ES2335535T3 - Derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina ycompuestos afines como inhibidores de la tirosina quinasa receptora erbb tipo i para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. - Google Patents

Derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina ycompuestos afines como inhibidores de la tirosina quinasa receptora erbb tipo i para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Download PDF

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Fredrik P. Marmsater
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Abstract

Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es O, C(=O), S, SO o SO2; G es N o C-CN; B representa un anillo arilo fusionado de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros; E es **(Ver fórmula)** X es N o CH; D1, D2 y D3 son de forma independiente N o CR19; D4 y D5 son de forma independiente N o CR19 y D6 es O, S o NR20, no siendo igual a CR19 como mínimo uno de D4 y D5; D7, D8, D9 y D10 son de forma independiente N o CR19, siendo igual a N como mínimo uno de D7, D8, D9 y D10; R1 es H o alquilo; cada R2 es de forma independiente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15-C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O) R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p (alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcial- mente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)q-arilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13 (CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)q-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C (NCN)NR15R13, -OR15, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15; cada R3 es de forma independiente Q, Z, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN) NR16R17 o NR15C(=NCN)R16, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O) OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15SR16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17, NR15C(=NCN)R16, alquilo(C1-C4)NRaRb y NR15C(O)CH2ORa, o R3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 y sustituido con -M1-M2-M3-M4 ó -M1-M5, dondeM1 es alquilo(C1-C4), reemplazándose opcionalmente un CH2 por un grupo C(=O); M2 es NRe o CReRf ; M3 es alquilo(C1-C4); M4 es CN, NReS(O)0-2Rf , S(O)0-2NRgRh, CORgRh, S(O)0-2Rf o CO2Rf y M5 es NRgRh, siendo Re, Rf , Rg y Rh de forma independiente H o alquilo(C1-C4), o formando Rg y Rh, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno de anillo presente está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C1-C4) y anillo que puede tener opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo o tiooxo; Q es **(Ver fórmula)** Z se selecciona entre **(Ver fórmula)** y tautómeros de los mismos, **(Ver fórmula)** W y V son de forma independiente O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 o C=O; W2 es O o S; Y es S, SO, SO2, CR7CR8 o CR8R9, siempre que W sea O, NR6, S, SO o SO2, entonces V es CR8R9 y si V es O, NR6, S, SO o SO2, entonces W e Y son cada una CR8R9; R8b es H o alquilo(C1-C6); cada R6, R8, R8a y R9 es de forma independiente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo, o R8 y R8a, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR15SO2R16 -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15 o SR15, estando dichos alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR15SO2R16 -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O) R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -NR15R16 o -OR15, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR15SO2R16-SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C (O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; o R6 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR15, NR15R16, SR15, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR15, NR15R16, SR15, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO2

Description

Derivados de N4-fenil-quinazolin-4-amina y compuestos afines como inhibidores de la tirosina quinasa receptora ErbB tipo I para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
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Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto a la solicitud provisional U.S. nº 60/736.289, presentada el 15 de noviembre de 2005 y a la solicitud provisional U.S. nº 60/817.019, presentada el 28 de junio de 2006.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de tipo I y quinasas afines, a composiciones farmacéuticas que contienen estos inhibidores y a métodos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos y especialmente en humanos.
2. Descripción del estado actual de la técnica
La familia de las tirosina quinasas receptoras de tipo I se compone de cuatro receptores estrechamente relacionados: EGFR (ErbB1 ó HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER) y ErbB4 (HER4) (reseñado en Riese y Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye y col., EMBO, Journal (2000) 19:3159-3167; y Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Se trata de receptores de glucoproteína transmembrana de paso único que contienen una región de unión de ligando extracelular y un dominio de señalización intracelular. Además, todos los receptores contienen un dominio tirosina quinasa activo intracelular, con la excepción de ErbB3, cuyo dominio quinasa no presenta actividad enzimática. Al activarse, estos receptores transmiten señales extracelulares a través del citosol al núcleo. El proceso de activación se inicia con la unión de ligandos al dominio extracelular del receptor por parte de una de un cierto número de hormonas diferentes. Con la unión de los ligandos se induce una homodimerización o una heterodimerización, cuyo resultado es la activación de los dominios tirosina quinasa y la fosforilación de tirosinas en los dominios de señalización intracelulares. Dado que no se ha descrito ningún ligando conocido para ErbB2 y que ErbB3 carece de un dominio quinasa activo, estos receptores deben heterodimerizarse para provocar una respuesta. Las fosfotirosinas reclutan entonces los cofactores necesarios para iniciar varias cascadas de señalización diferentes, incluyendo las vías ras/raf/MEK/MAPK y PI3K/AKT. La señal concreta obtenida dependerá de qué ligandos estén presentes, dado que los dominios de señalización intracelulares difieren en función de las vías activadas. Estas vías de señalización conducen tanto a la proliferación celular como a la supervivencia celular mediante la inhibición de la apoptosis.
Algunos investigadores han demostrado el papel de EGFR y ErbB2 en el desarrollo del cáncer (reseñado en Salomon y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232; Klapper y col., Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; y Hynes and Stem, Biochim. Biophys, Acta (1994) 1198:165-184). Los carcinomas escamosos de la cabeza, el cuello y el pulmón expresan altos niveles de EGFR. También se ha hallado EGFR constitutivamente activo en gliomas, cáncer de mama y cáncer de pulmón. La sobreexpresión de ErbB2 se da en aproximadamente un 30% de todos los cánceres de mama. También se ha asociado a otros cánceres humanos, incluyendo el cáncer de colon, de ovario, de vejiga, de estómago, de esófago, de pulmón, de útero y de próstata. La sobreexpresión de ErbB2 también se ha relacionado con los malos pronósticos en el cáncer humano, incluyendo la metastatización y la recaída temprana.
La familia de los receptores tirosina quinasa de tipo I ha sido un área activa de investigación contra el cáncer (reseñado en Mendelsohn y Baselga, Oncogene (2000) 19:6550:6565; y Normanno y col., Endocrine-Related Cancer (2003) 10:1-21). Por ejemplo, la patente U.S. nº 6.828.320 da a conocer determinadas quinazolinas y quinolinas sustituidas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa.
Algunos inhibidores de la vía de señalización de ErbB2 y EGFR han mostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. HERGEPTIN®, una versión humanizada del anticuerpo monoclonal anti-ErbB2, se aprobó para el uso en el cáncer de mama en Estados Unidos en 1998. IRESSA® y TARCEVA® son inhibidores de molécula pequeña de EGFR comerciales. Además, se hallan en desarrollo clínico y preclínico algunos otros anticuerpos y moléculas pequeñas destinados a la interrupción de las vías de señalización del receptor de tirosina quinasa de tipo I. Por ejemplo, ERBITUX®, un anticuerpo monoclonal quimérico humano-múrido contra EGFR, está disponible para el tratamiento del cáncer colorrectal refractario al irinotecán.
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El documento WO 2005/026152 da a conocer compuestos con la fórmula siguiente, de los que se explica tienen un efecto antiproliferativo:
1
El documento WO 2005/026151 también da a conocer compuestos de los que se explica tienen un efecto antiproliferativo y de la fórmula siguiente:
2
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que inhiben las tirosina quinasas receptoras de tipo I. Tales compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de las tirosina quinasas receptoras de tipo I. También pueden servir como inhibidores de las serina quinasas, treonina quinasas e inhibidores de quinasas de doble especificidad. En general, la invención se refiere a los compuestos de
fórmula I
3
y a sus solvatos y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde B, G, A, E, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n son como se define en este documento, donde cuando dicho compuesto de fórmula I está representado por la fórmula
4
y R^{3} es distinto de Q o Z, siendo Q y Z como se define en este documento, entonces E no es un anillo benzofuranilo, indolilo, quinazolinilo, quinolinilo ni isoquinolinilo.
En otro aspecto, la presente invención da a conocer un método para tratar enfermedades o estados médicos mediados por tirosina quinasas receptoras de tipo I, que comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de un solvato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la producción de quinasas receptoras de tipo I, que comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de un solvato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa receptora de tipo I, que comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de un solvato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un tratamiento o una prevención para un estado mediado por la quinasa receptora de tipo I, que comprende la administración de cierta cantidad de un compuesto eficaz para tratar o prevenir dicho estados mediados por la quinasa receptora de tipo I, o de una composición farmacéutica que incluya dicho compuesto, a un humano o animal que lo necesite, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los estados mediados por la quinasa receptora de tipo I que pueden tratarse según los métodos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, trastornos hiperproliferativos, tales como el cáncer de cabeza y cuello, de pulmón, mama, colon, ovario, vejiga, estómago, riñón, piel, páncreas, leucemias, linfomas, esófago, útero o próstata, entre otros tipos de trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos ya conocidos.
La invención se refiere también a aquellas composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención proporciona también compuestos de fórmula I para su utilización como medicamentos en el tratamiento o la prevención de un estado mediado por la quinasa receptora de tipo I.
Un aspecto adicional de la invención es la utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado mediado por la quinasa receptora de tipo I.
Esta invención proporciona además kits para el tratamiento o la prevención de un estado mediado por la quinasa receptora de tipo I, comprendiendo dicho kit un compuesto de fórmula I, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un recipiente y opcionalmente un prospecto o una etiqueta que indica un tratamiento. Los kits pueden comprender además un segundo compuesto o formulación que incluya un segundo agente farmacéutico útil para el tratamiento de dicha enfermedad o trastorno.
Esta invención incluye además métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar los compuestos de esta invención.
Las ventajas adicionales y las nuevas características de esta invención se explicarán en parte en la descripción que sigue y en parte se harán patentes para el técnico en la materia durante el examen de la memoria descriptiva siguiente, o pueden aprenderse con la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden realizarse y lograrse a través de los instrumentos, las combinaciones, las composiciones y los métodos señalados especialmente en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
A continuación se hace referencia detallada a ciertas formas de realización de la invención, ilustrándose ejemplos de las mismas en las estructuras y fórmulas adjuntas.
Definiciones
En este documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono, pudiendo el grupo alquilo estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes abajo descritos. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: metilo (Me, -CH_{3}), etilo (Et, -CH_{2}CH_{3}), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH_{3})_{2}), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH_{3})_{3}), 1-pentilo (n-pentilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-butilo (-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-1-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-metil-1-butilo (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 1-hexilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-hexilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-hexilo (-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})), 2-metil-2-pentilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-3-pentilo (-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}, 1-heptilo, 1-octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "alquilo" incluye grupos hidrocarburo monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo alquilo(C_{1}-C_{6})), pudiendo el grupo alquilo estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes abajo descritos.
En este documento, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con como mínimo un sitio de insaturación, esto es un doble enlace sp^{2} carbono-carbono, pudiendo el grupo alquenilo estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, e incluye grupos con orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "E" y "Z". Entre los ejemplos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: etilenilo o vinilo (-CH=CH_{2}), alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, 5-hexenilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
En este documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con como mínimo un sitio de insaturación, esto es un triple enlace sp carbono-carbono, pudiendo el grupo alquinilo estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos. Entre los ejemplos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: etinilo (-C=CH) y propinilo (propargilo, -CH_{2}C=CH).
En este documento, los términos "cicloalquilo", "carbociclilo" y "carbociclo" son intercambiables y se refieren a un grupo hidrocarburo cíclico monovalente no aromático saturado o parcialmente insaturado, que tiene entre tres y diez átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos carbocíclicos monocíclicos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. El término "cicloalquilo" incluye también estructuras cicloalquílicas policíclicas (por ejemplo bicíclicas y tricíclicas), pudiendo las estructuras policíclicas incluir opcionalmente un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado con un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo arilo o heteroarilo. Los carbociclos bicíclicos de 7 a 12 átomos pueden disponerse, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ó [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano.
En este documento, el término "heteroalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono, donde como mínimo uno de los átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S y pudiendo el grupo ser un grupo carbono o un heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el medio o al final del grupo). El grupo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos. El término "heteroalquilo" abarca grupos alcoxi y heteroalcoxi.
En este documento, el término "heteroalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono que contiene como mínimo un doble enlace, por ejemplo etenilo, propenilo y similares, donde como mínimo uno de los átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S y pudiendo el grupo ser un grupo carbono o un heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el medio o al final del grupo). El grupo heteroalquenilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, e incluye grupos con orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "E" y "Z".
En este documento, el término "heteroalquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono, que contiene como mínimo un triple enlace. Entre los ejemplos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: etinilo, propinilo y similares, donde como mínimo uno de los átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S y pudiendo el grupo ser un grupo carbono o un heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el medio o al final del grupo). El grupo heteroalquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos.
En este documento, los términos "heterociclo" y "heterociclilo" son intercambiables y se refieren a un grupo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anillo en el que como mínimo un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado, de forma independiente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo C los demás átomos de anillo y pudiendo uno o más átomos del anillo estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más de los sustituyentes abajo descritos. El grupo puede ser un grupo carbono o un heteroátomo. El término "heterociclilo" incluye heterocicloalcoxi. "Heterociclilo" incluye también aquellos grupos en los que los grupos heterociclilo están fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado (es decir aromático). Entre los ejemplos de anillos heterociclilo se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilquinolizinilo y N-piridilureas. El alcance de esta invención incluye también fracciones espiro. En los casos en que sea posible, el grupo heterociclilo puede estar unido a C o unido a N. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Como ejemplos de grupos heterocíclicos en los que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos por fracciones oxo (=O) pueden mencionarse isoindolin-1,3-dionilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo son aquí no sustituidos o, según se especifique, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 ó 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 ó 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2, 3 ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Entre otros ejemplos de heterociclos enlazados en carbono se incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o una isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o una \beta-carbolina. Más normalmente, los heterociclos enlazados a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.
En este documento, el término "arilalquilo" significa una fracción alquilo (según se define más arriba) sustituida con una o más fracciones arilo (según se define más arriba). Entre los ejemplos de grupos arilalquilo se incluyen arilalquilos(C_{1-3}) tales como, pero sin limitarse a los mismos: bencilo, feniletilo y similares.
En este documento, el término "heteroarilalquilo" significa una fracción alquilo (según se define más arriba) sustituida con una fracción heteroarilo (según se define más arriba). Entre los ejemplos de grupos heteroarilalquilo se incluyen heteroarilalquilos(C_{1-3}) de 5 ó 6 miembros tales como, pero sin limitarse a los mismos: oxazolilmetilo, piridiletilo y similares.
En este documento, el término "heterociclilalquilo" significa una fracción alquilo (según se define más arriba) sustituida con una fracción heterociclilo (según se define más arriba). Entre los ejemplos de grupos heterociclilalquilo se incluyen heterociclilalquilos(C_{1-3}) de 5 ó 6 miembros tales como, pero sin limitarse al mismo: tetrahidropiranilmetilo.
En este documento, el término "cicloalquilalquilo" significa una fracción alquilo (según se define más arriba) sustituida con una fracción cicloalquilo (según se define más arriba). Entre los ejemplos de grupos heterociclilo se incluyen cicloalquilalquilos(C_{1-3}) de 5 ó 6 miembros tales como, pero sin limitarse al mismo: ciclopropilmetilo.
En este documento, "alquilo sustituido" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan, cada uno independientemente, por un sustituyente. Entre los sustituyentes típicos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, OR, R, =O, =S, =NR, =N^{+}(O)(R), =N(OR), =N^{+}(O)(OR), =N-NRR', -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -NR', -N^{+}RR'R'', -N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(=O)NR'R'', -SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR', -OS(O)_{2}(OR), -OP(=O)(OR)_{2}, -OP(OR)_{2}, -P(=O)(OR)_{2}; -P(=O)(OR)NR'R'', -S(O)R, -S(O)_{2}R, -S(O)_{2}NR, -S(O)(OR), -S(O)_{2}(OR), -SC(=O)R, -SC(=O)OR, =O y -SC(=O)NRR'; seleccionándose cada R, R' y R'', independientemente, entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo. Los grupos alquenilo, alquinilo, alilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo saturados o parcialmente insaturados, según se describen más arriba, pueden estar también sustituidos de manera similar.
En este documento, el término "halógeno" incluye flúor (F), bromo (Br), cloro (Cl) y yodo (I).
En este documento, el término "a" significa uno o más.
En los compuestos de la presente invención en los que se utiliza un término tal como (CR^{13}R^{14})_{q}, R^{13} y R^{14} pueden variar con cada iteración de q por encima de 1. Por ejemplo, si q es 2, el término (CR^{13}R^{14})_{q} puede ser igual a -CH_{2}CH_{2}- ó -CH(CH_{3})C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})- o cualquier número de fracciones similares que entren dentro del alcance de las definiciones de R^{13} y R^{14}.
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Inhibidores de ErbB
Esta invención se refiere a compuestos útiles para inhibir tirosina quinasas receptoras de tipo I, por ejemplo EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 y FGFR. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles también como inhibidores de serina quinasas, treonina quinasas y quinasas de doble especificidad, por ejemplo Raf, MEK y p38. Tales compuestos son útiles como agentes terapéuticos en enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de la vía de señalización de las tirosina quinasas receptoras de tipo I y las vías de serina quinasa, treonina quinasa y quinasa de doble especificidad.
En ciertas formas de realización, esta invención se refiere a compuestos útiles para inhibir las tirosina quinasas receptoras de tipo I, por ejemplo EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4).
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En una forma de realización, esta invención incluye compuestos de fórmula I
5
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
A
es O, C(=O), S, SO o SO_{2};
G
es N o C-CN;
B
representa un anillo arilo fusionado de 6 miembros o un anillo heteroarilo fusionado de 5-6 miembros;
E
es
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6 
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X
es N o CH;
D^{1}, D^{2} y D^{3} son, de forma independiente, N o CR^{19};
D^{4} y D^{5} son, de forma independiente, N o CR^{19} y D^{6} es O, S o NR^{20}, no siendo igual a CR^{19} como mínimo uno de D^{4} y E^{5};
D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10} son, de forma independiente, N o CR^{19}, siendo igual a N como mínimo uno de D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10};
R^{1}
es H o alquilo;
cada R^{2} es, de forma independiente, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18},
-OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo saturado o parcialmente insaturado, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-
arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}
R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
cada R^{3} es, de forma independiente, Q, Z, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}SC(=NCN)NR^{16}R^{17} o NR^{15}C(=NCN)R^{16}; estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)R^{16}, alquilo(C_{1}-C_{4})alquilo-NR^{a}R^{b} y NR^{15}C(O)CH_{2}OR^{a}; o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO_{2} y sustituidos con -M^{1}-M^{2}- M^{3}-M^{4} ó -M^{1}-M^{5}, donde M^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}), reemplazándose opcionalmente un CH_{2} por un grupo C(=O); M^{2} es NR^{c} o CR^{e}R^{f}; M^{3} es alquilo(C_{1}-C_{4}); M^{4} es CN, NR^{e}S(O)_{0-2}R^{f}, S(O)_{0-2}NR^{g}R^{h}, COR^{g}R^{h}, S(O)_{0-2}R^{f} o CO_{2}R^{f} y M^{5} es NR^{g}R^{h}, siendo R^{e}, R^{f}, R^{g} y R^{h}, independientemente, H o alquilo(C_{1}-C_{4}), o formando R^{g} y R^{h}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO y SO_{2}, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno del anillo presente está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) y anillo que puede tener opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo o tiooxo;
Q 
\hskip0.7cm
es 7
Z
se selecciona entre
8
\quad
tautómeros de los mismos,
W y V son, de forma independiente, O, NR^{6}, S, SO, SO_{2}, CR^{7}R^{8}, CR^{8}R^{9} o C=O;
W^{2}
es O o S;
Y
es S, SO, SO_{2}, CR^{7}CR^{8} o CR^{8}R^{9},
siempre que W sea O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces V es CR^{8}R^{9} y
si V es O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces W e Y son ambos CR^{8}R^{9};
R^{8b}
es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{6}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} es, de forma independiente, hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, S(=O)R^{15}, SO_{2}R^{15}, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{8} y R^{8a}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}SO_{2}R^{6} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} o SR^{15}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{5}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -NR^{15}R^{16} o -OR^{15}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{8} y R^{9}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{6} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{8} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
cada R^{12} es, de forma independiente, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18},
-OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-
arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}
R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
R^{13} y R^{14} son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo, o
R^{13} y R^{14}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichas porciones alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados, independientemente, entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
R^{15}, R^{16} y R^{17} son, de forma independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo; OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c}, OC(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)CH_{2}OR^{a};
o cualesquiera dos de R^{15}, R^{16} y R^{17}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado; heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, SR^{a}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\newpage
o R^{13} y R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
R^{18}
es CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}; NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
o R^{15} y R^{18}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, G(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
cada R^{19} es, independientemente, H, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18},
-OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}
R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}
R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
cada R^{20} es, de forma independiente, alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son, de forma independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo;
o NR^{a}R^{b} forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo y opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{3});
o NR^{b}R^{c} forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo;
j
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 1, 2, 3 ó 4;
n
es 0, 1, 2; 3 ó 4
q
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
p
es 0, 1 ó 2;
\newpage
donde cuando dicho compuesto de fórmula I está representado por la fórmula
9
y R^{3} es distinto de Q o Z, entonces E no es un anillo benzofuranilo, indolilo, quinazolilo, quinolinilo ni isoquinilinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización se proporcionan compuestos de fórmula I
10
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que:
A
es O, C(=O), S, SO o SO_{2};
G
es N o C-CN;
B
representa un anillo arilo fusionado de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros;
E
es
11
X
es N o CH;
D^{1}, D^{2} y D^{3} son, de forma independiente, N o CR^{19};
D^{4} y D^{5} son, de forma independiente, N o CR^{19} y D^{6} es O, S o NR^{20}, no siendo igual a CR^{19} como mínimo uno de D^{4} y D^{5};
D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10} son, de forma independiente, N o CR^{19}, siendo igual a N como mínimo uno de D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10};
R^{1}
es H o alquilo;
cada R^{2} es, de forma independiente, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18},
-OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
cada R^{3} es, de forma independiente, Q, Z, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado; arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} o NR^{15}C(=NCN)R^{16}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} y NR^{15}C(=NCN)R^{15};
Q 
\hskip0.7cm
es 12
Z
se selecciona entre
13
\quad
tautómeros de los mismos;
W y V son, independientemente, O, NR^{6}, S, SO, SO_{2}, CR^{7}R^{8}, CR^{8}R^{9} o C=O;
Y
es S, SO, SO_{2}, CR^{7}CR^{8} o CR^{8}R^{9},
siempre que W sea O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces V es CR^{8}R^{9} y
si V es O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces W e Y son ambos CR^{8}R^{9};
cada R^{6}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} es, de forma independiente, hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15} S(=O)R^{15}, SO_{2}R^{15}, trifluorometilo; difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}SO_{2}R^{6}-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)R^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} o SR^{15}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{5}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -NR^{15}R^{16} o -OR^{15}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16}-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{8} y R^{9}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{6} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{8} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
cada R^{12} es, de forma independiente, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18}, -OC(O)R^{15}-NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14},
-NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}
R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}-C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
R^{13} y R^{14} son, independientemente, hidrógeno o alquilo, o
R^{13} y R^{14}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichas porciones alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a} S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}
R^{c};
R^{15}, R^{16} y R^{17} son, de forma independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo; OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{8}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
o cualesquiera dos de R^{15}, R^{16} y R^{17}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, SR^{a}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
o R^{13} y R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
R^{18}
es CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)W, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
o R^{15} y R^{18}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno; ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
cada R^{19} es, de forma independiente, H, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo; fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18},
-OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{4}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
cada R^{20} es, de forma independiente, alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son, de forma independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo;
j
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 1, 2, 3 ó 4;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4
q
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
p
es 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
donde cuando dicho compuesto de fórmula I está representado por la fórmula
14
y R^{3} es distinto de Q o Z, entonces E no es un anillo de benzofuranilo, indolilo, quinazolinilo, quinolinilo ni isoquinilinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, G es N.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, R^{1} es H.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, A es O.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, A es S.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, B es un anillo arilo fusionado de 6 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, B es
15
En ciertas formas de realización, la fórmula I tiene la estructura:
16
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, A, E y n son como se define más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, B es un anillo heteroarilo fusionado de 5-6 miembros. En formas de realización concretas, B es un anillo tieno fusionado.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, B es
17
En ciertas formas de realización, la fórmula I tiene la estructura:
18
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, A, E y n son como se define más arriba.
\newpage
En ciertas formas de realización, la fórmula I tiene la estructura:
19
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, A, E y n son como se define más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, E es
20
Entre los ejemplos de formas de realización de E se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, anillos heteroarilo bicíclicos seleccionados entre
21
donde k es 0, 1, 2 ó 3. Entre los ejemplos de grupos R^{12} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, CN, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. Entre los ejemplos de grupos R^{19} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, H, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, CN, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. Entre los ejemplos de R^{20} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de realización, R^{12} es halógeno.
En otras formas de realización, R^{20} es H.
En formas de realización concretas, R^{12} es H.
En ciertas formas de realización, R^{19} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}). En formas de realización concretas, R^{19} es H o metilo.
En ciertas formas de realización, R^{20} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}). En formas de realización concretas, R^{20} es H, metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización concretas, E se selecciona entre las estructuras:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, E es
23 
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, como mínimo uno de D^{1}, D^{2} y D^{3} es N.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de formas de realización de E se incluyen además anillos heteroarilo seleccionados entre, pero sin limitarse a:
\vskip1.000000\baselineskip
24
25
donde cada grupo R^{19} es independiente de los demás. Entre los ejemplos de grupos R^{12} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, CN, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. Entre los ejemplos de grupos R^{19} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, H, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, CN, trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de realización, R^{12} es halógeno. En ciertas formas de realización, j es 0 ó 1. Un ejemplo concreto de R^{12} es F.
En ciertas formas de realización, R^{19} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno. Entre los ejemplos concretos de R^{19} se incluyen H, metilo, Cl y Br.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos concretos de E se incluyen:
26
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se seleccionan de entre los compuestos en los que E se selecciona entre los grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 y E8:
27
270
En ciertas formas de realización, E se selecciona de entre los grupos E1, E2 y E3 y j es 0 ó 1. En ciertas formas de realización de los grupos E1, E2 y E3, R^{12} es halógeno. En ciertas formas de realización de los grupos E1, E2 y E3, R^{19} se selecciona de entre H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}). En ciertas formas de realización de los grupos E1, E2 y E3, R^{20} es H. Entre los ejemplos concretos de compuestos selectivos para ErbB2 se incluyen compuestos de fórmula I en los que E se selecciona de entre los grupos:
28
En otra forma de realización, se proporcionan compuestos de fórmula I en los que E se selecciona entre E1, E2 y E3, siempre que R^{3} en la fórmula I sea distinto de NR^{15}C(O)(CH=H)R^{16a} si R^{16a} representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c}, OC(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)CH_{2}OR^{a}. Ciertos compuestos pertenecientes a este subgrupo han demostrado ser inhibidores sumamente potentes de ErbB2 y son altamente selectivos para ErbB2 sobre EGFR. En este documento, el término "altamente selectivo" se refiere a un compuesto en el que la IC_{50} para EGFR es como mínimo 20 veces mayor que la IC_{50} para ErbB2, determinados mediante los ensayos de fosforilación de EGFR y ErbB2 celular descritos en los Ejemplos B y C. Se descubrió que compuestos concretos de esta invención tienen una IC_{50} para EGFR como mínimo 50 veces mayor que la IC_{50} para ErbB2. Como ejemplo adicional, se descubrió que compuestos concretos de esta invención tienen una IC_{50} para EGFR como mínimo 100 veces mayor que la IC_{50} para ErbB2.
Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de fórmula I que son inhibidores de ErbB2 sumamente potentes y son altamente selectivos para ErbB2 con relación a EGFR. Tales compuestos permitirían el tratamiento de cánceres que pueden tratarse mediante la inhibición de ErbB2, por ejemplo cánceres que expresan o sobreexpresan ErbB2, de un modo relativamente selectivo, minimizando así los efectos colaterales potenciales asociados a la inhibición de otras quinasas tales como EGFR.
Sin embargo, se ha descubierto que los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es -NR^{15}SC(=O)(CH=CH)R^{16a} y R^{16a} representa H o un alquilo(C_{2}-C_{6}) sustituido o no sustituido son inhibidores tanto de ErbB2 como de EGFR. Además, se cree que estos compuestos se enlazan de forma irreversible a ErbB2 y EGFR.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, m es 1.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, R^{3} es OR^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heteroarilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, OR^{a}, SO_{2}R^{a} y NR^{a}R^{b}.
En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, R^{3} es OR^{15} y R^{15} es
i).
H;
ii).
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{a};
iii).
cicloalquilalquilo;
iv).
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente entre -OR^{a}, -OC(O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SR^{a}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{3}C(O)R^{b}, -OC(O)NR^{a}R^{b} y NR^{a}C(O)NR^{b}R^{c};
v).
un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con un heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O y opcionalmente sustituido con -C(O)R^{a}, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)NR^{a}R^{b}, -SO_{2}R^{a} o C(O)CH_{2}OR^{a};
vi).
heterociclilalquilo, siendo dicha porción heterocíclica un anillo de 5-6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N y O y estando opcionalmente sustituida con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, OR^{a} u oxo;
vii).
un anillo heteroarilo de 5-6 miembros con 1 a tres átomos de nitrógeno de anillo y opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno; o
viii).
heteroarilalquilo, siendo dicha porción heteroarilo un anillo de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo y estando opcionalmente sustituida con alquilo(C_{1}-C_{6}).
En ciertas formas de realización, R^{3} es OH.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{a}, representando R^{a} H o alquilo(C_{1}-C_{6}), se incluyen grupos ciclohexanoxi y ciclopentanoxi opcionalmente sustituidos con OH, por ejemplo 2-hidroxiciclopentoxi.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo cicloalquilalquilo, se incluye -O-(cicloalquil(C_{3}-C_{6}))(CH_{2})_{p}, siendo p igual a 1, 2 ó 3. Un ejemplo concreto es 1-ciclopropilmetoxi.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) se incluyen CH_{3}O- y CH_{3}CH_{2}O-.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o dos grupos OR^{a} y R^{a} representa H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo, se incluyen CH_{3}O(CH_{2})_{2}O-, CH_{3}CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-, HO(CH_{2})O-, HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, CH_{3}CH(OH)CH_{2}O-, HOC(CH_{3})_{2}CH_{2}O-, (PhCH_{2}O)CH_{2}CH_{2}O- y (PhCH_{2})OCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con-OC(O)R^{a}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}OC(O)R^{a}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto es -O-(CH_{2})_{2}OC(O)CH_{3}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con-CO_{2}R^{a}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{a}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto es -O-(CH_{2})CO_{2}CH_{3}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con-SO_{2}R^{a}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{a}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} igual a alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto es -O(CH_{2})_{3}SO_{2}CH_{3}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -SR^{a}, se incluye
O-(CH_{2})_{p}SR^{a}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} igual a alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto es -O(CH_{2})_{3}SCH_{3}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -C(O)NR^{a}R^{b}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{a}R^{b}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}), o representando NR^{a}R^{b} un heterociclo de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen (CH_{3})_{2}NC(O)CH_{2}O-, CH_{3}NHC(O)CH_{2}O-, NH_{2}C(O)CH_{2}O- y
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Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{a}C(O)R^{b}, se incluye -O(CH_{2})_{p}NR^{a}C(O)R^{b}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen -O(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3} y -O(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{a}R^{b}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}NR^{a}R^{b}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}) (por ejemplo metilo o etilo). Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen -O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} y -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -OC(O)NR^{a}R^{b}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}-OC(O)NR^{a}R^{b}, siendo p igual a 1-6 y R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto es -O(CH_{2})_{2}OC(O)N(CH_{3})_{2}.
Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{a}C(O)NR^{b}R^{c}, se incluye -O-(CH_{2})_{p}-NR^{a}C(O)NR^{b}R^{c}, siendo p igual a 1-6, R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{c} igual a H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o -O(alquilo(C_{1}-C_{6})), o representando NR^{b}R^{c} un heterociclo de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo (por ejemplo pirrolidinilo). Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen
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Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con un heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O y opcionalmente sustituido con -C(O)R^{a}, alquilo(C_{1}-C_{6}), oxo, -C(O)NR^{a}R^{b}, -SO_{2}R^{a} o -C(O)CH_{2}OR^{a}, se incluyen anillos pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidro-2H-piranilo, opcionalmente sustituidos con -C(O)(alquilo(C_{1}-C_{6})), oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -SO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6})) y -C(O)CH_{2}O(alquilo(C_{1}-C_{6})). Entre los ejemplos concretos se incluyen
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Entre los ejemplos de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo heterociclilalquilo, se incluye O-(Hetcyc)(CH_{2})_{p}, siendo p igual a 1-6 y representando Hetcyc un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, OH, O-(alquilo(C_{1}-C_{6})) y oxo. Entre los ejemplos de anillo heterocíclico se incluyen los anillos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, pirazinilo e imidazolidinilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente entre metilo, F, OH y oxo. Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen
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320
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Un ejemplo de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo heteroarilo, incluye grupos en los que el heteroarilo es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno. Entre los ejemplos concretos se incluyen 2-metilpiridin-4-iloxi, 2-cloropiridin-4-iloxi y 2-metilpiridin-4-iloxi.
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Un ejemplo de OR^{15}, cuando R^{15} representa un grupo heteroarilalquilo, incluye -O-(CH_{2})_{p}(heteroarilo), siendo p igual a 1-6 y estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos de grupo heteroarilo se incluyen anillos de 5-6 miembros con 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo y 1,2,4-triazolilo. Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 miembros enlazado al anillo B a través de un átomo de nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O. En ciertas formas de realización, el anillo heterocíclico está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo(C_{1}-C_{6}), oxo y (CH_{2})_{1-2}NR^{a}R^{b}, siendo R^{a} y R^{b}, de forma independiente, iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de OR^{15} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo enlazado al anillo B mediante un átomo de nitrógeno de anillo. Un ejemplo incluye 1H-pirazolilo, por ejemplo 1H-pirazol-1-ilo.
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En ciertas formas de realización de los compuestos de fórmula I, R^{3} es Z. En ciertas formas de realización, Z se selecciona entre
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y tautómeros de los mismos. Entre los ejemplos de los tautómeros de los grupos Z arriba indicados se incluyen aquellos en los que R^{6} es hidrógeno, que pueden representarse mediante las estructuras siguientes:
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En ciertas formas de realización, Z se selecciona entre:
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En ciertas formas de realización, W es O o S.
En ciertas formas de realización, W^{2} es O o S.
En ciertas formas de realización, V es CR^{8}R^{9}.
En ciertas formas de realización, Z se selecciona entre:
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En ciertas formas de realización, R^{6} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
En ciertas formas de realización, R^{8} y R^{6a} son de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{a}, siendo R^{a} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{6}). En otras formas de realización, R^{8} y R^{8a}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
En ciertas formas de realización, Z se selecciona entre
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400
En ciertas formas de realización, R^{3} es NR^{15}C(=O)R^{16}. Entre los ejemplos de R^{16} se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con NR^{a}R^{b}.
En otras formas de realización, R^{3} es -R^{15}C(=O)R^{16}, siendo R^{15} igual a H o metilo y representando R^{16} alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con NR^{8}R^{b}. Entre los ejemplos se incluye -NR^{15}C(=O)-CH=CH_{2}R^{16a}, representando R^{16a} H o un alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido. Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen -NHC(=O)-CH=CH_{2} y -NHC(=O)-CH=CHCH_{2}N(CH_{3})_{2}.
En otras formas de realización, R^{3} es NR^{15}C(=O)R^{16}, siendo R^{15} igual a H o metilo y representando R^{16} un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con uno o dos heteroátomos de anillo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos de anillos heterocíclicos se incluyen los anillos piperidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen
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En otras formas de realización, R^{3} es -NR^{15}C(=O)R^{16}, representando R^{15} H o metilo y representando R^{16} alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo(C_{1}-C_{6}) y OR^{a}. En ciertas formas de realización, R^{a} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen CH_{3}C(O)NH-, (CH_{3})_{2}C(O)NH-, CH_{3}CH_{2}C(O)N(CH_{3}), CH_{3}OCH_{2}C(O)NH-, CH_{3}OCH_{2}C(O)N(CH_{3})-, CH_{3}CH(OCH_{3})C(O)NH-, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}C(O)NH-, CH_{3}OCH(CH_{3})C(O)NH- y CH_{3}OCH_{2}CH(CH_{3})C(O)NH-.
En ciertas formas de realización, R^{3} es -C(=O)NR^{15}R^{16}. En ciertas formas de realización, R^{15} y R^{16} son de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto de R^{3} es -C(=O)N(CH_{3})_{2}. En otras formas de realización, R^{15} y R^{16}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente presenta un segundo heteroátomo seleccionado entre N y O, opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos de anillo heterocíclico se incluyen piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con metilo. Entre las formas de realización concretas de R^{3} se incluyen -C(=O)(4-morfolinilo) y -C(=O)(1-metilpiperazin-4-ilo).
En ciertas formas de realización, R^{3} es SO_{2}R^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen 4-metilbencenosulfonato o etanosulfonato.
En ciertas formas de realización, R^{3} es SOR^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto de R^{3} es etisulfinilo.
En ciertas formas de realización, R^{3} es SR^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto de R^{3} es EtS-.
En ciertas formas de realización, R^{3} es halógeno: un ejemplo concreto de R^{3} es bromuro.
En ciertas formas de realización, R^{3} es -CO_{2}R^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno de anillo (por ejemplo piperidinilo o piperazinilo). En ciertas formas de realización, el anillo heterocíclico está sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) (por ejemplo metilo). Un ejemplo concreto de R^{3} es -CO_{2}(1-metilpiperazinilo).
En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido. En ciertas formas de realización, el grupo alquilo está sustituido con OR^{15}, siendo R^{15} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{6}), por ejemplo -alquilo(C_{1}-C_{6})OH y -alquilo(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen -(CH_{2})_{3}OH y -(CH_{2})_{3}OCH_{3}.
En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo alquinilo(C_{3}-C_{6}). En ciertas formas de realización, el grupo alquinilo está sustituido con OR^{15}. En ciertas formas de realización, R^{15} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo alquinilo(C_{3}-C_{6}) sustituido con -NR^{15}SC(O)CH_{2}OR^{a}. En ciertas formas de realización, R^{15} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}-). En ciertas formas de realización, R^{a} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Un ejemplo concreto de R^{3} es
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo alquinilo(C_{3}-C_{6}) sustituido con un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y SO_{2}. En ciertas formas de realización, el anillo heterocíclico tiene como mínimo un átomo de nitrógeno de anillo y está unido al grupo alquinilo a través del átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}. En ciertas formas de realización, R^{15}, R^{16} y R^{17} son de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17} en el que R^{15} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{16} y R^{17}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, que opcionalmente presenta un segundo heteroátomo seleccionado entre N y O. Entre los ejemplos se incluyen anillos pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. En ciertas formas de realización, el anillo heterocíclico está sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}). Entre los ejemplos concretos de R^{3} se incluyen
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un grupo heterociclilalquilo. Entre los ejemplos se incluye (CH_{2})_{p}-(hetCyc), siendo p igual a 1-6 y representando hetCyc un anillo heterocíclico de 6 miembros que presenta un átomo de nitrógeno de anillo y presenta opcionalmente un segundo átomo de anillo seleccionado entre N y SO_{2}. Un ejemplo concreto de R^{3} es
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En ciertas formas de realización, R^{3} es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO_{2} sustituido con el grupo M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, siendo M^{1}, M^{2}, M^{3} y M^{4} como se definen en este documento.
En ciertas formas de realización, el anillo heterocíclico de 5-6 miembros es furanilo, dihidrofuranilo, tienilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoaxazoleilo u oxadiazolilo. En una forma de realización concreta, el anillo heterocíclico es furanilo.
En ciertas formas de realización, M^{1} es CH_{2} CH_{2}CH_{2}, C(O) o CH_{2}C(O). En formas de realización concretas, M^{1} es CH_{2}.
En ciertas formas de realización, M^{2} es NH o N-alquilo(C_{1}-C_{6}). En formas de realización concretas, M^{12} es NH o NMe.
En ciertas formas de realización, M^{3} es metileno, etileno o propileno.
En ciertas formas de realización, M^{4} es SOR^{f}, SO_{2}R^{f}, NR^{c}SO_{2}R^{f}, SO_{2}NR^{g}R^{h}, CO_{2}R^{f} o CONR^{g}R^{h}, siendo R^{f}, R^{g} y R^{h} de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{4}).
Entre los ejemplos concretos de R^{3}, cuando éste está representado por un anillo heterocíclico de 5-6 miembros sustituido con el grupo M^{1}-M^{2}-M^{1}-M^{4}, se incluyen:
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En una forma de realización concreta, R^{3} es
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En ciertas formas de realización, n es 1 y R^{2} es halógeno, CN, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros" se refiere a un anillo formado a partir de un grupo R^{6} y R^{8} unido a átomos diferentes en el mismo grupo funcional, por ejemplo en un grupo Q o Z como se define más arriba. El anillo heterocíclico formado puede ser un anillo fusionado o un anillo espirocíclico.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros" se refiere a un anillo espirocíclico formado a partir de un grupo R^{7} y R^{8} unido al mismo átomo de carbono, por ejemplo en un grupo Z como se define más arriba, siendo W igual a CR^{7}R^{8}. En otras formas de realización, el anillo puede ser un anillo fusionado formado por el átomo R^{7} que forma parte del grupo CR^{7}R^{8} y un átomo R^{8} unido a un carbono adyacente en el
grupo Z.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{8} y R^{9}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros" se refiere a un anillo espirocíclico formado a partir de un grupo R^{8} y R^{9} unido al mismo átomo de carbono, por ejemplo en un grupo Z como se define más arriba, siendo V igual a CR^{8}R^{9}. En otras formas de realización, el anillo puede ser un anillo fusionado formado por el átomo R^{9} del grupo CR^{8}R^{9} y un átomo R^{8} unido a un carbono adyacente en el grupo Z.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{6} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros" se refiere a un anillo formado por los grupos NR^{6} y R^{10} en el grupo Q como se define más arriba.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{8} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros" se refiere a un anillo formado por los átomos N-R^{8} y R^{10} en el grupo Q como se define más arriba.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{13} y R^{14}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado" se refiere a un anillo carbocíclico formado a partir de un grupo R^{13} y un grupo R^{14} unidos al mismo átomo de carbono, por ejemplo en un grupo con la fórmula -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}
R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, o a un anillo heterocíclico formado mediante un grupo R^{13} y un grupo R^{14} unidos a átomos diferentes dentro del mismo grupo, por ejemplo en un grupo con la fórmula -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo.
En ciertas formas de realización, la frase "R^{13} y R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado" se refiere a un anillo heterocíclico formado a través de un grupo R^{13} y R^{15} unido a átomos diferentes dentro del mismo grupo, por ejemplo en un grupo con la fórmula -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo.
En ciertas formas de realización, la frase "cualesquiera dos de R^{15}, R^{16} y R^{17}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico formado a partir de un grupo R^{15} y R^{16} unido al mismo átomo de nitrógeno, por ejemplo en un grupo con la fórmula NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, C(=O)NR^{15}R^{16}, o un grupo R^{16} o R^{17} unido al mismo átomo de nitrógeno, por ejemplo en un grupo con la fórmula NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}. En otras formas de realización, la frase se refiere a un anillo heterocíclico formado a partir de un grupo R^{15} y R^{16} unido a átomos diferentes en el mismo grupo, por ejemplo en el grupo NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)R^{16}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} o NR^{15}C(=NCN)R^{16}.
Debe entenderse que, en los casos en que se utilizan dos o más grupos adyacentes para definir un sustituyente unido a una estructura, el grupo mencionado en primer lugar se considera terminal y el mencionado en último lugar se considera que está unido a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el grupo arilalquilo está unido a la estructura en cuestión mediante el grupo alquilo.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; por tanto, tales compuestos pueden obtenerse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como una mezcla de los mismos. A no ser que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto en particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye ambos enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros, racémicas o de otra clase del mismo. Por consiguiente, esta invención incluye también todos los isómeros de este tipo, incluidas las mezclas diastereoméricas, los diastereómeros puros y los enantiómeros puros de los compuestos de esta invención.
El término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles una a otra. El término "diastereómero" se refiere a un par de isómeros ópticos que no son imágenes especulares el uno del otro. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.
Los compuestos de la presente invención pueden existir también en diferentes formas tautoméricas y todas estas formas entran dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de energías diferentes que pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros prototrópicos incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de enlace.
En las estructuras aquí mostradas, cuando no se especifique la estereoquímica de algún átomo quiral en particular, todos los estereoisómeros se consideran e incluyen como compuestos de la invención. Cuando se especifique la estereoquímica mediante una cuña maciza o una línea en trazos que representa una configuración concreta, se especifica y define con ello el estereoisómero en cuestión.
Además de los compuestos de fórmula I, la invención incluye también solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que forman parte de una formulación y/o con el mamífero que está siendo tratado con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociación o un complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Entre los ejemplos de disolventes que forman solvatos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", a no ser que se indique de otra manera, incluye sales que conservan la eficacia biológica de las bases y los ácidos libres del compuesto especificado y no son adversas desde un punto de vista biológico o de otra clase. Un compuesto de la invención puede tener un grupo funcional suficientemente ácido, un grupo funcional suficientemente básico o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionar con cualquiera de cierto número de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido inorgánico u orgánico o con una base inorgánica, incluyéndose entre dichas sales los sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos; acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos; metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos; y mandelatos. Dado que un compuesto individual de la presente invención puede incluir más de una fracción ácida o básica, los compuestos de la presente invención pueden incluir monosales, disales o trisales en un solo compuesto.
Cuando el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en el estado actual de la técnica, por ejemplo tratando la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo un ácido inorgánico como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como los ácidos acético, maleico, succínico, mandélico, fumárico, malónico, pirúvico, oxálico, glicólico, salicílico, un ácido piranosidílico como el ácido glucurónico o galacturónico, un alfa-hidroxiácido, como el ácido cítrico o tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico o glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico o cinámico, un ácido sulfónico, como ácido p-toluensulfónico o etanosulfónico, o similares.
Cuando el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo tratando el ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Entre los ejemplos de sales inorgánicas adecuadas se incluyen las formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Entre los ejemplos de bases orgánicas adecuadas se incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilenodiamina y similares. Entre otras sales de fracciones ácidas pueden estar incluidas, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más las sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
Los compuestos de fórmula I incluyen también otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables y que pueden resultar útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar los compuestos de fórmula I y/o para separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula I.
La presente invención abarca también compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, que son idénticos a los aquí enumerados excepto por el hecho de que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o el número másico hallado normalmente en la naturaleza. Se considera que entran dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos, todos los isótopos de todo átomo o elemento especificado en particular. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{32}P, ^{33}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente (por ejemplo los marcados con ^{3}H y ^{14}C) resultan útiles en ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato-tejido. Los isótopos tritiados (es decir ^{3}H) y los de carbono-14 (es decir ^{14}C) resultan útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir ^{2}H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo largo período de semidesintegración in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, tales como ^{15}O, ^{13}N, ^{11}C y ^{18}F, resultan útiles para los estudios de tomografía de emisión positrónica (PET) con el fin de examinar la ocupación del receptor sustrato. En general, los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente pueden prepararse mediante los procedimientos siguientes, análogos a los revelados en los esquemas y/o en los ejemplos que aparecen más abajo, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado de forma no isotópica.
Síntesis de los compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse por vías sintéticas que incluyen procesos análogos a los ya conocidos en la ciencia química, especialmente a la luz de la descripción del presente documento. Por lo general, las materias primas pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente usando métodos ya conocidos por el técnico en la materia (por ejemplo se preparan por métodos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponible a través de la base de datos Beilstein online)).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por separado o en forma de librerías de compuestos que comprendan como mínimo 2, por ejemplo entre 5 y 1.000 compuestos o entre 10 y 100 compuestos. Las librerías de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de "split and mix" (disociación y mezcla) o por medio de síntesis paralelas múltiples empleando química de fase en solución o bien de fase sólida, mediante procedimientos ya conocidos por el técnico en la materia. Así pues, según un aspecto más de la invención, se proporciona una librería de compuestos que comprende como mínimo 2 compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Con fines ilustrativos, los esquemas 1-7 muestran el método general para preparar los compuestos de la presente invención, así como los productos intermedios clave. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de ejemplos más abajo. El técnico en la materia comprenderá que pueden utilizarse otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas están representadas/os y más abajo se habla de materias primas y reactivos específicos, pueden sustituirse fácilmente por otras materias primas y reactivos para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más abajo pueden modificarse aun más, a la luz de esta descripción, mediante la química convencional ya conocida por el técnico en la materia.
Esquema 1
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El esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de quinazolina "N-enlazados" (4) de la presente invención, siendo A y E como se definen en este documento. Según el Esquema 1, puede prepararse la 4-anilino-6-nitroquinazolina (3) sometiendo a reacción una anilina (2) apropiada con una quinazolina (1) sustituida en la posición 4 con un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloruro, en condiciones de acoplamiento estándar. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en diversos disolventes, por ejemplo tBuOH, IPA o DCE, y puede requerir temperaturas elevadas y puede requerir una base suave, por ejemplo EtN(iPr)_{2}. En un ejemplo, la reacción se logra en una mezcla de IPA y DCE calentada a 80ºC. La reducción del grupo nitro del compuesto (3) puede realizarse mediante diversos protocolos de reducción estándar ya conocidos en el estado actual de la técnica, por ejemplo con Pd/C y H_{2}, Pd/C e hidrazina, Pt/C con NaOH y H_{2}, Zn/AcOH, Zn/NH_{4}Cl o Fe/HOAc. En un ejemplo, la reducción se efectúa con Pd/C y H_{2}. Cuando R^{2} es halógeno, la reducción puede llevarse a cabo empleando Pt/C con NaOH y H_{2} o Zn/NH_{4}Cl. La anilina resultante puede acoplarse a haluros o hacerse reaccionar con otros electrófilos adecuados, por ejemplo aldehídos, cloruros de ácido, etc., para obtener el compuesto (4). Estas reacciones pueden requerir una base adecuada y/o temperaturas elevadas.
Esquema 2
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El esquema 2 ilustra una vía alternativa para obtener compuestos de quinazolina "N-enlazados" (4), siendo A y E como se definen en este documento. Según el Esquema 2, puede utilizarse 4-cloro-6-yodoquinazolina (5) en lugar de la 4-cloro-6-nitroquinazolina (1) del Esquema 1 para preparar 4-anilino-6-yodoquinazolina (6). La reacción de acoplamiento cruzado, mediada por paladio, de la yodoquinazolina resultante (6) con una amina R^{15}NH_{2} adecuada para obtener el compuesto 4 puede efectuarse mediante tratamiento con un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, un ligando de fosfina y una base en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo THF, DME o tolueno. En un ejemplo, la reacción de acoplamiento se efectúa empleando Pd_{2}(dba)_{3}, X-PHOS y Cs_{2}CO_{3} en THF y calentando a 65ºC. El Esquema 2 muestra también la preparación de compuestos enlazados en C (7). Estos análogos pueden prepararse a partir del compuesto (6) mediante reacciones de acoplamiento cruzado, mediadas por paladio, con ácidos bóricos o con compuestos organoestánnicos, empleando condiciones de reacción Suzuki o Stille estándar ya conocidas en el estado actual de la técnica.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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El Esquema 3 ilustra una vía para obtener compuestos de oxazolina-quinazolina "N-enlazados", siendo A y E como se definen en este documento. Según el Esquema 3, puede condensarse una amidina (8) con una anilina adecuada (2), en presencia de un ácido tal como HOAc, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de isopropilo (IPAc), para obtener la tiourea (9). La oxazolina (10) puede prepararse ciclizando la tiourea (9) en diversas condiciones, por ejemplo tratando la tiourea (9) con TsCl y NaOH acuoso en THF.
Esquema 4
53
El Esquema 4 ilustra la síntesis de una quinazolina éter-enlazada (13) de la presente invención, siendo A y E como se definen en este documento. Según el Esquema 4, puede hacerse reaccionar una 4-cloro-6-oxiquinazolina (11) con una anilina adecuada (2) en condiciones de acoplamiento estándar, según se describe en el Esquema 1, para obtener el compuesto (12). La fracción de oxígeno del compuesto (11) puede sustituirse con diversos grupos R^{a}, siendo R^{a} igual a H, R^{15} o un grupo protector alcohol adecuado, por ejemplo un grupo acilo. Tras la reacción con la anilina, el grupo protector opcional puede eliminarse en condiciones adecuadas, por ejemplo con amoníaco en MeOH en caso de un grupo protector acetato. El grupo hidroxilo del compuesto (12) puede acoplarse a un haluro de alquilo R^{15}-X adecuado y una base apropiada, por ejemplo K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o Cs(OH)_{2}, en un disolvente orgánico tal como DMF o acetona para obtener el compuesto 13. En un ejemplo, la alquilación se realiza con R^{15}-Br empleando Cs_{2}CO_{3} como base en DMF. Como alternativa, puede utilizarse R^{15}-OH en lugar de R^{15}-X si se ha convertido el alcohol en un grupo saliente activado, por ejemplo un tosilato. En otro método más, el grupo hidroxilo de 12 puede acoplarse a un alcohol R^{15}-OH en condiciones Mitsunobu estándar, por ejemplo DIAD/PPh_{3} en THF, para obtener el compuesto 13.
Esquema 5
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El Esquema 5 ilustra un método para la preparación de los productos intermedios de anilina (2a) y (2b), adecuados para el uso en los Esquemas 1-4, a partir de los fenoles (14) y (15) respectivamente. Los fenoles (14) y (15) están disponibles comercialmente o son ya conocidos en la bibliografía, o pueden ser preparados por el técnico en la materia por medio de procedimientos estándar. El fenol (14) puede hacerse reaccionar con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16) y una base adecuada, por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaH o Cs_{2}CO_{3}, en un disolvente orgánico polar, por ejemplo DMF, a temperaturas elevadas, para obtener el producto acoplado (17). En un ejemplo, el fenol (14) se hace reaccionar con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16) en presencia de Cs_{2}CO_{3} en DMF a 80ºC. El grupo nitro del compuesto (17) puede reducirse al compuesto de anilina deseado (2a) empleando métodos de reducción estándar, por ejemplo con Pd/C y H_{2}, Pd/C e hidrazina, Pt/C con NaOH y H_{2}, Zn/AcOH, Zn/NH_{4}Cl o Fe/HOAc. En un ejemplo, la reducción se efectúa con Pd/C y H_{2} (40 psi). Cuando R^{2} es halógeno, la reducción puede efectuarse empleando Pt/C con NaOH y H_{2} o Zn/NH_{4}Cl. De modo similar, el compuesto (2b) puede prepararse a partir del
fenol (15).
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Esquema 6
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El Esquema 6 ilustra un método para la preparación de un producto intermedio de fenol (14a) adecuado para su uso en el Esquema 5. Puede hacerse reaccionar cloropiridina (18) con hidrazina, por ejemplo en piridina, a 80ºC. A continuación, puede hacerse reaccionar el compuesto resultante con un equivalente de ácido carboxílico, por ejemplo ortoformiato de trietilo o trimetoximetano y ácido, por ejemplo HCl, HOAc o ácido 4-metilbencenosulfónico. En un ejemplo, la ciclización se realiza con trimetoximetano y ácido 4-metilbencenosulfónico para proporcionar el triazol. El grupo bencilo puede eliminarse en condiciones estándar, por ejemplo con Pd/C y H_{2}, para obtener (14a).
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Esquema 7
56
El Esquema 7 ilustra un método para la preparación de un producto intermedio de fenol (14b) adecuado para su uso en el Esquema 5. Puede hacerse reaccionar un acetal adecuadamente sustituido con DMF y POCl_{3} para obtener un producto intermedio dimetilamino-acrilaldehído. La conversión de este producto intermedio en una pirrazolo-pirimidina puede realizarse mediante tratamiento con una 1H-pirazol-3-amina opcionalmente sustituida en una base, a temperaturas elevadas, por ejemplo NaOMe en MeOH a 60ºC. El grupo bencilo puede eliminarse para proporcionar (14b) en condiciones estándar, por ejemplo con Pd/C y H_{2}.
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Esquema 8
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El Esquema 8 ilustra la preparación de productos intermedios de anilina (2c) y (2d) adecuados para su uso en los Esquemas 1-4. Según el Esquema 8, la reacción de acoplamiento cruzado, mediada por paladio, de 2-cloro-4-benciloxipiridina (18) con una amina adecuada para obtener el compuesto (19) puede realizarse mediante un tratamiento con un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, un ligando de fosfina y una base en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo THF, DME o tolueno. En un ejemplo, el acoplamiento se realiza empleando LHMDS con Pd_{2}(dba)_{3}, X-PHOS y Cs_{2}CO_{3} en THF y calentando a 65ºC. La 2-aminopiridina resultante puede protegerse opcionalmente con Boc-carbamato en condiciones estándar, por ejemplo Boc_{2}O en tBuOH. El grupo bencilo del compuesto (19) puede eliminarse en condiciones estándar, por ejemplo con Pd/C y H_{2}. A continuación, el fenol resultante se hace reaccionar con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16), como se describe en el Esquema 5, para obtener el producto acoplado (20). El grupo Boc del compuesto (20) puede eliminarse con ácido, por ejemplo TFA en DCM. La 2-aminopiridina desprotegida (21) puede convertirse en un derivado de imidazopiridina mediante reacción con un compuesto 2-halocarbonilo adecuadamente sustituido. Por ejemplo, el compuesto (21) puede hacerse reaccionar con cloroacetaldehído, con cloroacetona o con 2-cloropropanal, en THF calentado bajo reflujo. La conversión del compuesto (21) en una triazolopiridina puede llevarse a cabo mediante un procedimiento de dos pasos que incluye la condensación de (21) con dimetilformamida-dimetilacetal para obtener un derivado N,N-dimetilformimidamida, el cual a continuación se hace reaccionar con ácido hidroxilaminosulfónico para obtener la triazolopiridina. La reducción del correspondiente grupo nitro puede efectuarse como se describe en el Esquema 5 para obtener los compuestos (2c) y (2d).
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Esquema 9
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El Esquema 9 ilustra una síntesis alternativa de los compuestos intermedios de anilina (2e) y (2f) adecuados para su uso en los Esquemas 1-4. Según el Esquema 9, se hacer reaccionar 2-cloro-5-hidroxipiridina con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16), como se describe en el Esquema 5. El derivado de cloro (22) puede convertirse en el derivado de amina (23) en condiciones de acoplamiento cruzado mediado por paladio como se describe en el Esquema 8. La conversión del compuesto (23) para obtener imidazopiridinas o triazolopiridinas puede llevarse a cabo en condiciones adecuadas, como se describe en el Esquema 8. La reducción de los grupos nitro correspondientes puede efectuarse como se describe en el Esquema 5, para obtener los compuestos (2e) y (2f).
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Esquema 10
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El Esquema 10 ilustra una síntesis alternativa de un compuesto intermedio de anilina (2g) adecuado para su uso en los Esquemas 1-4. Según el Esquema 10, pueden hacerse reaccionar heterociclos benzofusionados fenol-sustituidos (14) y (25) con cloruro de dimetiltiocarbamoílo y una base, por ejemplo NaH en THF, con calentamiento bajo reflujo. La transposición del carbamato de tiocarbonilo resultante se efectúa calentando hasta temperaturas elevadas, por ejemplo 200ºC, en difenil éter. A continuación, se hidroliza el producto en condiciones básicas, por ejemplo con KOH en MeOH calentado bajo reflujo. Después puede hacerse reaccionar el tiol (24) con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16), como se describe en el Esquema 5. La reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo como se describe en el Esquema 5, por ejemplo con Fe/HOAc o Zn/NH_{4}Cl, para obtener el compuesto (2g). Una síntesis alternativa de la anilina (2g) incluye hacer reaccionar un compuesto heterocíclico fusionado halo-sustituido (25), donde X = Br, con (iPr)_{3}SiSH y un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4} en THF, y calentar bajo reflujo. El tiol protegido resultante (26) puede desilarse y hacerse reaccionar con un 4-fluoronitrobenceno opcionalmente sustituido (16) in situ con una fuente de fluoruro, por ejemplo CsF en DMF. La reducción del grupo nitro para producir (2g) se efectúa en condiciones de reacción estándar.
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Esquema 11
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El Esquema 11 ilustra un método para la preparación de la anilina (2h) adecuada para su uso en los Esquemas 1-4. Según el Esquema 11, se hace reaccionar el cloruro de ácido (27) con 2-piridona y una base para producir un éster (28), por ejemplo con Et_{3}N en DCM. Se prepara el ácido bórico (29) a partir del heterociclo fusionado halo-sustituido (25) mediante condiciones estándar, por ejemplo por tratamiento con nBuLi a bajas temperaturas, seguido de
B(OMe)_{3}. A continuación se acopla el compuesto (28) al ácido bórico (29) en condiciones de acoplamiento cruzado mediado por paladio, por ejemplo Pd(OAc)2, PPh_{3} y dioxano, y calentando a 50ºC (Tatamidani, H.; Kakiuchi, F.; Chatani, N. Org. Lett. 2004, 6, 3597). El nitrocompuesto resultante puede reducirse en condiciones estándar como se describe en el Esquema 5, por ejemplo con Fe/HOAc o Zn/NH_{4}Cl, para obtener el compuesto (2h).
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Esquema 12
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El Esquema 12 muestra un método para preparar los compuestos de fórmula I, siendo A y E como se definen en este documento, B un anillo benzo fusionado y R^{3} un grupo Z de fórmula:
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donde R^{8b} es H o metilo.
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Esquema 13
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63
El Esquema 13 muestra un método para preparar los compuestos de fórmula I, siendo A y E como se definen en este documento, B un anillo benzo fusionado y R^{3} un grupo Z de fórmula:
64 
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse empleando métodos de reacción ya conocidos en el estado actual de la técnica o mediante métodos análogos a los ya conocidos en el estado actual de la técnica. Esta invención proporciona también métodos para preparar compuestos de fórmula I, los cuales comprenden
a)
someter a reacción un compuesto de fórmula (F1)
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65 
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\quad
con un compuesto de fórmula (F2)
66
\quad
donde Z representa un grupo o un átomo saliente; o
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b)
para un compuesto de fórmula I en la que G sea N, someter a reacción un compuesto de fórmula (F3)
67
\quad
donde R representa un grupo amino terciario, por ejemplo di(1-6C)alquilamino, tal como dimetilamino, con un compuesto de fórmula (F1); seguido, si es necesario, de una conversión del compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I que tenga un grupo R^{3} diferente.
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Más en particular, esta invención proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula I, que comprenden:
c)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea -NHR^{x}, R^{x} sea R^{15} ó -C(O)R^{15}- y R^{15} sea como se ha definido para la fórmula I, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es -NH_{2} con un agente de alquilación o de acilación R^{15}-X^{1}, siendo R^{15}-X^{1} un ácido o un derivado reactivo del mismo (por ejemplo R^{15}C(O)Cl) o siendo X^{1} un grupo saliente, por ejemplo un grupo halógeno, opcionalmente en presencia de una base; o
d)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea -NHR^{15} y R^{15} sea como se ha definido para la fórmula I, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo yoduro con un compuesto de fórmula R^{15}NH_{2}, en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina; o
e)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea R^{15} y R^{15} sea como se ha definido para la fórmula I, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo yoduro con un compuesto de fórmula R^{15}B(OH)_{2} o R^{15}SnBu_{3}, en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina; o
f)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea OR^{15} y R^{15} sea alquilo, alquenilo o alquinilo, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es OH con R^{15}-X^{2}, siendo R^{15} alquilo, alquenilo o alquinilo y X^{2} un grupo saliente, en presencia de una base; o
g)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea OR^{15} y R^{15} sea alquilo, alquenilo o alquinilo, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es -OR^{15a} y -OR^{15a} es un grupo sulfato, por ejemplo un grupo tosilato, con un compuesto de fórmula R^{15}OH, en presencia de una base; o
h)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea un grupo de fórmula (F3)
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\quad
someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo yoduro con un compuesto de fórmula (F4)
69
\quad
en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base; o
i)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea un grupo de fórmula (F5),
70
\quad
siendo R^{6} igual a metilo, ciclización de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo de fórmula (F6)
71
\quad
siendo R^{6} igual a metilo, en presencia de una base y un cloruro de sulfonilo, por ejemplo un cloruro de tosilo; o
j)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea un grupo de fórmula (F5)
72
\quad
siendo R^{6} igual a H, ciclización de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo de fórmula (F6), donde R^{6} es H, en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo y un ligando de fosfina, por ejemplo PPH_{3}; o
k)
para un compuesto de fórmula I en la que R^{3} sea un grupo de fórmula (F7)
73
\quad
siendo R^{6} igual a H, someter a reacción un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{3} es un grupo de fórmula (F6) y R^{6} es H, en presencia de una base y un cloruro de sulfonilo.
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Algunos de los productos intermedios descritos en los esquemas arriba descritos y en los ejemplos se consideran nuevos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención. En particular, esta invención proporciona además compuestos de fórmula (F1)
74
en la que R^{1}, R^{2}, A, E y n son como se han definido para la fórmula I. Los compuestos de fórmula (F1) resultan útiles para preparar compuestos farmacéuticos tales como los inhibidores de ErbB de fórmula I.
En la preparación de los compuestos de fórmula I puede ser necesaria la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, alcoholes, aminas primarias o secundarias, etc.) en los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Entre los grupos amino protectores (NH-Pg) adecuados se incluyen acetilo, trifluoracetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). El técnico en la materia puede determinar fácilmente la necesidad de dicha protección. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Métodos de separación
En cualquiera de los métodos sintéticos para preparar los compuestos de fórmula I, puede resultar ventajoso separar los productos de reacción unos de otros y/o de las materias primas. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican al grado deseado de homogeneidad mediante técnicas de uso habitual. Tales separaciones implican, por ejemplo, extracción multifase, cristalización a partir de un disolvente o una mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar una gran cantidad de métodos, incluyendo, por ejemplo, métodos y aparatos de cromatografía en fase inversa y fase normal; de exclusión; de intercambio iónico; líquida a alta, media y baja presión; cromatografía analítica a pequeña escala; cromatografía de lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía de capa delgada o espesa de preparación, así como técnicas de cromatografía flash y de capa delgada a pequeña escala.
Otro tipo de métodos de separación implican el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para enlazarse a, o volver de otro modo separable, un producto deseado, una materia prima sin reaccionar, un subproducto de la reacción o similar. Entre tales reactivos se incluyen adsorbentes tales como carbono activado, cribas moleculares, medios de intercambio iónico o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
La elección del o de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y la sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción multifase y similares. El técnico en la materia aplicará las técnicas que le ofrezcan mayor probabilidad de lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas mediante métodos ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo un agente auxiliar quiral como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser también isómeros atrópicos (por ejemplo biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse utilizando una columna HPLC quiral.
Puede obtenerse un estereoisómero individual, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, mediante una resolución de la mezcla racémica empleando un método tal como, por ejemplo, formación de diastereómeros mediante el uso de agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. And Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas diastereoméricas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos quirales de derivación, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
En el método (1), las sales diastereoméricas pueden formarse mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras, por ejemplo brucina, quinina, efedrina, estricnina, \alpha-metil-\beta-feniletilamina (anfetamina) y similares, con compuestos asimétricos que lleven una funcionalidad ácida, por ejemplo ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse a separarse mediante cristalización fraccionada o por cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amínicos, la adición de un ácido carboxílico o sulfónico quiral, por ejemplo de los ácidos canforsulfónico, tartárico, mandélico o láctico, puede tener como resultado la formación de las sales diastereoméricas.
Como alternativa, en el método (2), el sustrato que se ha de resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. And Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse mediante reacción de los compuestos asimétricos con reactivos quirales de derivación enantioméricamente puros, por ejemplo derivados de mentilo, seguida de separación de los diastereómeros e hidrólisis, para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésteres quirales, tales como un mentil éster, por ejemplo
(-)mentil cloroformiato, en presencia de una base, o un éster de Mosher, \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenil acetato
(Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro ^{1}H-NMR en cuanto a la presencia de los dos diastereómeros o enantiómeros atropoisoméricos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropoisoméricos pueden separarse y aislarse mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa siguiendo métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropoisoméricas (WO 96/15111). En el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse mediante cromatografía empleando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse mediante los métodos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, por ejemplo rotación óptica y dicroísmo circular.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes profilácticos o terapéuticos para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de las tirosina quinasas receptoras de tipo I y/o las serina quinasas, las treonina quinasas y/o las quinasas de doble especificidad. Una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento, es suficiente para realizar el tratamiento para la enfermedad mediada por la actividad de una o más tirosina quinasas receptoras de tipo I y/o serina quinasas, treonina quinasas y/o quinasas de doble especificidad. Así, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado a partir de la fórmula I, o de un solvato o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o más tirosina quinasas receptoras de tipo I y/o serina quinasas, treonina quinasas y/o quinasas de doble especificidad, de modo tal que se reduzca o alivie un estado patológico mediado por dicha actividad.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren tanto a un tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas y preventivas, siendo el objeto prevenir o retrasar (aliviar) un cambio o trastorno fisiológico no deseado. Para los fines de esta invención, se incluyen entre los resultados clínicos beneficiosos o deseados, pero sin limitarse a los mismos, el alivio de síntomas, la disminución del alcance de la enfermedad, el estado patológico estabilizado (es decir que no empeora), el retardo o retraso de la evolución de la enfermedad, la mejora o paliación del estado patológico y la remisión (tanto parcial como total), tanto si es detectable como no. "Tratamiento" puede significar también prolongar la supervivencia, en comparación con la supervivencia prevista si no se recibe tratamiento. Entre los que necesitan tratamiento se incluyen aquellos que ya presentan el estado o trastorno, así como aquellos que son propensos a presentar el estado o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse el estado o trastorno. Los términos "tratar" y "tratamiento" abarcan tanto un tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como un tratamiento paliativo.
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades antiproliferación celular que se cree surgen de su actividad inhibidora de la tirosina quinasa receptora de clase I. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención resulten útiles en el tratamiento de enfermedades o estados médicos mediados, sólo o en parte, por enzimas tirosina quinasas receptoras de clase I, es decir que los compuestos pueden emplearse para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora de clase I en un animal de sangre caliente que necesite tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la proliferación de células malignas caracterizada por la inhibición de enzimas tirosina quinasas receptoras de clase I, es decir que los compuestos pueden emplearse para producir un efecto antiproliferativo mediado, sólo o en parte, por la inhibición de tirosina quinasa receptora de clase I. Por tanto, se espera que los compuestos de la presente invención resulten útiles en el tratamiento del cáncer produciendo un efecto antiproliferativo, en particular en el tratamiento de cánceres sensibles a la tirosina quinasa receptora de clase I, por ejemplo los cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. También se espera que los compuestos de la presente invención resulten útiles en el tratamiento de otras enfermedades de proliferación celular, tales como la psoriasis.
Por consiguiente, un aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o un crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los términos "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan en esta solicitud de forma intercambiable.
En este documento, a no ser que se indique de otra manera, "crecimiento celular anormal" se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferen expresando una tirosina quinasa mutada o sobreexpresando una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produzca una activación de tirosina quinasa aberrante; (3) todo tumor que prolifere a causa de las tirosina quinasas receptoras; (4) todo tumor que prolifere a causa de una activación de serina/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produzca una activación de serina/treonina quinasa aberrante.
En una forma de realización, las células anormales crecen en un cáncer. Por consiguiente, esta invención proporciona métodos para tratar el cáncer que comprenden la administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad terapéutica de una composición de esta invención.
En ciertas formas de realización, dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de partes blandas, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o de enfermedades renales (incluidas la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento del dolor en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un método para el tratamiento de la pancreatitis o de enfermedades renales o el tratamiento del dolor en un mamífero según se describe más arriba, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un método para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención describe también un método para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de tales enfermedades se incluyen, sin limitarse a las mismos, angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica u otro estado inflamatorio como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía en prematuros, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o un estado relacionado con una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedad infecciosa, enfermedad vírica, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de las enfermedades y/o los estados anteriores se incluyen, sin limitarse a los mismos, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes y complicaciones de la diabetes, retinopatía diabética, retinopatía en prematuros, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, respuestas alérgicas, incluyendo asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, enfermedad renal e insuficiencia renal, enfermedad renal poliquística, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, osteoartritis, neurofibromatosis, rechazo al transplante de órganos, caquexia y dolor.
Entre los pacientes que pueden tratarse con las composiciones de la presente invención se incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les haya diagnosticado psoriasis, reestenosis, aterosclerosis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, CMML, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores testiculares, ginecológicos (por ejemplo sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o suprarrenal), sarcomas de partes blandas, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por ejemplo carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, gliomas del tronco encefálico, adenomas hipofisarios).
Se proporciona además un compuesto de fórmula I para el uso como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades y los estados arriba descritos en un mamífero, por ejemplo un humano, que padezca dicho trastorno. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y los estados arriba descritos en un mamífero, por ejemplo un humano, que padezca dicho trastorno.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con uno o más fármacos adicionales tales como los abajo descritos. La dosis del segundo fármaco puede seleccionarse apropiadamente basándose en la dosis empleada clínicamente. La proporción del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco puede determinarse apropiadamente según el sujeto al que se le administre, la vía de administración, la enfermedad objetivo, el estado clínico, la combinación y otros factores. En los casos en que el sujeto al que se administra es un humano, por ejemplo, el segundo fármaco puede emplearse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por cada parte en peso del compuesto de la presente invención.
En cierta forma de realización de la invención, un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero comprende la administración a un mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I que sea eficaz a la hora de tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre las siguientes categorías:
i).
fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se emplean en la oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas, por ejemplo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosin arabinósido, hidroxiurea o uno de los antimetabolitos preferentes descritos en la solicitud de patente europea nº 239362, por ejemplo ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y teniposida, amsacrina, topotecán y campotecina); e inhibidores mitóticos de quinesina KSP;
ii).
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno); reguladores bajos de receptores de estrógeno (por ejemplo fulvestratrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida, ciproxerona acetato y CASODEX^{TM} (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)propionanilida)), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuporelina y buserelina); progestógenos (por ejemplo megestrol acetato); inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano); inhibidores de 5\alpha-reductasa como finasterida; e inhibidores de p38 como los descritos en las publicaciones U.S. nº 2004/0176325, 2004/0180896 y 2004/0192635;
iii).
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador del plasminógeno uroquinasa);
iv).
inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [HERCEPTIN^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina-treonina quinasa (por ejemplo inhibidores de las tirosina quinasas de la familia del factor de crecimiento epidérmico tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)); inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas; inhibidores de la familia del factor de crecimiento del hepatocito; inhibidores áridos del MEK tales como PD325901 y compuestos como los descritos en la publicación de patente U.S. 2004/0116710;
v).
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab [AVASTIN^{TM}], compuestos como los descritos en las publicaciones PCT WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, inhibidores de MMP, inhibidores de COX-2 y angiostatina);
vi).
agentes de daño vascular tales como la combretastatina A4 y compuestos descritos en las publicaciones PCT WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
vii).
terapias antisentido (por ejemplo las que van dirigidas a los objetivos arriba indicados, tales como ISIS 2503 y anti-ras antisentido);
viii).
enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo GVAX^{TM}, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy (terapia profármaco de enzima dirigida al gen)) como por ejemplo los que emplean citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tales como la terapia génica de farmacorresistencia múltiple;
ix).
interferón; y
x).
enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, por ejemplo la transfección con citocinas tales como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques para emplear células inmunes transfectadas, por ejemplo células dendríticas transfectadas con citocina, enfoques que emplean líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y enfoques que emplean anticuerpos antiidiotípicos.
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En una forma de realización, el segundo compuesto de la formulación de la combinación farmacéutica o del régimen de dosificación tiene actividades complementarias al compuesto de fórmula I, de tal modo que no influyan negativamente uno en otro. Dichos fármacos están adecuadamente presentes en combinación en cantidades eficaces para el fin previsto. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo fármaco como los aquí descritos.
El o los compuestos de fórmula I y el o los agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o alejada en el tiempo. Las cantidades del o de los compuestos de fórmula I y del o de los segundos agentes y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados arriba indicados son las actualmente utilizadas y pueden reducirse gracias a la acción combinada (sinergia) del nuevo agente identificado y otros agentes quimioterapéuticos o tratamientos.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y resultar "sinérgica", es decir el efecto logrado cuando los ingredientes activos se emplean juntos es mayor que la suma de los efectos que resulta de emplear los compuestos por separado. Puede lograrse un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos: (1) se coformulan y se administran o suministran simultáneamente o en una formulación combinada de dosificación unitaria; (2) se administran alternativamente o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Si se administran en una terapia alternante, puede lograrse un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran secuencialmente, por ejemplo mediante distintas inyecciones en jeringuillas separadas. En general, durante la terapia alternante se administra secuencialmente, es decir en serie, una dosis eficaz de cada ingrediente activo, mientras que en la terapia de combinación se administran juntas dosis eficaces de dos o más ingredientes activos.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse, por ejemplo en combinación con uno o más fármacos adicionales, como un agente terapéutico para
Administración de los compuestos de fórmula I
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía apropiada para el estado que se haya de tratar. Entre las vías adecuadas se incluyen la vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Se comprende que la vía preferible puede variar con, por ejemplo, el estado del destinatario. En los casos en que el compuesto se administre por vía oral, puede formularse como una píldora, cápsula, pastilla, etc., con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En los casos en que el compuesto se administre por vía parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como se detalla más abajo.
Formulaciones farmacéuticas
Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula I, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluido el tratamiento profiláctico) de mamíferos, humanos inclusive, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Según este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan, dosifican y administran de un modo, es decir cantidades, concentraciones, programas, desarrollo, vehículos y vía de administración, consecuente con las buenas prácticas médicas. Entre los factores que se han de tener en consideración en este contexto se incluyen la enfermedad concreta que se esté tratando, el mamífero concreto que se esté tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa de la enfermedad, el lugar de administración del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores ya conocidos por los especialistas en medicina. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que se ha de administrar se regirá por tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar la enfermedad. Por regla general, el compuesto de la presente invención se formula en formas de dosificación farmacéuticas para hacer posible una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir al paciente el cumplimiento del régimen prescrito.
La composición para este uso es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones destinadas a usarse para la administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se realiza fácilmente, por ejemplo mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. Generalmente, el compuesto puede almacenarse como una composición sólida, una formulación liofilizada o una solución acuosa.
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para diversas vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I que tenga el grado deseado de pureza puede mezclarse opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16ª edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, un polvo molido o una solución acuosa. La formulación puede obtenerse mediante mezcla a temperatura ambiente, con el pH apropiado y el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir que no sean tóxicos para los destinatarios en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso concreto y la concentración del compuesto, pero puede oscilar entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. La formulación en un tampón acetato con un pH 5 es una forma de realización adecuada. Las formulaciones pueden prepararse mediante procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia del fármaco en masa (es decir el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo complejo con derivado de ciclodextrina u otro agente formador de complejos conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más excipientes.
El vehículo, diluyente o excipiente utilizado en particular dependerá de los medios y el fin para el que el compuesto de la presente invención esté siendo aplicado. Generalmente, los disolventes se seleccionan de entre los disolventes que hayan sido reconocidos por técnicos en la materia como seguros (GRAS) para su administración a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos solubles o miscibles en agua. Entre los disolventes acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los destinatarios en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (por ejemplo cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, por ejemplo metilparabeno o propilparabeno; catecol; resorcina; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, por ejemplo seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, por ejemplo polivinilpirrolidona; aminoácidos, por ejemplo glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; quelantes, por ejemplo EDTA; azúcares, por ejemplo sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, por ejemplo sodio; complejos metálicos (por ejemplo complejos Zn-proteína); y/o agentes tensioactivos no iónicos, por ejemplo TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM} o polietilenglicol (PEG). Las formulaciones pueden incluir también uno o más agentes estabilizantes, agentes tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, coadyuvantes de elaboración, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos ya conocidos para lograr una presentación elegante del fármaco (es decir un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir medicamento). Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también encerrados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármaco (por ejemplo liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Estas técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, Osol, A. Ed. (1980). Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de diversos tipos de lípidos, fosfolípidos y/o agentes tensioactivos, que resulta útil para la administración de un fármaco (por ejemplo los compuestos que aquí se dan a conocer y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes de liposomas están dispuestas generalmente en una formación bicapa, similar a la disposición de los lípidos de las membranas biológicas.
Pueden producirse preparaciones de liberación controlada de los compuestos de fórmula I. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación controlada se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de fórmula I, matrices que se presentan en forma de objetos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación controlada se incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), poliactidas (patente U.S. nº 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gama-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables, por ejemplo LUPRON DEPOT^{TM} (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolide) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo en suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según el estado actual la técnica empleando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado más arriba. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para la administración por vía parenteral, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol o preparada en forma de polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se incluyen agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Como medio disolvente o de suspensión pueden emplearse además de manera convencional aceites fijos estériles. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden utilizarse también ácidos grasos, por ejemplo ácido oleico.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral se incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que vuelvan la formulación isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las composiciones de la invención pueden presentarse también en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo en forma de pastillas, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulados dispersables, jarabes o elixires), para el uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo en forma de polvo finamente dividido o aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido).
Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables para una formulación en pastillas se incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes como lactosa, carbonato sódico, fosfato cálcico o carbonato cálcico, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes como almidón; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en pastillas pueden estar revestidas o no, bien para modificar su desintegración y la subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, utilizando en cualquiera de los dos casos agentes de revestimiento convencionales y procedimientos ya conocidos en el estado actual de la técnica.
Las composiciones para el uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
En general, las suspensiones acuosas contienen el ingrediente activo en forma de un polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, antioxidantes (como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (por ejemplo sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (por ejemplo parafina líquida). Las suspensiones oleosas pueden contener también un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los arriba indicados y agentes aromatizantes para obtener una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, por ejemplo ácido ascórbico.
Los polvos y granulados dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Como ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados pueden mencionarse los ya indicados más arriba. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de cualesquiera de éstos. Como agentes emulsionantes pueden resultar adecuados, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitano) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno-sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las formulaciones en supositorios pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por consiguiente, se funda en el recto para liberar el fármaco. Entre los excipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contengan, además del ingrediente activo, soportes que sean apropiados según el estado actual de la técnica.
En general, las formulaciones para la administración tópica, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden obtenerse formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional aceptable para la administración por vía tópica, mediante procedimientos convencionales ya conocidos en el estado actual de la técnica.
Las composiciones para la administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches transdérmicos, ya conocidos por el técnico medio en la materia.
Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula de entre, por ejemplo, 0,1 y 500 micras (incluyendo tamaños de partículas dentro de un rango de 0,1 a 500 micras en incrementos tales como 0,5, 1, 30 micras, 35 micras, etc.), que se administran mediante inhalación rápida a través de la fosa nasal o inhalación a través de la boca para que llegue a los sacos alveolares. Entre las formulaciones adecuadas se incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración por aerosol o polvo seco pueden prepararse según métodos convencionales y administrarse con otros agentes terapéuticos, como los compuestos empleados con anterioridad en el tratamiento o la profilaxis de trastornos según se describe más abajo.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación puede estar envasada de diversos modos, dependiendo del método utilizado para la administración del fármaco. Por ejemplo, un artículo para la distribución puede incluir un recipiente que tenga depositada en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. El técnico en la materia conoce recipientes adecuados, que pueden incluir materiales como frascos (de plástico y vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente puede incluir también un cierre de seguridad para impedir un acceso indiscreto al contenido de lo envasado. Además, el recipiente lleva una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta puede incluir también advertencias apropiadas. Las formulaciones pueden estar envasadas también en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en un estado liofilizado que requiera para inyectarlas sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos, gránulos y pastillas estériles del tipo arriba descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, según se ha indicado más arriba, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, aparte de esto, sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria y compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, por vía oral o por cualquier otra vía deseada.
La cantidad de compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente en función del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o el estado, la velocidad de administración, el carácter del compuesto y el criterio del médico que lo receta. En una forma de realización, se administra a un mamífero que lo necesita una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula I. En una forma de realización, la administración se realiza en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día. En otra forma de realización, la administración se realiza en una cantidad entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal al día. En algunos casos pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango arriba indicado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin causar ningún efecto colateral perjudicial, siempre que dichas dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para ser administradas a lo largo del día. Para más información sobre las vías de administración y regímenes de dosificación, véase el capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden como mínimo un ingrediente activo como se define más arriba junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, aparte de esto, sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria y compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, por vía oral o por cualquier otra vía deseada.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente en función del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o el estado, la velocidad de administración, el carácter del compuesto y el criterio del médico que lo receta. En una forma de realización se administra a un mamífero que lo necesita una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula I. En una forma de realización, la administración se realiza en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día. En otra forma de realización, la administración se realiza en una cantidad entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal al día. En algunos casos pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango arriba indicado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin causar ningún efecto colateral perjudicial, siempre que dichas dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para ser administradas a lo largo del día. Para más información sobre vías de administración y regímenes de dosificación, véase el capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Artículos de fabricación
En otra forma de realización de la invención se proporciona un artículo de fabricación o "kit" que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos arriba descritos. En una forma de realización, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además una etiqueta o un prospecto en o relacionado con el recipiente. El término "prospecto" se utiliza para referirse a las instrucciones que, por regla general, se incluyen en los envases comerciales de los productos terapéuticos, conteniendo información sobre las indicaciones, el uso, la dosificación, la administración, las contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de tales productos terapéuticos. En una forma de realización, la etiqueta o el prospecto indican que la composición que comprende un compuesto de fórmula I puede utilizarse para tratar una o más de las enfermedades o trastornos aquí indicados.
En una forma de realización, el kit comprende además un recipiente. Entre los recipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, blíster, etc. El recipiente puede estar hecho de diversos materiales, por ejemplo vidrio o plástico. El recipiente puede contener un compuesto de fórmula I o una formulación del mismo que sea eficaz para tratar una o más de las enfermedades o trastornos aquí indicados y puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial con un tapón que pueda perforarse con una aguja de inyección hipodérmica).
El kit puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de fórmula I y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit incluye una primera composición que comprende un compuesto de fórmula I y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede incluir además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y la segunda composición farmacéutica a un paciente que lo necesite.
En otra forma de realización, los kits son adecuados para la administración de formas orales sólidas de un compuesto de fórmula I, por ejemplo pastillas o cápsulas. Un kit de este tipo puede incluir cierto número de dosis unitarias. Estos kits pueden incluir una tarjeta con las dosis orientadas en el orden de su uso previsto. Un ejemplo de kit de este tipo es un "blíster". Los blíster ya son conocidos en la industria del envase y son de uso extendido para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria. Si se desea, puede proporcionarse una ayuda para la memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con la inserción de un calendario que indique los días en el programa de tratamiento en los que pueden administrarse las dosis.
Según una forma de realización, un artículo de fabricación puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de fórmula I contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, comprendiendo la segunda formulación farmacéutica un segundo compuesto que tenga, por ejemplo, actividad antihiperproliferativa. Como alternativa, o adicionalmente, el artículo de fabricación puede incluir además un tercer recipiente que contenga un tampón farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyección (BWF)7, tampón fosfato salino, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
En algunas otras formas de realización en las que el kit incluye una composición de fórmula I y un segundo agente terapéutico, el kit puede incluir un recipiente para contener las composiciones separadas, por ejemplo un frasco dividido o un paquete de lámina dividido, pero las composiciones separadas pueden estar contenidas también dentro de un solo recipiente indiviso. Por regla general, el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit resulta particularmente ventajosa si los componentes separados se administran preferentemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo oral y parenteral), si se administran a intervalos de dosificación diferentes, o si el médico que lo receta desea una titulación de los componentes individuales de la combina-
ción.
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Ejemplos biológicos
Ejemplo A
Ensayos enzimáticos EGFR/ErbB2
Se revistieron placas de 96 pocillos Thermo. LabSystems Immulon 4HBX mediante incubación durante una noche a temperatura ambiente con 100 \mul por pocillo de 0,25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en PBS (tampón fosfato salino). El exceso de PGT se elimina por aspiración y la placa se lava tres veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La reacción de quinasa se realiza en 100 \mul de HEPES 50 mM (pH 7,3) que contienen cloruro sódico 125 mM, cloruro magnésico 24 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM, ATP 15 \muM (trifosfato de adenosina) y 0,3 unidades/ml de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) (BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). El compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) se añade para obtener una concentración final de DMSO de aproximadamente un 1%. Se inicia la fosforilación mediante la adición de ATP y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de quinasa se termina mediante aspiración de la mezcla de reacción y lavado subsiguiente con tampón de lavado (véase más arriba). El PGT fosforilado se detecta mediante 30 de incubación con 100 \mul por pocillo de anticuerpo antifosfotirosina PY20 conjugado con HRP (Zymed Laboratories, Inc., South San Francisco, CA) diluido hasta 0,2 \mug/ml en BSA al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS. El anticuerpo se elimina mediante aspiración y la placa se lava con tampón de lavado. La señal colorimétrica se desarrolla mediante la adición de 100 \mul por pocillo de TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), y se detiene mediante la adición de 100 \mul por pocillo de ácido fosfórico 1M. La fosfotirosina se mide por la absorbancia a 450 nm.
La quinasa ErbB2 es la indicada más arriba, empleando 250 ng/ml de dominio intracelular de erbB2 en lugar de EGFR. El dominio intracelular de la tirosina quinasa ErbB2 (aminoácidos 691 - 1.255) se expresa como una proteína marcada con His en baculovirus y se purifica mediante quelación con níquel, intercambio iónico y cromatografía de exclusión.
Los compuestos de la presente invención tienen una IC_{50} inferior a 1 nM a 50 mM.
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Ejemplo B
Ensayo de fosforilación de ErbB2 celular
La potencia celular de los compuestos se mide mediante la inhibición de erbB2 fosforilada (p-erbB2) en la línea celular BT474, que sobreexpresa erbB2 y, por consiguiente, tiene altos niveles basales de p-erbB2. Las células BT474 se colocan en placas de 96 pocillos y se incuban durante la noche a 37ºC/5% de CO_{2}. Al día siguiente, el medio se reemplaza por un medio sin suero y después se añaden los compuestos durante 2 horas. Las células se lisan añadiendo tampón de lisis y congelando a -80ºC. A continuación se añaden los lisados descongelados y clarificados a placas de 96 pocillos revestidas con un anticuerpo anti-erbB2. La erbB2 fosforilada se detecta con un anticuerpo de fosfotirosina emplean un formato ELISA. En este ensayo, los compuestos de la presente invención tienen una IC_{50} inferior a
1 \muM.
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Ejemplo C
Ensayo de fosforilación de EGFR celular
Este ensayo mide la inhibición de EGFR fosforilado (pEGFR) inducido por EGF en la línea celular A431, que sobreexpresa EGFR. Las células se colocan en placas de 96 pocillos y se incuban durante 6-8 horas a 37ºC/15% de CO_{2}, antes de someterlas a una privación de suero durante la noche. Al día siguiente se añaden los compuestos durante 1 hora antes de una inducción de 10 minutos con EGF. Las células se lisan añadiendo tampón de lisis y congelando a -80ºC. A continuación se añaden los lisados descongelados y clarificados a placas de 96 pocillos revestidas con un anticuerpo anti-EGFR; luego se detecta el p-EGFR mediante un anticuerpo de fosfotirosina empleando un formato ELISA.
Ejemplos de preparación
Los ejemplos siguientes se incluyen con el fin de ilustrar la invención. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos tienen como único objeto sugerir un método para la puesta en práctica de la invención. El técnico en la materia reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar algunos otros compuestos de la invención y los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de la misma. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos según la invención no incluidos en los ejemplos puede realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones evidentes para el técnico en la materia, por ejemplo protegiendo apropiadamente grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados ya conocidos en el estado actual de la técnica y distintos a los descritos, y/o efectuando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, se verá que otras reacciones aquí descritas o ya conocidas en el estado actual de la técnica son aplicables para preparar otros compuestos de la invención.
En los ejemplos abajo descritos, a no ser que se indique de otra manera, todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se emplearon sin purificación adicional, a no ser que se indique de otra forma. El tetrahidrofurano (THF), la N,N-dimetilformamida (DMF), el diclorometano (DCM), el dicloroetano (DCE), el tolueno, el dioxano y el 1,2-difluoroetano se adquirieron de Aldrich en frascos Sure seal y se usaron como se recibieron.
En general, las reacciones abajo expuestas se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo secador (a no ser que se indique de otra manera) en disolventes anhidros y los matraces de reacción estaban equipados como de costumbre con tabiques de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringuilla. El material de vidrio se secó en horno y/o mediante calor.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) con una columna de gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters). Los espectros ^{1}H-NMR se registraron en un instrumento Varian a 400 MHz. Los espectros ^{1}H-NMR se obtuvieron en soluciones de CDCl_{3}, CD_{3}OD o d_{6}-DMSO (indicadas en ppm), utilizando TMS como estándar de referencia (0,0 ppm). En los casos en que se indican multiplicidades máximas, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes): las constantes de acoplamiento, cuando se indican, se indican en hercios (Hz).
Ejemplo 1
75
Síntesis de N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidroxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina
Una mezcla de 2-amino-5-nitrobenzonitrilo (30,0 g, 184 mmol) y dimetoxi-N,N-dimetilmetanoamina (29,6 ml, 223 mmol) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en diclorometano. La solución se hizo pasar a través de un tapón de sílice, lavando el tapón con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se agitó con éter y se filtró, para obtener el producto (35,0 g, 87%) en forma de un sólido amarillo.
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Paso B
Preparación de N'-(4-amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformamidina
Una solución de N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina (30,0 g, 137 mmol), ciclohexeno (200 ml) y Pd sobre carbono al 10% (3,0 g) en metanol (1 l) se mantuvo en reflujo durante 10 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución en caliente se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo de recristalizó a partir de diclorometano/tetracloruro de carbono, para obtener el producto (23,4 g, 90%) en forma de cristales de color gris claro.
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Paso C
Preparación de 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea
A una solución enfriada (-10ºC) de tiocarbonildiimidazol (211 g, 1,178 mol) en THF (1,5 l) se añadió lentamente, mediante una cánula, una solución de N'-(4-amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformamidina (201,6 g, 1,071 mol) in THF (1,5 l). Después de agitar durante 25 minutos a -10ºC, se añadió lentamente a la mezcla una solución de 2-amino-2-metil-1-propanol (120 g, 1,4 mol) en THF (500 ml). Después de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, se lavó la mezcla con cloruro sódico saturado (2 x 2 l). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con MTBE (2 l) y acetato de etilo (4x1 l). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó con MTBE y acetato de etilo, para obtener el producto (116,9 g, 34%) en forma de un sólido amarillo.
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Paso D
Preparación de óxido de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona
A una solución de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona (10,0 g, 65,73 mmol) en etanol (200 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (13,7 g, 197,2 mmol). Después de calentar bajo reflujo durante 16 horas, se redujo el disolvente bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, para obtener el producto (10 g, 91%) en forma de un sólido amarillo.
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Paso E
Preparación de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol
A una solución enfriada (0ºC) de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona oxima (1,0 g, 5,98 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió POCl_{3} (0,661 ml, 6,58 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y luego durante 2 horas a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la materia orgánica combinada se secó y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación.
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Paso F
Preparación de 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol
Se combinaron 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol (0,86 g, 5,77 mmol), 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno (0,98 g, 6,34 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,59 g, 11,53 mmol) en DMF y se calentaron a 50ºC durante 1,6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La materia orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo al 20% a 40% en hexanos), para obtener el producto (0,671 g, 41%) en forma de un sólido amarillo.
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Paso G
Preparación de 3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)bencenamina
A una solución de 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol (671 mg, 2,36 mmol) en etanol (10 ml) se añadió paladio/carbono al 10% (50 mg, 0,047 mmol). La mezcla de reacción se sometió a 40 psi de hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió, para obtener el producto (0,411 g, 69%) en forma de un aceite amarillo.
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Paso H
Preparación de 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)tiourea
A una solución de 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea (275 mg, 0,861 mmol) y 3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)bencenamina (241 mg, 0,947 mmol) en acetato de isopropilo (2 ml) se añadió ácido acético (0,2 ml, 3,44 mmol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron hexanos, que se agitaron con la mezcla durante 30 minutos. La mezcla se filtró para obtener el producto bruto (281 mg, 62%), que era un sólido amarillo.
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Paso I
Preparación de N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)fenil)quinazolina-4,6-diamina
A una solución de 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)fenilamino)quinazolin-6-il)tiourea (156 mg, 0,295 mmol) y NaOH (71 mg, 1,77 mmol) en THF (5 ml) se añadió cloruro de tosilo (113 mg, 0,590 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x). La materia orgánica combinada se lavó con NaOH 1M y luego con salmuera. La solución se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo amarillo se cromatografió para aislar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter y se cromatografió de nuevo para obtener el producto puro (92 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. MS APCI (+) m/z 495 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,49 (br. s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (br. s, 1H), 7,81 (br. s, 1H), 7,73 (br. m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (br. s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,93 (d, 1 H), 4,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 2
76
N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-iloxi)fenil)quinazolina-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1-(2,4-dihidroxifenil)etanona en lugar de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona. MS APCI (+) m/z 495 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (br. s, 1H), 7,83 (br. s, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,65 (br. s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,09 (br. s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2:21 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 3
77
N6-(4,4-dimetiloxazotidin-2-iliden)-N4-(3-metil-4-(2-metilbenzo(ditiazol-5-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 511 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,08 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 4
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78 
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N6-(4,4-dimetiloxazolidin-2-iliden)-N4-(3-metil-4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 2-metilbenzo[d]tiazol-6-ol
A una solución enfriada (-78ºC) de 6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (0,861 g, 4,80 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió BBr_{3} (5 ml de solución 1,0 M en diclorometano). Después de calentar lentamente hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se templó lentamente con metanol (20 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre NaHCO_{3} saturado y diclorometano/alcohol isopropílico (85/15). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto bruto (0,351 g, 44%), que se utilizó sin más
purificación.
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Paso B
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento para el Ejemplo 1 utilizando 2-metilbenzo[d]tiazol-6-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 511 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,03 (br. s; 1H), 7,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7:83 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 5
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79 
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N6-(4,4-dimetiloxazolidin-2-iliden)-N4-(3-metil-4-(quinolin-6-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando quinolin-6-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,54 (s, 1H), 8,78 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2Hz), 8,48 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,56 (dd, 2H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,46 (dd, 2H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,08 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
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Ejemplo 6
80 
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N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(4-(isoquinolin-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando isoquinolin-7-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (br. s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
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Ejemplo 7
81 
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N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(quinolin-7-iloxifenil)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según los procedimientos del Ejemplo 1 utilizando quinolin-7-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,59 (s, 1H), 8,81 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,04 (br. s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,89 (br. s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,43 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,08 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,76 (s, 6H).
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Ejemplo 8
82 
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N4-(4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilfenil)N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de benzo[d]tiazol-6-ol
Se disolvió bromhidrato de 6-metoxibenzo[d]tiazol (1,00 g, 4,06 mmol) en bromhidrato acuoso (10 ml de solución al 48%). Después de calentar bajo reflujo durante 10 horas, la mezcla se enfrió en un baño helado y se diluyó con agua (50 ml). Después de ajustar el pH a 8 añadiendo lentamente NaHCO_{3} sólido, se filtro la mezcla, lavando el sólido con agua y secando al aire, para obtener el producto (0,35 g, 57%) en forma de un sólido blanco.
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Paso B
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento para el Ejemplo 1 utilizando benzo[d]tiazol-6-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 497 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,01 (br. s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J =8 Hz), 7,61 (d, 1H, J =2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J =9 Hz, 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J =9 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 9
83
N4-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 4-(benciloxi)-2-cloropiridina
A una suspensión espesa enfriada (0ºC) de hidruro sódico lavado (hexanos) (14,07 g, 352 mmol) en THF (650 ml) se añadió, gota a gota, una solución de alcohol bencílico (35,2 ml, 337 mmol) en THF (200 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió, gota a gota, una solución de 2-cloro-4-nitropiridina (50 g, 306 mmol) en THF (200 ml). Después de calentar bajo reflujo durante 16 horas, la suspensión espesa negra se diluyó con agua (200 ml) y se concentró para eliminar el THF. La mezcla resultante se diluyó con más agua y se filtró. El filtrado se extrajo con éter y acetato de etilo. La materia orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se cromatografió (acetato de etilo al 10% en hexanos), para obtener el producto en forma de un sólido naranja.
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Paso B
Preparación de 1-(4-(benciloxi)piridin-2-il)hidrazina
A una solución de 4-(benciloxi)-2-cloropiridina (4,89 g, 22,30 mmol) en piridina (120 ml) se añadió hidrazina (45 ml, 22,30 mmol). Después de calentar bajo reflujo durante 18 horas, se concentró la mezcla para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación.
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Paso C
Preparación de 7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A una solución de 1-(4-(benciloxi)piridin-2-il)hidrazina (3,52 g, 16,35 mmol) en trimetoximetano (20 ml, 16,35 mmol) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (2,816 g, 16,35 mmol). Después de calentar a 60ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo y 20:1 diclorometano/metanol), para obtener el producto (2,33 g, 63%).
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Paso D
Preparación de [1,2,4]triazolo[4,3a]-piridin-7-ol
A una solución de 7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (0,512 g, 2,27 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió Pd/C (0,5 g). Después de agitar bajo un balón de hidrógeno durante 3 horas, la mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol (30 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se cromatografió (20:1 diclorometano/metanol), para obtener el producto.
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Paso E
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ol en lugar de 2-metilbenzo[d]oxazo-5-ol. MS ESI (+) m/z 481 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (m 2H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,53, (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (s, 1 H), 4,14 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
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Ejemplo 10
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84 
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Síntesis de N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 4-(benciloxi)piridin-2-amina
A una mezcla de 4-(benciloxi)-2-cloropiridina (1,10 g, 5,01 mmol), Pd_{2}dba_{3} (46 mg, 0,05 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (57 mg, 0,120 mmol) en THF (10 ml) se añadió LHMDS (6 ml de solución 1,0M). Después de calentar a 65ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en gel de sílice. El producto se eluyó con 20:1 acetato de etilo/metanol para aislar un sólido de color oro claro (0,97 g, 96%).
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Paso B
Preparación de 4-(benciloxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-(benciloxi)piridin-2-amina (4,6 g, 22,97 mmol) en tBuOH (50 ml) se añadió anhídrido de boc (5,57 g, 25,5 mmol). Después de calentar a 50ºC durante 1 hora, se añadió etanol (200 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró a temperatura ambiente para obtener el producto sólido (5,89 g, 85%).
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Paso C
Preparación de 4-hidroxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-(benciloxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (5,89 g, 19,6 mmol) en metanol se añadió paladio/carbono (1,04 g, 0,981 mmol). Después de agitar bajo un balón de hidrógeno durante 70 minutos a temperatura ambiente, se eliminaron los sólidos por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se solidificó bajo alto vacío, para obtener el producto (4,12 g, 99%) en forma de un sólido blanco.
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Paso D
Preparación de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-hidroxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (4,12 g, 19,6 mmol) y 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno (3,34 g, 21,6 mmol) en DMF (40 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4,06 g, 29,04 mmol). Después de calentar a 65ºC durante 64 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (200 ml). La mezcla de reacción se extrajo varias veces con acetato de etilo. La materia orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo al 20% en hexanos) para obtener el producto (2,03 g, 30%).
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Paso E
Preparación de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina
A una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,90 mmol) en diclorometano (28 ml) se añadió TFA (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto bruto, que se utilizó sin más purificación.
Paso F
Preparación de 7-(2-metil-4-nitrofenoxi)H-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina (0,71 g, 2,90 mmol) en diclorometano (25 m) se añadió NaHCO_{3} saturado (25 ml) y a continuación cloroacetaldehído (1,14 g, 7,24 mmol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y la materia orgánica combinada se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió para obtener el producto (0,61 g, 78%) en forma de un sólido amarillo pegajoso.
Paso G
Preparación de 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina
A una solución de 7-(2-metil-4-nitrofenoxi)H-imidazo[1,2-a]piridina (0,59 g, 2,19 mmol) en etanol se añadió paladio/carbono (0,116 g, 0,11 mmol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente bajo un balón de nitrógeno, se eliminaron los sólidos mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se solidificó bajo alto vacío, para obtener el producto (0,51 g, 97%) en forma de una espuma blanca.
Paso H
Preparación de N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
A una mezcla de 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina (0,124 g, 0,518 mmol) y 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea (0,151 g, 0,471 mmol) en acetato de isopropilo (2 ml) se añadió ácido acético (1 ml). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron hexanos a la mezcla y se recogió el sólido amarillo mediante filtración. A una solución de este producto disuelto en THF (1 ml) se añadió cloruro de tosilo (0,180 g, 0,942 mmol) y NaOH (2,8 ml de solución 1M). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y se extrajo ésta dos veces con acetato de etilo. La materia orgánica combinada se lavó con NaOH (1M) y salmuera. La solución se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo amarillo se trituró con acetato de etilo/MTBE, para obtener el producto (0,10 g, 44%) en forma de un sólido blanco. MS APCI (+) m/z 480 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,55 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,00 (br. s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50 (br. s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,08 (br. s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 11
85
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de (Z)-N,N-dimetil-N'-(4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-il)formamidina
A una solución de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina (2,05 g, 8,34 mmol) en etanol (9 ml) se añadió dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,18 ml, 8,34 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto en forma de un aceite oscuro.
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Paso B
Preparación de 7-(2-metil-4-nitrofenoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
A una solución enfriada (0ºC) de (Z)-N,N-dimetil-N'-(4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-il)formamidina (1,00 g, 3,33 mmol) en metanol (5 ml) se añadió piridina (0,54 ml, 6,66 mmol) y ácido hidroxilaminosulfónico (0,427 g, 3,66 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el precipitado se filtró para obtener el producto (0,442 g, 49%) en forma de un sólido blanco.
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Paso C
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando [7-(2-metil-4-nitrofenoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina en lugar de 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol. MS APCI (+) m/z 481 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (br. m, 2H), 7,67 (br. s, 1H), 7,47 (br. s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 12
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86 
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N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobencenamina
A una solución de 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno (2,02 g, 13,0 mmol) y 4-amino-3-nitrofenol (2,22 g, 14,4 mmol) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de cesio (5,28 g, 16,2 mmol). Después de calentar a 60ºC durante 10 horas, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó al aire, para obtener el producto (3,28 g, 87%) en forma de un sólido oscuro.
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Paso B
Preparación de N-metil-4-(2-metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobencenamina
A una solución de hidróxido sódico (10,2 g en 10,5 ml de agua) se añadió tolueno (15 ml), 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobencenamina (2,00 g, 6,92 mmol), sulfato de dimetilo (750 \mul, 7,88 mmol) y sulfato de tetrabutilamonio (0,277 g, 0,816 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción enfriada (0ºC) se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (diclorometano) para obtener el producto (1,90 g, 91%).
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Paso C
Preparación de 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-N1-metilbenceno-1,2-diamina
A una solución de N-metil-4-(2-metil-4-nitrofenoxi)-2-nitrobencenamina (1,90 g, 6,27 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y etanol (20 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,342 g, 0,321 mmol). Después de agitar bajo 50 psi de hidrógeno durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto en forma de un aceite claro.
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Paso D
Preparación de N-(3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)formamida
Se disolvió 4-(4-amino-2-metilfenoxi)-N1-metilbenceno-1,2-diamina (1,52 g, 6,25 mmol) en ácido fórmico (15 ml) y se calentó durante 6 horas bajo reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se neutralizó con bicarbonato sódico. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto (1,70 g, 97%).
Paso E
Preparación de 3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)bencenamina
A una solución de HCl acuoso concentrado (10 ml) en metanol (10 ml) se añadió N-(3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)formanida (1,70 g, 6,04 mmol). Después de calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto.
Paso F
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)bencenamina en lugar de 3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)bencenamina. MS APCI (+) m/z 494 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (br. s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (c, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 13
87
N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-(3-metil-4-2-metil-H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)fenil)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 10 utilizando cloroacetona en lugar de cloroacetaldehído. MS APCI (+) m/z 494 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,47 (s, 1H); 8,43 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,66 (br. s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (s, 6H).
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Ejemplo 14
88
N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 2-cloro-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridina
A una suspensión de 6-cloropiridin-3-ol (3,37 g, 26,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,19 g, 52,0 mmol) en DMF (200 ml) se añadió 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno (4,44 g, 28,6 mmol). Después de calentar a 50ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto en forma de un aceite amarillo.
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Paso B
Preparación de 5-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina
A una solución de 2-cloro-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridina (1,13 g, 4,27 mmol), XPHOS (0,097 g, 0,205 mmol) y Pd_{2}dba_{3} (0,078 g, 0,0853 mmol) en THF (32 ml) se añadió LHMDS (8,53 ml, 8,53 mmol). Después de calentar a 65ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró en sílice y se cromatografió (metanol al 10% en acetato de etilo), para obtener el producto (0,336 g, 33%).
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Paso C
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 10 utilizando 5-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina. MS APCI (+) m/z 480 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (br. s, 1H), 7,73 (br, s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,07 (s, 2H1), 2,27 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
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Ejemplo 15
89
N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Paso A
Preparación de quinazolin-4,6-diol
Una mezcla de ácido 2-amino-5-hidroxibenzoico (19,64 g, 128 mmol), 1,3,5-triazina (15,6 g, 192 mmol) y piperidina (9 ml, 92,4 mmol) se calentó a 60ºC durante 2 horas en metanol (60 ml). Después de enfriar hasta 0ºC se filtró la mezcla. El sólido se lavó con metanol frío y se secó bajo alto vacío, para obtener el producto (15 g, 72%) en forma de un sólido blanco.
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Paso B
Preparación de acetato de 4-hidroxiquinazolin-6-ilo
Una mezcla de quinazolin-4,6-diol (20 g, 123 mmol) y anhídrido acético (186 ml, 1,97 mol) se calentó a 100ºC en piridina (30 ml) durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió hielo (200 g) lentamente a la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó bajo alto vacío, para obtener el producto (16,25 g, 65%) en forma de un sólido amarillo claro.
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Paso C
Preparación de acetato de 4-cloroquinazolin-6-ilo
A una solución de acetato de 4-hidroxiquinazolin-6-ilo (12,0 g, 58,8 mmol) en cloruro de tionilo (50 ml) se añadió DMF (0,5 ml). Después de calentar a 90ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con tolueno, para obtener el producto (11,8 g, 90%) en forma de un sólido blanquecino.
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Paso D
Preparación de clorhidrato de acetato de 4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ilo
Una mezcla de acetato de 4-cloroquinazolin-6-ilo (930 mg, 4,18 mmol) y 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina (1,10 g, 4,60 mmol), disuelta en isopropanol (20 ml), se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con isopropanol y éter. El precipitado se secó al aire para obtener el producto (820 mg, 43%).
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Paso E
Preparación de 4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ol
A una solución de clorhidrato de acetato de 4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ilo (820 mg, 1,78 mmol) en THF (30 ml) se añadió hidróxido amónico (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con THF. El precipitado se secó al aire para obtener el producto (581 mg, 85%) en forma de un sólido blanco.
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Paso F
Preparación de N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Una mezcla de 4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ol (578 mg, 127 mmol), carbonato de cesio (1,60 g, 4,91 mmol), yoduro sódico (190 mg, 1,27 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (150 \mul, 1,58 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua (4 x) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (100:7:0,1 diclorometano/metanol/trietilamina) para obtener el producto (365 mg, 65%) en forma de una espuma. A 325 mg de este producto disueltos en metanol (10 ml) se añadió ácido tosílico monohidrato (280 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó al aire, para obtener el producto (576 mg) en forma de la sal bis-tosilato. MS APCI (+) m/z 442 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD)- \delta 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (s, 1H), 6,79 (dd, 2H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6,54 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 9. Hz, 3 Hz), 6,38 (d, 4H, J = 9 Hz), 6,02 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 5,99 (d, 1H; J = 9 Hz), 5,89 (d, 4H, J = 9 Hz), 5,71 (d, H, J = 3 Hz), 3,07 (m, 2H), 2, 51 (m, 2H), 2:15 (s, 3H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 3H).
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Ejemplo 16
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90 
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N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 15 utilizando (bromometil)ciclopropano en lugar de 1-bromo-2-metoxietano. MS APCI (+) m/z 438 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,50 (m, 3H), 7,44 (dd, 2H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,24 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,21 (m, 2H).
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Ejemplo 17
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91 
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(E)-N-(4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
Paso A
Preparación de 6-nitroquinazolin-4-ol
Una mezcla de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (1.000 g, 5 mol) y acetato de formamidina (1.000 g, 10 mol) se disolvió en metoxietanol (4 l) y se calentó a 115ºC durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua helada (5 l) y se agitó la mezcla durante 30 minutos antes de recoger el producto (125 g, 14%) mediante filtración.
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Paso B
Preparación de 4-cloro-6-nitroquinazolina
A una solución de 6-nitroquinazolin-4-ol (4,40 g, 23,01 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,89 g, 92,04 mmol) en dicloroetano (50 ml) se añadió tricloruro de fosforilo (7,06 g, 4.602 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 16 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se concentró de nuevo con tolueno (2 x 100 ml) para obtener el producto.
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Paso C
Preparación de N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-nitroquinazolin-4-amina
A una solución de 4-cloro-6-nitroquinazolina (4,62 g, 22,02 mmol) en dicloroetano/t-butanol (20 ml, 1:1) se añadió 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina (5,270 g, 22,02 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 2 horas, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano frío (50 ml) para obtener el producto en forma de la sal HCl. El sólido se suspendió en diclorometano/isopropanol (50 ml/8 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La materia orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para obtener el producto (7,05 g, 78%).
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Paso D
Preparación de N4-4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolin-4,6-diamina
A N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-nitroquinazolin-4-amina (4,665 g, 11,31 mmol) en etanol (100 ml) se añadió Pd/C (1 g). Después de agitar a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno durante 4 horas, la mezcla se filtró a través de celite y los sólidos se lavaron con etanol (100 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el producto (3,89 g, 90%).
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Paso E
Preparación de clorhidrato de cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoilo
A clorhidrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (110 mg, 0,664 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se añadió dicloruro de oxalilo (75,9 mg, 0,598 mmol) y a continuación una gota de DMF. Después de calentar a 60ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta 0,5 ml de volumen total. La solución resultante se utilizó sin más purificación.
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Paso F
Preparación de (E)-N-(4-(4-(H-imidazo[1,2-a-]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il)-4-(dimetil- amino)but-2-enamida
A una solución enfriada (0ºC) de clorhidrato de cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoilo (0,122 g, 0,664 mmol) se añadió, gota a gota, una solución de N4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolin-4,6-diamina (0,127 g, 0,332 mmol) en NMP (1,5 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió NaHCO_{3} saturado (15 ml) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La materia orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (diclorometano/metanol/NH_{4}OH al 30% 20:1,5;0,01) para obtener el producto (16 mg, 10%). MS ESI (+) m/z 494 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 14 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,43 (s, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,08 (d, 2H, J = 5 Hz), 2,24 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
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Ejemplo 18
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92 
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N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-bromotien[2,3-d]pirimidin-4-amina
Paso A
Preparación de 6-bromotien[2,3-d]pirimidin-4-ol
A una solución de tien[2,3-d]pirimidin-4-ol (3,0 g, 20 mmol) en ácido acético glacial (40 ml) se añadió bromo (6,3 g, 39 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NaHCO_{3} saturado y hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener los productos.
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Paso B
Preparación de 6-bromo-4-cloroetien[2,3,d]pirimidina
Se añadió oxicloruro de fósforo (5 ml) a 6-bromotien[2,3-d]pirimidin-4-ol (3,0 g, 19,7 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, para obtener el producto (4,06 g, 83%) en forma de un sólido marrón.
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Paso C
Preparación de N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-bromotien[2,3-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 6-bromo-4-clorotien[2,3-d]pirimidina (0,569 g, 2,58 mmol) y 4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-1-iloxi)-3-metilbencenamina (0,60 g, 2,51 mmol) en dicloroetano/isopropanol (11 ml) se le añadió DIEA (0,44 ml, 2,51 mmol). Después de calentar a 60ºC durante 64 horas, la mezcla de reacción se trató con isopropanol/diclorometano. La solución orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (gradiente 0% a 8% de metanol/NH_{3} 7N/acetato de etilo). El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida en fase inversa. MS ESI (+) m/z 452, 454 (M+1, patrón Br) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,69 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2 Hz, 7 Hz), 6,63 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
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Ejemplo 19
93
(Z)-N4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(3-metiltiazolidin-2-ilideno)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-isotiocianatoquinazolin-4-amina
A una solución de N4-(4-(imidazo(1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)quinazolin-4,6-diamina (0,292 g, 0,764 mmol) en THF/dicloroetano (6 ml/3 ml) se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (0,150 g, 0,840 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó el 80% del disolvente y se añadió DMF (4 ml). La solución de reacción se agitó durante 1 hora más para obtener el producto bruto.
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Paso B
Preparación de 3-(4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il)-1-(2-hidroxietil)-1-metiltiourea
Se añadió 2-(metilamino)etanol (0,115 g, 1,53 mmol) a N-(4(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-isotiocianatoquinazolin-4-amina (0,324 g, 0,763 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para obtener el producto bruto.
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Paso C
Preparación de (Z)-N4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(3-metiltiazolidin-2-ilideno)quinazolin-4,6-diamina
A una solución de 3-(4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxil-3-metilfenilamino)quinazolin-6-il)-1-(2-hidroxietil)-1-metiltiourea (0,38 g, 0,76 mmol) en THF (4 ml) se añadió NaOH (40%, 3,8 mmol) y a continuación cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (0,29 g, 1,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (diclorometano/metanol/NH_{4}OH al 30% 20:1:0,02) para obtener el producto. MS APCI (+) m/z 482 (M+1) detectado ^{1}H-NMR (460 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,7 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
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Ejemplo 20
94
N4-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil-N6-4-metiltiazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de 6-yodoquinazolin-4-ol
Una mezcla de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (125 g, 475 mmol) y formamida (200 ml) se calentó a 190ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se agitó durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y se secaron bajo alto vacío para obtener el producto (108 g, 83%).
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Paso B
Preparación de 4-cloro-6-yodo-yodoquinazolina
A una suspensión enfriada (0ºC) de 6-yodoquinazolin-4-ol (107,6 g, 396 mmol) y DIEA (138 ml, 791 mmol) en dicloroetano (600 ml) se añadió POCl_{3} (44,25 ml, 475 mmol). Después de calentar a 90ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los cristales (73,8 g) se recogieron mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópico dos veces con tolueno. Los sólidos (8,3 g) se trituraron con isopropanol (450 ml) y se enfriaron en un baño helado antes de recoger mediante filtración y secar bajo alto vacío. Los dos sólidos se combinaron para obtener el producto (82,1 g, 71%) en forma de un sólido blanco.
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Paso C
Preparación de clorhidrato de N-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-yodoquinazolin-4-amina
A una solución de 4-cloro-6-yodoquinazolina (6,07 g, 20,9 mmol) en isopropanol (83 ml) se añadió 4-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina (5,00 g, 20,9 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 4 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con isopropanol frío y se recristalizó a partir de isopropanol, para obtener el producto (2,66 g, 24%) en forma de un sólido amarillo.
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Paso D
Preparación de N4-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4-metiltiazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Una solución de clorhidrato de N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-yodoquinazolin-4-amina (0,20 g, 0,378 mmol) y 4-metiltiazol-2-amina (0,086 g, 0,755 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,145 g, 1,51 mmol), Xanthphos (0,016 g, 0,028 mmol), Pd_{2}dba_{3} (0,017 g, 0,018 mmol) en tolueno (3,6 ml) se desgasificó y se selló. Después de calentar a 100ºC durante 16 horas, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. El sólido resultante se filtró para obtener el producto en forma de un sólido marrón. MS APCI (+) m/z 480 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,96 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
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Ejemplo 21
95
N-(4-(benzo[d]oxazol-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Paso A
Preparación de 2-aminobenceno-1,4-diol
A una solución de 2-nitrobenceno-1,4-diol (3,00 g, 19,34 mmol) en etanol (100 ml) se añadió paladio/carbono al 10% (0,600 g, 0,564 mmol). Después de agitar bajo 40 psi de hidrógeno durante 2 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto en forma de un sólido.
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Paso B
Preparación de benzo[d]oxazol-5-ol
A una solución de 2-aminobenceno-1,4-diol (2,40 g, 19,2 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 ml) se añadieron 3 gotas de HCl concentrado. Después de calentar a 65ºC durante 30 minutos y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). La fase orgánica se lavó con HCl (2N) y NaHCO_{3} saturado, se secó y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto (2,09 g, 81%) en forma de un sólido rojo-negro.
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Paso C
Preparación de 5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol
A una solución de benzo[d]oxazol-5-ol (1,50 g, 11,10 mmol) y 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno (1,89 g, 12,21 mmol) en DMF se añadió carbonato de cesio (1,81 g, 5,55 mmol) y carbonato de potasio (2,30 g, 16,65 mmol). Después de calentar a 50ºC durante 16 horas, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La materia orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo al 30% en hexanos) para obtener el producto (1,69 g, 56%) en forma de un sólido blanco.
Paso D
Preparación de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina
A una solución de 5-(2-metil-4-nitrofenoxi)benzo[d]oxazol (1,65 g, 6,12 mmol) en etanol se añadió Pd/C (0,130 g, 0,122 mmol). Después de agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto (0,81 g, 55%) en forma de un aceite amarillo.
Paso E
Preparación de 4-cloroquinazolin-6-ol
Se agitó durante 1 hora una mezcla de acetato de 4-cloroquinazolin-6-ilo (10,0 g, 44,9 mmol) y amoníaco (200 ml de una solución 7N en metanol). La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 3 ml y se trituró con dietil éter, para obtener el producto (6,50 g, 80%) en forma de un sólido color canela.
Paso F
Preparación de 4-cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina
A una solución de 4-cloroquinazolin-6-ol (1,00 g, 5,54 mmol), trifenilfosfina (1,45 g, 5,54 mmol) y 2-metoxietanol (0,421 g, 5,54 mmol) en diclorometano (83 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,18 g, 5,54 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (acetato de etilo al 30% en hexanos), para obtener el producto (1,15 g, 87%) en forma de un sólido blanco.
Paso G
Preparación de N-(4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
A una solución de 4-cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (0,199 g, 0,83 mmol) y 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina (0,200 g, 0,83 mmol) en isopropanol (2 ml) y DCE (2 ml). Después de calentar a 80ºC durante 12 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc. La fase acuosa se extrajo 2 x con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se condensó. El residuo se cromatografió para obtener el producto (0,100 g, 27%) en forma de unos sólidos blanquecinos. MS APCI (+) m/z 443 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 22
96
N-(4-(benzo[d]oxazol-5-iloxil-3-clorofenil)-6-2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 1-fluor-2-cloro-4-nitrobenceno en lugar de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno, con la excepción de que la reducción del grupo nitro se realizó con Zn/NH_{4}Cl en MeOH/THF. MS APCI (+) m/z 463,3 (M+1) detectado.
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Ejemplo 23
97
N-(4-(benzo[d]oxazol-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 2-aminobenceno-1,5-diol en lugar de 2-aminobenceno-1,4-diol. MS APCI (+) m/z 443 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
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Ejemplo 24
98
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina. MS APCI (+) m/z 443,2.
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Ejemplo 25
99
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Paso A
Preparación de 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilbencenamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 11 utilizando 5-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-amina.
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Paso B
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina. MS APCI (+) m/z 443,3.
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Ejemplo 26
100 
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6-(2-metoxietoxi)-N-(3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 3-metil-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)bencenamina en lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina. MS APCI (+) m/z 456 (M+1) detectado; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplo 27
101 
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N-(3-cloro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)fenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 26 utilizando 1-fluor-2-cloro-4-nitrobenceno en lugar de 1-fluor-2-metil-4-nitrobenceno, con la excepción de que la reducción del grupo nitro se realizó con Zn/NH_{4}Cl en MeOH/THF. MS APCI (+) m/z 476,3 (M+1) detectado.
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Ejemplo 28
102 
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Clorhidrato de N-(4-benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Paso A
Preparación de 4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando 5-metoxibenzo[d]tiazol en lugar de 6-metoxibenzo[d]tiazol.
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Paso B
N-(4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 4-(benzo[d]tiazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina.
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Ejemplo 29
103
Clorhidrato de N-(4-(H-pirazolo[1,5-a]piridin-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando pirazolo[1,5-a]piridin-6-ol (Miki, Y. y col., J. Heterocycles, 1996, 43, 2249) en lugar de benzo[d]oxazol-5-ol. MS APCI (+) m/z 442,2 (M+1) detectado.
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Ejemplo 30
104
N-(4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 21 utilizando 4-(benzo[d]tiazol-6-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(benzo[d]oxazol-5-iloxi)-3-metilbencenamina.
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Ejemplo 31
105
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi-3-cloro-2-fluorofenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Paso A
Preparación de (Z)-N'-(4-(benciloxi)piridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina
Se cargó un matraz de 250 ml de una boca y fondo redondo con 4-(benciloxi)piridin-2-amina (6,012 g, 30,02 mmol), dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (5,535 ml, 39,03 mmol) y etanol (100,1 ml). Se añadieron algunas gotas de TFA y la reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
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Paso B
Preparación de (Z)-N'-(4-(benciloxi)piridin-2-il)-N-hidroxiformamidina
Un matraz de 100 ml de una boca y fondo redondo se cargó con (Z)-N'-(4-benciloxi)piridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina (7,66 g, 30,0 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,40 g, 34,5 mmol), 2-propanol (33,3 ml) y THF (5 ml). La reacción se calentó a 50ºC durante 7 horas, luego se concentró. El residuo se tituló con EtOAc/THF y se filtró. El filtrado se concentró y se trituró con diclorometano para obtener el producto en forma de un sólido blanco.
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Paso C
Preparación de 7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,62 ml, 18,9 mmol) gota a gota a una solución de (Z)-N'-(4-(benciloxi)piridin-2-il)-N-hidroxiformamidina (4,37 g, 17,9 mmol) en THF (180 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. A continuación se retiró el baño helado y se agitó la reacción durante 12 horas. La reacción se concentró hasta aproximadamente 15-25 ml, luego se vertió en 400 ml de NaOH 1M helado. La mezcla se agitó durante 1 hora. Los sólidos blancos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con hexanos y se secaron bajo alto vacío durante 1 hora para obtener el producto deseado.
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Paso D
Preparación de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ol
Un matraz de 250 ml de una boca y fondo redondo se cargó con 7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (3,20 g, 14,2 mmol), Pd/C (0,756 g, 0,710 mmol) y THF (125 ml). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas y a continuación se filtró (papel GF) y se concentró para obtener un sólido blanco. Los sólidos se titularon con EtOAc y se recogieron mediante filtración para obtener el producto deseado.
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Paso E
Preparación de 3-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo
Un matraz de 125 ml de una boca y fondo redondo se cargó con di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (48,2 ml, 201 mmol), ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico (9,67 g, 50,2 mmol) y DMF (50 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un aceite dorado.
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Paso F
Preparación de 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobenzoato de terc-butilo
Se cargó un vial con 3-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (0,210 g, 0,845 mmol), [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ol (0,114 g, 0,845 mmol), carbonato de cesio (0,413 g, 1,27 mmol) y DMF (1,7 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante 12 horas y a continuación se vertió en agua helada. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se purificaron mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos para obtener el producto deseado.
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Paso G
Preparación de ácido 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobenzoico
Un matraz de 25 ml se cargó con 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobenzoato de terc-butilo (0,060 g, 0,16 mmol) y diclorometano (1,6 ml). Se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,50 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó otras 3 horas y luego se concentró para obtener el producto deseado en forma de un residuo oleoso incoloro.
\newpage
Paso H
Preparación de 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobencenamina
Se cargó un vial con ácido 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobenzoico (0,090 g, 0,2925 mmol), trietilamina (0,1223 ml, 0,8776 mmol) y DMF (1,5 ml). Se añadió azida de difenilfosforilo (0,1630 ml, 0,7313 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se añadió agua (0,2199 ml, 0,2925 mmol). El vial se selló y se calentó a 100ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NaOH 1N/hielo. La reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 100% EtOAc a 10% (con 6% NH_{4}OH) MeOH/EtOAc.
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Paso I
Preparación de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorofenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-cloro-2-fluorobencenamina en lugar de 3-metil-4-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)bencenamina. MS APCI (+) m/z 519,3 (M+1, patrón de cloro) detectado.
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Ejemplo 32
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106 
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N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-2-fluor-3-metifenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 31, utilizando ácido 2,4-difluoro-3-metilbenzoico en lugar de ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico. MS APCI (+) m/z 499,3 (M+1) detectado.
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Ejemplo 33
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107 
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(R)-N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando (R)-2-aminopropan-1-ol en lugar de 2-amino-2-metilpropan-1-ol y 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 3-metil-4-(2-metil-benzo[d]oxazol-5-iloxi)bencenamina. MS APCI (+) m/z 467,3 (M+1) detectado.
\newpage
Ejemplo 34
108
trans-2-(4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)ciclopentanol
Paso A
Preparación de clorhidrato de 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ol
Preparado según el Ejemplo 15 utilizando 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilanilina.
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Paso B
Preparación de trans-2-4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-iloxi)ciclopentanol
Un matraz de 50 ml se cargó con clorhidrato de 4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ol (3,117 g, 7,406 mmol), 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (0,6924 ml, 7,777 mmol), hidróxido de cesio monohidrato (2,736 g, 16,29 mmol), DMF (20 ml). La reacción se calentó a 92ºC durante 12 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla se agitó durante 24 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire, para obtener 2,80 g del compuesto del título en forma de una mezcla racémica. MS APCI (+) m/z 469,3 (M+1) detectado.
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Ejemplo 35
109
(2-(4-(4-([1,2,4]triazo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ilamino)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol
Paso A
Preparación de (E)-N'-(4-(3-(1-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2-metilpronan-2-il)tioureido)-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida
Preparada según el método del Ejemplo 1, utilizando 2-amino-3-(terc-butildifenilsililoxi)-2-metilpropan-1-ol en lugar de 2-amino-2-metilpropan-1-ol.
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Paso B
Preparación de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Preparada según el método del Ejemplo 1, utilizando (E)-N'-(4-(3-(1-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tioureido)-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida en lugar de 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)-fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea y 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilbencenamina en lugar de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3-metilanilina.
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Paso C
Preparación de (2-(4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenilamino)quinazolin-6-ilamino)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol
Se añadió TBAF (7,799 mmol, 7,79 ml, 1M en THF) a una solución de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-4-((terc-butildifenilsililoxi)-metil)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina (2,866 g, 3,900 mmol) en THF (60 ml). La reacción se agitó durante 3 horas y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con EtOAc/Hex/MeOH 9:1:1 con H_{2}O al 0,1% para obtener el compuesto del título. MS APCI (+) m/z 497,4 (M+1) detectado.
Ejemplo 36
110
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxil-3-metilfenil)-5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Paso A
Preparación de 5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ol
A una solución de 2-metoxietanol (0,528 ml, 6,70 mmol) en DMA (6 ml) se añadieron lentamente 514 mg de una dispersión al 60% de NaH (0,308 g, 12,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 5-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,09 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Se concentró la reacción y se suspendió el residuo en EtOH (75 ml) y a continuación se filtró a través de papel GF/F. El filtrado se concentró, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo.
Paso B
Preparación de 4-cloro-5-(2-metoxietoxi)quinazolina
Preparada según el método del Ejemplo 15 utilizando 5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ol en lugar de acetato de 4-hidroxiquinazolin-6-ilo.
Paso C
Preparación de N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-5-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
Preparada según el método del Ejemplo 24 utilizando 4-cloro-5-(2-metoxietoxi)quinazolina en lugar de 4-cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina. MS APCI (+) m/z 443,1 (M+1) detectado.
Los compuestos siguientes se prepararon también según los métodos arriba descritos.
111
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La descripción anterior se considera ilustrativa sólo de los principios de la invención. Además, dado que para el técnico en la materia serán rápidamente evidentes numerosas modificaciones y cambios, no se desea limitar la invención a la construcción y el proceso exactos arriba descritos. Por consiguiente, puede considerarse que todas las modificaciones y equivalentes adecuados entran dentro del alcance de la invención definida por las reivindicaciones siguientes. Los verbos "comprender" e "incluir", cuando se emplean en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes, tienen por objeto especificar la presencia de características, ingredientes, componentes o pasos mencionados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, ingredientes, componentes o pasos diferentes, o grupos de los mismos.

Claims (29)

1. Compuesto de fórmula I
150
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
A
es O, C(=O), S, SO o SO_{2};
G
es N o C-CN;
B
representa un anillo arilo fusionado de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros;
E
es
151
X
es N o CH;
\quad
D^{1}, D^{2} y D^{3} son de forma independiente N o CR^{19};
\quad
D^{4} y D^{5} son de forma independiente N o CR^{19} y D^{6} es O, S o NR^{20}, no siendo igual a CR^{19} como mínimo uno de D^{4} y D^{5};
\quad
D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10} son de forma independiente N o CR^{19}, siendo igual a N como mínimo uno de D^{7}, D^{8}, D^{9} y D^{10};
R^{1}
es H o alquilo;
\quad
cada R^{2} es de forma independiente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}-C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18}, -OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
\quad
cada R^{3} es de forma independiente Q, Z, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} o NR^{15}C(=NCN)R^{16}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}SR^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)R^{16}, alquilo(C_{1}-C_{4})NR^{a}R^{b} y NR^{15}C(O)CH_{2}OR^{a},
\quad
o R^{3} es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO_{2} y sustituido con -M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4} ó -M^{1}-M^{5}, donde M^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}), reemplazándose opcionalmente un CH_{2} por un grupo C(=O); M^{2} es NR^{e} o CR^{e}R^{f}; M^{3} es alquilo(C_{1}-C_{4}); M^{4} es CN, NR^{e}S(O)_{0-2}R^{f}, S(O)_{0-2}NR^{g}R^{h}, COR^{g}R^{h}, S(O)_{0-2}R^{f} o CO_{2}R^{f} y M^{5} es NR^{g}R^{h}, siendo R^{e}, R^{f}, R^{g} y R^{h} de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{4}), o formando R^{g} y R^{h}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO y SO_{2}, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno de anillo presente está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) y anillo que puede tener opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo o tiooxo;
Q
es
152
Z
se selecciona entre
153
y tautómeros de los mismos,
\quad
W y V son de forma independiente O, NR^{6}, S, SO, SO_{2}, CR^{7}R^{8}, CR^{8}R^{9} o C=O;
W^{2}
es O o S;
Y
es S, SO, SO_{2}, CR^{7}CR^{8} o CR^{8}R^{9},
\quad
siempre que W sea O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces V es CR^{8}R^{9} y si V es O, NR^{6}, S, SO o SO_{2}, entonces W e Y son cada una CR^{8}R^{9};
R^{8b}
es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
\quad
cada R^{6}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} es de forma independiente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, S(=O)R^{15}, SO_{2}R^{15}, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,
\quad
o R^{8} y R^{8a}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
\quad
R^{7} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}SO_{2}R^{16} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} o SR^{15}, estando dichos alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16} -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, -OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -NR^{15}R^{16} o -OR^{15}, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{15}SO_{2}R^{16}-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{15}C(O)OR^{18}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, OR^{15}, -S(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, SR^{15}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{6} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{8} y R^{9}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dichos anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{6} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{8} y R^{10}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
cada R^{12} es de forma independiente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18}, -OC(O)R^{15}-NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}; -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
\quad
R^{13} y R^{14} son de forma independiente hidrógeno o alquilo, o
\quad
R^{13} y R^{14}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichas porciones alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
\quad
R^{15}, R^{16} y R^{17} son de forma independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c}, OC(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)CH_{2}OR^{a};
\quad
o cualesquiera dos de R^{15}, R^{16} y R^{17}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO, SO_{2} y NR^{6}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, SR^{a}, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
o R^{13} y R^{15}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
\quad
R^{18} es CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}; NR^{a}C(=C)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c},
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
o R^{15} y R^{18}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c};
\quad
cada R^{19} es de forma independiente H, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR^{18}, -OR^{15}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -NR^{14}C(O)OR^{18}, -OC(O)R^{15}, -NR^{14}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{14}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{15}R^{14}, -NR^{13}C(NCN)NR^{15}R^{14}, -NR^{15}R^{14}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)_{p}(alquilo), -S(O)_{p}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-arilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -NR^{13}(CR^{13}R^{14})_{q}-heteroarilo, -O(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo o -NR^{15}(CR^{13}R^{14})_{q}-heterociclilo, estando dichas porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{13}SO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{15}R^{13}, -C(O)R^{15}, -C(O)OR^{15}, -OC(O)R^{15}, -NR^{13}C(O)OR^{18}, -NR^{13}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{13}, -NR^{14}C(NCN)NR^{15}R^{13}, -OR^{15}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y pudiendo dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo estar sustituidos además con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR^{15}R^{13} y OR^{15};
\quad
cada R^{20} es de forma independiente alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
\quad
R^{a}, R^{b} y R^{c} son de forma independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo,
\quad
o NR^{a}R^{b} forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo y opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{3}),
\quad
o NR^{b}R^{c} forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno de anillo;
j
es 0, 1, 2 ó 3;
m
es 1, 2, 3 ó 4;
n
es 0, 1, 2; 3 ó 4
q
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
p
es 0, 1 ó 2;
\quad
y donde cuando dicho compuesto de fórmula I está representado por la fórmula
154
\quad
y R^{3} es distinto de Q o Z, entonces E no es un anillo benzofuranilo, indolilo, quinazolinilo, quinolinilo ni isoquinilinilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
\quad
cada R^{3} es de forma independiente Q, Z, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} o NR^{15}C(=NCN)R^{16}; estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, NR^{15}OR^{16}, NR^{15}C(=O)OR^{18}, NR^{15}C(=O)R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16}, SR^{15}, SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, C(=O)R^{15}, C(=O)OR^{15}, OC(=O)R^{15}, C(=O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}C(=O)NR^{16}R^{17}, NR^{15}C(=NCN)NR^{16}R^{17} y NR^{15}C(=NCN)R^{16};
Z
se selecciona entre
155
\quad
cada R^{6}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} es de forma independiente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, SR^{15}, S(=O)R^{15}, SO_{2}R^{15}, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;
\quad
R^{15}, R^{16} y R^{17} son de forma independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{a}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b} y NR^{a}C(=O)NR^{b}R^{c}; y
\quad
R^{a}, R^{b} y R^{c} son de forma independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque G es N y A es O o S.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 con la fórmula
156
1560
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque E se selecciona de entre las estructuras:
157 
\vskip1.000000\baselineskip
158
en las que k es 0, 1, 2 ó 3.
6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque E se selecciona de entre las estructuras:
159
1590
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque E se selecciona de entre las estructuras:
160
161
en las que cada grupo R^{12} y cada grupo R^{19} es independiente de los demás.
8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque E se selecciona entre:
162
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque m es 1 y R^{3} es Z.
10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque Z se selecciona de entre
163
en las que
W
es O o S;
W^{2}
es O o S; y
V
es CR^{8}R^{9}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque Z se selecciona de entre las estructuras:
164
R^{6}
es H o alquilo(C_{1}-C_{6}); y
\quad
R^{8} y R^{8a} son de forma independiente H o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{a}, donde R^{a} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}),
\quad
o R^{8} y R^{8a}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
12. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque m es 1 y R^{3} se selecciona de entre las estructuras:
165
166 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque m es 1 y R^{3} es OR^{15}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque R^{3} es:
(i)
OH;
(ii)
ciclopentanoxi, 2-hidroxiciclopentoxi o ciclohexanoxi,
(iii)
1-ciclopropilmetoxi;
(iv)
CH_{3}O-, CH_{3}CH_{2}O-, CH_{3}O(CH_{2})_{2}O-, CH_{3}CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-, HO(CH_{2})_{2}O-, HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, CH_{3}CH(OH)CH_{2}O-, HOC(CH_{3})_{2}CH_{2}O-, (PhCH_{2}O)CH_{2}CH_{2}O-, (PhCH_{2})OCH_{2}CH(OH)CH_{2}O-, -O-(CH_{2})_{2}OC(O)CH_{3}, -O-(CH_{2})CO_{2}CH_{3}, -O(CH_{2})_{3}SO_{2}CH_{3}, -O(CH_{2})_{3}SCH_{3}, -OCH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}C(O)NH(CH_{3}), -OCH_{2}C(O)NH_{2},
167
\quad
-O(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}, -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -O(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3}, -O(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, -O(CH_{2})_{2}OC(O)N(CH_{3})_{2},
168 
\vskip1.000000\baselineskip
169
1690 
\vskip1.000000\baselineskip
(vii)
2-metilpiridin-4-iloxi, 2-cloropiridin-4-iloxi o 2-metilpiridin-4-iloxi; o
170 
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque m es 1 y R^{3} es:
(i)
un anillo heterocíclico de 5 miembros con un átomo de nitrógeno de anillo y opcionalmente con un segundo heteroátomo de anillo seleccionado entre N y O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo(C_{1}-C_{6}), oxo y (CH_{2})_{1-2}NR^{a}R^{b};
(ii)
un anillo heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo enlazado al anillo B mediante un átomo de nitrógeno de anillo;
(iii)
-NR^{15}C(O)R^{16}, siendo R^{15} igual a H o metilo y seleccionándose R^{16} entre:
(a)
alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con NR^{a}R^{b};
(b)
un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}); y
(c)
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo(C_{1}-C_{6}) u OR^{a};
(iv)
-C(=O)NR^{15}R^{16}, siendo R^{15} y R^{16} de forma independiente iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}), o formando R^{15} y R^{16}, junto con el átomo al que están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros, que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6});
(v)
SO_{2}R^{15}, siendo R^{15} igual a alquilo(C_{1}-C_{6}) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6});
(vi)
SOR^{15}, siendo R^{15} igual a alquilo(C_{1}-C_{6});
(vii)
SR^{15}, siendo R^{15} igual a alquilo(C_{1}-C_{6});
(viii)
halógeno;
(ix)
R^{3} es -CO_{2}R^{15}, siendo R^{15} un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo y está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6});
(x)
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{15}, siendo R^{15} igual a H o alquilo(C_{1}-C_{6});
(xi)
alquinilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con OR^{15}, NR^{15}C(O)CH_{2}OR^{8} o un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y SO_{2}, siendo R^{15} y R^{16} de forma independiente iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}) y siendo R^{a} igual a alquilo(C_{1}-C_{6});
(xii)
-NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, siendo R^{15}, R^{16} y R^{17} de forma independiente iguales a H o alquilo(C_{1}-C_{6}), o formando R^{16} y R^{17}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre N y O y que está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}); o
(xiii)
heterociclilalquilo, siendo dicha porción heterociclilo un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno de anillo y opcionalmente con un segundo heteroátomo de anillo seleccionado entre N y SO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R es:
(i)
171 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
1H-pirazol-ilo;
(iii)
(CH_{2}=CH)-C(O)NH-, (CH_{3})_{2}NCH_{2}(CH=CH)C(O)NH-,
172
\quad
CH_{3}C(O)NH-, (CH_{3})_{2}C(O)NH-, CH_{3}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-, CH_{3}OCH_{2}C(O)NH-, CH_{3}OCH_{2}C(O)N(CH_{3})-, CH_{3}CH(OCH_{3})C(O)NH-, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}C(O)NH-, CH_{3}OCH(CH_{3})C(O)NH-, CH_{3}OCH_{2}CH(CH_{3})C(O)NH-;
(iv)
(CH_{3})_{2}NC(O)-, (4-morfolinilo)C(O)- o (1-metilpiperazin-4-ilo)C(O)-;
(v)
sulfonato de 4-metilbenceno, etanosulfonato;
(vi)
etisulfinilo;
(vii)
EtS-;
(viii)
Br;
(ix)
(1-metilpiperazin-4-il)CO_{2}-;
(x)
HO(CH_{2})_{3}- o CH_{3}O(CH_{2})_{3}-;
\newpage
(xi)
173
(xii)
1730
(xiii)
1731
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque:
E
se selecciona entre
174
R^{12}
es halógeno;
j
es 0 ó 1;
R^{19}
es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno; y
R^{20}
es H;
\quad
siempre que R^{3} en la fórmula I sea distinto de NR^{15}C(=O)(CH=CH)R^{16a}, siendo R^{16a} igual a H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, OR^{a}, NRR b, NR^{3}OR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SR^{a}, SOR^{a}, SO_{2}R^{3}, S-S-R^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{3}C(=O)R^{b}, NR^{3}C(=O)NR^{b}R^{c}, OC(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)CH_{2}OR^{a}.
18. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona de entre las siguientes estructuras:
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
19. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
204 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
205 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
206 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
207 
\newpage
23. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
208
24. Compuesto según la reivindicación 18, con la estructura:
209
25. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-24 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en combinación con un agente antitumoral seleccionado de entre fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes antiangiogénicos, agentes de daño vascular e interferón.
27. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o combinación según la reivindicación 26 para el uso en terapéutica.
28. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o combinación según la reivindicación 26 para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero.
29. Método para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
someter a reacción un compuesto de fórmula (F1)
210
\quad
con un compuesto de fórmula (F2)
211
\quad
en la que Z representa un grupo o átomo saliente; o
(b)
para un compuesto de fórmula I en la que G sea N, someter a reacción un compuesto de fórmula (F3)
212
\quad
en la que R representa un grupo amino terciario, por ejemplo di(1-6C)alquilamino, por ejemplo dimetilamino, con un compuesto de fórmula (F1); seguido, si es necesario, de una conversión del compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I que tenga un grupo R^{3} diferente.
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