BRPI0618745A2 - composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO. A presente invenção revela compostos inéditos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que apresentam atividade agonista invertida ou antagonista de receptor de glucagon, e também métodos para preparação de referidos compostos. Em outra concretização, a invenção revela composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula I e também métodos de uso dos mesmos para tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucagon, e análogos.

Description

"CQMP0STO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO
MESMO"
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisicial dos Estados Unidos n° 60/739.692 depositado em 23 de novembro de 2005.
Esta invenção refere-se a compostos que são antagonistas ou agonistas invertidos do receptor de glucagon, e a composições dos mesmos, e aos usos destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ou animal. Os presentes compostos apresentam uma alta afinidade e ligação seletiva com o receptor de glucagon, e como tais são úteis no tratamento de distúrbios resDonsivos à modulação de receptores de glucagon, como distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon, e análogos.
Glucagon é um agente horaional-chave que, em cooperação com a insulina, média a regulação homeostática da quantidade de glucose no sangue. Glucagon atua primariamente estimulando determinadas células (são importantes entre estas as células de fígado) para liberar glucose quando níveis de glucose no sangue diminuem. A ação do glucagon é oposta àquela da insulina, que estimula células a absorverem e armazenarem [-1Ucose sempre que os níveis de glucose no sangue se elevam. Tanto glucagon como também insulina são hormônios peptídicos. Glucagon é produzido nas células ilhotas alfa do pâncrcas e a insulina é produzida nas células ilhotas beta. Glucagon exerce sua ação por meio de ligação a, e ativação de seu rcocptor, que 6 uni membro do ramo Glucagoii-Secretina <% família de receptores aooplsdon a proteína G de transmeirbrana 7. O receptor "Cuiioioija o isdsler.ia de segundo mensageiro de adenilil cícIfsô resultando eun rm níveis de cAMP. O receptor de glucagon, ou variantes naturalmente ocorrentes do receptor, pode apresentar atividade constitutiva intrínseca, in vitro, e também in vivo (i.e. atividade na ausência de um agonista). Compostos que atuam como agonistas invertidos podem inibir esta atividade. Diabetes mellitus é um distúrbio comum do metabolismo da glucose. A doença é caracterizada por hiperglicemia e pode ser classificada como diabetes de tipo 1, a forma dependente de insulina, ou diabetes de tipo 2, que tem caráter não-dependente de insulina. Indivíduos com diabetes de tipo 1 são hiperglicêmicos e hipoinsulinêmicos, e o tratamento convencional para esta forma da doença consiste em proporcionar insulina. No entanto, em alguns pacientes com diabetes de tipo 1 ou diabetes de tipo 2, mostrou-se que níveis de glucagon elevados absolutos ou relativos contribuem para o estado hiperglicêmico. Tanto animais de controle saudáveis, como também modelos animais de diabetes de tipo 1 e de tipo 2, a remoção do glucagon circulante com anticorpos seletivos e específicos resultou em redução do nível glicêmico. Camundongos com uma deleção homozigótica do receptor de glucagon apresentam tolerância incrementada à glucose. Da mesma forma, a inibição da expressão do receptor de glucagon usando oligonucleotídeos anti- sentido melhora síndrome diabética em camundongos db/db. Estes estudos sugerem que a supressão do glucagon ou uma ação que antagoniza o glucagon poderia ser um adjuntivo útil para tratamento convencional de hiperglicemia em pacientes diabéticos. A ação do glucagon pode ser suprimida proporcionando-se um antagonista ou um agonista invertido, i.e. substâncias que inibem ou previnem respostas mediadas com glucagon constitutivas, ou induzidas com glucagon.
Diversas publicações revelam peptídeos que, como se afirma, atuam como antagonistas de glucagon. Antagonistas peptídicos de hormônios peptídicos são freqüentemente potentes; no entanto, eles são mostrados geralmente como sendo oralmente obteníveis devido à degradação por meio de enzimas fisiológicas e fraca distribuição in vivo. Portanto, antagonistas não-peptídicos oralmente disponíveis de hormônios peptídicos são geralmente preferidos.
Surgiram diversas publicações nos últimos anos reportando acerca de agentes não-peptídicos que atuam no receptor de glucagon. Por exemplo, WO 03/048109, WO 2004/002480, e Kurukulasuriya et al, "Receptor de antagonistas de glucagon de biaril amida", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, n° 9, páginas de 2047 a 2050, 2004, sendo que cada um divulga compostos não-peptídicos que alegadamente apresentam atividade antagonista de receptor de glucagon. Apesar do número de tratamentos para doenças que envolvem glucagon, as terapias correntes sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo eficácia fraca ou incompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para determinadas populações de pacientes. Assim, permanece uma necessidade de um tratamento aperfeiçoado usando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que modulam a atividade de receptor de glucagon atividade e tratam as doenças que poderiam beneficiar-se da modulação do receptor de glucagon. A presente invenção oferece à arte uma contribuição do tipo referido com base na verificação de uma classe inédita de compostos apresentando uma alta afinidade, atividade inibidora seletiva e potente no receptor de glucagon. A presente invenção é distinta no que se refere às estruturas particulares e suas atividades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto representado estruturalmente pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula> ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: R1 e R2 são independentemente -H ou -halogênio;
R3 é
-(C1-Cs) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C7)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3- C7)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7) alcóxi, - (C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R6 e
<formula>formula see original document page 5</formula>
, em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária;
R7 e R8 são independentemente
-H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, - COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -O(C2- C7)alquenila;
R9 é independentemente
-H, -halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -O(C2- C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e
R10 é independentemente, em cada caso,
-hidrogênio, ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
A presente invenção proporciona compostos que são úteis como antagonistas ou agonistas invertidos de receptor de glucagon. A presente invenção proporciona adicionalmente compostos que são antagonistas ou agonistas invertidos seletivos do receptor de glucagon relativamente ao receptor de GLP-1. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente métodos de usar estes compostos e composições no tratamento de distúrbios responsivos à modulação de receptores de glucagon, como distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma concretização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I como descrito detalhadamente aqui. Embora todos os compostos da presente invenção sejam úteis, determinados dos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A lista a seguir indica vários grupos de compostos preferidos. Deve-se compreender que cada uma destas listagens pode ser combinada com outras listagens para criar grupos adicionais de concretizações preferidas como indicado aqui.
Em outra concretização a invenção proporciona um composto de fórmula I em que Rl e R2 são -H; R3 é
-(C1-C9) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3- C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária;
R7 e R8 são independentemente
-H5 -halogênio, -(Ci-C3)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou
-(C1-C3)alcóxi; e
R9 é independentemente
-H, halogênio, ou -(C1-Ce) alquila (opcionalmente substituído
com 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um composto de fórmula I em que Rl e R2 são -H;
halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3- C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3
halogênios);
R3 é
-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3
<formula>formula see original document page 7</formula>
, em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária;
R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; e R9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um composto de fórmula I em que Rl e R2 são -H; R3 é -(Ci-Cg) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(Ci-C6)alquila-(C3- C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(Ci-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a
R6 no anel fenila a que R6 está ligado;
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária;
R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(Ci-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um composto de fórmula I em que Rl e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 3-metil-butila, t-butila, 4- metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, cicloexila, pentila, isopropóxi, cloro, flúor, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi, hidroximetila, 4-metilpentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, t-butila, trifluorometila, acetila, 2-metilpropila, metóxi, cicloexila, ou trifluormetóxi; R9 é hidrogênio, bromo, flúor, metila, t-butila, trifluorometila, ou isopropila. Outras concretizações da invenção são proporcionadas aqui, sendo que cada uma das concretizações descritas aqui acima é ainda mais estreitada como descrito nas preferências a seguir. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é combinada independentemente com cada uma das concretizações acima, e a combinação particular proporciona outra concretização em que a variável indicada na preferência é estreitada de acordo com a preferência.
De preferência, Rl é -H. De preferência, Rl é flúor. De preferência, Rl é cloro.
De preferência, R2 é -H. De preferência, R2 é flúor. De preferência, R2 é cloro. De preferência, Rl e R2 são -H. De preferência, Rl é flúor e R2 é flúor.
De preferência, R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é etila, propila, isopropila, butila, t-butila, 3 -metil-butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3- dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3- trifluoropropila, ou 4,4,4-trifluorobutila. De preferência, R3 é isopropila, butila, t-butila, 3-metil-butila, pentila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4- metilpentila, 2,2- dimetilpropila, 3-trifluoropropila, ou 4,4,4-trifluorobutila. De preferência, R3 é isopropila, 3- metil-butila, trifluoropropila, ou 4,4,4- trifluorobutila.
De preferência, R3 é -(C3-C7)cicloalquila. De preferência, R3 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila. De preferência, R3 é ciclopropila. De preferência, R3 é ciclobutila. De preferência, R3 é ciclopentila. De preferência, R3 é cicloexila.
De preferência, R3 é -(C1-C6)alquila-(C3-C7)cicloalquila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquila-(C3-C6)cicloalquila. De preferência, R3 é - (C1-C3)alquila-ciclopropila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquila-ciclobutila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquila-ciclopentila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquila-cicloexila. De preferência, R3 é -(C3-C7)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -ciclopropil-(C1 C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -ciclobutil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -ciclopentil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -cicloexil-(C1 C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
De preferência, R4 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R4 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R4 é -H, -halogênio, ou - CH3. De preferência, R4 é -H. De preferência, R4 é flúor, cloro, ou bromo. De preferência, R4 é -CH3.
De preferência, R5 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, ou -(C]-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R5 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R5 é -H, -halogênio, ou - CH3. De preferência, R5 é -H. De preferência, R5 é flúor, cloro, ou bromo. De preferência, R5 é -CH3.
De preferência, R4 e R5 são -H. De preferência, R4 é halogênio e R5 é -H. De preferência, R4 é -H e R5 é -CH3. De preferência, R4 e R5 são -CH3. De preferência, R4 e R5 são -CH3 e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila a que R6 está ligado.
De preferência, R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3- C7)cicloalquila, -C(O)RlO, -COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SRl0, - S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2-C7)alquenila. De preferência, R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -(C1 C6)alcóxi. De preferência, R7 é -H ou -halogênio. De preferência, R7 é -H.
De preferência, R8 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3- C7)cicloalquila, -C(O)RlO, -COOR10, -OC(O)RlO, -OS(O)2R10, -SR10, - S(O)R10, -S(O)2Rl 0, ou -0(C2-C7)alquenila. De preferência, R8 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -(C1- C6)alcóxi. De preferência, R8 é -H ou -halogênio. De preferência, R8 é -H. De preferência, R7 é -H e R8 é -H.
De preferência, R9 é -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). De preferência, R9 é metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, trifluorometila, 3- metil-butila, pentila, hexila, 3,3- dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2- dimetilpropila, 3- trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. De preferência, R9 é isopropila, t-butila, ou trifluorometila.
De preferência, R7 é -H, R8 é -H, e R9 é isopropila, t-butila, ou trifluorometila.
De preferência, RlO é independentemente, em cada caso, -(C1- C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Concretizações adicionais da invenção incluem os compostos de fórmulas de XI a XII. Uma concretização adicional da invenção consiste de preparações intermediárias inéditas descritas aqui que são úteis para preparar os antagonistas ou agonistas invertidos de receptor de glucagon de fórmulas I, ou XI to XII.
Tabela 1
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Devido à interação com o receptor de glucagon, os presentes métodos são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios em que uma interação com o receptor de glucagon é benéfica. Estes distúrbios e condições são definidos aqui como "distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon". Alguém com prática na arte é capaz de identificar "distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon" por meio do envolvimento da sinalização mediada com receptor de glucagon seja na patofisiologia do distúrbio, ou na resposta homeostática ao distúrbio. Assim, os compostos podem ser usados, por exemplo, para prevenir, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou seqüelas ou sintomas associados, do sistema endocrinológico, do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, e do sistema gastrintestinal, ao mesmo tempo que reduz ou elimina um ou mais dos efeitos colaterais indesejados associados com os tratamentos correntes. "Distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon" incluem, embora sem limitação, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hiperglicemia, hiper insulinemia, diminuição de células beta, função melhorada de células beta por meio de restauração da resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptose, glucose jejunal prejudicada (IFG, impaired fasting glucose), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper- /hipocalemia, normalização de níveis de glucagon, relação LDL/HDL melhorada, redução de lanches fora de hora, distúrbios da alimentação, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS, polycystic ovarian syndrome), obesidade como uma conseqüência de diabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA, latent autoimmune diabetes in adults), insulite, transplante de ilhotas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações tardias da diabetes, micro-/macroalbuminuria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzida devida à administração de glucagon, síndrome do intestino curto, antidiarréicos, aumento da secreção gástrica, fluxo sangüíneo diminuído, disfunção erétil, glaucoma, estresse pós-cirúrgico, melhoramento da lesão a tecidos de órgãos causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia, dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, acidente vascular, infarto miocárdico, arritmia, morte prematura, anti- apoptose, cura de feridas, tolerância prejudicada à glucose (IGT, impaired glucose tolerance), síndromes de resistência à insulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagoniomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbios gastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência de obesidade, dislipidemia diabética, etc.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição do receptor de glucagon; para uso na inibição de uma resposta celular mediada com receptor de glucagon em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero; para uso no tratamento de uma doença proveniente de glucagon excessivo; para uso no tratamento de distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon em um mamífero; e para uso no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, ateroscelerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura de feridas. Assim, os métodos desta invenção compreendem uma administração profilática e terapêutica de um composto de fórmula I.
A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo para a fabricação de uma droga para inibir o receptor de glucagon; para a fabricação de uma droga para inibir uma resposta celular mediada com receptor de glucagon em um mamífero; para a fabricação de uma droga para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para a fabricação de uma droga para tratar uma doença proveniente de glucagon excessivo; para a fabricação de uma droga para tratar distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon em um mamífero; e para a fabricação de uma droga para prevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, ateroscelerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura incompleta de feridas.
A presente invenção proporciona adicionalmente um método de tratar condições resultantes de glucagon excessivo em um mamífero; um método para inibir o receptor de glucagon em um mamífero; um método para inibir uma resposta celular mediada por receptor de glucagon em um mamífero; um método para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; um método de tratar distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon em um mamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, ateroscelerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura incompleta de feridas; sendo que referidos métodos compreendem administrar a um mamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade inibidora de receptor de glucagon de um composto de fórmula I, ou um são farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptada para uso na inibição do receptor de glucagon; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadasd com receptor de glucagon; adaptada para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero; adaptada para uso no tratamento de distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon em um mamífero; e adaptado para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura de feridas.
O composto ou sal da presente invenção proporciona adicionalmente um agente diagnóstico para identificar pacientes apresentando um defeito no receptor de glucagon, como uma terapia para incrementar secreções de ácido gástrico, e para reverter hipomobilidade intestinal devida à administração de glucagon. A invenção também proporciona um método para o tratamento de distúrbios ou doenças, sendo que a ação antagonista de glucagon é benéfica, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo que disto necessita uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção. Em outra concretização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma droga para o tratamento de quaisquer doenças e condições mediadas com glucagon. Em outra concretização da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma droga para o tratamento de hiperglicemia. em outra concretização adicional da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma droga para diminuir a glucose no sangue de em um mamífero. Os presentes compostos são eficazes para reduzir a glucose no sangue, tanto no estágio jejunal como no estágio pós-prandial. Em outra concretização adicional da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de IGT. Em uma concretização adicional da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 2. Em uma outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardo ou a prevenção da progressão de IGT a diabetes de tipo 2. em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardo ou a prevenção da progressão de diabetes de tipo 2 que não requer insulina para de diabetes de tipo 2 que requer insulina. Em uma concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 1. Referido tratamento é acompanhado normalmente por terapia com insulina. Em uma outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obesidade. Em mais uma concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do metabolismo dos lipídeos. Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio da regulação do apetite ou do dispêndio de energia. Em uma concretização adicional da invenção, tratamento de um paciente com os presentes compostos é combinado com dieta e/ou exercício.
Em um aspecto adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais
substâncias ativas adicionais em quaisquer relações vantajosas. Referidas substâncias ativas adicionais podem ser selecionadas, por exemplo, dentre antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes de ou associadas com diabetes e agentes para o tratamento de complicações e distúrbios resultantes de, ou associados com, obesidade. A lista a seguir indica vários grupos de combinação. Deve-se compreender que cada um dos agentes indicados pode ser combinado com outros agentes indicados para criar combinações adicionais.
Assim, em uma concretização adicional da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos vantajosos incluem insulina, derivados e análogos de insulina, como aqueles divulgados na EP 792 290 (Novo Nordisk AJS), por exemplo, NeB29-tetradecanoíla des (B30) insulina humana, EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk AJS), por exemplo, AspB28 insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, Lyss28 ProB29 insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, que são, todos, incorporados aqui por referência, GLP-I e derivados de GLP-1, como aqueles divulgados no WO 98/08871 (Novo Nordisk AJS), que é incorporado aqui por referência, e também agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, de preferência, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, como glimepirida, inibidores de a-glucosidase, agentes que atuam no canal de potásso dependente de ATP das células β, por exemplo, abridores de canal de potássio, como aqueles divulgados no WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk AJS) que são incorporados aqui por referência, ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, como BTS-67582, nateglinida, GLP-I antagonistas, inibidores de DPPOIV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores da absorção de glucose, ativadores de glucoquinase (GK, glucokinase), como aqueles divulgados no WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffinan-La Roche) ou aqueles divulgados no WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), que são incorporados aqui por referência, inibidores da glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3 (glycogen synthase kinase-3), compostos que modificam o metabolismo dos lipídeos, como agentes antilipidêmicos, como inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos que diminuem a ingestão de comida, ligantes de receptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (retinóide X receptor), como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em outra concretização, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou um derivado ou análogo de insulina, como NeB29-tetradecanoíla des (B30) insulina humana, AspB28 insulina humana, Lys Pro insulina humana, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes.
Em uma concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidama, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.
Em outra concretização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador à insulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/C1-1037 ou T 174 ou os compostos divulgados no WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Fundação de Pesquisa do Dr. Reddy), que são incorporados aqui por referência.
Em outra concretização adicional da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR- H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos divulgados no WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Fundação de Pesquisa do Dr. Reddy) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nor disk AJS), que são incorporados aqui por referência.
Em uma concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de a- glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em outra concretização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente que atua no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmico ou agente anti-hiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozila, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que diminuem a ingestão de comida.
Em outra concretização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos mencionados acima, por exemplo, em combinação com metformina e a sulfoniluréia, como gliburida; a sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; a sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e a sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e a sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Em uma concretização adicional da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade ou agentes reguladores do apetite.
Referidos agentes podem ser selecionados do grupo que consiste de agonistas de CART (transcrição regulada com anfetamina cocaína), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fator de necrose de tumor), agonistas de fator liberador de corticotropina CRF (corticotropin releasing factor), antagonistas de proteína de ligação de fator liberador de corticotropina CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein), agonistas de urocortina, agonistas β3 adrenérgicos, comoagonistas de CL-316243, AJ-9677, GW- 0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140 hormônio estimulador de melanócitos MSH (melanocyte-stimulating hormone), antagonistas de hormônio concentrador de melanócitos MCH (melanocyte-concentrating hormone), agonistas de colecistoquinina CCK (cholecystokinin), inibidores de re-absorção de serotonina, como fluoxetina, seroxato ou citaloprama, serotonina e inibidores de re-absorção de noradrenalina, compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, agonistas de galanina, hormônio do crescimento, fatores de crescimento, como prolactina ou lactogênio placentar, compostos liberadores de hormônio do crescimento, agonistas de hormônio liberador de tireotropina TRH (thyreotropin releasing hormone), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína não-acopladora 2 ou 3), agonistas de leptinaa, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de receptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), moduladores de retinóide X receptor RXR, agonistas de TR β, inibidores de proteína relacionada com Agouti AGRP {Agouti related protein), antagonistas de histamina H3, antagonistas de opióide (como naltrexona), exendina-4, GLP-I e fator neurotrófico ciliar (como axoquina), antagonista de receptor de canabinóide, por exemplo, CB-1 (como rimonabante). Em outra concretização o agente antiobesidade é dexanfetamina ou anfetamina. Em outra concretização o agente antiobesidade é leptina. Em outra concretização o agente antiobesidade é fenfluramina ou exfenfluramina. Em outra concretização adicional o agente antiobesidade é sibutramina. Em uma concretização adicional o agente antiobesidade é orlistat. Em outra concretização o agente antiobesidade é mazindol ou fentermina. Em outra concretização adicional o agente antiobesidade é fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ou ecopipama.
Adicionalmente, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-bloqueadores, como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de enzima convertedora de angiotensina SCE {angiotensin converting enzymé), como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores de canal de cálcio, como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e α-bloqueadores, como doxazosina, urapidila, prazosina e terazosina. Pode-se referir a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com inibidores de FAS.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com desacopladores químicos, inibidores de lipase sensível a hormônio, imidazolinas, inibidores de ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase, ativador de lipase lipoproteína, ativadores de AMPK, drogas imunossupressivas, nicotinamida, ASIS, anti-andrógenos ou inibidores de carboxipeptidase.
Deve-se compreender que qualquer combinação vantajosa dos compostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos mencionados acima são considerados como abrangidos pelo escopo da presente invenção.
Termos gerais usados na descrição de compostos, composições, e métodos aqui descritos, compreendem seus significados usuais. Em todo presente pedido, os termos a seguir têm seus significados indicados:
"GLP-1" significa peptídeo similar a glucagon 1. O termo "receptor de glucagon" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com glucagon resultando em um sinal biológico. O termo "receptor de GLP-I" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com peptídeo similar a glucagon 1 resultando em um sinal biológico.
O termo "antagonista de receptor de glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de bloquear produção de cAMP em resposta [a] glucagon. O termo "agonista invertido de receptor de glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de inibir a atividade constitutiva do receptor de glucagon. O termo agonista invertido ou antagonista "seletivo" significa um composto apresentando maior afinidade pelo receptor de glucagon em comparação com a afinidade pelo receptor de GLP-1.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termos químicos gerais têm seus significados usuais. Por exemplo;
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquila, " exceto se indicado de outra forma, refere- se àqueles grupos alquila de um número designado de átomos de carbono com uma configuração saturada de cadeia reta ou ramificada. Como usado aqui, "(C1-C3) alquila" são de um a três átomos de carbono, como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, e análogos e formas ramificadas ou isoméricas do mesmo, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogênios ou um número designado de substituintes como apresentado nas concretizações aqui indicadas. "(Ci-C6) alquila" são de um a seis átomos de carbono, como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t- butila, pentila, isopentila, hexila, e análogos, e formas ramificadas ou isoméricas do mesmo, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogênios ou um número designado de substituintes como apresentado nas concretizações aqui indicadas. "(CrC8) alquila" são de um a oito átomos de carbono, como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, e análogos, e formas ramificadas ou isoméricas do mesmo, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogênios como apresentado nas concretizações aqui indicadas.
O termo "(C3-C7) cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis com de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C7) cicloalquila incluem, embora sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. O termo "(C3-C6) cicloalquila" refere-se a um anel carbociclo saturado com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C6) cicloalquila incluem, embora sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
O termo "(C1-C3) alcóxi" representa um grupo alquila de um a três átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, como metóxi, etóxi, propóxi, e análogos. O termo "(C1-C6) alcóxi" representa um grupo alquila com de um a seis átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t- butóxi, pentóxi, e análogos. O termo "(C1-C7) alcóxi" representa um grupo alquila com de um a sete átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, e análogos, e pode ser opcionalmente substituído por três halogênios como apresentado nas concretizações aqui indicadas.
O termo "(C2-C7) alquenila" significa cadeia de hidrocarboneto de dois a sete átomos de carbono com configuração reta ou ramificada apresentando pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia, como etenila, propenila, butenila, pentenila, vinila, alquila, 2-butenila e análogos, e pode ser opcionalmente substituído com um a três halogênios como apresentado nas concretizações aqui indicadas.
O termo "opcionalmente substituído", ou "substituintes opcionais", como usado aqui, significa que os grupos em questão são, ou não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais de um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Adicionalmente, quando se usa os termos "independentemente", "são independentemente", e "selecionados independentemente de" significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Determinados dos termos aqui definidos podem ocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais, e, em cada ocorrência do tipo referido, cada termo deve ser definido independentemente um do outro.
O termo "paciente" inclui animais humanos e não-humanos, como animais de companhia (cães e gatos e análogos) e animais da pecuária. Animais da pecuária são animais desenvolvidos para produção de alimento. Animais ruminantes ou "regurgitadores", como vacas, bois, novilhas, touros, ovelhas, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais da pecuária. Outros exemplos de animais da pecuária incluem porcos e aves (galináceos), como frangos, partes, perus e gansos. Outros exemplos adicionais de animais da pecuária incluem peixes, moluscos e crustáceos desenvolvidos em aqua-cultura. Também se inclui animais exóticos usados na produção de alimento, como aligatores, búfalo aquático e ratitas (p. ex., emu, emas ou avestruzes). O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero, em particular um ser humano.
O termo "uma resposta celular mediada com receptor de glucagon" inclui várias respostas por células mamíferas à estimulação com glucagon ou receptor de glucagon atividade. Por exemplo, "respostas celulares mediadas com receptor de glucagon", incluem, embora sem limitação, liberação de glucose do fígado, ou outras células, em resposta à estimulação com glucagon ou atividade de receptor de glucagon. Alguém com prática ordinária na arte pode identificar facilmente outras respostas celulares mediadas com atividade de receptor de glucagon, por exemplo, observando-se uma alteração no ponto de viragem celular responsivo após contactar-se a célula com uma dose eficaz de glucagon.
Os termos "tratamento", "tratamento" e "tratar", como usados aqui, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o controle e o tratamento de um paciente com o objetivo de prevenir, proibir, restringir, aliviar, melhorar, desacelerar, interromper, retardar, ou reverter a progressão ou gravidade de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descrita, incluindo a diminuição ou o alívio de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio, ou condição.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e destina-se a compreender um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) incluindo composto(s) de fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constitui/constituem o carreador. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição preparada por meio de misturação de um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "solvente vantajoso" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubiliza suficientemente os reagentes dando um meio no qual efetuar a reação desejada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente distintas vantajosas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não-humanos, sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser quirais, e pretende-se que quaisquer enantiômeros, quer misturas puras, parcialmente purificadas, ou racêmicas, sejam incluídos no escopo da invenção. Adicionalmente, quando uma dupla ligação ou um sistema de anel totalmente ou parcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligação com rotatividade restrita está presente na molécula podem formar-se diaesterômeros. Pretende-se que quaisquer diaesterômeros, como diaestereômeros separados, puros ou parcialmente purificados, ou misturas dos mesmos sejam incluídos no escopo da invenção. Adicionalmente, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas, que os compostos são capazes de formar, sejam incluídas no escopo da presente invenção. A invenção também inclui tautômeros, enantiômeros e outros estereisômeros dos compostos de fórmula I. Referidas variações são consideradas como compreendidas no escopo da invenção.
Os compostos de fórmula I, quando existentes como uma mistura diaestereomérica, podem ser separados em pares diaestereoméricos de enantiômeros por meio de, por exemplo, cristalização fracionada de um solvente vantajoso e, por exemplo, metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. O par de enantiômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, por meio de um ácido opticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto de fórmula I pode ser obtido por meio de síntese estereoespecífica usando-se reagentes ou materiais de partida opticamente puros de configuração conhecida ou por meio de síntese enantiosseletiva.
O termo "enriquecimento enantiomérico" como usado aqui refere-se ao aumento da quantidade de um enantiômero em comparação com o outro. Um método vantajoso de expressar o enriquecimento enantiomérico obtido é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que é encontrado usando-se a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Sendo que 1 é a quantidade do primeiro enantiômero e E2 é a quantidade do segundo enantiômero. Assim, se a relação inicial dos dois enantiômeros for de 50:50, como está presente em uma mistura racêmica, e se obtém um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma relação final de 70:30, o ee com relação ao primeiro enantiômero é de 40 %. No entanto, se a relação final for de 90:10, o ee com relação ao primeiro enantiômero é de 80 %. Um ee maior do que 90 % é preferido, um ee maior do que 95 % é mais preferido, e um ee maior do que 99 % é mais particularmente preferido. Enriquecimento enantiomérico é facilmente determinado por alguém com prática ordinária na arte usando-se procedimentos e técnicas convencionais, como cromatografia a gás ou líquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral, eluente e condições apropriadas necessárias para efetuar a separação do par enantiomérico encontra-se bem dentro do conhecimento de alguém com prática ordinária na arte. Adicionalmente, os estereoisômeros específicos e enantiômeros de compostos de fórmula I, podem ser preparados por alguém com prática ordinária na arte usando técnicas e processos bem conhecidos como aqueles divulgados por J. Jacques, et al, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Patente Européia n° EP-A-83 8448, publicada em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. Exceto se indicado de outra forma, um composto indicado como sendo "isômero 1" será o primeiro isômero eluído da coluna de separação quiral e "isômero 2" será o segundo.
Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como um adjetivo significa substancialmente não-tóxico para organismos vivos. Por exemplo, o termo "sal farmacêutico" como usado aqui, refere-se a sais dos compostos de fórmula I, que são substancialmente não-tóxicos para organismos vivos. A presente invenção também compreende sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para a preparação dos mesmos são bem conhecidos na arte. Ver, p. ex., P.Stahl, et al, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (VCHA/Wiley- VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.
A invenção também compreende pró-drogas dos presentes compostos, que, ao serem administrados, sofrem conversão química por meio de processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, referidas pró-drogas serão derivados funcionais dos presentes compostos, que são facilmente convertíveis in vivo a um composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-drogas vantajosos encontram-se descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Os compostos de fórmula I, podem ser preparados por alguém com prática ordinária na arte de acordo com uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados abaixo. A ordem particular das etapas requeridas para produzir os compostos de fórmula I depende do composto particular sendo sintetizado, do composto de partida, e da probabilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou materiais de partida são facilmente obteníveis por alguém com prática na arte, e, na medida em que não são comercialmente obteníveis, são facilmente sintetizados por alguém com prática ordinária na arte seguindo procedimentos convencionais comumente empregados na arte, juntamente com os diversos procedimentos e esquemas apresentados abaixo.
Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos a seguir são fornecidos para melhor elucidar a prática da presente invenção e não deveriam ser interpretados de qualquer forma que possa limitar o escopo dos mesmos. Aqueles versados na arte reconhecerão que é possível realizar várias modificações mesmo sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Todas as publicações mencionadas na descrição são indicativas do nível daqueles versados na arte a que esta invenção se refere. O tempo ótimo para realização das reações dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorando- se o progresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais. Adicionalmente, é preferível realizar as reações da invenção em uma atmosfera inerte, como, por exemplo, argônio, ou, particularmente, nitrogênio. A seleção do solvente geralmente não é crítica desde que o solvente empregado seja inerte para a reação em andamento e solubilize suficientemente os reagentes para efetuar a reação desejada. Os compostos são isolados e purificados, de preferência, antes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução de reação durante sua formação e, então, podem ser recolhidos por meio de filtração, ou o solvente de reação pode ser removido por meio de extração, evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais de fórmula I podem ser purificados adicionalmente, se desejado, por meio de técnicas comuns, como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, como sílica-gel ou alumina.
A pessoa versada na arte perceberá que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto vantajoso na síntese por meio de métodos bem conhecidos na arte.
Os termos e abreviaturas usados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais exceto se indicado de outra forma. Por exemplo, como usado aqui, os termos a seguir têm os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegada quadrada [* 6,9 = kPa]); "min" refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão campo-abaixo do tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa; "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa com spray de elétrons, "UV" refere-se a espectrometria ultravioleta; "RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear de próton. Adicionalmente; "RT" refere-se à temperatura ambiente [ou t.a.]; "DEAD" refere-se a dietilazodicarboxilato; "PPh3" refere-se a trifenilfosfino; "ADDP" refere-se a 1,l'-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBu3" refere-se a tributilfosfino; "OTF" refere-se a triflato; "LAH" refere-se a hidreto de lítio alumínio; "DIBAL-H" refere-se a hidreto de diisobutil alumínio; "KOtBu" refere-se a t-butóxido de potássio; "THF" refere-se a tetraidrofurano; "TBP" refere-se a tributilfosfino; "EDCI" refere-se a cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida; "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "HNMe(OMe)" refere-se a N,N,dimetilidroxiamina; "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dimetóxi-[l,3,5] triazina; "NMM" refere- se a N-metil morfolina; "DCM" refere-se a diclorometano; "DMSO" refere- se a sulfóxido de dimetila; "ET3N" refere-se a trietilamina; "DMF" refere- se a dimetilformamida; "PBr3" refere-se a tribrometo de fósforo; "Et" em uma fórmula refere-se a etila, por exemplo, Et2O refere-se a éter de dietila, e EtOAc refere-se a acetato de etila; "PyBOP" refere-se a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio; "Me" refere-se a metila como em MeOH que é metanol; "Pd/C" refere-se a 10 % de paládio sobre carbono. Exceto se indicado de outra forma, isômero 1 refere-se ao primeiro isômero a ser eluído em uma separação quiral e isômero 2 refere-se ao segundo isômero a ser eluído em uma separação quiral.
ESQUEMAS GERAIS
Todos os compostos da presente invenção podem ser preparados quimicamente, por exemplo, seguindo-se as vias sintéticas apresentadas nos Esquemas e/ou Preparações e Exemplos abaixo. No entanto, a discussão a seguir não deve limitar de qualquer forma o escopo da presente invenção. Por exemplo, as etapas sintéticas específicas para cada uma das vias descritas podem ser combinadas de diferentes maneiras, ou em conjunto com etapas de esquemas diferentes, para preparar compostos adicionais de fórmula I.
Esquema I
<formula>formula see original document page 33</formula>
No Esquema I, Etapa A, um 4-halofenol de fórmula (1), (X = 1 ou Br) é acoplado com um ácido fenil borônico de fórmula (2), usando-se uma reação de Suzuki para proporcionar um bifenil hidróxi de fórmula (3).
Alguém com prática na arte perceberá que referidos acoplamentos de Suzuki usando halogenetos de arila e ácidos fenil borônicos podem ser efetuados empregando-se uma ampla variedade de condições de reação. Condições preferidas usam oxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfino) na presença de acetato de paládio e fluoreto de potássio, em um solvente inerte, como tetraidrofurano. A reação é aquecida a uma temperatura de 50°C à temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 4 a 48 horas sob nitrogênio.
Alternativamente, a reação de Suzuki pode ser realizada usando tetraquis(trifenilfosfino)paládio com fluoreto de potássio sob nitrogênio. A reação prossegue em um solvente inerte, como tolueno ou benzeno e água a uma temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo da reação durante cerca de 4 a 48 horas. No Esquema I, Etapa B, um bifenil hidróxi de fórmula (3) é acoplado com cloreto de dimetiltiocarbamoíla, sofre um rearranjo térmico e subseqüente hidrólise do intermediário de éster de ácido dimetil-tiocarbâmico para proporcionar um bifenil tiol de fórmula (4). A reação de acoplamento para dar o tiocarbamato é realizada na presença de 4-dimetilaminopiridina com uma amina orgânica, como trietilamina ou diisopropiletilamina. A reação é realizada em um solvente inerte, como dioxano, tetraidrofurano, benzeno ou tolueno, sendo que dioxano é preferido à temperatura de 65°C até a temperatura de refluxo do solvente. O tiocarbamato resultante é rearranjado termicamente em tetradecano a uma temperatura de 200 a 250°C, sendo que a temperatura preferida é de cerca de 245°C dando um éster de ácido dimetil-tiocarbâmico. Solvólise com metóxido de sódio em metanol ou etóxido de sódio em etanol dá o bifenil tiol de fórmula (4).
Esquema Π
<table>table see original document page 34</column></row><table> No Esquema II, Etapa A, um 2-carboxilato de etil tiofeno de fórmula (5) é alquilado com um aldeído (R3CHO) dando um álcool secundário de fórmula (6). Um 2-carboxilato de etil tiofeno de fórmula (5) é tratado com diisopropilamida de lítio a uma temperatura de -80 a -70°C e, depois, tratado com um aldeído em um solvente inerte, como tetraidrofurano. A reação é deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de cerca de 12 a 24 horas e o produto é isolado usando-se técnicas extrativas dando o álcool secundário de fórmula (6).
No Esquema II, Etapa B, um álcool secundário de fórmula (6) é acoplado com um 4-halo tiofenol (X = Br ou I) de fórmula (7), dando um 4- halofenil tioéter de fórmula (8). O acoplamento é efetuado com um ácido de Lewis, como iodeto de zinco (ZnI2), em um solvente inerte, como diclorometano ou dicloroetano a uma temperatura de 0 a 50°C, sendo que dicloroetano à temperatura ambiente compreende as condições preferidas. O produto é isolado usando técnicas extrativas comuns para dar o 4-halofenil tioéter de fórmula (8).
Alternativamente, o acoplamento do álcool secundário e tiofenol pode ser efetuado usando condições de Mitsunobu. Sistemas redox comuns, conhecidos por aqueles versados na arte, como azodicarboxilato de dietila (DEAD)/trifenilfosfino, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD)/tributilfosfino ou 1, 1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP)/tributilfosfino, podem ser usados para efetuar a transformação.
No Esquema II, Etapa C, um 4-halofenil tioéter de fórmula (8), é acoplado com um ácido fenil borônico de fórmula (2) em uma reação de Suzuki dando o tioéter de bifenila de fórmula (9), usando condições como descrito para o Esquema I, Etapa A.
Alternativamente, no Esquema II, Etapa D, um tiol de bifenila de fórmula (3) é acoplado usando-se condições descritas para o Esquema II, Etapa B, dando um tioéter de bifenila de fórmula (9). No Esquema II, Etapa Ε, o etil éster do ácido tiofeno carboxílico de fórmula (9) é hidrolisado a um ácido tiofeno carboxílico de fórmula (10). O éster é hidrolisado em um solvente solúvel em água apropriado, como etanol, metanol, dioxano, ou tetraidrofurano, sendo que etanol é preferido. O éster é tratado com uma base inorgânica, como hidróxido de sódio e potássio, sendo que hidróxido de sódio é preferido, à temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente durante de 2 a 48 horas. O ácido tiofeno carboxílico de fórmula (10) é isolado por meio de neutralização com ácido clorídrico seguido de técnicas extrativas comuns.
Esquema III
<formula>formula see original document page 36</formula>
No Esquema ΙΠ, Etapa A, um ácido tiofeno carboxílico de fórmula (11) é acilado dando uma amida de fórmula (12). Alguém com prática na arte perceberá que há numerosas condições para formação de ligação de amida entre um ácido carboxílico e uma amina. Referidos métodos podem ser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972 - 976. As condições preferidas usam uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), cloridrato de 1,[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) e uma base orgânica, como diisopropiletilamina ou trietilamina em um solvente inerte, como diclorometano ou tetraidrofurano. O éster ativo é tratado com cloridrato de aminoacetonitrila a 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, mas, de preferência, à temperatura ambiente, durante cerca de 4 a 48 horas.
Alternativamente, no Esquema III, Etapa A, outro conjunto de condições preferidas usam 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina para formar o éster ativo na presença de uma base orgânica, como N-metil morfolina em um solvente inerte, como tetraidrofurano. O éster ativo é tratado com cloridrato de aminoacetonitrila a de 0 a 5 O0C durante de 4 a 48 horas para formar a amida de fórmula (12).
No Esquema III, Etapa B, um amida de fórmula (12) é ciclizada a um tetrazol de fórmula (13). A pessoa versada na arte perceberá que reagentes úteis para formar tetrazóis de nitrilas incluem azidotrimetilsilano, azidotributil estanho, e azida de sódio. As condições preferidas usam azida de sódio na presença de um cloridrato de alquila amina, como trietilamina ou cloridrato de diisopropiletilamina em um solvente inerte, como tolueno, benzeno, dimetilformamida, tetraidrofurano, ou dioxano. As condições preferidas usam tolueno a uma temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo do solvente durante um período de 4 a 48 horas. O produto é isolado por meio de acidificação com ácido clorídrico aquoso e extração em um solvente orgânico apropriado, como acetato de etila.
PREPARAÇÕES E EXEMPLOS
Os Exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aqui reivindicada e não se devem limitar de qualquer forma o escopo da invenção reivindicada. Nomes das preparações e exemplos são derivados com o uso de ChemDraw.
Espectros de RMN 1H são registrados em um espectrômetro Varian de 400 MHz à temperatura ambiente. Dados são reportados como a seguir: desvio químico em ppm do tetrametilsilano padrão interno na (escala, multiplicidade (b = largo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto em = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e designação. RMN 1H indica que se obteve um espectro de RMN satisfatório para o composto descrito. Dados espectrais de massa monoisotópica são obtidos em um instrumento Agilent G1956B MSD single quadrapole empregando ionização de eletrospray (ESI ou ES). Cromatografia de camada fina analítica é realizada em Reagente EM em placas de 0,25 mm de sílica-gel 60-F. A visualização é realizada com luz UV. Todos os exemplos são racêmicos, exceto se indicado de outra forma.
Preparação 1
2,6-dimetil-4'-ftrifluorometi0bifenil-4-ol 4-Bromo-3,5-dimetilfenol (115,00 g, 571,96 mmol), ácido 4- (trifluorometil)fenil borônico (130,36 g, 686,35 mmol), (oxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfino) (126,00 g, 233,96 mmol), fluoreto de potássio (99,69 g, 1,72 mol), e Pd(OAc)2 (25,68 g, 114,39 mmol) são adicionados a tetraidrofurano aspergido com nitrogênio (3,0 1) e aquecidos em refluxo. O consumo do material de partida, 4-bromo-3,5-dimetilfenol, é monitorado por meio de GC. Refluxo é mantido até o 4-bromo-3,5-dimetilfenol ter sido consumido e é geralmente completo após 18 h. Após a reação completar-se, a batelada é resinada a aproximadamente 25°C. A mistura de reação bruta absorvida sobre sílica (-500 g) e eluiu sobre sílica (1,5 kg) com 10 % de acetato de etila em heptano para se obter o produto como um sólido (132,9 g, 87,3 %). O produto é cristalizado de heptano (23 l/kg) e isopropanol (0,4 l/kg) dando o composto titular (119,5 g; 78,5 % de rendimento) como um sólido branco-sujo, MS (ES): 265,21 [M-l]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 2H), 7,26 (d, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 4,73 (s, 1 H), 1,97 (s, 6 H).
Preparação 2
4'-t-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol
Preparar o composto titular essencialmente de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, usando-se ácido 4-t- butilfenilborônico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,61 (s, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H). Preparação 3
Etil éster do ácido (R,S)-5-(l-Hidróxi-3-metil-butil)-tiofeno-2- carboxílico
Uma solução de diisopropilamina (8,55 ml, 60 mmol) em THF (350 ml) sob N2 é resfriada a -78°C e tratada com n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 24 ml). A mistura é então aquecida a 0°C durante 10 min, resfriada novamente a -78°C, tratada por gotejamento com uma solução de etil éster do ácido tiofeno-2-carboxílico (7,8 g, 50 mmol) em THF (150 ml), e agitada durante 5 min. Adiciona-se então 3-metil-butiraldeído (6,48 ml, 60 mmol), e a reação é deixada aquecer à temperatura ambiente, enquanto se agita de um dia para o outro. Adiciona-se tamponador aquoso (pH = 7), e o produto é extraído em acetato de etila (3x). Camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é aplicado sobre sílica-gel e eluído usando-se hexanos com um gradiente de acetato de etila de 0 % a 60 % dando o composto titular (8,03 g).
Preparações de 4 a 9 são preparadas de uma maneira substancialmente similar como descrito na Preparação 3. Preparação 4
Etil éster do ácido (R,S)-5-(l-hidróxi-propil)-tiofeno-2- carboxílico
Preparação 5
Etil éster do ácido (R,S)-5-(l-hidróxi-butil)-tiofeno-2- carboxílico
Preparação 6
Etil éster do ácido (R,S)-5-d-hidróxi-pentil)-tiofeno-2- carboxílico
Preparação 7
Etil éster do ácido (R,S)-5-(l-hidróxi-2,2-dimetil-propil)- tiofeno-2-carboxílico Preparação 8
Etil éster do ácido (R,S)-5-(l-hidróxi-2-metil-propil)-tiofeno-
2-carboxílico
Preparação 9
Etil éster do ácido (R,S)-5-( 1 -hidróxi-3,3 -dimetil-butil V tiofeno-2-carboxílico
Preparação 10
4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol
Etapa A. Q-f4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster do ácido dimetil-tiocarbâmico
A uma solução de 4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol (10 g, 37,3 mmol) em dioxano (157 ml) adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3,9 mmol), trietilamina (10 ml, 78,6 mmol), e cloreto de dimetiltiocarbamoíla (6,1 g, 49,1 mmol). A mistura de reação é aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é repartida entre acetato de etila e água. A camada aquosa é re-extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas são secadas e concentradas. O resíduo resultante é aplicado sobre sílica-gel e eluído usando- se 20 % de acetato de etila em hexanos dando 0-(4'-t-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-il)éster do ácido dimetil-tiocarbâmico (12-2 g).
Etapa B. S-(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster do ácido dimetil-tiocarbâmico
Uma suspensão de 0-(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) ester do ácido dimetil-tiocarbâmico (12,1 g, 35,4 mmol) em tetradecano (80 ml) é aquecido a 245°C durante 16 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, um precipitado sólido é filtrado, lavado com heptano, e secado sob vácuo a 40°C. O resíduo resultante é aplicado em sílica-gel e eluído usando-se hexanos com um gradiente de acetato de etila de 0 % a 60 % dando S-(4'-t- butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il)éster do ácido dimetil-tiocarbâmico (8,86 g). Etapa C. 4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-tiol
A uma solução de S-(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-il) éster do ácido dimetil-tiocarbâmico (8,8 g, 25,8 mmol) in metanol (65 ml) adiciona-se metóxido de sódio (1,39 g, 25,8 mmol). A mistura de reação é aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é neutralizada com HCl 5 N, concentrada a 1/3 do volume, tratada com salmoura, e extraída em diclorometano. A camada aquosa é re- extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas são secadas e concentradas. O resíduo resultante é aplicado em sílica-gel e eluído usando- se hexanos com um gradiente de acetato de etila de 0 % a 50 % dando o composto titular (5,84 g).
Preparação 11
2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-tiol
O composto titular é preparado de uma maneira substancialmente similar como descrito na Preparação 10 usando 2,6-dimetil- 4'-(trifluorometil)bifenil-4-ol. MS (ES): 281,1 [M-H]-.
Exemplo 1
(2H-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido (R,S)-5-ri-(4'-t-butil- 2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propill-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa A. Etil éster do ácido (R,SV5-1" 1-(4'-t-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de etil éster do ácido (R,S)-5-(l-hidróxi-2-metil- propil)-tiofeno-2-carboxílico (1,26 g, 5,52 mmol) e 4'-t-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-tiol (1,64 g, 6,07 mmol) em 1,2-dicloroetano (22 ml) é tratada com iodeto de zinco (1,76 g, 5,52 mmol) e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação é então repartida entre água e diclorometano. A camada aquosa é re-extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é aplicado em sílica-gel e eluído usando-se hexanos com um gradiente de acetato de etila de 0 % a 40 % dando etil éster do ácido (R,S)-5-[ 1 -(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno- 2-carboxílico (2,08 g). MS (ES): 481,1 [M+H]+.
Etapa B. Ácido (R,SVS-ri-(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4- ilsulfanilV2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
A uma mistura de etil éster do ácido (R,S)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (2,08 g, 4,33 mmol) em etanol (43 ml) adiciona-se hidróxido de sódio (5N aquoso, 4,33 ml) à temperatura ambiente, e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é acidificada por meio de HCl IN (4,42 ml), extraída em acetato de etila, secada e concentrada, depois secada sob vácuo, dando ácido (R,S)-5-[l-(4'-t- butil- 2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (1,82 g). MS (ES): 451,2 [M-H]'.
Etapa C. cianometil-amida de ácido (R,S)-5-ri-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
A uma mistura de ácido (R,S)-5-[1-(4'-t-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (342 mg, 0,756 mmol) em DMF (7,6 ml) adiciona-se cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida (290 mg, 1,512 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (123 mg, 0,907 mmol), e diisopropiletilamina (0,264 ml, 1,512 mmol) à temperatura ambiente, e agitada durante 10 min. A mistura é então tratada com cloridrato de aminoacetonitrila (84 mg, 0,907 mmol), e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é tratada com 0,1 N HCl e extraída em acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas e concentradas, e o resíduo resultante é aplicado sobre sílica-gel e eluído usando-se hexanos com um gradiente de acetato de etila de 0 % a 70 % dando cianometil-amida do ácido (R,S)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (289 mg). MS (ES): 491,1 [M+H]+.
Etapa D. (2H-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido (R,S)-5-[l-(4'- t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanin-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de cianometil-amida do ácido (R,S)-5-[1-(4'-t- butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (195 mg, 0,397 mmol) em tolueno (8 ml) é tratado com cloridrato de trietilamina (275 mg, 2 mmol) e azida de sódio (130 mg, 2 mmol), depois aquecida em refluxo de um dia para o outro (condições térmicas) ou alternativamente, colocada em um reator de microondas CEM durante 20 min. (300 W, 180°C, resfriamento com N2) (condições de microondas). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é repartida entre acetato de etila e água. A camada aquosa é re-extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas são secadas e concentradas, e o resíduo resultante é carregado sobre Cis e eluído usando-se água com um gradiente de acetonitrila de 15 % a 100 % dando o composto titular (91 mg). MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Exemplos de 2 a 7 são preparados de uma maneira substancialmente similar usando-se as condições térmicas como descrito no Exemplo 1, Etapa D.
Exemplo 2
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(4'-t-Butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ES): 520,3[M+H]" Exemplo 3
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[l-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ES): 534,3 [M+H]+ Exemplo 4
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[l-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
(ES): 548,3 [M+H]4 Exemplo 5
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±V5-ri-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanilV3-metil-butil]- tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ES): 548,0 [M+H]+. Exemplo 6
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido ((ÍV5-ri-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanilV3,3-dimetil-butill- tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ES): 562,0 [M+H]" Exemplo 7
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[l-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]- tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ES): 548,3 [M+H]+
Exemplos de 8 a 13 são preparados de uma maneira substancialmente similar usando as condições de microondas como descrito no Exemplo 1, Etapa D.
Exemplo 8
(lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[l-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil] -tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ES): 546,0 [M+H]+.
Exemplo 9
(lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[ 1 -(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propill-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ES): 545,8 [M+H]+. Exemplo 10
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1 -(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanin-2,2-dimetil-propil1-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ES): 560,0 [M+H]+
Exemplo 11
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ES): 560,0 [M+H]+.
Exemplo 12
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ES): 574,0 [M+H]+.
Exemplo 13
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanin-pentil]-tiofeno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ES): 560,0 [M+H]+ Exemplo 14
(2H-tetrazol-5-ilmetil Vamida do ácido 5-ri-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2.2-dimetil-propill-_tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa A. cianometil-amida do ácido 5-fl-f4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil1-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1)
Cianometil-amida do ácido (±)-5-[l-(4'-t-butil-2,6-dimetil- bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (500 mg) é separada por meio de HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD 4,6 χ 150 mm; eluente: 15/85 3A etanol/heptano, com 12 % de dimetiletilamina; taxa de fluxo: 0,6 ml/min; comprimento de onda de absorbância de UV: 300 nm) dando cianometil-amida do ácido 5-[l-(4'-t-butil-2,6-dimetil-bifenil-4- ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1) (220 mg).
Etapa B. (2H-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido 5-ri-(4'-t- butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-_tiofeno-2- carboxílico (Isômero 1)
Uma solução de cianometil-amida do ácido 5-[l-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1) (220 mg, 0,436 mmol) em tolueno (8,7 ml) é tratada com cloridrato de trietilamina (300 mg, 2,18 mmol) e azida de sódio (142 mg, 2,18 mmol), depois aquecida em refluxo de um dia para o outro (condições térmicas) ou, alternativamente, colocada em um reator de microondas CEM durante 20 min (300 W, 180°C, resfriamento com N2) (condições de microondas). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é repartida entre acetato de etila e água. A camada aquosa é re-extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas são secadas e concentradas dando o composto titular (105 mg). MS (ES): 548,3 [M+H]+.
Exemplos de 15 a 17 são preparados de uma maneira substancialmente similar usando as condições térmicas como descrito no Exemplo 14, Etapa B.
Exemplo 15
(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-ri-(4'-t-butil-2.6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 2)
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ES): 548,3 [M+H]+.
Exemplo 16
(2H-tetrazol-5-ilmetil>amida do ácido 5-ri-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanilVpropill-tiofeno-2-carboxílico TIsomero 1)
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ES): 519,8 [M+H]+
Exemplo 17
f2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-fl-r4'-t-butil-2.6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanilVpropill-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 2)
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ES): 520,3 [M+H]+. Exemplos de 18 a 29 são preparados de uma maneira substancialmente similar usando-se as condições de microondas como descrito no Exemplo 14, Etapa B.
Exemplo 18
(lH-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido 5-ri-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butill-tiofeno-2-carboxílico dsômero 1)
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ES): 546,0 [M+H]+.
Exemplo 19
QH-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido 5-[l-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2- carboxílico (Isôrnero 2)
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ES): 546,0 [M+H]+
Exemplo 20
(lH-tetrazol-5-ilmetiQ-amida do ácido 5-ri-f2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propill-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1)
MS (ES): 546,0 [M+H]h Exemplo 21
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 2)
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ES): 546,0 [M+H]+
Exemplo 22
(1H-tetrazol-5-ilmetilVamida do ácido 5-ri-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanilV2,2-dimetil-propill-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 1)
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ES): 559,8 [M+H]+.
Exemplo 23
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amideb do ácido 5-[1-(2,6-Dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 2)
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ES): 559,8 [M+H]+ Exemplo 24
(1 H-tetrazol-5-ilmetiO-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 1) <formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ES): 560,0 [M+H]+.
Exemplo 25
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil] -_tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 2)
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ES): 560,0 [M+H]+.
Exemplo 26
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butill-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 1)
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ES): 573,8 [M+H]+.
Exemplo 27
(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometliil-biplienil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico
(Isômero 2)
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ES): 573,8 [M+H]h Exemplo 28
(lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-ri-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentill-tiofeno-2- carboxílico (Isômero 1)
<formula>formula see original document page 52</formula>
MS (ES): 559,8 [M+H]+ Exemplo 29
OH-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-["l-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanilVpentill-tiofeno-2- carboxílico (Isômero 2)
<formula>formula see original document page 52</formula>
MS (ES): 559,8 [M+H]+
O composto de fórmula I é formulado, de preferência, em uma forma de dosagem unitária antes da administração. Portanto, outra concretização da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma do tipo referido, a preparação é subdividida em doses unitárias dimensionadas de forma apropriada contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, p. ex., uma quantidade eficaz para se obter o objetivo desejado. Referidas composições farmacêuticas e processos para preparação das mesmas são bem conhecidos na arte. Ver, p. ex., REMINGTON: THE SCffiNCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, th eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável requerido para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstâncias particulares das condições a serem tratadas. De preferência, o composto é administrado oralmente. A quantidade da composição ativa inventiva em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de uma maneira geral de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 1,000 miligramas, de preferência, de cerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem eficaz empregada pode ser variada dependendo da idade do paciente, de seu sexo, peso e gravidade da condição que está sendo tratada. Referidas técnicas são bem conhecidas daqueles versados na arte. Geralmente, a forma de dosagem oral humana contendo os ingredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia. Considerações, como dosagem, via de administração, e freqüência de dosagem são melhor decididas pelo clínico responsável.
As composições da invenção podem ser formuladas de forma a proporcionar liberação rápida, controlada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente. As composições da presente invenção podem ser formuladas em forma de liberação sustentada para proporcionar a taxa de liberação controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, i.e., antagonista de receptor de glucagon atividade e análogos. Formas de dosagem vantajosas para liberação sustentada incluem tabletes estratificados contendo camadas de taxas de desintegração variáveis ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativos e modeladas em forma de tablete ou cápsulas contendo referidas matrizes poliméricas porosas encapsuladas ou impregnadas.
Há cada vez mais evidência de que glucagon desempenha um papel importante na homeostase da glucose. Compostos de fórmula I são eficazes como antagonistas ou agonistas invertidos do receptor de glucagon, e, assim, inibem a atividade do receptor de glucagon. Mais particularmente, estes compostos são antagonistas ou agonistas invertidos seletivos do receptor de glucagon. Como antagonistas ou agonistas invertidos seletivos, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições responsivas à inativação do receptor de glucagon, incluindo, embora sem limitação, distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon. Espera-se que antagonistas ou agonistas invertidos seletivos do receptor de glucagon venham a diminuir os níveis de glucose no plasma e, assim, previnem ou tratam distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucagon.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Na seção a seguir descreve-se ensaios de ligação e também ensaios funcionais úteis para avaliar a eficiência dos compostos da invenção. A ligação de compostos ao receptor de glucagon pode ser determinada em um ensaio de ligação de competição usando-se o receptor de glucagon humano clonado, e seletividade contra o receptor de hGlpl. O antagonismo pode ser determinado como a capacidade dos compostos em inibir a quantidade de cAMP formada no ensaio na presença de 5 nM de glucagon.
Ensaio de Ligação de Receptor de Glucagon (hGlucR)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de glucagon humano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al., Gene 140 (2), 203-209 (1994)) isolado de membranas de 293HEK. O cDNA de hGlucR é subclonado no plasmídeo de expressão phD (expressão trans- ativada de proteína C humana recombinante totalmente gama-carboxilada, um fator anti-trombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídico é transfectado em células 293 HEK e selecionadas com 200 μg/ml de higromicina.
Membranas de plasma brutas são preparadas usando-se células de cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tamponador hipotônico contendo 25 mM de Tris HCL5 pH 7,5, 1 niM de MgCl2, DNAsel, 20 u/ml, e Inibidores Completos Roche-sem EDTA. A suspensão de células é homogeneizada com um homogeneizador de dounce de vidro usando um pilão de Teflon para 25 impactos. O homogeneizado é centrifugado a 4 graus Celsius a 1800 χ g durante 15 min. O sobrenadante é coletado e o pellet é ressuspenso em tamponador hipotônico e re-homogeneizado. A mistura é centrifugada a 1800 χ g durante 15 min. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1800 χ g durante 15 min para clarificar. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de alta velocidade e centrifugado a 25000 χ g durante 30 minutos a 4 graus C. O pellet de membrana é ressuspenso em tamponador de homogeneização e armazenado em frações congeladas em um freezer a -80 graus C até serem necessárias.
Glucagon é radioiodatado com o procedimento de 1-125- lactoperoxidase e purificado por meio de HPLC de fase invertida em Perkin- Elmer/NEN (NEX207). A atividade específica é de 2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por meio de competição homóloga em lugar de ligação de saturação devida a elevado teor de propanol no material de glucagon 1-125. A Kd é estimada como sendo de 3 nM e é usada para calcular valores de Ki para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação [iScintillation Proximity Assay] (Amersham) com pérolas de WGA bloqueadas previamente com BSA isento de ácido graxo a 1 % (ICN). O tamponador de ligação contém 25 mM de Hepes, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, BSA isento de ácido graxo a 0,1 %, (ICN), 0,003 % de Tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 Nal mg/ml e imediatamente congelado a -80 graus Celsius em frações de 30 μΐ. A fração de glucagon é diluída e usada em ensaios de ligação dentro do período de uma hora. Compostos de teste são dissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 ul de compostos diluídos ou DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo transparente opacas Corning 3632 contendo 90 μΐ de tamponador de ligação de ensaio ou glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). Adiciona-se 50 μΐ de 1-125 glucagon (0,15 nM final na reação), 50 μΐ de membranas (300 μg/poço), e 40 μΐ de pérolas de WGA (150 mgs/poço), que são cobertas, e misturadas ponta sobre ponta. Placas são lidas com uma MicroBeta após 14 horas de tempo de sedimentação à temperatura ambiente.
Resultados são calculados como um percentual de ligação específica de 1-125-glucagon na presença de composto. A dose EC50 absoluta de composto é derivada por meio de regressão não-linear do percentual específico de ligação de 1-125-glucagon vs. a dose de composto adicionado. A dose EC50 é convertida a Ki usando-se a equação de Cheng- Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108, 1973).
Ensaio de Ligação de Receptor de Peptídio Similar a Glucagon 1(Glpl-R)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de glucagon similar a peptídeo 1 humano clonado (hGlpl-R) (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun., 15 de outubro de 1993; 196(1): 141-6) isolado de membranas de 293HEK. O cDNA de hGlpl-R é subclonado no plasmídeo de expressão phD (expressão írcws-ativada de proteína C humana recombinante totalmente gama- carboxilada, um fator anti-trombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189- 1192 (1987)). Este DNA plasmídico é transfectado em células 293 HEK e selecionado com 200 μg/ml de higromicina.
Membrana de plasma bruta é preparada usando-se células de cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tamponador hipotônico contendo 25 mM de Tris HCl, pH 7,5, 1 mM de MgCl2, DNAse, 20 μ/ml, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. A suspensão de células é homogeneizada com um homogeneizador de dounce de vidro usando um pilão de Teflon para 25 impactos. O homogeneizado é centrifugado a 4 graus Celsius a 1800 χ g durante 15 min. O sobrenadante é coletado e o pellet é ressuspenso em tamponador hipotônico e re-homogeneizado. A mistura é centrifugada a 1800 χ g durante 15 min. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1800 χ g durante 15 min para clarificar. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de alta velocidade e centrifugado a 25000 χ g durante 30 minutos a 4 graus C. O pellet de membrana é ressuspenso em tamponador de homogeneização e armazenado como frações congeladas em freezer a -80 graus C até o uso.
Peptídio similar a glucagon 1 (Glp-I) é radioiodatado por meio do procedimento de 1-125-lactoperoxidase e purificado por meio de HPLC de fase invertida em Perkin-Elmer/NEN (NEX308). A atividade específica é de 2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por meio de competição homóloga em lugar de ligação de saturação devida a elevado teor de propanol no material de Glp-I 1-125. O Kd é estimado como sendo de 3 nM e é usado para calcular valores de Ki para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação [Scintillation Proximity Assay] (Amersham) com pérolas de aglutinina de germe de trigo (WGA, wheat germ agglutinin) previamente bloqueadas com BSA isento de ácido graxo a 1 % (ICN). O tamponador de ligação contém 25 mM de Hepes, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, BSA isento de ácido graxo a 0,1 %, (ICN), 0,003 % de Tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. Peptídio similar a glucagon 1 é dissolvido em PBS a 1 mg/ml e imediatamente congelado a -80 graus Celsius em frações de 30 ul. A fração de peptídio similar a glucagon é diluída e usada em ensaio de ligação dentro do período de uma hora. Compostos de teste são dissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 μl de compostos diluídos ou DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo transparente opacas Corning 3632 contendo 90 μl de tamponador de ligação de ensaio ou peptídeo similar a glucagon 1 frio (NSB a 1 μΜ final). Adiciona-se 50 μl de peptídeo 1-125 similar a glucagon 1 (0,15 nM final na reação), 50 μl de membranas (600 μg/poço), e 40 μΐ de pérolas de WGA (150 μgs/poço), que são cobertas, e misturadas ponta sobre ponta. Placas são lidas com uma MicroBeta após 14 horas de tempo de sedimentação à temperatura ambiente.
Resultados são calculados como um percentual de ligação de peptídio 1-235 específico similar a glucagon 1 na presença de composto. A dose EC50 absoluta de composto é derivada por meio de regressão não-linear do percentual específico de ligação de 1-125-peptídeo similar a glucagon 1 vs. a dose de composto adicionado. A dose EC50 é convertida a Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22,3099-3108, 1973).
Ensaio antagonista funcional de cAMP estimulado com glucagon
O ensaio funcional de cAMP usa a mesma linha de células de receptor de glucagon humano clonado para o ensaio de ligação de hGlucR descrito acima. Células são estimuladas com uma mistura de uma dose EC80 de glucagon na presença de composto. O cAMP gerado na célula é quantificado usando-se um Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificado, Alpha Screen, da Perkin Elmer (6760625R).
Em resumo, cAMP na célula compete pela ligação de cAMP biotinilado do kit com uma pérola de Receptor de anticorpo anti-cAMP e uma pérola de Doador revestida com estreptavidina. A medida que o nível de cAMP aumenta na célula, ocorre um rompimento do complexo pérola de Receptor - cAMP biotinilado - pérola de Doador e diminui o sinal.
Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 Nal mg/ml e imediatamente congelado a -80 graus Celsius em frações de 30 ul. A fração de glucagon é diluída e usada no ensaio funcional dentro do período de uma hora. Células são colhidas de discos de cultura de tecido sub-confluente com Solução de Dissociação de Células livre de Enzima, (Specialty Media 5-004- B). As células são pelotizadas a baixa velocidade e lavadas 3 vezes com tamponador de ensaio [25 mM de Hepes em HBSS - com Mg e Ca (GIBCO, 14025-092) com BSA isento de ácido graxo a 0,1 % (ICN)] depois diluídas a uma concentração final de 250.000 células por ml. Compostos são diluídos serialmente em DMSO, depois diluídos em tamponador de ensaio com uma concentração 3X de glucagon e 3 % de DMSO. A EC80 de glucagon é predeterminada de uma resposta plena de dose de glucagon e representa a dose à qual glucagons produzem uma resposta a glucagon que é 80 % da máxima. Uma mistura de cAMP biotinilado (1 unidade/poço final) do Kit de Seleção Alfa e 3X IBMX (1500 μΜ) é preparada em Tamponador de Ensaio.
O ensaio funcional é realizado em Placas Costar de poliestireno de 96 poços, brancas, com baixo volume (3688). A mistura de cAMP biotinilado/IBMX, 0,02 ml, é colocada em cada poço, seguido de adição de 0,02 ml de resposta de dose de glucagon, curva padrão de cAMP, ou misturas de composto/glucagon. A reação é iniciada por meio de adição de 0,02 ml de células (5000/poço final). Após 60 minutos à temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 0,03 ml de tamponador de lise [10 mM de Hepes, pH 7,4, 1 % de NP40, e BSA isento de ácido graxo a 0,01 % (ICN) contendo 1 unidade cada/poço de pérolas de Receptor e de Doador do Kit de Seleção Alfa]. A adição de tamponador de Iise é realizada sob uma luz verde para prevenir alvejamento das pérolas de detecção. As placas são embrulhadas em lâmina e deixadas equilibrar de um dia para o outro à temperatura ambiente. As placas são lidas em um Instrumento Packard Fusion™-a.
Unidades de seleção Alfa são convertidas a pmoles de cAMP gerados por poço com base na curva padrão de cAMP. Os pmoles de cAMP produzidos na presença de composto são convertidos a % de uma resposta máxima com a dose EC80 do glucagon apenas. Com cada experimento, determina-se a dose de glucagon necessária para produzir uma resposta de 50 % de pmoles de cAMP. Esta dose EC50 é usada para normalizar resultados a um Kb usando uma equação de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), sendo que Kb = (EC50 composto)/ [1 + (pM glucagon usado/ EC50 em pM para resposta a dose de glucagon dose)].
Os compostos de acordo com a invenção apresentam, de preferência um valor Ki não maior do que 50 μΜ como determinado com o Ensaio de Ligação de Receptor de Glucagon (hGlucR) aqui revelado. Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção têm um valor Ki inferior a 5 μΜ, de preferência, inferior a 500 nM e, de forma ainda mais preferida, inferior a 100 nM como determinado com o Ensaio de Ligação de Receptor de Glucagon (hGlucR) aqui revelado. Geralmente, os compostos de acordo com a invenção mostram uma maior afinidade pelo receptor de glucagon em comparação com o receptor de GLP-1, e apresentam, de preferência, uma maior afinidade de ligação com o receptor de glucagon do que com o receptor de GLP-1. Todos os Exemplos aqui fornecidos têm um valor Κ; inferior a 10 μΜ. Os resultados são dados abaixo para o composto indicado. Tabela 1:
<table>table see original document page 61</column></row><table>
A partir da descrição acima, alguém com prática ordinária na arte pode determinar as características essenciais da presente invenção, e sem afastar-se do espírito e escopo da mesma, pode realizar várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la a vários usos e condições. Assim, outras concretizações também são compreendidas nas reivindicações.

Claims (10)

1. Composto ou um sal do mesmo frrmaceuticair^nte aceitável, caracterizado pelo fato de que é representado estruturalmente pela Fórmula I: <formula>formula see original document page 62</formula> em que: Rl e R2 são independentemente -H ou -halogênio; R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquila~(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3- C7)cicloalquila-(C1-C6)aiquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7) alcóxi, - (C2-C7)alquemla, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R6 é <formula>formula see original document page 62</formula> em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária; R7 e R8 são independentemente -H, -halogenio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)Elcoxi, -(C3-C7)Cicloiiiquiin, -C(O)R10)- COORlO9 -OC(O)RlO9 -OS(O)2RiO3 -SRlO5 -S(O)RlO, -S(O)2RlO9 ou -(O)C2- C7)alquenila; R9 é independentemente -H, -halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)RlO5 - COORl O, -OC(O)RlO5 -OS(O)2RlO3 -SRlO5 -S(O)RlO5 =S(O)2RlO5 ou -0(C2- C7)alquenila, -(Ci-C3)alcóxi (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -(Ci-Cg) alquíía (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e Rl O é independentemente, em cada caso, -hidrogênio, ou -(CrCfi) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
2. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -FI; R3 é -(C1-C9) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalqmla, ou - (C3-C6)cicloalquila-(C]-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H5 -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R6é em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula ofjgmána; R7 e R8 são independentemente -H, -halogênio, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -(CrC3)alcóxi; e R9 é independentemente -H3 -halogênio, ou -(C1-C6) alquiia (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
3. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8) aíquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila~(C3-C6)cicloaíquiía, ou -(C3- C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H5 -halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária; R7 e R8 sáo independentemente -H, ou -halogênio; e R9 é independentemente -(C1-C6) aíquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
4. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, çaracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8) aiquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), - (C3-C6)Cicioalquila3 -(C1-C6)aiquila~(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3- C6)CiCloalquila-(C1-C6)alquiia (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila a que R6 está ligado; R6 é <formula>formula see original document page 65</formula> em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à molécula originária; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
5. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila, hepíila, octila, 3,3-dimotilbutila, 2- metilpropila, 3 -metil-butila, t-butila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3- trifluoropropila, 4,4,4 -tri H uorobutiIa5 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, cicloexila, pentila, isopropóxi, cloro, flúor, bromo, hidróxi, trifluorometila, - CN3 metóxi, hidroxim etila, 4-metilpentiloxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, flúor, clor o, metiia, etila, pentila, isopropila, t-butila, trifluorometila, acetila, 2-metilpropi:3, metóxi, cicloexila, ou triíluormetóxi; e R9 é hidrogênio, bromo, flúor, metila, i-butiJa, trifluorometila, ou isopropila.
6. Composto ou um sal do mesmo fammoeuticamente aceitável de acordo ccrn a reivindicação 1, caràc-tcrizp.do pelo de que 6 selecionado <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
7. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (R,S)-5-[1-(4'-t-butil- -2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofena-2-carboxílico; (2H-íetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[l-(4'-t-butil-2,6- -2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxilico; -2H-tetrazol-5-ilmetil)amida do ácido (±)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2- carboxílico; (2H-tetrazol-5-ilmetil)amida do ácido (±)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxilico; (2H-tetrazol-5-ilmetil)amida do ácido (±)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxilico; (2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do acido ((±)-5-[1-4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxilico; (2H-tetrazol-5-ilmetil;-amida do ácido (±)-5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfaml)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico; (1H-tetrazol-5-ilmeíil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'4rifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]4iofeno-2-carboxíiico; (1H-tetrazol-4-ilmetil)-aniida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'-1rifluorometil-bifenil-4-ilsulfanü)-2-metil-piOpil]-tiofeno-2-carboxílico; (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'4rifluorometii-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimeíil-propil]-tiofeno-2-carboxíl; (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metii-butil]-tiofeno-2-carboxílico; (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil- butil]-tiofeno-2-carboxílico; (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido (±)-5-[1-(2,6-dimetil- -4'-trifluorometii-bifenil-4-ilsuIfaniI)-pentii]- tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1); (2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(4l-t-butil-2,6- dimetil-bifenii~441sulfanii)-252-dim(Isômero -2); (2H-tetrazol-5-ilmeíil)-amida do ácido 5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1); (2H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(4'-t-butil-2,6- dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno--2--carboxílico (Isômero 2); (1H-tetrazol-S-ilmeíilVamidri do ácido 5-[1(2,6-dimetil-4'- trifluormetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]tiofeno-2-carboxilico(Isomero 1); (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsufanil)-butil]-tiofeno-2-carboxilico(Isomero2); (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida de acido 5-[1-(2,6-dimetil-4-.: rc àolco 5"[;-p.,6-dimetil-4- trifluorometíl-bifeníl-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxilico (Isômero 2); (lH-tetrazol-5-ilmetil)-amideb do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4- trifluorcT1eíil-bifenil'-4-ilsuifaníl)-2,2-dirnetil-piOpii] (Isômero 1); (1H-tetrazol-5-iimetil)-amideb do ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'- tiàfluorometil-bifenil-4-ilsulfaml)-252-dimetii-ropii]4iofeno-2-carboxílico (Isômero 2); (1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[l-(2,6-dimetil-4- 1xifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 1); (1H-tetrazol-5-ilmetil)-ami4a do ácido 5-[1-(2,6^ΐιτΐ6ΐί1-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3--metil-butil3-tiofeno-2-carboxílico (Isômero 2); (1 H-tetrazol-5-ilmetil)-amida do ácido 5-[l-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butii]4iofeno-2-carboxíli (Isômero 1); (1H-tetra.zoi-5-ilmetilj-amida do ácido 5-[1-(2,6-dimeti-4- trifluorometil-bifeml-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-^ (Isômero 2); (lH-tetrazol-5-iImetil)-amida do ácido 5-[l-(2,6-dimetil-4'- trifluorometil-bifínil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxíIico (Isômero 1); e (1H-teírazol-5-ilmelil)-amida do ácido 5-[l-(2,6--dimetil-4'- trifíuorometii~bifcnil-4-iisulfanil)--pe.iiíil]-tiofeno-2- carboxílico (Isômero 2).
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que conroreendc um composto con»o definido eia qualquer uma das reivindicações de I a 7 e um carreado* farmaceuticamente aceitável.
9. Composto ou um sal do mesmo, dc fórmula I5 de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um diabético ou outro distúrbio metabólico relacionado com glucagon.
10. Uso de um composto ou um sal do mesmo, ds fórmuia I, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio diabético ou outro distúrbio metabólico relacionado com glucagon.
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