BRPI0618636A2 - derivados de tiazolo [4,5-c]piridina - Google Patents
derivados de tiazolo [4,5-c]piridina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0618636A2 BRPI0618636A2 BRPI0618636-0A BRPI0618636A BRPI0618636A2 BR PI0618636 A2 BRPI0618636 A2 BR PI0618636A2 BR PI0618636 A BRPI0618636 A BR PI0618636A BR PI0618636 A2 BRPI0618636 A2 BR PI0618636A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- formula
- compound
- amine
- Prior art date
Links
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 methyl thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- WIYVHWZCEYINMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-7-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1 WIYVHWZCEYINMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- TYJHIXQXOIXGCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CN=2)=C1 TYJHIXQXOIXGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOAKSTZHOBONOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)-7-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=NC=CC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC=1C=CN(C)N=1 WOAKSTZHOBONOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXFSWDQSFVRWQC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=NC=CC=3)=CN=2)=N1 BXFSWDQSFVRWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CC=N1 GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKMSFKZZZWAYSN-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-difluorophenyl)-2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CN=2)=C1 KKMSFKZZZWAYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQKVWOVTSLHUSR-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-difluorophenyl)-2-methyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CN=2)=N1 UQKVWOVTSLHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFRJWWVHDUCVDZ-UHFFFAOYSA-N 7-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-methyl-n-(2-methylpyrimidin-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=C(F)C=NC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=NC(C)=N1 QFRJWWVHDUCVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZRUGRNZJTYUEW-UHFFFAOYSA-N 7-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-methyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(F)C=NC=3)=CN=2)=N1 WZRUGRNZJTYUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVTDOEUQZFARPB-UHFFFAOYSA-N 7-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-methyl-n-(5-methylpyridin-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=C(F)C=NC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=C(C)C=N1 FVTDOEUQZFARPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XQNSPCUVCOFGDE-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-methyl-7-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=NC=CC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=C(F)C=N1 XQNSPCUVCOFGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMFUXDYROBFNEG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(2-methylpyridin-4-yl)-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(C)N=CC=3)=CN=2)=C1 MMFUXDYROBFNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYIGHHHKNJXVPA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CN=2)=N1 ZYIGHHHKNJXVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDACMEWIIFQVRW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpyrimidin-4-yl)-7-pyrimidin-5-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=NC=NC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=NC(C)=N1 JDACMEWIIFQVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOHIRCGTRJOXAC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloropyridin-4-yl)-2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=CN=2)=C1 UOHIRCGTRJOXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPSJQZVEIBTGJQ-UHFFFAOYSA-N 7-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(F)C=NC=3)=CN=2)=C1 QPSJQZVEIBTGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- PXZXEXVUMQGPFN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PXZXEXVUMQGPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XNIIOVSUPQMWNP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-7-pyrimidin-5-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=NC=NC=3)=CN=2)=C1 XNIIOVSUPQMWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- IXYMWQKZWIDERD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-iodo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC(I)=C2SC(C)=NC2=C1Cl IXYMWQKZWIDERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IDBINRAFJUIINL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazol-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CS1 IDBINRAFJUIINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- WGAWFIKQUPFZJB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-7-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C=12SC(C)=NC2=C(Cl)N=CC=1C1=CC=CN=C1 WGAWFIKQUPFZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YODDSQSDFALFLC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 YODDSQSDFALFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZFFUMBZBGETES-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 HZFFUMBZBGETES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKVDLTTVBNOGNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=N1 GKVDLTTVBNOGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(Cl)=C1 WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CS1 ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWPOUFJYQDKNCN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpyrimidin-4-yl)-7-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=C(C=CC=2)S(C)(=O)=O)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=NC(C)=N1 AWPOUFJYQDKNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVGVPFBQVOGWGW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-pyrimidin-5-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=NC=NC=3)=CN=2)=N1 SVGVPFBQVOGWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIIBRAGQGFLUFI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-4-one Chemical compound NC1=CNC=CC1=O OIIBRAGQGFLUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNC=CC1=O YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLIMJCNCVLQJMJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=CS1 WLIMJCNCVLQJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTDCNMHEDSELY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC(C)=NC2=C1Cl NOTDCNMHEDSELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTLQGNFJSBTSCN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methyl-1,3-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound COC(OC)CC=1SC(C)=NC=1C#N NTLQGNFJSBTSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPGOMCIXTOQTQA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC(OC)CC=1SC(C)=NC=1C(N)=O UPGOMCIXTOQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQNKRQSDHWFCL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C(N)=O)=C(Br)S1 UPQNKRQSDHWFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LACAQBIVCVSXHQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(Br)S1 LACAQBIVCVSXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUQYHWBYXTTIN-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-1h-pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CNC=CC1=O DNUQYHWBYXTTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVKQQXEPKQLAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)CS1 UJVKQQXEPKQLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTCSUZWLSRCSM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-trimethylsilylethynyl)-1,3-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(C#N)=C(C#C[Si](C)(C)C)S1 YUTCSUZWLSRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVVNUHYIFKJSO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-oxido-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 FNVVNUHYIFKJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKFEEVRTHJINI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5h-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC2=C1C=CNC2=O NHKFEEVRTHJINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMXMIDZJPQDMF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(5-methylpyridin-3-yl)-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C=3C=C(C)C=NC=3)=CN=2)=C1 RGMXMIDZJPQDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDACLTZRNXTEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpyridin-4-yl)-7-pyrimidin-5-yl-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=NC=NC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=NC(C)=C1 SDDACLTZRNXTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCLTLQMVAEBLB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(Br)=C1 ADCLTLQMVAEBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPVREXVOZITPF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O BZPVREXVOZITPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNSEMPICXTCQV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1,3-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(C#N)=C(Br)S1 IJNSEMPICXTCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJIXERNUPKULF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloropyridin-4-yl)-2-methyl-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C=2C=C(Cl)N=CC=2)=C2SC(C)=NC2=C1NC1=CC=NC(C)=C1 DGJIXERNUPKULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWZJMLGYCNGXPC-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-methyl-n-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(NC=2C=3N=C(C)SC=3C(C3=C(ON=C3C)C)=CN=2)=C1 CWZJMLGYCNGXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- FXEWZHHZMHFKRP-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(N=C(S1)C)C#N.CC=1SC(=C(N1)C#N)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound BrC1=C(N=C(S1)C)C#N.CC=1SC(=C(N1)C#N)C#C[Si](C)(C)C FXEWZHHZMHFKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C)=N1 QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
DERIVADOS DE TIAZOLO [4,5-C]PIRIDINA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral I: em que R^1^, R^2^ e R^3^ são como definido na descrição, como antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por receptor mGluR5.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TIAZOLO [4,5-C]PIRIDINA".
A presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos de fór- mula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alcóxi inferior, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio ou é cicloalquila, -(CH2)n-O- alquila inferior, -C(O)R1 para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
R3 é hidrogênio, OR, NR2, alquila inferior, cicloalquila, arila, hete- rocicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(O)NR2, alquila inferior subs- tituída por halogênio, ou -C(O)R1 para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
em que a arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou grupos heteroa- rila de 5 ou 6 membros de R2 e R3 podem serjião substituídos ou substituí- dos por halogênio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, S(0)2-alquila, S(O)- alquila, -C(O)R1 para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
Ré hidrogênio ou alquila inferior;
η é O, 1 ou 2;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Foi surpreendentemente verificado que os compostos de fórmula geral I são antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato. Compostos de fórmula I são distinguidos por terem propriedades terapêuticas valiosas. Podem ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbios mediados pelo receptor mGluR5.
Tais distúrbios são distúrbios neurológicos agudos e/ou crôni- cos, em particular dor aguda ou crônica, incontinência urinária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, falha ou dano ao fígado induzidos por fármaco ou doença, obesidade, síndrome do X frágil ou autismo, processos degenerati- vos do sistema nervoso agudos, traumáticos e crônicos, como mal de Al- zheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Huntington, escle- rose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas como es- quizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármaco.
No sistema nervoso central (SNC) a transmissão de estímulos ocorre pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neurô- nio, com um neuroreceptor.
Glutamato é o neurotransmissor excitatório mais importante no cérebro e desempenha um papel único em várias funções do sistema nervo- so (SNC). Os receptores de estímulos dependentes de glutamato são dividi- dos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal, a saber, os recep- tores ionotrópicos, forma canais tônicos controlados por ligante. Os recepto- res metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família de receptores acoplados a G- proteína.
Atualmente, são conhecidos oito membros diferentes destes m- GIuR1S e destes alguns possuem ainda subtipos. De acordo com sua homo- Iogia seqüencial, mecanismos de transdução de, sinal e seletividade do ago- nista, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos:
mGluRI e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo Il e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.
Ligantes de receptores metabotrópicos de glutamato pertencen- tes ao primeiro grupo podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos como psicose, epilepsia, es- quizofrenia, mal de Alzheimer, distúrbios cognitivos de déficits de memória, bem como dor crônica e aguda.
Outras indicações tratáveis nessa conexão são função restrita do cérebro causada por operações de bypass ou transplantes, suprimento deficiente de sangue para o cérebro, danos a medula espinhal, lesões na cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Ou- tras indicações tratáveis são isquemia, coréia de Huntington, esclerose a- miotrófica lateral (ALS), demência causada por AIDS, lesões oculares, reti- nopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medica- mentos bem como condições que levam a funções de deficiência de gluta- mato, tal como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaque- ca, incontinência urinária, vício em nicotina, vício em opiatos, ansiedade, vômitos, discinesia, distúrbio de refluxo gastrointestinal e depressões.
Distúrbios mediados totalmente ou em parte por mGluR5 são, por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso central, tal como mal de AIzheimer1S, demência senil, mal de Parkinson, coréia de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dor e dependência de fármaco (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
A invenção refere-se a compostos de fórmula I, ao uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento de distúrbios mediados por receptor mGluR5, que são distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular dor aguda ou crônica, incontinência urinária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, falha ou dano ao fígado induzidos por fármaco ou doença, obesidade ou síndrome do X frágil ou autismo, processos degenerativos a- gudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso central, tal como mal de Alzheimer, demência senil, mal de Parkinson, coréia de Huntington, esclero- se amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas como es- quizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármaco. Além disso, a invenção refere-se a medicamentos, contendo um ou mais compostos de fórmula I e a processos para preparação desses compostos.
As seguintes definições de termos gerais usados na presente descrição se aplicam independentemente se os termos em questão apare- cem sozinhos ou em combinação.
O termo "alquila inferior" usado na presente descrição indica re- síduos hidrocarbônicos saturados de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila e similares.
O termo "alcóxi inferior" indica o resíduo de alquila inferior no sentido da definição anterior ligado por meio de um átomo de oxigênio. E- xemplos de resíduos "alcóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e simi- lares.
O termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquila inferior substituída por halogênio" indica o gru- po de alquila inferior como definido acima que é substituído por ou mais á- tomos de halogênio. Exemplos de tais grupos incluem mas não se limitam a metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n- hexila substituído por um ou mais entre átomos de Cl, F1 Br ou I , bem como os grupos especificamente ilustrados pelos exemplos deste relatório. Grupos preferidos são diflúor-ou trifluoro-metila ou etila.
"Arila" representa um grupo carbocíclico aromático consistindo em um anel individual ou um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é de natureza aromáticã. O grupo arila preferido é fenila.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" refere-se a um anel aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. São preferidos aqueles grupos heteroarila selecionados no grupo do de nitrogênio. Exemplos desses grupos heteroarila são piridinila, pirazinila, pirazolila, pirimidinila, piridazinila, isoxazolila ou tiazolila.
O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel não aromático saturado contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. Grupos heteroci- cloalquila preferidos são heterocicloalquilas tendo 5 ou 6 membros no anel. São preferíveis aqueles grupos heterocicloalquila selecionados no grupo do nitrogênio. Exemplos desses grupos são morfolinila, tetraidropiranila, tiomor- folinila, piperazinila, pirrolidinila ou piperidila.
O termo "cicloalquila" indica um grupo carbocíclico saturado con- tendo 3-12 átomos de carbono, preferivelmente 3-6 átomos de carbono.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico. Esses sais inclu- em : sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido benzenossulfôni- co, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfôni- cp, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propi- ônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p- toluenossulfônico ou ácido trimetilacético.
Preferidos são compostos de fórmula I,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é alquila inferior;
R2 é fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, em que os anéis são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila inferior;
R3 é hidrogênio, fenila, piridinila, pirimidinila ou isoxazolila que podem ser não substituídas ou substituídas por halo ou -SCVaIquiIa inferior; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Preferidos são compostos de fórmula I,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é alquila inferior;
R2 é fenila, tiazolila, piridinila ou pirazolila, em que os anéis são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila inferior;
R3 é hidrogênio, piridinila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos mais preferidos são os de fórmula I, em que R1 é metila.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles, em que R3 é hidrogênio e R2 é fenila, substituída por halogênio, por exemplo o se- guinte composto:
(3-cloro-fenil)-(2-metil-tiazolo[4)5-c]piridin-4-il)-amina.
Outros compostos preferidos são os de fórmula I, em que R3 é piridin-3-ila e R2 é tiazolila substituída por metila, por exemplo os seguintes compostos:
(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-il)- amina ou
(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2-il)- amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é piridin-3-ila e R2 é piridinila substituída por halogênio, por exemplo o se- guinte composto:
(5-flúor-piridin-2-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)- amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é piridin-3-ila e R2 é pirazol-3-ila substituída por metila, por exemplo o se- guinte composto:
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é fenila substituída por halogênio ou com -S(0)2-alquila inferior e R2 é tiazo- lila substituída por metila ou é pirimidinila substituída por metila, por exemplo os seguintes compostos:
[7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina;
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4- metil-tiazol-2-il)-amina;
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2- metil-pirimidin-4-il)-amina;
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]pÍridin-4-il]-(2- metil-tiazol-4-il)-amina; e
[7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil- tiazol-2-il)-amina. Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é piridin-3-ila substituída por halogênio ou alquila inferior e R2 é tiazolila substituída por metila, piridinila substituída por metila ou pirimidinila substitu- ída por metila, por exemplo os seguintes compostos:
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil- tiazol-2-il)-amina;
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- pirimidin-4-il)-amina;
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina;
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(5-metil- piridin-2-il)-amina; e
[2-Metil-7-(5-metil-piridin-3-il)-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é pirimidinila e R2 é tiazolila substituída por metila, piridinila substituída por metila ou pirimidinila substituída por metila, por exemplo os seguintes com- postos:
(2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2- il)-amina
(2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-amina;
(2-Metil-piridin-4-il)-(2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4- il)-amina; e
(2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-
il)-amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é piridin-4-ila substituída por halogênio ou alquila inferior e R2 é tiazolila substituída por metila ou piridinila substituída por metila, por exemplo os se- guintes compostos:
[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- piridin-4-il)-amina;
[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina; e
[2-Metil-7-(2-metil^iridin-4-il)-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina.
Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles em que R3 é oxazolila substituída por alquila inferior e R2 é tiazolila substituída por meti- la, por exemplo o seguinte composto:
[7-(3)5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2- metil-tiazol-4-il)-amina.
Os compostos de fórmula I da invenção podem ser preparados de acordo com vários processos.
Em uma modalidade, o processo da invenção inclui as seguintes variantes
a) reagir um composto de fórmula II:
<formula>formula see original document page 9</formula>
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
para obter um composto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é cloro, bromo ou iodo, preferivelmente bromo e R1, R2 e R3 são
como definido acima, e se desejado, converter os compostos obtidos em
sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou
b) reagir um composto de fórmula III:
<formula>formula see original document page 9</formula>
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula> para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definido acima e X é cloro, bromo ou iodo, pre- ferivelmente cloro, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a etapa a), o composto desejado de fórmula I pode ser preparado como a seguir: um composto de fórmula Il e um com- posto de fórmula R2Br são dissolvidos em dioxano seco. 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de césio e complexo de tri(dibenzilidenoaçetona)dipaládio em clorofórmio são acrescentados e a mistura de reação é agitada por cerca de 20 horas a 130°C para obtenção de um composto de fórmula I.
Os vários processos da invenção são descritos em maiores de- talhes nos seguintes esquemas 1 e 2 e nos exemplos 1 - 23. Todos os ma- teriais de partida (por exemplo composto IV) são compostos conhecidos, que podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos a partir de pro- dutos comercialmente disponíveis ou são diretamente disponíveis comerci- almente. Esquema 1
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que os substituintes R11 R2 e R3 são como descrito acima e em que R3 é diferente de hidrogênio.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que os substituintes R1 e R2 são como descrito acima.
Compostos de fórmula Ill-A (compostos de fórmula Ill em que R3 é H e X é Cl) podem ser preparados de acordo com a descrição do esquema 1 ou de acordo com W02002/044189 partindo de produtos comercialmente disponíveis. Então, um composto de fórmula Ill-A e um composto de fórmula NH2R2 são dissolvidos em dioxano seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno, carbonato de césio e complexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio em clorofórmio são acrescentados, e a mistura de reação é agitada sob irradiação de microondas por 50 minutos a cerca de 150°C. A mistura de reação é então evaporada e purificada de maneira convencional.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I podem ser fabricados prontamente de acordo com métodos conhecidos em si e levando em consideração a natureza do composto a ser convertido em um sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares são adequados para a formação de sais farmaceuticamente acei- táveis de compostos básicos de fórmula I. Compostos que contêm os metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similares, aminas básicas ou aminoácidos básicos são ade- quados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compos- tos ácidos.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis são, tais como já mencionado acima, antagonistas de receptor meta- botrópico de glutamato e podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por receptor mGluR5, como dor aguda ou crônica, incontinência urinária, falha ou dano ao fígado induzidos por fármaco ou do- ença, obesidade ou síndrome do X frágil ou autismo, processos degenerati- vos do sistema nervoso central agudos, traumáticos e crônicos, como mal de Alzheimer, demência senil, mal de Parkinson, coréia de Huntington, esclero- se amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármaco como mos- trado em referências como "European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27."; "Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187"; e"Hepatology (PhiIadeIphia) (2000), 31(3), 649-655". Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis são especialmente úteis como analgésicos. Tipos tratáveis de dor in- cluem dor inflamatória como artrite e doença reumatóide, vasculite, dor neu- ropática como neuralgia trigeminal ou herpética, dor neuropática diabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica severa, dor pós-operatória e dor associ- ada com várias condições como câncer, angina, cólica renal ou biliar, mens- truação, enxaqueca e gota.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando os seguinte método:
Para experimentos de ligação, cDNA que codifica receptor mGIu 5a humano foi transientemente transfectado em células de EBNA usando um procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Homogenatos de membranas celulares foram armazenados a -80°C até o dia do ensaio em que eles foram descongelados e ressuspensos e po- litronizados em tampão de ligação de 15 mM Tris-HCI, 120 mM NaCI, 100 mM KCI, 25 mM CaCI2, 25 mM MgCI2 em pH de 7,4 até uma concentração final de 20 μg de proteína/ poço.
Isotermas de saturação foram determinadas por adição de doze concentrações de [3H]MPEP (0,04-100 nM) a estas membranas (em um vo- lume total de 200 μl) por 1 h a 4°C. Experimentos de competição foram reali- zados com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2nM) e valores de IC50 de compostos de teste avaliados usando 11 concentrações (0,3-10.OOOnM). Incubações foram realizadas por 1 h a 4° C.
No final da incubação, membranas foram filtradas em unifilter (microplaca branca com 96 poços ligada a filtro com pré-incubação de 1 h em PEI a 0,1% em tampão de lavagem, Packard BioScience, Meriden, CT) com um coletor de células Filtermate 96 (Packard BioScience) e lavadas 3 vezes com tampão frio de 50 mM Tris-HCI, pH 7,4. Ligação não específica foi mensurada na presença de 10 μΜ MPEP. A radioatividade do filtro foi contada (3 min) em um contador de cintilação de microplaca Packard Top- count com correção de supressão (quenching correction) após adição de 45 μl de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) e sacudi- mento por 20 min. Para ensaios funcionais, medições de [Ca2+(i foram realizadas como descrito previamente por Porter et al. [Br. J. Farmacol. 128:13-20 (1999)] em receptores recombinantes humanos mGIu 5a em células HEK- 293. As células foram carregadas com corante usando Fluo 4-AM (obtenível por FLUKA, concentração final de 0,2(M). Medições de (Ca2+(i foram reali- zadas usando um leitor de placas por imageamento fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Avaliação de antagonis- ta foi realizada após uma pré-incubação com os compostos de teste seguido por adição de uma quantidade submáxima de agonista.
As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros fornecendo IC5o, e coeficiente de Hill usando programa de ajuste de curva iterativo não linear (Xcel fit).
Para experimentos de ligação são fornecidos os valores de Ki dos compostos testados. O valor de Ki é definido pela seguinte fórmula:
Ki = IC50/[1+ L/Kd]
em que
os valores de IC5o são as concentrações dos compostos testados que cau- sam 50 % de inibição do radioligante de competição ([3H]MPEP). L é a con- centração de radioligante usada no experimento de ligação e o valor de Kd do radioligante é empiricamente determinado para cada batelada das mem- branas preparadas.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de recep- tor mGluR 5a. As atividades dos compostos de fórmulas I, Ia e Ib medidas no ensaio descrito acima e apresentadas na tabela abaixo estão na faixa de
Ki < 400 nM.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimi- dos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emul- sões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo na forma de soluções para injeção.
Os compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com portadores inorgânicos ou orgâni- cos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuti- cas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteá- rico ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como portado- res para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gela- tina dura. Portadores adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa, no entanto, nenhum portador é, usualmente, necessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Portadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por e- xemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Adju- vantes, como alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem ser usados para soluções aquosas de injeção de sais solúveis em água de com- postos de fórmula I, mas, em regra, não são necessários. Portadores ade- quados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmóti- ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado anteriormente, medicamentos contendo um composto de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um excipiente terapeuticamente inerte são também objeto da presente in- venção, como é um processo para a produção de tais medicamentos que inclui juntar um ou mais compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias te- rapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto com um ou mais portadores terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de limites largos e, naturalmente, será ajustada às exigências individuais, em cada caso particular. Em geral, a dosagem efetiva para administração oral ou parenteral é entre 0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia sendo a preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um humano adulto pesando 70 kg, portanto, fica entre 0,7-1400 mg por dia, preferivelmente en- tre 7 e 700 mg por dia.
Os seguintes exemplos são fornecidos para elucidar adicional- mente a invenção:
Exemplo 1
(3-Cloro-fenil)-(2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-amina
4-Cloro-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,54 mmol) (E- xemplo A) e 3-cloroanilina (90 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidas em 3 ml de dioxano seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (63 mg, 0,1 mmol), carbonato de césio (350 mg, 1,08 mmol) e complexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio em clorofórmio (56 mg, 0,05 mmol) foram acrescentados e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a 120°C. A mistura de reação foi, então, evaporada e purificada por cromatografia rápi- da em sílica gel (heptano / acetato de etila gradiente 90:10 30:70). O pro- duto desejado foi obtido como um sólido amarelo (20 mg, 13%), EM: m/e = 276,3 (M+H+).
Exemplo 2
(2-Metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina Etapa 1:4-Cloro-2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridina
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (52 mg, 0,05 mmol) foi dissol- vido em 8 ml tolueno. 4-Cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (280 mg, 0,90 mmol) (Exemplo B), ácido 3-piridinoborônico (133 mg, 1,08 mmol), car- bonato de sódio 2M (2,70 ml, 5,4 mmol) e 2 ml etanol foram acrescentados e a mistura agitada a 80°C por 6 horas. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (heptano / acetato de etila gradiente 9:1 ( 0:100). O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (100 mg, 42%), EM: m/e = 263,1 (M+H+).
Etapa 2: (2-Metil-7-pirídin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-il)- amina
4-Cloro-2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,38 mmol) e 4-amino-2-metiltiazol (44 mg, 0,38 mmol) (Exemplo C) foram dissol- vidos em 3 ml de dioxano seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (44 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (200 mg, 0,61 mmol) foram adiciona- dos e esta mistura foi submetida a vácuo e em seguida carregada com argô- nio várias vezes para remover o oxigênio da solução. Complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio em clorofórmio (38 mg, 0,035 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 100°C. A mistura de reação foi então evaporada e purificada por cromatografia rápida em síli- ca gel (heptano/acetato de etila gradiente 90:10 0:100) e recristalização em diisopropiléter. O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo (20 mg, 15%), EM: m/e = 354,1 (M+H+).
Exemplo 3
(2-Metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4.5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 340,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 2 a partir de 4-cloro-2-metil- 7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridina e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 4
(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4.5-c]piridin-4-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 338,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 2 a partir de 4-cloro-2-metil- 7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridina e 2-amino-5-fluoropiridina.
Exemplo 5
(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4.5-c]piridin-4-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 323,3 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 2 a partir de 4-cloro-2-metil- 7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridina e 3-amino-1 -metilpirazol. Exemplo 6
[7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 375,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de A- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3,5- difluorofenilborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Exemplo 7
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil-tiazol-2-il) amina
O composto do título, EM: m/e = 358,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3-flúor-5- piridinoborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 8
[7-(5-Fluor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il](2-metil-pirimidin-4-il)- amina
O composto do título, EM: m/e = 353,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3-flúor-5- piridinoborônico e 4-amino-2-metilpirimidina.
Exemplo 9
(2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 341,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 5- pirimidinoborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 10
(2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-7-pirim^
O composto do título, EM: m/e = 336,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 5- pirimidinoborônico e 4-amino-2-metilpirimidina. Exemplo 11
(2-Metil-piridin-4-il)-(2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolof4,5-clpirid
O composto do título, EM: m/e = 335,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de A- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 5- pirimidinoborônico e 2-metil-4-aminopiridina.
Exemplo 12
(2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolor4.5-clpiridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 341,0 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 5- pirimidinoborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Exemplo 13
17-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-tiazoloí4,5-clpi amina
O composto do título, EM: m/e = 368,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 2-cloropiridin-4- borônico e 2-metil-4-aminopiridina.
Exemplo 14
[7-(2-Cloro-piridin-4-ilV2-metil-tiazolor4.5-clpiridin-4-il1-(2-metil-tiazol-4-il)- amina
O composto do título, EM: m/e = 374,0 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 2-cloropiridin-4- borônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C). Exemplo 15
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolof4.5-clpiridin-4-in-(2-metil-tiazol-4-il)- amina
O composto do título, EM: m/e = 358,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3-flúor-5- piridinoborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C). Exemplo 16
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-in-(4-metil-tiazol-2- il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 417,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido (3- metilsulfonilfenil)borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 17
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-pirimidin- 4-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 412.3 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido (3- metilsulfonilfenil)borônico e 4-amino-2-metilpirimidina.
Exemplo 18
[7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-tiazol-4- il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 417,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido (3- metilsulfonilfenil)borônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Exemplo 19
[7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 375,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 20
[7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(5-metil-piridin-2-il)- amina
O composto do título, EM: m/e = 352,2 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3-flúor-5- piridinoborônico e 2-amino-5-metilpiridina.
Exemplo 21
[2-Metil-7-(5-metil-piridin-3-il)-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-ti amina
O composto do título, EM: m/e = 354,3 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de ácido 4-cloro-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina-7-borônico (Exemplo D), 3-bromo-5- metilpiridina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Exemplo 22
[2-Metil-7-(2-metil-piridin-4-il)-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-tiazol-4-il)- amina
O composto do título, EM: m/e = 354,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de ácido 4-cloro-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina-7-borônico (Exemplo D), 4-bromo-2- metilpiridina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Exemplo 23
[7-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil-tiazol-4- il)-amina
O composto do título, EM: m/e = 358,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 2, etapa 1 e etapa 2 a partir de 4- cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B), ácido 3,5- dimetilisoxazol-4-borônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo C).
Síntese de Intermediários
Exemplo A
4-Cloro-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina
Etapa 1: 3-Nitro-piridin-4-ol
4-Metóxi-3-nitropiridina (25,0 g, 162 mmol) em 220 ml de ácido bromídrico conc. (48%) foi refluxada a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada, despejada em água gelada e neutralizada com 155 ml de NaOH conc. (32%). A suspensão foi agitada por 10 min. a 5°C e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco a 50°C e <30 Pa (30 mbar) por 1 hora. O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (20,2 g, 89%). Etapa 2: 3-Amino-piridin-4-ol
3-Nitro-piridin-4-ol (20,0 g, 143 mmol) foi suspenso em 1000 ml metanol e 20 ml DMF. Paládio em carvão (2,0 g, 10% Pd) foi acrescentado e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente por 4 horas. A suspen- são foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto desejado foi obtido co- mo um óleo rosa (26 g, quantitativa).
Etapa 3: N-(4-Hidróxi-piridin-3-il)-acetamida
3-Amino-piridin-4-ol (15,0, 136 mmol) foi suspenso em 200 ml de diclorometano, sendo acrescentada à suspensão N-etildiisopropilamina (82 ml, 477 mmol). Uma solução de cloreto de acetila (10,6 ml, 150 mmol) em 150 ml de diclorometano foi, então adicionada, em gotas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em refluxo por 3 horas e evapora- da até secura. O resíduo foi agitado em metanol e filtrado. O solvente foi e- vaporado e o produto desejado foi obtido como um sólido branco (7,2 g, 35%), EM: m/e = 151,1 (M+H+).
Etapa 4: 2-Metil-tiazoloí4.5-clpiridina
N-(4-Hidróxi-piridin-3-il)-acetamida (3,0 g, 19,7 mmol) foi dissol- vida em 150 ml de piridina e pentassulfeto de fósforo (4,4 g, 19,7 mmol) foi acrescentado à solução. A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas e evaporada até secura. O resíduo foi dissolvido em água e o pH foi ajustado a 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada a- quosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (2,3 g, 78%) foi usado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 5: 5-óxido de 2-Metil-tiazoloí4.5-ctoiridina
2-Metil-tiazolo[4,5-c]piridina (2,3 g, 15,3 mmol) foi dissolvida em 150 ml de clorofórmio e ácido 3-cloroperoxibenzóico (4,15 g, 16,8 mmol) foi acrescentado à solução. A mistura de reação foi agitada a temperatura am- biente por 1 hora e então evaporada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica gel (diclorometano /metanol gradiente 100:0 90:10). O produto desejado foi obtido como um sólido branco (2,1 g, 83%), EM: m/e = 167,2 (M+H+). Etapa 6: 4-Cloro-2-metil-tiazolof4,5-clpiridina
5-óxido de 2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (230 mg, 1,38 mmol) foi refluxado durante 2 horas em 4 ml de cloreto de fosforila. A mistura de rea- ção foi evaporada e extraída com acetato de etila e solução saturada de bi- carbonato de sódio. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (heptano/acetato de etila gradiente 90:10 -> 0:100). O produto de- sejado foi obtido como um sólido amarelo claro (180 mg, 70%), EM: m/e = 185,1 (M+H+).
Exemplo B
4-Cloro-7-iodo-2-metil-tiazoloí4,5-c1piridina Etapa 1: ácido 2-Metil-tiazol-4-carboxílico
2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (17,0 g, 99,3 mmol) foi dissol- vido em 150 ml de metanol e NaOH a 2N (150 ml, 300 mmol) foi acrescenta- is do à solução. A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Metanol foi evaporado e o resíduo foi acidificado com HCI a 2N a pH 2. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (13,0 g, 91%) foi usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.
Etapa 2: Ácido 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Ácido 2-Metil-tiazol-4-carboxílico (13,0 g, 90,8 mmol) foi dissolvi- do em 750 ml de THF e resfriado a -75°C. n- BuLi (1,6M em THF; 120 ml, 190,7 mmol) foi acrescentado em gotas em 30 minutos. A suspensão verme- lha foi agitada por 15 min. a -75°C e 30 min. a 0°C. A solução de bromo (5,1 ml, 100 mmol) em 20 ml de cicloexano foi acrescentada em gotas a -75°C e a agitação continuou em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com 20 ml de água, evaporada e acidificada com HCI 2N a pH 2. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (16,4 g, 81%) [EM: m/e = 223,0 (M+H+)] foi usado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 3: amida de ácido 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Ácido 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (14,4 g, 64,8 mmol) foi dissolvido em 100 ml DMF e CDI (11,6 g, 71,3 mmol) foi acrescentado à so- lução. A solução foi agitada por 2 horas a 60°C, resfriada e NH4OH (150 ml, 973 mmol) foi acrescentado à solução. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente e extraída duas vezes com ace- tato de etila e água. Os extratos orgânicos foram lavados quatro vezes com água, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (11,3 g, 79%) [EM: m/e = 222,8 (M+H+)] foi usado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 4: 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carbonitrila
Amida de ácido 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carboxílico (11,3 g, 51,1 mmol) foi dissolvida em 150 ml de diclorometano e trietilamina (14,2 ml, 102,2 mmol) foi acrescentada à solução. Anidrido trifluoroacético (14,3 ml, 102,2 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C e a mistura agitada sem resfria- mento por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (gradiente heptano / ace- tato de etila 90:10 ( 20:80). O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (6,4 g, 62%), EM: m/e = 204,0 (M+H+).
Etapa 5: 2-Metil-5-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonitrila 5-Bromo-2-metil-tiazol-4-carbonitrila (4,8 g, 23,6 mmol) foi sus- penso em 50 ml de trietil amina. Trimetilsililacetileno (4,64 g, 47,3 mmol), trifenilfosfina (186 mg, 0,7 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,83 g, 1,18 mmol) foram adicionados e esta mistura foi submetida a vácuo e purgada com argônio várias vezes para remover oxigênio da solução. Io- deto de cobre (I) (45 mg, 0,24 mmol) foi acrescentado e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 5 horas. O resíduo foi absorvido em água, extraída três vezes com acetato de etila e várias vezes com água. Os extratos orgâ- nicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hepta- no/acetato de etila gradiente 90:10 1:1). O produto desejado foi obtido como um sólido preto (4,1 g, 79%).
Etapa 6: 5-(2.2-Dimetóxi-etil)-2-metil-tiazol-4-carbonitrila
2-Metil-5-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonitrila (4,56 g, 20,7 mmol) foi dissolvido em 45 ml de metanol e metóxido de sódio (5,4N em me- tanol, 11,5 ml, 62 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada por 2 horas em refluxo e extraída duas vezes com acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. Os extratos orgânicos foram secos com sulfa- to de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (4,5 g, >100%) foi usado sem qualquer outra purificação na etapa seguinte.
Etapa 7: Amida de ácido 5-(2.2-Dimetóxi-etil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Solução de Na2CO3 a 2M (64 ml, 127 mmol), H2O2 (30%, 43,3 ml, 424 mmol) e 45 ml de água foram colocados e uma solução de 5-(2,2- dimetóxi-etil)-2-metil-tiazol-4-carbonitrila (4,5 g, 21 mmol) em 45 ml acetona foi acrescentada gota a gota em temperatura ambiente. A suspensão branca foi agitada por 2 horas. Acetona foi evaporada e o resíduo aquoso foi extraí- do três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto (4,8 g, 98%) foi u- sado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 8: 2-Metil-5H-tiazolor4.5-c1piridin-4-ona
Amida de ácido 5-(2,2-Dimetóxi-etil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (1,0 g, 4,3 mmol) foi dissolvida em 35 ml de dioxano e 0,3 ml de ácido sulfú- rico conc. foi acrescentado à solução. A mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A suspensão branca foi resfriada a O0C e agi- tada por 10 min. A suspensão foi filtrada e lavada com dioxano frio. O sólido foi seco por 1 hora a 50°C e <30 Pa (30 mbar). O produto desejado foi obtido como um sólido branco (0,7 g, 97%), EM: m/e = 167,1 (M+H+).
Etapa 9: 7-lodo-2-metil-5H-tiazoloí4.5-clpiridin-4-ona
2-Metil-5H-tiazolo[4,5-c]piridin-4-ona (770 mg, 4,6 mmol) foi sus- pensa em 25 ml de acetonitrila e N-iodosuccinimida (1,04 g, 4,6 mmol) foram acrescentados à suspensão. A mistura de reação foi refluxada por 3 horas. A suspensão marrom foi resfriada a 5°C e agitada por 15 min. O sólido foi fil- trado, lavado com acetonitrila fria e seco por 1 hora a 50°C e <30 Pa (30 mbar). O produto bruto (830 mg, 61%) [EM: m/e = 292,9 (M+H+)] foi usado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 10: 4-Cloro-7-iodo-2-metil-tiazoloí4.5-clpiridina
7-lodo-2-metil-5H-tiazolo[4,5-c]piridin-4-ona (880 mg, 3,01 mmol) foi suspensa em POCI3 (8,25 ml, 90,4 mmol) e refluxada por 4 horas. A mis- tura de reação preta foi evaporada e despejada como uma solução de diclo- rometano em água gelada. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 sólido a pH 7 e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgâni- cos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evapora- dos. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (dicloro- metano/metanol gradiente 100:0 95:5). O produto desejado foi obtido co- mo um sólido amarelo claro (280 mg, 30%), EM: m/e = 311,0 (M+H+).
Exemplo C
4-Amino-2-metiltiazol
O composto do título pode ser preparado de acordo com a pre- paração descrita na patente EP 321115.
Exemplo D
Ácido 4-Cloro-2-metil-tiazolo[4,5-clpiridina-7-borônico
4-Cloro-7-iodo-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridina (Exemplo B) (2,35 g, 7,56 mmol) e triisopropilborato (1,8 ml, 7,94 mmol) foram dissolvidos em 70 ml THF e resfriados a -75°C. n-Butillítio (1,6M em hexano) (5,0 ml, 7,94 mmol) foi acrescentado em gotas a -70°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -75°C e por 1 hora sem banho de gelo. 10 ml de solução 2N de HCI foram acrescentados, a solução sendo extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi cristalizado em acetonitrila para fornecer o composto desejado como um sólido vermelho (520 mg, 30%), EM: m/e = 229,2 (M+H+).
Preparação das composições farmacêuticas:
Exemplo I
Comprimidos da seguinte composição são produzidos de manei- ra convencional: <table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo II
Comprimidos da seguinte composição são produzidos de manei-
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo III
Cápsulas da seguinte composição são produzidas:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
O ingrediente ativo tendo tamanho de partícula adequado, a Iac- tose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente misturadas uma com a outra, peneiradas e, depois disso, talco e estearato de magnésio são misturados. A mistura final é preenchida em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.
Claims (29)
1. Composto de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alcóxi inferior, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, cicloalquila, -(CH2)n-0-alquila inferior, -C(O)R1 para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2; R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, OR, NR2, alquila inferior, cicloalquila, arila, hete- rocicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(O)NR2, alquila inferior subs- tituída por halogênio, ou -C(O)R1 for R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2; em que a arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou grupos heteroarila de 5 ou 6 membros de R2 e R3 podem ser não substituídos ou substituídos por halogê- nio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, S(0)2-alquila, S(0)-alquila, -C(O)R1 para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2; R é hidrogênio ou alquila inferior; η é O, 1 ou 2; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1 é alquila inferior; R2 é fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, em que os anéis são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila inferior; R3 é hidrogênio, fenila, piridinila, pirimidinila ou isoxazolila que podem ser não substituídos ou substituídos por halo ou -S02-alquila inferior.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1 é alquila inferior; R2 é fenila, tiazolila, piridinila ou pirazolila, em que os anéis são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila inferior; R3 é hidrogênio ou piridinila; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, em que R1 é metila.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é hidrogênio e R2 é fenila, substituída por halogênio.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, sen- do o composto (3-cloro-fenil)-(2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-amina.
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piridin-3-ila e R2 é substituído por metil tiazolila.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, os compostos sendo (2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4-il)- amina ou (2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2-il)- amina.
9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piridin-3-ila e R2 é piridinila substituída por halogênio.
10. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 9, o composto sendo (5-flúor-piridin-2-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)- amina.
11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piridin-3-ila e R2 é pirazol-3-ila substituída por metila.
12. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 11, sendo o composto (1 -metil-1H-pirazol-3-il)-(2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-amina.
13. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é fenila substituída por halogênio ou com -S(0)2-alquila inferior e R2 é tiazolila substituída por metila ou é pirimidinila substituída por metila.
14. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 13, sendo os compostos: [7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina; [7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4- metil-tiazol-2-il)-amina; [7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4)5-c]piridin-4-il]-(2- metil-pirimidin-4-il)-amina; [7-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2- metil-tiazol-4-il)-amina; e [7-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil- tiazol-2-il)-amina.
15. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piridin-3-ila substituída por halogênio ou alquila inferior e R2 é tiazo- lila substituída por metila, piridinila substituída por metila ou pirimidinila subs- tituída por metila.
16. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 15, sendo os compostos: [7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(4-metil- tiazol-2-il)-amina; [7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- pirimidin-4-il)-amina; [7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina; [7-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(5-metil- piridin-2-il)-amina; e [2-Metil-7-(5-metil-piridin-3-il)-tiazoIo[4,5-c3piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina.
17. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é pirimidinila e R2 é tiazolila substituída por metila, piridinila substituí- da por metila ou pirimidinila substituída por metila.
18. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 17, sendo os compostos: (2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(4-metil-tiazol-2- il)-amina (2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-7^irimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin- -4-il)-amina; (2-Metil-piridin-4-il)-(2-metil-7^irimidin-5H'l-tiazolo[4,5-c]piridin-4- il)-amina; e (2-Metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-(2-metil-tiazol-4- il)-amina.
19. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piridin-4-ila substituída por halogênio ou alquila inferior e R2 é tiazo- lila substituída por metila ou piridinila substituída por metila.
20. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 19, sendo os compostos: [7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-ilj-(2-metil- piridin-4-il)-amina; [7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina; e [2-Metil-7-(2-metil-piridin-4-il)-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2-metil- tiazol-4-il)-amina.
21. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é oxazolila substituída por alquila inferior e R2 é tiazolila substituída por metila.
22. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 21, sendo o composto: [7-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-tiazolo[4,5-c]piridin-4-il]-(2- metil-tiazol-4-il)-amina.
23. Processo para preparo de um composto de fórmula I de a- cordo com a reivindicação 1, processo esse que inclui: a) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 32</formula> com um composto de fórmula para obter um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 32</formula> em que X é cloro, bromo ou iodo e R1, R2 e R3 são como definido acima, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, ou b) reagir um composto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 32</formula> com um composto de fórmula NH2R2 para obter um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 32</formula> em que R1, R2 e R3 são como definido acima e X é cloro, bromo ou iodo, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de ácido farmaceuti- camente aceitáveis.
24. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e excipientes farmaceutica- mente aceitáveis para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados por receptor mGluR5.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 24 para o tra- tamento e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular dor aguda ou crônica, incontinência urinária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, falha ou dano ao fígado induzidos por fármaco ou doença, obesidade ou síndrome do X frágil ou autismo, processos degenerativos do sistema nervoso central agudos, traumáticos e crônicos, tal como mal de Alzheimer, demência senil, mal de Parkinson, coréia de Huntington, esclero- se amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas como es- quizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármaco.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 bem como seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou prevenção de doenças.
27. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 22 bem como seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados por receptor mGluR5.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27 para a fabricação de medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular dor aguda ou crônica, incontinência uri- nária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, falha ou dano ao fígado induzidos por fármaco ou doença, obesidade ou síndrome do X frágil ou autismo, pro- cessos degenerativos do sistema nervoso central agudos, traumáticos e crô- nicos, tal como mal de Alzheimer, demência senil, mal de Parkinson, coréia de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármaco.
29. A invenção como descrita acima.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05110461 | 2005-11-08 | ||
| EP05110461.0 | 2005-11-08 | ||
| PCT/EP2006/067794 WO2007054436A2 (en) | 2005-11-08 | 2006-10-26 | Thiazolo [4 , 5-c] pyridine derivatives as mglu5 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0618636A2 true BRPI0618636A2 (pt) | 2011-09-06 |
Family
ID=37897285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0618636-0A BRPI0618636A2 (pt) | 2005-11-08 | 2006-10-26 | derivados de tiazolo [4,5-c]piridina |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7659401B2 (pt) |
| EP (1) | EP1948667B1 (pt) |
| JP (1) | JP5015166B2 (pt) |
| KR (1) | KR101020431B1 (pt) |
| CN (1) | CN101291939B (pt) |
| AR (1) | AR058179A1 (pt) |
| AT (1) | ATE553108T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006311084A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0618636A2 (pt) |
| CA (1) | CA2628936A1 (pt) |
| ES (1) | ES2382162T3 (pt) |
| IL (1) | IL190989A0 (pt) |
| RU (1) | RU2425834C2 (pt) |
| TW (1) | TWI323261B (pt) |
| WO (1) | WO2007054436A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200803821B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100144756A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-06-10 | Bolea Christelle | Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
| GB0800411D0 (en) * | 2008-01-10 | 2008-02-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2010332819B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| EP2513117B1 (en) * | 2009-12-18 | 2013-08-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| JP2019509272A (ja) | 2016-02-23 | 2019-04-04 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法 |
| KR102224677B1 (ko) | 2018-08-23 | 2021-03-08 | 가천대학교 산학협력단 | 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3864248D1 (de) | 1987-12-14 | 1991-09-19 | Sawai Seiyaku Kk | Carboxamide mit tetrazol- und thiazol-ringen und ihre anwendung. |
| JP2695037B2 (ja) * | 1990-11-07 | 1997-12-24 | 富士通株式会社 | エラーパルス延伸回路 |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| WO1998005651A1 (en) | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones |
| EP1025501B1 (de) * | 1997-10-29 | 2002-04-03 | Continental Teves AG & Co. oHG | Verfahren und vorrichtung zur überprüfung einer fehlerüberwachung einer schaltung |
| US6110929A (en) * | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| ATE307129T1 (de) | 1999-08-19 | 2005-11-15 | Nps Pharma Inc | Heteropolycyclische verbindungen und ihre verwendung als antagonisten von metabotropen glutamatrezeptoren |
| US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1881050B1 (en) | 2000-11-30 | 2013-01-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Luminescence device and display apparatus |
| NZ526883A (en) * | 2001-02-20 | 2005-11-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
| PL369598A1 (en) | 2001-02-21 | 2005-05-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| CA2442478C (en) | 2001-04-02 | 2010-02-02 | Mark F. Bear | Use of group i mglur antagonists in the treatment of fragile x syndrome, autism, mental retardation |
| US6529046B1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-03-04 | Etron Technology, Inc. | Minimum pulse width detection and regeneration circuit |
| EP1556053A4 (en) * | 2002-10-31 | 2006-04-19 | Amgen Inc | ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| ITMI20030151A1 (it) * | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
| JP2008506761A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-06 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
| BRPI0608659A2 (pt) * | 2005-04-06 | 2010-11-30 | Astrazeneca Ab | composto, métodos para limitar a proliferação celular, de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma doença, e de tratamento de profilaxia do cáncer, para tratar cáncer, de tratamento de infecções associadas com cáncer, e de profilaxia de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir chk1 cinase, e um pak cinase, e para limitar a tumorigênese em um ser humano ou animal, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
-
2006
- 2006-10-26 CN CN2006800386693A patent/CN101291939B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 EP EP06807563A patent/EP1948667B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-26 AT AT06807563T patent/ATE553108T1/de active
- 2006-10-26 BR BRPI0618636-0A patent/BRPI0618636A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 CA CA002628936A patent/CA2628936A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-26 KR KR1020087013474A patent/KR101020431B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 RU RU2008115034/04A patent/RU2425834C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 WO PCT/EP2006/067794 patent/WO2007054436A2/en not_active Ceased
- 2006-10-26 JP JP2008539390A patent/JP5015166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 AU AU2006311084A patent/AU2006311084A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-26 ES ES06807563T patent/ES2382162T3/es active Active
- 2006-10-31 US US11/590,087 patent/US7659401B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-06 AR ARP060104855A patent/AR058179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-06 TW TW095140997A patent/TWI323261B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-17 IL IL190989A patent/IL190989A0/en unknown
- 2008-05-05 ZA ZA200803821A patent/ZA200803821B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE553108T1 (de) | 2012-04-15 |
| EP1948667B1 (en) | 2012-04-11 |
| JP2009514923A (ja) | 2009-04-09 |
| KR101020431B1 (ko) | 2011-03-08 |
| AU2006311084A1 (en) | 2007-05-18 |
| CN101291939B (zh) | 2013-02-13 |
| US7659401B2 (en) | 2010-02-09 |
| TWI323261B (en) | 2010-04-11 |
| TW200736264A (en) | 2007-10-01 |
| CA2628936A1 (en) | 2007-05-18 |
| ES2382162T3 (es) | 2012-06-05 |
| WO2007054436A2 (en) | 2007-05-18 |
| AR058179A1 (es) | 2008-01-23 |
| CN101291939A (zh) | 2008-10-22 |
| WO2007054436A3 (en) | 2007-06-28 |
| RU2008115034A (ru) | 2009-12-20 |
| RU2425834C2 (ru) | 2011-08-10 |
| US20070105891A1 (en) | 2007-05-10 |
| ZA200803821B (en) | 2009-03-25 |
| EP1948667A2 (en) | 2008-07-30 |
| KR20080069229A (ko) | 2008-07-25 |
| IL190989A0 (en) | 2008-12-29 |
| JP5015166B2 (ja) | 2012-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7135007B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| RU2685234C1 (ru) | Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf | |
| RU2470931C2 (ru) | Производные оксадиазола и их применение в качестве потенцирующих средств метаботропных глутаматных рецепторов-842 | |
| JPWO2017069279A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| PT1812440E (pt) | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases | |
| CA3120037A1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
| EP4240724A1 (en) | Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof | |
| ES2628206T3 (es) | Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato | |
| ES2382162T3 (es) | Derivados de tiazolo[4,5-c]piridina como antagonistas de receptor MGLU5 | |
| IL190222A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| AU2018289939B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| PT1644351E (pt) | Derivados de imidazole e a sua utilização no tratamento depatologias mediadas pelo receptor mglur5 . | |
| WO2009123536A1 (en) | NEW CLASSES OF GABAa/BZR LIGANDS | |
| WO2003078441A1 (en) | Aminomethyl-substituted thiazolobenzimidazole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2278 DE 02/09/2014. |