BRPI0618668A2 - composto, composição, método pra o tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamìfero, uso de um composto e método para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA HIPERPROLIFERATIVA EM UM MAMìFERO, USO DE UM COMPOSTO E MéTODO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO Essa invenção fornece compostos de fórmula (l) , em que B, G, A, E, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, m e n são como aqui definidos, os quais são úteis como inibidores de receptor de tirosina quinase tipo l, e métodos de uso desses no tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA HIPERPROLIFERATIVA EM UM MAMÍFERO, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO Referência cruzada a pedidos relacionados
Esse pedido reivindica prioridade para Pedido Provisório U.S. No. 60/736.289, depositado em 15 de novembro de 2005, e Pedido Provisório U.S. No. 60/817.019, depositado em 28 junho de 2006, cada um desses é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Fundamento da invenção
1. Campo da Invenção
Essa invenção relaciona-se a novos inibidores de tirosina quinases receptora tipo I e quinases relacionadas, composições farmacêuticas que contêm os inibidores, e métodos para a preparação desses inibidores. Os inibidores são úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas, como câncer e inflamação, em mamíferos e especialmente em humanos.
2. Descrição do estado da técnica
A família de tirosina quinase receptora tipo I consiste em quatro receptores intimamente relacionados: EGFR (ErbBl ou HERl) , ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER) , e ErbB4 (HER4) (Revisto em Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41- 48; Olayioye e cols., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; e Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Esses são receptores de glicoproteína de transmembrana de passagem única contendo uma região de ligação de ligante extracelular e um domínio de sinalização intracelular. Além disso, todos os receptores contêm um domínio de tirosina quinase ativo intracelular com a exceção de ErbB3, cujo domínio de quinase não exibe atividade enzimática. Esses receptores transmitem sinais extracelulares através do citosol ao núcleo após ativação. 0 processo de ativação é iniciado por ligação de ligante ao domínio extacelular do receptor por um de inúmeros diferentes hormônios. Com a ligação de ligante, é induzida a homo ou heterodimerização, que produz a ativação dos domínios de tirosina quinase e fosforilação de tirosinas nos domínios de sinalização intracelular. Já que não foi descrito nenhum ligante conhecido para ErbB2, e ErbB3 é desprovido de domínio ativo de quinase, esses receptores têm que heterodimerizar para despertar uma resposta. As fosfotirosinas então recrutam os co-fatores necessários para iniciar várias cascatas de sinalização diferentes, incluindo as vias ras/raf/MEK/MAPK e PI3K/AKT. 0 sinal exato despertado dependerá de quais ligantes estão presentes, uma vez que os domínios de sinalização intracelulares diferem quanto a quais vias são ativadas. Essas vias de sinalização causam tanto proliferação celular quanto a sobrevivência da célula através de inibição de apoptose.
Vários pesquisadores demonstraram o papel de EGFR e ErbB2 no desenvolvimento e no câncer (revisado em Salomon, e cols., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232, Flapper, e cols., Adv. Câncer Res. (2000) 77, 25-79 e Hynes e Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1.198:165-184). Carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço e do pulmão expressam altos níveis de EGFR. Além disso, foi encontrado EGFR constitutivamente ativo em gliomas, câncer de mama e câncer de pulmão. A superexpressão de ErbB2 ocorre em aproximadamente 3 0% de todos os cânceres de mama. Ela também foi associada a outros cânceres humanos, incluindo câncer de cólon, ovário, bexiga, estômago, esôfago, pulmão, útero e próstata. A superexpressão de ErbB2 também foi relacionada a um prognóstico ruim em câncer humano, incluindo metástase e recidivas precoces.
A família de quinase receptor de tirosina do tipo I tem sido uma área ativa na pesquisa anticâncer (revisado em Mendelsohn e Baselga, Oncogene (2000) 19:6.550-6.565 e Normanno e cols., Endocrine-Related Câncer (2003) 10:1-21). Por exemplo, Patente U.S. No. 6.828.320 revela certas quinolinas e quinazolinas substituídas como inibidores de proteína tirosina quinase.
Vários inibidores da via de sinalização de EGFR e de ErbB2 demonstraram eficácia clínica no tratamento do câncer. Herceptina, uma versão humanizada do anticorpo monoclonal anti-ErbB2, foi aprovada para uso em câncer de mama nos Estados Unidos em 1998. Iressa® e Tarceva® são inibidores de pequena molécula de EGFR que são disponíveis comercialmente. Além disso, vários outros anticorpos e pequenas moléculas que têm como alvo a interrupção das vias de sinalização do receptor de tirosina quinase do tipo I estão em desenvolvimento clínico e pré-clínico. Por exemplo, ERBITUX®, um anticorpo monoclonal quimérico humano-murídeo contra EGFR, é disponível para o tratamento de câncer colo-retal refratário a irinotecan.
Sumário da invenção
Essa invenção fornece compostos que inibem os receptores de tirosina quinases do tipo I. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição de receptores de tirosina quinases do tipo I. Eles também podem atuar como inibidores de serina, treonina, e inibidores de quinases de especificidade dupla. Em geral, a invenção está relacionada a compostos de Fórmula geral I:
e solvatos, metabólitos, e sais e pro-rarmacos farmaceuticamente aceitáveis desse, em que B, G, A, E, R1, R2, R3, m e η são como aqui definido, em que quando o referido composto de fórmula I é representado pela fórmula
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e R é um outro que não Q ou Z em que QeZ são como aqui definido, então E não é um anel benzofuranil, indolil, quinazolinil, quinolinil, ou isoquinolinil.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por receptores de tirosina quinases do tipo I que compreende a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um metabólito, solvato, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de inibição da produção de receptor de quinases do tipo I que compreende a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um metabólito, solvato, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de fornecimento de efeito inibitório de receptor de quinase do tipo I que compreende a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um metabólito, solvato, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o tratamento ou prevenção uma condição mediada por receptor de quinase do tipo I, que compreende a administração de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou evitar a referida condição mediada por receptor de quinase do tipo I ou uma composição farmacêutica que compreende o referido composto, a um humano ou animal que dele necessite, em que o referido composto é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco passível de clivagem in vivo desse. As condições mediadas por receptor de quinase do tipo I que podem ser tratadas de acordo com os métodos dessa invenção incluem, mas não são limitadas a, distúrbios hiperproliferativos, como câncer da cabeça e pescoço, pulmão, mama, cólon, ovário, bexiga, estômago, rim, pele, pâncreas, leucemias, Iinfomas, esôfago, útero ou próstata, dentre outros tipos de distúrbios hiperproliferativos.
Os compostos de Fórmula I podem ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos.
A invenção também se relaciona às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um agente selecionado de compostos de Fórmula I ou um pró- fármaco farmaceuticamente aceitável, um metabólito farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável desses.
Essa invenção também fornece composto de fórmula I para uso como medicamentos no tratamento ou prevenção de uma condição mediada por receptor de quinase do tipo I.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição mediada por receptor de quinase do tipo I.
Essa invenção também fornece kits para o tratamento ou prevenção de uma condição mediada por receptor de quinase do tipo I, o referido kit compreendendo um composto de fórmula I, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, um recipiente, e opcionalmente uma inserção ou rótulo que indica um tratamento, os kits também podem compreender um segundo composto ou formulação que compreende um segundo agente farmacêutico útil para o tratamento da referida doença ou distúrbio.
Essa invenção também inclui métodos de preparação, métodos de separação, e métodos de purificação dos compostos dessa invenção.
Vantagens adicionais e novas características dessa invenção devem ser apresentadas em parte na descrição que se segue e em parte estarão aparentes para aqueles habilitados na técnica após exame da especificação a seguir, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção.
As vantagens da invenção pode ser cumpridas e realizadas por meio dos instrumentos, combinações, composições e métodos particularmente apontados nas reivindicações em anexo.
Descrição detalhada da invenção
Será feita referência agora em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos dessas são ilustrados nas estruturas e fórmulas que as acompanham. Embora a invenção seja descrita junto com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não pretendem limitar a invenção àquelas modalidades. Ao contrário, a invenção deve abranger todas alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá vários métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos, que podem ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não é, de forma alguma, limitada aos métodos e materiais descritos. No evento em que uma ou mais das literaturas incorporadas e materiais similares diferem ou contradizem esse pedido, incluindo, sem limitação, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas, ou outros, esse pedido controla.
Definições
O termo "alquil", como aqui usado, se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, metil (Me, -CH3) , etil, (Et, -CH2CH3) , 1-propil (n-Pr, n- propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), I-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-1-propil (i- Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-butil, CH (CH3) CH2CH3) , 2 - metil-2 -propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3 - metil-2-butil (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3- metil-l-butil (-CH2CH2CH(CH3) 2) , 2-metil-l-butil (-CH2CH (CH3) CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexil (- Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2- metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil(- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4 -metil-2-pentil (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil - 3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2- metil-3-pentil (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butil (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3, 3 - dimetil-2 - butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1- heptil, 1-octil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclooctil.
O termo "alquil" inclui radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 alquil), em que o radical alquil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes abaixo descritos.
O termo "alquenil" como aqui usado se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de dois a doze átomos de carbono, com pelo menos um sítio de instauração, ou seja, uma ligação carbono-carbono, ligação dupla sp2, em que o radical alquenil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais que têm orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenil ou vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), 1-ciclopent-l-enil, 1- ciclopent-2-enil, l-ciclopent-3-enil, 5-hexenil, 1- ciclohex-l-enil, l-ciclohex-2-enil, e l-ciclohex-3 -enil.
0 termo "alquinil" como aqui usado refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de instauração, ou seja, uma ligação carbono-carbono, ligação tripla sp, em que o radical alquenil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Exemplos incluem, sem limitação, etinil (- C≡CH) e propinil (propargil, -CH2C≡CH).
Os termos "cicloalquil," "carbociclil," e "carbociclo" como aqui usado são intercambiáveis e referem-se a um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado, com três a dez átomos de carbono. Exemplos de radicais carbocíclicos monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1- ciclopent-l-enil, l-ciclopent-2-enil, l-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1-ciclohex-l-enil, l-ciclohex-2-enil, 1- ciclohex-3-enil, ciclohexadienil, cicloheptil, ciclooctil, ciclenonil, iclodecil, cicloundecil e ciclododecil. 0 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído independentemente em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. 0 termo "cicloalquil" também inclui estruturas de cicloalquil policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem um cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado fundido a um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado ou um anel aril ou heteroaril. Carbociclos bicíclicos tendo 7 a 12 átomos podem ser arrumados, por exemplo, como um sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano.
O termo "heteroalquil" como aqui usado se refere um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada, de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical) . O radical heteroalquil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. O termo "heteroalquil" engloba radicais alcoxi e heteroalcoxi.
O termo "heteroalquenil" como aqui usado refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenil, propenil, e outros, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre Ν, 0 ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical) . 0 radical heteroalquenil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais com orientações "eis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z" .
0 termo "heteroalquinil" como aqui usado se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, propinil, e semelhantes, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre Ν, 0 ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). 0 radical heteroalquinil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.
Os termos "heterociclo" e "heterociclil" como aqui usados são intercambiáveis e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes abaixo descritos: O radical ode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. 0 termo "heterociclil" inclui heterocicloalcoxi. "Heterociclil" também inclui radicais em que os radicais heterociclil são fundidos com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado (ou seja, aromático).
Exemplos de anéis heterociclil incluem, mas não são limitados a, pirrolidinil, tetrahidroturanil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxetanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3- dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil, azabiciclo[2.2.2]hexanil, 3H-indolil quinolizinil e N- piridil uréias. Porções espiro são também incluídas no escopo dessa definição. O radical heterociclil pode ser ligado em C ou N quando possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-l-il (ligado em N) ou pirrol-3-il (ligado em C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-il (ligado em N) ou imidazol- 3-il (ligado em C) . Exemplos de grupos heterocíclicos em que 2 átomos de anel de carbono são substituídos com porções oxo (=0) são isoindolina-1,3-dionil e 1,1-dioxo- tiomorfolinil. Os grupos heterociclil aqui são não substituídos ou, como especifiçado, substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos.
Por via de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6; 7, ou 8 de uma isoquinolina. Exemplos adicionais de heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil; 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5:- piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2- pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6- pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ou 5-tiazolil.
Por via de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrole, pirrolidina, 2-pirrolina, 3- pirrolina, imidazol, imidazolidina; 2-imidazolina, 3- imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3- pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, IH- indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de um morfolino, e posição 9 de um carbazol, ou β- carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirrolil, 1- imidazolil, lpirazolil, e 1-piperidinil.
O termo "arilalquil" como aqui usado significa uma porção alquil (como acima definido) substituída com uma ou mais porções aril (também como acima definido) . Exemplos de radicais arilalquil incluem aril-Ci-3-alquil como, sem limitação, benzil, feniletil, e outros.
O termo "heteroarilalquil" como aqui usado significa uma porção alquil (como acima definido) substituída com uma porção heteroaril (também como acima definido). Exemplos de radicais heteroarilalquil incluem heteroaril-Ci-3-alquil de 5 ou 6 membros como, sem limitação, oxazolilmetil, piridiletil e outros.
O termo "heterociclilalquil" como aqui usado significa uma porção alquil (como acima definido) substituída com uma porção heterociclil (também como acima definido).Exemplos de radicais heterociclilalquil incluem heterociclil-C1-3- alquil de 5 ou 6 membros como tetrahidropiranilmetil.
O termo "cicloalquilalquil" como aqui usado significa uma porção alquil (como acima definido) substituída com uma porção cicloalquil (também como acima definido). Exemplos de radicais heterociclil cicloalquil-C1-3-alquil de 5 ou 6 membros como ciclopropilmetil.
"Alquil substituído" como aqui usado refere-se a um alquil em que um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com um substituinte. Substituintes típicos incluem, sem limitação, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR, R, =O, =S, =NR, =N+(O)(R), =N(OR), =N+(O)(OR)7 =N-NRR', -C(=O)R, -C(=0)0R, -C (=0)NRR', -NRR', -N+RR'R", - N(R)C(=O)R' , -N(R)C(=0)0R', -N R)C(=0) NR'R" , -SR, -0C(=0)R, 20 -OC(=0)OR, -OC(=0)NRR' , OS(O)2(OR), - OP(=0) (OR)2 , -OP(OR)2, -P(=0) (OR)2, -P(=0) (OR) NR'R", -S(O)R, -S(O)2R, - S(O)2NR, - S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=0)R, -SC(=0)0R, =Oe- SC (=0) NRR'; em que cada R, R' e R" é independentemente selecionado de H, alquil, alquenil, alquinil, aril e heterociclil. Grupos alquenil, alquinil, alil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heteroalquil, heterociclil, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclilalquil, cicloalquilalquil, aril e heteroaril como acima descrito também podem ser substituídos de modo similar. O termo "halogênio" como aqui usado inclui flúor (F), bromo (Br), cloro (Cl), e iodo (I).
O termo "um" como aqui usado significa um ou mais.
Nos compostos da presente invenção, quando um termo como (CR13R14)q é usado, R13 e R14 podem variar com cada repetição de q acima de 1. Por exemplo, quando q é 2, o termo ((CR13R14)q pode se igualar a—CH2CH2- ou Ch(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- ou qualquer número de porções similares dentro do escopo das definições de R13 e R14.
Inibidores de ErbB
Essa invenção relaciona-se a compostos que são úteis para inibir receptor de tipo I de tirosina quinases, como EGFR (HERI), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 e FGFR. Os compostos dessa invenção também podem ser úteis como inibidores de serina, treonina, e quinases de dupla especificidade como Raf, MEK, e p38. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da via de sinalização de receptores de tipo I de tirosina quinase e serina, treonina, e das vias de quinase de especificidade dupla.
Em certas modalidades, essa invenção relaciona-se a compostos que são úteis paraa inibição de receptor de tipo I de tirosina quinases como EGFR (HER1), ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER3), e ErbB4 (HER4).
Em uma modalidade, essa invenção inclui compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 16</formula> e solvatos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses; em que:
A é O, C(=0), S, SO ou SO2; G é N ou C-CN;
B representa um anel aril fundido de 6 membros ou um anel heteroaril fundido de 5-6 membros;
<formula>formula see original document page 17</formula>
X é N ou CH;
D1, D2 e D3 são independentemente N ou CR19;
D4 e D5 são independentemente N ou CR19 e D6 é O, Sf ou NR20, em que pelo menos um de D4 e D5 não é CR19;
D7, D8, D9 e D10 são independentemente N ou CR19, em que pelo menos um de D7, D8, D9 e D10 é N;
R1 é H ou alquil;
cada R2 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C(O)OR18, -OC(O)OR15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, - NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C (NCN) NR15R14, -NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S (O) ρ (alquil) , -S (O) ρ (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O(CR13R14)q- aril, -NR15 (CR13R14) q-aril, -O (CR13R14) q-heteroaril,
NR13 (CR13R14) q-heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil; cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril,. heteroarilalquil, heterociclil e
heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trif luormetoxi, az ido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, - C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15;
cada R3 é independentemente Q, Z, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15 , C(=0)0R15, OC (=O) R15, C (=0) NR15R16, NR15C (=0)NR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17, OU NR15C (=NCN) R16,
em que ο referido alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril e
heteroarilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, oxo, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15 , C(=0)0R15, OC (=O) R15, C (=0) NR15R16, NR15C (=0) NR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17, NR15C (=NCN) R16, (C1-C4 alquil) NRaRb e NR15C(O)CH2ORa, ou R3 é um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo
de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO e SO2 e substituídos com -M1-M2-M3-M4 ou -M1-M5, em que M1 ê Ci-C4 alquil, em que opcionalmente um CH2 é substituído por um grupo C (=O) ; M2 é NRe ou CReRf; M3 é C1-C4 alquil; M4 é CN, NReS (O) 0-2Rf, S (O) 0-2NRgRh, COR9Rh, S(O)0-2Rf, ou CO2Rf, e M5 é NR9Rh, em que Re, Rf, R9 e Rh são independentemente H ou C1- C4 alquil, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, -O, S, SO e SO2 em que qualquer átomo de nitrogênio de anel presente é opcionalmente substituído com um grupo C1-C4 alquil e cujo anel pode ter opcionalmente um ou dois substituintes oxo ou tiooxo;
<formula>formula see original document page 20</formula>
e tautômeros desses;
WeV são independentemente O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 ou C=O;
W2 é O ou S ;
Y é S, SO, SO2, CR7R8 ou CR8R9,
desde que quando W é O, NR6, S, SO, ou SO2, então V é
quando V é O, m6, S, SO, ou SO2, então WeY são cada um CR8R9;
R8b é H C1-C6 alquil;
cada R6, R8, R8a e R9 são independentemente hidrogênio, trifluormetil, alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S (=O) R15, SO2R15, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R8 e R8a junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros;
R7 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, -
NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, -C(O)OR15, OC(O)R15, - NR15C(O)NR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16,
NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, ou SR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16i -C(O)NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
R10 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, -NR15C(O)NR18, NR15C (O) R16, -NR15R16, ou -OR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C (O) NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil;
ou R6 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil,
difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R7 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R8 e R9 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil,
difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R6 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R8 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, saturado e parcialmente insaturado. heterociclil, cicloalquilalquil, ciano, nitro, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, !alquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
cada R12 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, -SR18, OR157 C(O)R15i C(O)OR15, NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14i -NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S(O)p(alquil),-S(O)p(CR13R14)q-aril,aril,arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O(CR13R14)q- aril, -NR15 (CR13R14)q--aril, -O (CR13R14) q-heteroaril, NR13 (CR13R14) q-heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, - C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O) OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NNR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difIuor metil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15;
R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou alquil, ou
R13 e R14 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que as referidas porções alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, C (=0) Ra, C (=0) ORa, 0C(=0)Ra, C(=0)NRaRb, NRaC(=0)Rb, e NRaC (=O) NRbRc;
R15, R16 e R17 são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, -heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O) Ra, C(=O) NRaRb, NRaC(=O) Rb, NRaC(=O) NRbRc, OC(=O) NRaRb, e C(=O) CH2ORa;
ou quaisquer dois de R15, R16 e R17 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterociclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil; alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado; heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, . trif luormetoxi, azido, aril, ORa, NRaRb, SRa, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil,
ou R13 e R15 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)0Ra, OC(=O)Ra, C(=O) NRaRb, NRaC(=O) Rb, e NRaC(=O) NRbRc;
R18 é CF3, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,ou heterociclilalguil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C (=O) Ra, C (=O) ORa, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, NRaC (=0) NRbRc,
ou R15 e R18 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido; oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C (=0) Ra, C(=0)0Ra, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb,
NRaC (=O) Rb e NRaC (=O) NRbRc cada R19 é independentemente H, halogênio, ciano,
nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil,
fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -SR18, - OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2 NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S (O) p (alquil) , -S (O) p (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O (CR13R14) q-aril, -NR15 (CR13R14) q--aril, - 0 (CR13R14) g-heteroaril, -NR13 (CR13R14) q-heteroaril, 0 (CR13R14) q-heterociclil ou -NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, - NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NNR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15;
Cada R20 é independentemente Ci-C4 alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, trifluormetil, difluormetil, ou fluormetil;
Ra, Rb e Rc são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, ou heteroaril,
ou NRaRb forma um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente substituídos com (C1-C3 alquil),
ou NRbRc forma um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio de anel;
j é 0, I, 2 ou 3;
m é 1, 2, 3, ou 4;
η é 0, 1, 2, 3, ou 4 ;
qéO, I, 2, 3, 4, ou 5; e
ρ é 0, 1 ou 2;
em que quando o referido composto de fórmula I é representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 30</formula>
e R3 é um outro que não Q ou Z, então E não é um anel benzofuranil, indolil, quinazolinil, quinolinil, ou isoquinolinil.
Em certas modalidades, são fornecidos compostos de fórmula I e solvatos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, em que:
A é 0, C(=0),S, SO ou SO2;
G é N ou C-CN;
B representa um anel aril fundido de 6 membros ou um anel heteroaril de 5-6 membros;
E é
<formula>formula see original document page 31</formula>
X é N ou CH;
D1, D2 e D3 são independentemente N ou CR19;
D4 e Db são independentemente N ou CR19 e De é O, S, ou NR20, em que pelo menos um de D4 e D5 não é CR19;
D7, D8, D9 e D10 são independentemente N ou CR19, em que pelo menos um de D7f D8i D9 e D10 é N;
R1 é H ou alquil;
cada R2 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luoromedioxi, azido, -SR18, -OR15,
-NR14SO2R18,
C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C (O) OR18, -OC(O)OR15, SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, NR13C (NCN) NR15R14, -NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, -S (O) p (alquil) , -S (O) ρ (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalqui 1, -O (CR13R14) q-aril, -NR15 (CR13R14) q-aril, - O(CR13R14) q-heteroaril, -NR13 (CR13R14) q-heteroaril, O(CR13R14) q-heterociclil ou -NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, NR13C (O) OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e - OR15;
cada R3 é independentemente Q, Z, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado; aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difIuormetil, fluormetil, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15, C (=0) OR15 , 0C(=0)R15, C (=0) NR15R16, NR15C (=0) NR16R17i NR15C (=NCN) NR16R17, ou NR15C (=NCN) R16, em que ο referido alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, oxo, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil; trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15Ci=O) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=O) R15, C (=0) OR15, 0C(=0)R15, C (=0) NR15R16, NR15C (=O) NR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17, OU NR15C (=NCN) R16;
Q e
<formula>formula see original document page 33</formula>
Z é selecionado de
<formula>formula see original document page 33</formula>
e tautômeros desses;
WeV são independentemente 0, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 ou C=O;
Y é S, SO, SO2, CR7R8 ou CR8R9,
desde que quando W é O, NR6, S, SO ou SO2, então V é CR8R9, e
quando V é Ο, NR6, S, SO, ou SO2, então W e Y são cada CR8R9 ;
Cada R6, R8, R8a e R9 são independentemente hidrogênio, trifluormetil, alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril,-
heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, saturado e parcialmente. insaturado heterociclil, cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S (=0) R15, SO2R15, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
R7 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil,
heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, -C(O)OR15, OC(O)R15, NR15C(O)NR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, ou SR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, 30 heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15Ris, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
R10 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, -NR15C(O)NR18, NR15C (O) R16, -NR15R16, ou -OR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R15, -NR15C(O)NR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil;
ou R6 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SOf SO2 e NR6, em que o referido carbocíclico e . anel heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, saturado e parcialmente Insaturado heterociclil, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R7 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, saturado e .parcialmente insaturado heterociclil, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbociclicos e heterociclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15f heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R6 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de Nf O, Sf SOf SO2 e NR6f em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15f NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
ou R8 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil; alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro,. trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil;
cada R12 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, -SR18, OR15, C(O)R15, C(O)OR15, NR14C (O) OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S (O) ρ (alquil) , -S (O) p (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O(CR13R14)q- aril, -NR15 (CR13R14) q--aril, -O (CR13R14) q-heteroaril, NR13 (CR13R14) q-heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, - C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NNR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15;
R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou alquil,
ou
R13 e R14 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que as referidas porções alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, C (=0) Ra, C (=O) ORa, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, e NRaC (=0) NRbRc;
R15, R16 e R17 são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, -ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, C(=0)Ra, C(=0)0Ra, OC (=0) Ra, C ( =O) NRaRb, NRaC (=0) Rb, e NRaC (=0) NRbRc;
ou quaisquer dois de R15, R16 e R17 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, az ido, aril, ORa, NRaRb, SRa, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil,
ou R13 e R15 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, C (=O) Ra, C(=0)0Ra, 0C(=0)Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=O) Rb, e NRaC (=O) NRbRc ;
R18 é CF3, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, saturado ou parcialmente insaturado heteroCiclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil,: heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, C(=0)Ra, C(=0)0Ra, OC( =O)Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, e NRaC (=0) NRbRc,
ou R15 e R18 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio; ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifIuormetoxi, az ido, οχο, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=0)Ra, C(=0)0Ra, 0C(=0)Ra, C (=O) NRaRb, NRaC (=O) Rb e NRaC (=O) NRbRc cada R19 é independentemente H, halogênio, ciano, nitro,trifluormetil,difluormetil,fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -SR18, - OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C (O) OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, - NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S (O) p (alquil) , -S (O) p (CR13R14) q-aril, aril,arilalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O (CR13R14) q-aril, -NR15 (CR13R14) q--aril, - O (CR13R14) q-heteroaril, -NR13 (CR13R14) q-heteroaril,
O (CR13R14) q-heterociclil ou -NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,aril, arilalquil,heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, NR13C (O) OR18, -NR13C (O) R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NNR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado., e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril,heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15;
cada R20 é independentemente Ci-C4 alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, trifluormetil, difluormetil, ou fluormetil;
Ra, Rb e Rc são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, ou heteroaril,
j é 0, 1, 2 ou 3; m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; qéO, 1, 2, 3, 4, ou 5; e ρ é O, 1 ou 2;
em que quando o referido composto de fórmula I é representado pela fórmula
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e R3 é um outro que não Q ou Z, então E não é um anel benzofuranil, indolil, quinazolinil, quinolinil, ou isoquinolinil.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, G é N.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, R1 é Η.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, A é O.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, A é S.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, B é um anel aril fundidos de 6 membros.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, B é
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Em certas modalidades, Fórmula I tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R1, R2, R3, G, A, E e n são como acima definido.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, B é um anel heteroaril fundido de 5-6 membros. Em modalidades particulares B é um anel tieno fundido.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, B é
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em certas modalidades, a Fórmula I tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R1, R2, R3, G, A, Een são como acima definido.
Em certas modalidades, a Fórmula I tem a estrutura: <formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1, R2, R3, G, A, Een são como acima definido.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, E é
<formula>formula see original document page 45</formula>
Modalidades de exemplo de E incluem, mas não são limitados a, anéis heteroaril bicíclicos selecionados de
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que k é 0, 1, 2, ou 3. Exemplos de grupos R incluem, mas não são limitados a, amino, C1-C4 alcoxi, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, CN, trifluormetil, difluormetil, e fluormetil. Exemplo de grupos R19 incluem, mas não são limitados a, H, amino, C1-C4 alcoxi, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, CN, trifluormetil, difluormetil, e fluormetil. Exemplos de R 20 incluem, mas não são limitados a, C1-C4 alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, trifluormetil, difluormetil, e fluormetil. Em outras modalidades, R12 é halogênio.
Em outras modalidades, R20 é H.
Em modalidades particulares, R12 é H.
Em certas modalidades, R19 é H ou C1-C6 alquil. Em modalidades particulares, R19 é H ou metil.
Em certas modalidades, R20 é H ou C1-C6 alquil. Em modalidades particulares, R20 é H, metil ou etil.
Em modalidades particulares, E é selecionado das estruturas:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, E é
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma modalidade, pelo menos um de D1, D2 e D3 é N. Modalidades de exemplo de E também incluem anéis heteroaril selecionados de, mas não limitados a,
<formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula>
em que cada grupo R19 é independente do outro. Exemplos de grupos R12 incluem, mas não são limitados a, amino, C1-C4 alcoxi, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, CN, trifluormetil, difluormetil, e fluormetil. Exemplo de grupos R19 incluem, mas não são limitados a, H, amino, C1-C4 alcoxi, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, CN, trifluormetil, difluormetil, e fluormetil.
Em certas modalidades, R12 é halogênio. Em certas modalidades, j é O ou 1. Um exemplo particular para R12 é F.
Em certas modalidades, R19 ê H, C1-C6 alquil, ou halogênio. Exemplos particulares para R19 incluem H, metil, Cl, e Br.
Exemplos particulares de E incluem:
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Em uma modalidade os compostos de fórmula I sao selecionados de compostos em que E é selecionado dos grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 e E8: <formula>formula see original document page 48</formula>
Em certas modalidades, E é selecionado dos grupos El, E2 e E3, e j é 0 ou 1. Em certas modalidades dos grupos El, E2 e E3, R12 é halogênio. Em certas modalidades dos grupos E1, E2 e E3, R19 é selecionado de H, halogênio ou C1-C6 alquil. Em certas modalidades dos grupos El, E2 e E3, R20 é H. Exemplos particulares de compostos seletivos para ErbB2 incluem compostos de fórmula I em que E é selecionado dos
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma outra modalidade, são fornecidos compostos de fórmula I em que E é selecionado de El, E2 e E3, desde que R3 de fórmula I seja um outro que não NR15C (=O) (CH=CH)R16a quando R16a representa H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORai NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORbi SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C ( =0) Ra, C (=O) ORa, OC (=O) Ra, C(=0)NRaRb, NRaC(=0)Rb, NRaC (=O) NRbRc, OC (=O) NRaRb e C(=0)CH20Ra.
Certos compostos que pertencem a esse subgrupo são inibidores altamente potentes de ErbB2 e são altamente seletivos para ErbB2 sobre EGFR. Como aqui usado, o termo "altamente seletivo" refere-se a um composto em que a IC50 para EGFR é pelo menos 2 0 vezes maior que a IC50 para ErbB2 como determinado pelos ensios de fosforilação celular de ErbB2 e EGFR descritos nos Exemplos B e C. Compostos particulares dessa invenção têm uma IC50 para EGFR que é pelo menos 5 0 vezes maior que a IC50 para ErbB2. Como um exemplo adicional, compostos particulares dessa invenção têm uma IC50 para EGFR que é pelo menos 100 vezes maior que a IC50 para ErbB2.
Portanto, essa invenção fornece compostos de fórmula I que são inibidores altamente potentes de ErbB2 e são altamente seletivos para ErbB2 em relação a EGFR. Tais compostos devem permitir o tratamento de cânceres que podem ser tratados por inibição de ErbB2, por exemplo cânceres que expressam ou superexpressam ErbB2, em uma maneira relativamente seletiva, assim minimizando potenciais efeitos colaterais associados com a inibição de outras quinases como EGFR.
No entanto, compostos de fórmula I em que R3 é - NR15C (=O) (CH=CH)R16a e R16a representa H ou um C2-C6 alquil substituído ou não substituído SÃO inibidores tanto de ErbB2 quanto de EGFR. Além disso, acredita-se que tais compostos se liguem irreversivelmente a ErbB2 e EGFR:
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, m é 1.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, R3 é OR15. Em certas modalidades, R15 é alquil, alquenil ou alquinil, em que o referido alquil, alquenil e alquinil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heteroaril, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, ORa, SO2Ra, e NRaRb.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, R3 é OR15 e R15 é:
(i) H;
(ii) C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído com ORa;
(iii) cicloalquilalquil;
(iv) C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de -ORa,
OC(O)R"a, -CO2R"a, -SO2R"a, -SR"a, -C(O)NR"aR"b, -NR"aR"b, -NR"aC(O)R"b, -OC(O)NR"aR"b, e NR"aC (O) NR"bR"c;
(v) um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado de N e O e opcionalmente substituído com -C(O)R"a, C1-C5 alquil, -C(O)NR"aR"b, -SO2R"a, ou C (O) CH2ORa;
(vi) heterociclilalquil, em que a referida porção heteroclclica é um anel de 5-6 membros que tem 1 ou 2 heteroãtomos de anel independentemente selecionados de N e O e é opcionalmente substituído com Ci-C6 alquil, halogênio, ORa ou oxo;
(vii) um anel heteroaril de 5-6 membros que tem de 1 a três átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil ou halogênio; ou
(viii) heteroarilalquil, em que a referida porção heteroaril ê um anel de 5-6 membros que tem 1-2 átomos de anel de nitrogênio e é opcionalmente substituído com Ci-C6 alquil.
Em certas modalidades, R3 é OH.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído por ORa em que Ra representa H ou C1-C6 alquil inclui grupos ciclohexanoxi e ciclopentanoxi opcionalmente substituídos com OH, por exemplo, 2-hidroxiciclopentoxi.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo cicloalquilalquil inclue -O-(C3-C6 cicloalquil) (CH2) p em que ρ é 1, 2, ou 3. Um exemplo particular é 1- ciclopropilmetoxi.
Exemplos de OR15 quando R15 representa m grupo C1-C6 alquil incluem CH3O- e CH3CH2O-.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com um ou dois grupos ORa e Ra representa H, C1-C6 alquil ou benzil incluem CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, H0CH2CH(0H)CH20-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, e (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-. Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -OC(O)Ra incluem -O-(CH2)pOC(O)Ra em que pé 1-6 e Ra éH ou C1-C6 alquil. Um exemplo particular é -O-(CH2)2OC(O)CH3.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -CO2Ra incluem -O-(CH2)pCO2Ra em que ρ él-6eRaéHou C1-C6 alquil. Um exemplo particular é -O- (CH2) CO2CH3.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -SO2Ra incluem -O-(CH2)pSO2Ra em que ρ é 1-6 e Ra é C1-C6 alquil. Um exemplo particular é O(CH2)3SO2CH3.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -Sr incluem O-( CH2)pSRa em que ρ é 1-6 e Ra é C1-C6 alquil. Um exemplo particular é -O O(CH2)3SCH3.
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-Cs alquil substituído com -C(O)NRaRb incluem -O-(CH2)pC(O)NRaRb em que pé 1-6 e Ra e Rb são independentemente H ou C1-C6 alquil, ou NRaRb representa um heterociclo de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituído com C1-C6 alquil. Exemplos particulares de OR15 incluem (CH3)2NC(O)CH2O-, CH3NHC(O)CH2O-, NH2C(O)CH2O-, e
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -NRaC(O)Rb incluem -O(CH2)pNRaC(O)Rb em que ρ é 1-6 e Ra e Rb são independentemente H ou C1-C6 alquil. Exemplos particulares de OR15 incluem O (CH2) 2NHC(O) CH3 e -O (CH2) pNHC(O)CH2CH3. Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -NRaRb incluem -O(CH2)pNRaRb em que ρ é 1-6 e Ra e Rb são independentemente H ou C1-C6 alquil (por exemplo metil ou etil). Exemplos particulares de OR15 incluem -O(CH2)3N(CH3)2 e -O(CH2)2N(CH3)2-
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -OC(O)NRaRb incluem -O(CH2)p-OC(O) NRaRb em que ρ é 1-6 e Ra e Rb são independentemente H ou C1- C6 alquil. Um exemplo particular é -O (CH2) 20C (O) N (CH3) 2 .
Exemplos de OR15 quando R15 representa um grupo C1-C6 alquil substituído com -NRaC(O)NRbRc incluem -O(CH2)p-NRaC(O) NRbRc em que ρ é 1-6, Ra e Rb são independentemente H ou C1- C6 alquil, e Rc é H, C1-C6 alquil ou -OiC1-C6 alquil), ou NRbRc representa um heterociclo de 5-6 membros que tem 1-2 átomos de anel de nitrogênio (por exemplo pirrolidinil). Exemplos particulares de OR15 incluem
<formula>formula see original document page 53</formula>
Exemplos de OR15 quando R15 representa um anel heterocíclico de 5-6 membros que tem um heteroãtomo de anel selecionado de N e 0 e opcionalmente substituído com - C(O)Ra, C1-C6 alquil, oxo, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, ou -C(O)CH2ORa incluem anel pirrolidinil, piperidinil, e tetrahidro-2H- piranil opcionalmente substituídos com -C(O)(C1-C6 alquil), oxo, C1-C6 alquil, -C(0)N(Cl-C6 alquil)2, -S02(C1-C6 alquil), e -C(O)CH2O (C1-C6 alauil) . Exemplos particulares incluem
<formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula>
Exemplos de OR15 quando Rxa representa um grupo heterociclilalquil incluem 0-Hetcyc) (CH2)p em que ρ é 1-6 e Hetcyc representa um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de C1-C6 - alquil, halogênio, 0H, O-(C1-C6 alquil) e oxo. Exemplos do anel heteroCíclico incluem anéis pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, pirazinil, e imidazolidinil opcionalmente substituídos com um ou dois grupos independentemente selecionados de metil, F, OH e oxo.
Exemplos particulares de OR15 incluem
<formula>formula see original document page 54</formula>
Um exemplo de OR15 quando R15 representa um grupo heteroaril inclui grupos em que o heteroaril é um grupo piridinil opcionalmente substituído com C1-C6 alquil ou halogênio. Exemplos particulares incluem 2-metilpiridin-4- iloxi, 2-cloropiridin-4-iloxi, e 2- metilpirid in-4-iloxi.
Um exemplo de OR15 quando R15 representa um grupo heteroarilalquil inclui -O-(CH2) pheteroaril) em que ρ é 1-6 e o grupo heteroaril é opcionalmente substituídos com Ci-C6 alquil. Exemplos do grupo heteroaril incluem anéis de 5-6 membros que têm 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo imidazolil e 1,2,4-triazolil. Exemplos particulares de OR15 incluem <formula>formula see original document page 55</formula> Em certas modalidades, R3 é um anel heterocíclico de 5 membros ligado ao anel B através de um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado de -N e O. Em certas modalidades, o anel heterocíclico é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquil, oxo e (CH2) 1-2NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou C1-C alquil. Exemplos particulares de OR15 incluem
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em certas modalidades, R3 é um anel heteroaril de 5-6 membros que tem 1-3 átomos de nitrogênio, em que o referido heteroaril é ligado ao anel B por um átomo de anel de nitrogênio. Um exemplo inclui 1Η-pirazolil, por exemplo 1H- pirazol-1 -il.
Em certas modalidades de compostos de fórmula I, R3 é Z
Em certas modalidades, Z é selecionado de
<formula>formula see original document page 55</formula>
e tautômeros desses. Exemplos de tautômeros dos grupos Z acima incluem aqueles em que R6 é hidrogênio, e podem ser representados pelas seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula>
Em certas modalidades, Z é selecionado de:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em certas modalidades, W é 0 ou S.
Em certas modalidades, W2 é 0 ou S.
Em certas modalidades, V é CR8R9.
Em certas modalidades, Z é selecionado de:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em certas modalidades, R é H'ou C1-C6 alquil.
Em certas modalidades, R8 e R8a são independentemente H ou C1-C6 alquil opcionalmente substituídos com ORa em que Ra é H ou C1-C6 alquil. Em outras modalidades, R8 e R8a junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel C3-C6 cicloalquil.
Em certas modalidades, Z é selecionado de
<formula>formula see original document page 56</formula> <formula>formula see original document page 57</formula>
Em certas modalidades, R3 é NR15C (=0) R16. Exemplos de R16 incluem, sem limitação, alquil, alquenil ou alquinil, em que os referidos alquil, alquenil e alquinil são opcionalmente substituídos com NRaRb.
Em outras modalidades, R3 é -NR15C (=0) R16 em que R15 é H ou metil e R16 representa C2-C6 alquenil opcionalmente substituídos com NRaRb. Exemplos incluem -NR15C(--0)- CH=CH2R16a em que R16a representa H ou a substituído ou unsubstituído C1-C6 alquil. Exemplos particulares de R3 incluem
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em outras modalidades, R3 é -NR15C (=O) R16 em que R15 é H ou metil e R16 representa um anel heterocíclico de 5-6 membros que tem um ou dois heteroátomos de anel e opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil. Exemplos de anel heterocíclicos incluem anéis piperidinil, tetrahidrofuranil, e tetrahidropiranil opcionalmente substituídos com C1-C6 alqui. Exemplos particulares de R3 incluem
Em outras modalidades, R3 ê -NR15C (=0) R16 em que R15 representa H ou metil e R16 representa C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquil e ORa. Em certas modalidades, Ra é H ou C1-C6 alquil. Exemplos particulares de R3 incluem CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, e CH3OCH2CH(CH3) C(O)NH-.
Em certas modalidades, R3 é -C (=0) NR15R16. Em certas modalidades, R15 e R16 independentemente são H ou C1-C6 alquil. Um exemplo particular de R3 é -C (=0) N (CH3) 2. Em outras modalidades, R15 e R16 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente tendo um segundo heteroátomo selecionado de N e O e opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil. Exemplos de o anel heterocíclico incluem piperazinil ou morfolinil opcionalmente substituídos com metil. Modalidades particulares de R3 incluem - C(=0)(4-morfolinil) e C(=0)(1-metilpiperazin-4-il).
Em certas modalidades, R3 é SO2R15. Em certas modalidades, R15 é C1-C6 alquil ou um grupo fenil opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil. Exemplos particulares de R3 incluem 4-metilbenzenosesulfonato ou etanossulfonato.
Em certas modalidades, R3 é SOR15. Em certas modalidades, R15 é C1-C6 alquil. Um exemplo particular e R3 é etilsulfinil.
Em certas modalidades, R3 é SR15. Em certas modalidades, R15 é C1-C6 alquil. Um exemplo particular de R3 é EtS-.
Em certas modalidades, R3 é halogênio. Um exemplo particular de R3 é brometo.
Em certas modalidades, R3 é -CO2R15. Em certas modalidades, R15 é um anel heterocíclico de 6 membros tendo um ou dois átomos de anel de nitrogênio (por exemplo piperidinil ou piperazinil). Em certas modalidades, o anel heterocíclico é substituídos com C1-C6. alquil (por exemplo metil) . Um exemplo particular de R3 é -CO2 (1- metilpiperazinil).
Em certas modalidades, R3 ê um grupo C1-C6 alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquil é substituído com OR15, em que R15 é H ou (C3-C6 alquil), como -(C1-C6 alquil)0H e -(C1-C6 alquil) 0 (C1-C6 alquil). Exemplos particulares de R3 incluem - (CH2) 3OH e - (CH2)3OCH3.
Em certas modalidades, R3 é um grupo C3-C6 alquinil. Em certas modalidades, o grupo alquinil ê substituídos com OR15. Em certas modalidades, R15 é H ou (C1-C6 alquil). Exemplos particulares de R3 incluem
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em certas modalidades, R3 é um grupo C3-C6 alquinil substituído com -NR15C(O)CH2ORa. Em certas modalidades, R15 é H ou C1-C6 alquil. Em certas modalidades, Ra é H ou C1-C6 alquil. Um exemplo particular de R3 é
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em certas modalidades, R3 é um grupo C3-C6 alquinil substituído com um anel heterocíclico de 6 membros tendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O, e SO2. Em certas modalidades, o anel heterocíclico tem pelo menos um átomo de nitrogênio de anel e é ligado ao grupo alquinil através do átomo de nitrogênio. Exemplos particulares de R3 incluem
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em certas modalidades, R3 é um grupo -NR15C(O)NR16R17, em certas modalidades, R15, R16 e R17 são independentemente H ou C1-C6 alquil. Exemplos particulares de R3 incluem
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em certas modalidades, R3 é um grupo -NR15C(O)NR16R17 em que R15 é H ou C1-C6 alquil e R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heteroclclico de 5-6 membros opcionalmente tendo um segundo heteroátomo selecionado de N e O. Exemplos incluem pirrolidinil, morfolinil e piperazinil rings. Em certas modalidades, o anel heterocíclico é substituídos com C1-C6 alquil. Exemplos particulares de R3 incluem
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em certas modalidades, R3 é um grupo heterociclilalquil. Exemplos incluem (CH2)p- (hetCyc) em que ρ é 1-6 e hetCyc é um anel heterocíclico de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundo átomo de anel selecionado de N e SO2. Um exemplo particular de R3 é
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em certas modalidades, R é um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO e SO2 e substituídos com o grupo M1-M2-M3-M4, em que M1, M2, M3 e M4 são como aqui definido.
Em certas modalidades, o anel heterocíclico de 5-6 membros é furanil, dihidrofuranil, tienil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, piridinil, pirrolil, pirimidinil, isoaxazolil ou oxadiazolil. Em uma modalidade particular, o anel heterocíclico é furanil.
Em certas modalidades, M1 é CH2, CH2CH2, C(O), ou CH2C(O). Em modalidades particulares, M1 é CH2.
Em certas modalidades, M2 é NH ou N (Ci-C6 alquil). Em modalidades partidulares, M2 é NH ou NMe.
Em certas modalidades, M3 é metileno, etileno ou propileno.
Em certas modalidades, M4 é SORf, SO2Rf, NReSO2Rf, SO2NRgRh, CO2Rf, ou CONRgRh, em que Rf, Rg e Rh são independentemente H ou C1-C4 alquil.
Exemplos particulares de R3 quando ele é representado por um anel heterocíclico de 5-6 membros substituído com o grupo M1-M2-M3-M4 incluem:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em uma modalidade particular, R3 é
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em certas modalidades, n é 1 e R2 é halogênio, CN, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, C1-C4-alquil, C1- C4-alcoxi, ou cicloalquil.
Em certas modalidades, a frase "R6 e R8 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" refere-se a um anel formado de um radical R6 e R8 anexado a diferentes átomos no mesmo grupo funcional, como em um grupo Q ou Z como acima definido. 0 anel heterocíclico formado pode ser um anel fundido ou um anel espirociclico.
Em certas modalidades, a frase "R7 e R8 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquil ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" refere-se a um anel espirociclico formado a partir de um radical R7 e R8 ligado ao mesmo átomo de carbono, por exemplo como em um grupo Z como acima definido em que W é CR7R8. Em outras modalidades, o anel pode ser um anel fundido formado pelo átomo de R7 que é parte do grupo CR7R8 e um átomo de R8 ligado a um carbono adjacente no grupo Z.
Em certas modalidades, a frase "R8 e R9 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquil ou heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" refere-se a um anel espirociclico formado a partir de um radical R8 e R9 ligado ao mesmo átomo de carbono, por exemplo, como em um grupo Z como acima definido em que V é CR8R9. Em outras modalidades, o anel pode ser um anel fundido formado pelo átomo de R9 do grupo CR8R9 e um átomo de R8 anexado a um carbono adjacente no grupo Z.
Em certas modalidades, a frase "R6 e R10 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" refere-se a um anel formado pelos grupos NR6 e R10 no grupo Q como acima definido. Em certas modalidades, a frase "R8 e R10 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" refere-se a um anel formado pelos átomos de N-R8 e R10 no grupo on o grupo Q como acima definido.
Em certas modalidades, a frase "R13 e R14 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado" refere-se a um anel carbocíclico formado a partir de um radical R13 e R14 ligado ao mesmo átomo de carbono, como em um grupo que tem a fórmula - S(O)p(CR13R14)q, -O (CR13R14) q-aril,
NR15 (CR13R14) q-aril, -O (CR13R14) q-heteroaril, -NR13(CR13R14)q- heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou -NR15(CR13R14)q- heterociclil, ou a um anel heterocíclico formado através de um radical R13 e R14 ligado a diferentes átomos no mesmo grupo, como em um grupo que tem a fórmula -NR14C(O)NR15R13, - NR13C (NCN) NR15R14, -NR13 (CR13R14) q-heteroaril ou -NR15(CR13R14)q -heterociclil.
Em certas modalidades, a frase "R13 e R15 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado" refere-se a um anel heterocíclico formado através de um radical R13 e R15 ligado a diferentes átomos no mesmo grupo, como em um grupo que tem a fórmula -NR13C (NCN) NR15R14, -NR15(CR13R14)q- aril, ou -NR15 (CR13R14) q-heterociclil.
Em certas modalidades, a frase "quaisquer dois de R15, R16 e R17 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico" refere-se a um anel heterocíclico formado a partir de um radical R15 e R16 ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, como em um grupo que tem a fórmula NR15R167 SO2NR15R16, C (=0) NR15R16, ou um radical Rls ou R17 anexado ao mesmo átomo de nitrogênio, como em um grupo que tem a fórmula NR15C (=0) NR16R17 . Em outras modalidades a frase refere-se a um anel heterocíclico formado a partir de um radical R15 e R16 ligado a diferentes átomos no mesmo grupo, como no grupo NR15OR16; NR15C (=0) R16, NR15C (=NCN) NR16R17, ou NR15C (=NCN) R16.
Deve ser entendido que em casos em que dois ou mais radicais são usados em sucessão para definir um substituinte anexado a uma estrutura, o primeiro radical nomeado é considerado como sendo terminal e o último radical nomeado é considerado como sendo anexado a uma estrutura em questão. Portanto, por exemplo, o radical arilalquil é anexado a uma estrutura em questão pelo grupo alquil.
Os compostos dessa invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem ser, portanto, produzidos como (R) - ou (S)-estereoisômeros individuais ou como misturas desses. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou denominação de um composto particular na especificação, e reivindicações dve incluir enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, racêmicas de outros tipos desses. Conseqüentemente, essa invenção também inclui isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros puros dos compostos dessa invenção.
O termo "enantiômero" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens em espelho não sobrepostas um do outro. O termo "diastereômero" refere-se a um par de isômeros óticos que não são imagens em espelho um do outro. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades de espectro, e reatividades.
Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas são abrangidas pelo escopo da invenção. 0 termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversão por meio de migração de um próton, como ceto-enol e isomerizações de imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
Nas estruturas aqui mostradas, em que a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Quando a estereoquímica é especificada por uma chave sólida ou linha pontilhada que representa uma configuração particular, então aquele estereoisômero é assim especificado e definido.
Em adição aos compostos de fórmula I, a invenção também inclui solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é quimicamente e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes que compreendem a formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não são limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina. O termo "hidrato" refere-se ao complexo em que a molécula de solvente é água.
Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou em um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, é ligado de forma covalente através de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino, hidroxi ou ácido carboxílico livre de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, sem limitação, os 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados pelos símbolos de três letras e também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4- tetrahidroisoquinoline-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc- butilglicina. Exemplos particulares de pró-fármacos dessa invenção incluem compostos de fórmula I ligados de forma covalente a um resíduo de fosfato ou um resíduo de valina.
Tipos adicionais de pró-fármacos são também englobados. Por exemplo, um grupo carboxil livre de um composto de fórmula I pode ser derivado como uma amida ou alquil éster. Como um outro exemplo, compostos dessa invenção que compreendem grupos hidroxi livres podem ser derivados como pró-fármacos por conversão do grupo hidroxi em grupos como, sem limitação, grupos de éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, ou
fosforiloximatiloxicarbonil, como apontado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidroxi e amino são também incluídos, assim como são pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxi. A derivatização de grupos hidroxi as (aciloxi)metil e (aciloxi)etil éteres em que o grupo acil pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído com grupos que incluem, sem limitação, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acil é um éster de aminoácido como acima descrito, são também englobados. Pró- fármacos desse tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996;39, 10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo como - (C1-C6) alcanoiloximatil, l((C1- C6) alcanoiloxi) etil, 1-metil-l-( (C1-C6) alcanoiloxi) etil, (C1- C6) alcoxicarboniloximatil, N- (C1-C6) alcoxicarbonil aminometil, succinoil, (C1-C6)alcanoil, a-amino(C1- C4)alcanoil, arilacil e α-aminoacil, ou a-aminoacil-a- aminoacil, em que cada grupo α-aminoacil é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P (O) (O (Ci-C6) alquil) 2 ou glicosil (o radical que resulta da remoção de um grupo hidroxil da forma de hemiacetal de um carbohidrato).
Aminas livres de compostos de fórmula I também podem ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções de pró-fármaco podem incorporar grupos que incluem, sem limitação, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo como R-carbonil, RO-carbonil, NRR' -carbonil em que ReR' são cada um independentemente (C1-C10) alquil, (C3-C7) cicloalquil, benzil, ou R-carbonil é um α-aminoacil natural ou α-aminoacil natural-a-aminoacil natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H, (C1-C6) alquil ou benzil, -C(OY0)Yi em que Y0 é (C1-C4) alquil e Y1 é (C1-C6) alquil, carboxi (C1-C6) alquil, amino (C1-C4) alquil ou mono-N- ou di- N, N-(C1-C6) alquilaminoalquil, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metil e Y3 é mono-N- ou di-N, N-(C1-C6) alquilamino, morfolino, piperidin-l-il ou pirrolidin-l-il.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, veja, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e cols. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e cols., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e cols., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada um desses é aqui especificamente incorporado por referência.
Um "sal farmaceuticamente aceitável", a menos que indicado de outra forma, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos, ou ambos, e conseqüentemente reagem com qualquer uma entre diversas bases inorgânicas ou orgânicas ou ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um mineral ou um ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, Butin-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos , naftaleno-1- sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um composto único da presente invenção pode incluir mais de uma porção ácida ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais em um composto único.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto ácido, por exemplo, um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidil, como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfahidroxi, como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou outros.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com metais alcalinoe e alcalinos terrosos como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica adequados incluem, por exemplo, sais de amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis (2- hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e outros sais. Outros sais de porções ácidas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglicosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
Os compostos de fórmula I também incluem outros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou purificação de compostos de fórmula I e/ou para separação de enantiômeros de compostos de fórmula I.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamente rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles aqui citados, com exceção do fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado é contemplado no escopo dos compostos da invenção; e seus usos. Isótopos de exemplo que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis nos ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiado (ou seja, 3H) e carbono-14 (ou seja, 14C) são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados como deutério (ou seja, 2H) pode gerar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades diminuídas de dosagem) e portanto podem ser preferidas em alguns casos. Isótopos que emitem positron como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de positron (PET) para examinar ocupância de receptor de substrato. Os compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem ser geralmente preparados por procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Metabólitos de compostos de fórmula I
Também dentro do escopo dessa invenção são os produtos metabólicos in vivo de compostos de fórmula I aqui descritos. Um "metabólito" é um produto farmacologicamente ativo produzido através de metabolismo no corpo de um composto especificado ou de um sal desse. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, glicoronidação, clivagem enzimática, e outros, do composto administrado. Portanto, a invenção inclui metabólitos de compostos de fórmula I, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto dessa invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um produto metabólico desse.
Produtos de metabólito tipicamente são identificados pela preparação de um isótopo radiomarcado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administração deles por via parenteral em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco, ou a um humano, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo (tipicamente cerca de 3 0 segundos a 30 horas) e isolação de seus produtos de conversão da urina; sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados uma vez que são rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epitopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabólito são determinadas em modo convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou NIVER. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira que os estudos convencionais de metabolismo de medicamento bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os produtos de metabólito, uma vez que não sejam encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
Síntese de compostos de fórmula I
Compostos de fórmula I podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos na área de química, particularmente em vista da descrição aqui contida. Os materiais de iniciação são geralmente disponíveis de fontes comerciais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ou são prontamente preparados com o uso de métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponíveis por meio do banco de dados online de Beilstein).
Compostos de fórmula I podem ser preparados unicamente ou como bibliotecas de composto que compreendem pelo menos 2, por exemplo 5 a 1.000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos de fórmula I podem ser preparadas por uma abordagem combinatõria nSplit e mix" (dividir e misturar) ou por síntese paralela múltipla com o uso de química de fase de solução ou fase sólida, por procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido uma biblioteca de composto que compreende pelo menos 2 compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
Para objetivos ilustrativos, os Esquemas 1-7 mostram método geral para a preparação dos compostos da presente invenção bem como intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas individuais de reação, veja a seção de Exemplos abaixo. Aqueles habilitados na técnica perceberão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da invenção, embora materiais de iniciação e reagentes específicos sejam mostrados nos Esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de iniciação e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, vários dos compostos preparados pelos métodos abaixo descritos também podem ser modificados em vista dessa revelação que usam química convencional bem conhecida por aqueles habilitados na técnica. <formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema 1
Esquema 1 ilustra a síntese de compostos de quinazolina "N-ligados" (4) da presente invenção em que A e E são como aqui definido. De acordo com Esquema 1,4-anilino 6-nitro-quinazolina (3) pode ser preparada por reação de uma anilina adequada (2) com uma quinazolina (1) substituída na posição 4 com um grupo de partida adequado, por exemplo, um cloreto, sob condições de ligação padrão. A reação de ligação pode ser realizada em vários solventes, como tBuOH, IPA ou DCE e pode necessitar de temperaturas elevadas e necessitar uma base leve, como EtN(iPr)2. em um exemplo, a reação é realizada em uma mistura de IPA e DCE aquecida a 80°C. Redução do grupo nitro do composto (3) pode ser realizda por vários protocolos de redução padrão conhecidos na técnica, como Pd/C e H2, Pd/C e hidrazina, Pt/C com NaOH e H2, Zn/AcOH, Zn/NH4C1 ou Fe/HOAc. Em um exemplo, a redução é realizada com Pd/C e H2. Quando R2 é um halogênio, a redução pode ser realizada Pt/C com NaOH e H2 ou Zn/NH4C1. A anilina resultante pode ser ligada com haletos, ou reagir com outros eletrófilos adequados como aldeídos, cloretos ácidos etc. para fornecer o composto (4) . Essas reações podem requerer uma base adequada e/ou temperaturas elevadas.
<formula>formula see original document page 75</formula> <formula>formula see original document page 76</formula>
O esquema 2 ilustra uma via alternativa para compostos de quinazolina "N-ligados" (4) em que AeE são como aqui definido. De acordo com Esquema 2,4-cloro-6-iodoquinazolina (5) pode ser usada no lugar de 4-cloro-6-nitroquinazolina (1) no Esquema 1 para preparar 4-anilino-6-iodoquinazolina (6). A reação de ligação cruzada mediada por paládio da iodoquinazolina resultante (6) com uma amina adequada R15NH2 para gerar o composto 4 pode ser realizada por tratamento com um catalisador de paládio, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2 (dppf) 2, Pd2(dba)3, um ligante de fosfino e uma base em um solvente orgânico adequado como THF, DME ou tolueno. Em um exemplo, a reação de ligação é realizada com o uso de Pd2(dba)3, X-PHOS e Cs2CO3 em THF e aquecimento a 65°C. Esquema 2 também demonstra a preparação de compostos C-ligados (7). Esses análogos podem ser preparados a partir do composto (6) por reações de ligação cruzada mediada por paládio com ácidos borônicos ou compostos de organo estanho com o uso de condições padrão reação de Suzuki ou Stille bem conhecidas na técnica. <formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 3
Esquema 3 ilustra uma via para compostos de oxazolina- quinazolina "N-ligados" em que AeE são como aqui definido. De acordo com Esquema 3, amidina (8) pode ser condensada com anilina adequada (2) na presença de um ácido como HOAc em um solvente orgânico adequado como isopropil acetato (IPAc) para fornecer a tiouréia (9) . A oxazolina (10) podem ser preparada por ciclização da tiouréia (9) sob várias condições, por exemplo, por tratamento da tiouréia (9) com TsCl e NaOH aquoso em THF.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 4
Esquema 4 ilustra a síntese de um quinazolina ligada a éter (13) da presente invenção em que AeE são como aqui definido. De acordo com Esquema 4,4-cloro-6-oxi-quinazolina (11) pode reagir com anilina adequada (2) sob condições de ligação padrão como descritas no Esquema 1 para fornecer composto (12) . A porção de oxigênio do composto (11) pode ser substituída com vários grupos Ra, em que Ra é H, R15 ou um grupos de proteção de álcool adequado, como um grupo acil. Depois da reação com a anilina, o grupo de proteção opcional pode ser removido sob condições adequadas, como amônia em MeOH no caso de um grupo de proteção de acetato. O grupo hidroxil do composto (12) pode ser ligado com um haleto de alquila adequado R15-X e uma base adequada, como K2CO3, Cs2CO3 ou Cs(OH)2 em um solvente orgânico como DMF ou acetona para fornecer composto 13. Em um exemplo, a alquilação é realizada com R15-Br usando Cs2CO3 como uma base em DMF. Alternativamente, R15-OH pode ser usado no lugar de R15-X: se o álcool foi convertido a um grupo de partida ativado, como um tosilato. Ainda em um outro método, o grupo hidroxil de 12 pode ser ligado com um álcool R15-OH sob condições padrão de Mitsunobu, como DIAD/PPh3 em THF, para fornecer composto 13.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 5 ilustra um método da preparação de intermediários de anilina (2a) e (2b) adequadas para uso nos Esquemas 1-4, de fenóis (14) e (15), respectivamente. Fenóis (14) e (15) são comercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura, ou podem ser preparados por aqueles habilitados na técnica por procedimentos padrão. Fenol (14) pode reagir com um 4-f luornitrobenzeno (16) opcionalmente substituído e uma base adequada, por exemplo, K2CO3, NaH, ou Cs2CO3 em um solvente orgânico polar como DMF em temperaturas elevadas para fornecer o produto ligado (17) . Em um exemplo, fenol (14) reage com um 4- fluornitrobenzeno (16) opcionalmente substituído na presença de Cs2CO3 em DMF a 8 O °C. O grupo nitro de (17) pode ser reduzido ao composto de anilina desejado (2a) usando métodos de redução padrão como Pd/C e H2, Pd/C e hidrazina, Pt/C com NaOH e H2, Zn/AcOH, Zn/NH4Cl ou Fe/HOAc. Em um exemplo, a redução é realizada com Pd/C e H2 (40 psi-275,79 kPa) . Quando R2 é um halogênio, a redução pode ser realizada com o uso de Pt/C com NaOH e H2 ou Zn/NH4C1. Em uma maneira similar, o Composto (2b) pode ser preparado a partir de fenol (15).
<formula>formula see original document page 79</formula>
Esquema 6 ilustra um método da preparação de intermediário de fenol (14a) adequado para uso no Esquema 5. Cloro-piridina (18) pode reagir com hidrazina, por exemplo em piridina a 80°C. 0 composto resultante pode então reagir com um equivalente de ácido carboxílico, como trietil ortoformato ou trimetoxi metano e ácido, como HCl, HOAc ou ácido 4-metilbenzenossulfônico. Em um exemplo, a ciclização é realizada com trimetoxi metano e ácido 4- metilbenzenossulfônico para fornecer o triazol. 0 grupo benzil pode ser removido sob condições padrão, por exemplo, Pd/C e H2, para gerar (14a) .
<formula>formula see original document page 79</formula> Esquema 7 ilustra um método da preparação de intermediário de fenol (14b) adequado para uso no Esquema 5. Um acetal adequadamente substituído pode reagir com DMF e POCl3 para fornecer um intermediário de dimetilamino- acrilaldeído. A conversão desse intermediário a uma pirrazolopirimidina pode ser realizada por tratamento com uma 1H-pirazol-3-amina opcionalmente substituída em base em temperaturas elevadas, por exemplo, NaOMe em MeOH a 60°C. 0 grupo benzi 1 pode ser removido para gerar (14b) . sob condicões Dadrão. como Pd/C e Ho.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Esquema 8
Esquema 8 ilustra a preparação de intermediários de anilina (2c) e (2d) adequados para uso nos Esquemas 1-4. De acordo com Esquema 8, a reação de ligação cruzada mediada por paládio de 2-cloro-4-benziloxi-piridina (18) com uma amina adequada para gerar composto (19) pode ser realizada por tratamento com um catalisador de paládio, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2OPPO2, Pd2(dba)3, um ligante de fosfino e uma base em um solvente orgânico adequado como THF, DME ou tolueno. Em um exemplo, a ligação é realizada usando LHMDS com Pd2(dba)3, X-PHOS e Cs2CO3 em THF e aquecimento a 65°C. A 2-aminopiridina resultante pode ser opcionalmente protegida como o Boc-carbamatoo sob condições padrão, por exemplo, Boc2O em tBuOH. O grupo benzi1 do composto (19) pode ser removido sob condições padrão, como Pd/C e H2. O fenol resultante reage então com um 4-fIuor- nitrobenzeno (16) opcionalmente substituído como descrito no Esquema 5 para fornecer o produto ligado (20). O grupo Boc do composto (20) pode ser removido com ácido, por exemplo, TFA em DCM. A 2-aminopiridina desprotegida (21) pode ser convertida a um derivado de imidazopiridina por reação com um composto 2-halo-carbonil adequadamente substituído. Por exemplo, composto (21) pode reagir com cloroacetaldeído, cloroacetona, ou 2-cloropropanal em THF aquecido em refluxo. A conversão do composto (21) em triazolopiridinas pode ser realizada por procedimento de duas etapas que inclui condensação de (21) com dimetilforamida dimetilacetal para fornecer um derivado de N,N-dimetil-formimidamida, que reage então com ácido hidroxilamina sulfônico para fornecer a triazolopiridina. Redução do grupo nitro correspondente pode ser realizada como descrito no Esquema 5 para fornecer compostos (2c) e (2d).
<formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula>
Esquema 9 ilustra uma síntese alternativa de composto intermediário de anilina (2e) e (2f) adequado para uso nos Esquemas 1-4. De acordo com Esquema 9, 2-cloro-5- hidroxipiridina reage com um 4-fluornitrobenzeno (16) opcionalmente substituído como descrito no Esquema 5. O derivado de cloro (22) pode ser convertido ao derivado de amino (23) sob condições de ligação cruzada mediada por paládio como descrito no Esquema 8. A conversão do composto (23) para fornecer imidazopiridinas ou triazolopiridinas pode ser realizada sob condições adequadas como descrito no Esquema 8. Redução dos grupos nitro correspondentes pode ser realizada como descrito no Esquema 5 para fornecer compostos (2e) e (2f).
<formula>formula see original document page 82</formula>
Esquema 10 ilustra uma síntese alternativa de composto intermediário de anilina (2g) adequado para uso nos Esquemas 1-4. De acordo com Esquema 10, benzofundidos heterociclos (14) substituídos com fenol e (25) pode reagir com dimetil tiocarbamoil cloreto e uma base, por exemplo, NaH em THF, com aquecimento a re fluxo. O rearranjo do tiocarbonil carbamato resultante é realizado por aquecimento a temperaturas elevadas, por exemplo, 200°C, em difenil éter. O produto é então hidrolisado sob condições básicas, como KOH em MeOH aquecido em refluxo. O tiol (24) pode então reagir com um 4-fluornitrobenzeno (16) opcionalmente substituído como descrito no Esquema 5. Redução do grupo nitro pode ser realizada como descrito no Esquema 5, por exemplo, com Fe/HOAc ou Zn/NH4Cl, para fornecer composto (2g). Uma síntese alternativa de anilina (2g) inclui reação de um composto heterocíclico fundido halo-substituído (25), em que X = Br, com (iPr)3SiSH e um catalisador de paládio, por exemplo Pd(PPh3)4 em THF, e aquecimento até refluxo. O tiol protegido resultante (26) pode ser de-silado e reagir com um 4-fluornitrobenzeno (16) opcionalmente substituído in si tu com uma fonte de fluoreto, como CsF em DMF. Redução do grupo nitro para gerar (2a) é realizada sob condicões oadrão de reação.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Esquema 11
Esquema 11 ilustra um método da preparação de anilina (2h) adequada para uso nos Esquemas 1-4. De acordo com Esquema 11, cloreto ácido (27) reage com 2-piridona e uma base para gerar éster (28), por exemplo, com Et3N em DCM. Ácido borônico (29) é preparado do heterociclo fundido halo-substituído (25) por condições padrão, por exemplo, por tratamento com nBuLi em baixas temperaturas seguido por B(OMe)3. Composto (28) é então ligado com ácido borônico (29) sob condições de ligação cruzada mediada por paládio, por exemplo, Pd(OAc)2, PPh3 e dioxano, e aquecimento a 50°C (Tatamidani, H.; Kakiuchi, F.; Chatani, N. Org. Lett. 2004, 6, 3597), O composto nitro resultante pode ser reduzido sob condições padrão como descrito no Esquema 5, como Fe/FIOAc ou Zn/NH4C1, para fornecer composto (2h).
<formula>formula see original document page 84</formula>
Esquema 12
Esquema 12 mostra um método da preparação de compostos de fórmula I em que AeE são como aqui definido, anel B é um anel benzo fundido e R3 é um grupo Z que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R8b é H ou metil
<formula>formula see original document page 84</formula> Esquema 13
Esquema 13 mostra um método da preparação de compostos de fórmula I em que AeE são como aqui definido, anel B é um anel benzo fundido e R3 é um grupo Z que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Os compostos de fórmula I podem ser preparados com o uso de métodos de reação conhecidos na técnica ou por métodos análogos àqueles conhecidos na técnica. Essa invenção também fornece métodos da preparação de compostos de fórmula I, que compreendem:
(a) a reação de um composto de fórmula (Fl)
<formula>formula see original document page 85</formula>
com um composto de fórmula (F2)
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que Z representa um átomo ou grupo de partida; ou
(b) para um composto de fórmula I em que G é N, a reação de um composto de fórmula (F3)
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que R representa um grupo amino terciário, por exemplo, di(1-6C)alquilamino, como dimetilamino, com um composto de fórmula (Fl); seguido, se necessário, por conversão do composto de fórmula I em um outro composto de fórmula I que tem um grupo R3 diferente.
Mais particularmente, essa invenção fornece métodos da preparação de compostos de Fórmula I, que compreendem:
(c) para um composto de fórmula I em que R3 é -NHRx e Rx é R15 ou -C(O)R15i e R15 é como definido para Fórmula I, reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é -NH2 com um agente de alquilação ou um agente de acilação R15-X1 em que R15-X1 é um ácido ou derivado reativo desse (como R15C(O)Cl) ou em que X1 é um grupo de partida como grupo halogênio, opcionalmente na presença de uma base; ou (d) para um composto de fórmula I em que R3 é -NHR15 e R15 é como definido para Fórmula I, a reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é um grupo iodeto com um composto que tem a fórmula R15NH2 na presença de um 15 catalisador de paládio e um ligante de fosfino; ou
(e) para um composto de fórmula I em que R3 é R15 e R15 é como definido para Fórmula I, a reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é um grupo iodeto com um composto que tem a fórmula R15B(OH)2 ou R15SnBu3 na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfino; ou
(f) para um composto que tem a fórmula I em que R3 é O R15 e R15 é alquil, alquenil, ou alquinil, a reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é OH com R15- X2 em que R15 é alquil, alquenil ou alquinil e X2 é um grupo de partida, na presença de uma base; ou
(g) para um composto que tem a fórmula I em que R3 é OR15 e R15 é alquil, alquenil ou alquinil, a reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é -OR15a e - OR15a é um grupo sulfateo como um grupo tosilato, com um composto que tem a fórmula R15OH na presença de uma base; ou
(h) para um composto que tem a fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (F3)
<formula>formula see original document page 87</formula>
a reação de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é um grupo iodeto com um composto que tem a fórmula (F4)
<formula>formula see original document page 87</formula>
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de fosfino e uma base; ou
(i) para um composto que tem a fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (F5)
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que R6 é metil, ciclização de um composto de
fórmula I correspondente em que R3 é um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que R6 é metil na presença de uma base e um
cloreto de sulfonila como cloreto de tosila; ou
(j) para um composto que tem a Fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (F5)
<formula>formula see original document page 87</formula> em que R6 é Η, ciclização de um composto de fórmula I correspondente em que R3 é um grupo de fórmula (F6) em que R6 é H na presença de diispropil azodicarboxilato e um ligante de fosfino como PPH3; ou
(k) para um composto que tem a fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (F7)
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que R6 é H, reação de um composto correspondente que tem a fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (F6) e R6 é H na presença de uma base e um cloreto de sulfonila.
Acredita-se que certos intermediários descritos nos Esquemas acima descritos e nos Exemplos são novos e são fornecido como aspectos adicionais da invenção. Em particular, essa invenção também fornece composto de fórmula (Fl)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em que R1, R2, A, Een são como definido para Fórmula I. Compostos de fórmula (Fl) são úteis para a preparação de compostos farmacêuticos como os inibidores de ErbB de fórmula I.
Na preparação de compostos de fórmula I, a proteção de funcionalidades remotas (por exemplo, aminas primárias ou secundárias, álcoois etc.) de intermediários podem ser necessárias. A necessidade por tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino adequados (NH-Pg) incluem acetil, trifluoroacetil, t- butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBz) e 9- fluorenilmetilenooxicarbonil (Fmoc). A necessidade por tal proteção é facilmente determinada por pessoa habilitada na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, veja, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Métodos de separação
Em qualquer um dos métodos sintéticos para a preparação de compostos de fórmula I, pode ser vantajoso separar os produtos de reação um do outro e/ou de materiais de iniciação. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas é separado e/ou purificado ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na prática. Tais separações envolvem, por exemplo, extração de multifase, cristalização de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: métodos e aparelhos de cromatografia de fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho; troca iônica; líquida de pressão alta, média e baixa; analítica de pequena escala; de leito móvel simulado (SMB) e preparatória de camada fina ou espessa, bem como técnicas de cromatografia flash e de camada fina de pequena escala.
Uma outra classe de métodos de separação envolve tratamento da mistura de reação com um reagente selecionado para se ligar a ou tornar separável um produto desejável, material de iniciação que não reagiu, subproduto da reação, ou outros. Tais reagentes incluem adsorventes como carbono ativado, peneiras moleculares, meio de troca iônica, ou outros. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no case de um material ácido, reagentes de ligação como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos como éteres em cruz, reagentes de extração de íon líquidos/líquidos (LIX), ou outros.
A seleção de método(s) de separação adequados depende da natureza do materiais envolvido. Por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos polares funcionais em cromatografia, estabilidade de materiais em meio ácido e básico em extração de multifase, e outros. Um pessoa habilitada na técnica aplicará técnicas com maior probabilidade de atingir a separação desejada.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto adequado oticamente ativo (por exemplo, auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise) dos diaestereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaril substituído) e são considerados como parte dessa invenção. Enantiômeros também podem ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica com o uso de um método como formação de diastereômeros com o uso de agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wileni S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113 (3) :283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e conversão aos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Veja: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Mareei Dekker, Inc., New York (1993).
Sob o método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras como brucina, quinina, efedrina, estriquinina, a- metil-β-feniletilamina (anfetamina), e outros com compostos assimétricos que portam funcionalidade ácida, como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a se separar por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros óticos de compostos amino, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido lático pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, por método (2), o substrato a ser resolvido reage com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de derivação enantiomericamente puros, como derivados de mentil, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para gerar o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinação da pureza ótica envolve fazer ésteres quirais, como um mentil éster, por exemplo, (- )mentil cloroformato na presença de base, ou éster de Mosher, a-Metoxi-a(trifluormetil)fenil acetato (Jacob HI. J. Org. Chenz., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de "H RMN" para a presença dos dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos.
Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia normal e de de fase reversa após métodos para separação de naftil- isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3) , a mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatograf ia com o uso de uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (198 9) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distintos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, como rotação ótica e dicroismo circular. Métodos de tratamento com compostos de fórmula I
Os compostos da presente invenção podem ser usados como agentes profiláticos ou terapêuticos para o tratamento de doenças mediadas por modulação ou regulação de receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla. Uma "quantidade eficaz" visa significar aquela quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero que necessite de tal tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento para uma doença mediada pela atividade de um ou mais receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla. Dessa forma, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado de Fórmula I ou um solvato, metabólito ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, é uma quantidade suficiente para modular, regular ou inibir a atividade de um ou mais receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla, de forma que uma condição de doença que é mediada por aquela atividade é reduzida ou aliviada.
Os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se ao tratamento terapêutico e profilático ou medidas preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar um mudança fisiológica ou distúrbio indesejado. Para os objetivos dessa invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (ou seja, sem piora) da doença, retardo da progressão da doença, melhoria do estado da doença, e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável.
"Tratamento" também pode significar o prolongamento da sobrevida quando comparada à sobrevida esperada se não receber o tratamento, aqueles que necessitam de tratamento incluem aquele já com a condição ou distúrbio bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles em que a condição ou distúrbio deve ser evitado. Os termos "tratando", "tratar" e "tratamento" abrange tratamento preventativo, ou seja, profilático, e paliativo.
Os compostos da presente invenção possuem propriedades anti-proliferação celular, que acredita-se que surja de sua atividade inibidora de receptor de tirosina quinase classe I. Portanto, os compostos da presente invenção devem ser úteis no tratamento de doenças ou condições médica mediadas, isoladamente ou em parte por enzimas de receptor de tirosina quinase Classe I, ou seja ,os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de receptor de tirosina quinase Classe I em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento, portanto, os compostos da presente invenção fornecem um método para o tratamento da proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de enzimas de receptor de tirosina quinase Classe I, ou seja, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anti-proliferativo mediado isoladamente ou em parte pela inibição de receptor de tirosina quinase Classe I. Portanto, os compostos da presente invenção devem ser úteis no tratamento de câncer ao fornece um efeito anti- proliferativo, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis ao receptor de tirosina quinase Classe I como cânceres da mama, pulmão, cõlon, reto, estômago, próstata, bexiga, pâncreas e ovário. Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de outras doenças de proliferação celular como psoríase. Conseqüentemente, um aspecto dessa invenção relaciona- se a uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo um crescimento celular anormal em um mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperproliferativo" são usados de forma intercmabiável nesse pedido.
"Crescimento celular anormal," como aqui usado, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao crescimento celular que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). Isso inclui, por exemplo, o crescimento anormal de (1) células tumorais (tumores) que proliferam por expressão de uma tirosina quinase mutada ou super-expressão de um receptor de tirosina quinase; (2) células benignas e malignas das outras doenças proliferativas em que ocorre ativação aberrante de tirosina quinase; (3) quaisquer tumores que proliferam por receptor de tirosina quinases; (4) quaisquer tumores que proliferam por ativação aberrante de serina/treonina quinase; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ocorre a ativação aberrante de serina/treonina quinase.
Em uma modalidade, crescimento celular anormal em câncer. Portanto, essa invenção fornece métodos de tratamento de câncer, que compreende a administração a um mamífero em necessidade dessa de uma quantidade terapêutica de ma composição dessa invenção.
Em certas modalidades, o referido câncer ê selecionado de câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falõpio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da supra-renal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfornas linfócitos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma de pituitária, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
A invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou o tratamento de dor em um mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também relaciona-se a um método para o tratamento de pancreatite ou doença renal ou o tratamento de dor em um mamífero como acima descrito, que compreende administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também relaciona-se a um método para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também relaciona-se a um método para tratar uma doença relacionada à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de tais doenças incluem, mas não são limitados a, angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica ou outra condição inflamatória como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas como psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer ovariano, de mama, pulmão, pancreático, de próstata, de cólon e epidermóide.
A invenção também relaciona-se a uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição relacionada a doença inflamatória, doença autoimune, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doença infecciosa, doença viral, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa
em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, pró-fármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos das doenças e/ou condições acima incluem, sem limitação, artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças cutâneas como psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, respostas alérgicas incluindo asma, rinite alérgica e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença do rim policístico, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, osteoartrite, neurofibromatose, rejeição a transplante de órgãos, caquexia e dor.
Pacientes que podem ser tratados com composições da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como tendo psoríase,restenose, aterosclerose; BPH, câncer pulmonar, câncer ósseo, CMML, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer testicular, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer das glândulas tireóide, paratireóide, ou supra-renal), sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfomas linfócitos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal) ou neoplasias do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, Iinfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma de tronco cerebral ou adenoma de pituitária).
Também é fornecido um composto de fórmula I para uso como um medicamento no tratamento das doenças e condições acima descritas em um mamífero, como um humano, que sofre de tal distúrbio. Também é fornecido o uso de um composto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições acima descritas em um mamífero, como um humano, que sofre de tal distúrbio. Terapia de combinação
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais medicamentos adicionais como abaixo descrito, a dose do segundo medicamento pode ser adequadamente selecionada com base na dose clinicamente empregada. A proporção do composto da presente invenção e o segundo medicamento pode ser adequadamente determinada de acordo com o sujeito da administração, a via de administração, a doença alvo, a condição clínica, a combinação, e de outros fatores. Em casos em que o sujeito da administração é um humano, por exemplo, o segundo medicamento podem ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto da presente invenção.
Em certas modalidades da invenção, um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreende a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I que é eficaz no tratamento do crescimento celular anormal em combinação com um agente anti-tumor selecionado das seguintes categorias:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações desses; como usado em oncologia, como agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, bussulfan e nitrosouréia; antimetabólitos (por exemplo, antifolatos como fluoropirimidinas como 5- fluoruracil e tegafur, raltitrexed, metotrexate, citosina arabinside, hidroxiuréia, ou, um dos antimetabólitos preferidos revelado no Pedido de Patente Européia No.
239362 como ácido N-(5 -[N-(3,4-dihidro-2-metil-4- oxoquinazon-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L- glutâmico); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas como adriamicina; blebtmicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como eptoposide e teniposide, amsacrina, topotecan e campotecina); e inibidores de cinesina KSP mitótica;
(ii) agentes citostáticos como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno); infra-reguladores de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestratrant); antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona e CAS0DEX™ (4'-ciano-3-(4-fluorfenilsulfonil) - 2-hidroxi-2-metil-3'- (trifluormetil)propionanilida) ) ;
antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuporelina e buserelina); progestógenos (por exemplo, acetatod e megestrol); inibidores da aromatase (por exemplo, asanastrozol, letrozol, vorazol e exemestano); inibidores de 5a-reductase como finasteride; e inibidores de p3 8 como aqueles revelados nas Publicações U.S. Nos. 2004/0176325, 2004/0180896, e 2004/0192635; (iii) agentes que inibem invasão de células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função de receptor ativadores de uroquinase plasminogênio);
(iv) inibidores da função de fator de crescimento como anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti- erbB2 trastumuzab [HERCEPTIN™] e o anticorpo anti-erbB 1 cetuximab [C225]), inibidores e farnesil transferase, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina- treonina quinase (por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina quinases como N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil) - 6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI- 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)); inibidores da família de fatores de crescimento derivado de plaquetas; inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócito; e inibidores de MEK como PD325901 e compostos como aqueles revelados na Publicação de Patente U.S. 2004/0116710;
(v) agentes antiangiogênicos como aqueles que inibem os efeitos de fator de crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo de fator de crescimento celular endotelial anti-vascular bevacizumab [AVASTIN™] , compostos como aqueles revelados nas Publicações PCT Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, inibidores de MMP, inibidores da COX-2 e angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular como Combretastatina A4 e compostos revelados nas Publicações PCT Nos Nos. WO 99/02166,- WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434, e WO 02/08213;
(vii) terapias anti-senso (por exemplo, aqueles que são direcionados aos alvos listados acima como ISIS 2503, e anti-ras anti-senso);
(viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, GVAX™, abordagens para subsituir genes aberrantes como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada a gene) como aquelas que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima bacteriana de nitrorredutase e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia como terapia genética de resistência muit!medicamentosa;
(ix) interferon; e
(x) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, como transfecção com citocinas como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens de uso de células imunes transfectadas como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que usam linhas de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens que usam anticorpos anti-idiotípicos.
Em uma modalidade o segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regimed e dosagem tem atividades complementares ao composto de fórmula I de forma que eles não afetem adversamente um ao outro. Tais medicamentos são adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o objetivo pretendido. Portanto, um outro aspecto da presente invenção fornece uma composição que compreende um composto de fórmula I, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse; em combinação com um segundo medicamento, como aqui descrito.
O composto(s) de Fórmula I e o agente farmaceuticamente ativo adicional podem ser administrados juntos em uma composição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados separadamente isso pode ocorrer simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem. Tal administração seqüencial pode ser próxima em tempo ou remota. As quantidades do composto(s) de fórmula I e do segundo agente(s) e o tempo relativo de administração serão selecionados para atingir o efeito terapêutico combinado desejado.
Dosagens adequadas para qualquer um dos agentes coadministrados acima são aquelas presentemente usadas e podem ser diminuídas devido à ação combinada (sinergia) do agente recém identificado e de outros agentes quimioterápicos ou tratamentos.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e se mostrar "sinérgica", ou seja, o efeito atingido quando os ingredientes ativos usados juntos é maior que a soma dos efeitos que resulta do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser atingido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada, de dosagem unitária; (2) liberados por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por alguns outros regimes. Quando liberado em terapia de alternância, um efeito sinérgico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou liberados seqüencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, ou seja, serialmente, enquanto em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
Os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, em combinação com medicamento(s) adicionais como um agente terapêutico para:
Administração de compostos de fórmula I
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Deve-se perceber que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Quando o composto é administrado por via oral, ele pode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido etc. com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Quando o composto é administrado por via parenteral, ele pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária, como abaixo detalhado. Formulações farmacêuticas
Para usar um composto de fórmula I ou um sal, solvato, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com esse aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, metabólito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção são formuladas, dosadas e administradas em uma maneira, ou seja, quantidades, concentrações, esquemas, duração, veículos e vias de administração, consistentes com boa prática médica. Fatores para consideração nesse contexto incluem o distúrbio particular sendo tratado, o mamífero particular sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de liberação do agente, o método de administração, o esquema de administração, e outros fatores conhecidos pelo profissional médico. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto a ser administrado será determinada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para evitar, melhorar, ou tratar o distúrbio. 0 composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável do medicamento e para permitir que a adequação do paciente com o regime prescrito.
A composição para uso nessa é preferivelmente estéril. Em particular, formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização é facilmente realizada, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis. 0 composto pode ser estocado comumente como uma composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
Formulações farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem ser preparadas para várias vias e tipos de administração. Por exemplo, um composto de fórmula I que tem o grau desejado de pureza pode ser opcionalmente misturado com diluentes, veículos, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), na forma de uma formulação liofilizada, um pó moído, ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida por mistura em temperatura ambiente no pH adequado, e no grau desejado de pureza, com veículos fisiologicamente aceitáveis, ou seja, veículos que são não tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações empregadas. 0 pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. a formulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade adequada. As formulações podem ser preparadas com o uso de procedimentos convencionais de dissolução e mistura. Por exemplo, a substância do medicamento (ou seja, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvido em um solvente adequado na presença de um ou mais excipientes.
O veículo, diluente ou excipiente particular usado dependerá do meio e objetivo para o qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Solventes são geralmente selecionado com base em solventes reconhecidos por pessoas habilitadas na técnica como segunros (GRAS) a serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300) etc. e misturas desses. Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como octadecildimetilbenzil amônio cloreto; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil ou benzil álcool; alquil parabeno como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos que cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares como sacarose, manitol, trehalose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos Zn-protexna); e/ou tensoativos não iônicos como TWE ΕΝ™, PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG). As formulações também podem incluir um ou mais agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacificidade, glidantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer ma apresentação elegante do medicamento (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica desse) ou auxiliar na manufatura do produto farmacêutico (ou seja, medicamento). Os ingredientes farmacêuticos ativos também podem ser englobados em preparados de microcápsulas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximatilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de liberação de medicamento coloidal (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são reveladas em Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (198 0) . Um "lipossomo" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipxdeos, fosfolipídeos e/ou tensoativos que é útil para a liberação de um medicamento (como os compostos aqui revelados e, opcionalmente, um agente quimioterápico) a um mamífero. Os componentes do lipossomo são comumente arranjados em uma formação de bicamada, similar ao arranjo de lipídeo de membranas biológicas. Preparações de liberação sustentada dos compostos de fórmula I podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos hidrofóbicos contendo um composto de fórmula I, cujas matrizes estão na forma de artigos com formato, por exemplo, filmes, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato), ou poli(vinilálcool)), polilactídeos (Patente
U.S. No. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, etileno-vinil acetato não degradável, copolímeros degradáveis de ácido lático- ácido glicólico como LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis compostas de copolimero de ácido lático- ácido glicólico e acetato de leuprolide) e ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutírico.
As composições farmacêuticas de compostos de fórmula I podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril.
Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, como uma solução em 1,3- butanodiol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixados estéreis podem ser convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse objetivo qualquer óleo fixado pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos como ácido oléico também podem ser usados na preparação de injetáveis.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As composições da invenção também podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo como comprimidos, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido) , para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido).
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes ligantes como, por exemplo, amido; agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como etil ou propil p- hidroxibenzoato, e antioxidantes, como ácido ascórbico. Formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas, tanto para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, quanto para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em ambos os casos, usando agentes de revestimento e procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.
Composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas duras de gelatina, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolin, ou como cápsulas macias de gelatina, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma de pó fino juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximatilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umidificantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxetileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (como, por exemplo, etil ou propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (como, por exemplo, ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes edulcorantes (como, sacarose, sacarina ou aspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (como, por exemplo, óleo de aráquis, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de amendoim) ou em um óleo mineral (como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante como cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente
contêm o ingrediente ativo juntamente com um agente de dispersão ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes edulcorantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como azeite de oliva ou óleo de aráquis, ou a óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, tais como grão de soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, sorbitano monooleato) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno como, por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, flavorizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente emoliente, conservante, flavorizante e/ou corante.
Formulações de supositório podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e irá, portanto, derreter no reto para liberar o medicamento. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis. Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações em dispositivos intra-uterinos, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo além do ingrediente ativo veículos como são conhecidos na técnica a serem adequados.
Formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas formulando-se o ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.
Composições para administração transdérmica podem estar na forma daqueles emplastros cutâneos transdérmicos que são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em aumentos de mícrons como 0,5, 1, 3 0 mícrons, 3 5 mícrons etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a atingir os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos como compostos usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios como abaixo descrito.
A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada de várias formas dependendo do método usado para administração do medicamento. Por exemplo, um artigo para distribuição pode incluir um recipiente que tem depositado nele a formulação farmacêutica em uma forma adequada. Recipientes adequados são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e incluem materiais como frascos (plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros de metal, e outros. 0 recipiente também podem incluir uma montagem à prova de adulteração para evitar acesso indiscriminado ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. 0 rótulo também pode incluir avisos importantes. As formulações também podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou de multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser estocados em uma condição liofilizada que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como acima citado, ou uma fração adequada dessa, do ingrediente ativo.
A invenção também fornece composições veterinárias que compreendem um composto de fórmula I junto com um veículo de veterinária. Veículos de veterinária são materiais úteis para o objetivo de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essa composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra via desejada.
A quantidade de um composto dessa invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente ria variar dependendo do indivíduo tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do julgamento do profissional médico. Em uma modalidade, uma quantidade adequada de um composto de fórmula I é administrada a um mamífero em necessidade dessa. A administração em uma modalidade ocorre em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia. Em uma outra modalidade, a administração ocorre em uma quantidade entre 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 4 0 mg/kg de peso corporal por dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais que adequados, embora em outros casos doses ainda maiores possam ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral danoso, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias doses menores para administração por todo o dia. Para informação adicional sobre vias de administração e regimes de dosagem, veja o capítulo 25.3 no Volume 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamori Press 1990, que é especificamente aqui incorporado por referência.
A invenção também fornece composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido junto com um veículo veterinário. Veículos veterinários são materiais úteis para o objetivo de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são inertes ou aceitáveis na técnica veterinária art e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essa composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por uma outra via desejada. A quantidade de um composto dessa invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá variar necessariamente dependendo do indivíduo tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do julgamento do profissional médico. Em uma modalidade, uma quantidade adequada de um composto de fórmula I é administrada a um mamífero em necessidade dessa. A administração em uma modalidade ocorre em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia. Em uma outra modalidade, a administração ocorre em uma quantidade entre 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 40 mg/kg de peso corporal por dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais que adequados, embora em outros casos doses ainda maiores possam ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral danoso, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias doses menores para administração por todo o dia. Para informação adicional sobre vias de administração e regimes de dosagem, veja o capítulo 25.3 no Volume 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamori Press 1990, que é especificamente aqui incorporado por referência.
Artigos de manufatura
Em uma outra modalidade da invenção, é fornecido um artigo de manufatura, ou "kit", que contém materiais úteis para o tratamento dos distúrbios acima descritos. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente que compreende um composto de fórmula I, ou um solvato, metabólito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse. O kit também pode compreender um rótulo ou inserção no interior ou associado com o recipiente. O termo "inserção de embalagem" é usado para referir-se a instruções incluídas costumeiramente em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos em relação ao uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modalidade, o rótulo ou inserção de embalagem indica que a composição que compreende um composto de fórmula I pode ser usada para tratar uma ou mais da doenças ou distúrbios aqui revelados.
Em uma modalidade, o kit também compreende um recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagem em blister etc. 0 recipiente pode ser formado a partir de vários materiais como vidro ou plástico. 0 recipiente pode conter um composto de fórmula I ou uma formulação desse que é eficaz para o tratamento de uma ou mais doenças ou distúrbios aqui revelados e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).
0 kit pode também compreender direções para a administração do composto de fórmula Ie, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, quando o kit compreende uma primeira composição que compreende um composto de fórmula I e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode também compreender direções para a administração simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente em necessidade dessa.
Em uma outra modalidade, os kits são adequado para a liberação de formas sólidas de um composto de fórmula I, como comprimidos ou cápsulas. Tal kit pode incluir inúmeras dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma "embalagem em blister".
Embalagens em blister são bem conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usados para embalar formas de dosagem unitária de fármacos. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendário, designando os dias no esquema de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, um artigo de manufatura pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto de fórmula I contido nele; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida nele, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto tendo, por exemplo, atividade anti- hiperproliferativa. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo de manufatura pode também compreender um terceiro recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele também pode incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Em certas outras modalidades em que o kit compreende uma composição de Fórmula I e um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter as composições separadas como um frasco dividido ou um pacote metálico dividido, no entanto, as composições separadas também podem ser contidas em um recipiente único não dividido. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo profissional.
Exemplos biológicos
Exemplo A
Ensaios enzimáticos de EGFR/ErbB2
Placas de 96 poços Thermo LabSystems Immulon 4HBX são revestidas por incubação de um dia para o outro em temperatura ambiente com 100 μΐ por poço de 0,25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) em PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato). 0 excesso de PGT é removido por aspiração, e a placa é lavada três vezes com tampão de lavagem (Tween 20 0,1% em PBS) . A reação de quinase é realizada em 100 μΐ de 50 mM HEPES (pH 7.3) contendo 125 mM cloreto de sódio, 24 mM cloreto de magnésio, 0,1 mM ortovanadato de sódio, 15 pM ATP (trifosfato de adenosina) e 0,3 unidades/ml de EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico) (BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). O composto em DMSO (dimetilsulfoxido) é adicionado para gerar uma concentração final de DMSO de cerca de 1%. A fosforilação é iniciada pela adição de ATP e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. A reação de quinase é terminada por aspiração da mistura de reação e subseqüente lavagem com tampão de lavagem (veja acima). PGT fosforilado é detectado por incubação com 100 μΐ por poço de anticorpo antifosfotirosina PY20 conjugado a HRP (Zymed Laboratories, Inc., South San Francisco, CA) diluído até 0,2 pg/ml em BSA 3% e Tween 20 0,05% em PBS. O anticorpo é removido por aspiração, e a placa é lavada com tampão de lavagem. 0 sinal colorimétrico é desenvolvido pela adição de 100 μΐ por poço de Substrato de Peroxidase de Micropoço TMB (Kirkegaard e Perry, Gaithersburg, MD), e interrompido pela adição de 100 μΐ por poço de 1 M ácido fosfórico. Fosfotirosina é medida por absorbância a 450 nm.
A quinase ErbB2 é como acima usando 250 ng/ml de domínio intracelular de erbB2 no lugar de EGFR. 0 domínio intracelular da tirosina quinase ErbB2 (aminoácidos 691 - 1.255) é expresso como uma proteína his-tagsred em Baculovírus e purificado por quelação com níquel, troca iônica e cromatografia por exclusão de tamanho.
Os compostos da presente invenção têm IC50S de menos do que 1 nM a 50 mM. Exemplo B
Ensaio de fosforilação de ErbB2 celular
A potência celular de compostos é medida pela inibição de erbB2 fosforilado (p-erbB2) na linha de células BT4 74 que superexpressa erbB2 e conseqüentemente, tem altos níveis basais de p-erbB2. Células BT474 são plaqueadas em placas de 96 poços e incubadas de um dia para o outro a 31°C/5% CO2. No próximo dia, o meio é substituído por um meio livre de soro, seguido pela adição de compostos por 2 horas. As células são lisadas pela adição de tampão de Iise e congelamento a -80°C. Os lisados descongelados e clarificados são então adicionados a placas de 96 poços que são revestidas com um anticorpo anti-erbB2. erbB2 fosforilado é detectado com um anticorpo de fosfotirosina com o uso de um formato de ELISA. Os compostos da presente invenção têm IC50 de menos que 1 μΜ nesse ensaio.
Exemplo C
Ensaio de fosforilação de EGFR celular
Esse ensaio mede a inibição de EGFR fosforilado induzido por EGF (pEGFR) na linha de células A431 que superexpressa EGFR. Células são plaqueadas em placas de 96 poços e incubadas por 6-8 horas a 37°C 15% CO2 antes de serem deprivadas de soro de um dia para o outro. No próximo dia, os compostos são adicionados por 1 hora antes de uma indução de 10 minutos com EGF. As células são lisadas pela adição de tampão de Iise e congelamento a -80°C. Os lisados descongelados e clarificados são então adicionados a placas de 96 poços que são revestidas com um anticorpo anti- EGFR; p-EGFR é então detectado por um anticorpo de fosfo-tirosina usando um formato de ELISA.
Exemplos preparatórios
Para ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. No entanto, deve-se compreender que esses exemplos não limitam a invenção e se destinam apenas a sugerir um método de prática da invenção. Aqueles com habilidade na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser rapidamente adaptadas para preparar vários outros compostos da invenção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos dessa invenção considerados como estando dentro do escopo dessa invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de forma bem sucedida por modificações evidentes para aqueles com habilidade na técnica, por exemplo, pela proteção apropriada de grupos intervenientes, pela utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica, além daqueles descritos e/ou pela realização de modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui reveladas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que indicado de forma diferente, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional, a menos que indicado de forma diferente. Tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetilformamida (DMF) , diclorometano (DCM) , dicloroetano (DCE), tolueno, dioxano e 1,2-difluoretano foram adquiridos de Aldrich em frascos selados e usados como recebido.
As reações descritas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que estabelecido de forma diferente) em solventes anidros, e os frascos reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Os objetos de vidro foram secos no forno e/ou secos por aquecimento.
A cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) com uma coluna de gel de sílica ou em um cartucho de sílica SepPak (Waters). Os espectros 1H-NMR foram gravados em um instrumento Varian operando em 400 MHz. Os espectros 1H-NMR foram obtidos como soluções CDCl3, CD3OD ou d6-DMSO (registrado em ppm), usando TMS como o padrão de referência (0,0 ppm). Quando são registrados multiplicidades de picos, são usadas as seguintes abreviações: s (isolada), d (par), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupla de pares) , dt (dupla de tercetos): constantes de ligação, quando dadas, são relatada sem Hertz (Hz).
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 125</formula>
Sintese de N6-(4,4-dimentil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3- metil-4-(2-metilbenzo [d]oxazol-5-iloxi)fenil)quinazolina 4,6-diamina
Etapa A: Preparação de N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N- dimetilformamidina: Uma mistura de 2-amino-5- nitrobenzonitrila (30,0 g, 184 mmol) e dimetoxi-N, N- dimetilmetanamina (29,6 mL, 223 mmol) foi aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano. A solução foi passada através de um plugue de sílica lavando o plugue com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, agitado com éter e filtrado para fornecer o produto (35,0 g, 87%) como um sólido amarelo.
Etapa B: Preparação de N'-(4-amino-2-cianofenil)-N,N- dimetilformamidina:
Uma solução de N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N- dimetilformamidina (30,0 g, 137 mmol), ciclohexeno (200 mL) e 10% Pd em carbono (3,0 g) em metanol (IL) foi refluída por 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução quente foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de diclorometano/carbono tetracloreto para fornecer o produto (23,4 g, 90%) como cristais cinza pálido.
Etapa C: Preparação de 1-(3-ciano-4- ((dimetilamino)metilenoamino)fenil)-3-(l-hidroxi-2- metilpropan-2-il)tiouréia: a uma solução resfriada (-IO0C) de tiocarbonildiimidazol (211 g, 1,178 mol) em THF (1,5 L) foi adicionada lentamente via cânula uma solução de N'-(4- amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformamidina (201,6 g, 1,071 mol) em THF (1,5 L) . Depois de agitação a -IO0C por 25 minutos, uma solução de 2-amino-2-metilpropan-l-ol (120 g, 1,4 mol) em THF (5 00 mL) foi lentamente adicionada à mistura. Depois de aquecimento até a temperatura ambiente e agitação por 16 horas, a mistura foi lavada com cloreto de sódio saturado (2 X 2 L) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas com MTBE, (2 L) e acetato de etila (4X1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com MTBE e acetato de etila para fornecer o produto (116,9 g, 34%) como um sólido amarelo.
Etapa D: Preparação de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona oxima: A uma solução de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona (10,0 g, 65,73 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (13,7 g, 197,2 mmol). Depois de aquecimento até refluxo por 16 horas, o solvente foi reduzido sob pressão reduzida. Acetato de etila (200 mL) e água foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para fornecer o produto (10 g, 91%) como um sólido amarelo.
Etapa E: Preparação de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol: a uma solução resfriada (0°C) de l-(2,5- dihidroxifenil)etanona oxima (1,0 g, 5,98 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionada em gotas POCK (0,661 mL, 6,58 mmol) . Depois de agitação a 0°C por 1 hora e então em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi lavada com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional.
Etapa F: Preparação de 2-metil-5-(2-metil-4- nitrofenoxi)benzo[d]oxazol:
2-Metilbenzo[d]oxazol-5-ol (0,86 g, 5,77 mmol) , 1- flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (0,98 g, 6,34 mmol) e K2CO3 (1,59 g, 11,53 mmol) foram combinados em DMF e aquecidos a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (20% a 40% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (0,671 g, 41%) como um sólido amarelo.
Etapa G: Preparação de 3-metil-4 -(2 - metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)benzenamina: A uma solução de 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol (671 mg, 2,36 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado 10% paládio em carbono (50 mg, 0,047 mmol). A mistura de reação foi submetida a 40 psi (275,79 kPa) de hidrogênio por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado para fornecer o produto (0,411 g, 69%) como um óleo amarelo.
Etapa H: Preparação de 1, (l-hidroxi-2-metilpropan-2- il) -3-(4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi} fenilamino)quinazolin-6-il)tiouréia: A uma solução de 1-(3- ciano-4- ( (dimetilamino) me ti lenoamino) fenil) -3- (l-hidroxi-2- metilpropan-2-il)tiouréia (275 mg, 0,861 mmol) e 3-metil-4- (2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)benzenamina (241 mg; 0,947 mmol) em acetato de isopropila (2 mL) . foi adicionado ácido acético (0,2 mL, 3,44 mmol) . Depois de agitação a temperatura ambiente por 16 horas; hexanos foram adicionados e agitados com a mistura por 30 minutos. A mistura foi filtrada para fornecer o produto bruto (281 mg, 62%) como um sólido amarelo.
Etapa I: Preparação de N6-(4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil 4- (2-metilbenzo[d]oxazol-5- iloxi)fenil)quinazolina-4,6-diamina: A uma solução de 1-(1- hidroxi-2-metilpropan-2 -il)-3-(4-(3-metil-4-(2- metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)fenilamino)quinazolin-6- il)tiouréia (156 mg, 0,295 mmol) e NaOH (71 mg, 1,77 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado tosilcloreto (113 mg, 0,590 mmol) . Depois de agitação a temperatura ambiente por 3 horas, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 X) . Os orgânicos combinados foram lavados com IM NaOH e então salmoura. A solução foi seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo amarelo foi cromatografado para isolar um sólido branco. 0 sólido foi triturado com éter e cromatografado novamente para fornecer o produto puro (92 mg, 63%) como um sólido branco. MS APCI ( + ) m/z 495 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,49 (br, s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,95 (br, s, 1H) , 7,81 (br, s, 1H) , 7,73 (br, m, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,46 (br, s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) .
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 129</formula>
N6-(4 , 4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(2- metilbenzo [d] oxazol-6-iloxi) fenil) quinazolina-4, 6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando 1-(2,4-dihidroxifenil)etanona no lugar de l-(2,5- dihidroxifenil)etanona. MS APCI (+)m/z 495 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,49 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7.95 (br, s, 1H), 7,83 (br, s, 1H), 7,76 (br, s, 1H), 7,65 (br, s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 2 Hz), 6.96 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,93 (dd, 11-1, J= 8 Hz, 2 Hz), 4,09 (br, s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2:21 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) .
Exemplo 3 <formula>formula see original document page 130</formula>
Ν6-(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)-Ν4-(3-metil-4-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi) fenil)quinazolina-4,6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol no lugar de 2- metilbenzo [d] oxazol-5-ol. MS APCI ( + ) m/z 511 m+1) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H, J- 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,66 (d, 1H,J= 8 Hz), 7,29 (d, 1H,J= 2 Hz), 7,08 (dd, IH, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 8 Hz), 4,08 (s, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 130</formula>
N6-(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)-N4-(3-metil-4-(2- metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)fenil)quinazolina-4,6-diamina
Etapa A: Preparacao de 2-metilbenzo [dltiazol-6-ol: a uma solução resfriada (-78 °C)de 6-metoxi-2- metilbenzo[d]tiazol (0,861 g, 4,80 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado BBr3 (5 mL de 1,0 M solução em diclorometano). Depois de aquecimento lento até a temperatura ambiente e agitação por 16 horas, a mistura foi resfriada a 0°C e lentamente extinta com metanol (20 mL) . A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado e diclorometano/isopropil álcool (85/15) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (0,351 g, 44%) que foi usado sem purificação adicional.
Etapa Β: O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1 usando 2- metilbenzo[d]tiazol-6-ol no lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol- 5-ol. MS APCI ( + ) m/z 511 (M+I) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,03 (br, s; 1H) , 7,87 (d, 1H, J,-7* 9 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8 Hz) , 7,50 (d, 1H, j= 2 Hz), 7,10 (dd, 11-1, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,00 (d, 1H; J= 8 Hz), 4,07 (s, 2H) , 2,76 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) .
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 131</formula>
N6-(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)-N4-(3-metil-4 - (quinolin-6-iloxi) fenil)quinazolina-4, 6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando quinolin-6-ol no lugar de 2-Metilbenzo[d]oxazol-5- ol. MS APCI ( + ) m/z 491 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,54 (s, 1H) , 8,78 (dd, 1H, J= 5 Hz, 2Hz), 8,48 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J,= 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J- 9 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, 8 Hz), 7,66 (d, 1 H, J= 9 Hz), 7,56 (dd, 2H, J= 9 Hz, 3 Hz) , 7,46 (dd, 21-1, J= 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 2 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,08 (s, 211), 2,21 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 6 <formula>formula see original document page 132</formula>
Ν6- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- (4- (isoquinon-7- iloxi)-3-metilfenil)quinazolina-4,6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 using isoquinolin-7-ol no lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol- 5-ol. MS APCI ( + ) m/z 491 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,04 (br, s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,67 (d, IH), 7,60 (dd, 2H) , 7,28 (d, IH), 7,12 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,29 (s, 6H) .
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 132</formula>
N6- (4, 4 -dimetil-4 , 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- (3-metil-4- (quinolin-7-iloxi)fenil)quinazolina-4 , 6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando quinolin-7-ol no lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5- Ol. MS APCI ( + ) m/z 491 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H) , 8,81 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,49 (s, 1H) , 8:34 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,04 (br, s, 1H) , 8,02 (d, ,11-1, J = 9 Hz), 7,89 (br, s, 1H) , 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,66 (d, 1H, J 9 Hz), 7,43 (m, 3H); 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,08 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H), 1,76 (s, 6H).
Exemplo 8 <formula>formula see original document page 133</formula>
N4-(4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4- dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
hidrobrometo de 6-metoxibenzo[d]tiazol (1,00 g, 4,06 mmol) foi dissolvido em hidrobrometo aquoso (10 mL de 48% solução). Depois de aquecimento até refluxo por 10 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e diluída com água (50 mL) . Depois do ajuste de pH a 8 com a lenta adição de NaHCO3 sólido, a mistura foi filtrada, lavagem do sólido com água e secagem a ar para fornecer o produto (0,35 g, 57%) como um sólido branco.
Etapa Β: 0 composto de título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1 usando benzo[ditiazol- 6-ol no lugar de 2-metilbenzo [d}oxazol-5-ol. MS APCI ( + ) m/z 497 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,01 (br, s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, ,/ 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,07 (s, 2H) , 2,21, (s, 3H), 1,28 (s, 6H). Exemplo 9
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa A: Preparação de benzo[d]tiazol-6-ol:
N4-(4-([1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-7-iloxi)-3-metil fenil) -N6- (4,4- dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) quinazolina- 30 4 , 6-diamina Etapa A: Preparação de 4-(benziloxi)-2-cloropiridina: A um caldo resfriado (O0C) de hidreto de sódio lavado (hexanos) (14,07 g, 352 mmol) em THF (650 mL) foi adicionada em gotas uma solução de benzil álcool (35,2 mL, 337 mmol) em THF (200 mL) . Depois de agitação por 15 minutos, uma solução de 2-cloro-4-nitropiridina (50 g, 306 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada em gotas. Depois de aquecimento até refluxo por 16 horas, o caldo preto foi diluído com água (200 mL) e concentrado para remover o THF. A mistura resultante foi diluída com more água e filtrada. O filtrado foi extraído com éter e acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados. 0 resíduo foi cromatografado (10% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto como um sólido laranja.
Etapa B: Preparação de 1-(4 -(benziloxi)piridin-2- il)hidrazina: A uma solução de 4-(benziloxi)-2- cloropiridina (4,89 g, 22,30 mmol) em piridina (120 mL) foi adicionada hidrazina (45 mL, 22,30 mmol). Depois de aquecimento até refluxo por 18 horas, a mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto, que foi usado sem purificação adicional.
Etapa C: Preparação de 7-(benziloxi)- [1, 2 , 4]triazolo[4,3-a]piridina: a uma solução de 1-(4- (benziloxi)piridin-2-il)hidrazina (3,52 g, 16,35 mmol) em trimetoximatano (20 mL, 16,35 mmol) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (2,816 g, 16,35 mmol). Depois de aquecimento a 60°C por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (acetato de etila e 20:1 diclorometano/metanol) para fornecer o produto (2,33 g, 63%).
Etapa D: Preparação de [1,2,4}triazolo[4,3-a]piridin- 7-ol: A uma solução de 7 -(benziloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3 - a] piridina (0,512 g, 2,27 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g). Depois de agitação sob um balão de hidrogênio por 3 horas, a mistura foi filtrada através de celite e lavada com etanol (30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e cromatografado (20:1 diclorometano/metanol) para fornecer o produto.
Etapa Ε: O composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1 usando [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ol no lugar de 2- metilbenzo [d] oxazol-5-ol. MS ESI ( + ) m/z 481 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHziCDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (m 211), 7,85 (s, 1H), 7,74 (m, 3H) , 7,53, (d, 1H) , 7,12 (d, IH), 6, 8 9 (dd, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,l,4(s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (s, 6H):
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 135</formula>
Sintese de N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
Etapa A: Preparação de 4-(benziloxi)piridin-2-amina: a uma mistura de 4 -(benziloxi)-2-cloropiridina (1,10 g, 5,01 mmol), Pd2dba3 (46 mg, 0,05 mmol) e 2- (diciclohexiIfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (57 mg, 0,120 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LHMDS (6 mL de 1,0 M solução). Depois de aquecimento a 65°C por 30 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em silica gel. 0 produto foi eluído com 20:1 acetato de etila/metanol para isolar um sólido dourado pálido (0,97 g, 96%).
Etapa B: Preparação de terc-butil 4- (benziloxi)piridin-2-ilcarbamato: A uma solução de 4- (benziloxi)piridin-2-amina (4,6 g, 22,97 mmol) em tBuOH (50 mL) foi adicionado boc-anidrido (5,57 g, 25,5 mmol). Depois de aquecimento a 50°C por 1 hora, etanol (200 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura em temperatura ambiente foi filtrada para fornecer o produto sólido (5,89 g, 85%).
Etapa C: Preparação de terc-butil 4-hidroxipiridin-2- ilcarbamato: A uma solução de terc-butil 4- (benziloxi)piridin-2-ilcarbamato (5,89 g, 19,6 mmol) em metanol foi adicionada paládio em carbono (1,04 g, 0,981 mmol) . Depois de agitação sob um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 7 0 minutos, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e solidificado sob alto vácuo para fornecer o produto (4,12 g, 99%) como um sólido branco.
Etapa D: Preparação de terc-butil 4-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamato: A uma solução de terc- butil 4-hidroxipiridin-2-ilcarbamato (4,12 g, 19,6 mmol) e 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (3,34 g, 21,6 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado K2CO3 (4,06 g, 29,04 mmol). Depois de aquecimento a 650C por 64 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em água gelada (200 mL). A mistura de reação foi extraída várias vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado (2 0% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (2,03 g, 30%).
Etapa E: Preparação de 4-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina: A uma solução de terc-butil 4- (2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamato (1,0 g, 2,90 mmol) em diclorometano (28 mL) foi adicionado TFA (4 mL) . Depois de agitação a temperatura ambiente por 6 horas,. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional.
Etapa F: Preparação de 7(2-metil-4-nitrofenoxi)H- imidazo[1,2-a]piridina:
A uma solução de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2- amina (0,71 g, 2,90 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado NaHCO3 saturado (25 mL) seguido por cloroacetaldeído (1,14 g, 7,24 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente por 16 horas, a mistura foi diluída com água e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e os orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado para fornecer o produto (0,61 g, 78%) como um sólido amarelo pegajoso.
Etapa G: Preparação de 4 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3-metilbenzenamina: A uma solução de 7-(2-metil-4- nitrofenoxi)H-imidazo [1,2-a]piridina (0,59 g, 2,19 mmol) em etanol foi adicionado paládio em carbono (0,116 g, 0,11 mmol) . Depois de agitação a temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 16 horas, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e solidificado sob alto vácuo para fornecer o produto (0,51 g, 97%) como uma espuma branca.
Etapa H: Preparação de N4-(4-(H-imidazo,[1,2- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina: a uma mistura de 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbenzenamina (0,124 g, 0,518 mmol) e 1-(3-ciano-4-((dimetilamino) metilenoamino)fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2- il)tiouréia (0,151 g, 0,471 mmol) em acetato de isopropila (2 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL). Depois de agitação a temperatura ambiente por 16 horas, hexanos foram adicionados à mistura e o sólido amarelo foi coletado por filtração. A uma solução desse produto dissolvida em THF (1 mL) foi adicionado tosil cloreto (0,180 g, 0,942 mmol) e NaOH (2,8 mL de 1M de solução). Depois de agitação a temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada à mistura e ela foi extraída com acetato de etila duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com NaOH (1M) e salmoura. A solução foi seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo foi triturado com acetato de etila/MTBE para fornecer o produto (0,10 g, 44%) como um sólido branco. MS APCI ( + ) m/z 480 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,54 (d, = 7 Hz) , -8,48 (s, 1H), 8,00 (br, s, 1H), 7,84 (m, 3H); 7,66 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,50 (br, s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J,= 8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 2 Hz), 4,08 (br, s, 2H), 2,19 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H).
Exemplo 11 Ν4-(4-( [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
Etapa A: Preparação de (Z)-N,N-dimetil-N'-(4-(2- metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-il)formamidina: A uma solução de 4 - (2 -metil-4 - nitrof enoxi) piridin- 2 -amina (2,05 g, 8,34 mmol) em etanol (9 mL) foi adicionada dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (1,18 mL, 8,34 mmol). Depois de aquecimento a 800C por 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo escuro.
Etapa B: Preparação de 7-(2-metil-4-nitrofenoxi)- (1, 2, 4}triazolo[1,5-a]piridina: a uma solução resfriada (0°C) de (Z)-N,N-dimetil-N'-(4-(2-metil-4-nitrofenoxi) piridin-2-il)formamidina (1,00 g, 3,33 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada piridina (0,54 mL, 6,66 mmol) e ácido hidroxilamina sulfônico (0,427 g, 3,66 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente por 2 horas, o precipitado foi filtrado para fornecer o produto (0,442 g, 49%) como um sólido branco.
Etapa C: O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1 usando [7-(2-metil-4- nitrofenoxi)41,2,4]triazolo[1,5-a]piridina no lugar de 2- metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol. MS APCI ( + ) m/z 481 (M+1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9,58 (s, 1H) , 8,93 (d, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,92 (br, m, 2H) , 7,67 (br, s, 1H) , 7,47 (br, s, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,03 (dd, 1H), 6,79(d, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Exemplo 12 <formula>formula see original document page 140</formula>
Ν6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(1- metil -ΙΗ-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)quinazol ina-4,6- diamina
Etapa A: Preparação de 4 -(2-metil-4-nitrofenoxi)-2 - nitrobenzenamina: A uma solução de 1-flúor-2-metil-4- nitrobenzeno (2,02 g, 13,0 mmol) e 4-amino-3-nitrofenol (2,22 g, 14,4 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (5,28 k, 16,2 mmol) . Depois de aquecimento a 60°C por 10 horas, a mistura foi diluída com água (100 mL) e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em ar para fornecer o produto (3,28 g, 87%) como um sólido escuro.
Etapa B: Preparação de N-metil-4-(2-metil-4- nitrofenoxi)-2-nitrobenzenamina: A uma solução de hidróxido de sódio (10,2 g em 10,5 mL de água) foi adicionado tolueno (15 mL) , 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobenzenamina (2,00 g, 6,92 mmol), dimetil sulfato (750 μL, 7,88 mmol) e sulfato de tetrabutilamônio (0,277 g, 0,816 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente, a mistura de reação resfriada (O0C) foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (diclorometano) para fornecer o produto (1,90 g,91%).
Etapa C: preparação de 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-Nl- metilbenzeno-1,2-diamina: A uma solução de N-metil-4-(2- metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobenzenamina (1,90 g, 6,27 mmol) em acetato de etila (10 mL) e etanol (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0,342 g, 0,321 mmol). Depois de agitação sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio por 1 hora, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo transparente.
Etapa D: Preparação de N- (3-metil-4-(1-metil-lH- benzord]imidazol-5-iloxi)fenil)formamida: 4-(4-amino-2- metilfenoxi)-Nl-metilbenzeno-1,2-diamina (1,52 g, 6,25 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (15 mL) e aquecida até refluxo por 6 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (100 mL) e neutralizada com bicarbonato de sódio. A mistura foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto (1,70 g, 97%).
Etapa E: Preparação de 3-metil-4-(1-metil-lH- benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzenamina: A uma solução de HCl concentrado aquoso (10 mL) em metanol (10 mL) foi adicionada N-(3-metil-4-(1-metil-lH-benzo[d]imidazol-5- iloxi)fenil)formamida (1,70 g, 6,04 mmol). Depois de aquecimento até refluxo por 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (100 mL). A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto.
Etapa F: O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1 usando 3-metil-4-(1- metil-lH-benzo [d] imidazol-5-iloxi) benzenamina no lugar de 3-metil-4- (2-metilbenzo [d] oxazol-5-iloxi) benzenamina. MS APCI (4-) m/z 494 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 9,49 (s, 1H), 8,44 (s, IH), 8,17 (s, 1H), 8,00 (br, s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (c, 1H), 7,08 (d, IH), 6,98 (d d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,23 (s, 311), 1,28 (s, 6H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 142</formula>
N6- (4 , 4 - dimetil - 4, 5-dihidrooxazol-2 -il) -N4- (3-metil-4- (2- metil-H-imidazo [1, 2-a] piridin-7-iloxi) fenil) quinazolina-4 6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo usando cloroacetona no lugar de cloroacetaldeído. MS APCI ( + ) m/z 494 (M+l) detectado; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,66 (br, s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,71 (dd, 1 Η), 6,45 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 314), 1,11 (s, 6H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 142</formula>
N4- (4- (H-imidazo [1, 2-a] piridin-6-iloxi) -3-metilfenil) -N6- (4, 4-dimetil-4/ 5-dihidrooxazol-2-il) quinazolina-4, 6-diamina
Etapa A: Preparação de 2-cloro-5-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridina: a uma suspensão de 6-cloropiridin-3- ol (3,37 g, 26,0 mmol) e K2CO3 (7,19 g, 52,0 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (4,44 g, 28,6 mmol) . Depois de aquecimento a 50°C por 16 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em água e extraída com acetato de etila (2 X). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo.
Etapa B:Preparação de 5-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina: A uma solução de 2-cloro-5-(2- metil-4-nitrofenoxi)piridina (1,13 g, 4,27 mmol), XPHOS (0,097 g, 0,205 mmol) e Pd2dba3 (0,078 g, 0,0853 mmol) em THF (32 mL) foi adicionado LHMDS (8,53 mL, 8,53 mmol). Depois de aquecimento a 65 0C por 1 hora, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura foi-concentrada em sílica e cromatografada (10% metanol em acetato de etila) para fornecer o produto (0,336 g, 33%).
Etapa C: 0 composto de título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 10 usando 5-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina no lugar de 4-(2-metil-4- nitrofenoxi) piridin-2-amina. MS APCI ( + ) m/z 480 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,51 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,83 (hr, s, 1H) , 7,73 (br, s, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) .
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 143</formula> N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Etapa A: Preparação de quinazolina-4,6-diol: Uma mistura de ácido 2-amino-5-hidroxibenzóico (19,64 g, 128 mmol), 1,3,5-triazina (15,6 g, 192 mmol), e piperidina (9 mL, 92,4 mmol) foi aquecida a 60°C em metanol (60 mL) por 2 horas. Depois de resfriamento a 0°C, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavados com metanol frio e seco sob alto vácuo para fornecer o produto (15 g, 72%) como um sólido branco.
Etapa B: Preparação de acetato de 4-hidroxiquinazolin- 6-il: Uma mistura de quinazolina-4,6-diol (20 g, 123 mmol) e anidrido acético (186 mL, 1,97 mol) foi aquecida a IOO0C em piridina (30 mL) por 2 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (200 g) foi lentamente adicionado à mistura de reação. O precipitado foi filtrado, lavado com água fria, e seco sob alto vácuo para fornecer o produto (16,25 g, 65%) como um sólido amarelo pálido.
Etapa C: Preparação de acetato de 4-cloroquinazolin-6- il: A uma solução de 4-hidroxiquinazolin-6-il acetato (12,0 g, 58,8 mmol) em cloreto de tionila (50 mL) foi adicionado DMF (0,5 mL) . Depois de aquecimento a 90°C por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno para fornecer o produto (11,8 g, 90%) como um sólido quase branco.
Etapa D:. Preparação de acetato de cloridrato de 4- (4- (H-imidazo [1. 2-a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino) quinazolin-6-il: Uma mistura de 4-cloroquinazolin-6-il acetato (930 mg, 4,18 mmol) e 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3-metilbenzenamina (1,10 g, 4,60 mmol) dissolvida em isopropanol (20 mL) foi aquecida até refluxo por 2 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado via filtração e lavado com isopropanol e éter. O precipitado foi seco ao ar para fornecer o produto (820 mg, 43%) .
Etapa E: Preparação de 4- (4-(H-imidazo[1.2- a] piridin-7-iloxi) -3-metilf enilamino) quinazolin-6-ol: A uma solução de cloridrato de 4 -(4 -(1-1-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3- metilfenilamino)quinazolin-6-il acetato (820 mg, 1,78 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (10 mL) . Depois de agitação em temperatura ambiente por várias horas, o precipitado foi coletado via filtração e lavado com THF. O precipitado foi seco ao ar para fornecer o produto (581 mg, 85%) como um sólido branco.
Etapa F: Preparação de N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin- 7-iloxi) -3-metilfenil) -6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina: Uma mistura de 4-(4-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-iloxi)-3- metilfenilamino)quinazolin-6-ol (578 mg, 1,27 mmol), carbonato de césio (1,60 g, 4,91 mmol), iodeto de sódio (190 mg, 1,27 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (150 μL, 1,58 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80°C por 3 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com água (4 X) e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado (100:7:0.1 diclorometano/metanol/trietilamina) para fornecer o produto (365 mg, 65%) como espuma. A 325 mg desse produto dissolvido em metanol (10 mL) foi adicionado monohidrato de 30 ácido tosílico (280 mg) . Depois de agitação a temperatura ambiente por 45 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter, filtrado e seco ao ar para fornecer o produto (576 mg) como o sal de bis-tosilato. MS APCI ( + ) m/z 442 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,46 (d, 1H, J= 8 Hz), 743 (s, 1H) , 6,79 (dd, 2H, ,1= 11 Hz, 2 Hz), 6,54 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,49 (dd; 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 9, Hz, 3 Hz), 6,38 (d, 4H, J= 9 Hz), 6,02 (dd, 1 H, J= 7 Hz, 2 Hz), 5,99 (d, 1H; ,1= 9 Hz), 5,89 (d, 4H, J= 9 Hz), 5,71 10 (d, 1H, J= 3 Hz), 3,07 (m, 2H) , 2,51 (rn, 2H) , 2:15 (s, 3H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 3H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 146</formula>
N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metil fenil) -6- (ciclopropilmetoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo usando (bromometil)ciclopropano no lugar de l-bromo-2- 2 0 metoxietano. MS APCI ( + ) m/z 438 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,82 (d, IH, J= 9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,50 (m, 3H), 7,44 (dd, 2H,J= 9 Hz, 2 Hz), 6,93 (d, 1 H, J= 9 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 2 25 Hz), 3,72 (d, 2H, J= 7 Hz), 2,11 (s, 3H) , 1,24 (m, 1H) , 0,59 (m, 2H), 0,21 (m, 2H).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 146</formula> 146/197
(E) -N- (4- (4- (H-imidazopiridin-7-iloxi) -3-metilfenilamino) quinazolin-6-il) -4- (dimetilamino) but-2-enamida
Etapa A: Preparação de 6-nitroquinazolin-4-ol: Uma mistura de ácido 2-amino-5-nitrobenzóico (1.000 g, 5 mol) e formamidina acetato (1.000 g, 10 mol) foi dissolvida em metoxietanol (4 L) e aquecida a 115°C por 16 horas. Depois de resfriamento da mistura até a temperatura ambiente, água gelada (5L) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de coletar o produto (125 g, 14%) por filtração.
Etapa B: Preparação de 4-cloro-6-nitroquinazolina: A uma solução de 6-nitroquinazolin-4-ol (4,40 g, 23,01 mmol) e N-eti-N-isopropilpropan-2-amina (11,89 g, 92,04 mmol) em dicloroetano(50 mL) foi adicionado fosforil tricloreto (7,06 g, 46,02 mmol). Depois de aquecimento a 80°C por 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi concentrada novamente com tolueno (2 X 100 mL) para fornecer o produto.
Etapa .C: Preparação de N-(4-(H-imidazo[1,2-a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-nitroquinazolin-4-amina: A uma solução de 4-cloro-6-nitroquinazolida (4,62 g, 22,02 mmol) em dicloroetano/t-butanol (20 ML, 1:1) foi adicionada 4 -(H-imidazo[1,2-a]piridin-7 -iloxi)-3-metilbenzenamina (5,270 g, 22,02 mmol). Depois de aquecimento a 80°C por 2 horas, a mistura foi resfriada a 0°C e filtrada. O sólido foi lavado com diclorometano frio (50 mL) para fornecer o produto como o sal de HCl. O sólido foi suspenso em diclorometano/isopropanol (50 mL/8 mL) e lavados com NaHC03 saturado (50 mL) . A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 X 5 0 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto (7,05 g, 78%).
Etapa D: Preparação de N4- (4-(H-imidazo[1,2-a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil) quinazolina-4, 6-diamina: a N- (4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-S- nitroguinazolin-4-amina (4,665 g, 11,31 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado Pd/C (1 g) . Depois de agitação a temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 4 horas, a mistura foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com etanol (100 mL) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto (3,89 g, 90%).
Etapa E: Preparação de hidrocloridrato de (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoil cloreto:
A cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico (110 mg, 0,664 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foi adicionada oxalil dicloreto (75,9 mg, 0,598 mmol) seguido por uma gota de DMF. Depois de aquecimento a 60°C por 30 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a 0,5 mL de volume total. A solução resultante foi usada sem purificação adicional.
Etapa F: Preparação de (E)-N-(4-(4-(H-imidazo[1,2- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il) -4- (dimetilamino)but-2-enamida: a uma solução resfriada (O0C) de cloridrato de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil cloreto (0,122 g, 0,664 mmol) foi adicionada em gotas uma solução de N4-(4-(H-imidazo [1,2-a]piridin-7-iloxi)-3- metilfenil) quinazolina-4,6-diamina (0,127 g, 0,332 mmol) em NMP (1,5 mL) . Depois de agitação a 0°C por 2 horas, NaHCO3 saturado (15 mL) foi adicionado à mistura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 10 mL). Os orgânicos combinados foram secas sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (diclorometano/metanol/3 0% NH4OH 20:1.5:0,01) para fornecer o produto (16 mg, 10%). MS EST ( + ) m/z 494 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 14 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,83 (d, 1 H, J= 9 Hz), 6,77 (dd, 1H, J= 8 Hz, 2 Hz), 6,43 (s, 1H), 6,34 (d, 1H, J=14 Hz), 3,08 (d, 2H, J=5 Hz), 2,24 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 149</formula>
N- (4- (H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6- bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa A: Preparação de 6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-
ol: A uma solução de tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol (3,0 g, 20 mmol) em ácido acético glacial (4 0 mL) foi adicionado bromo (6,3 g, 3 9 mmol). Depois de aquecimento a 80°C por 1,5 hora, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em NaHCO3 saturado e gelo. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o produto.
Etapa B: Preparação de 6-bromo-4-clorotieno[2.3- d] pirimidina: A 6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-ol (3,0 g, 19,7 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (5 mL). Depois de aquecimento a 80°C por 1,5 hora, a mistura de reação foi despejada em NaHCO3 saturado e gelo. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o produto (4,06 g, 83%) como um sólido marrom.
Etapa C: Preparação de N-(4-(H-imidazo[1, 2- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-bromotieno[2 , 3-d] pirimidin-4-amina: A uma solução de 6-bromo-4- clorotieno[2,3-d]pirimidina (0,569 g, 2,58 mmol) e 4-(H- imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)- 3-metilbenzenamina (0,60 g, 2,51 mmol) em dicloroetano/isopropanol (11 mL) foi adicionado DIEA (0,44 mL, 2,51 mmol). Depois de aquecimento a 60° C por 64 horas, a mistura de reação foi desenvolvida com isopropanol/diclorometano. A solução orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (gradiente-0% a 8% metanol/7N NH3/acetato de etila). O produto bruto foi purificado também por cromatografia líquida de fase reversa. MS ESI. ( + ) m/z 452, 454 (M+l, Br padrão) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H, 1 = 7 Hz), 8,52 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, ,1= 3 Hz), 7,78 · (dd, 1H, ,1= 3 Hz, 9 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, ,J= 9 Hz), 6,96 (dd, 1H, 2 Hz, 7 Hz), 6,63 (s, 1H) , 2,19 (s, 3H).
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 150</formula>
(Z) -N4-(4-(imidazo [1, 2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6- (3-metiltiazolidin-2-ilideno)quinazolina-4, 6-diamina
Etapa A: Preparação de N-(4-(H-midazo[1,2-a]piridin- 7-iloxi)-3-metilfenil)-6-isotiocianatoquinazolin-4-amina:
A uma solução de N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3-metilfenil)quinazolina-4,6-diamina (0,292 g, 0,764 mmol) em THF/dicloroetano (6 mL/3 mL) foi adicionado di(lH- imidazol-l-il)metanotiona (0,150 g, 0,840 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente por 1 hora, 80% do solvente foi evaporado e DMF (4 mL) foi adicionado. A solução de reação foi agitada por mais 1 hora para fornecer o produto bruto.
Etapa B: Preparação de 3-(4-(4-(H-imidazo[1, 2- a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il) -1- (2- hidroxietil)-1-metiltiouréia: a N-(4-(H-imidazo[1,2- a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-isotiocianatoquinazolin- 4-amina (0,324 g, 0,763 mmol) foi adicionado 2- (metilamino)etanol (0,115 g, 1,53 mmol). Depois de agitação por 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e água (10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto bruto.
Etapa C: Preparação de (Z)-N4-(4-(H-imidazo[1, 2- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(3-metiltiazolidin-2- ilideno)quinazolina-4,6-diamina: A uma solução de 3- (4-(4- (imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)- 3-metilfenilamino) quinazolin-6-il)-1-(2-hidroxietil)-1-metiltiouréia (0,38 g, 0,76 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado NaOH (40%, 3,8 mmol) seguido por 4-metilbenzeno-l-sulfonil cloreto (0,29 g, 1,5 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (diclorometano/metanol/3 0% NH4OH 20:1:0,02) para fornecer o produto. MS APCI ( + ) m/z 482 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (in, 2H) , 8,18 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H, 7 Hz), 7,7 (s, Η) , 7,62 (rn, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,8 (rn, IH), 6,68 (m, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 3,78 (m, 2Η), 3,2 (s, 3Η), 2,15 (s, 3Η). Exemplo 20
<formula>formula see original document page 152</formula>
Ν4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil) -N6- (4- metiltiazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
Etapa A: Preparação de 6-iodoquinazolin-4-ol: Uma mistura de ácido 2-amino-5-iodobenzóico (125 g, 475 mmol) e formamida (200 mL) foi aquecida a 190°C por 2 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água (500 mL) e agitada por 2 horas. Os sólidos foram filtrados e secos sob alto vácuo para fornecer o produto (108 g, 83%) .
Etapa B: Preparação de 4-cloro-6-iodoquinazolina: A uma suspensão resfriada (O0C) de 6-iodoquinazolin-4-ol (107,6 g, 396 mmol) e DIEA (138 mL, 791 mmol) em dicloroetano (600 mL) foi adicionada POCl3 (44,25 mL, 475 mmol) . Depois de aquecimento a 90°C por 16 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os cristais (73,8 g) coletados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado duas vezes com tolueno. Os sólidos (8,3 g) foram triturado com isopropanol (450 mL) e resfriados em um banho de gelo antes da coleta por filtração e secagem sob alto vácuo. Os dois sólidos foram combinados para fornecer o produto (82,1 g, 71%) como um sólido branco.
Etapa C: Preparação de cloridrato de N-(4-(H- imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-Metilfenil)-6- iodoquinazolin-4-amina: A uma solução de 4-cloro-6- iodoquinazolina (6,07 g, 20,9 mmol) em isopropanol (83 mL) foi adicionada 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3- metilbenzenamina (5,00 g, 20,9 mmol). Depois de aquecimento a 80°C por 4 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com isopropanol frio e recristalizado de isopropanol para fornecer o produto (2,66 g, 24%) como um sólido amarelo.
Etapa D: Preparação de N4-(4 -(imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4-metiltiazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina: Uma solução de cloridrato de N-(4- (imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6- iodoquinazolin-4-amina (0,20 g, 0,378 mmol) e 4- metiltiazol-2-amina (0,086 g, 0,755 mmol) e sódio-2- metilpropan-2-olato (0,145 g, 1,51 mmol), Xanthphos (0,016 g, 0,028 mmol), Pd2dba3 (0,017 g, 0,018 mmol) em tolueno (3,6 mL) foi desgaseifiçado e selado. Depois de aquecimento a 100°C por 16 horas, a mistura foi diluída com água e acetato de etila. O sólido resultante foi filtrado para fornecer o produto como um sólido marrom. MS APCI ( + ) m/z 480 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,96 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,79 (m,,5H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (d, IH), 6,80 (dd, 11-1) , 6,55 (d, 1H), 2,50 (S, 3H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 153</formula>
N-(4-(benzo[d]oxazol-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Etapa A: Preparação de 2-aminobenzeno-1,4-diol: A uma solução de 2-nitrobenzeno-l,4-diol (3,00 g, 19,34 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado 10% paládio em carbono (0,600 g, 0,564 mmol). Depois de agitação sob 40 psi (275,79 kPa) de hidrogênio por 2 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido.
Etapa B: Preparação de benzo[d]oxazol-5-ol: A uma solução de 2-aminobenzeno-1,4-diol (2,40 g, 19,2 mmol) em trietilortoformato (10 mL) foram adicionadas 3 gotas de HCl concentrado. Depois de aquecimento a 65 °C por 30 minutos e agitação em temperatura ambiente por 6 horas, a mistura foi despejada em água e extraídas com acetato de etila (2 X) . A fase orgânica foi lavados com HCl (2N) e NaHCO3 saturado, seca, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto (2,09 g, 81%) como um sólido vermelho-preto.
Etapa C: Preparação de 5-(2-metil-4- nitrofenoxi)benzo[d]oxazol: A uma solução de benzo[d]oxazol-5-ol (1,50 g, 11,10 mmol) e 1-flúor-2-metil- 4-nitrobenzeno (1,89 g, 12,21 mmol) em DMF foi adicionado carbonato de césio (1,81 g, 5,55 mmol) e carbonato de potássio (2,30 g, 16,65 mmol). Depois de aquecimento a 50°C por 16 horas, a mistura foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etila (3 X) . Os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos, e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado (30% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (1,69 g, 56%) como um sólido branco.
Etapa D: Preparação de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3- metilbenzenamina: A uma solução de 5-(2-metil-4- nitrofenoxi)benzo[d]oxazol (1,65 g, 6,12 mmol) em etanol foi adicionado Pd/C (0,130 g, 0,122 mmol). Depois de agitação sob atmosfera de hidrogênio por 16 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto (0,81 g, 55%) como um óleo amarelo.
Etapa E: Preparação de 4-cloroquinazolin-6-ol: Uma mistura de 4-cloroquinazolin-6-il acetato (10,0 g, 44,9 mmol) e amônia (2 00 mL de 7N de solução em metanol) foi agitada junta por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a cerca de 3 mL e triturada com éter dietílico para fornecer o produto (6,50 g, 80%) como um sólido castanho.
Etapa F: Preparação de 4-cloro-6-(2- metoxietoxi)quinazolina: A uma solução de 4- cloroquinazolin-6-ol (1,00 g, 5,54 mmol), trifenil fosfino (1,45 g, 5,54 mmol) e 2-metoxietanol (0,421 g, 5,54 mmol) em diclorometano (83 mL) foi adicionada diisopropil azodicarboxilato (1,18 g, 5,54 mmol). Depois de agitação a temperatura ambiente por 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado (3 0% acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (1,15 g, 87%) como um sólido branco.
Etapa G: N-(4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilfenil)- 6 -(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina: A uma solução de 4- cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (0,199 g, 0,83 mmol) e 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbenzenamina (0,200 g, 0,83 mmol) em isopropanol (2 mL) e DCE (2 mL) . Depois de aquecimento a 80°C por 12 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado e EtOAc. A fase aquosa foi extraída 2 χ com EtOAc, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) , filtrada e condensada. 0 resíduo foi cromatografado para fornecer o produto (0,100 g, 27%) como sólidos quase brancos. MS APCI (+) m/z 443 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 4,30 (m, 2H) ,
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 156</formula>
N-(4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-clorofenil)-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 1-flúor-2-cloro-4-nitrobenzeno no lugar de 1-flúor- 2-metil-4-nitrobenzeno; com a exceção de que a redução do grupo nitro foi realizada com Zn/NH4C1 em MeO/THF. MS APCI ( + ) m/z 463,3 (M+l) detectado.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 156</formula>
N-(4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-clorofenil)-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 2-aminobenzeno-1,5-diol no lugar de 2- aminobenzeno-1,4-diol. MS APCI (+) m/z 443 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,60 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,74 (m, 4H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,36 (S, 3Η), 2,23 (s, 3Η).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 157</formula>
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil) - 6 -(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 4-([1, 2 , 4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3- metilbenzenamina no lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)- 3-metilbenzenamina. MS APCI (+) m/z 443,2.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 157</formula>
N- (4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilfenil)- 6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Etapa A. Preparação de 4-( [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-iloxi)-3-metilbenzenamina: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 11 usando 5-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina no lugar de 4-(2-metil-4- nitrofenoxi)piridin-2-amina.
Etapa B. N-(4-( [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- iloxi)- 3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 4 -([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3 - metilbenzenamina no lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3- metilbenzenamina. MS APCI (+) m/z 443,3.
Exemplo 26 <formula>formula see original document page 158</formula>
6-(2-metoxietoxi)-N-(3-metil-4(1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-iloxi)fenil)quinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 3-metil-4-(1-metil-lH-benzo[d]imidazol-5- iloxi)benzenamina no lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3- metilbenzenamina. MS APCI ( + ) m/z 456 (M+l) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,56 (s, 1H) , 7,53 (d, IH, J= 2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 9-Hz, 3 Hz), 7,38 (dd, IH, J= 9 Hz, 2 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 9 Hz, 2 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,23 (m, 2H) , 3,85 (s, 314), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 26 usando 1-flúor-2-cloro-4-nitrobenzeno no lugar de 1- flúor-2-metil-4-nitrobenzeno, com a exceção de que a redução do grupo nitro foi realizada com Zn/NH4C1 em Cloridrato de N-(4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilfenil) - 6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Etapa A: Preparação de 4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3- metilbenzenamina: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 8 usando 5-metoxibenzo[d]tiazol no lugar de 6-metoxibenzo[d]tiazol.
Etapa B: N-(4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilfenil) - 6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 4- (benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilbenzenamina no lugar de 4- (benzo[d]oxazol-5-iIoxi)-3 - metilbenzenamina. Exemplo 29
<formula>formula see original document page 159</formula>
Cloridrato de N-(4-(H-pirazolo [1,5-a]piridin-6-iloxi)-3- metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando pirazolo[1,5-a]piridin-6-ol (Mild, Y.; e cols., J. Heterociclos, 1996, 43, 2249) no lugar de benzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 442,2 (M+l) detectado.
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 159</formula>
N-(4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilfenil) -6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 21 usando 4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilbenzenamina no lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbenzenamina. Exemplo 31
<formula>formula see original document page 160</formula>
N4-(4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2- fluorfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
Etapa A: Preparação de (Z)-N'-(4-(benziloxi) piridin-2-il)-Ν,Ν-dimetilformamidina: Um frasco de fundo redondo de 250 mL, com estreitamento único foi carregado com 4 -(benziloxi)piridin-2-amina (6,012 g, 30,02 mmol) , dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (5,535 ml, 39,03 mmol) e etanol (100,1 ml) . Umas poucas gotas de TFA foram adicionadas e a reação foi aquecida a 50°C por 4 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa B: Preparação de (Z)-N'-(4-(benziloxi)piridin-2-il) -N-hidroxiformamidina: Um frasco de fundo redondo de 100 mL, com estreitamento único foi carregado com (Z)-N'- (4- (benziloxi) Piridina-2-il) -N, N-dimetilf ormamidina (7,66 g, 30,0 mmol), cloridrato de hidroxil amina (2,40 g, 34,5 mmol), propan-2-ol (33,3 ml), e THF (5 ml). A reação foi aquecida a 500C por 7 horas, então concentrada. O resíduo foi titulado com EtOAc/THF e filtrado. O filtrado foi concentrado e triturado com diclorometano para fornecer o produto como um sólido branco.
Etapa C: Preparação de 7-(benziloxi)-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridina: anidrido trifluoracético (2,62 mL, 18,9 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de (Z)-N'-(4- (benziloxi) piridin-2-il) -N-hidroxif ormamidina (4,37 g, 17,9 ramol) em THF (18 0 mL) , e a mistura foi resfriada a 0°C. O banho de gelo foi então removido e a reação foi agitada por 12 horas. A reação foi concentrada a cerca de 15-25 mL, então despejada em 4 00 mL de 1 M NaOH gelado. A mistura foi agitada por 1 hora. Os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexanos, e secos sob alto vácuo por 1 hora para fornecer o produto desejado.
Etapa D: Preparação de [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-ol: Um frasco de fundo redondo de 250 mL, com estreitamento único foi carregado com 7-(benziloxi)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (3,20 g, 14,2 mmol) , Pd/C (0,756 g, 0,710 mmol), e THF (125 mL). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas, então filtrada (papel GF) e concentrada a um sólido branco. Os sólidos foram titulados com EtOAc e coletados por filtração para fornecer o produto desejado.
Etapa E: Preparação de terc-butil 3-cloro-2,4- difluorobenzoato: Um frasco de fundo redondo de 125 mL, com estreitamento único foi carregado com di-terc-butoxi-N,N- dimetilmetanamina (48,2 ml, 201 mmol), ácido 3-cloro-2,4- dif luorbenzóico (9,67 g, 50,2 mmol), e DMF (50 ml). A reação foi aquecida a 80°C por 48 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com NaHCO3 saturado e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado e salmoura, secas, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado como um óleo dourado.
Etapa F: Preparação de terc-butil 4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2- fluorbenzoato: Um frasco carregado com terc-butil 3-cloro- 2,4-difluorbenzoato (0,210 g, 0,845 mmol) , [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ol (0,114 g, 0,845 mmol), carbonato de césio (0,413 g, 1,27 mmol), e DMF (1,7 ml). A reação foi aquecida a 80°C por 12 horas, então despejada em água gelada. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e purificados por cromatografia flash, eluindo com gradiente de 10% EtOAc/ Hexanos a 50% EtOAc/Hexanos para fornecer o produto desejado.
Etapa G: Preparação de ácido 4-( [1,2,4]triazolo[1,5- a] piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorbenzóico: Um frasco de 25 ml foi carregado com terc-butil 4-( [1,2,4]triazolo[1,5- a] piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorbenzoato (0,060 g, 0,16 mmol) e diclorometano (1,6 ml). A reação foi resfriada a 0°C, e ácido 2,2,2-trifluoracético (0,50 ml, 0,16 mmol foi adicionado. A reação foi agitada por 2 0 minutos, então aquecida até a temperatura ambiente, agitada por mais 3 horas, e então concentrada para fornecer o produto desejado como um resíduo oleoso incolor.
Etapa H: Preparação de 4 -([1,2,4]triazolo[1,5- a] piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobenzenamina: Um frasco carregado com ácido 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- iloxi)-3-cloro-2-fluorbenzóico (0,090 g, 0,2925 mmol), trietilamina (0,1223 ml, 0,8776 mmol) e DMF (1,5 ml). Difenilfosforil azida (0,1630 ml, 0,7313 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então água (0,2199 ml, 0,2925 mmol) foi adicionada. 0 frasco foi selado e aquecido a IOO0C por 1 hora, então resfriado até a temperatura ambiente e despejado em 1 N NaOH/gelo. A reação foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 100% EtOAc a 10% (com 6% NH4OH) MeOH/EtOAc.
Etapa I: Preparação de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorfenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1, usando 4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2- fluorbenzenamina no lugar de 3-metil-4-(2- metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)benzenamina. MS APCI (+) m/z 519,3 (M+1, padrão de cloro) detectado.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 163</formula>
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-2-flúor-3- metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 31, usando ácido 2,4-diflúor-3-metilbenzóico no lugar de 3- cloro-2,4-dif luorobenzóico. MS APCI ( + ) m/z 499,3 (M+1) detectado.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 163</formula>
(R)-N4-(4-([1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-iloxi)-3- metilfenil)-N6-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina- 4,6-diamina
Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando (R)-2-aminopropan-l-ol no lugar de 2-amino-2- metilpropan-l-ol e 4-( [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- iloxi)-3-metilbenzenamina no lugar de 3-metil-4-(2- metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)benzenamina. MS APCI ( + ) m/ζ 467,3 (M+l) detectado.
Exemplo 34
metilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)cilopentanol
Etapa A: Preparação de cloridrato de 4- (4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino) quinazolin-6-ol: Preparado de acordo com Exemplo 15 usando 4-([1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-iloxi)-3- metilbenzenamina no lugar de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxi)-3-metilanilina.
Etapa B: Preparação de trans-2-(4-(4- ([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino) quinazolin-6-iloxi)ciclopentanol: Um frasco de 50 mL fdoi carregado com cloridrato de 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ol (3,117 g, 7,406 mmol), 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (0,6924 ml, 7,777 mmol), hidróxido monohidrato de césio (2,736 g, 16,29 mmol) , DMF (20 mL) . A reação foi aquecida a 92°C por 12 horas, então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 200 mL de água. A mistura foi agitada por 24 horas. 0 precipitado resultante te foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar para fornecer 2,80 g do composto de título como uma mistura racêmica. MS APCI ( + ) m/z 469,3 (M+l) detectado.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 165</formula>
(2(4(4-([1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metil fenilamino) quinazolin-6-ilamino) -4-metil-4 , 5-dihidrooxazol- 4-il)metanol
Etapa A: Preparação de (E)-N7 -(4-(3-(1-(terc- but i1di fenilslliloxi)-3 -hidroxi-2-met ilpropan- 2 - il) tioureido) -2-cianofenil) -N,N-dimetilformimidamida:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, usando 2-amino-3-(terc-butildifenilsililoxi)-2-metilpropan-l-ol no lugar de 2-amino-2-metilpropan-l-ol.
Etapa B: Preparação de N4-(4 ( [1,2,4]triazolo[1, 5- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4-((terc- butildifenilsililoxi) metil) -4-metil-4,5-dihidrooxazol-2- il)quinazolina-4,6-diamina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, usando (E)-N'- (4-(3-(1-(terc- butildifenilsililoxi) -3-hidroxi-2-metilpropan-2- il)tioureido)-2-cianofenil)- N,N-dimetilformimidamida no lugar de 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenoamino)fenil) - 3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiouréia e 4- ([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbenzenamina no lugar de 4 -(imidazo[1,2-a]piridin-7 -iloxi)-3 - metilanilina.
Etapa C: Preparação de (2- (4- (4- ( [1,2,4]triazolo[1, 5- a [piridin-7-iloxi) -3-metilfenilamino) quinazolin-6-ilamino) - 4 -metil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol: TBAF (7,799 mmol, 7,79 mL, IM em THF) foi adicionado a uma solução de N4-(4- ([1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6- (4-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4-metil-4, 5- dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (2,866 g, 3,900 mmol) em THF (60 mL) . A reação foi agitada por 3 horas e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com EtOAc/Hex/MeOH 9:1:1 com 0,1% H2O para fornecer o composto de título. MS APCI ( + ) m/z 497,4 (M+l) detectado. Exemplo 36 <formula>formula see original document page 166</formula>
N-(4-([1,2,4] triazolo[1,5-a]pirirdin-7-iloxi)-3-metilfenil)- 5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Etapa A: Preparação de 5- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-
ol: A uma solução de 2-metoxietanol (0,528 ml, 6,70 mmol) em DMA (6 mL) foi lentamente adicionado 514 mg de uma dispersão a 60% de NaH (0,308 g, 12,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. 5-Fluorquinazolin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,09 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi suspenso em EtOH (75 mL) e então filtrados através de papel GF/F. 0 filtrado foi concentrado para gerar o produto desejado como um sólido amarelo.
Etapa B: Preparação de 4-cloro-5-(2- metoxietoxi)quinazolina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 15 usando 5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ol no lugar de 4-hidroxiquinazolin-6-il acetato.
Etapa C: Preparação de N-(4- ( [1,2,4]triazolo[1, 5- a] piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 24 usando 4-cloro-5-(2-metoxietoxi)quinazolina no lugar de 4-cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina. MS APCI (+) m/z 443,1 (M+l) detectado.
Os seguintes compostos também foram preparados de acordo com os métodos acima descritos.
<table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> <formula>formula see original document page 187</formula> <table>table see original document page 188</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table>
A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, uma vez que numerosas modificações e mudanças serão facilmente aparentes para aqueles habilitados na técnica, não é desejável limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como acima descrito. portanto, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser considerados como dentro do escopo da invenção como definido pelas reivindicações que se seguem.
As palavras "compreende," "compreendendo," "incluem," "incluindo" e "inclui", quando usadas nessa especificação e nas reivindicações a seguir, visam especificar a presença de características estabelecidas, números inteiros, componentes ou etapas, mas não a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas ou grupos desses.

Claims (29)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula I <formula>formula see original document page 199</formula> ou um farmaceuticamente aceitável sal deste, em que: A é O, C(=0), S, SO ou SO2; G é N ou C-CN; B representa um anel aril fundido de 6 membros ou um anel heteroaril de 5-6 membros; E é <formula>formula see original document page 199</formula> X é N ou CH; D1, D2 e D3 são independentemente N ou CR19; D4 e D5 são independentemente N ou CR19 e D6 é O, S ou Nr20, em que pelo menos um de D4 e D5 nao e CR19; D7, D8, D9 e D10 são independentemente N ou CR19, em que pelo menos um de D7, D8, D9 e D10 é N; R1 é H ou alquil; cada R2 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil,difluormetil, fIuormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C(O)OR18, -OC(O)OR15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, - NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR5C(O)NR15R14, -NR13C (NCN) NR15R14, - NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, -S (O)p(alquil), -S (O) ρ (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O (CR13R14) q-aril, NR15 (CR13R14) g-aril, -O (CR13R14) q-heteroaril, -NR13(CR13R14)q- heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou -NR15(CR13R14)q- heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil; cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril,. heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, NR13C (O) OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril,heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15; cada R3 é independentemente Q, Z, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15i NR15R16i NR15OR16, NR15C (=O) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15, C(=0)0R15, OC (=O) R15, C ( =O) NR15R16, NR15C (=0) NR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17 , OU NR15C (=NCN) R16, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, oxo, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil; trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15, C (=0) OR15, 0C(=0)R15, C (=0) NR15R16, NR15C(=O) NR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17 , NR15C (=NCN) R16, (C1-C4 alquil) NRaRb e NR15C(O)CH2ORa; ou R3 ê um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, SO e SO2 e substituídos com -M1-M2-M3-M4 ou -M1-M5, em que M1 é Ci-C4 alquil, em que opcionalmente um CH2 é substituído por um grupo C(=0); M2 é NRe ou CReRf; M3 é Ci-C4 alquil; M4 é CN, NReS (O) 0-2Rf, S(O)0^NR9Rh7 COR9Rh, S(O)0-2Rf, ou CO2Rf, e M5 é NR9Rh, em que Re, Rf, R9 e Rh são independentemente H ou C1- C4 alquil, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroãtomos adicionais selecionados de N, O, S, SO e SO2 em que qualquer átomo de nitrogênio de anel presente é opcionalmente substituído com um grupo C1-C4 alquil e cujo anel pode ter opcionalmente um ou dois substituintes oxo ou tiooxo; Q é <formula>formula see original document page 202</formula> Z é selecionado de <formula>formula see original document page 202</formula> e tautômeros desses; WeV são independentemente O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 OU C=O; W2 é 0 ou S ; Y é S, SO, SO2, CR7R8 ou CR8R9, desde que quando W é O, NR6, S, SO ou SO2, então V é CR8R9, e quando V é O, NR6, S, SO, ou SO2, então WeY são cada CR8R9; R8b é H ou C1-C6 alquil; cada R6, R8, R8a e R9 são independentemente hidrogênio, trifluormetil, alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril,- heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, saturado e parcialmente. insaturado heterociclil, cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S (=0) R15, SO2R15, trif luormetil, dif luormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R8a juntos com o átomo ao qual eles estão fixados formam um aneç carboxíclico de 3 a 6 membros; R7 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, -C(O)OR15, OC(O)R15, NR15C(O)OR18, -NR15C (O) R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, ou SR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R15i -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; R10 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, -NR15C (O) OR18, NR15C(O)R16, -NR15R16, ou -OR15, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclilalquil, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, NR15SO2R16, SO2NR15R16, -C(O)OR15, C(O)OR15, OC(O)R157 -NR15C (O) OR18, -NR15C(O)R16, -C (O) NR15R16, - NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil ; ou R6 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6i em que o referido carbocíclico e anel heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R7 e R8 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O, S, SO, SO2 e NR6, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil,ciano, nitro,trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R6 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, aril, OR15, NR15R16, SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R10 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel heterociclil saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, SO, SO2 e NR6, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil; alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, . trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, az ido, aril, OR15, NR15R167 SR15, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heterociclilalquil; cada R12 é independentemente halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, dif luormetoxi, trif luormetoxi, azido, -SR18, OR15, C(O)R15, C(O)OR15, NR14C (O) OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S(O)p (alquil) , -S (O) p (CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -O(CR13R14)q- aril, -NR15 (CR13R14) q--aril, -O (CR13R14) q-heteroaril, NR13 (CR13R14) q-heteroaril, -O (CR13R14) q-heterociclil ou NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as referidas porções alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trif luormetoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, - C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15; R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou alquil, ou R13 e R14 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que as porções de alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C (=0) Ra, C (=0) ORa7 0C(=0)Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, e NRaC (=O) NRbRc; R15, R16 e R17 são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalguinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, -ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=0)Ra, C(=0)0Ra, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, NRaC (=0) NRbRc, OC (=0) NRaRb, e C (=0) CH2ORa; ou quaisquer dois de R15, R16 e R17 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, S0, SO2 e NR6, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trif luormetoxi, az ido, aril, ORa, NRaRb, SRa, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, e heteroCiclilalquil, ou R13 e R15 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, OXO, OR"a, NR"aR"b, NR"aOR"b, NR"aCO2R"b, NR"aCOR"b, SO2NR"aR"b, SR"a, SOR"a, SO2R"a, S-S-R"a, C(=0)R"a, C(=0)0R"a, 0C(=0)R"a, C(=O) NR"aR"b, NR"aC (=O) R"b, e NR"aC (=0) NR"bR"c; R18 é CF3, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil,: heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C (=0) Ra, C (=O) ORa, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, e NRaC (=0) NRbRc, ou R15 e R18 junto com os átomos ao qual eles são anexados formam um anel cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, em que o referido alquil, cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio; ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SR^a, SOR^a, SO2Ra, S-S-R^a, C(=O)R^a, C(=O)0R^a, 0C(=0)R^a, C(=O) NR^aRb, NR^aC (=O)R^b e NR^aC (=O) NR^bR^c cada R19 é independentemente H, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -SR18, - OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, NR13C (NCN) NR15R14, NR15R14, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, S(O)p (alquil) , -S(O)p(CR13R14) q-aril, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclilalqui 1, -O (CR13R14) q-aril, -NR15 (CR13R14) q--aril, - O (CR13R14 )q-heteroaril, -NR13 (CR13R14) q-heteroaril, O (CR13R14) q-heterociclil ou -NR15 (CR13R14) q-heterociclil, em que as porções de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, NR13C(O) OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN) NNR15R13, -OR15, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, e heterociclilalquil, e em que os referidos anéis aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil podem ser também substituídos com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxil, ciano, nitro, azido, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, NR15R13 e OR15; cada R20 é independentemente C1-C4 alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, trifluormetil, difluormetil, ou fluormetil; Ra, Rb e Rc são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, ou heteroaril, ou NRaRb forma um anel heterocíclico de 5-6 membros que possui 1-2 átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituídos com (C1-C3 alquil), ou NRbNRc forma um anel heterocíclico de 5-6 membros que possui 1-2 átomos de anel de nitrogênio; j é 0, 1, 2 ou 3; m é 1, 2, 3, ou 4; η é O, 1, 2, 3, ou 4; qéO, 1, 2, 3, 4, ou 5; e ρ é O, 1 ou 2; em que quando o referido composto de fórmula I é representado pelo formula <formula>formula see original document page 212</formula> e R3 é um outro que não Q ou Z, então E não é um anel benzofuranil, indolil, quinazolinil, quinolinil, ou isoquinolinil.
2. Composto, de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: cada R3 é independentemente Q, Z, halogênio, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15, NR15OR16, NR15C (=O) OR18, NR15C (=O) R16, SO2NR15Ris, SR15, SOR15, SO2R15, C (=0) R15f C (=O) OR15, OC (=0) R15, C (=0) NR15R16, NR15C (=OlNR16R17, NR15C (=NCN) NR16R17, OU NR15C (=NCN) R16, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, oxo, ciano, nitro, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril heteroarilalquil, trifluormetoxi, difluormetoxi fluormetoxi, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, OR15 NR15R16, NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15 SOR15, SO2R15, C (=0) R15, C(=0)0R15, 0C(=0)R15, C (=OjNR15R16 NR15C (=0) NR16R17 , NR15C (=NCN) NR16R17, OU NR15C (=NCN) R16, Z é selecionado de <formula>formula see original document page 213</formula> cada R6, R8, R8a e R9 são independentemente hidrogênio, trifluormetil, alquil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, cicloalquil, heterociclil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S (=0) R15, SO2R15, trif luormetil, dif luormetil, f luormetil, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil e heterociclilalquil; R15, R16 e R17 são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, οχο, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C (=O) ORa, OC (=O) Ra, C (=O) NRaRb, NRaC (=0)Rb e NRaC (=O) NRbRc; e Ra, Rb e Rc são independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, aril ou heteroaril.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que G é N e A é 0 ou S.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 215</formula>
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 215</formula>
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 215</formula>
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que E é selecionado de <formula>formula see original document page 216</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que E é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 216</formula> Em que k é 0, 1, 2 ou 3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que E é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 216</formula> <formula>formula see original document page 217</formula>
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que E é selecionado de <formula>formula see original document page 217</formula>
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que E é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 217</formula> em que cada grupo R12 e cada grupo R19 é independente do outro.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que E é selecionado de: <formula>formula see original document page 218</formula>
13. Composto, de reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, com qualquer uma das -7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R3 é Z.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de <formula>formula see original document page 218</formula> em que W é O ou S; W2 é O ou S; V é CR8R9,
15. Composto, de acordo com caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 218</formula> R6 é H ou C1-C5 alquil; e R8 e R8a são independentemente H ou C1-C6 alquil opcionalmente substituídos com OR^a e em que R^a é H ou C1-C6 alquil, ou R8 e R8a, juntos com o átomo ao qual eles são anexados, formam um anel C3-C5 cicloalquil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R3 é selecionado das estruturas: <formula>formula see original document page 219</formula>
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R3 é OR15.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R15 e (i) H; (ii) C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído com OR^a; (iii) cicloalquilalquil; (iv) C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de -OR^a, OC(O)R^a, -CO2R^a, -SO2R^a, -SR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)NR^aR^b e NR^aC(O)NR^bR^c; (v) um anel heterocíclico de 5-6 membros que possui um heteroátomo no anel selecionado de N e 0 e opcionalmente substituído com -C(O)Ra7 C1-C6 alquil, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, ou C(O) CH2ORa; (vi) heterociclilalquil, em que a referida porção heterocíclica é um anel de 5-6 membros que possui 1 ou 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N e O, e é opcionalmente substituído com C1-C6 alquil, halogênio, ORa ou oxo; (vii) um anel heteroaril de 5-6 membros que possui 1 a três átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituído com C1-C6 alquil ou halogênio; ou (viii) heteroarilalquil, em que a referida porção heteroaril é um anel de 5-6 membros que possui 1-2 átomos de anel de nitrogênio e é opcionalmente substituída com C1- C6 alquil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R3 é: (i) OH; (ii) ciclopentanoxi, 2-hidroxiciclopentoxi, ou ciclohexanoxi; (iii) 1 -ciclopropilmetoxi; (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, H0CH2CH(0H)CH20-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, - O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2, <formula>formula see original document page 220</formula> -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2, <formula>formula see original document page 221</formula> (vii) 2-metilpiridin-4-iloxi, 2-cloropiridin-4-iloxi, ou 2-metilpiridin-4-iloxi; ou <formula>formula see original document page 221</formula> > ou
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R3 é: (i) um anel heterocíclico de 5 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado de N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de Ci-C6 alquil, oxo e (CH2)1-2NRaRb; (ii) um anel heteroaril de 5-6 membros que tem 1-3 átomos de nitrogênio, em que o referido heteroaril é ligado ao anel B por um átomo de nitrogênio de anel; (iii) -NR15C(O)R16 em que R15 é H ou metil e R16 é selecionado de: (a) C2-C6 alquenil opcionalmente substituído com NRaRb; (b) um anel heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil; e (c) C1-C6 alquil opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquil ou ORa; (iv) -C (=O) NR15R16 em que R15 e R16 independentemente são H ou C1-C6 alquil, ou R15 e R16 junto com o átomo ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente tendo um segundo heteroátomo selecionado de N e O e opcionalmente substituído com C1-C6 alquil; (v) SO2R15 em que R15 é C1-C6 alquil ou um grupo fenil opcionalmente substituído com C1-C6 alquil; (vi) SOR15 em que R15 é C1-C6 alquil; (vii) SR15 em que R15 é C1-C6 alquil; (viii) halogênio; (ix) R3 é -CO2R15, em que R15 é um anel heterocíclico de -6 membros tendo um ou dois átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente substituídos com C1-C6 alquil; (x) C1-C6 alquil opcionalmente substituídos com OR15 em que R15 é H ou C1-C6 alquil; (xi) C3-C6 alquinil opcionalmente substituído com OR15, NR15C(O)CH2ORa ou um anel heterocíclico de 6 membros tendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O, e SO2, em que R15 e R16 são independentemente H ou Ci-C6 alquil, e Ra é Ci-Cs alquil; (xii) -NR15C(O)NR16R17, em que R15, R16 e R17 são independentemente H ou C1-C6 alquil, ou R16 e R17 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente tendo um segundo- heteroátomo selecionados de N e 0 e que é opcionalmente substituído com C1-C6 alquil; ou (xiii) heterociclilalquil em que a referida porção heterociclil é um anel de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionados de N e SO2.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R3 é: (i) <formula>formula see original document page 223</formula> (ii) 1Η-pirazol-l-il; (iii) (CH2 = CH)-C(O)NH-, (Ch3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-, <formula>formula see original document page 223</formula> CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH30CH2CH(CH3)C(0)NH-; (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-morfolinil)C(O) -, ou (1- metilpiperazin-4-il)C(O) -; (v) 4-metilbenzenossulfonato, etanossulfonato; (vi) etissulfinil; (vi i) EtS-; (viii) Br; (ix) (1-metilpiperazin-4-il)CO2- ; (x) HO(CH2)3- ou CH3O (CH2) 3-; <formula>formula see original document page 224</formula>
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que E é selecionado de <formula>formula see original document page 224</formula> R12 é halogênio; j é 0 ou 1; R19 é H, C1-C6 alquil, ou halogênio; e R20 é H; Desde que R de fórmula I não seja NR C(=O)(CH=CH)R16a em que R16a é H, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado, heterociclil saturado ou parcialmente insaturado, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou heterociclilalquil, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquill, e heterociclilalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, hateroalquenil, heteroalquinil, cicloalquil saturado e parcialmente insaturado, heterociclil saturado e parcialmente insaturado, aril, heteroaril, halogênio, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C (=0) Ra, C (=O) ORa, OC (=0) Ra, C (=0) NRaRb, NRaC (=0) Rb, NRaC (=O) NRbRc, OC (=O) NRaRb, e C (=0)CH20Ra.
23. Composição caracterizada pelo fato de compreender um composto, de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, -21 ou 22 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula I da reivindicação 1 e denominado em qualquer um de dos Exemplos 1-281 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Composição caracterizada pelo fato de compreender um composto, de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, -5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, -21 ou 22 e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Método para o tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, -10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22.
27. Uso de um composto de fórmula I de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, -13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero.
28. Composto de fórmula I de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22 caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
29. Método para a preparação de um composto de fórmula I da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a reação de um composto de fórmula (F1) <formula>formula see original document page 226</formula> com um composto de fórmula (F2) <formula>formula see original document page 226</formula> em que Z representa um átomo ou grupo de partida; ou (b) para um composto de fórmula I em que G é N, a reação de um composto de fórmula (F3) <formula>formula see original document page 226</formula> em que R representa um grupo amino terciário, por exemplo, di(1-6C)alquilamino, como dimetilamino, com um composto de fórmula (F1); seguido, se necessário, por conversão do composto de fórmula I em um outro composto fórmula I que tem um grupo R3 diferente.
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