin-4-amina (In-termediário 52)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de 1 -bromo-3,5-dimetoxibenzeno (436 mg, 2,01mmols), 2-cloro-5-métil-pirimidin-4-ilamina (287 mg, 2,00 mmols), Pd(OAc)2(44 mg, 0,20 mmol), Xantfos (237 mg, 0,41 mmol) e terc-butóxido de potás-sio (448 mg, 3,99 mmols) em dioxano (15 ml_) e DMF (5 mL) foi submetida amicroondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriadaem temperatura ambiente e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O fil-trado foi concentrado e purificado empregando-se cromatografia instantâneade gradiente (0-100% de acetato de etila em hexano) para proporcionar ocomposto do título como um sólido amarelo (182 mg, 33%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,27 (t, J = 2,2Hz, 1H), 6,99 (d, J =2,2 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS (ES+): m/z280 (M+H)+.
EXEMPLO 141: N4-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pi-rimidina-2,4-diamina (Composto XCI)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma mistura de intermediário 52 (100 mg, 0,36 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperídina-1-carboxílico (106 mg, 0,36mmol) em ácido acético, foi aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura dereação foi concentrada em vácuo, e purificada por HPLC preparativa paraproporcionar o sal de TFA do composto do título como um sólido castanho(75 mg, 39%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,83 (m, 2H), 2,03 - 2,11 (m, 2H),2,15 (s, 3H), 3,06 - 3,15 (m, 2H)( 3,21 - 3,30 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,57 - 4,60(m, 1H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,9 Hz,2H), 7,37 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H),9,49 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 436 (M+H)+.
EXEMPLO 142: 5-Metil-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3-(piperidin-1 -il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto XCII)<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma mistura de 1-(3-bromofenil)piperidina (91 mg, 0,38 mmol),intermediário 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), Xantfos(24 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (219 mg, 0,67 mmol) em dioxano(4 mL) foi submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A misturade reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo,apreendida em metanol, e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O fil-trado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar osal de TFA do composto do título como um sólido esbranquiçado (14 mg,1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,47 - 1,53 (m, 2H), 1,56 - 1,61 (m, 4H),2,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 4,9 Hz1 4H), 3,08(t, J= 5,4 Hz, 4H), 6,63 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,12(t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz,2H), 7,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.
EXEMPLO 143: N4-(3-(1H-Pirrol-1-il)fenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)pirimidina-2,4-diaminà(Composto XCIII)
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma mistura de 1-(3-bromofenil)-1H-pirrol (86 mg, 0,39 mmol),intermediário 32 (99 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmol), Xantfos(26 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (215 mg, 0,66 mmol) em dioxano(4 mL), foi submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. A misturade reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo,apreendida em metanol, e filtrada enxaguando com DCM e metanol. O fil-trado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar osal de TFA do composto do título como um sólido esbranquiçado (32 mg,18%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (t, J = 4,9 Hz,5 4H), 2,95 (t, J =4,9 Hz, 4H), 6,24 (t, J =2,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J =8,9 Hz, 2H),7,23 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J =8,1 Hz, 1H),7,43 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 2,2 Hz, 1H),7,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z440 (M+H)+.
EXEMPLO 144: Éster de terc-butila de ácido 5-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-indol-1 -carboxílico(Intermediário 53)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Uma mistura de 5-bromo-1H-indol-1 -carboxilato de terc-butila(161 mg, 0,54 mmol), intermediário 42 (202 mg, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (29mg, 0,03 rrimol), Xantfos (36 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (321 mg,0,98 mmol) em dioxano (5 mL), foi submetida a microondas a 160°C durante20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente efiltrada enxaguando com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado porcromatografia instantânea de gradiente (0-20% de MeOH em DCM) paraproporcionar o composto do título como um sólido de marrom-claro (290 mg,94%). MS (ES+): m/z 615 (M+H)+.
EXEMPLO 145: N4-(1H-lndol-5-il)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4H'lóxi)fenil)pirimi-dina-2,4-diamina (Composto XCIV)<formula>formula see original document page 155</formula>
Em uma solução de cloreto de acetila (670 μL, 9,42 mmols) emmetanol (22 mL), foi adicionado intermediário 53 (290 mg, 0,47 mmol) e amistura de reação foi aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi concen-trada em vácuo e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o sal deTFA do composto do título como um sólido-marrom (6 mg, 2%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 - 1,78 (m, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 2H),2,16 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, 1H),6,43 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,42 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H),8,54 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 11,18 (s, 1H). MS (ES+): m/z415 (M+H)+.
EXEMPLO 146: N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-metil-(6-piperazin-1-il-piri-din-3-il)-pirimidina-2,4-diamina (Composto XCV)
<formula>formula see original document page 155</formula>
terc-butila de ácido de 4-(5-amino-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (0,10g, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) ecarbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi se-lada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a170°C durante 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente otampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foilavado com DCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel (hexano para EtOAc) para proporcionaro precursor protegido por Boc. Em uma solução do precursor em DCM (5mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 30 minutos, concentrada e o resíduo purificado por HPLC. Asfrações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHC03saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas comEtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com sal-moura, secadas em Na2S04 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado e osólido resultante triturado em uma mistura de hexanos/EtOAc (10/1, 55 mL).Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco(20 mg, 13%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,29 -3,31 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,6 Hz1 1H),7,42 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 9,1, 2,6 Hz,1H), 7,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,31 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H). MS(ES+): m/z 426 (M+H)+.
EXEMPLO 147: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-amino-2-metoxicarbonil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 54)
<formula>formula see original document page 156</formula>
Em uma solução de éster de ferc-butila de ácido 4-(2-metoxicarbonil-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 2,7 mmols) emMeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv. empeso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em seguida recar-regada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de umaalmofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O com-posto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS(ES+): m/z 336 (M+H)+.
EXEMPLO 148: Éster de metila de ácido 5-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-2-piperazin-1 -il-benzóico (Composto XCVI)<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol), inter-mediário 54 (0,14 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol), foi suspensa emdioxano (15 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e di-luída com DCM (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexanopara 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o precursor protegido porBoc. Em uma solução do precursor em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concen-trada e o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combina-das e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadasaquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadasorgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido efiltradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidademínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólidobranco (40 mg, 24%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,80 - 2,90 (m, 8H), 3,73 (s,3H), 3,74 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,40 -7,48 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 483 (M+H)+.
EXEMPLO 149: Éster de metila de ácido 5-amino-2-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-benzóico (Intermediário 55)
<formula>formula see original document page 157</formula>Uma suspensão de éster de metila de ácido 5-amino-2-hidróxi-benzóico (1,0 g, 6,0 mmols), cloridrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (1,2 g,7,1 mmols) e carbonato de césio (5,0 g, 15 mmols) em DMF (40 mL) foiaquecida a 60°C durante 17 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente, vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados emNa2SO4 amido e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (DCM para 30% de MeOH/DCM)para proporcionar o composto do título (0,2 g, 13%) como um sólido-marrom-claro. MS (ES+): m/z 265 (M+H)+.
EXEMPLO 150: Éster de metila de ácido 5-[4-(benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-2-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-benzóico (Composto XCVII)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura de intermediário 30 (0,15 g, 0,57 mmol), inter-mediário 55 (0,20 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Xantfos (60mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (0,30 g, 0,92 mmol) em dioxano/DMF(3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada commicroondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente, o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado porHPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução deNaHCOs saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram ex-traídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concen-trado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanosforam adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o com-posto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (30 mg, 11%).1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,50 - 2,62(m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,88 (s,2H), 6,78 - 6,88 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 2H),7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). MS (ES+): m/z492 (M+H)+.
EXEMPLO 151: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto XCVIII)
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,15 g, 0,42 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,15 g, 0,51mmol) em ácido acético (3 mL) foi selada em um tubo de reação de mi-croondas e irradiada com microondas a 150°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura con-centrada. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e o pH ajustado com10% de solução de NaOH até que o sólido precipitou-se. O sólido foi filtradoe em seguida purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas,vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL) e extraída com EtOAc (2x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secadosem Na2S04 amido e filtrados. O filtrado foi concentrado e em seguida apre-endido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados atéque o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (20 mg, 9%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,65 - 1,73 (m, 2H), 1,95-2,05(m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,89 - 2,95 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 4,40 - 4,45 (m,1H), 6,84 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 6H), 7,90 (s, 1H), 8,10 - 8,15(m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.
EXEMPLO 152: 2-(5-Amino-piridin-2-ilóxi)-etanol (Intermediário 56)<formula>formula see original document page 160</formula>
Em uma solução de 2-(5-nitro-piridin-2-ilóxi)-etanol (1,0 g, 5,4mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1equiv em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em se-guida recarregada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através deuma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. Ocomposto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação.MS (ES+): m/z 155 (M+H)+.
EXEMPLO 153: 2-{5-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-piridin-2-ilóxi}-etanol (Composto XCIX)
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol), inter-mediário 56 (0,10 g, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,80 mmol) em dioxano/DMF(3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada commicroondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado porHPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução deNaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram ex-traídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e filtradas. O filtrado foi concen-trado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanosforam adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o com-posto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (50 mg, 35%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 2,06 (s, 3H), 3,66 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 4,15(t, J= 5,2 Hz, 2H), 4,77 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,52 (d, J= 9,0 Hz,1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). MS (ES+): m/z 382 (M+H)+.
EXEMPLO 154: 1 -[2-(2-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina (Intermediário57)
Uma suspensão de 2-metóxi-4-nitro-fenolato de potássio (2,0 g,9,7 mmols), cloridrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (2,0 g, 12 mmols) e car-bonato de césio (7,0, 22 mmols) em DMF (35 ml_), foi aquecida a 80°C du-rante 16 horas. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente,vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secados em NaaSO4 amido e fil-trados. O filtrado foi concentrado e empregado na próxima etapa sem purifi-cação.
MS (ES+): m/z 267 (M+H)+.EXEMPLO 155: 3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)4enilamina (Intermediário 58)
<formula>formula see original document page 161</formula>
Em uma solução de intermediário 57 (1,7 g, 6,4 mmols) emMeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1 equiv empeso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada e em seguida recar-regada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de umaalmofada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O com-posto de amino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS(ES+): m/z 237 (M+H)+.EXEMPLO 156: N4-Benzo[1,3]dioxol-4-il-N2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etó-xi)-fenil]-5-metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto C)
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma mistura de intermediário 30 (0,10 g, 0,38 mmol), inter-mediário 58 (0,11 g, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,25 g, 0,77 mmol) em dioxano/DMF(3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada commicroondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado porHPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução deNaHCOa saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram ex-traídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concen-trado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanosforam adicionados até que o^sêtrdo precipitou-se. Depois da filtração, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco (50 mg, 28%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,50 - 2,62(m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,84 (s,2H), 6,67 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz1 1H), 6,83 (t, J= 7,9Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz1 1H), 7,23(d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). MS (ES+): m/z 464(M+H)+.
EXEMPLO 157: N-terc-Butil-3-[2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto Cl)<formula>formula see original document page 163</formula>Cl
Uma mistura de intermediário 33 (0,40 g, 1,1 mmol), 4-imidazol-1-il-fenilamina (0,20 g, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantfos(0,12 g, 0,21 mmol) e carbonato de césio (0,80 g, 2,5 mmols) em diox-ano/DMF (3/1, 8 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 160°C durante 30 minutos. Depois de resfriar emtemperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada.O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo puri-ficado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (40 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 40 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc.Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtra-ção, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,15 g,28%).
1H RMN (5CfÕÍfoHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,43(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H),7,98 (s, 1H), 8,08 - 8,13 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 9,19 (s, 1H). MS (ES+): m/z478 (M+H)+.
EXEMPLO 158: N-íerc-Butil-3-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CII)
<formula>formula see original document page 163</formula>CII
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-imidazol-1-ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol),Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) emdioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHC03 saturada (30 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg,29%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,89(S, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 -7,52 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (s, 1H),8,09 (s, 1H), 8,14 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). MS (ES+):m/z 492 (M+H)+.
EXEMPLO 159: 2-(4-Amino-fenóxi)-etanol (Intermediário 59)
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução de 2-(4-nitro-fenóxi)-etanol (2,1 g, 12 mmols) emMeOH (30 mL) foi estimulada com argônio e em seguida carregada com 10% em peso de Pd/C (0,1 equiv em peso). A mistura foi evacuada sob vácuolocal e em seguida recarregada com hidrogênio a partir de balão dehidrogênio. O ciclo foi novamente repetido e a mistura agitada em tempera-tura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação heterogênea foi filtradaatravés de uma almofada de Celite, lavada com MeOH e concentrado emvácuo para fornecer o composto do título (1,8 g, 99%) como um sólido-marrom. MS (ES+): m/z 154 (M+H)+.EXEMPLO 160: N-íerc-Butil-3-{2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CIII)
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), inter-mediário 59 (55 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF(3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada commicroondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purificado porHPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução deNaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram ex-traídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concen- trado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanosforam adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 1 f°/o)f1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,69 (q, J= 5,2Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 9,1 Hz,2H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H),8,08 - 8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 472 (M+H)+.EXEMPLO 161: N4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CIV)
<formula>formula see original document page 165</formula>Uma mistura de intermediário 31 (0,10 g, 0,35 mmol), éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), Xantfos (35 mg, 0,06 mmol) e car-bonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 mL) foi seladaem um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a 160°Cdurante 20 minutos. Depois dé resfriar em temperatura ambiente o tampãofoi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado comDCM e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia in-stantânea em sílica-gel (hexano para 60% de EtOAc/hexanos) para propor-cionar o precursor protegido por Boc. Em uma solução do precursor emDCM (5 mL), foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por HPLC.
As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas comEtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com sal-moura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concentrado eem seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanos foramadicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o compostodo título foi obtido como um sólido branco (13 mg, 9%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,11 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m, 4H), 2,83 (t, J =4,8 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H)/708 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 439(M+H)+.
EXEMPLO 162: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CV)
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(2-metil-imidazol-1 -il)-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(Clba)3 (25 mg, 0,027 mmol),Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) emdioxano/DMF (3/1, 4 ml_) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCO3 saturada (30 ml_). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 ml_) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (30 mg,22%).
15 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 6,87(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz1 2H), 7,50 -7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,9 Hz1 2H), 7,98 (s, 1H), 8,07 - 8,10(m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z492 (M+H)+.
EXEMPLO 163: A/-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CVI)
<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-fenilamina (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61mmol) em dioxano/DMF (3/1, 4 ml_) foi selada em um tubo de reação de mi-croondas e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depoisde resfriar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura re-sultante filtrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentradoe o resíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas evertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosascombinadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgâni-cas combinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e fil- tradas. O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidademínima de EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o composto do título foi obtido como um sólidobranco (30 mg, 21%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 1,1 Hz,1H), 7,44 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02(s, 1H). MS (ES+): m/z 506 (M+H)+.
EXEMPLO 164: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-piridin-4-ilmetil-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CVII)
<formula>formula see original document page 168</formula>
CVII
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-Piridin-4-ilmetil-fenilamina (65 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xant-fos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em diox- ano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar emtemperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada.O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo puri-ficado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc.Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtra-ção, o composto do título foi obtido como um sólido branco (45 mg, 32%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,07(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,47 -7,50 (m, 1H), 7,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).MS (ES+): m/z 503 (M+H)+.
EXEMPLO 165: N-terc-butil-3-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CVIII)
<formula>formula see original document page 169</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-morfolin-4-il-fenilamina (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos(30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em diox-ano/DMF (3/1, 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar emtemperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada.
O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo puri-ficado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc.Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtra-ção, o composto do título foi obtido como um sólido cinzento (45 mg, 32%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,00 (t, J= 4,8Hz, 4H), 3,73 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,82 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 4H),7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). MS(ES+): m/z 497 (M+H)+.
EXEMPLO 166: N-terc-Butil-3-[5-metil-2-(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CIX)
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmoi), A-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamina (60 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg,0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g,0,61 mmol) em dioxano (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de res-friar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultantefiltrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (37 mg,27%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,14(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H),7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 493(M+H)+.
EXEMPLO 167: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CX)
<formula>formula see original document page 170</formula>Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(4-metil-
imidazol-1-il)-fenilamina (60 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol),Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) emdioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiadacom microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. Osólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purifi-cado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc.Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtra-ção, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (20 mg,15%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 7,30(s, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,76 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,09 - 8,13 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,16(s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
EXEMPLO 168: N-terc-Butil-3-[5-mètil-2-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-piri-midin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXI)
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada. O sólido filtrado foi lavado com DCM1 o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.
O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg, 29%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,50 - 7,58 (m,3H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,09 (s,1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).MS (ES+): m/z 479 (M+H)+.
EXEMPLO 169: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-piri-midin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXII)
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamina (55 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol),Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) emdioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiadacom microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em tem-peratura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. Osólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e o resíduo purifi-cado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas emsolução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadasforam extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtradofoi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc.Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtra-ção, o composto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 7,26 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J =7,6 Hz1 1H), 7,58 (s, 1H), 7,79 (dd, J= 8,1, 1,4 Hz1 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s,1H), 8,22 (s, 1H), 8,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). MS(ES+): m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLO 170: 4-(1 H-Tetrazol-5-il)-fenilamina (Intermediário 60)
<formula>formula see original document page 173</formula>
Em uma solução de 5-(4-nitro-fenil)-1 H-tetrazol (1,0 g, 5,2mmols) em MeOH (30 mL), foram adicionados 10 % em peso de Pd/C (0,1equiv em peso) sob atmosfera de argônio. A mistura foi evacuada, recarre-gada com hidrogênio (3 ciclos) e agitada em temperatura ambiente durante1,5 hora. A mistura de reação heterogênea foi filtrada através de uma almo-fada de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O composto deamino bruto foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+):m/z 162 (M+H)+.
EXEMPLO 171: /V-terc-Butil-3-(5-metil-2-f4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamino1-piri-midin-4-ilamino)-benzenossulfonamida (Composto CXIII)
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), inter-mediário 60 (60 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (30mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) em dioxano/DMF25 (3/1; 4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas e irradiada commicroondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriar em temperaturaambiente o tampão foi removido e a mistura resultante filtrada. O sólido fil-trado foi lavado com DCM1 o filtrado concentrado e o resíduo purificado porHPLC. As frações corrigidas foram combinadas e vertidas em solução deNaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram ex-traídas com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas. O filtrado foi concen-trado e em seguida apreendido em quantidade mínima de EtOAc. Hexanosforam adicionados até que o sólido precipitou-se. Depois da filtração, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco (15 mg, 11%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,13 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 7,52 - 7,56 (m,2H), 7,57 (s, 1H), 7,83 (s, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 - 8,19 (m, 1H),8,69 (s, 1H), 9,34 (s, 1H). MS (ES+): m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLO 172: 3-{2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-N-terc-butil-benzenossulfonamida (Composto CXIV)
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (80 mg, 0,36 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg,0,027 mmol), Xantfos (30 mg, 0,052 mmol) e carbonato de césio (0,20 g,0,61 mmol) em dioxano (3 mL) foi selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de res-friar em temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultantefiltrada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCO3 saturada (30 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado(55 mg, 37%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,97(t, J = 5,2 Hz1 2H), 3,03 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 5,4 Hz, 4H), 6,85 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m,2H), 8,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 538 (M+H)+.EXEMPLO 173: N-íerc-butil-3-{5-metil-2-[4-(1-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXV)
<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(1-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (80 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033mmol), Xantfos (35 mg, 0,061 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,80mmol) em dioxano (4 mL) foi selada em um tubo de reação de microondas eirradiada com microondas a 160°C durante 20 minutos. Depois de resfriarem temperatura ambiente o tampão foi removido e a mistura resultante fil-trada. O sólido filtrado foi lavado com DCM, o filtrado concentrado e oresíduo purificado por HPLC. As frações corrigidas foram combinadas e ver-tidas em solução de NaHCC>3 saturada (30 mL). As camadas aquosas com-binadas foram extraídas com EtOAc (2 χ 30 mL) e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 amido e filtradas.O filtrado foi concentrado e em seguida apreendido em quantidade mínimade EtOAc. Hexanos foram adicionados até que o sólido precipitou-se. Depoisda filtração, o composto do título foi obtido como um sólido branco (40 mg,27%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (s, 9H), 1,25 (d, J= 6,6 Hz1 3H), 2,13(s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, J= 6,6 Hz, 1H),3,54 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 7,10 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s,1H), 7,57 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, J= 7,7 Hz,1H), 8,57 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.EXEMPLO 174: N4-(1 H-indol-4-il)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)pi-
rimidina-2,4-diamina (Composto CXVI)
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (270 mg, 0,9 mmol), 4-bromo-1 H-indol (196 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,09 mmol), Xantfos (157mg, 0,27 mmol) e carbonato de césio (1,2 g, 3,6 mmols) foi suspensa emdioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (55 mg de salde HCI, 14%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (s, 3H), 2,79 (d, J= 4,3 Hz, 3H), 2,98 -3,03 (m, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 2H), 3,46 - 3,48 (m, 2H), 3,64 - 3,66 (m, 2H),6,35 - 6,36 (m, 1H), 6,63 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H),11,38 (s, 1H), 12,16 (br sMb MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.EXEMPLO 175: 2-Cloro-5-metil-/\/-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-amina (Inter-mediário 61)
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (143,6 mg, 1mmol), 1-bromo-2,3-dimetilbenzeno (222 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg,0,1 mmol), Xantfos (174 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4mmols) foi suspensa em dioxano (150 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e adiciona-dos hexanos (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e lavado com hex-ano para proporcionar o composto do título bruto como um sólido amarelo.
EXEMPLO 176: 5-Metil-N4-(2,3-dimetilfenil)-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)pi-rimidina-2,4-diamina (Composto CXVII)
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma mistura de intermediário 61 (1,0 mmol) e 4-(4-aminofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (292,4 mg, 1,0 mmol) foisuspensa em ácido acético (10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. Amistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético re-movido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) eneutralizado em pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e oproduto bruto purificado por HPLC para proporcionar o composto do título(105 mg de sal de HCl, 24%) como um sólido amarelo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,83 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,05 - 2,09(m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,02 - 3,05 (m, 2H), 3,18 (br s, 2H), 4,53 -4,56 (m, 1H), 6,72 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,11 - 7,14 (m, 3H), 7,19 - 7,24 (m,2H), 7,87 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).MS (ES+): m/z 404 (M+H)+.
EXEMPLO 177: N4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-5-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXVIII)<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (240 mg, 0,8 mmol), 5-bromo-2-cloro-1,3-dimetilbenzeno (212 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1mmol), Xantfos (170 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foisuspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera deargônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto dotítulo (63 mg de sal de HCI, 17%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,5Hz, 3H), 3,06 - 3,14 (m, 4H), 3,48 - 3,52 (m, 2H), 3,75 - 3,77 (m, 2H), 6,93 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,65 (s,1H), 10,49 (s, 1H), 11,13 (brs, 2H). MS (ES+): m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO 178: N2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxl)fenil)-N4-(3-íerc-butilfenil)-5-metil-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXIX)
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (365 mg, 1,32 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (410 mg, 1,98 mmol) foi suspensa emácido acético (20 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foipermitida resfriar em temperatura ambiente e ácido acético removido sobpressão reduzida. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizadoem pH ~ 7. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camadaorgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emMgSO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto puri-ficado por HPLC para proporcionar o composto do título (127 mg de sal deHCI1 20%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,89 - 1,91 (m, 2H), 1,98 - 2,02 (m, 2H),2,17 (s, 3H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H),6,90 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 4H), 7,43 - 7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J =7,9 Hz1 1H), 7,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 11,07 (br, 1H). MS(ESI+): m/z 446 (M+H)+.
EXEMPLO 179: N2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-N4-(4-(3-íerc-butilfenila-mino)-5-metilpirimidin-2-il)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto CXX)
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (210 mg, 0,67 mmol), inter-mediário 38 (185 mg, 0,67 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantfos(104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 g, 2,4 mmols) foi suspensaem dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio du-rante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (94mg de sal de HCI, 24%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H), 1,84 - 1,88 (m, 2H), 1,94 - 2,01(m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,06 - 3,10 (m, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 4H),4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J= 1,9 Hz1 2H), 7,65 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,72(d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H),10,68 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 553 (M+H)+.
EXEMPLO 180: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-N4-[3-(piperidina-1 -sulfoni)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXI)<formula>formula see original document page 180</formula>CXXl
Uma mistura de intermediário 32 (150 mg, 0,5 mmol), 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-piperidina (152 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg,0,05 mmol), Xantfos (87 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (652 mg, 2mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar ocomposto do título (84 mg de sal de HCl, 37%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 - 1,34 (m, 2H), 1,50 - 1,55 (m, 4H),2,17 (s, 3H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 5,3 Hz1 4H), 3,04 - 3,16 (m,4H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 3,75 - 3,77 (m, 2H), 6,33 - 6,34 (m, 1H), 6,95 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,83 (t, J= 1,7 Hz,1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,88(br s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+. EXEMPLO 181: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-N4-[3-(2-metil-piperidina-1 -sulfoni)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXII)
<formula>formula see original document page 180</formula>CXXII
Uma mistura de intermediário 32 (161 mg, 0,54 mmol), 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-2-metil-piperidina (172 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)346 mg, 0,05 mmol), Xantfos (87 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (652mg, 2 mmols) foi suspensa em dioxano (20 mL) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar ocomposto do título (10 mg de sal de HCI, 3%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 - 1,21 (m,1H), 1,36 - 1,40 (m, 3H), 1,47 - 1,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,5Hz, 3H), 2,94 - 2,99 (m, 1H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,59 -3,61 (m, 2H), 3,73 - 3,76 (m, 2H), 4,08 - 4,10 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz,2H), 7,25 (d, J= 8,9 Hz1 2H), 7,58 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz,1H), 7,92 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 7,96 (br, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,00(br s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.
EXEMPLO 182: N-ciclopentil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-pirimidina-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXXIII)
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (229 mg, 0,78 mmol), 3-bromo-N-ciclopentil-benzeripssulfonamida (280 mg, 0,92 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg,0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar ocomposto do título (130 mg de sal de HCI, 25%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 - 1,36 (m, 4H), 1,36 - 1,58 (m, 4H),2,18 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,36 - 3,42 (m,1H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 3,74 - 3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,26(d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,59 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 7,92 (br, 2H), 7,93 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,98(br s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+.
EXEMPLO 183: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-N4-[3-(pirrolidina-1 -sulfoni)fenil]-pirimidinâ-2,4-diamina (Composto CXXIV)
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-pirrolidina (360 mg, 1,24 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg,0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar ocomposto do título (200 mg de sal de HCI, 37%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,65 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (br,3H), 3,06 - 3,16 (m, 10H), 3,74 - 3,77 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26(d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,60 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,43 (s,1H), 11,07 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 508 (M+H)+.
EXEMPLO 184: N4-[3-(2,5-dimetil-pirrolidina-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXV)
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (298 mg, 1,0 mmol), 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-2,5-dimetil-pirrolidina (318 mg, 1,0 mmol),Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato decésio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida emrefluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada eo filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC paraproporcionar o composto do título (100 mg de sal de HCI, 17%) como umsólido branco.
1H RMN (500 MHzj DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,45 - 1,48 (m,4H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,06 - 3,15 (m, 4H), 3,47 - 3,50(m, 2H), 3,60 - 3,64 (m, 2H), 3,74 - 3,76 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H),7,25 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,59 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,6 Hz, 1H),7,93 (br, 2H), 8,02 (br, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 11,07 (br s, 1H). MS(ES+): m/z 536 (M+H)+.
EXEMPLO 185: A/-terc-butil-3-[5-metil-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVI)
<formula>formula see original document page 183</formula>
CXXVI
Uma mistura de intermediário 33 (355 mg, 1,0 mmol), 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato de íerc-butila (278 mg, 1,0 mmol),Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato decésio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida emrefluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada eo filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL)e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4horas em temperatura ambiente antes de 10% de NaOH terem sido adicio-nados. A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2CI2(10 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Osolvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para pro-porcionar o composto do título (62 mg, 12%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,20 (br, 4H),3,33 (br, 4H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J =8,0 Hz, 1 Η), 7,63 (s, 1 Η), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,87 (br, 1Η), 7,92 (br,1H), 7,96 (br, 1H), 9,30 (br, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). MS (ES+): m/z496 (M+H)+.
EXEMPLO 186: N-terc-butil-3-(2-{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenila-mino}-[5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVII)
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto CXXVI acima descrito (31 mg, 0,06 mmol) foi dis-solvido em DMF (10 mL) seguido por adição de 2-bromoetanol (16 mg, 0,13mmol) e diisopropiletilamina (33 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada du-rante 48 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuoe o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução foi lavada com Na-HCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das e concentradas até 2 mL de solução seguidos por adição de Et2O (20mL). O sólido foi coletado por centrifugação e transferido para seu sal de HCl(10,7 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 3,12 - 3,23 (m,4H), 3,56 - 3,60 (m, 2H), 3,69 - 3,74 (m, 2H), 3,83 (br, 2H), 4,13 (br, 2H),6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H),7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,87 (br, 1H), 7,93 (br, 1H), 7,95 (br,1H), 9,98 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,75 (br, 1H). MS (ES+): m/z 540 (M+H)+.
EXEMPLO 187: N-terc-butil-3-[5-metil-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimi-din-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXVIII)<formula>formula see original document page 185</formula>
CXXVIII
Uma mistura de intermediário 33 (240 mg, 0,67 mmol), 4-(3-aminofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (166 mg, 0,6 mmol),Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Xantfos (104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 mg, 2,4 mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida emrefluxo sob a atmosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada eo filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL)e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4horas em temperatura ambiente antes de 10% de NaOH terem sido adicio-nados. A camada orgânica foi separada e aquosa foi extraída com CH2CI2(10 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Osolvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para pro-porcionar o composto do título (18 mg, 6%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 3,17 (br, 4H), 3,27 - 3,29 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,96 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70(d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,94 (br, 3H), 9,19 (br, 2H), 9,93 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.
EXEMPLO 188: N-ferc-butil-3-(2-{3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenila- mino}-[5-metil-pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida (Composto CXXIX)
<formula>formula see original document page 185</formula>
CXXIXO composto CXXVI acima descrito (12 mg, 0,024 mmol) foi dis-solvido em DMF (10 mL) seguido por adição de 2-bromoetanol (6,1 mg,0,048 mmol) e diisopropiletilamina (12 mg, 0,092 mmol). A mistura foi agi-tada durante 48 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido emvácuo e resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL). A solução foi lavada comNaHCO3 saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas e concentradas até 2 mL de solução seguidos por adição de Et2O(20 mL). O sólido foi coletado por centrifugação e transferido para seu sal deHCI (7 mg, 51%).
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ 1,09 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 3,12 - 3,22 (m,4H), 3,56 - 3,60 (m, 2H), 3,69 - 3,74 (m, 2H), 3,81 (br, 2H), 4,12 (br, 2H),6,80 (br, 1H), 6,88 (br, 1H), 6,96 (br, 1H), 7,16 (br, 1H), 7,57 (br, 1H), 7,60 (s,1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (br, 3H), 9,94 (s, 1H), 10,49 (s, 1H). MS(ES+): m/z 540 (M+H)+.
EXEMPLO 189: N2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-(3-terc-butilfenil)-5-metilpirimi-dina-2,4-diamina (Composto CXXX)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (580 mg, 2,1 mmol) e 4-(1H-pirazol-1-il)benzenamina (335 mg, 2,1 mmols) foi suspensa em ácido acético(10 mL) e aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriarem temperatura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. Asolução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânicaseparada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 efiltrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado porHPLC para proporcionar o composto do título (31 mg, 4%) como um sólidoamarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 6,53 (t, J = 2,0Hz1 1 Η), 7,33 (d, J = 8,0 Hz1 1Η), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,47(d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,73 (s,1H), 7,95 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,81 (br s, 1H), 10,67 (s, 1H). MS(ES+): m/z 399 (M+H)+.
EXEMPLO 190: /V*-(7-cloro-1 H-indol-4-il)-5-metil-/\^-(4-((piperazin-1 -il)me-til)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXI)
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de intermediário 40 (150 mg, 0,37 mmol), 4-bromo-7-cloro-1 H-indol (87 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol), Xantfos(76 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (521 mg, 1,6 mmol) foi suspensaem dioxano (50 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio du-rante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foiadicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambienteantes de 10% de NaOH terem sido adicionados. A camada orgânica foiseparada e aquosa foi extraída com CH2CI2 (10 mL χ 2). As camadas or--··gânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). O solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto dotítulo (26 mg, 15%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 2,21 (s, 3H), 3,30 (br, 4H), 3,50 (br, 4H),4,42 (br, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J =7,5 Hz, 1H),7,42 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,70 (br, 4H), 8,03 (s, 1H), 9,87 (br, 1H), 9,95 (s,1H), 10,64 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.
EXEMPLO 191: A^(3-íerc-butilfenil)-5-metil-Af-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXII)<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (180 mg, 0,65 mmol) e 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzenamina (113 mg, 0,65 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg,0,06 mmol), Xantfos (104 mg, 0,18 mmol) e carbonato de césio (782 mg, 2,4mmols) foi suspensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a at-mosfera de argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar ocomposto do título (78 mg de sal de HCI, 27%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,31- 7,36 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 2,1 Hz1 1H), 7,79 (d, J= 2,1Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 11,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 413(M+H)+.
EXEMPLO 192: 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)benzenamina (Intermediário 62)
<formula>formula see original document page 188</formula>
Em uma solução de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1,7 g, 12 mmols) emDMF (100 mL) foram adicionados 4-metil-1 H-imidazol (0,82 g, 10 mmols) eK2CO3 (11 g, 80 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo sob a atmosferade argônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentradoem vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com sal-moura (100 mL χ 2). A camada orgânica foi secada e concentrada. O sólidofoi dissolvido em MeOH e borbulhado com Ar durante 2 minutos antes daadição de 10% de Pd-C. A hidrogenação foi concluída em 4 horas. Ocatalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuopara proporcionar o composto do título (1,5 g, 87%) como sólido-marrom.EXEMPLO 193: N4-(3-terc-butilfenil)-5-metil-A/2-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (Composto CXXXIII)
<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (318 mg, 1,15 mmol) e inter-mediário 62 (200 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), Xantfos (180mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi suspensa em diox-ano (100 ml_) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 20horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC para proporcionar o composto do título (66 mg de sal deHCl, 20%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,30(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (s,1H), 7,99 (s, 1H), 9,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,72 (br s, 1H), 10,81 (br s, 1H).MS (ES+): m/z 413 (M+H)+.
EXEMPLO 194: 4-(4-Aminofenil)piperidina-1-carbòxilato de terc-butila (In-termediário 63)
<formula>formula see original document page 189</formula>
Em uma solução de 4-(4-nitrofenil)piperidina (412 mg, 2 mmols)em CH2CI2 (100 mL), foi adicionado carbonato de di-terc-butila (480 mg, 2,2mmols) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (50 mg, 0,4 mmol). A mistura foi agitadadurante 20 horas em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado Na-HCO3 saturado (100 mL). A camada orgânica foi separada e aquosa foi ex-traída com CH2CI2 (50 mL χ 2). A solução orgânica combinada foi secada econcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e borbulhado comAr durante 2 minutos, antes da adição de 10% de Pd-C. A hidrogenação foiconcluída em 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foiremovido em vácuo para proporcionar o composto do título (460 mg, 83%)como sólido branco.
EXEMPLO 195: N4-(3-terc-butilfenil)-5-metil-N-2(4-(piperidin-4-il)fenil)piri-midina-2,4-diamina (Composto CXXXIV)
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de intermediário 41 (170 mg, 0,6 mmol) e inter-mediário 63 (170 mg, 0,6 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) eaquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi permitida resfriar em tem-peratura ambiente e ácido acético removido sob pressão reduzida. O resíduofoi apreendido em água (20 mL) e neutralizado em pH ~ 7. A solução resul-tante foi extraída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica separada. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. Ofiltrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto purificado por HPLC paraproporcionar o composto do título (8 mg, 3%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 1,76 - 1,88 (m, 4H), 2,17 (s,3H), 2,76 - 2,81 (m, 1H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,36 - 3,40 (m, 2H), 7,07 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,91(s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). MS (ES+):m/z 416 (M+H)+.
EXEMPLO 196: N4-(3-íerc-Butilfenil)-5-metil-N2-(4-(1 -morfolinoetil)fenil)pir-imidina-2,4-diamina (Composto CXXXV)
<formula>formula see original document page 190</formula>Uma mistura de intermediário 41 (276 mg, 1,0 mmol) e 4-(1-morfolinoetil)benzenamina (210 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol),Xantfos (180 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols) foi sus-pensa em dioxano (100 mL) e aquecida em refluxo sob a atmosfera de ar-gônio durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto dotítulo (17 mg de sal de HCI, 4%) como um sólido amarelo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 9H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 2,19(s, 3H), 2,79 (br, 2H), 2,92 (br, 1H), 3,61 - 3,64 (m, 2H), 3,77 - 3,82 (m, 2H),3,94 - 3,99 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d,J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,78 (s, 1H),11,72(br s, 1H). MS (ES+): m/z 446 (M+H)+.
EXEMPLO 197: Cloreto de 5-bromo-2-metil-benzenossulfonila (Intermediário 64)
<formula>formula see original document page 191</formula>
Brometo (1,99 g, 11,61 mmols) foi agitado vigorosamente etratado com ácido clorossulfônico (1,55 mL, 23,22 mmols). Uma vez que aadição foi concluída, o xarope vermelho resultante foi aquecido a 60°C. ATLC pór reação depois de 10 minutos, não mostraram material de partida e areação foi interrompida bruscamente vertendo-se sobre gelo. O produto foiextraído por lavagem com EtOAc (2 χ 150 mL). A fase orgânica secada emNa2SO4, filtrada e evaporada até um óleo amarelo (2,2 g, 70%).
EXEMPLO 198: 5-Bromo-2,N-dimetil-benzenossulfonamida (Intermediário65)
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma suspensão em agitação de intermediário 64 (0,43 g, 1,58mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com 2,OM de solução de metilamina emTHF (2,4 mL, 4,8 mmols). Depois de 16 horas de reação, os solventes foramremovidos e o resíduo resultante diluído com EtOAc (150 mL) e lavado comágua. A fase orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até sólidosbrancos (0,37 g, 89%).
EXEMPLO 199: 2,N-dimetil-5-{5-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXXXVI)
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma mistura de intermediário 65 (0,14 g, 0,52 mmol), inter-mediário 38 (0,14 g, 0,43 mmol), Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,043 mmol), Xantfos(0,050 g, 0,087 mmol) e carbonato de césio (0,43 g, 1,3 mmol) foi suspensaem dioxano (10 mL), selada em um tubo de reação de microondas e irra-diada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi decantada ea fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLCpara proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,052 g,24%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 - 1,70 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,43 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,78, (t, J= 5,7 Hz), 4,00 (t, J = 5,9 Ηζ)?1^9 (d,J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 9,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (d, J= 2,3 Hz1 1H), 8,07 - 8,09 (m, 1H), 8,49(s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.
EXEMPLO 200: 5-Bromo-N-ferc-butil-2-metil-benzenossulfonamida (Inter-mediário 66)
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma suspensão em agitação de intermediário 64 (1,22 g, 4,5mmols) em DCM (25 mL) foi tratada com ferc-butilamina (1,4 mL, 13,6mmols). Depois de 16 horas, os solventes de reação foram removidos e ossólidos resultantes triturados com água. Os sólidos foram secados sobvácuo durante a noite (1,3 g, 94%).
EXEMPLO 201: N-Terc-butil-5-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-benzenossulfonamida (Intermediário 67)
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de intermediário 66 (0,90 g, 2,96 mmols), 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,33 g, 2,28 mmols), Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol),Xantfos (0,264 g, 0,46 mmol) e carbonato de césio (2,2 g, 6,8 mmols) foisuspensa em dioxano (15 mL), selada em um tubo de reação de microondase irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A mistura de rea-ção foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. A reação foi de-cantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadoem coluna em sílica-gel para proporcionar o composto do título como umsólido branco (0,12 g, 14%).
EXEMPLO 202: N-terc-Butil-5-[2-(4-imidazol-1 -il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-benzenossulfonamida (Composto CXXXVII)
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de intermediário 67 (0,113 g, 0,31 mmol), 4-imidazol-1 -il-fenilamina (0,059 g, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03mmol), Xantfos (0,036 g, 0,06 mmol) e carbonato de césio (0,3 g, 0,92 mmol)foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação de microon-das e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A reação foidecantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadopor HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco(0,052 g, 24%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9Η), 2,13 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,07(s, 1H), 7,34 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,60(s, 1H), 7,78 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,98 - 8,00 (m, 1H), 8,09 (s,1H), 8,12 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,16 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492(M+H)+.
EXEMPLO 203: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilami-no]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXXXVIII)
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,11 g, 0,32 mmol), (4-amino-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (0,072 g, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (0,029 g, 0,032mmol), Xantfos (0,037 g, 0,063 mmol) e carbonato de césio (0,3 g, 0,95mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A rea-ção foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólidobranco (0,040 g, 25%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 1,8 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H),3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 2H), 7,56 (s,1H), 7,70 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,08 - 8,10 (m, 2H), 8,60 (br s,1H), 9,24 (s, 1H). MS (ES+): m/z 509 (M+H)+.
EXEMPLO 204: N-terc-Butil-3-{5-metil-2-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilami-no]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXXXIX)
<formula>formula see original document page 194</formula>Uma mistura de intermediário 33 (0,13 g, 0,37 mmol), (4-amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona (0,092 g, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037mmol), Xantfos (0,043 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,37 g, 1,1mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), selada em um tubo de reação demicroondas e irradiada com microondas a 160°C durante 15 minutos. A rea-ção foi decantada e a fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólidobranco (0,065 g, 33%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 3,49 (br s, 4H),3,59 (br s, 4H), 5,75 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 2H),7,56 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,06 - 8,08 (m, 2H), 8,65(br s, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (ES+): m/z525 (M+H)+.
EXEMPLO 205: N-terc-butil-3-{5-metil-2-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenilami-no]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonamida (Composto CXL)
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de intermediário 33 (0,12 g, 0,33 mmol), éster deterc-butila de'ácido 4-(4-amino-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (0,12 g, 0,45mmol), Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,037 mmol), Xantfos (0,038 g, 0,075 mmol) ecarbonato de césio (0,33 g, 1,1 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL), se-lada em um tubo de reação de microondas e irradiada com microondas a160°C durante 15 minutos. A reação foi decantada e a fase orgânica con-centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel(25%-100% de EtOAc em Hexano). O produto foi em seguida tratado com 20mL de solução de TFA a 20% em DCM. Os solventes em seguida removidospor evaporação giratória. O material resultante purificado por HPLC paraproporcionar o composto do título como um sólido branco (0,045 g, 26%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,82 (br s, 4H),3,48 (br s, 4H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H),7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,06 - 8,08 (m, 2H), 8,65 (br s, 1H),9,25 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.
EXEMPLO 206: 4-(4-(4-(3-Metoxifenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fe-nóxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (Intermediário 68)
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma mistura de 1 -bromo-3-metoxibenzeno (69,5 μL, 0,56 mmol),intermediário 42 (205 mg, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,03 mmol), Xant-fos (33 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (359 mg, 1,10 mmol) em diox-ano (3 mL) foi irradiada na microondas a 160°C durante 20 minutos. A mis-tura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e o filtradoenxaguado com DCM e MeOH. Os líquidos combinados foram concentradosem vácuo, e purificados empregando-se cromatografia instantânea de gradi-ente (0-100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o compostodo título como um sólido bege (215 mg, 83%).EXEMPLO 207: 3-(2-(4-(Piperidin-4-ilóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilami-no)fenol (Composto CXLI)
<formula>formula see original document page 196</formula>
Em uma mistura de intermediário 68 (215 mg, 0,42 mmol) emDCM (4 mL), foi adicionado BBr3 (120 μL, 1,27 mmol) e agitada em tempera-tura ambiente durante 64 horas. A reação foi interrompida bruscamente comMeOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prepara-tiva e as frações concentradas em vácuo para proporcionar o sal de TFA docomposto do título (116 mg, 56%). O sal de TFA foi apreendido em MeOH epassado por cartuchos SPE PL-HCO3 MP-Resina, concentrado em vácuo,triturado com éter, e filtrado para fornecer o composto do título como umsólido branco (31 mg, 69% de recuperação).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,51 - 1,60 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H),2,07 (s, 3H), 2,70 - 2,78 (m, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 2H), 4,28 - 4,36 (m, 1H),6,48 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz ,1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H),7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),8,73 (s, 1H), 9,27 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 392 (M+H)+.EXEMPLO 208: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-amina(Intermediário 69)
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1,2 g, 8,1mmols), 4-bromo-1-flúor-2-metóxi-benzeno (1,8 g, 8,9 mmols), Pd2(dba)3(0,74 g, 0,81 mmol), Xantfos (0,93 g, 1,6 mmol) e carbonato de césio (7,88 g,24,2 mmols) foi suspensa em dioxano (60 ml_) e aquecida em refluxo sob aatmosfera de argônio durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com DCM (30 ml_). A mistura foi filtrada e ofiltrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,3 g, 14%)como um sólido bege.
EXEMPLO 209: A/t-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-5-metil-/\^-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLII)
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de intermediário 69 (0,1 g, 0,37 mmol) e 4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenilamina (0,16 g, 0,75 mmol) foi suspensa em ácidoacético (10 mL) e aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,03 g, 17%)como sólidos verdes. 1H RMN (500 MHz1 DMSOd6): δ 1,88 (br s, 2H), 2,0 (brs, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 3,55 (br s, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (br s,2H), 6,9 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,13 (br s, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,32 - 7,34(m, 3H), 7,89 (s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 10,92 (br s, 1H). MS(ES+): m/z 438 (M+H)+.
EXEMPLO 210: (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(3-metóxi-2-metil-fenil)-amina (Inter-mediário 70)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma mistura de 3-metóxi-2-metil-fenilamina (0,68 g, 5 mmols) e2,4-dicloro-pirimidina (0,74 g, 5 mmols) foi suspensa em álcool etílico (10mL) e agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com DCM (50 mL), filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para propor-cionar o composto do título (0,085 g, 7%) como sólidos amarelos.
EXEMPLO 211: N4-(3-Metóxi-2-metil-fenil)-N2-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLIII)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma mistura de intermediário 70 (0,08 g, 0,32 mmol) e 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (0,13 g, 0,64 mmol) foi suspensa em ácidoacético (10 mL) e aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC para proporcionar o composto do título (0,03 g, 17%)como sólidos cinzentos.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (br s, 2H), 2,0 (br s, 4H), 3,08 (br s,2H), 3,4 (br s, 4H), 3,54 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (br s, 2H), 6,86 (br s,2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,89 (s,1H), 9,73 (br s, 1H), 10,62 (br s, 2H), 11,01 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 420(M+H)+.
EXEMPLO 212: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-acetilamino-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 71)
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma mistura de éster de ferc-butila de ácido 4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (4 g, 9,92 mmols), acetamida (0,88g, 14,9 mmols), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,49 mmol), Xantfos (0,56 g, 0,99 mmol) ecarbonato de césio (9,7 g, 29,8 mmols) foi suspensa em dioxano (60 mL) eaquecida em refluxo sob a atmosfera de argônio durante 4 horas. A misturade reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida sobre gelo. Ossólidos amarelos resultantes coletados por filtração e secados. O produtobruto foi purificado por crolmatografia instantânea em sílica-gel para propor-cionar o composto do título como um sólido bege (3,12 g, 82%).
EXEMPLO 213: Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-amino-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 72)
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma suspensão de intermediário 71 (2,6 g, 6,7 mmols) foi di-luída com 60 mL do álcali de Claisen (88 g de KOH dissolvidos em 63 mL deH2O diluídos até 250 mL com MeOH) e aquecida a 90°C. Depois de 2 horas,a reação foi removida por aquecimento, resfriada em temperatura ambientee diluída com água (50 mL). Sólidos cinzentos coletados por filtração porsucção, lavados com água e secados durante a noite (2,2 g, 97%).
EXEMPLO 214: N4-(4-vloro-3-metóxi-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidina-4-sulfo-nil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLIV)
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de intermediário 31 (0,14 g, 0,51 mmol), inter-mediário 72 (0,19 g, 0,56 mmol), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,051 mmol), Xantfos(0,59 g, 0,1 mmol) e carbonato de césio (0,5 g, 1,52 mmol) foi suspensa emdioxano (8 mL) e submetida a microondas a 160°C durante 15 minutos. Amistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e centrifugada. Ossolventes foram em seguida decantados e evaporados. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel para proporcionar oprecursor protegido por N do composto do título. Estes sólidos foram trata-dos com 20% de TFA em solução de DCM e imediatamente evaporados. Oresíduo foi dissolvido em quantidade mínima a EtOAc e adicionado gota agota a grande excesso de éter de dietila. Pó amarelo-claro resultante foicoletado por filtração e secado (0,16 g, 55%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 - 1,69 (m, 2H), 1,98 - 2,01 (m, 2H),2,16 (s, 3H), 2,86 (q ,J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,64 (tt, J =11,7 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H),7,39 - 7,41 (m, 2H), 7,6 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 8,02 (s,1H), 8,19 - 8,21 (m, 1H), 8,6 - 8,63 (m, 1H), 8,89 (br s, 1H). MS (ES+): m/z488 (M+H)+.
EXEMPLO 215: (4-Cloro-3-metil-fenil)-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-amina(Intermediário 73)<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,34 g, 2,34mmols), 4-bromo-1-cloro-2-metil-benzeno (0,58 g, 2,8 mmols), Pd2(dba)3(0,21 g, 0,23 mmol), Xantfos (0,47 g, 0,47 mmol) e carbonato de césio (2,3 g,7 mmols) foi suspensa em dioxano (9 mL), submetida a microondas a 160°Cdurante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambi-ente e centrifugada. Os solventes foram em seguida decantados e evapora-dos. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos amarelos(0,24 g, 38%).
EXEMPLO 216: N4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metil-N2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CXLV)
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma mistura de intermediário 73 (0,071 g, 0,27 mmol) e éster deferc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,35mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C du-rante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultantepurificado em HPLC. O composto do título isolado como sólidos brancos(0,025 g, 22%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 - 1,83 (m, 2H), 2,05 - 2,09 (m, 2H),2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 3,16 (br s, 2H), 4,58-4,61 (m, 1H),6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 3H), 7,43 - 7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H),7,87 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,55 (brs, 1H), 9,38 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H).MS (ES+): m/z 424 (M+H)+.EXEMPLO 217: A/-(3-Bromo-fenil)-acetamida (Intermediário 74)
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma solução de 3-bromo-fenilamina (1,04 g, 6 mmols) foi tratadacom DIEA (2,3 mL, 13,3 mmols) e resfriada até zero grau. Cloreto de acetila(0,47 mL, 6,7 mmols) foi adicionado gota a gota por seringa. A reação foipermitida retornar à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A reaçãofoi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica foievaporada até sólidos beges (1,25 g, 98%).
EXEMPLO 218: N-[3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida(Intermediário 75)
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,71g, 4,9mmols), intermediário 74 (1,25 g, 5,9 mmols), Pd2(dba)3 (0,45 g, 0,49 mmol),Xantfos (0,57 g, 0,98 mmol) e carbonato de césio (4,8 g, 14,7 mmols) foisuspensa em dioxano (40 mL) refluxado durante 18 horas. A mistura de rea-ção foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os sol-ventes evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia in-stantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidosbrancos (0,44, 32%).
EXEMPLO 219: N-(3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acetamida (Composto CXLVI)
<formula>formula see original document page 202</formula>Uma mistura de intermediário 75 (0,074 g, 0,27 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,35mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C du-rante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultantepurificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos(0,072 g, 62%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,81 (m, 2H), 2,03 - 2,07 (m, 5H),2,15 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 6,85 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,87(s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 10,2 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 433 (M+H)+.
EXEMPLO 220: A/-(3-bromo-2-metil-fenil)-acetamida (Intermediário 76)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma solução de 3-bromo-2-metil-feni|amina (4,1 g, 21,9 mmols)foi tratada com DIEA (8,4 mL, 48 mmols) e resfriada até zero grau. Cloretode acetila (1,7 mL, 24,1 mmols) foi adicionado gota a gota por seringa. Areação foi permitida retornar à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora.A reação foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase or-gânica foi evaporada até sólidos esbranquiçados. Trituração com hexanoproporcionou o composto do título como sólidos brancos (4,4 g, 89%).
EXEMPLO 221: N-[3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-acetamida (Intermediário 77)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,86 g, 5,9mmols), intermediário 76 (1,6 g, 7,1 mmols), Pd2(dba)3 (0,55 g, 0,59 mmol),Xantfos (0,69 g, 1,2 mmol) e carbonato de césio (5,8 g, 17,8 mmols) foi sus-pensa em dioxano (40 mL) refluxado durante 16 horas. A mistura de reaçãofoi em seguida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os solventesevaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia in-stantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidosbrancos (0,56 g, 32%).
EXEMPLO 222: N-(2-metil-3-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-piri-midin-4-ilamino}-fenil)-acetamida (Composto CXLVII)
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de intermediário 77 (0,15 g, 0,5 mmol) e éster deterc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,19 g, 0,65mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C du-rante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultantepurificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos(0,091 g, 41%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,78 (m, 2H), 2,02 - 2,08 (m, 8H),2,16 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 4,50 - 4,52 (m, 1H), 6,77 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,09^7,15 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz,1H), 7,86 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,84 (br s,1H), 10,34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.
EXEMPLO 223: 5-Metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-N-(3-nitro-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 78)
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de 1 -bromo-3-nitro-benzeno (0,77 g, 3,8 mmol),intermediário 32 (0,95 g, 3,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol), Xantfos(0,37 g, 0,64 mmol) e carbonato de césio (3,1 g, 9,6 mmols) foi suspensa emdioxano (40 mL) refluxado durante 16 horas. A mistura de reação foi em se-guida resfriada em temperatura ambiente, filtrada e os solventes evapora-dos. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel para proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,53g, 40%).
EXEMPLO 224: N4-(3-amino-fenil)-5-metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Intermediário 79)
<formula>formula see original document page 205</formula>
A suspensão de intermediário 78 (0,23 g, 0,54 mmol) em MeOH(25 mL) foi purgada com argônio e tratada com Pd/C 10% em peso (0,18 g).A atmosfera de reação foi substituída com hidrogênio e agitada durante 4horas. Balão de hidrogênio foi em seguida removido e argônio foi estimu-ladao através de reação antes de filtração através de Celite. Os solventesforam em seguida evaporados até sólidos marrons pálidos (0,17 g, 83%).
EXEMPLO 225: 1 -(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimi-din-4-ilamino}-fenil)-3-fenil-uréia (Composto CXLVIII)
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma suspensão de intermediário 79 (0,17 g, 0,45 mmol) emDCM (10 mL) foi tratada com isocianato de fenila (0,058 mL, 0,54 mmol) eagitada durante 1 hora. Os solventes de reação em seguida removidos e oresíduo resultante purificado por HPLC para fornecer o composto do títulocomo sólidos brancos (0,075 g, 33%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,30 - 2,32 (m,4Η), 2,92 - 2,94 (m, 4Η), 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,94 - 6,97 (m, 1H), 7,19 -7,28 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (br s,1H), 7,83 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). MS(ES+): m/z 509 (M+H)+.
EXEMPLO 226: 1 -(3-{5-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimi-din-4-ilamino}-fenil)-3-(3-trifluoròmetil-fenil)-uréia (Composto CXLIX)
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma suspensão de intermediário 79 (0,1 g, 0,26 mmol) em DCM(8 mL) foi tratada com 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,043 mL, 0,31mmol) e agitada durante 1 hora. Os solventes de reação em seguida re-movidos e o resíduo resultante purificado por HPLC para fornecer o com-posto do título como sólidos brancos (0,039 g, 26%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (br s, 2H),3,08 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,20(br s, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 5H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,5 Hz,1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,71(br s, 1H), 10,1 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 577 (M+H)+.
EXEMPLO 227: (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-amina (Intermediário 80)
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,18 g, 5,9mmols), 1-bromo-2-metil-3-trifluorometil-benzeno (0,33 g, 1,4 mmol),Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol), Xantfos (0,15 g, 0,25 mmol) e carbonato decésio (1,23 g, 3,8 mmols) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a mi-croondas a 160°C durante 18 minutos. O vaso de reação foi em seguidacentrifugado e foi decantado. Os solventes em seguida evaporados e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gelpara proporcionar o composto do título como sólidos brancos (0,095 g, 25%).
EXEMPLO 228: 5-Metil-A/4-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-A^-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CL)
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma mistura de intermediário 80 (0,058 g, 0,2 mmol) e éster deferc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,073 g, 0,25 mmol) foi diluída com HOAc (5 mL) e submetida a microondas a 150°C du-rante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultantepurificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos(0,025 g, 30%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,78 (m, 2H), 2,00 - 2,04 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 4,50 - 4,52 (m, 1H),6,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 7,8, 1H), 7,62(d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H)', 7,91 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H),8,61 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z458 (M+H)+.EXEMPLO 229: (3-Bromo-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (Intermediário 81)
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (2,7 g, 12 mmol)em DCM (40 mL) foi resfriada até zero grau e tratada com pirrolidina (3 mL,36,8 mmols). A reação foi permitida chegar à temperatura ambiente e agitardurante 4 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre água e lavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secada em sulfatode sódio, filtrada e evaporada até o óleo âmbar (3,1 g, 100%).EXEMPLO 230: [3-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona (Intermediário 82)
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (0,22 g, 1,5mmol), intermediário 81 (0,46 g, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,14 g, 0,15 mmol),Xantfos (0,17 g, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,5 g, 4,5 mmols) foi sus-pensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 18minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os sol-ventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel para proporcionar o composto do títulocomo sólidos brancos (0,25 g, 53%).
EXEMPLO 231: (3-{5-Metil-2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (Composto CLI)
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma mistura de intermediário 82 (0,1 g, 0,32 mmol) e éster deferc-butila de ácido 4-(4-amino-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,12 g, 0,41mmol) foi diluída com HOAc (6 mL) e submetida a microondas a 150°C du-rante 15 minutos. Os solventes em seguida removidos e o resíduo resultantepurificado em HPLC. Composto do título isolado como sólidos brancos(0,005 g, 3%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,81 (m, 4H), 1,83 - 1,88 (m, 2H),2,05 - 2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,34 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 1H), 6,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H),7,32 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,8, 1H), 7,67(d, J = 7,9 Hz1 1 Η), 7,70 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η), 8,50 (br s, 1 Η), 8,56 (br s, 1H),9,64 (br s, 1H), 10,21 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 473 (M+H)+.EXEMPLO 232: 3-Bromo-A/-isopropil-benzamida (Intermediário 83)
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (0,83 g, 3,8 mmols)em DCM (40 ml_) foi resfriada até zero grau e tratada com isopropilamina(0,96 mL, 11,32 mmols). A reação foi permitida chegar à temperatura ambi-ente e agitar durante 24 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre águae lavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, se-cada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até sólidos brancos (0,6 g,66%).
EXEMPLO 233: A/-isopropil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto CLII)
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,1 g, 0,34 mmol), inter-mediário 83 (0,13 g, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantfos(0,039 g, 0,067 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1 mmol) foi suspensaem dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. Ovaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes emseguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para pro-porcionar o composto do título como sólidos brancos (0,011 g, 7%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, J= 6,7 Hz1 6H), 2,16 (s, 4H), 2,87(s, 4H), 3,10 (br s, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2H),7,30 - 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,70 (m, 2H), 7,90 (s, 1H),7,99 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,70 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 10,2 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 460 (M+H)+.EXEMPLO 234: 3-Bromo-N-terc-butil-benzamida (Intermediário 84)
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma solução de cloreto de 3-bromo-benzoíla (0,83 g, 3,8 mmols)em DCM (10 mL) foi resfriada até zero grau e tratada com terc-butilamina(1,2 mL, 11,3 mmol). A reação foi permitida chegar à temperatura ambientee agitar durante 4 horas. A mistura foi em seguida vertida sobre água elavada uma vez. A fase orgânica em seguida lavada com salmoura, secadaem sulfato de sódio, filtrada e evaporada até óleo âmbar (0,9 g, 94%).
EXEMPLO 235: N-terc-butil-3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-pirimidin-4-ilamino}-benzamida (Composto CLIII)
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,1 g, 0,34 mmol), inter-mediário 84 (0,1 g, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,034 mmol), Xantfos(0,039 g, 0,067 mmol) e carbonato de césio (0,33 g, 1 mmol) foi suspensaem dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. Ovaso de reação foi em seguida centrifugado e decantado. Os solventes emseguida evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para pro-porcionar o composto do título como sólidos brancos (0,055 g, 35%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43(t, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,44- 7,48 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 - 7,92 (m,2H), 8,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 474 (M+H)+.
EXEMPLO 236: 5-Metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-N-(3-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina (Composto CLIV)
<formula>formula see original document page 210</formula><formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,08 g, 0,27 mmol), 4-(3-bromo-fenil)-piperidina (0,084 g, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027mmol), Xantfos (0,031 g, 0,054 mmol) e carbonato de césio (0,26 g, 0,81mmol) foi suspensa em dioxano (8 mL) submetido a microondas a 160°Cdurante 15 minutos. O vaso de reação foi em seguida centrifugado e decan-tado. Os solventes em seguida evaporados e o resíduo resultante foi purifi-cado por HPLC para proporcionar o composto do título como sólidos brancos(0,007 g, 6%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 - 1,79 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,21 (s,3H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J= 2,8 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H),6,90 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 3H), 7,68 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458(M+H)+.
EXEMPLO 237: Éster de benzila de ácido 4-(3-{5-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 85)
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,17 g, 0,58 mmol), éster debenzila de ácido 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-piperidina-1-carboxílico (0,28g, 0,64 mmol), Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol), Xantfos (0,067 g, 0,12mmol) e carbonato de césio (0,57 g, 1,74 mmol) foi suspensa em dioxano (8mL) submetido a microondas a 160°C durante 15 minutos. O vaso de reaçãofoi em seguida centrifugado e decantado sobre gelo. Os sólidos amareloscoletados, secados e empregados sem outra purificação (0,4 g, 100%).EXEMPLO 238: 5-Metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenill-N4-[3-(piperidina-4-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Composto CLV)
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma solução em agitação de intermediário 85 (0,17 g, 0,26mmol) em DCM (15 mL) foi tratada com 1M de BBr3 em DCM (2 mL, 2mmols). Depois de 4 horas, a reação foi interrompida bruscamente poradição lenta de MeOH (4 mL) seguida por remoção de solventes. O resíduopurificado por HPLC para fornecer o composto do título como pó roxo (0,008g, 6%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 - 1,40 (m, 2H), 1,75 (d, J = 10,8 Hz,2H), 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,36 - 2,41 (m, 2H), 2,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H),2,95 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,24 (tt, J= 11,7 Hz, J =15 3,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,56 (t, J= 8,0 Hz, 1H),7,90 - 7,91 (m, 2H), 8,49 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). MS(ES+): m/z 522 (M+H)+.
EXEMPLO 239: 4-(4-(4-(1 H-lndol-4-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenó-xi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 86)
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma mistura de 4-bromo-1H-indol (41 μL, 0,33 mmol), inter-mediário 42 (131 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol), Xantfos (60mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (428 mg, 1,31 mmol) em dioxano (3mL) foi irradiada no microondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura dereação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada enxaguando comDCM. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantâneade gradiente (0-15% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto dotítulo como um sólido branco (30 mg, 17%).
EXEMPLO 240: N4 (1 H-lndol-4-il)-5-metil-N2-(4-(piperidin-4-ilóxi)fenil)piri-midina-2,4-diamina (Composto CLVI)
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma mistura de intermediário 86 (27 mg, 0,05 mmol) em 30% deTFA/DCM (1 mL) foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi con-centrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa. As frações resul-tantes foram concentradas em vácuo para obter o sal de TFA do compostodo título como um sólido castanho (11 mg, 43%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 - 1,77 (m, 2H), 1,98 - 2,06 (m, 2H),2,22 (s, 3H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, 1H),6,34 - 6,37 (m, 1H), 6,64 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (t ,J = 7,2 Hz, 3H), 7,14(t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz1 1H), 7,84 (s,1H), 8,48 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,27 (s, 1H).
EXEMPLO 241: 2-Cloro-N-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-5 (3-trifluorometil-benzoilamino)-benzamida (Composto CLVII)
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma mistura de 3-bromopiridina (379 mg, 2,4 mmols), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (287 mg, 2,0 mmols), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol),xantfos (23 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (975 mg, 3,0 mmols) emdioxano (15 mL) foi aquecia sob refluxado durante 1 hora sob argônio. Osolvente foi removido e o resíduo em purificação por HPLC produziu um in-termediário, 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina como sólido ama-relo (252 mg, 57%). Para reforçar Buckwald (Para segundo Buckwald), umamistura de 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina (80 mg, 0,36mmol), 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (74 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3(3,2 mg, 0,003 mmol), xantfos (4,2 mg, 0,007 mmol) e carbonato de césio(234 mg, 0,72 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida sob refluxado duranteuma hora sob argônio. A mistura de reação bruta em purificação empre-gando-se HPLC produziu o composto do título como sólido-marrom-claro (28mg, 20%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,09 (m, 2H), 2,18(s, 3H), 3,09 - 3,18 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 4H), 4,27 (dd, J = 5,2, 4,7 Hz,2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J= 8,2, 4,8Hz, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,4, 1H),8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 br s, 1H cada). MS (ES+): m/z 329 (M+H)+.
EXEMPLO 242: N2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etóxi)fenil)-5-metil-N4-(3-(trifluorome-tóxi)fenil) pirimidina-2,4-diamina (Composto CLVIII)
<formula>formula see original document page 214</formula>CLVIII
Uma mistura de 1-bromo-3-(trifluorometóxi)benzeno (241 mg,1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0,01 mmol), xantfos (14 mg, 0,02 mmol) e carbonato de césio (650mg, 2,0 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecida sob refluxado durante 10horas sob argônio. O solvente foi removido e o resíduo em purificação porHPLC produziu um intermediário, 2-cloro-5-metil-N-(piridin-3-il)pirimidin-4-amina como um sólido-marrom (260 mg, 85%). Uma mistura deste inter-mediário (100 mg, 0,33 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (67mg, 0,33 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foi aquecida sob refluxadodurante 3 horas sob argônio. A mistura de reação bruta em purificação em-pregando-se HPLC produziu o composto do título como sólido branco (11mg, 7%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,51 - 2,55(m, 2H, sobreposto com pico de solvente), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25 -3,34 (m, 2H, sobreposto com pico de água), 3,99 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 6,79 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,87 (d, J= 8,4 1 H), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84(4 s, 1H cada). MS (ES+): m/z 474 (M+H)+.
EXEMPLO 243: A^-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)-N4-(4-cloro-3-(trifluorome-til)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina (Composto CLIX)
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma mistura de 4-bromo-1-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (259mg, 1,0 mmol), 4-amino-2-cloro-5-metilpirimidina (143 mg, 1,0 mmol),Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol), xantfos (14 mg, 0,02 mmol) e carbonato decésio (650 mg, 2,0 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecida sob refluxadodurante 10 horas sob argônio. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi-cado por HPLC para produzir um intermediário 2-cloro-N-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-5-metilpirimidin-4-amina como sólido-marrom (200 mg,62%). Uma mistura deste intermediário (161 mg, 0,5 mmol) e 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzenamina (103 mg, 0,5 mmol) em ácido acético glacial (5 mL)foi aquecida sob refluxado durante 3 horas sob argônio. A mistura de reaçãobruta em purificação empregando-se HPLC produziu o composto do títulocomo sólido-marrom (75 mg, 31%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 - 1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,51 - 2,55(m, 4H, sobreposto com pico de solvente), 2,75 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,0 (t, J =5,9 Hz1 2?), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2?), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 9,0Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J= 2,5 Hz1 1H), 8,22 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,60,8,88 (2 s, 1H cada). MS (ES+): m/z492 (M+H)+.EXEMPLO 244: Determinações de Valor de IC50 para JaK2 Cinase
Os valores de IC50 para compostos foram determinados empre-
gando-se um ensaio de cinase com base em luminescência com JAK2 re-combinante obtida a partir de Upstate Cell Signaling Solutions. Em placas de96 cavidades, de base plana, brancas (Nunc), ensaios paralelos foram con-duzidos em temperatura ambiente em um volume final de 50 µL. Cada cavi-dade continha 40 µL de tampão que consiste em 40 mM de tampão de Tris,pH 7,4, contendo 50 mM de MgCI2l 800 µM de EGTA1 350 µM de Triton X-100, 2 mM de ß-mercaptoetanol, 100 µM de substrato de peptídeo (PDKtide;Upstate Cell Signaling Solutions) e uma quantidade apropriada de JAK2 (75- 25 ng/cavidade) tal que o ensaio foi linear durante 60 minutos. As concen-trações finais de compostos de TargeGen para determinações do valor deIC50 variadas a partir de 1000 a 0,01 µM adicionando-se a quantidade apro-priada de composto em 2,5 µL de DMSO; o DMSO presente em cada ensaiofoi constante a 5%. A reação foi iniciada pela adição de 10 µ? de ATP a umaconcentração de ensaio final de 3 µ?. Depois que a reação proceguiu du-rante 60 minutos, 50 µL de reagente Cinase-Glo (Promega) foram adiciona-dos para terminar a reação. Esta solução foi em "seguida permitida proceguirdurante um adicional de 10 minutos para maximizar a reação de lumi-nescência.
Os valores foram em seguida medidos empregando-se um con-junto de instrumento Ultra 384 (Tecan) para medidas de luminosidade. Duasreações de controle foram também conduzidas: uma reação não contendocomposto e a segunda não contendo nem inibidor nem substrato de pep-tídeo. Os valores de IC50 foram derivados a partir de dados experimentaisempregando-se as capacidades de ajuste de curva não-linear de Prism(Versão 4; Software GraphPad). Os resultados são mostrados na Tabela 1.TABELA 1: Compostos da Invenção e Seus Values de IC para JaK2 Cinase
<table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>
EXEMPLO 245: DETERMINAÇÃO DE EFICÁCIA DE COMPOSTOS SE-LECIONADOS
HEL, CTLL-2 & fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF)foram provenientes de American Tissue Culture Collection Rockville, MD).Células BaF/3 foram obtidas a partir de DKFZ Câncer Research Center(Heidelberg, Germany).
Células BaF/3, HEL & NHDF foram cultivadas em meio de RPMI1640 (Gibco BRL1 Gaitersburg1 MD) suplementado com penicilina, estrep-tomicina, L-glutamina, θ 10% de soro bovino fetal (FBS). Células CTLL-2foram cultivadas nos mesmos meios também suplementados com 20 U/mLde IL-2 recombinante (Hoffmann-LaRoche, Nutley1 NJ). Plasmídeo quecontém a seqüência de codificação de JaK2 humana foi adquirido a partir deInvitrogen (Madison, Wl). O cDNA de JaK2V617F foi gerado empregando-semutagênese sítio-dirigida para introduzir a mutação de V617F na seqüênciade codificação de JaK2 humana seguida por verificação empregando-seseqüenciamento bi-direcional. Este cDNA foi subseqüentemente subclonadoem um vetor retroviral e transduzido em células BaF/3. Células BaF/3 per-manentemente transduzidas que expressam JaK2V617F foram selecionadas emantidas com 1 mg/ml de G418. GFP foi introduzida nestas células portransdução Ientiviral empregando-se pLenti6-GFP (Invitrogen) seguida porseleção com blasticidina e confirmação de expressão de GFP empregando-se análise de FACs.
O ensaio de proliferação celular foi realizado empregando-se okit de proliferação celular XTT de acordo com as instruções do fabricante(Roche, Alameda, CA). Em resumo, aproximadamente 2,5 χ 103 células fo-ram colocadas em triplicata em cavidades de placa de microtítulo em 100 μΙ_de meios de crescimento RPMI mais várias doses de XLV. Depois de 72horas de incubação, vinte microlitros de XTT foram adicionados às cavi-dades e permitidos incüBlfdurante 4-6 horas. O produto formazana coloridoque é formado, foi medido espectrofotometricamente empregando-se o es-pectrofotômetro de Vmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em 450 nmcom correção em 650 nm. Valores de IC50 foram determinados empre-gando-se software GraphPad Prism 4.0 (San Diego, CA), portanto os valoresde OD foram plotados em eixo y (escala linear) e concentração (mM) no eixoχ (escala log). Os dados foram submetidos a uma análise de ajuste de re-gressão não-linear e valores de IC50 foram determinados como a concentra-ção que inibiu a proliferação em 50%.Proliferação EC50:
HEL-270 nM
Baf3:JaK2V617F - 297 nMDados de Controle: proliferação dependente de JAK3 induzida por IL-2 -3395 nM
Dados de Controle: controle de fibroblasto dérmico humano Normal - 6487NM
Ensaios de Apoptose
Células BaF/3-JAKV617F cultivadas em meio de crescimento(RPMI, 10% de FBS1 1 mg/ml de G418 e 10 μς/ηιΙ de blasticidina) foramtratadas com XLV em 1, 3 e 10 μΜ durante 24 horas1. Depois de colher ascélulas por centrifugação em 890 RCF (força de centrifugação relativa) du- rante 5 minutos, DNA genômico foi isolado a partir de péletes de célula em-pregando-se um kit de isolamento de DNA (Puregen, Chino, CA). 5 pg deDNA genômico de cada amostra foram submetidos a 1,2% de eletroforeseem gel de agarose para detectar fragmentação de DNA genômico (ensaio deescalada do DNA). Como um controle, fibroblastos dérmicos humanos nor-mais aderentes (NHDF) cultivados em meio de cultura (Cambrex, Walquers-ville, MD) em 60% de confluência foram tratados com XLV como descritoacima. Depois de 2 lavagens com PBS gelado, o DNA genômico foi isoladoa partir das células NHDF para eletroforese em gel de agarose.
Imunoblottinq
Células BaF/3-JAKV617F tratadas com XLV ou controle deveícülof foram centrifugadas, lavadas 2X com PBS gelada e Iisadas empre-gando-se tampão de RIPA. A concentração de proteína foi determinada em-pregando-se o método de BCA (Pierce, Rockford, IL) e 100 μg de proteínacelular total de cada amostra em 1X de tampão de Laemmli foram submeti- dos a análise de Western blot. O blot de proteína foi sondada com uma anti-fosfo-STAT5 (Tyr694/699) (Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA), sub-seqüentemente extraído e re-sondado com um anticorpo anti-STAT5 (CellSignaling Technology, Danvers, MA). A proteína fosfo-STAT5 ou STAT5 foivisualizada pelo método de quimioluminescência realçada (Pierce). Estudos de sinalização in vivo foram feitos de um modo similar. Resumidamente, no11 dia depois da injeção de célula, os animais foram dosados oralmente comveículo ou 100 mg/kg de XLV. Os baços foram colhidos 7 horas depois dadosagem e rapidamente homogeneizados em uma máquina FastPrep(Qbiogen, Irvine, CA). 100 μg de cada homogenado de baço foram submeti-dos a análise de western blot. O blot de proteína foi sondada com uma anti-fosfo-STAT5 (Tir694/699) e subseqüentemente com um anticorpo anti-STAT5 e visualizada pelo método de quimioluminescência aumentada.
Análise de FACs de carga de tumor circulante
NO 11 dia depois da injeção de suspensão de célula BaF/3-JaK2V617F, 1 mL de sangue foi coletado por um método de hemorragiacardíaca terminal a partir de um rato que recebeu veículo, além disso, 0,1mL de sangue foi coletado por um método de coleção retro-orbital não letal apartir de 10 ratos de cada um dos três grupos dosados com 10, 30 ou 100mg/kg de XLV e agrupados juntos dentro dos grupos de dose. Células mono-nucleadas de sangue foram isoladas por um método de centrifugação decoxim Ficoll (Sigma-AIdrich, St. Louis, MO) (600 RCF e 30 minutos). As célu-Ias isoladas foram submetidas a análise de FACS para determinar a por-centagem de células BaF/3:JaK2V617F positivas de GFP. Os resultados sãomostrados no seguinte gráfico.
XLV Administrado Oralmente Reduz o Número deCélulas de Tumor JAK2V617F positivas de GFP.
<figure>figure see original document page 19</figure>
Modelo de Tumor Circulante
Camundongo SCID foram intravenosamente injetados com célu-Ias BaF/3 que expressam JaK2V617F e GFP. XLV foi dosado oralmente nasdoses indicadas começando 3 dias depois da infusão e terminando 20 diasdepois da infusão. No 11 dia, o sangue foi tirado dos animais em cada grupoe submetido à análise de FACs para determinar a porcentagem de célulascirculantes que foram GFP positiva. Em um estudo paralelo, os animais fo-ram tratados como descrito acima, com a exceção que a eles foi adminis-trada uma dose única de 100 mg/kg de fármaco no 11 dia, seguida 4 horasdepois por sacrifício e análise de fosforilação de STAT5 no baço aumentadotransportando tumor. Os resultados são mostrados no seguinte gráfico.
Dados de Estudo in vivo de XLV empregando-seum modelo de Tumor Circulante
<figure> figure see original document page 248 </figure>
Dados de Eficácia e Exposição Ocular
Dados de exposição de compostos a 0,1% por meio de adminis-tração de colírio:
Na dosagem tópica de compostos formulados como doses a0,1% em tiloxapol a 0,2% /HPMC a 1%/Manitol a 4%, os níveis de exposiçãoconstatados na parte de trás dos tecidos oculares do camundongo sãomostrados em dois pontos de tempo diferentes, isto é a duas horas e a 7horas. Os dados de eficácia para compostos selecionados são mostrados naTabela 2.
TABELA 2
Concentração (NM) em tecidos oculares de camundongo depois de insti-lação tópica bilateral de de QDX1 de formulação a 0,1%
<table>table see original document page 249</column></row><table>
EXEMPLO 246: Composto XVII em um estudo de eficácia Ocular em ummodelo de retinopatia induzida por oxigênio (OIR)
O composto XVII foi testàdo empregando-se o modelo de reti-nopatia induzida por oxigênio (OIR), no qual a neovascularização retinal éativada por ciclização de filhotes de camundongo a partir de normoxia parahiperoxia e em seguida outra vez para normoxia. As ninhadas de camun-dongos C57BL/6 foram transferidas para um ambiente hiperóxico (70% deO2) começando no 7 dia pós-natal (P7). Depois de 5 dias, as ninhadas foramdevolvidas para um ambiente normóxico (21% de O2), onde elas foram emseguida mantidas durante um adicional de 5 dias, durante o tempo em queelas receberam aplicações tópicas de composto XVII ou um veículo apro-priado. Ao término deste período, as montagens totais retinais foram pre-paradas e manchadas com uma Iectina fluorescente rotulada (BSL I) quereconhece o endotélio de murino. Finalmente, as imagens digitais foram ob-tidas por microscopiã de fluorescência e analisadas com um programa desoftware de análise de imagem a fim de quantificar a área vascular. Em umestudo, os animais dosados com uma formulação a 0,1% de composto XVIIduas vezes ao dia (bid) mostraram uma redução 29% de na área vascularquando comparado aos animais tratados com veículo (P < 0,05, η = 11-15);em um segundo estudo, uma redução de 22% foi observada (P < 0,02, η =
6). Os resultados são resumidos na Tabela 3.
TABELA 3
<table>table see original document page 250</column></row><table>
Embora a invenção tenha sido descrita com referência aos ex-emplos anteriores, será entendido que modificações e variações são abran-gidas dentro do espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, a inven-ção está limitada apenas pelas seguintes reivindicações.

Claims (103)

1. Composto tendo a estrutura (A):<formula>formula see original document page 251</formula>em que:X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,O, C=O, SO2, e CH2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em umaligação ou NR9; ou X e Y empregados juntos são uma ligação;cada qual dentre R1 e R2 é independentemente selecionado apartir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterociclo substituí-do ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e heteroarilasubstituída ou não-substituída; ou R1 e R2 empregados juntos são uma liga-ção; ou R1 e R2 empregados juntos formam uma porção selecionada a partirde um grupo que consiste em (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m,(CH2)r-SO2-(CH2)m,(CH2)r-NR9-(CH2)m,e(CH2)r-O-(CH2)m;cada qual dentre p, q, r, n, m é idependentemente um númerointeiro tendo o valor entre 0 e 6,R9 é selecionado a partir de um grupo que consiste em H, C1-C6alquila, C1-C6 cicloalquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila substituída,C1-C6 aminoalquila, e C1-C6 hidroxialquila;G0 é selecionado a partir de um grupo que consiste em Ν, O, H,e CH,com a condição que se G0 for N, em seguida:cada qual dentre R3 e R4 seja independentemente selecionado apartir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquilasubstituída ou não-substituída ou aminoalquila, C1-C6 alquila ramificadasubstituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, e heteroarila substituída ou rião-substituída, ou R3 e R4 empregados juntos formamuma porção selecionada a partir de um grupo que consiste em (CH2)m,(CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m;com a condição adicional que se G0 for N, em seguida:R1 e R9 empregados juntos formem uma porção selecionada apartir de um grupo que consiste em (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2)r-S02-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m; ou R1 eR4 empregados juntos formam uma porção selecionada a partir de um grupoque consiste em (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)l-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m; ou R9 e R4 empregadosjuntos formam uma porção selecionada a partir de um grupo que consisteem (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m,(CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m; ou R3 e R4 empregados juntos for-mam uma porção selecionada a partir de um grupo que consiste em (CH2)m,(CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR6-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m;com a condição adicional que se Go é O, em seguida:R3 seja selecionado a partir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 hidroxialquila substituída ou não-substituída ou aminoal-quila, alquila ramificada substituída ou não-substituída, cicloaíquilá substituí-da ou não-substituída, heterocíclico substituído conectado através de carbo-no ou nitrogênio, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituídaou não-substituída conectada através de carbono ou nitrogênio, sem grupoR4; R1 e R9 empregados juntos formam uma porção selecionada a partir deum grupo que consiste em (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m,(CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m; ou R1 e R3empregados juntos formam uma porção selecionada a partir de um grupoque consiste em (CH2)m, (CH2)t-S-(CH2)m, (CH2)t-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m; ou R9 e R3 empregadosjuntos formam uma porção selecionada a partir de um grupo que consisteem (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m,(CH2)r^NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m;com a condição adicional que se G0 = CH1 em seguida cada qualdentre R3 e R4 seja independentemente selecionado a partir de um grupoque consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila substituída ou não-substituída ou aminoalquila, C1-C6 alquila ramificada substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, C1-C6 heterociclo substituídoou não-substituído conectado através de carbono ou nitrogênio, e heteroarilasubstituída ou não-substituída conectada através de carbono ou nitrogênio,ou R3 e R4 empregados juntos formam uma porção selecionada a partir deum grupo que consiste em (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)^S-(CHR9)m,(CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, e (C-HRsVO-(CHR9)m;G é N ou CR6, e cada G é independentemente um do outro G,com a condição adicional que não mais que dois grupos G possam ser N1com a condição adicional que para cada CR6, cada R6 seja independente-mente um do outro grupo R6.R5 é metila;<formula>formula see original document page 253</formula>em que cada qual dentre R6, R7, R8 é independentemente sele-cionado a partir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila substituída ounão-substituída, C1-C6 alquenila substituída ou não-substituída, C1-C6 alqui-nila substituída ou não-substituída, C1-C6 hidroxialquila substituída ou não-substituída ou aminoalquila, C1-C6 alquila ramificada substituída ou não-substituída, C1-C6 cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituí-da ou não-substituída conectada através de carbono ou um heteroátomo,heteroarila substituída ou não-substituída conectada através de carbono ouum heteroátomo, C1-C6 alcóxi, um halogênio, CF3, -OCF3, CHR3R4, SR3,SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, SO3R3, POR3, PO2R3, PO2NR3R4, PO2CR3R4,PO3R31 NR3R4, NO2, CN, OH, CONR3R4, COR3, COOR3, N R3CO R4,NR3CONR3R4, OCONR3R4, CSNR3R41 CSR3, NR3CSNR3R41 SCONR3R4,SCSNR3R41 e SCSNR3R4; ou qualquer dentre R6 e R7 empregados juntos, ouR7 e R8 empregados juntos, ou R6 e R8 empregados juntos formam uma por-ção independentemente selecionada a partir de um grupo que consiste em -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH1 e -S-CH=CH-; ou R3 e R4 empregados juntos formam uma porção selecionada apartir de um grupo que consiste em (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)mi (CHR9)r-SO-(CHR9)mi (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m, e (CHR9)r-O-(CHR9)m;A é selecionado a partir de um grupo que consiste em O1 NR3,CR3R41 S, SO, e SO2;G1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em CH1 N,NH, S, e O;G2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em CR71 N,NH, S, e O1 com cada grupo R7Sendo independente de cada outro grupo R7;e se G1 ou G2 for NH1 S, ou O, em seguida Q seja um anel hete-roaromático de cinco membros, opcionalmente fundido em um anel aromáti-co ou não-aromático de selá" membros; e se Gi ou G2 for N, em seguida Qseja um anel aromático de cinco ou um de seis membros, opcionalmentefundido em um anel aromático ou não-aromático de seis membros;com a condição adicional que X ou Go inclua pelo menos umheteroátomo incluído com X e selecionado de O, S e N, ou Go compreendepelo menos quatro átomos não hidrogênio, inclusive do heteroátomo, e R3 eR4, ou R1 e R9, ou R1 e R4, ou R9 e R4 empregados juntos formam um siste-ma de anel aromático, heteroaromático, cíclico ou heterocíclico, ou se umsistema não-cíclico estiver presente, em seguida, mais que um heteroátomoesteja presente, e se A for NR3l em seguida qualquer dentre R6l R7 ou Re, ouqualquer combinação deste independentemente inclua pelo menos doissubstituintes de não hidrogênio, ou se A for NR3, em seguida Q forme umanel fundido de R6 a R7, ou de R7 a R8,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formasde cristal, N-óxidos, e diastereômeros individuais do composto (A).
2. Composto compreendendo uma primeira porção quimicamen-te conectada a uma segunda porção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,hidratos, solvatos, formas de cristal, N-óxidos, e diastereômeros individuaisdestes, em que a primeira porção é selecionada a partir do grupo que con-siste em:<formula>formula see original document page 255</formula><formula>formula see original document page 256</formula><formula>formula see original document page 257</formula><formula>formula see original document page 258</formula><formula>formula see original document page 259</formula>e em que a segunda porção é selecionada a partir do grupo que consisteem:<formula>formula see original document page 259</formula><formula>formula see original document page 260</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos tendo asfórmulas I-CLXII :<formula>formula see original document page 260</formula><formula>formula see original document page 261</formula><formula>formula see original document page 262</formula><formula>formula see original document page 263</formula><formula>formula see original document page 264</formula><formula>formula see original document page 265</formula><formula>formula see original document page 266</formula><formula>formula see original document page 267</formula><formula>formula see original document page 268</formula><formula>formula see original document page 269</formula><formula>formula see original document page 270</formula><formula>formula see original document page 271</formula><formula>formula see original document page 272</formula><formula>formula see original document page 273</formula><formula>formula see original document page 274</formula><formula>formula see original document page 275</formula><formula>formula see original document page 276</formula><formula>formula see original document page 277</formula><formula>formula see original document page 278</formula><formula>formula see original document page 279</formula><formula>formula see original document page 280</formula><formula>formula see original document page 281</formula><formula>formula see original document page 282</formula><formula>formula see original document page 283</formula><formula>formula see original document page 284</formula>CXXXll<formula>formula see original document page 284</formula>CXXXIII<formula>formula see original document page 284</formula>CXXXIV<formula>formula see original document page 284</formula>CXXXV<formula>formula see original document page 284</formula>CXXXVI<formula>formula see original document page 284</formula>CXXXVII<formula>formula see original document page 285</formula><formula>formula see original document page 286</formula><formula>formula see original document page 287</formula><formula>formula see original document page 288</formula><formula>formula see original document page 289</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto e<formula>formula see original document page 289</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto e<formula>formula see original document page 289</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação i, em que o composto e<formula>formula see original document page 289</formula>
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 290</formula><formula>formula see original document page 291</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 291</formula><formula>formula see original document page 292</formula>CXV
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 292</formula><formula>formula see original document page 293</formula>
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 293</formula>
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 294</formula>
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 294</formula><formula>formula see original document page 295</formula>
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 295</formula>
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 295</formula>
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 295</formula><formula>formula see original document page 296</formula>
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 296</formula><formula>formula see original document page 297</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 297</formula>
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 297</formula>
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 298</formula>
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é<formula>formula see original document page 298</formula>
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 298</formula>
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 299</formula>
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 299</formula>
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 299</formula><formula>formula see original document page 300</formula>
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 300</formula>
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 301</formula>
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 301</formula>
28.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 301</formula>29.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 302</formula>30.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 302</formula>31.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir dogrupo que consiste em:<formula>formula see original document page 303</formula>32.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 304</formula>33.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é<formula>formula see original document page 304</formula>34.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 304</formula><formula>formula see original document page 305</formula>35.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 306</formula>36.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 306</formula><formula>formula see original document page 307</formula>37.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 308</formula>38.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 308</formula><formula>formula see original document page 309</formula>39.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é<formula>formula see original document page 309</formula>40.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 309</formula><formula>formula see original document page 310</formula>41.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 310</formula>42.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com<formula>formula see original document page 310</formula><formula>formula see original document page 311</formula>43.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é<formula>formula see original document page 311</formula>44.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 311</formula>45.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 311</formula>46.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 312</formula>47.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 312</formula>48.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 312</formula>49.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 312</formula><formula>formula see original document page 313</formula>50.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 314</formula>51.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 314</formula>52.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 314</formula>53.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 315</formula>54.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 315</formula>55.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 315</formula>56.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto e<formula>formula see original document page 316</formula>57.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 316</formula>58.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 316</formula>59.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 316</formula>60.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 317</formula>61.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 317</formula>62.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é<formula>formula see original document page 317</formula>63.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 318</formula>64.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 318</formula>65.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 319</formula>66.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 319</formula>67.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 319</formula>68.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-<formula>formula see original document page 319</formula>69.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 320</formula>70.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 320</formula>71.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 320</formula>72.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 320</formula>73.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 321</formula>XLIX74.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é<formula>formula see original document page 321</formula>75.
Método para tratar um distúrbio associado angiogênico, com-preedendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido emqualquer dentre as reivindicações 1 -3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,hidratos, solvatos, formas de cristal, N-óxido(s), e diastereômeros individuaisdestes, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.76.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é um distúrbio mieloproliferatio, policitemia vera, trombocitemia essential,fibrose mielóide com metaplasia mielóide, qualquer outro distúrbio ligadomielóide, retinopatia diabética proliferativa, um câncer, doença ocular, inflâ-mação, psoríase, qualquer doença relacionada à angiogênese, ou uma in-fecçãoviral.77.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é policitemia vera.78.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é trombocitemia essencial.79.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é fibrose mielóide com metaplasia mielóide.80.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é qualquer distúrbio ligado mielóide.81.
Método, de acordo com a reivindicação 76, em que o cânceré selecionado a partir de um grupo que consiste em um câncer no trato gas-trointestinal/alimentar, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele,câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, linfoma, leucemia,câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer debexiga e câncer cerebral.82.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é selecionado a partir de um grupo que consiste em neovascularizaçãoocular, hemangiomas infantis; hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, rejei-ção ao transplante de órgão, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide,psoríase, diabetes Tipo 1, ou diabetes Tipo II, e complicações de diabetes,doença inflamatória, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias,síndrome da angústia respiratória do adulto, doença cardiovascular, cirrosehepática, outros distúrbios sangüíneos, asma, rinite, dermatite atópica, dis-túrbios da tireóide autoimunes, colite ulerativa, doença de Crohn, melanomametastática, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, condições associadas acitocinas, e outras doenças autoimunes incluindo glomerulonefrite, esclero-derma, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, anemia he-molítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, asma alérgica,dermatite atópica, rinite alérgica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, es-clerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de enxerto vs hospe-deiro, doença do neurônio motora, doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebralou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, pancada, neu-rotoxicidade de gluatamato, hipoxia; lesão isquêmica/reperfusão no acidentevascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardíacos,hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hioxia de órgão, agre-gação de plaqueta, dermatite de contato alérgica, pneumonite por hipersen-sibilidade, lúpus eritematoso sistêmico, artrite juvenil, Síndrome de Sjogren,escleroderma, polimiosite, espondilite ancilosante, artrite psoriática, Vírus deEpstein Barr, Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV1, Vírus de VaiceIIa-Zoster,Papiloma Vírus Humano, alergia alimentar, inflamação cutânea, e supressãoimune induzida por tumores sólidos.83.
Método, de acordo com a reivindicação 82, em que o distúr-bio é doença cardiovascular.84.
Método, de acordo com a reivindicação 82, em que o distúr-bio é um distúrbio hematológico.85.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é leucemia mielogenosa crônica (CML).86.
Método, de acordo com a reivindicação 85, em que a referidaleucemia mielogenosa crônica é resistente aos tratamentos atuais.87.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é a distúrbio mieloproliferativo.88.
Método, de acordo com a reivindicação 87, em que o distúr-bio mieloproliferativo surge devido às mutações em uma cinase.89.
Método, de acordo com a reivindicação 88, em que a cinaseé uma cinase da família JAK.90.
Método, de acordo com a reivindicação 87, em que o distúr-bio mieloproliferativo surge devido ao ganho de função de uma série de rea-ção da família JAK.91.
Método, de acordo com a reivindicação 87, em que o distúr-bio mieloproliferativo surge como um resultado de fusões de gene ou proteí-na devidoao ganho de função de uma série de reação da família JAK.92.
Método, de acordo com a reivindicação 75, em que o distúr-bio é associado com uma cinase.93.
Método, de acordo com a reivindicação 92, em que a cinaseé uma cinase da família JAK.94.
Composição farmacêutica que compreende pelo menos umcomposto de qualquer uma dentre as reivindicações 1-3, ou seus N-óxidos,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas de cristal ediastereômeros individuais destes, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel portanto.95.
Artigo de fabricação que compreende material de empaco-tamento e uma composição farmacêutica contida dentro do material de em-pacotamento, em que o material de empacotamento compreende um rótuloque indica que a composição farmacêutica pode ser empregada para o tra-tamento de distúrbios associados angiogênicos, e em que a composiçãofarmacêutica compreende pelo menos um composto como definido em qual-quer uma dentre as reivindicações 1 -3, ou N-óxido(s), ou sais farmaceutica-mente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e diastereômeros in-dividuais destes.96.
Artigo de fabricação que compreende material de empaco-tamento e uma composição farmacêutica contida dentro do material de em-pacotamento, em que o material de empacotamento compreende um rótuloque indica que a composição farmacêutica pode ser empregada para o tra-tamento de distúrbio mieloproliferativo, retinopatia diabética proliferativa, umcâncer, doença ocular, inflamação, psoríase, ou uma infecção virótica, e emque a composição farmacêutica compreende pelo menos um composto co-mo definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-3, ou N-óxidos, ousais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas ediastereômeros individuais destes.97.
Artigo de fabricação, de acordo com a reivindicação 96, emque o distúrbio é selecionado a partir de um grupo que consiste em um cân-cer no trato gastrointestinal/alimentary, câncer de cólon, câncer de fígado,câncer de pele, câncer de mama, câncer ovariano, câncer prostático, linfõ-ma, leucemia, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ós-seo, câncer de bexiga e câncer cerebral.98.
Método de tratar distúrbio associado angiogênico, compre-endendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido em qualquer uma dentre as reivin-dicações 1-3, ou N-óxido(s), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos,solvatos, formas cristalinas e diastereômeros individuais destes, em combi-nação com agente antiinflamatório, agente quimioterapêutico, agente imu-nomodulador, anticorpo terapêutico, ou um inibidor de proteína cinase, a umindivíduo em necessidade de tal tratamento.99.
Processo para preparar uma composição farmacêutica com-preendendo combinar uma combinação de pelo menos um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-3, ou seu(s) N-óxido(s), ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, sais de formascristalinas e diastereômeros individuais destes, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.100.
Método de tratar distúrbio associado angiogênico, compre-endendo a administração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1-3, ou N-óxido(s), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos,solvatos, formas cristalinas e diastereômeros individuais destes, a um indiví-duo em necessidade de tal tratamento.101.
Método, de acordo com a reivindicação 100, em que aadministração é realizada em combinação com a administração de um agen-te antiinflamatório, agente quimioterapêutico, agente imunomodulador, anti- corpo terapêutico, ou um inibidor de proteína cinase.102.
Método, de acordo com a reivindicação 100 ou 101, em queo distúrbio é uma doença ocular.103. Método, de acordo com a reivindicação 102, em que aadministração tópica compreende administrar colírios.1. Composto tendo a estrutura (A):<formula>formula see original document page 326</formula>(A)em que:X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,O, C=O1 SO2i e CH2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em umaligação ou NR9; ou X e Y empregados juntos são uma ligação;cada qual dentre R1 e R2 é independentemente selecionado apartir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila substituída ou não subs-tituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclo substituído ounão substituído, arila substituída ou não substituída; ou R1 e R2 empregadosjuntos são uma ligação; ou R1 e R2 empregados juntos formam uma porçãoselecionada a partir de um grupo que consiste em (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m,(CH2)l-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, e (CH2)r-O-(CH2)m;cada qual dentre p, q, r, n, m é !dependentemente um númerointeiro tendo o valor entre O e 6,R9 é selecionado a partir de um grupo que consiste em H, C1-C6alquila, CrC6 cicloalquila, C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alquila substituída,C1-C6 aminoalquila, e C1-C6 hidroxialquila;G0 é selecionado a partir de um grupo que consiste em Ν, O, H,e CH,G é CH, N, CR6Ou C quando ligado a X, e cada G é independen-temente um do outro G, com a condição adicional que não mais que doisgrupos G possam ser N, com a condição adicional que para cada CR6, cadaR6 seja independentemente um do outro grupo R6.R5 é metila;<formula>formula see original document page 327</formula>em que cada qual dentre R6 e R7 é independentemente selecio-nado a partir de um grupo que consiste em H, C1-C6 alquila substituída ounão substituída, C1-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alquim-ia substituída ou não substituída, C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquila, C1-C6cicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituí-da conectada através de carbono ou um heteroátomo, heteroarila substituídaou não substituída conectada através de carbono ou um heteroátomo, C1-C6alcóxi, um halogênio, CF3, -OCF3, SO2H, S02(C1-C6 alquila), SO2-heterociclo, S02-cicloalquila, SO2NH2, SO2N(C1-C6 alquila)H, SO2N(C1-C6alquila) (C1-C6 alquila), S02N(C1-C6 cicloalquila) S02NH-heterociclo,(S02N(C1-C6 alquila ramificada)H, NH2, NO2, CN, OH1 CONH2,CO-(C1-C6alquila), COOH, COO-(C1-C6 alquila), NHCO-(C1-C6 alquila) e NHCONH-arila;R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que con-siste em H, C1-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alquinilasubstituída ou não substituída, C1-C6 hidroxialquila ou aminoalquiia, C1-C6alquila ramificada substituída ou não substituída, C1-C6 cicloalquila substituí-da ou não substituída, arila substituída ou não substituída conectada atravésde carbono ou um heteroátomo, heteroarila substituída ou não substituídaconectada através de carbono ou um heteroátomo, halogênio, CF3, OCF3,SO2H, SO2(C1-C6 alquila), S02-heterociclo S02-cicloalquila, SO2NH2,SO2N(C1-C6 alquila)H, SO2N(C1-C6 alquila)(C1-C6 alquila), SO2N(C1-C6 ciclo-alquila), S02NH-heterociclo, (SO2N((C1-C6 alquila ramificada)H, -NO2, CN,OH, CONH2,CO-(C1-C6 alquila), COOH, COO-(C1-C6 alquila), NHCO-(CrC6alquila) e NHCONH-arila;em que a alquila, alqueila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarilaou heterociclo substituído, para cada ocorrência se algum, tem um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi,mercapto, cicloalquila, heterociclico, arila, halogênio, ciano, nitro, amino, a-mido, aldeído, acila, axiacila, carbonila, sulfonila, sulfonamida ou sulfurila;A é selecionado a partir de um grupo que consiste em O, NH, N-(C1-C6 alquila), CH2, S, SO e SO2;Gi é selecionado a partir de um grupo que consiste em CH1 N,NH, S, e O;G2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em CR7, N,NH, S, e O, com cada grupo R7Sendo independente de cada outro grupo R7;e R3 e R4, empregados juntos formam um sistema de anel hete-mente conectada a uma segunda porção, ou sais farmaceuticamente aceitá-veis, hidratos, solvatos, formas de cristal, N-óxidos, e diastereômeros indivi-duais destes, em que a primeira porção é selecionada a partir do grupo queconsiste em:rocíclico,;ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formasde cristal, N-óxidos, e diastereômeros individuais do composto (A).2. Composto representado por: uma primeira porção quimica-mente conectada a uma segunda porcao,ou sais farmaceuticamente aceita-veis, hidratos, solvatos, formas de cristal, N-oxidos, e diastereomeros indivi-duais destes, em que a primeira porcao e selecionada a partir do grupo queconsiste em:<formula>formula see original document page 328</formula><formula>formula see original document page 329</formula><formula>formula see original document page 330</formula><formula>formula see original document page 331</formula><formula>formula see original document page 332</formula><formula>formula see original document page 333</formula><formula>formula see original document page 334</formula>3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 334</formula><formula>formula see original document page 335</formula><formula>formula see original document page 336</formula><formula>formula see original document page 337</formula><formula>formula see original document page 338</formula><formula>formula see original document page 339</formula><formula>formula see original document page 340</formula><formula>formula see original document page 341</formula><formula>formula see original document page 342</formula><formula>formula see original document page 343</formula><formula>formula see original document page 344</formula><formula>formula see original document page 345</formula><formula>formula see original document page 346</formula><formula>formula see original document page 347</formula><formula>formula see original document page 348</formula><formula>formula see original document page 349</formula><formula>formula see original document page 350</formula><formula>formula see original document page 351</formula>4. Método para tratar um distúrbio associado angiogênico, com-preedendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantida-de terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de qualquer dentreas reivindicações 1 -3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solva-tos, formas de cristal, N-óxido(s), e diastereômeros individuais destes, a umindivíduo em necessidade de tal tratamento.5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé um distúrbio mieloproliferatio, policitemia vera, trombocitemia essential,fibrose mielóide com metaplasia mielóide, retinopatia diabética proliferativa,um câncer, doença ocular, inflamação, psoríase, ou uma infecção viral.6. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé policitemia vera.7. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé trombocitemia essencial.8. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé fibrose mielóide com metaplasia mielóide.9. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé qualquer distúrbio ligado mielóide.10. Método, de acordo com a reivindicação 5, em que o câncer éselecionado a partir de um grupo que consiste em um câncer no trato gastro-intestinal/alimentar, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, cân-cer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, linfoma, leucemia, câncerrenal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga ecâncer cerebral.11. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé leucemia mielogenosa crônica (CML).12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que a referidaleucemia mielogenosa crônica é resistente aos tratamentos atuais.13. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé a distúrbio mieloproliferativo.14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o distúr-bio mieloproliferativo surge devido ao ganho de função de uma série de rea-ção da família JAK.15. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o distúr-bio mieloproliferativo surge como um resultado de fusões de gene ou proteí-na devido ao ganho de função de uma série de reação da família JAK.16. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbioé associado com uma cinase.17. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que a cinase éuma cinase da família JAK.18. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umcomposto de qualquer uma dentre as reivindicações 1 -3, ou seus N-óxidos,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas de cristal ediastereômeros individuais destes, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel portanto.19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é O.20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que G0 é N.21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, em que G0 éN.22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, em que Y éum ligante, e R1 e R2 são cada um H.23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R7 éSO2NH-(C1-C6alquila ramificada).24. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R3 e R4juntos formam um anel heterocíclico.25. Composto, representado por:<formula>formula see original document page 353</formula>ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.26. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com a reivindicação 25 e um veículo farmaceuticamente aceitável.27. Método de tratamento de um distúrbio mieloproliferativacompreendendo administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto da reivindicação 25.28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o distúr-bio é trombocitemia essencial ou policitermia vera.
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