BRPI0618807A2

BRPI0618807A2 - compostos orgánicos comprendendo sal de glicopirrÈnio

Info

Publication number: BRPI0618807A2
Application number: BRPI0618807-9A
Authority: BR
Inventors: Stephen Paul Collingwood; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-21
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2011-09-13
Also published as: CN101312721A; CA2630224A1; RU2008124825A; PE20071081A1; GB0523653D0; JP2009516662A; AR058194A1; TW200803840A; EP1954266A1; WO2007057222A1; AU2006314723A1; US20080317862A1; KR20080069196A

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS COMPREENDENDO SAL DE GLICOPIRRÈNIO. A presente invenção refere-se a medicamentos compreendendo (A) um agente antimuscarínico e (B) um corticosteróide para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS COMPREENDENDO SAL DE GLICOPIRRÔNIO".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos e o uso destes como produtos farmacêuticos, especialmente, para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um medi- camento compreendendo, separadamente ou em conjunto, (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona para administração simultânea, seqüenciada ou separada no tratamento de doença inflamatória ou obstruti- va das vias aéreas.

Brometo de glicopirrônio, ou glicopirrolato, é um agente antimus- carínico atualmente administrado por injeção para redução de secreções durante anestesia e/ou por via oral para tratamento de úlceras gástricas. Sc- hroeckenstein et al. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1 ):115-119 descrevem o uso de glicopirrolato, em formulação para aerossol, para tratamento de as- ma, em que uma única administração de dose medida resultou em broncodi- latação por até 12 horas. Mais recentemente, a publicação internacional da patente WO 2001/76575 descreve que glicopirrolato pode ser formulado pa- ra liberação pulmonar em fórmula de liberação controlada que permite que o agente antimuscarínico exerça o seu efeito farmacológico por um período acima de 12 horas.

Furoato de mometasona, (11p,16oc)-9,21-dicloro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, alternati- vamente designado, 9a,21 -dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-11 β,17a-diol- 3,20-diona 17-(2'-furoato), é um corticosteróide antiinflamatório que está descrito no relatório descritivo da patente norte-americana US 4472393.

Foi surpreendentemente constatado que um benefício terapêuti- co significativo não esperado, especialmente um efeito terapêutico sinergís- tico no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, pode ser obtido por terapia combinada, empregando um sal de glicopirrônio e furoato de mometasona. Por exemplo, é possível utilizar esta terapia com- binada para reduzir consideravelmente as doses de um ou de ambos ingre- dientes ativos, exigidos para um determinado efeito terapêutico, em compa- ração àquelas exigidas no tratamento com os dois ingredientes ativos utili- zados isoladamente e, com o mesmo, possivelmente, minimizar os efeitos colaterais não desejados. Em particular, foi constatado que essas combina- ções induzem uma ação antiinflamatória significativamente superior à indu- zida pelo uso isolado de brometo de glicopirrônio ou de furoato de mometa- sona. A quantidade de furoato de mometasona, especialmente necessária para um determinado efeito antiinflamatório, pode ser significativamente re- duzida quando misturada a brometo de glicopirrônio, reduzindo, pelo mes- mo, o risco, de efeitos colaterais não desejados, resultantes da exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas de vias aéreas.

Ademais, o uso da terapia combinada da invenção, especial- mente o uso de composições contendo brometo de glicopirrônio e furoato de mometasona, permitirá o preparo de medicamentos com ação de início rápi- do e de duração prolongada. Além disso, o uso desta terapia combinada permitirá serem preparados medicamentos que melhorem significativamente a função pulmonar. Usando a terapia combinada da invenção, poderão ser preparados medicamentos que proporcionem melhor controle de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou que reduzam a exacerbação destas doenças. Com composições da invenção, medicamentos de uso em tratamento de resgate de doenças obstrutivas ou inflamatórias de vias aé- reas, ou que reduzem ou eliminem a necessidade de tratamento com medi- camentos de resgate de ação imediata, como salbutamol ou terbutalina, po- derão ser preparados; dessa forma, medicamentos à base de composições da invenção facilitam o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.

De acordo com o mesmo, em um segundo aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de quantidades efetivas de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometa- sona, opcionalmente juntos, incluindo, pelo menos, um veículo farmaceuti- camente aceitável. Em um terceiro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva de vias aéreas que com- preende a administração, para um indivíduo em necessidade deste, de quantidades efetivas de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometa- sona.

A invenção provê ainda o uso de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona no preparo de um medicamento para terapia combi- nada, por administração simultânea, em seqüência ou separada de (A) e (B), no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. Em um aspecto, a presente invenção provê um medicamento compreendendo, separadamente ou em conjunto, (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona para administração simultânea, em seqüência ou separada de (A) e (B)1 no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Sais de glicopirrônio incluem brometo de glicopirrônio, também conhecido como glicopirrolato, o qual é, sabidamente, um agente antimusca- rínico efetivo. Mais especificamente, ele inibe a ligação de acetil colina a re- ceptores muscarínicos M3 e, pelo mesmo, inibindo broncoconstrição.

Glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. íons com carga oposta adequados são aqueles farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoracetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilacetato, o- hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3- hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. O seu sal de brometo, a saber, brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]- 1,1-dimetilpirrolidínio, possui a seguinte fórmula estrutural: podendo ser preparado empregando os procedimentos descritos na patente norte-americana US 2956062.

O glicopirrolato possui dois centros estereogênicos e, por con- seguinte, existem quatro formas isoméricas, a saber, brometo de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- e (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio, conforme descrito no relatório descritivo das patentes nor- te-americanas US 6307060 e US 6 613 795. Os conteúdos da exposição destas patentes são aqui incorporados por referência neste pedido. A pre- sente invenção adota o uso de uma ou mais destas formas isoméricas, es- pecialmente o isômero 3S,2'R, o isômero 3R,2'R ou o isômero 2S,3'R, inclu- indo, por conseguinte, enantiômeros isolados, misturas de diastereômeros ou racematos, especialmente, o brometo de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil- hidróxi-fenilacetil)óxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio.

Furoato de mometasona, (11p,16a)-9,21-dicloro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metilpregna-1, 4-dieno-3,20-diona, alterna- tivamente designado, 9a,21 -dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-11 β,17a-diol- 3,20-diona 17-(2'-furoato), é um corticóide antiinflamatório tópico que possui a seguinte estrutura química:

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O furoato de mometasona e o seu preparo são descritos na pa- tente US 4472393. O seu uso no tratamento de asma é descrito na patente US 5889015. O seu uso no tratamento de outras doenças respiratórias é descrito nas patentes US 5889015, US 6057307, US 6057581, US 6677322, US 6677323 e US 6365581.

A administração do medicamento ou composição farmacêutica, conforme descritos previamente neste pedido, ou seja, com (A) e (B), em mistura ou separados, é, de preferência, por inalação, ou seja, (A) e (B) ou a mistura destes estão presentes sob forma inalável.

A forma inalável do medicamento pode ser, exemplo, uma com- posição pulverizável de tal forma que um aerossol, compreendendo os in- gredientes ativos, ou seja, (A) e (B), separadamente ou misturados, dissolvi- dos ou dispersos em uma composição que pode ser propelida ou nebulizada compreendendo o ingrediente ativo, em solução ou dispersão em meio or- gânico aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser em aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B), dissolvida ou dispersa em um propelente. Em outro exemplo, a forma inalável é uma composição para nebulização, compreendendo (A) e (B), dis- persos em meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.

Uma composição em aerossol, adequada para uso como a for- ma inalável do medicamento, pode compreender o ingrediente ativo dissolvi- do ou disperso em um propelente, o qual pode ser escolhido entre qualquer dos propelentes conhecidos na técnica. Estes propelentes adequados inclu- em hidrocarbonetos, como n-propano, n-butano ou isobutano, ou misturas de dois ou mais destes hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos substituídos com halogênios, por exemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropa- nos ou ciclobutanos, substituídos com cloro e/ou flúor, como diclorofluorme- tano (CFC-12), triclorofluormetano (CFC-11), 1,2-dicloro-1,1,2,2- tetrafluoretano (CFC-114) ou, especialmente, 1,1,1,2-tetraluoretano (HFA- 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptaf Iuorpropano (HFA-227), difluorclorometano (HCFC-22) ou misturas de dois ou mais destes hidrocarbonetos substituídos com halogênio.

Quando o ingrediente ativo está presente em suspensão no pro- pelente, ou seja, quando está presente na forma particulada dispersa no propelente, a composição em aerossol pode conter ainda um lubrificante e um tensoativo, os quais podem ser escolhidos entres aqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições adequadas em ae- rossol incluem composições em aerossol sem tensoativo ou substancialmen- te livre de tensoativo. A composição em aerossol pode conter até aproxima- damente 5% em peso, por exemplo, de 0,0001 a 5%, de 0,001 a 5%, de 0,001 a 3%, de 0,001 a 2%, de 0,001 a 1%, de 0,001 a 0,1% ou de 0,001 a 0,01%, porém, preferencialmente, de 0,01 a 0,5% em peso do ingrediente ativo, com base no peso do propelente. Quando presentes, o lubrificante e o tensoativo podem estar em quantidade de até 5% e 0,5%, respectivamente, em peso da composição em aerossol. A composição em aerossol pode con- ter também um co-solvente como etanol em uma quantidade de até 30% em peso da composição, especialmente para administração a partir de um dis- positivo de inalação pressurizada de dose medida. A composição em aeros- sol pode conter ainda um agente de diluição, por exemplo, um açúcar como lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade, por exemplo, de até 20%, geralmente de 0,001 a 1%, em peso da composição.

Em outra concretização da invenção, a forma inalável do medi- camento é em pó seco, ou seja, (A) e (B) estão presentes em um pó seco, compreendendo (A) e (B) finamente repartidos, opcionalmente juntos a, pelo menos, um veículo particulado farmaceuticamente aceitável, o qual pode ser em um ou mais materiais conhecidos como veículos farmaceuticamente a- ceitáveis, de preferência escolhidos entre materiais conhecidos como veícu- los de composições inaláveis em pó seco, por exemplo, sacarídeos, incluin- do monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcar, como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trehalose, lacto- se, maltose, amidos, dextrano, manitol ou sorbitol. Um veículo especialmen- te preferido é a lactose, por exemplo, lactose monohidratada ou lactose ani- dro. O pó seco pode estar contido em doses unitárias em cápsulas de, por exemplo, gelatina ou plástico, ou em âmpola (por exemplo, de alumínio ou plástico), para uso em dispositivo de inalação de pó seco, podendo este dis- positivo ser de dose única ou de doses múltiplas, de preferência em dosa- gem unitária de (A) e/ou (B), juntamente com o veículo, em quantidades que levem ao peso total de 5 mg a 50 mg de pó por cápsula. Alternativamente, o pó seco pode estar contido em um reservatório no interior de um dispositivo de inalação de pó seco de múltiplas doses, adaptado para liberar, por exem- plo, 3-25 mg de pó seco por acionamento.

Na forma particulada finamente repartida do medicamento e na composição em aerossol, quando, pelo menos, um dos ingredientes ativos estiver presente na forma particulada, o diâmetro médio de partícula do in- grediente ativo pode ser de até aproximadamente 10 μm, por exemplo 0,1 a 5μm, preferivelmente 1 a 5μm. O veículo particulado, quando presente, pos- sui geralmente diâmetro máximo de partícula de até 500 μm, preferencial- mente de até 400 μm, e, por conveniência, possui diâmetro médio de partí- cula de 40 a 300 μm, por exemplo, de 50 a 250 μm. Em composições em pó seco, o tamanho de partícula do ingrediente ativo, e aquele de um veículo particulado, quando presente, pode ser reduzido até o nível desejado por processos convencionais, por exemplo, por trituração em moinho a jato de ar, moinho de bolas ou moinho vibratório, crivagem, microprecipitação, se- cagem por atomização, liofilização ou cristalização controlada de solventes convencionais ou de meio supercrítico.

O medicamento inalável pode ser administrado com dispositivo de inalação adequado para forma inalável, sendo que estes dispositivos são bem-conhecidos na técnica. De acordo com o mesmo, a invenção provê também um produto farmacêutico compreendendo um medicamento ou composição farmacêutica, conforme previamente descrito neste pedido, sob forma inalável, conforme previamente descrita, em combinação com um ou mais dispositivos de inalação. Em ainda outro aspecto, a invenção provê um dispositivo de inalação, ou uma embalagem de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medicamento ou composição farmacêutica, conforme previamente aqui descrita, sob forma inalável, conforme previamente descri- ta neste pedido.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo estiver sob a forma de composição em aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco para aerossol, provido com válvula adaptada para liberação de dose medida, como de 10 a 100 μΙ, por exemplo, de 25 a 50 μΙ da composição, ou seja, um dispositivo conhecido como inalador dosimetrado. Frascos de aerossóis a- dequados desse tipo e procedimentos para conter composições em aerossol sob pressão nos mesmos são bem-conhecidos daqueles versados na técni- ca de terapia por inalação. Por exemplo, uma composição em aerossol pode ser administrada, proveniente de um tubo revestido, por exemplo, conforme descrito em EP-A-0642992.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo estiver em disper- são aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica para nebulização, o dispositivo inalador pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional, como nebulizador a jato de ar ou nebulizador ul- tra-sônico, o qual poderá conter, por exemplo, de 1 a 50 ml, usualmente de 1 a 10 ml da dispersão; ou um nebulizador de pulso, algumas vezes referido como inalador a vapor ou pulverizador, por exemplo, um dispositivo de con- trole eletrônico, como AERx (Aradigm, EUA) ou Aerodose (Aerogen), ou dis- positivo mecânico como um nebulizador RESPIMAR (Boehringer Ingelheim) que possibilita a nebulização de volumes muito menores, por exemplo, de 10 a 100 μl, do que nebulizadores convencionais.

Quando a forma inalável do ingrediente ativo estiver na forma particulada finamente repartida, o dispositivo inalador pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó seco, que tenha sido adaptado para liberá- lo de uma cápsula ou âmpola contendo pó seco, compreendendo uma dose unitária de (A) e/ou (B), ou um dispositivo de inalação de pó seco de múlti- plas doses adaptado para liberar, por exemplo, 3 a 25 mg de pó seco com- preendendo uam dosagem unitária de (A) e/ou (B) por acionamento. A com- posição em pó seco contém, de preferência, um diluente ou veículo, como lactose, e um composto que ajude a proteger contra piora de desempenho do produto em decorrência de umidade, por exemplo, estearato de magné- sio, tipicamente em concentração de 0,05-2,0%. Dispositivos adequados para inalação de pó seco desse tipo são bem-conhecidos. Por exemplo, um dos dispositivos adequados para liberação de pó seco em forma encapsula- da é aquele descrito em US 3991761, embora dispositivos adequados MDDPI incluem aqueles descritos em WO 97/20589 e WO 97/30743.

O medicamento da invenção é, de preferência, uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona, preferencialmente juntos a, pelo menos, um ve- ículo farmaceuticamente aceitável, conforme previamente descrito no pre- sente.

A relação de peso do sal de glicopirrônio para furoato de mome- tasona pode ser, de modo geral, de 2:1 a 1:2000, por exemplo, de 1:1 a 1:1000, de 1:2 a 1:100 ou de 1:5 a 1:50. Esta relação é, mais habitualmente, de 1:10 a 1:25, por exemplo, de 1:15 a 1:25. Os dois fármacos podem ser administrados separadamente na mesma relação. Exemplos específicos desta relação, até o número inteiro mais próximo, incluem 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24e 1:25.

Uma dose diária adequada de (A) o sal de glicopirrônio, especi- almente sob a forma de sal de brometo inalável pode ser de 10 μg a 2000 μg, de preferência de 20 a 1000 μg e, especialmente, de 20 a 800 μg, por exemplo, de 30 a 500 μg.

Uma dose diária adequada de (B) furoato de mometasona inalá- vel pode ser de 50 a 2000 μg, por exemplo, de 100 a 2000 μg, de 100 a 1600 μg, de 100 a 1000 μg ou de 100 a 800 μgl preferencialmente de 200 a 500 pg, por exemplo, de 200 a 400 pg.

Uma dose unitária adequada de (A) o sal de glicopirrônio, espe- cialmente sob a forma de sal de brometo inalável pode ser de 10 μg a 2000 μg, preferencialmente de 20 a 1000 μg e, especialmente, de 20 a 800 μg, por exemplo, de 30 a 500 μg.

Uma dose unitária de (B) furoato de mometasona inalável pode ser de 50 a 2000 μg, por exemplo, de 100 a 2000 μg, de 100 a 1600 μg, de 100 a 1000 μg ou de 100 a 800 μg, preferencialmente de 200 a 500 pg, por exemplo, de 200 a 400 μg.

Essas doses unitárias podem ser administradas uma ou duas vezes por dia, de acordo com as doses diárias mencionadas previamente no presente. Dose única é preferida, uma vez que é conveniente para o pacien- te e incentiva a adesão ao tratamento. As doses precisas de (A) e (B) utiliza- das dependerão evidentemente da condição a ser tratada, o paciente e a eficiência do dispositivo inalador.

Em uma concretização preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica em pó seco, contida em cápsula com doses unitárias de (A) um sal de glicopirrônio e de (B) furoato de mome- tasona, por exemplo, para inalação a partir de inalador de uma cápsula, esta cápsula contendo adequadamente uma dose unitária de (A) um sal de glico- pirrônio e uma dose unitária de (B) furoato de mometasona, juntas a um veí- culo farmaceuticamente aceitável, conforme descrito previamente no presen- te, em quantidade que leve ao peso total de pó seco por cápsula a entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.

Em outra concretização preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica em pó seco para administra- ção a partir de um reservatório de inalador de pó seco de dose múltipla, a - daptado pra liberar, por exemplo, de 3 mg a 25 mg de pó contendo uma do- se unitária de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona, por acionamento.

Em outra concretização preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica em aerossol, compreendendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona em um propelente, conforme previamente descrito no presente, opcionalmente juntos a um ten- soativo e/ou um agente de diluição e/ou um co-solvente, como etanol, con- forme previamente descrito no presente, para administração a partir de um inalador dosimetrado, adaptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) um sal de glicopirrônio e uma dose unitá- ria de (B) furoato de mometasona, ou fração conhecida de (A) um sal de gli- copirrônio e uma fração conhecida de (B) furoato de mometasona, por acio- namento. Por conseguinte, se, o inalador metade das doses unitárias de (A) um sal de glicopirrônio e de (B) furoato de mometasona, por acionamento, as doses unitárias podem ser administradas em dois acionamentos do inala- dor.

De acordo com o precedente, a invenção provê também um kit farmacêutico compreendendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona, em apresentações farmacêuticas unitárias separadas, as refe- ridas apresentações farmacêuticas sendo adequadas para administração de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona em quantidades efetivas. Este kit compreende ainda adequadamente um ou dois dispositivos inaladores para administração de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona. Por exemplo, o kit pode compreender um ou mais dispositivos para inalação de pó seco adaptados para liberá-lo de uma cápsula, acompa- nhados de cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma dose unitá- ria de (A) um sal de glicopirrônio e cápsulas contendo um pó seco compre- endendo uma dose unitária de (B) furoato de mometasona. Em outro exem- plo, o kit pode compreender um dispositivo inalador de pó seco de doses múltiplas, contendo em seu reservatório um pó seco compreendendo (A) um sal de glicopirrônio, e um dispositivo inalador de pó seco de doses múltiplas, contendo em seu reservatório um pó seco compreendendo (B) furoato de mometasona. Em ainda um outro exemplo, o kit pode compreender um ina- lador dosimetrado contendo um aerossol, compreendendo (A) um sal de gli- copirrônio, e um inalador dosimetrado contendo um aerossol compreenden- do (B) furoato de mometasona em um propelente.

Medicamentos da invenção são vantajosos no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, exibindo propriedades broncodilatadoras e antiinflamatórias altamente efetivas. Por exemplo, é possível com o uso da terapia combinada da invenção reduzir as doses de corticosteróides, requeridas para um determinado efeito terapêutico, em comparação àquelas requeridas quando se usa um corticosteróide isolado e, pelo mesmo, minimizando possivelmente efeitos colaterais não desejados. Em particular, estas combinações, especialmente se (A) um sal de glicopir- rônio e (B) furoato de mometasona estiverem na mesma composição, tor- nam mais fácil ser atingido um efeito antiinflamatório alto, de tal forma que a quantidade de corticosteróide necessária para um determinado efeito antiin- flamatório pode ser reduzida, quando utilizado misturado a (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona, reduzindo, pelo mesmo, o risco de efeitos colaterais não desejados, resultantes da exposição repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas de vias aéreas. Ademais, o uso da terapia combinada da invenção permitirá o preparo de medicamentos com ação de início rápido e de duração prolon- gada. Além disso, o uso desta terapia combinada permitirá serem prepara- dos medicamentos que melhorem significativamente a função pulmonar. Em outro aspecto, com o uso da terapia combinada da invenção, poderão ser preparados medicamentos que proporcionem controle efetivo de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, ou que reduzam a exacerbação destas doenças. Em ainda outra concretização, o uso de com composições da invenção, contendo (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometa- sona, medicamentos que reduzem ou eliminam a necessidade de tratamento com medicamentos de resgate de ação imediata, como salbutamol ou terbu- talina, poderão ser preparados; por conseguinte, composições da invenção facilitam o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.

O tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, de acordo com a invenção, pode ser sintomático ou profilático. Do- enças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, para as quais a presente invenção pode ser aplicada, incluem asma de qualquer tipo ou gênese, inclu- indo asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida secundária à infecção bacteriana. Deverá ser entendido que por tratamento de asma pretende-se incluir também tratamen- to de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de sibilos e diagnosticados ou que podem ser diagnosticados como "bebês chiadores", uma categoria definida de pacientes de importante preo- cupação médica e, atualmente, identificada freqüentemente como de asmá- ticos incipientes ou em estágio precoce. (Por conveniência, esta condição asmática particular é referida como "síndrome do bebê chiador").

A eficácia profilática, no tratamento de asma, será evidenciada pela redução de freqüência ou gravidade da crise sintomática, por exemplo, da crise asmática aguda ou crise broncoconstritora, melhora da função pul- monar ou da hiper-reatividade das vias aéreas. Este benefício poderá ainda ser evidenciado por redução da necessidade de outra terapia sintomática, ou seja, terapia direcionada ou pretendida para restringir ou para abortar sinto- mática quando esta ocorrer, por exemplo, terapia antiinflamatória (por exem- plo, com corticosteróide) ou broncodilatadora. O benefício profilático, em asma, pode ser especialmente evidente em pacientes com predisposição para "surtos matinais". "Surto matinal" faz parte de uma síndrome asmática reconhecida, comum a um percentual relevante de pacientes asmáticos, e caracterizada por crise asmática no horário entre, por exemplo, 4 e 6 horas da manhã, ou seja, em horário normalmente bem distante de qualquer tera- pia previamente administrada para sintomas de asma.

Outras doenças ou condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, às quais a presente invenção pode ser aplicada incluem lesão 'pulmonar aguda (LPA)1 síndrome da angústia respiratória de adulto ou agu- da (SARA), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença obstrutiva crônica das vias aéreas ou do pulmão, incluindo bronquite crônica e enfise- ma, bronquiectasia e exacerbação da hiper-reatividade de vias aéreas se- cundária à terapia com outro fármaco, especialmente outra terapia com fár- maco inalável. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, às quais a presente invenção pode ser aplicada, incluem pneumoconiose (doença pulmonar inflamatória, geralmente ocupacional, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer crônica ou aguda, e oca- sionada por inalação repetida de poeira) de qualquer tipo ou gênese, incluin- do, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, sidero- se, silicose, tobacose e biossinose.

O medicamento da presente invenção pode conter adicional- mente um ou mais agentes co-terapêuticos, ingredientes ativos antiinflama- tórios, broncodilatadores, anti-histamínicos, descongestionantes ou antitus- sígenos, especialmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamató- rias das vias aéreas, como aquelas mencionadas previamente no presente, por exemplo, como agentes que potencializam a ação terapêutica destes fármacos ou como meio para reduzir a dosagem exigida ou possíveis efeitos colaterais destes fármacos.

Agentes co-terapêuticos incluem agonistas de A2A, antagonistas de A2B, anti-histamínicos, agonistas de receptores beta-2-adrenérgicos, ini- bidores de caspase, antagonistas de LTB4, antagonistas de LTD4, inibidores de PDE4, mucolíticos, inibidores de metaloproteinase de matriz (MMPi), Ieu- cotrienos, antibióticos, antineoplásicos, peptídeos, vacinas, nicotina, inibido- res de elastase e cromoglicato sódico.

Agonistas adequados de A2A incluem aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083.

Antagonistas adequados de A2B incluem aqueles descritos em WO 02/42298 e WO 03/042214.

Substâncias farmacológicas anti-histamínicas adequadas inclu- em cloridrato de cetirizina, levocetirizina, acetamínofen, fumarato de clemas- tina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexo- fenadina, activastina, astemizol, azelastina, dimetindena, ebastina, epinasti- na, levocabastina, mizolastina e tefenadina, bem como aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.

Agonistas de receptores beta-2-adrenérgicos incluem albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol e, especialmente, formoterol, carmoterol, TA-2005, GSK159797 e sais farma- ceuticamente aceitáveis deste, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I do WO 0075114, cujo documento é aqui incorporado por referência neste pedido, de preferência, compostos dos Exemplos do mesmo, especialmente um composto da fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I do WO 04/16601, e também compostos das patentes EP 147719, EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO - 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 , WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 e WO 05/07908.

Inibidores adequados da caspase, incluindo inibidores da enzima conversora P interleucina-l (ICE), incluem aqueles descritos em CA 2109646, GB 2,278,276, EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, EP 644 197, EP 644198, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373 e WO 03/32918.

Antagonistas adequados de LTB4 incluem LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700 e WO 04/108720.

Antagonistas adequados de LTD4 incluem montelukast e zafirlu- kast.

Inibidores adequados de PDE4 incluem inibidores de PDE4 co- mo cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Al- mirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe)1 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark) e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258 , WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 e WO 05/090345.

Embora (A), o sal de glicopirrônio, seja um agente antimuscarí- nico, o medicamento da presente invenção inclui, opcionalmente, um ou mais outros agentes antimuscarínicos como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) ou aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.

Embora (B), furoato de mometasona, seja um esteróide, o medi- camento da presente invenção inclui, opcionalmente, um ou mais outros es- teróides, por exemplo, glicocorticosteróides como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou esteróides des- critos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (es- pecialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920, ou agonistas de receptores de glicocorticóide não esteroidal, como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 e WO 05/05452. EXEMPLOS

A invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir, nos quais, par- tes são expressas em peso, a não ser que afirmado de outra forma.

Nos exemplos, glicopirrolato está sob forma de racemato, dispo- nível no mercado, porém pode ser preparado empregando os procedimentos descritos em US 2956062. Furoato de mometasona é preparado empregan- do os procedimentos descritos em US 4472393. EXEMPLO 1

Uma composição em aerossol, adequada para liberação da bomba de um dispositivo inalador dosimetrado, é preparada pela mistura dos ingredientes listados na Tabela 1 abaixo. Glicopirrolato e furoato de mome- tasona são moídos até atingirem diâmetro médio de partícula de 1-5 pm.

TABELA 1

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EXEMPLO 2

Um pó seco adequado para liberação do reservatório do inalador de dose múltipla, descrito em W097/20589, é preparado pela mistura dos ingredientes listados na Tabela 1 abaixo. Glicopirrolato e furoato de mome- tosano são moídos até atingirem diâmetro médio de partícula de 1-5 μm. A Iactose monohidratada possui diâmetro de partícula abaixo de 300 μm. TABELA 2

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EXEMPLO 3

Um pó seco adequado para liberação do reservatório do inalador de dose múltipla, descrito em WO97/20589, é preparado pela mistura de 32 partes de glicopirrolato, triturado até atingir diâmetro médio de partícula de 1 - 5 μm em moinho a jato de ar, 250 partes de furoato de mometasona, igual- mente triturado até atingir diâmetro médio de partícula de 1-5 μm, e 4720 partes de lactose monohidratada com diâmetro de partícula abaixo de 300 μm.

EXEMPLOS 4 - 92

O Exemplo 3 é repetido, porém utilizando as quantidades dos ingredientes, apresentadas na Tabela 3 abaixo, em vez de as quantidades utilizadas naquele Exemplo:

TABELA 3

<table>table see original document page 19</column></row><table> 19 100 100 4800 20 100 150 4750 21 100 200 4700 22 100 250 4650 23 200 50 4750 24 200 100 4700 25 200 150 4650 26 200 200 4600 27 200 250 4550 28 400 50 4550 29 400 100 4500 30 400 150 4450 31 400 200 4400 32 400 250 4350 33 12 50 9938 34 12 100 9888 35 12 150 9838 36 12 200 9788 37 12 250 9738 38 25 50 9925 39 25 100 9875 40 25 150 9825 41 25 200 9775 42 25 250 9725 43 50 50 9900 44 50 100 9850 45 50 150 9800 46 50 200 9750 47 50 250 9700 48 100 50 9850 49 100 100 9800 50 100 150 9750 51 100 200 9700 52 100 250 9650 53 200 50 9750 54 200 100 9700 55 200 150 9650 56 200 200 9600 57 200 250 9550 58 400 50 9550 <table>table see original document page 21</column></row><table>

EXEMPLOS 93-181

O Exemplo 3 é repetido, porém utilizando as quantidades dos ingredientes, apresentadas na Tabela 3, em vez de as quantidades utiliza- das naquele Exemplo, porém, contendo também 0,5% de estearato de mag- nésio, em peso. EXEMPLOS 182-270

O Exemplo 3 é repetido, porém utilizando as quantidades dos ingredientes, apresentadas na Tabela 3, em vez de as quantidades utiliza- das naquele Exemplo, porém, contendo também 1,0% de estearato de mag- nésio, em peso.

EXEMPLO 271

São preparadas cápsulas de gelatina, adequadas para uso em inalador de pó em cápsula, como aquele descrito em US3991761. Cada cápsula contém pó seco obtido pela mistura de 30 μg de glicopirrolato, tritu- rado em moinho a jato de ar até atingir diâmetro médio de partícula de 1 a 5 um, 250 μg de furoato de mometasona, igualmente triturado até atingir diâ- metro médio de partícula de 1 a 5 μm e 24738 μg de Iactose monohidratada com diâmetro de partícula abaixo de 300 μm.

Claims

1. Medicamento compreendendo, separadamente ou em conjun- to, (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona para administra- ção simultânea, seqüenciada ou separada no tratamento de doença inflama- tória ou obstrutiva das vias aéreas.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, sendo este uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades efetivas de (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona, opcio- nalmente juntos a, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sal de glicopirrônio é um racemato ou uma mistura de diastereômeros.

4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sal de glicopirrônio é um único enantiômero.

5. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente, em que o sal de glicopirrônio é o brometo de glicopirrônio.

6. Medicamento de acordo com a reivindicação 4, em que o sal de glicopirrônio é o brometo de (3S,2'R )-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]- 1,1-dimetilpirrolidínio ou brometo de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenil)óxi]- 1,1-dimetilpirrônico.

7. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, em que o sal de glicopirrônio é o brometo de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio.

8. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente, sendo este sob forma inalável e sendo (i) um aerossol compreendendo uma mistura de (A) e (B), dis- solvida ou dispersa em propelente; (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou disperso em propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dis- perso em propelente; (iii) uma composição para nebulização, compreendendo (A) e (B), dispersos em meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico; ou (iv) uma combinação de (A), disperso em meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico, com (Β), disperso em meio aquoso, orgânico ou aquo- so/orgânico.

9. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que (A) e (B) estão presentes sob forma inalável em pó seco, compreendendo (A) e (B) finamente repartidos, opcionalmente juntos a, pelo menos, um veículo particulado farmaceuticamente aceitável.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que (A) e (B) possuem, em média, diâmetro de partícula de até 10 μηι.

11. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 7, sendo este um pó seco em cápsula, a cápsula contendo uma dose unitária de (A), uma dose unitária de (B) e um veículo farmaceutica- mente aceitável em uma quantidade que leve ao peso total de pó seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg; ou um aerossol compreendendo (A) e (B) em um propelente, opcio- nalmente juntos com um tensoativo e/ou um agente de diluição e/ou um co- solvente, adequado para administração a partir de inalador dosimetrado, a- daptado para liberar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitá- ria de (A) e uma dose unitária de (B), ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma fração conhecida de uma dose unitária de (B), por a- cionamento.

12. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente, em que a relação de peso de (A) para (B) é de 2:1 a 1:2000.

13. O uso de (A), conforme definido em qualquer uma das rei- vindicações 1, 3, 4, 5 e 6, e de (B) furoato de mometasona no preparo de um medicamento para terapia combinada por administração simultânea, se- qüenciada ou separada de (A) e (B), no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

14. O uso de (A)1 conforme definido em qualquer uma das rei- vindicações 1, 3, 4, 5, 6 e 7, e de (B) furoato de mometasona no preparo de um medicamento para terapia combinada por administração simultânea, se- qüenciada ou separada de (A) e (B), no tratamento de asma ou doença pul- monar obstrutiva crônica.

15. Kit farmacêutico compreendendo (A)1 conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 6 e 7, e (B), furoato de mometa- sona, em formas de dose unitária separadas, as referidas formas sendo a- dequadas para administração de (A) e (B) em quantidades efetivas, junta- mente com um ou mais dispositivos inaladores para administração de (A) e (B).

16. Medicamento compreendendo, separadamente ou junto, (A) um sal de glicopirrônio e (B) furoato de mometasona para administração si- multânea, seqüenciada ou separada, no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, substancialmente conforme descrito, neste pedido, em referência a qualquer um dos Exemplos.