BRPI0618610A2

BRPI0618610A2 - derivados de pirrolidina como inibidores de fator xa de coagulação

Info

Publication number: BRPI0618610A2
Application number: BRPI0618610-6A
Authority: BR
Inventors: Lilli Anselm; Katrin Groebke Zbinden; Wolfgang Haap; Hans Hilpert; Jacques Himber; Bernd Kuhn; Narendra Panday; Fabienne Ricklin; Stefan Thomi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-11-16
Filing date: 2006-11-06
Publication date: 2011-09-06
Also published as: KR20080059448A; EP1951717A1; CN101309919A; KR101020440B1; JP2009515925A; WO2007057317A1; CA2629080A1; AU2006314637A1; US20070112001A1; US7601752B2

Abstract

DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INIBIDORES DE FATOR XA DE COAGULAçãO. A presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina de fórmula (I), em que X, Y, R^1^, R^2^ e R^3^ são como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como sais fisiologicamente aceitáveis desses. Esses compostos inibem o fator de coagulação Xa e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INIBIDORES DE FATOR XA DE COAGULA- ÇÃO".

A presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina de fórmula (I),

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde R1 é hidrogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída, C3-7-ciclo- alquila opcionalmente substituída, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquila opcionalmente substituída, C2-6-alquenila opcionalmente substituída, C2-6-al-quinila opcio- nalmente substituída, R4C(O)-, R4OC(O)-, N(R51R6)C(O)-, R4OC(O)-C1-6- alquila, N(R5,R6)C(0)-alquila C1-6, R4-SO2-, R4-S02-alquila C1-6, N(R5,R6)- SO2-, N(R5,R6)-S02-C1-6-alquila, heteroarila, heteroaril-C1-6-alquila, arila, aril- C1-6-alquila;

R2 é hidrogênio ou -C1-6-alquila; ou

R1 e R2 formam -C1-6-alquileno, C2-7-alquenileno ou -C2-7- alquinileno, nos quais um ou dois -CH2- podem ser independentemente substituídos com -O, -NH, carbonila ou -S(O)n-, onde η é O, 1 ou 2;

R3 é hidrogênio ou-C16-alquila;

R4 é hidrogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída, C3-7- cicloalquila opcio1lmente substituída, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquila opcional- mente substituída, arila, aril-C1-alquila, heteroarila ou heteroaril-C1-6- alquila;

R5 e R6 independentemente um do outro são selecionados a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, -C1-6-alquila opcionalmente substituí- da, C3-7-cicloalquila opcionalmente substituída, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquila opcionalmente substituída, arila, aril-C1-6-alquila, heteroarila ou heteroaril-C1- 6-alquila; ou R5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, pirrolinila e azetidinila, o dito anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -C1-6-alquila, halogênio e hidróxi;

X é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, o dito arileno, hete- roarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, flúor C1-6-alcóxi, carboxila, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-Ci-6- alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), no qual R'é hidrogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, -N(R')-C0-0-C1-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, no qual R' é hi- drogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, -N(R')-CO-N(R")(R"'), no qual R', R", e R"' são independentemente hidrogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6- alquila, C(0)-N(R')(R"), no qual R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R' e R", juntos com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados, formam heterocicila, -NR'R", no qual R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam hete- rocicila, <formula>formula see original document page 3</formula> onde R' e R" são independentemente -C1-6-alquila ou flúor CWaIquiIa, ou R'e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 3</formula> onde R'e R" são independentemente -C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R'e R" juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, H na qual R' é flúor C1-6-alquila, e um ou mais átomos de carbono do dito arileno, heteroarileno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila;

Y é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, a dita arila, he- teroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -C1-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, halo- gênio, ciano, nitro, amino, mono ou di-C1-6-alquila amino substituída, mono ou di-C1-6-alquila amino substituído, no qual C1-6-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, mono ou di-C1-6-alquila amino substituído C1-6-alquila, no qual C1-6-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -S02-C1-6-alquila, na qual Cr6-alquila é opcio- nalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-NH2, SO2-NH- C1-6-alquila, na qual Cre-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(C1-6-alquila)2, na qual C1-6-alquila é opcionalmen- te substituída por um ou mais átomos de flúor, e um ou mais átomos de car- k bono da dita arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituí- dos com um grupo carbonila;

e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dessas.

Ademais, a invenção refere-se a um processo e um intermediá- rio para a fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas que contêm tais compostos, o uso desses compostos para a produção de prepa- rações farmacêuticas bem como um processo para a fabricação do interme- diário.

Os compostos de fórmula (I) são compostos ativos e inibem o fator de coagulação Xa. Esses compostos conseqüentemente influenciam a coagulação do sangue. Eles, portanto, inibem a formação de coágulos san- güíneos e podem ser usados para o tratamento e/ou impedimento de distúr- bios trombóticos, tal como entre outras, trombose arterial e venosa, trombo- se de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pec- toris instável, infarto do miocárdio, doença na artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido a fibrilação, inflamação e arteriosclerose atrial. Eles têm potencialmente benefício no tra- tamento de fechamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica e restenose, por exemplo, depois de angioplastia coronária transluminal (PT- CA) ou enxerto de desvio da coronária ou artérias periféricas e na manuten- ção de desobstrução de acesso vascular em pacientes de hemodiálise em longo prazo. Os inibidores de Fator Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um diferente modo de ação ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, esses compostos têm um efeito em células de tumor e impedem metástase. Eles podem, portanto, também ser usados como agentes antitumor.

A presente invenção fornece os novos compostos de fórmula (I) que são inibidores de fator Xa. Os compostos da presente invenção inespe- radamente inibem o fator Xa de coagulação e também inibem propriedades farmacológicas aperfeiçoadas comparadas a outros compostos já conheci- dos na técnica.

A menos que de outra forma indicado, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção.

O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferenciais.

O termo "C1-6-alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo alquila monovalente de cadeia reta ou ramificada, tendo de um a seis átomos de carbono. Esse termo é adicionalmente exem- plificado por tais grupos como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s- butila, t-butila. C1-4-alquila é mais preferencial.

O termo "flúor C1-6-alquila" significa -C1-6-alquila substituída por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três átomos de flúor.

O termo "C3-7Cicloalquila", sozinho ou em combinação com ou- tros grupos, significa um grupo hidrocarboneto cíclico monovalente saturado de três a sete anéis carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila.

O termo "C1-6-alcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa o grupo R'-0-, onde R' é um -C1-6-alquila.

O termo "C2-6-alquenila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica, tendo de dois a seis átomos de car- bono, tal como, por exemplo, etenila, 2-propenila.

O termo "C2-6-alquinila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação tripla, tendo de dois a seis átomos de carbono, tal como, por exemplo, etinila, 2-propinila.

Os termos "C1-6-alquila opcionalmente substituída", "C3-7- cicloalquila opcionalmente substituída", "C2-6-alquenila opcionalmente substi- tuída", e "C2-6-alquinila opcionalmente substituída", significam respectiva- mente, C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila, C2-6-alquenila e C2-6-alquinila opcio- nalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente um a três substitu- intes, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em ha- u logênio, hidróxi e ciano, tal como 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 3,3,3- trifluoropropila, 2-hidroxietila, cianometila. Para o halogênio, o flúor é prefe- rencial.

O termo "C1-6-alquileno" significa um grupo hidrocarboneto alifá- tico saturado divalente de cadeia reta ou ramificada de 1 a 6 átomos de car- bono.

O termo "C2-6-alquenileno" significa um grupo hidrocarboneto alifático divalente de cadeia reta ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, compreendendo uma ligação olefínica.

O termo "C2-7-alquenileno" significa um grupo hidrocarboneto alifático divalente de cadeia reta ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, compreendendo uma ligação tripla.

O termo "arila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo fenila ou naftila, preferencialmente um grupo fenila.

O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa radicais mono ou bicíclicos não aromáticos de três a oito átomos de anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos se- lecionados dentre N, O, ou S(O)n (onde η é um inteiro de O a 2), os átomos de anel restantes sendo C.

O termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados dentre Ν, O e S, os átomos de anel restantes sendo C. Preferencialmente, o ponto de conexão do radical heteroarila estará em um anel aromático.

O termo "arileno" significa um grupo arila divalente.

O termo "fenileno", sozinho ou em combinação com outros gru- pos, significa um grupo fenila divalente. 1,4-fenileno é preferencial.

O termo "heterociclileno", sozinho ou em combinação com ou- tros grupos, significa um grupo heterociclila divalente como definido acima.

O termo "heteroarileno", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo heteroarila divalente como definido acima. Prefe- rencialmente, o ponto de conexão do radical heteroarila estará em um anel aromático.

Os radicais preferenciais para os grupos químicos cujas defini- ções são dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exemplos.

Os compostos de fórmula (I) podem formar sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceutica- mente aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso ou ácido fosfórico; ou ácidos orgânicos, tal como ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido lático, ácido trifluo- roacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a tais sais. Os compostos de fórmula (I) nos quais um grupo COOH está presente podem adicionalmente formar sais com bases. Exemplos de tais sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e sais de amônio, tais como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal de trimetilamônio. O termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis" também se refere a tais sais. Os sais de adição de áci- do como descritos acima são preferenciais.

"Grupo de saída" tem o significado convencionalmente associa- do com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halo (tal como cloro, bro- mo, e iodo), alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (por exemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfoniló- xi, arilóxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, Ν,Ο-dimetilhidroxilamina.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ou evento subseqüentemente descrito pode não necessitar ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais ele não ocorre. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode, mas não necessita estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo arila é substituído com um grupo alquila e.situações onde o grupo arila não é substituído com o gru- po alquila.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil em preparar uma composição farmacêutica que é geralmente se- gura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farma- cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e reivindicações inclui ambos um ou mais do que um tal excipiente.

Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "isômeros". Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "esteroisômeros". Os es- teroisômeros que não são imagens espelhadas de um outros são chamados "diasterômeros" e aqueles que são imagens espelhadas não sobrepostos um do outro são chamados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero po- de ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento R e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula rotaciona o plano de luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir ou como um enan- tiômero individual ou como uma mistura desse. Uma mistura contendo pro- porções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica". Um isômero de um composto que tem dois átomos de carbono assimétricos, e difere de um outro isômero somente no arranjo em espaço com relação a somente um átomo de carbono assimétrico é chamado um epímero desse outro isômero.

Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A menos que de outra forma indicado, a descrição ou nome de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações pretende in- cluir ambos enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou de outra for- ma, desses, bem como epímeros individuais e misturas desses. Os métodos para a determinação de esteroquímica e a separação de esteroisômeros são bem-conhecidos na técnica (vide discussão no Capítulo 4 de "Advanced Or- ganic Chemistry", 4a Edição J. March, John Wiley e Sons, Nova Yorque, 1992).

Enquanto a definição mais ampla desta invenção é descrita an- tes, certos compostos de fórmula (I) são preferenciais, i) Um composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), on- de

X é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, o dito fenileno, he- teroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halogênio e ciano;

Y é fenila, heteroarila e heterociclila, a dita fenila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6- alquila, C1-6-alcóxi, halogênio e um ou dois átomos de carbono da dita fenila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.

ii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

X é fenileno, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio e ciano;

Y é heteroarila ou heterociclila, a dita heteroarila ou heterociclila sendo opcionalmente substituída por uma ou mais -Cr6-alquila iguais ou diferentes, e um ou dois átomos de carbono da dita heteroarila ou heteroci- clila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila. iii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

X é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um a três, prefe- rencialmente um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, preferencialmente flúor, e ciano. iv) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

X é 1,4-fenileno, 2-flúor-1,4-fenileno ou 2-ciano-1,4-fenileno. v) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

Y é heteroarila ou heterociclila, a dita heteroarila ou heterociclila sendo um radical monocíclico de seis átomos de anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados dentre N e O, os átomos de anel restantes sendo C, e um átomo de carbono da dita heteroarila ou hete- rociclila sendo substituído com um grupo carbonila.

vi) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

Y é piridila, pirazinila ou morfolinila, um átomo de carbono da di- ta piridila, pirazinila ou morfolinila sendo substituído com um grupo carbonila.

vii) Um outro composto preferencial da invenção é um compos- to de fórmula (I), onde

Y é 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1-pirazinila ou 3-oxo-4-morfolinila.

viii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R^1 é hidrogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída, R^4C(O)-, R^4OC(O)-, R^4OC(O)-C1-6-alquila, R^4-SO2- ou R^4-SO2-C1-6-alquila, nos quais R4 é hidrogênio ou -C1-6-alquila opcionalmente substituída.

ix) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R1 é hidrogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída, R4OC(O)- ou R40C(0)-C1-6-alquila, nos quais R4 é -C1-6-alquila.

x) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R1 é hidrogênio ou -C1-6-alquila.

xi) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (l),onde

R2 é hidrogênio ou -C1-6-alquila. , xii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R2 é hidrogênio.

xiii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R1 e R2 formam Cr6-alquileno, C2-7-alquenileno ou C2-7- alquinileno, nos quais um ou dois -CH2- podem ser independentemente substituídos com -O-, -NH-, carbonila ou -S(O)n-, onde η é O, 1 ou 2. Prefe- rencialmente, R1 e R2 formam -C1-6-alquileno, no qual um de -CH2- é opcio- nalmente substituído com -O-, -NH-, carbonila ou -S(O)n-, onde η é 0,1, ou 2. Mais preferencialmente, R1 e R2 formam -C1-6-alquileno, no qual -CH2- é opcionalmente substituído com carbonila.

xiv) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

R3 é hidrogênio.

xv) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), queé

onde X, Y, R1, R2 e R3 são como definidos acima. xvi) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), onde

X é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, o dito arileno, hete- roarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-Cr6-alquila, C1-6-alcóxi, flúor C1-6-alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-C1-6-alquila opcio- nalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), no qual R' é hidrogê- nio, C-1-6-alquila ou flúor C1-e-alquila, -N(R')-C0-0-C1-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, no qual R' é hidrogênio, Cre- alquila ou flúor C1-6quila, -N(R')-CO-N(R")(R"'), no qual R', R", e R"' são , independentemente hidrogênio, C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, C(O)- N(R')(R"), no qual R' e R" são independentemente hidrogênio, Cr6-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterocicila, -NR'R", no qual R' e R" são indepen- dentemente hidrogênio, C1-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicila, <formula>formula see original document page 12</formula> R", onde R' e R" são independentemente Cr6-alquila ou flúor C1-6- alquila, ou R'e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 12</formula> onde R'e R" são independentemente C1-6-alquila ou flúor C1-6-alquila, ou R'e R" juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, H na qual R' é flúor C1-6-alquila, e um ou mais átomos de carbono do dito arileno, heteroari- leno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo car- bonila.

xvii) Um outro composto preferencial da invenção é um composto de fórmula (I), queé

triflúor-acetato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico,

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico,

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-carboxílico,

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico,

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -metil-pirrolidin-2-carboxílico,

etil éster de ácido 3-{(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}- propiônico,

terc-butil éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2-[2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridina-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 - carboxílico,

[2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico,

triflúor-acetato de ácido [2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, ou

[2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo.

Procedimentos Sintéticos Gerais

Abreviações:

Alloc: aliloxicarbonila

BOP: hexafIuorofosfato de benzotriazolil-N-óxi-tri(dimetrilamino)-fosfônio

BOP-Cl: cloreto de ácido de bi-(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico

CDI: 1,1'-carbonildiimidazol

dba: dibenzilidenoacetona

DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC: Ν,Ν'-Diciclohexilcarbodiimida DIC: Ν,Ν'-Diisoproprilcarbodiimida DIEA: Ν,N-Diisopropiletilamina DMA: Ν,N-Dimetilacetamida DMF: Ν,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido dppb: 1,4-bi(difenilfosfino)butano

EDC: cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida EEDQ: N-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-dihidroquinolina Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonila

HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'- tetrametilurônio

HBTU: hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N)N,N',N'-tetrametilurônio HOBT: N-hidroxibenzotriazol IBCF: Cloroformiato de Isobutila LiHMDS: bi(trimetilsilil)amida de lítio NMM: N-metilmorfolina

PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfônio PyBrOP: hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfônio TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio

TBTU: tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio TEA: trietilamina

Teoc: 2-(Trimetilsilil)etilóxi carbonila TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano

TPPTS: sal trissódio de 3,3',3"- fosfinidina (ácido tri-benzenossulfônico) Síntese de amida de ácido 4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]pirrolidin-2- carboxílico Método 1

<formula>formula see original document page 15</formula>

PGa e PGb são grupos de proteção que podem ser ortogonal- mente clivados, tal como PGa/PGb sendo Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, Benziloxicarbonila/Boc, Fmoc/Benziloxicarbonila, Teoc/Boc, Alloc/Teoc, etc. R1, R31 X e Y são como definidos antes.

<formula>formula see original document page 15</formula>

PGa e PGb são grupos de proteção que podem ser ortogonal- mente clivados, tal como PGa/PGb sendo Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, Benziloxicarbonil/Boc, Fmoc/Benziloxicarbonila, Teoc/Boc, Alloc/Teoc, etc. R é -Cre-alquila, benzila ou alila. R1, R3, X e Y são como definidos antes. Método 3

<formula>formula see original document page 16</formula>

PGa e PGb são grupos de proteção que podem ser ortogonal- mente clivados, tal como PGa/PGb sendo Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, Benziloxicarbonila/Boc, Fmoc/Benziloxicarbonila, Teoc/Boc, Alloe/Teoc, etc. R é -C1-6-alquila, benzila ou alila. R11 R31 X e Y são como definidos antes.

Procedimentos Gerais

A: Desprotecão de aminas

A1: Desproteção de uma amina protegida com Boc

A clivagem de um grupo de proteção Boc é afetada pelo trata- mento com um ácido mineral tal como HCI, HBr1 H2SO4 ou H3PO4 ou um á- cido carbônico tal como ácido trifluoroacético, em um solvente tal como CH2CI2, dioxano, EtOAc ou HOAc em O a 60°C. Condições preferenciais são HCI a 4N em dioxano e temperatura ambiente ou TFA em CH2CI2 em tempe- ratura ambiente.

A2: Desprotecão de uma amina protegida com Fmoc

A clivagem de um grupo de proteção Fmoc é afetada por piperi- dina em um solvente tal como DMF1 CH2CI2, THF ou dioxano em temperatu- ra ambiente.

A3: Desprotecão de uma amina protegida com Alloc

A clivagem de um grupo de proteção Alloc é afetada pelo catali- sador Pd usando, por exemplo, Pd(PPh3)2CI2 ou Pd(dba)2CI2, Pd(OAc)2 em combinação com um Iigante fosfina tal como dppb, TPPTS e Bu3SnH, ácido acético ou uma base tal como TEA, dietilamina em um solvente tal como acetonitrila, CH2CI2 ou THF em temperatura ambiente. A4: Desproteção de uma amina protegida com Teoc

A clivagem de um grupo de proteção Teoc é afetada por TBAF em um solvente tal como DMF, acetonitrila, ou THF em temperaturas eleva- das de 40-100°C.

B: Acoplamento de amida

Os acoplamentos de amida são executados em um solvente tal como CH2CI2, DMF, DMA, acetonitrila, THF ou misturas desses. A ativação é afetada por um reagente de acoplamento de amida tal como BOP, BOP-CI, TBTU, EEDQ, EDCI, HATU, PyBOP1 PyBrOP, CDI1 IBCF, EDCI/DMAP e um aditivo tal como HOBt, N-hidroxissuccinimida ou N-hidróxi-2-piridona na pre- sença de uma base como TEA1 DIPEA, N-metilmorfolina, etc. em O0C a 100°C. Os tempos de reação arranjados de uma hora a 72 horas. Condições preferenciais são DMF1 BOP-CI e DIPEA e IBCF1 NMM em THF. C: Conversão de um éster de ácido carboxílico em uma arilamida usando ativação de AIMes

A anilina é pré-ativada com AIMe3 em um solvente tal como tolu- eno ou dioxano sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente por 1 - 3 horas e subseqüentemente tratada com o éster em temperatura eleva- da (usualmente 90°C - 110°C) por 1-18 horas para obter a amida.

C': Conversão de um éster de ácido carboxílico em uma arilamida usando ativação de LiHMDS

A anilina é pré-ativada com LiHMDS em um solvente tal como tolueno ou dioxano sob uma atmosfera de argônio em -10 - 25°C por 1 - 3 horas e subseqüentemente tratada com o éster em temperatura ambiente por 1-18 horas para obter a amida. Alternativamente, o éster e a anilina são suspensos ou dissolvidos em um solvente tal como tolueno, THF ou dio- xano sob uma atmosfera de argônio em -10 - 25°C e subseqüentemente tratados com LiHMDS por 1 - 18 horas para obter a amida. D: Hidrólise de um éster de ácido carboxílico

A hidrólise de éster é efetuada dissolvendo-o em um solvente adequado tal como MeOH1 EtOH1 THF1 1,4-dioxano, água ou mistura desses e uma base como LiOH, NaOHl KOH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3. Condi- ções preferidas são NaOH em EtoH/H20 e LioH em THF/H20. E: Modificação de nitrogênio de pirrolidina E1: Alquilacões

O nitrogênio de pirrolidina pode ser alquilado com um agente alquilante apropriado tal como haletos de alquila, triflatos, mesilatos ou nosi- Iatos em um solvente tal como tolueno, THF1 DMF, CH2CI2 ou acetonitrila. Além disso, o nitrogênio pode ser alquilado usando aldeídos/cetonas e um agente de redução tal como NaCNBH3, NaBH4, etc. ou ácido fórmico. Tem- peraturas elevadas superiores ao ponto de ebulição dos respectivos solven- tes, múltiplas adições de agente alquilante e tempos de reação prolongados _ até 10 dias devem ser exigidos de modo a completar a reação.

E2: Acilacões e Sulfonilacões

O nitrogênio de pirrilidina pode ser acilado ou sulfonilado com um agente acilante ou sulfonilante apropriado tal como haletos de acila, ani- dridos ácidos, haletos de sulfonila ou anidridos de sulfonila em um solvente tal como tolueno, THF1 DMF, CH2CI2 ou acetonitrila. Além disso, o nitrogênio pode ser acilado usando um ácido carboxílico e um agente de ativação como descrito no procedimento geral B. Elevadas temperaturas até o ponto de e- bulição dos respectivos solventes, múltiplas adições de agente acilan- te/sulfonilante e tempos de reação prolongados até 6 dias devem ser exigi- dos de modo a completar a reação.

E3: Formação de Uréia e Carbamato

O nitrogênio de pirrolidina pode ser tratado com isocianatos a- propriados para formar as uréias correspondentes em um solvente tal como THF, DMF, CH2CI2 ou acetonitrila. Além disso, um carbamato ativado pode ser formado usando, por exemplo, cloro formiato de 4-nitrofenila seguido por substituição com uma amina apropriada em temperatura ambiente até tem- peraturas elevadas para construir as uréias correspondentes.

Os carbamatos podem ser obtidos por reação do nitrogênio de pirrolidina com cloroformiatos de alquila, anidridos de ácido carbônico ou pela reação de um carbamato ativado tal como carbamatos fe- nil(substituídos) com um alcoolato apropriado. F: Ciclizacões

Os compostos, onde R1 e R2 formam C1-6-alquileno, C2-7- alquenileno ou C2-7-alquinileno, nos quais um ou dois -CH2- podem ser independentemente substituídos com -O-, -NH-, carbonila ou -S(O)n-, onde η é 0,1 ou 2, podem ser preparados por reação do nitrogênio de pirrolidina e o grupo amida adjacente com um reagente birreativo tal como 1,2- dihalogenetos de alquila, halogenetos de haloácidos, halogenetos de halossulfonila, dihalogenetos diácidos, haloformitato de haloalquila, fosgênio e derivados desse, tal como trifosgênio, CDI1 etc. na presença de base tal como DlEA, TEA, DBU, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 em temperaturas entre -10 a 120°C em um solvente apropriado tal como CH2CI2, acetonitrila, DMF, DMSO, DMF ou THF.

Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são compos- 1tos ativos e inibem o fator de coagulação Xa. Esses compostos conseqüen- temente influenciam a ativação de plaquetas que é induzida por esse fator e coagulação plasmática do sangue. Eles, portanto, inibem a formação de co- águlos sangüíneos e podem ser usados para o tratamento e/ou impedimento de distúrbios trombóticos, tal como, entre outras, trombose arterial e venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angi- na pectoris instável, infarto do miocárdio, doença na artéria coronária, embo- lismo pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fi- brilação, inflamação e arteriosclerose atrial. Os compostos da presente in- venção podem também ser usados no tratamento de fechamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica e restenose, por exemplo, depois de angioplastia coronária transluminal (PTCA) ou enxerto de desvio da coro- nária ou artérias periféricas e na manutenção de desobstrução de acesso vascular em pacientes de hemodiálise em longo prazo. Os inibidores de Fa- tor Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um diferente modo de ação ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, es- ses compostos têm um efeito em células de tumor e impedem metástase. Eles podem, portanto, também ser usados como agentes antitumor.

Prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombóticos, particu- larmente trombose arterial e de veia profunda, é a indicação preferida.

A invenção, portanto, também se refere a composições farma- cêuticas compreendendo um composto como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

A invenção igualmente abrange compostos como descrito acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas com o fator de coagulação Xa, particularmen- te como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profila- xia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença na artéria coronária, embolismo pulmonar, aci- dente vascular cerebral devido à fibrilação, inflamação e arteriosclerose atri- al, fechamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica e resteno- se, e/ou tumor.

A invenção também se refere ao uso de compostos como descri- tos acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêuti- co e/ou profilático de doenças que estão associadas com o fator de coagula- ção Xa, particularmente, para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença na artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação, inflamação e arteriosclerose atrial, fe- chamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica e restenose, e/ou tumor. Tais medicamentos compreendem um composto como descrito acima.

A invenção também se refere ao processo e aos intermediários para fabricar os compostos de fórmula (I) bem como o processo para fabri- car os intermediários.

A inibição do fator de coagulação Xa pelos compostos da pre- sente invenção pode ser demonstrada com o auxílio de um ensaio de subs- trato de peptídeo cromogênico como descrito aqui a seguir.

A atividade do fator de coagulação Xa foi medida de forma es- pectrofométrica em lâminas de microtitulação em um volume final de 150 μΙ usando as seguintes condições: a inibição de fator humano Xa (Laboratórios de Pesquisa com Enzimas) foi testada em uma concentração de enzimas de 3 nM usando o substrato cromogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mõlndal, Suécia) em 200 nM. As cinéticas de reação da enzima e do substrato foram lineares com ambos o tempo e a concentração de enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados em várias concentrações até 100 μΜ. Os inibidores foram diluídos usando tampão HNPT consistindo em 100 mM de HEPES1 140 nM de NaCI, PEG 6000 0,1% e Tween 80 0,02%, pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo fator humano Xa foi seguida em 405 nm por 5 minutos em temperatura ambiente. A velocidade da reação foi determinada pelo autoleitor a partir da inclinação do ajuste de regressão linear para 7 pontos no tempo (1 minuto). A velocidade inicial para cada concentração de inibidor foi determinada pela inclinação de pelo menos 4 pontos no tempo na fase linear por um ajuste de regressão linear (mOD/min2). Aparentes constantes de dissociação Ki foram calculadas de acordo com Cheng e Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relação entre a constante de inibição (Ki) e a concentração do inibidor que causa 50% de inibição (IC50) de uma reação de enzima. Farmacologia Bioquímica. 1973, 22, 3099-3108.] baseada no IC5oe no respectivo Km, determinado previamente (Ki= IC50/ (1+S/Km)). O Km para o substrato usado foi determinado sob as condições do teste com pelo menos 5 concentrações de substrato na faixa de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., A ação de trombina em substratos de peptídeo p-nitroanilida. A seletividade e exame do substrato de hidrólise sob diferentes condições de reação. Biochim Biophys Acta. 15 de fevereiro de 1983; 742(3):539-57]. De acordo com Eadie [Eadie G.S. A inibição de colinesterase por fisostigmina e prostigmina. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.], o Km para S-2222 em quantidade de 613 μΜ.

A atividade das seguintes substâncias de baixo peso molecular pode, além disso, ser caracterizada no teste de coagulação de "tempo de protrombina" (PT). As substâncias são preparadas como uma solução de 10 nM em DMSO e, portanto, feitas para a diluição desejada no mesmo solvente. Portanto, 0,25 ml de plasma humano (obtido a partir do sangue integral anticoagulado com 1/10 do volume de 108 nM de citrato de Na) foi localizado no recipiente de amostra do instrumento específico. Em cada caso, 5 μl de cada diluição da série de substância-diluição foram então misturados com o plasma fornecido. Essa mistura de plasma/inibidor foi incubada em 37°C por 2 minutos. Portanto, foram pipetados para o dispositivo semi-automático (ACL, Laboratório de Coagulação Automatizado (Laboratório de Instrumentos)) 50 μl da mistura de plasma/inibidor no recipiente de medição. A reação de coagulação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecido humano recombinante combinado com tampão cálcio e fosfolipídeos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212- 50). O tempo para a reticulação de fibrina foi determinado de forma fotoóptica a partir do ACL. A concentração de inibidor, que trouxe um dobro do tempo de coagulação PT, foi determinada ajustando-se os dados para uma regressão exponencial (XLfit).

Os compostos da presente invenção podem, além disso, ser caracterizados pelo tempo de Tromboplatina Parcial Ativada (aPTT). Esse teste de coagulação pode, por exemplo, ser executado no analisador automático do Sistema de Coagulação ACL 300 (Laboratório de Instrumentação). As substâncias são preparadas como uma solução de 10 mM em DMSO e, portanto, feitas para a diluição desejada no mesmo solvente. O teste é executado com o reagente PTT Ativado FS Dade® Actin® (fosfatídeos de soja purificados em 1,0x10-4M de ácido elágico, estabilizadores e conservante, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Portanto, 0,25 ml de alíquotas de plasma humano (obtido de sangue integral anticoagulado com 1/10 do volume de 108 nM de citrato de Na) é reforçado com 5 μl de composto do teste em pelo menos 6 concentrações. 50 μl de plasma a 4°C contendo 1/50 do volume. O inibidor em solvente é incubado com 50 μl de reagente PTT ativado FS Dade® Actin® em água a 37°C por 3 min., então 50 μΙ de CaCI2.2H20 25 mM em água a 37°C são adicionados. O tempo para a reticulação da fibrina foi determinado de forma fotoótica a partir do ACL. A concentração de inibidor, que trouxe um dobro de tempo de coa- gulação APTT, foi determinada ajustando-se os dados para uma regressão exponencial (XLfit).

Os valores de K, dos compostos ativos da presente invenção estão preferencialmente na faixa de aproximadamente 0,001 a 50 μΜ, espe- cialmente aproximadamente 0,001 a 1 μΜ. Os valores de PT estão preferen- cialmente na faixa de aproximadamente 0,5 a 100 μΜ, especialmente apro- ximadamente 0,5 a 10 μΜ. Os valores de aPTT estão preferencialmente na faixa de aproximadamente 0,5 a 100 μΜ, especialmente na faixa de aproxi-

Exemplo Ki [μΜ] fator Xa

Exemplo 2 0,023

Exemplo 6 0,046

Exemplo 14 0,042

Exemplo 21 0,065

Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou suspensões ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é preferencial.

A produção de preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica trazendo os compostos descritos de fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica junto com materiais-veículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Materiais veículos adequados não são somente materiais veículos inorgânicos, mas também orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amida de milho ou derivados desses, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materiais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e. cápsulas de gelatina dura. Materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo deve, entretanto, ser exigido no caso de cápsulas de gelatina mole). Materiais veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Materiais veículos adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais veículos adequados para preparações tópicas são, por exemplo, glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.

Os estabilizadoers, conservantes, agentes umidificantes e emulsificantes, agentes de aperfeiçoamento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de sabor, sais para variar a pressão osmótica, susbtâncias tampão, solubilizadores, colorantes e agentes de mascaramento e antioxidantes usuais são considerados como adjuvantes farmacêuticos.

A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro dos amplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condição individual do paciente e o modo de administração, e, é claro, será ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente 1 a 300 mg, é considerada. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmaco-Cinético preciso, o composto poderia ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diárias, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.

As preparações farmacêuticas convenientemente contêm aproximadamente 1 - 500 mg, preferencialmente 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção mais detalhadamente. Eles, entretanto, não pretendem limitar seu escopo de qualquer maneira.

Exemplos

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 25</formula>

terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1- carboxílico

terc-butil éster de ácido 1a) (2S,4S)-4-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-phenilcarbamoil]- pirrolidin-1-carboxílico:

ácido (2S,4S)-Fmoc-4-amino-1-Boc-pirrolidin-2-carboxílico (0,5 g) foi dissolvido sob uma atmosfera de nitrogênio em acetonitrila (5 ml). Dl- EA (280 μl), 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (248 mg) e BOP-Cl (422 mg) foram adicionados de maneira gradual à solução. A mistura foi agi- tada por 4 dias a 25°C. O precipitado foi filtrado e o filtrado é evaporado para secura. O produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com 10% de solução de Na2CO3 aquosa (20 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e evaporada para secura. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> me- tanol e sílica-gel; gradiente n-heptano -> AcOEt) para resultar em terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-[2-flúor-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico como um sólido sem cor amorfo (178 mg). MH+= 639,2.

1b) terc-butil éster de ácido (2S.4S)-4-amino-2-r2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1- il)-fenilcarbamoill-pirrolidin-1-carboxílico

(2S,4S)-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H- piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil éster de ácido carboxílico (160 mg) foi dissolvido em CH2CI2 (2 ml) e piperidina (43 μΙ) foi adicionada.

A mistura foi agitada por 17 h a 25°C. O produto bruto foi purificado por cro- matografia (sílica-gel; gradiente: metanol NH3 a 2N) para resultar em terc- butil éster de ácido (2S,4S)-4-amino-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico como sólido sem cor amorfo (96 mg). MH+= 417,5

1c) terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino1-2- [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoill-pirrolidin-1-carboxílico

terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-amino-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H- piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico (90 mg) foi dissolvido em acetonitrila (0,75 ml). Uma solução de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (53 mg), NMM (33 mg) e IBCF (44 mg) em acetonitrila (0,75 ml), que foi agitado por 30 min a 25°C, foi adicionado à primeira solução. A mistura completa foi agitada por 72 horas a 25°C, evaporada à secura e purificada por cromato- grafia (sílica-gel; gradiente: n-heptano -> AcOEt) para resultar em terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico (46 mg) como sóli- do sem cor. MH+= 561,3 (isótopos Cl). Exemplo 2

<formula>formula see original document page 27</formula>

triflúor-acetato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2- carbóxílico

terc-butil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 - carboxílico (30 mg) foi dissolvido em CH2CI? (1 ml) e TFA é adicionado (1 ml). A mistura foi agitada por uma hora a 25°C e evaporada à secura para resultar em triflúor-acetato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico (31 mg) como um sólido sem cor. MH+= 461,3 (isótopos Cl). Exemplo 3

<formula>formula see original document page 27</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 2 foi dissolvido em CH2CI2 e lavado duas vezes com 10% de solução aquosa de Na2CO3. A fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 /THF (1:1 v/v) e as fases orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4. Depois da filtração, a fase orgânica foi evaporada à secura para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico como uma espu- ma sem cor (246 mg). MH+= 461,3 (isótopos Cl).

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 28</formula>

4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico

O Exemplo 3 (105 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e cloroformi- ato de metila (40 μΙ) e DIEA (80 μΙ) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 horas a 25°C. A mistura foi evaporada à secura e purificada por cro- matografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> metanol NH3 a 2N) para resultar em metil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2- flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico (84 mg) como um sólido sem cor amorfo. MH+= 519,3 (isótopos Cl).

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 28</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2,2-triflúor-etil)-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 3 (110 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e triflato de 2,2,2-trifluoroetila (208 mg) e DIEA (150 μΙ) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 horas a 25°C. Para completar a reação adicional triflato de 2,2,2- trifluoroetila (1,5 eq) e DIEA (1,5 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada por 72 horas a 25°C. A mistura foi evaporada subseqüentemente à secura e purificada por cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> metanol NH3 a 2N) para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)- 4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2,2-triflúor-etil)-pirrolidin-2-carboxílico (75 mg) como um sólido sem cor amorfo. MH+= 543,2 (isótopos Cl).

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 29</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -cianometil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 3 (200 mg) foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) e bromoacetonitrila (91 mg) e DIEA (130 μΙ) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 horas a 25°C. A mistura foi evaporada subseqüentemente à secura e purificada por cromatografia (sílica-gel; gradiente: n-heptano -> AcOEt) para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de áci- do (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2- carboxílico (89 mg) como um sólido amarelo. MH+= 500,4 (isótopos Cl). Exemplo 7

<formula>formula see original document page 29</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- 20 tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2-diflúor-etil)-pirrolidin-2- carboxílico O Exemplo 7 foi preparado em analogia ao Exemplo 5 para re- sultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2-diflúor-etil)-pirrolidin-2-carboxílico (64 mg) como uma espuma sem cor. MH+= 525,3 (isótopos Cl).

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 30</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-isopropil-pirrolidin-2-carboxnico

O Exemplo 3 (150 mg) foi suspenso em uma mistura de meta- nol/ácido acético 9:1 v/v (1,5 ml) e acetona (265 mg) foi adicionada. A mistu- ra foi agitada por 30 min a 25°C. Subseqüentemente, cianoborohidreto de sódio (143 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 72 horas a 80°C. A mistura foi evaporada à secura e purificada por cromatografia (sílica-gel; gradiente: n-heptano -> AcOEt) para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin- 1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1- 15 isopropil-pirrolidin-2-carboxílico (40 mg) como um sólido amarelo claro. MH+= 503,3 (isótopos Cl).

Exemplo 9

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-etanossulfonil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 9 foi preparado em analogia ao Exemplo 4 para re- sultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-etanossulfonil-pirrolidin-2-carboxílico (40 mg) como um sólido esbranquiçado. MH+= 553,2 (isótopos Cl). Exemplo 10

<formula>formula see original document page 31</formula>

5 éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(3-oxo-morfolin- 4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-terc-butil carboxílico

O Exemplo 10 foi preparado em analogia ao Exemplo 1, usando 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona como componente amina para resultar em éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(3-oxo-morfolin- 4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-terc-butil carboxílico cómo um sólido branco (mistura de epímeros). MH+= 549,1 (isótopos Cl). Exemplo 11

<formula>formula see original document page 31</formula>

éster de ácido {(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo- 2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-etil acético

O Exemplo 11 foi preparado a partir do Exemplo 3 em analogia ao Exemplo 6 usando bromoacetato de etila para resultar em éster de ácido {(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-etil acético (198 mg) como uma mistura de e- pímeros. MH+= 547,3 (isótopos Cl). Exemplo 12

<formula>formula see original document page 32</formula>

{(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carboníl)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acetato de lítio

O Exemplo 11 (167 mg) foi dissolvido em THF/água 1:1 v/v (3 ml) e hidróxido monoidrato de lítio (14 mg) foi adicionado. A mistura foi agi- tada por 1,5 h a 25°C e evaporada à secura para resultar em {(S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H^iridin-1-il)-fenilcarbamoil]- pirrolidin-1 -il}-acetato de lítio (168 mg) como uma espuma esbranquiçada. MH+= 519,3 (isótopos Cl).

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 32</formula>

[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-thiofeno-2- carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 13 foi preparado a partir do Exemplo 10 em analogia com os Exemplos 2 e 3 para resultar em [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-thiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico (93 mg) como um óleo amarelo claro (mistura de epímeros). MH+= 449,3 (isótopos Cl). Exemplo 14

<formula>formula see original document page 33</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno- 2-carbonil)-amino]-1-(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 14 foi preparado a partir do Exemplo 3 em analogia ao Exemplo 5, usando 1-bromo-3,3,3-trifluoropropano como agente alquilan- te (15 eq). A mistura é agitada por 72 horas a 85°C e purificada como no Exemplo 5 para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(3,3,3-triflúor-propil)- pirrolidin-2-carboxílico (69 mg) como uma espuma sem cor (mistura de epí- meros). MH+= 557,3 (isótopos Cl).

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 33</formula>

[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 15 foi preparado a partir do Exemplo 13 em analogia ao Exemplo 6 para resultar em [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2-carboxílico (25 mg) como um sólido branco (mistura de epímeros). MH+= 557,3 (isótopos Cl). Exemplo 16

<formula>formula see original document page 34</formula>

éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H- piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico

O Exemplo 16 foi preparado em analogia ao Exemplo 1, usando 1-(4-amino-fenil)-1H-piridin-2-ona como componente amina para resultar em éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H- piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico como um sólido amorfo marrom claro. MH+= 543,1 (isótopos Cl).

Exemplo 17

<formula>formula see original document page 34</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 17 foi preparado a partir do Exemplo 16 em analogia aos Exemplos 2 e 3 para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico como uma espuma marrom claro (mistura de epímeros). MH+= 443,1 (isótopos Cl). Exemplo 18

<formula>formula see original document page 35</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1 -cianometil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 18 foi preparado a partir do Exemplo 17 em analogia ao Exemplo 6 para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amorfo amarelo. MH+= 482,3 (isótopos Cl). Exemplo 19

<formula>formula see original document page 35</formula>

(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-metil éster de ácido carboxílico

O Exemplo 19 foi preparado a partir do Exemplo 17 em analogia ao Exemplo 6 para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amorfo amarelo. MH+= 482,3 (isótopos Cl). Exemplo 20

<formula>formula see original document page 36</formula>

[4-[2-oxo-2H-piridin-1-ilHenin-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-carboxnico

O Exemplo 17 (80 mg) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml). DIEA (50 μl) e 2-bromoetanol (40 mg) foram adicionados à solução. A mistura da reação foi agitada por 2 dias a 85°C. A mistura de reação bruta foi purificada, usando preparativo HPLC para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2-hidróxi-etil)- pirrolidin-2-carboxílico (30 mg) como um sólido sem cor. MH+= 487,3 (isóto- posCI).

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 36</formula>

éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2- oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico

O Exemplo 21 foi preparado em analogia ao Exemplo 1, usando 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-pirazin-2-ona como componente amina para re- sultar em éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2- flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico 36

como uma espuma sem cor. MH+= 562,5 (isótopos Cl). Exemplo 22

<formula>formula see original document page 37</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 22 foi preparado a partir do Exemplo 21 em analogia - aos Exemplos 2 e 3 para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]- amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2- carboxílico como um sólido amarelo. MH+= 462,0 (isótopos Cl). Exemplo 23

<formula>formula see original document page 37</formula>

éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2- oxò-2H-pirazin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-etil acético

O Exemplo 23 foi preparado a partir do Exemplo 22 em analogia ao Exemplo 11 para resultar em éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin- 1-il}-etil acético como um sólido amorfo amarelo. MH+= 548,2 (isótopos Cl). Exemplo 24

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2-diflúor-etil)^irrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 24 foi preparado a partir do Exemplo 22 em analogia ao Exemplo 7 para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida " de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-(2,2-diflúor-etil)- pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amorfo sem cor. MH+= 526,3 (isótopos Cl).

Exemplo 25

Quiral

<formula>formula see original document page 38</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piraziri-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-cianometil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 25 foi preparado a partir do Exemplo 22 em analogia ao Exemplo 6 para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -cianometil-pirrolidin- 2-carboxílico como uma espuma sem cor. MH+= 501,3 (isótopos Cl). Exemplo 26

<formula>formula see original document page 39</formula>

[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-etanossulfonil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 26 foi preparado a partir do Exemplo 22 em analogia ao Exemplo 9 para resultar em [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida _ de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-etanossulfonil- pirrolidin-2-carboxílico como uma espuma amorfa sem cor. MH+= 554,3 (isó- topos Cl).

Exemplo 27

<formula>formula see original document page 39</formula>

[2-flúor-4-(4-isopropil-2-oxo-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico O Exemplo 27 foi preparado a partir do Exemplo 22 em analogia ao Exemplo 8 para resultar em [2-flúor-4-(4-isopropil-2-oxo-piperazin-1-il)- fenil]-amida de (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -isopropil- pirrolidin-2-ácido carboxílico como uma espuma amorfa sem cor. MH+= 550,3 (isótopos Cl). Exemplo 28

<formula>formula see original document page 40</formula>

{(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin- 1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acetato de lítio

O Exemplo 28 foi preparado a partir do Exemplo 23 em analogia ao Exemplo 12 para resultar em {(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}- acetato de lítio como um sólido amarelo. MH+= 520,2 (isótopos Cl).

Exemplo 29

<formula>formula see original document page 40</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 29 foi preparado a partir do Exemplo 17 em analogia ao Exemplo 14 depois de agitar a 85°C por 10 dias para resultar em [4-(2- oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-1-(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amorfo amarelo claro (mistura de epímeros). MH+= 539,3 (isótopos Cl). Exemplo 30

<formula>formula see original document page 41</formula>

éster de ácido 3-{(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H- piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-etil propiônico

O Exemplo 30 foi preparado a partir do Exemplo 17 em analogia ao Exemplo 11 depois de agitar a 75°C por 2 dias para resultar em éster de ácido 3-{(S)-4-[(5-cloro-tiofèno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-etil propiônico como um sólido amorfo amarelo claro (mistura de epímeros). MH+= 543,3 (isótopos Cl),

Exemplo 31

<formula>formula see original document page 41</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1 -metil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 31 foi preparado a partir do Exemplo 17, usando io- deto de metila como um agente alquilante em analogia ao Exemplo 11 de- pois de agitar a 25°C por 2 dias para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil- pirrolidin-2-carboxílico com um sólido esbranquiçado (mistura de epímeros). MH+= 457,3 (isótopos Cl). Exemplo 32

<formula>formula see original document page 42</formula>

34-{(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-propionato de lítio

O Exemplo 32 foi preparado a partir do Exemplo 30 em analogia ao Exemplo 12 para resultar em 3-{(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]- 2-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-propionato de lítio como um sólido esbranquiçado (mistura de epímeros). MH+= 521,3 (isótopos Cl).

Exemplo 33

<formula>formula see original document page 42</formula>

3-{(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H- piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-etil éster de ácido propiônico

O Exemplo 33 foi preparado a partir do Exemplo 3 em analogia

ao Exemplo 30 depois de agitar a 75°C por 10 dias para resultar em éster de ácido 3-{(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H- piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-etil propiônico como um sólido amor- fo marrom claro. MH+= 561,5 (isótopos Cl). Exemplo 34

<formula>formula see original document page 43</formula>

éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-ciano-4-(2-oxo- 2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico

a) 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico

Cloridrato de N-Boc-Cis-4-amino-L-prolina metiléster (5 g) foi dissolvido em acetonitrila (25 ml) e suspenso com NMM (1,2 g) por 15 min a 25°C (Suspensão A). Ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (5,184 g) foi dissolvi- do em acetonitrila (25 ml), NMM (2,4 g) e IBCF (4,865 g) foram adicionados à solução. Essa solução foi agitada por 30 min a 25°C e então adicionada à suspensão A mencionada acima. A mistura integral foi agitada por 24 horas a 25°C. A mistura foi então evaporada à secura e purificada por cromatogra- fia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 ·> metanol 2N NH3) para resultar em 1-terc- butil éster 2-metil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)- amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (5,5 g) como uma goma amarela clara. MH+= 289,1 (isótopos Cl, perda de grupo Boc).

b) 2-amino-5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzonitrila

Uma suspensão de 2-amina-5-bromobenzonitrila (1 g), 2- hidroxipiridina (730 mg), Cul (190 mg), carbonato de potássio (770 mg) e 8- hidroxiquinolina (150 mg) em 7 ml de DMSO foi aquecida por 1,5 h a 160°C. A mistura de reação foi subseqüentemente resfriada, diluída com CH2CI2 e filtrada através de decalite. A fase orgânica foi extraída com água e salmou- ra e purificada por cromatografia (sílica-gel, AcOEt/heptano) para resultar em 2-amino-5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzonitrila como um sólido amarelo (120 mg). MH+= 212,1

c) éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2- ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico 1-terc-butil éster 2-metil éster de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (exemplo 34a) (75 mg) e 2-amino-5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzonitrila (exemplo 34b) (49 mg) foram suspensos em THF (1 ml) sob uma atmosfera de argônio e resfriados a O0C com banho de gelo. LiHMDS (460 μΙ de uma 1 M de solução em THF) foi adicionado gota a gota e a mistura é agitada por 30 min a 0°C e então duas horas a 25°C. Depois essa mistura foi resfriada a 0°C e 2N de solução a- quosa de HCI foi adicionada gota a gota até que pH 1 -2 fosse alcançado. O produto foi extraído com AcOEt várias vezes e as fases orgânicas combina- das foram lavadas com água e salmoura e secas em Na2S04. A camada - orgânica foi filtrada, evaporada à secura e o produto foi purificado por croma- tografia (sílica-gel; gradiente: CH2Cfe -> metanol 2N NH3) para resultar em éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-ciano-4-(2-oxo- 2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-terc-butil carboxílico (15 mg) como um sólido amorfo marrom claro (mistura de epímeros). MH+= 468,4 (isótopos Cl, perda de grupo Boc).

Exemplo 35

<formula>formula see original document page 44</formula>

terc-butil éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2-ciano-

4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico Uma suspensão de 5-cloro-2-nitrobenzonitrila (2,41 g), morfolin- 3-ona (2 g), carbonato de césio (6,45 g), tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (120 mg) e 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (230 mg) em 30 ml de dioxano foi aquecida por 24 horas a 120 0C. A mistura de reação foi resfriada

a) 2-Nitro-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila a 25°C, diluída com CH2CI2 e filtrada através de decalite. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e purificada por cromatografia (sílica-gel, AcOEt) para resultar em 2-Nitro-5-(3-oxo-morfolin-4-il)-benzonitrila como um sólido amarelo (1,77 g). MH+= 248,3

b) 2-amino-5-(3-oxo-morfolin-4-ll)-benzonitrila 2-Nitro-5-(3-oxo-morfolin-4-ll)-benzonitrila (1,1 g) foi dissolvido em THF (80 ml) e hidrogenado com hidrogênio (1 atm) sobre Pd/C 10% (350 mg) por 18 horas a 25°C. A mistura de reação foi então filtrada através de decalite e precipitada (AcOEt/heptano) para resultar em 2-amino-5-(3-oxo- morfolin-4-ll)-benzonitrila como um sólido branco (580 mg). MH+= 218,4

c) éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2- - ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico O composto título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 34c) para resultar em éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2- [2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-terc-butil carboxíli- co (11 mg) como um sólido amorfo marrom claro (mistura de epímeros). MH+= 474,1 (isótopos Cl, perda de grupo Boc).

Exemplo 36

<formula>formula see original document page 45</formula>

[2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido (S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 36 foi preparado a partir do Exemplo 35 em analogia ao Exemplo 2 para resultar em [2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]- pirrolidin-2-carboxílico como goma marrom. MH+= 474,1 (isótopos Cl). Exemplo 37

[2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 37 foi preparado a partir do Exemplo 36 em analogia ao Exemplo 31 para resultar em [2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2- carboxílico como um sólido amorfo sem cor. MH+= 488,1 (isótopos Cl).

Exemplo 38

[2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido (S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 38 foi preparado a partir do Exemplo 34 em analogia ao Exemplo 2 para resultar em [2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2- carboxílico como uma espuma marrom. MH+= 468,4 (isótopos Cl). Exemplo 39

<formula>formula see original document page 47</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-formil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 17 (100 mg) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) e 4- nitro-fenil éster de ácido fórmico (42 mg) é adicionado. A mistura é agitada por 3 dias a 25°C. A mistura é evaporada à secura, o material restante dis- solvido em CH2CI2/THF (1:1 v/v; 5 ml) e a camada orgânica lavada com 10% de solução aquosa de Na2CO3. A camada orgânica é seca em Na2SO4, filtrada, evaporada à secura e purificada com preparativo HPLC para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-formil-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amarelo cla- ro (mistura de epímeros). MH+= 471,3 (isótopos Cl). Exemplo 40

<formula>formula see original document page 47</formula>

[2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno- 2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 40 foi preparado a partir do Exemplo 38 em analogia ao Exemplo 37 para resultar em [2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -metil-pirrolidin-2- carboxílico como um sólido amarelo claro. MH+= 482,1 (isótopos Cl). Exemplo 41

<formula>formula see original document page 48</formula>

ácido 2-({(S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonol)-amino]-1-metil-pirrolidin-2- carbonil}-amino)-5-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-benzóico

O Exemplo 41 foi isolado como um sub-produto obtido durante hidrólise do grupo nitrila do Exemplo 40 para resultar em ácido 2-({(S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carbonil}-amino)-5-(2-oxo- 2H-piridin-1 -il)-benzóico como sólido branco. MH+= 501,1 (isótopos Cl). Exemplo 42

<formula>formula see original document page 48</formula>

[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1 -metil-pirrolidin-2-carboxílico formiato

O Exemplo 42 foi isolado depois da purificação da mistura epi- mérica do Exemplo 31 com preparativo HPLC como único enantiômero para resultar em [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico formiato como um sólido esbranquiçado. MH+= 457,3 (isótopos Cl). Exemplo 43

<formula>formula see original document page 49</formula>

[2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -metil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 43 foi isolado depois de purificação da mistura epi- mérica do Exemplo 40 com preparativo HPLC como único enantiômero para resultar em [2-ciano-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido sem cor. MH+= 482,1 (isótopos Cl).

Exemplo 44

<formula>formula see original document page 49</formula>

[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2- carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico

O Exemplo 44 foi preparado a partir do Exemplo 13 em analogia ao Exemplo 31 para resultar em [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico como um sólido amarelo claro. MH+= 463,3 (isótopos Cl).

Exemplo A

Comprimidos revestidos com película contendo os seguintes in- gredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional: Ingredientes Por comprimido

Grão:

Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg

Celulose Microcristalina 23,5 mg 43,5 mg

Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg

Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg

Glicolato de amida sódico 12,5 mg 17,0 mg

Estearato de Magnésio 1,5 mg 4,5 mg

(Peso do grão) 120,0 mg 350,0 mg

Revestimento de Película:

Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg

Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg

Talco 1,3 mg 2,6 mg

Óxido de Ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg

Dióxido de Titânio 0,8 mg 1,6 mg

O ingrediente ativo é coado e misturado com celulose microcris- talina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amida sódico e estearato de magnésio e comprimido para resultar em grãos de 120 ou 350 mg, respecti- vãmente. Os grãos são Iaqueados com solução/suspensão aquosa do reves- timento de película mencionado acima. Exemplo B

Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fabri- cadas de uma maneira convencional: Ingredientes Por cápsula

Composto de fórmula (I) 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amida de milho 20,0 mg

Talco 5,0 mg

Os componentes são coados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C

As soluções de injeção podem ter a seguinte composição: Composto de fórmula (I) 3,0 mg

Polietileno Glicol 400 150,0 mg

Ácido Acético q.s. ad pH 5.0

Água para Soluções de Injeção Ad 1,0 ml

O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por Ácido Acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, preenchida em frascos usando excesso apro- priado e esterilizado.

Exemplo D

Cápsulas de gelatina mole contendo os seguintes ingredientes podem ser fabricadas de uma maneira convencional:

Conteúdos da Cápsula

Composto de fórmula (I) 5,0 mg

Cera amarela 8,0 mg

Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg

Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34,0 mg

Óleo de soja 110,0 mg

Peso dos Conteúdos da Cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina

Gelatina 75,0 mg

Glicerol 85% 32,0 mg

Karion 83 8,0 mg (matéria seca)

Dióxido de titânio 0,4 mg

Óxido de ferro amarelo 1,1 mg

O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão a quente dos ou- tros ingredientes e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina mole de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole preenchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E

Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser fabrica-

dos de uma maneira convencional:

Composto de fórmula (I) 50,0 mg

Lactose, pó fino 1015,0 mg

Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg

Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg

Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg

Estearato de magnésio 10,0 mg

Aditivos de sabor 1,0 mg

O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris- - talina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de poli- vinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magné- sio e com os aditivos de sabor e preenchido em sachês.

Claims

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 53</formula> onde R1 é hidrogênio, (C1-6)-alquila opcionalmente substituída, (C3-7)- cicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente (C3-7)-cicloalquil- (C1-6)-alquila substituída, (C2-6)-alquenila opcionalmente substituída, (C2-6)- alquinila opcionalmente substituída, R4C(O)-, R4OC(O)-, N(R51R6)C(O)-, R4OC(O)-(C1-6)-BlquiIa, N(R5,R6)C(0)-(C1-6)-alquila, R4-SO2-, R4-SO2-(C1-6)- alquila, N(R51R6)-SO2-, N(R5,R6)-S02-(C1-6)-alquila, heteroarila, heteroaril- (C1-6)-alquila, arila, aril-(C1-6)-alquila; R2 é hidrogênio ou (C1-6)-alquila; ou R1 e R2 formam (C1-6)-alquileno, (C2-7)-alquenileno ou (C2-7)- alquinileno, nos quais um ou dois -CH2- podem ser independentemente substituídos com - O-, -NH-, carbonila ou -S(O)n-, onde η é O, 1 ou 2; R3 é hidrogênio ou (C1-6)-alquila; R4 é hidrogênio, (C1-6)-alquila opcionalmente substituída, (C3-7)- cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-7)-cicloalquil-(C1-6)-alquila opcio- nalmente substituída, arila, aril-(C1-6)-alquila, heteroarila ou heteroaril-(C1-6)- alquila; R5 e R6 independentemente um do outro são selecionados a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-6)-alquila opcionalmente substitu- ída, (C3-7)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-7)-cicloalquil-(C1-6)- alquila opcionalmente substituída, arila, aril-(C1-6)-alquila, heteroarila ou he- teroaril-(C1-6)-alquila; ou R5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, pirrolinila e azetidinila, o dito anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C16)-alquila, halogênio e hidróxi; X é arileno, heteroarileno ou heteroC1clileno, o dito arileno, hete- roarileno e heteroC1clileno sendo opC1onalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleC1onados a partir do grupo consistindo em (C1-6)-alquila, (C3-7)C1cloalquila, (C3-7)-C1cloalquil-(C1-6)-alquila, (C16)- alcóxi, flúor (C1-6)-alcóxi, carboxila, halogênio, C1ano, nitro, amino, -N(R')-CO- (C1-6)-alquila opC1onalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, -N(R1)-CO-O-(C16)- alquila opC1onalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, em que R' é hidrogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, -N(R')-CO-N(R")(R'"), no qual R', R", e R'" são independentemente hidrogênio, (C16)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidro- gênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroC1C1la, -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, (C16)-alquila ou flúor (C1.6)-alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heteroC1C1la, ^^^ R', em que R' e R" são independentemente (C16)- alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R'e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroC1clila, ° em que R'e R" são independentemente (C16)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R'e R" juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroC1clila, H em que R' é flúor C1-6-alquila, e H ,em que R' é flúor (C1-6)-alquila, e um ou dois átomos de carbono do dito arileno, heteroarileno ou heteroC1clileno sendo opC1onalmente substituído com um grupo carbonila; Y é hidrogênio, arila, heteroarila ou heteroC1clila, a dita arila, he- teroarila e heteroC1clila sendo opC1onalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente seleC1onados a partir do grupo consistindo em (C1-6)-alquila opC1onalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, (C1-6)-alcóxi opC1onalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ha- logênio, ciano, nitro, amino, mono ou di-(C1-6)-alquila amino substituída, no qual (C1-6)-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, mono ou di-(C1-6)-alquila amino substituído (C1-6)-alquila, no qual (C1-6)- alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2- (C1-6)-alquila, na qual (C1-6)-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -SO2-NH2, S02-NH-(C1-6)-alquila, na qual (C1-6)-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N- (C1-6)-alquila)2, na qual (C1-6)-alquila é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono da dita arila, heteroa- rila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carboni- la; - e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dessas; em que, a menos que de outra forma definido, os termos "(C1-6)-alquila opcionalmente substituída", "(C3-7)- cicloalquila opcionalmente substituída", "(C2-6)-alquenila opcionalmente substituída", e "C2-6-alquinila opcionalmente substituída", significam respec- tivamente, (C1-6)-alquila, (C3-7)cicloalquila, (C2-6)-alquenila e (C2-6)-alquinila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e ciano; o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heterociclila" significa radicais mono ou bicíclicos não aromáticos de três a oito átomos de anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S(O)n (onde η é um inteiro de 0 a 2), os átomos de anel restantes sendo C; o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados dentre Ν, O e S, os átomos de anel restantes sendo C.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que X é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, o dito arileno, hete- roarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-6)-alquila, (C3-7)-cicloalquila, (C3-7)-cicloalquil-(C1-6)-alquila, (C1-6)- alcóxi, flúor (C1-6)-alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C1-6)- alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), no qual R' é hidrogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (Cre)-alquila, -N(R')-C0-0-C1-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, no qual R' é hi- drogênio, (C1-6)-alquila ou flúor 16C-alquila, -N(R')-CO-N(R")(R"'), no qual R', R", e R'" são independentemente hidrogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, C(0)-N(R')(R"), no qual R' e R" são independentemente hi- drogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterocicila, -NR'R", no qual R' e R" são independentemente hidrogênio, (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)- - alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicila, <formula>formula see original document page 56</formula> , em que R' e R" são independentemente (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R'e R", juntos com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 56</formula> onde R'e R" são independentemente (C1-6)-alquila ou flúor (C1-6)-alquila, ou R'e R" juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 56</formula> na qual R' é flúor (Cre)-alquila, e <formula>formula see original document page 56</formula> ,na qual R' é flúor (C1-6)-alquila, e um ou dois átomos de carbono do dito arileno, heteroarileno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituído com um grupo carbonila.

3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que X é fenileno, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio e ciano; Y é heteroarila ou heterociclila, a dita heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um mais da mesma (C1-6)-alquila ou diferentes, e um ou dois átomos de carbono da dita heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em flúor e ciano.

5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, em que X é 1,4-fenileno, 2-flúor-1,4-fenileno ou 2-ciano-1,4-fenileno.

6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é heteroarila ou heterociclila, a dita heteroarila e heterociclila sendo um radical monocíclico de seis átomos de anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados dentre N e O, os átomos de anel restantes sendo C, e um átomo de carbono da dita heteroarila e hetero- ciclila sendo substituído com um grupo carbonila.

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Y é piridila, pirazinila ou morfolinila, um átomo de carbono da dita piridila, pirazinila ou morfolinila sendo substituído com um grupo carboni- la.

8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Y é 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1-pirazinila ou 3-oxo-4-morfolinila.

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R1 é hidrogênio, (C1-6)-alquila opcionalmente substituída, R4C(O)-, R4OC(O)-, R40C(0)-(C1-6)-alquila, N(R51R6)C(O)-, N(R51R6)C(O)- C1-6-alquila, R4-SO2- ou R4-S02-(Cr6)-alquila, nos quais R4 é hidrogênio ou (C1-6)-alquila opcionalmente substituída.

10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, em que R1 é hidrogênio, (Cr6)-alquila opcionalmente substituída, R4OC(O)- ou R4OC(O)-C1-e-alquila, nos quais R4 é (C1-6)-alquila.

11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, em que R1 é hidrogênio ou (Ci-6)-alquila.

12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, em que R2 é hidrogênio ou (Ci-6)-alquila.

13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12, em que R2 é hidrogênio.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, em que R1 e R2 formam (C1-6)-alquileno, (C2-7)-alquenileno ou (C2-7)- alquinileno, nos quais um ou dois -CH2- podem ser independentemente substituídos com -O-, -NH-, carbonila ou -S(O)n-, onde η é 0,1 ou 2.

15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 14, em que R3 é hidrogênio.

16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 15, que são [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1 -(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-carboxílico, [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, [4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, éster de ácido 3-{(2S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]- 2-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}-etil propiônico, éster de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-[2- ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1 -terc-butil carboxílico, [2-ciano-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (2S,4S)-4- [(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2- carboxílico, [2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida triflúor-acetato de ácido (S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico, ou [2-ciano-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (S)-4-[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico.

17. Composições farmacêuticas compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 16, para uso como substâncias terapêuticas ativas.

19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 16, para uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas com o fator de coagulação Xa.

20. Uso de compostos como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 16, para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estão associadas com o fator de coagulação Xa.

21. Uso como definido na reivindicação 20, em que a doença é distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença na artéria coronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação, inflamação e arteriosclerose atrial, fe- chamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.

22. Invenção como definida anteriormente, particularmente com relação aos novos compostos, intermediários, medicamentos, usos e pro- cessos.