BRPI0618786A2 - compostos orgánicos compreendendo um sal de glicopirrÈnio - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS COMPREENDENDO UM SAL DE GLICOPIRRÈNIO. A presente invenção refere-se a medicamentos compreendendo (A) um agente antimuscarínico e (B) um corticosteróide para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS COMPREENDENDO UM SAL DE GLICOPIRRÔNIO".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos e seu uso como farmacêuticos, em particular para o tratamento de doenças inflamató- rias ou obstrutivas das vias aéreas.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece m medi- camento compreendendo, separadamente ou juntos (A) um sal de glicopir- rônio e (B) um composto de fórmula I

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onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a 15 átomos no sistema de anéis, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Brometo de glicopirrônio ou glicopirrolato é um agente antimus- carínico que é atualmente administrado por injeção para reduzir secreções durante a anestesia e ou tomado oralmente para tratar úlceras gástricas. Schroeckenstein et al J. Allergy Cliri. Immunol. 1998; 82(1): 115-119 descre- ve o uso de glicopirrolato em uma formulação de aerossol para o tratamento da asma onde uma administração única de uma dose controlada obteve broncodilatação por até 12 horas. Mais recentemente o pedido de patente internacional WO 2001/76575 revela que glicopirrolato pode ser formulado para administração pulmonar em formulação de administração controlada que permite o agente antimuscarínico para exercer seu efeito farmacológico em um período maior do que 12 horas.

Os compostos de fórmula I são corticosteróides antiinflamatórios que são descritos no pedido de patente internacional WO 02/00679. Foi descoberto surpreendentemente que um benefício terapêuti- co inesperado, particularmente um benefício terapêutico sinergístico, no tra- tamento das doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas pode ser obtido pela terapia de combinação usando sal de glicopirrônio e um compos- to de fórmula I. Por exemplo, é possível usando esta terapia de combinação reduzir consideravelmente as dosagens requeridas de um ou de ambos os dois ingredientes ativos para um dado efeito terapêutico comparado com aqueles requeridos usando tratamento com o ingrediente ativo sozinho, mi- nimizando assim possivelmente efeitos colaterais indesejáveis. Em particu- lar, foi descoberto que essas combinações induzem uma atividade antiinfla- matória que é significativamente maior do que aquela induzida pelo brometo de glicopirrônio ou um composto de fórmula I sozinho. A quantidade de um composto de fórmula I em particular necessária para um dado efeito antiin- flamatório pode ser significativamente reduzida quando usada em mistura com brometo de glicopirrônio, reduzindo assim o risco de efeitos colaterais indesejáveis pela exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento das doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Além disso, usando a terapia de combinação da invenção, parti- cularmente usando composições contendo brometo de glicopirrônio e um composto de fórmula I, podem ser preparados medicamentos que têm um rápido início de ação e uma longa duração de ação. Além disso, usando tal terapia de combinação, podem ser preparados medicamentos que resultam em uma melhoria significativa da função pulmonar. Usando a terapia de combinação da invenção, podem ser preparados medicamentos que propici- am melhor controle das doenças obstrutivas ou inflamatórias obstrutivas das vias aéreas, ou uma redução nas exacerbações de tais doenças. Usando as composições da invenção, podem ser usados medicamentos que podem ser usados por demanda no tratamento auxiliar das doenças obstrutivas ou in- flamatórias das vias aéreas, ou que podem reduzir ou auxiliar a necessidade para tratamento de medicamentos auxiliares de curta ação tal como sulbu- tamol ou terbutalina; assim os medicamentos baseados nas composições da invenção facilitam o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.

Dessa maneira, em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades eficazes de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I, opcionalmente juntos com pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto- do de tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de quantidades eficazes de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I.

A invenção fornece adicionalmente o uso de (A) um sal de glico- pirrônio e (B) um composto de fórmula I na preparação de um medicamento para terapia de combinação através de administração simultânea, seqüenci- al ou separada de (A) e (B) no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Os termos usados no relatório têm os seguintes significados:

"C1-C4-alquila" representa CrC4-alquila de cadeia linear ou rami- ficada, que pode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.

"C1-C4-alquilamino" representa C1-C4-alquila substituída por a- mino conforme definido anteriormente.

"(Di-C1-C4-alquil)amino" representa C1-C4-alquila dissubstituída por amino conforme definido anteriormente.

"Halo-Ci-C4-alquila" representa C1-C4-alquila conforme definida anteriormente substituída por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogênio, preferencialmente átomos de flúor ou cloro.

"Hidróxi-Ci-C4-alquila" representa C1-C4-alquila conforme defini- da anteriormente substituída por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três grupos hidróxi.

"C1-C4-alcóxi" representa C1-C4-alcóxi de cadeia linear ou ramifi- cado e pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi ou terc-butóxi.

"C1-C4-alquiltio" representa C1-C4-alquiltio de cadeia linear ou ramificado e pode ser metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobu- tiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio.

Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicamento compreendendo, separadamente ou juntos (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aé- reas.

Sais de glicopirrônio incluem brometo de glicopirrônio, também conhecido como glicopirrolato, que é conhecido ser um agente antimuscarí- nico. Mais especificamente ele inibe a ligação da acetil colina aos receptores muscurínicos M3 inibindo assim a broncoconstrição.

O glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Contra-íons a- dequadas são contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por e- xemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoracetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilace- tato, o-hidroxibenzoate, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Seu sal de brometo, a saber brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]- 1,1-dimetilpirrolidínio tem a seguinte fórmula estrutural.

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e pode ser preparado usando os procedimentos descritos na patente US 2956062.

O glicopirrolato tem dois centros estereogênicos e desse modo existe em quatro formas isoméricas, a saber brometo de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- e (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio, conforme descrito nos relatórios de patente US 6307060 e US 6.613.795. Os conteúdos desses relatórios de patente são incorporados por referência nes- te relatório. A presente invenção engloba o uso de uma ou mais formas iso- méricas, especialmente o isômero 3S,2'R, o isômero 3R,2'R ou o isômero 2S,2'R, incluindo enantiômeros simples, misturas de diaestereômeros, ou racematos, especialmente brometo de (3S,2'R/3R,2'S) -3-[(ciclopentil-hidro- xifenilacetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.

Os compostos de fórmula I são descritos, juntamente com os procedimentos para a sua preparação no pedido de patente internacional WO 02/00679, cujo conteúdo é incoprporado por referência neste relatório. Esses compostos exibem surpreendentemente baixos efeitos colaterais sis- têmicos em doses terapeuticamente eficazes a têm uma longa duração de ação, com um potencial para administração uma vez por dia.

Em uma modalidade, T é um grupo aromático tendo um anel heterocíclico de 5 membros com um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo o anel heterocíclico não- substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados de ha- logênio, Ci-C4-alquila, halo-Ci-C4-alquila, CrC4-alcóxi, Ci-C4-alquil-tio, ciano ou hidróxi-Ci-C4-alquila e sendo o anel heterocíclico opcionalmente fundido ou um anel de benzeno. Tais grupos aromáticos heterocíclicos incluem a- queles nos quais o anel heterocíclico tem um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel ou átomo de oxigênio e um ou dois átomos de nitrogênio no anel, ou um átomo de enxofre e um ou dois átomos de nitrogênio no anel, especialmente um anel de pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, furazano, tiazol, ou tiadiazol. Grupos aromáticos heterocíclicos espe- cialmente preferidos são grupos pirrolila, furila e tienila opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionados de grupos halogênio (parti- cularmente cloro ou bromo), Ci-C4-alquila (particularmente metila ou etila), halo-C-i-C4-alquila (particularmente triflúor-metila), CrC4-alcóxi (particular- mente metóxi), Ci-C4-alquiltio (particularmente metiltio), ciano ou hidróxi-Cr C4-alquila (particularmente hidroximetila); isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila ou tiadiazolila opcionalente substitutuídos por um ou dois grupos C1- C4-alquila; e grupos benzofurila, benzotienila e benzofurazanila.

Em uma outra modalidade, T é um grupo aromático heterocíclico tendo um anel heterocíclico de 6 membros com um, dois ou três heteroáto- mos, preferencialmente nitrogênio, sendo o anel hetrocíclico não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três substituin- tes selecionados de halogênio, ciano, hidroxila, C1-C4-acilóxi, amino, C1-C4- alquil-amino, di-(C1-C4-alquil)amino, C1-C4-alquil, hidróxi-C1-C4-alquila, halo- C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, ou C1-C4-alquiltio e sendo o anel heterocíclico opcionalmente fundido a um anel benzênico. Tais grupos aromáticos hetero- cíclicos preferidos incluem aqueles nos quais o grupo heterocíclico tem um ou mais átomos de nitrogênio no anel, especialmente um anel de piridina, pirmidina, pirazina ou piridazina. Grupos aromáticos heterocíclicos especila- mente preferidos são grupos piridila, pirimidinila e pirazinila, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (parti- cularmente cloro) ou C1-C4-alquila (especialmente metila ou n-butila).

Nos compostos de fórmula I, o grupo metila indicado na posição 16 do sistema de anel cortico-esteróide pode estar na conformação alfa ou beta. Os compostos 16-a-metila são os preferidos.

Os compostos de fórmula I especialmente preferidos são aque- les onde o grupo 16-metila tem a conformação alfa e T é 5-metil-2-tienila, N- metil-2-pirrolila, ciclopropila, 2-furila, 3-metil-2-furila, 3-metil-2-tienila, 5-metil- 3-isoxazolila, 3,5-dimetil-2-tienila, 2,5-dimetil-3-furila, 4-metil-2-furila, 4-(dime- tilamino)fenila, 4-metilfenila, 4-etilenila, 2-piridila, 4-pirimidila ou 5-metil-2- pirazinila ou o grupo 16-metila tem a conformação beta e R é ciclopropila.

Um composto de fórmula I particularmente preferido é o éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-flúor-11-hidróxi-17-metoxicarbonil- 10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclo- penta-[a]fenantren-17-ílico do ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico, que tem a fórmula Os compostos de fórmula I nos quais T contém um grupo básico são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem aqueles ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico e ácido butírico, ácidos hidróxi alifáticos tais como ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenila- cético, ácidos hidróxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p- hidroxibenzóico, ácido 1-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidro- xinaftaleno-2-carboxílico e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfô- nico ou ácido benzenossulfônico. Esses sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I através de procedimentos de formação de sais.

A administração do medicamento ou da composição farmacêuti- ca conforme descrito anteriormente, ou seja, com (A) e (B) em mistura ou separados, é preferencialmente por inalação, ou seja, (A) e (B) ou a mistura deles estão na forma inalável.

A forma inalável do medicamento pode ser, por exemplo, uma composição atomizável tal como um aerosol compreendendo os ingredientes ativos, ou seja, (A) e (B) separadamente ou em mistura, em solução ou dis- persão em um propelente, ou uma composição nebulizável compreendendo uma solução ou dispersão do ingrediente ativo em um meio aquoso, orgâni- co ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente. em um outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável compreendendo uma dispersão de (A) e (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.

Uma composição de aerossol adequada para uso como a forma inalável do medicamento pode compreender o ingrediente ativo em solução ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de quaisquer dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes adequados incluem hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos substituídos por halogênio, por exemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobu- tanos substituídos por cloro e/ou flúor, tais como diclorodifluormetano (ΟΡΟ- 12), triclorofluormetano (CFC-11), 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoretano (ΟΡΟ- 114) ou, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,4- heptafluorpropano (HFA-227), difluorclorometano (HCFC-22) ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos substituídos por halogênio.

Quando os ingrediente ativo estiver presente em suspensão no propelente, ou seja, quando ele estiver presente na forma particulada dis- persa no propelente, a composição de aerossol pode conter também um lu- brificante e um tensoativo, que podem ser escolhidos daqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições de aerossol ade- quadas incluem composições ou substancialmente livres de tensoativos. A composição de aerossol pode conter até cerca de 5% em peso, por exem- plo, 0,0001 a 5%, 0,001 a 3%, 0,001 a 2%, 0,001 a 1%, 0,001 a 0,1% ou 0,001 a 0,01%, mas preferencialmente 0,01 a 0,5% em peso do ingrediente ativo, baseado no peso do propelente. Quando presente, o lubrificante e o tensoativo podem estar em uma quantidade de até 5% e 0,5% em peso da composição de aerossol. A composição de aerossol pode conter também um co-solvente tal como etanol em uma quantidade de 30% em peso da compo- sição, particularmente para administração de um equipamento de inalação de dose pressurizada controlada. A composição de aerossol pode conter adicionalmente um agente de carga, por exemplo, um açúcar tal como Iacto- se, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade de até, por exemplo, 20%, usualmente 0,001 a 1%, usualmente 0,001 a 1%, em peso a composição.

Em uma outra modalidade da invenção, a forma inalável do me- dicamento é um pó seco, ou seja, (A) e (B) estão presentes em um pó seco compreendendo (A) e (B) finamente divididos juntamente com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável, que pode ser um ou mais materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo, sacarídeos, incluindo monossacarídeos, dissacarí- deos, polissacarídeos e álcoois de açúcares tais como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trealose, lactose, maltose, amidos, dex- trano, manitol ou sorbitol. Um veículo especialmente preferido é a lactose, por exemplo, mpnoidrato de lactose ou lactose anidra. O pó seco pode estar contido como doses unitárias em cápsulas de, por exemplo, gelatina ou plás- tico, ou em vesículas (por exemplo, de alumínio ou plástico), para uso em um dispositivo de inalação de pó seco, que pode ser um dispositivo dose única ou de dose múltipla, preferencialmente em unidades de dosagem de (A) e/ou (B) juntamente com o veículo em quantidades para fazer com que o peso total de pó por cápsula situe-se na faixa de 5 mg a 50 mg. Alternativa- mente, o pó seco pode estar contido em um reservatório em um dispositivo de inalação de pó de múltiplas doses adaptado para administrar, por exem- plo, 3-25 mg de pó seco por atuação.

Na forma de particulado finamente dividido do medicamento, e na composição de aerossol onde pelo menos um dos ingredientes ativos estão presentes na forma particulada, o ingrediente ativo pode ter um diâme- tro médio de partícula de até cerca de 10 μm, por exemplo, 0,1 a 5 μm, pre- ferencialmente 1 a 5 μm. O veículo particulado, quando presente, geralmen- te tem um diâmetro de partícula máximo de até 500 μm, preferencialmente de até 400 μm, e convenientemente tem um diâmetro médio de partícula de 40 a 300 μm, por exemplo, 50 a 250 μm. O tamanho de partícula do ingredi- ente ativo, e aquele do veículo particulado quando presente nas composi- ções de pó seco, pode ser reduzido ao nível desejado através de métodos convencionais, por exemplo, por moagem em um moinho a jato de ar, moi- nho de bolas e moinho vibrador, peneiração, microprecipitação, secagem por atomização, liofilização ou cristalização controlada de solventes convencio- nais ou de meio supercrítico.

O medicamento inalável pode ser administrado usando um dis- positivo de inalação adequado para a forma inalável, sendo tais dispositivos bem-conhecidos na técnica. Dessa maneira, a invenção fornece também um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou composição far- macêutica conforme descrito anteriormente na forma inalável conforme des- crito anteriormente em associação com um ou mais dispositivos de inalação, em um aspecto adicional, a invenção fornece um dispositivo de inalação, ou um pacote de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medica- mento ou composição farmacêutica conforme descrita anteriormente na for- ma inalável conforme descrito anteriormente.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo for uma composi- ção de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um fraco de aerossol equipado com uma válvula adaptada para administrar uma dose controlada, tais como 10 a 100 μΙ, por exemplo, 25 a 50 μΙ, da composição, ou seja, um dispositivo conhecido como um inalador de dose controlada. Tais frascos de aerossol e procedimentos adequados para conter dentro deles as composi- ções de aerossol sob pressão são bem-conhecidos daqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada de uma lata revestida conforme descrito, por exem- plo, em EP-A-0642992.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo for uma dispersão aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumáti- co convencional tal como um nebulizador a jato de ar, ou um nebulizador ultra-sônico, que pode conter, por exemplo, de 1 a 50 ml, comumente de 1 a 10 ml, da dispersão, ou um nebulizador segurado na mão, algumas vezes referido como um inalador de névoa macia ou de pulverização macia, por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado tal como um AERx (A- radigm, Estados Unidos) ou Aerodose (Aerogen) ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes de nebulização muito menores, por exemplo, 10 a 100 μl, do que os nebulizadores convencionais.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo estiver na forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exem- plo, um dispositivo de inalação de pó seco adaptado para administrar pó seco de uma cápsula ou vesícula contendo um pó seco compreendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses (MDDPI) adaptado para administrar, por exem- plo, 3-25 mg de pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por atuação. A composição de pó seco contém preferencialmente um diluente ou veículo, tal como lactose, e um composto que ajuda a prote- ger contra a deterioração de desempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio, tipicamente de 0,05-2,0%. Tais dispositi- vos de inalação de pó seco adequados são bem-conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para administração de pó seco na forma encapsu- lada é aquela descrita em US 3991761, enquanto que os dispositivos MDDPI adequados incluem aqueles escritos em WO 97/20859 e WO 97/30743.

O medicamento da invenção é preferencialmente uma composi- ção farmacêutica compreendendo uma mistura de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um compostos de fórmula I, preferencialmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável conforme descrito anteriormente.

A razão em peso do sal de glicopirrônio para o compostos de fórmula I pode ser, por exemplo, em geral, de 2;1 a 1:2000, por exemplo de 1:1 a 1:1000, de 1:2 a 1:100, ou de 1:5 a 1:50. Mais usualmente, esta razão é de 1:10 a 1:25, por exemplo, de 1:15 a 1:25. Os dois fármacos podem ser administrados separadamente na mesma razão. Exemplos específicos desta razão, ao número inteiro mais próximo, incluem 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24e 1:25. Uma dose diária adequada de (A) o sal de glicopirrônio, particu- larmente como o sal de brometo, por inalação pode ser de 10 μς a 2000 μς, preferencialmente de 20 a 1000 μς e especialmente de 20 a 800 μς, por e- xemplo, de 30 a 500 μς.

Uma dose diária adequada de (B) um compostos de fórmula I por inalação pode ser de 50 a 2000 μς, por exemplo de 100 a 2000 μς de 100 a 1600 μς, de 100 a 1000 μς ou de 100 a 800 pg, preferencialmente de 200 a 500 μg, por exemplo, de 200 a 400 μg.

Uma dose unitária adequada de (A) o sal de glicopirrônio, parti- cularmente como o sal de brometo, por inalação pode ser de 10 μg a 2000 pg, preferencialmente de 20 a 1000 μg) e especialmente de 20 a 800 pg, por exemplo, de 30 a 500^g.

Uma dose unitária adequada de (A) um composto de fórmula I por inalação pode ser de 50 μg a 2000 μg, por exemplo de 100 a 2000 μg, de 100 a 1000 μg, ou de 100 a 800 μg, preferencialmente de 200 a 500 μg, por exemplo de 200 a 400 μg.

Essas doses unitárias podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia de acordo com as doses diárias mencionadas anteriormente. Uma dose única é preferida pois esta é conveniente para o paciente e enco- raja a concordância. As doses precisas de (A) e (B) usadas irão naturalmen- te depender da condição a ser tratada, do paciente e da eficiência do dispo- sitivo de inalação.

Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em uma cápsu- la contendo doses unitárias de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I conforme definido anteriormente, por exemplo, por inalação de um inalador de dose única, contendo adequadamente a cápsula uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e (B) e uma dose unitária de um com- posto de fórmula I, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável conforme descrito anteriormente em uma quantidade para fazer com que o peso total do pó seco por cápsula situe-se entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg. Em uma outra modalidade da invenção, o medicamento da in- venção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para administra- ção de um reservatório de pó seco de múltiplas adapatado para administrar, por exemplo, 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I por atuação.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, o medicamen- to da invenção é uma composição farmacêutica que é um aerossol compre- endendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I em um propelente conforme descrito anteriormente, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou um agente de carga e/ou um co-solvente tal como etanol conforme descrito anteriormente, para administração de um inalador de dose controlada para administrar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e uma dose unitária de (B) um com- posto de fórmula I, ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e uma fração conhecida de uma dose unitária de (B) um composto de fórmula I por atuação. Assim se, por exemplo, o inalador admi- nistrar metade das doses unitárias de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I por atuação, as doses unitárias podem ser adminis- tradas através de duas atuações do inalador.

De acordo com o mencionado acima, a invenção fornece tam- bém um kit farmacêutico compreendendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I em formas de dosagem unitárias separadas, sen- do as referidas formas adequadas para administração de (A) um sal de gli- copirrônio e (B) um composto de fórmula I em quantidades eficazes. Tal kit compreende adequadamente em adição um ou dois dispositivos para admi- nistração de (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I. Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais dispositivos de inalação de pó seco adaptados para administrar pó seco de uma cápsula, juntamente com cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma dose unitária de (B) um composto de fórmula I. em um outro exemplo, o kit pode compreender um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses contendo no seu reservatório do mesmo um pó seco compreendendo (A) um sal de glicopirrônio e um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas do- ses contendo no seu reservatório um pó seco compreendendo (B) um com- posto de fórmula I. em um outro exemplo, um kit pode compreender um ina- lador de dose controlada contendo um aerossol compreendendo (A) um sal de glicopirrônio em um propelente e um inalador de dose controlada com- preendendo (B) um composto de fórmula I em um propelente.

Os medicamentos da invenção são vanatajosos no tratamento da doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, exibindo propriedades broncodilatadoras e antiinflamatórias altamente eficazes. Por exemplo, é possível usar a terapia de combinação da invenção para reduzir as dosa- gens de corticosteróide requeridas para um dado efeito terapêutico compa- radas com aquelas requeridas usando tratamento com um corticosteróide apenas, minimizando assim possivelmente os efeitos colaterais indesejáveis. Em particular, essas combinações, particularmente quando (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I estão na mesma composição, facilita a obtenção de um alto efeito antiinflamatório, de tal modo que a quan- tidade de corticosteróide necessária para um dado efeito antiinflamatório pode ser reduzida quando usada em mistura com (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I, reduzindo assim o risco de efeitos colaterais indesejáveis pela exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento das doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas. Além disso, usan- do as combinações da invenção, podem ser preparados medicamentos que têm rápido início de ação e uma longa duração de ação. Além disso, usando tal terapia de combinação, podem ser preparados medicamentos que resul- tem em uma melhoria significativa na função pulmonar, em um outro aspec- to, usando a terapia de combinação da invenção, podem ser preparados medicamentos que propiciem controle eficaz das doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou uma redução na exacerbação de tais do- enças. em um aspecto adicional, usando as composições da invenção con- tendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I podem ser preparados medicamentos que reduzem ou eliminam a necessidade de tra- tamento de curta ação, medicamentos auxiliares tais como salbutamol ou terbutalina; assim as composições da invenção facilitam o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medi- camento.

O tratamento das doenças inflamatórias obstrutivas das vias aé- reas de acordo com a invenção pode ser tratamento sintomático ou profiláti- co. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas as quais a pre- sente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese inclu- em ambas as asmas intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida seguida de infecção bacteria- na. O tratamento da asma deve ser também entendido como englobando o tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma estabelecida categoria de paciente de gran- de preocupação médica e agora freqüentemente identificada como asmáti- cos incipientes ou de fase precoce. (Pra conveniência esta condição asmáti- ca particular é referida como "síndrome da criança ofegante".)

A eficiência profilática no tratamento da asma será evidenciada pela reduzida freqüência ou severidade do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhoria da função pulmonar ou melhoria na hiperatividade da das vias aéreas. Ela pode ser mais eviden- ciada pela necessidade reduzida de outra terapia sintomática, ou seja, tera- pia para ou pretendida para restringir ou abortar o ataque sintomático quan- do ele ocorrer, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, corticosteróides) ou broncodilatadora. O benefício profilático na asma pode em particular ser evidente em sujeitos propensos a "imersão matinal". A "imersão matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma substancial percenta- gem de asmáticos e caracterizada por ataque asmático, por exemplo, entre cerca de 4 a 6 horas da manhã, isto é, em um período normalmente subs- tancialmente distante de qualquer terapia sintomática da asma administrada anteriormente. Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas as quais a presente invenção é aplicável incluem ferida pulmo- nar aguda (ALI), síndrome do sofrimento respiratório agudo (ARDS), doença das vias aéreas ou do pulmão pulmonar obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica e enfisema, bronquiectase e exacerba- ção da hiperatividade das vias aéreas conseqüente de outras terapias com fármacos, em particular outra terapia de fármaco inalado. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas as quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional dos pulmões acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer seja crônica ou aguda, e ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gênero, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, as- bestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

O medicamento da presente invenção pode conter adicional- mente um ou mais agentes co-terapêuticos tais como substâncias de fárma- cos antiinflamatórios brocodilatadores, anti-histamínicos, descongestionan- tes ou antitussígenos, particularmente no tratamento das doenças obstruti- vas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas acima, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fárma- cos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou os efeitos colate- rais potências de tais fármacos.

Os agentes co-terapêuticos incluem agonistas de A2a, antagonis- tas de A2b, anti-histamínicos, agonistas do adrenorrecptor beta-2, antagonis- tas de LTB4, inibidores de PDE4, mucolíticos, inibidores da lopoproteinase de metal matriz (MMPi's), leucotrienos, antibióticos, anti-neoplásticos, peptí- deos, vacinas, nicotina, inibidores da elastase e cromoglicato de sódio.

Antagonistas de A2a adequados incluem aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083.

Antagonistas de A2B adequados incluem aqueles descritos em WO 02/42298 e WO 03/042214.

Substâncias de fármacos anti-histamínicos incluem cloridrato de cetirizina, levocetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazi- na, loratidina, desloratidine, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, acti- vastina, astemizol, azelastina, dimetinden, ebastina, epinastina, levocabastina, mizolastina e tefenadina bem como aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.

Agonistas do adrenoceptor beta-2 incluem albuterol (salbuta- mol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especi- almente, formoterol, carmoterol, TA-2005, GSK159797 e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, e compostos (na forma livre ou de sal) de fórmula I de WO 0075114, cujo documento é incorporado por referência nes- te relatótio, preferencialmente os compostos dos Examplos dos mes- mos,especialmente um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 18</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como os compostos (na forma livre ou de sal ou solvate) de formula I de WO 04/16601, e tam- bém os compostos de EP 147719, EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 e WO 05/07908.

Inibidores da caspase adequados, incluindo os inibidores da en- zima conversora P da interleucina-l (ICE), incluem aqueles descritos em CA 2109646, GB 2.278.276 EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, EP 644 197, EP 644198, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373 e WO 03/32918.

Antagonistas de LTB4 adequados incluem LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700 e WO 04/108720.

Antagonistas de LTD4 adequados incluem montelukast e zafirlu- kast.

Inibidores de PDE4 incluem os inibidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (CeIgene)1 SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 e WO 05/090345.

Enquanto (A) o sal de glicopirrônio é um agente antimuscarínico, o medicamento da presente invenção inclui opcionalmente um ou mais a- gentes antimuscarínicos tais como brometo de ipratrópio, brometo de oxitró- pio, sais de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi), ou aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.

Embora os composto de fórmula I sejam um esteróide, o medi- camento da presente invenção inclui opcionalmente um ou mais agentes esteróides, por exemplo, glucocorticosteróides tais como budesonida, dipro- pionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de mometaso- na, ciclesonida, ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920, agonistas do receptor gluco- corticóide não esteróide, tais como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 e WO 05/05452.

Exemplos

A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir, nos quais as partes são partes em peso a menos que mencionado em contrário.

Nos exemplos o glicolato é comercialmente disponível como um racemato, mas podem ser preparados usando os procedimentos descritos em US 2956062. O Composto B é o éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9- cloro-6-flúor-11 -hidróxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta-[a]fenantren-17-ílico do áci- do 3-metil-tiofeno-2-carboxílico e é preparado usando os procedimentos descritos em WO 02/00679.

Exemplo 1 Uma composição de aerossol adequado para administração de uma lata de um inalador pressurizado de dose controlada é preparada mistu- rando-se os ingredientes listados na Tabela I abaixo. O glicopirrolato e o Composto B são moídos a um diâmetro médio de partícula de 1-5 μm.

Tabela 1

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Exemplo 2

Um pó seco adequado para administração do reservatório do inalador de múltiplas doses descrito em W097/20859 é preparado misturan- do-se os ingredientes listados na Tabela 2 abaixo. O glicopirrolato e o Com- posto B são moídos a tamanho médio de partícula de 1-5 μm. O monoidrato tem um diâmetro de partícula abaixo de 300 μm.

Tabela 2

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Exemplo 3

Um pó seco adequado para administração do reservatório do inalador de múltiplas doses descrito em W097/20859 é preparado misturan- do-se 30 partes de glicopirrolato que foi moído a diâmetro médio de partícula de 1 -5 μπα em um moinho a jato de ar, 250 partes do Composto B que foi similarmente moído a um diâmetro médio de partícula de 1-5 μm e 4720 par- tes de monoidrato de Iactose tendo um diâmetro médio de partícula abaixo de 300 μm.

Exemplo 4-92

O Exemplo 3 é repetido, mas usando as quantidades dos ingre- dientes mostrados na Tabela 3 abaixo em lugar das quantidades usadas naquele Exemplo.

Tabela 3

<table>table see original document page 22</column></row><table> Tabela 3 continuação

<table>table see original document page 23</column></row><table> Tabela 3 continuação

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Exemplos 93-181

O exemplo 3 é repetido, mas usando as quantidades de ingredi- entes mostradas na Tabela 3 em lugar das quantidades usadas no Exemplo, mas contendo também 0,5% em peso de estearato de magnésio.

Exemplos 182-270

O exemplo 3 é repetido, mas usando as quantidades de ingredi- entes mostradas na Tabela 3 em lugar das quantidades usadas no Exemplo, mas contendo também 1,0% em peso de estearato de magnésio.

Exemplo 271

São preparadas cápsulas de gelatina adequadas para uso em um inalador em cápsula tais como aquelas descritas em US3991761, cada cápsula contendo um pó seco obtido misturando-se 30 μg de glicopirrolato que foi moído a um diâmetro médio de partícula de 1 a 5 μm em um moinho a jato de ar, 250 μg de Composto B que foi similarmente moído a um diâme- tro médio de partícula de 1 a 5µm 24738 μg de monoidrato de Iactose tendo um diâmetro médio de partícula abaixo de 300 μm.

Claims (20)

1. Medicamento compreendendo, separadamente ou juntos (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 25</formula> onde T é um grupo orgânico cíclico monovalente tendo de 3 a 15 átomos no sistema de anéis, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de um doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, que é uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades efi- cazes de (A) e (B) opcionalmente juntos com pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o sal de glicopirrônio é um racemato ou uma mistura de diaestereômeros.

4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o sal de glicopirrônio é um enantiômero único.

5. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual o sal de glicopirrônio é o brometo de glicopirrônio.

6. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, no qual o sal de glicopirrônio é o brometo de (3S,2'R )-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]- -1,1-dimetilpirrolidínio ou brometo de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil) óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.

7. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, no qual o sal de glicopirrônio é o brometo de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenila- cetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.

8. Medicamento de acordo com um composto como definido em qualquer reivindicação anterior, no qual (B) é um composto de fórmula I on- de T é um grupo aromático heterocíclico tendo uma anel heterocíclico de 6 membros com um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo o anel heterocíclico não substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados de halogênio, C1-C4-alquila, halo- C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-Gralquiltio, ciano ou Iiidroxi-C1-C4-alquila, e sendo o anel hererocíclico opcionalmente fundido a um anel de benzeno.

9. Medicamento de acordo com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual (B) é um composto de fórmu- Ia onde T é um grupo aromático heterocíclico tendo uma anel heterocíclico de 6 membros tendo um ou dois substituintes selecionados de halogênio, ciano, hidroxila, C1C4-acilóxi, amino, C1-C4 alquilamino, di-(C1-C4-alquil) a- mino, C1-C4-alquila, hidróxi-C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila C1-C4-alcóxi, ou C1-C4alquiltio e sendo o anel heterocíclico opcionalmente fundido a um anel de benzeno.

10. Medicamento de acordo com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual (B) é um composto de fórmula onde T é 5-metil-2-tienila, N-metil-2-pirrolila, ciclopropila, 2-furila, 3- metil-2-furila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-3-isoxazolila, 3,5-dimetil-2-tienila, 2,5- dimetil-3-furila, 4-metil-2-furila, 4-(dimetilamino)fenila, 4-metilfenila, 4-etil-fe- nila, 2-piridila, 4-pirimidila ou 5-metil-2-pirazinila ou o grupo 16-metila indica- do tem a conformação beta e R é ciclopropila.

11. Medicamento de acordo com a reivindicação 8 ou 10, no qual (B) é o éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-flúor-11 -hidróxi- 17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- dodecaidro-3H-ciclopenta-[a]fenantren-17-ílico do ácido 3-metil-tiofeno-2- carboxílico.

12. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação anterior, que está na forma inalável e é (i) um aerossol compreendendo um mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente; (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente, com um aerossol conten- do (B) em solução ou dispersão em um propelente; (iii) uma composição nebulizável compreendendo uma disper- são de (A) e (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquo- so/orgânico; ou (iv) uma combinação de uma dispersão de (A) um meio aquo- so, orgânico ou aquoso/orgânico com uma dispersão de (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.

13. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, no qual (A) e (B) estão presentes na forma inalável como um pó seco com- preendendo (A) e (B) finamente divididos juntamente com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável.

14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 ou 13, no qual (A) e (B) têm um diâmetro médio de partícula de até μηι.

15. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, que é um pó seco em uma cápsula, a cápsula contendo uma dose unitária de (A), uma dose unitária de (B) e um veículo farmaceutica- mente aceitável em uma quantidade para fazer com que o peso total do pó seco situe-se etre 5 mg e 50 mg; ou um aerossol compreendendo (A) e (B) em um propelente, opcio- nalmente juntamente com um tensoativo e/ou um agente de carga e/ou um co-solvente adequado para administração de um inalador de dose controla- da para administrar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B), ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma fração conhecida de (B) por atuação.

16. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação anterior, no qual a razão em peso de (A) para (B) é de 2:1 a 1:2000.

17. Uso de (A) como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1, 3, 4, 5, 6 e 7 e (B) um compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, 9, 10 e 11, na preparação de um me- dicamento para terapia de combinação por administração simultânea, se- qüencial ou separada de (A) e (B) no tratamento de uma doenças inflamató- rias ou obstrutivas das vias aéreas.

18. Uso de (A) como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1, 3, 4, 5, 6 e 7 e (B) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, 9, 10 e 11, na preparação de um me- dicamento para terapia de combinação por administração simultânea, se- qüencial ou separada de (A) e (B) no tratamento da asma ou de doença pulmonar obstrutiva crônica.

19. Kit farmacêutico compreendendo (A) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 6 e 7 e (B) um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 8, 9, 10 e 11, em for- mas de dosagem unitária separadas, sendo as referidas formas adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes, juntamente com um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B).

20. Medicamento compreendendo, separadamente ou juntos (A) um sal de glicopirrônio e (B) um composto de fórmula I como definido na rei- vindicação 1, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, subs- tancialmente conforme definido neste relatório com referência a qualquer um dos Exemplos.