BRPI0618804A2 - tratamento de asma e copd usando terapia de combinação tripla - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE ASMA E COPD USANDO TERAPIA DE COMBINAçãO TRIPLA. A presente invenção refere-se a um medicamento incluindo, separadamente ou juntos, (A) um composto de fórmula (I) em forma de sal ou em forma de solvato, em que W, R^x^, R^y^, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^ e R^7^ têm os significados como indicado na especificação; (B) um sal de glicopirrónio; e (C) furoato de mometasona; para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATA- MENTO DE ASMA E COPD USANDO TERAPIA DE COMBINAÇÃO TRI- PLA".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos e a seu uso como farmacêuticos, em particular para o tratamento de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um medi- camento incluindo, separadamente ou juntos

(A) um composto de fórmula I

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em forma de sal ou solvato, em que

W é um grupo de fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

Rx e Ry são ambos -CH2- ou -(CH2)2-;

R1 é hidrogênio, hidróxi, ou C1-C10-alcóxi;

R2 e R3 são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-

C10-alquila;

R4, R5, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C10-alcóxi, C6-C10-arila, C1-C10-alquila, C1-C10- alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais gru- pos hidróxi ou C1-C10-alcóxi, C1-C10-alquila interrompida por um ou mais he- teroátomos, C2-C10-alquenila, trialquilsilila, carbóxi, C1-C10-alcoxicarbonila, ou -CONR11R12, onde R11 e R12 são cada um, independentemente, hidrogê- nio ou C1-C10-alquila,

ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 ou R7 juntos com os átomos de car- bono aos quais eles estão ligados denotam um anel carbocíclico de 5, 6, ou 7 membros ou um anel heterocíclico de 4 a 10 membros; e

R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-C4-alquila;

(B) um sal de glicopirrônio; e

(C) furoato de mometasona;

para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

Compostos de fórmula I em forma livre ou em forma de sal ou em forma de solvato possuem atividade de agonista de beta-2 adrenoceptor. É tido comumente um princípio de ação rápido e têm uma ação de estimula- ção prolongada no p2-adrenoceptor, por exemplo, até 24 horas ou mais. Po- dem ter sido preparados pelo uso dos procedimentos descritos nas aplica- ções de patente internacionais WO 2000/75144, WO 2003/76387, WO 2004/76422 ou WO 2004/87668.

Brometo de glicopirrônio, ou glicopirrolato, é um agente anti- muscarínico que é atualmente administrado por injeção para reduzir secre- ções durante anestesia e/ou tomados oralmente para tratar úlceras gástri- cas. Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1998; 82(1); 115-119, descreve o uso de glicopirrolato em uma formulação de aerossol para trata- mento de asma onde uma administração única de uma dose medida alcan- çou a bronquiodilação por até 12 horas. Mais recentemente, a aplicação de patente internacional WO 2001/76575 divulga que glicopirrolato pode ser formulado para entrega pulmonar em formulação de liberação controlada que permite que o agente antimuscarínico exerça seu efeito farmacológico por um período maior que 12 horas.

Furoato de mometasona, (11 β, 16a)-9,21-dicloro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, alternati- vamente designada como 9a,21-dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-1ip,17a- diol-3,20-diona 17-(2-furoato), é um corticoesteróide antiinflamatório que é descrito na especificação de patente dos Estados Unidos US 4472393.

Foi descoberto surpreendentemente que um benefício terapêuti- co inesperado, particularmente um benefício terapêutico sinergístico, no tra- tamento de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias pode ser obtido por terapia de combinação usando um composto de fórmula I em for- ma livre, forma de sal ou forma de solvato, um sal de glicopirrônio e furoato de mometasona. Por exemplo, é possível, usando essa terapia de combina- ção, reduzir consideravelmente as dosagens de um ou mais dos três ingre- dientes ativos necessários para um dado efeito terapêutico quando compa- rado com aqueles necessários usando tratamento com os ingredientes ati- vos sozinhos, minimizando, logo, possíveis efeitos colaterais indesejáveis. Em particular, foi descoberto que essas combinações, particularmente com- posições incluindo maleato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]- 8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, brometo de glicopirrônio e furoato de mometa- sona, induzem uma atividade antiinflamatória que é significantemente maior que aquela induzida por maleato de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, brometo de glicopirrônio ou furoato de mometasona sozinhos. A quantidade de furoato de mometasona em par- ticular necessária para gerar um efeito antiinflamatório pode ser significan- temente reduzida quando usada em mistura com maleato de 5-[2-(5,6-dietil- indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona e brometo de gli- copirrônio, reduzindo, logo, o risco de efeitos colaterais indesejados da ex- posição repetida ao esteróide envolvido no tratamento de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias.

Além disso, usando a terapia de combinação da invenção, parti- cularmente usando composições contendo maleato de 5-[2-(5,6-dietil-indan- 2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, brometo de glicopirrônio e furoato de mometazona, medicamentos que têm um princípio de ação rá- pido e uma longa duração de ação podem ser preparados. Além disso, u- sando tal terapia de combinação, medicamentos que resultam em uma me- lhora significante em função pulmonar podem ser preparados. Usando a te- rapia de combinação da invenção, medicamentos que fornecem controle melhorado de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, ou uma redução em exacerbações de tais doenças, podem ser preparados. Usando as composições da presente invenção, medicamentos que podem ser usa- dos em demanda em tratamento de resgate de doenças de vias aéreas obs- trutivas ou inflamatórias, ou que reduzem ou eliminam a necessidade de tra- tamento com medicamentos de resgate com medicamentos de ação curta como salbutamol ou terbutalina, podem ser preparados; logo, medicamentos baseados em composições da invenção facilitam o tratamento de uma doen- ça de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória com um único medicamento.

De acordo com isso, em um segundo aspecto, a presente in- venção fornece uma composição farmacêutica incluindo uma mistura de quantidades eficientes de (A) como definido aqui antes, (B) como definido aqui antes, e (C) como definido aqui antes, opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto- do de tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória que inclui a administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento de quantidades eficientes de (A) como definido aqui antes, (B) como definido aqui antes, e (C) como definido aqui antes.

A invenção ainda fornece o uso de (A) como definido aqui antes, (B) como definido aqui antes, e (C) como definido aqui antes na preparação de um medicamento para terapia de combinação por administração simultâ- nea, seqüencial ou separada de (A), (B), (C) no tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

Os termos usados na especificação têm os seguintes significados:

"C1-C10-alcóxi" como usado aqui denota um alcóxi de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 a 10 átomos de carbono.

"C1-C10-alquila" como usado aqui denota um alquila de cadeia normal ou ramificada que contém de um a dez átomos de carbono.

"Halogênio" ou "halo" como usado aqui denota um elemento pertencente ao grupo 17 (antigamente, grupo VII) da Tabela Periódica de Elementos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

"C6-C10-arila" como usado aqui denota um grupo carboxílico a- romático monovalente que contém de 6 a 10 átomos de carbono e que po- dem ser, por exemplo, um grupo monocíclico como fenil, ou um grupo bicí- clico como naftila.

"C2-C10-alquenila" como usado aqui denota cadeias carbônicas normais ou ramificadas que contêm de dois a dez átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono.

"C1-C10-alcoxicarbonila" como usado aqui denota C1-C10-alcóxi como definido aqui antes ligado a um grupo carbonila através de um átomo de oxigênio deste.

"Anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros" como usado aqui de- nota um grupo carboxílico com 5 a 7 átomos de carbono no anel, ou cicloali- fático, como um C5-C7-cicloalquila, ou aromático, como fenila, que pode ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila. Onde "C5-C7-cicloalquila" denota cicloalquila com 3 a 7 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, qualquer um dos quais podem ser substituídos por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos CrC4-alquila, ou um grupo bicíclico como bicicloheptila.

"Anel heterocíclico de 4 a 10 membros com pelo menos um á- tomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel" como usado aqui pode ser, por exemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirida- zina, pirimidina, piperidina, piperazina, triazina, oxazina, morfolino, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indano ou indeno.

Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicamento incluindo, separadamente ou juntos, (A) um composto de fórmula I como definido aqui antes em forma livre, ou forma de sal, ou forma de solvato, (B) um sal de glicopirrônio, e (C) mometasona para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença de vias aéreas infla- matória ou obstrutiva. Compostos de fórmula I em forma livre, em forma de sal ou em forma de solvato possuem atividade agonista de beta-2 adrenoceptor. Eles têm comumente um princípio de ação rápida e têm uma ação estimulante prolongada no ß2-adrenoceptor, por exemplo, até 24 horas ou mais.

Compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde R8, R9 e R10 são cada um H, R1 é OH, R2 e R3 são cada um H e

(i) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um CH3O- e R5 e R6 são cada um H;

(ii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3-CH2-;

(iii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3-;

(iv) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um CH3CH2- e R5 e R6 são cada um H;

(v) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam -(CH2)4-;

(vi) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam -O(CH2)2O-;

(vii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)3-;

(viii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)2-;

(ix) Rx e Ry são ambos -(CH2)2-, e R4, R5, R6 e R7 são cada um H; ou

(x) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3OCH2-;

Compostos especialmente preferidos de fórmula I incluem 8- hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(indan-2-ilamino)-etil)-1H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6- dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 5-[2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil)-8-metoxi-metóxi-6-metil-1H- quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-6- metil-1 H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi- amino)-1-hidróxi-etil)-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de (S)-5-[2-(4,7- dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, cloridrato de 5-[(R)-1-hidróxi-2-(6y,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona, maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil- indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil)-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, (R)-8-hidróxi-5- [(S)-1 -hidróxi-2-(4,5,6,7-tetrametilindan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 8- hidróxi-5-[ (R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5- [(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]-naftalen-2- ilamino)-etil]-IH-quinolin-2-ona, e 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H- ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-on^

Um composto particularmente preferido de fórmula I é um com- posto de fórmula Il

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em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou em forma de solvato, especialmente o sal de maleato, a saber maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

Compostos de fórmula I em forma livre, em forma de sal, ou em forma de solvato podem ser preparados pelo uso dos procedimentos descri- tos nas aplicações de patente internacionais WO 2000/75114, WO 2003/76387, WO 2004/76422 ou WO 2004/87668, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência.

Compostos de fórmula I incluem todos os compostos de fórmula I farmaceuticamente aceitáveis classificados isotopicamente onde um ou mais átomos são trocados por átomos com o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il- ou número atômico comumente encontrado na natureza. Exemplos de isóto- pos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, por exemplo, 2H e 3H, de carbono, por exemplo, 11C, 13C e 14C, cloro, por exemplo, 36CI, flúor, por exemplo, 18F, iodo, por exemplo, 123I e 125I, nitrogênio, por exemplo, 13N e 15N, oxigênio, por exemplo, 15O, 17O e 18O, e enxofre, por exemplo, 35S.

Certos compostos de fórmula I classificados isotopicamente, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente úteis para esse objetivo por sua fácil incorporação e meios prontos de detecção. A substituição por isó- topos mais pesados, como deutério (2H) pode gerar certas vantagens tera- pêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia- vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem diminuídos, e, logo, podem ser preferidos em certas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de pósitron, como 11C, 18F, 15O e 13N podem ser úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupância de receptor de substrato.

Compostos de fórmula I classificados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas para a - queles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos anexados usando um reagente classificado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não-classificado previamente usado.

Compostos de fórmula I em forma livre podem ser convertidos para a forma de sal; e vice versa, de maneira convencional. Os compostos em forma livre ou em forma de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Compostos de fórmula I podem ser recuperados da misturas de reação e purificados de maneira convencional. Isômeros, como enantiômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracional ou sínte- se assimétrica de materiais iniciais correspondentes assimetricamente subs- tituídos, por exemplo, opticamente ativos. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I podem ser sais de adição ácidos, incluindo aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos hidrohálicos, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, á- cido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico; e ácidos de orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido butírico, ácido benzóico, ácido o-hidroxibenzóico, ácido p- hidroxibenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilácetico, ácido trifenilacé- tico, ácido 1 -hidroxinaftaleno-2 carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2 carbo- xílico, hidroxiácidos alifáticos como ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos, como ácido fumárico, ácido maléico ou ácido succínico, e de ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Esses sais podem ser preparados de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis são geralmente hidratos.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem aqueles onde o solvente de cristalização pode ser isotopica- mente substituído, por exemplo, D2O1 d6-acetona ou d6-DMS0.

Sais de glicopirrônio incluem brometo de glicopirrônio, também conhecido como glicopirrolato, que é conhecido como sendo um agente an- timuscarínico eficiente. Mais especificamente, ele inibe ligação de acetil- colina aos receptores M3 muscarínicos, inibindo, logo, broncoconstricção.

Glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Contra-íons a- propriados são contra-íons farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por e- xemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilacetato, o- hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidronaftaleno-2-carboxilato, 3- hidronaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Seu sal de bromo, a saber, brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenillacetil)óxi]-1,1- dimetilpirrolidínio, tem a seguinte forma estrutural <formula>formula see original document page 11</formula>

e pode ser preparado usando os procedimentos descritos na patente dos Estados Unidos US 2956062.

Glicopirrolato tem dois centros estereogênicos e, logo, existe em quatro formas isoméricas, a saber, brometo de (3R,2R)-, (3S.2R)-, (3R,2S)- e (3S,2S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenillacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio, como descrito nas especificações de patentes dos Estados Unidos US 6307060 e US 6.613.795. Os conteúdos destas especificações de patentes são incorpo- rados aqui por referência. A presente invenção envolve o uso de uma ou mais dessas formas isoméricas, especialmente o isômero 3R,2R ou o isôme- ro 2S,3R, incluindo, logo enantiômeros sozinhos, misturas de diastereoisô- meros, ou racematos, especialmente brometo de (3S,2R/3R,2S)-3- [(ciclopentil-hidroxifenillacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio.

Furoato de mometasona, (11β, 16a)-9,21-dicloro-17-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, alternati- vãmente designado como 9a,21-dicloro-16a-metil-1,4-pregnadieno-11β,17α- diol-3,20-diona 17-(2-furoato), é um corticoesteróide antiinflamatório tópico que tem a seguinte estrutura química:

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Furoato de mometasona e sua preparação são descritos em US 4472393. Seu uso no tratamento de asma é descrito em US 5889015. Seu uso no tratamento de outras doenças respiratórias é descrito em US 5889015, US 6057307, US 6057581, US 6677322, US 6677323 e US 6365581.

A administração do medicamento ou composição farmacêutica como descrito aqui antes, ou seja, com (A), (B) e (C) em mistura ou separa- dos, é preferivelmente por inalação, ou seja, (A), (B) e (C) ou a mistura des- tes está em forma inalável.

A forma inalável do medicamento pode ser, por exemplo, uma composição atomizável como um aerossol incluindo os ingredientes ativos, ou seja, (A), (B) e (C) separadamente ou em uma mistura, em solução ou dispersão em um propelente, ou uma composição nebulizável incluindo uma solução ou dispersão dos ingredientes ativos em um meio aquoso, orgânico ou orgânico/aquoso. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol incluindo uma mistura de (A), (B) e (C) em solução ou dis- persão em um propelente, ou uma combinação de um aerossol contendo (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (C) em solução ou dispersão em um propelente. Em outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável incluindo uma dispersão de (A), (B) e (C) em um meio aquoso, orgânico ou orgânico/aquoso, ou uma combinação de uma dispersão em (A) em ta! meio com uma dispersão de (B) em tal meio e uma dispersão em (C) em tal meio.

Uma composição de aerossol apropriada para uso como a for- ma inalável do medicamento pode incluir o ingrediente ativo em solução ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de qualquer um dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes apropriados incluem hidrocarbonetos como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos, e hidrocarbonetos substituídos por halogê- nio, por exemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobutanos cloro e/ou flúor-substituídos, como diclorodifluormetano (CFC- 12), triclorofIuormetano (CFC-11), 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano (CFC- 114) ou, particularmente, 1,1,1,2-tetrafIuoretano (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA-227), difluorclorometano (HCFC-22) ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos substituídos por halogênio.

Onde o ingrediente ativo estiver presente em suspensão com o propelente, isto é, onde estiver presente em uma forma particulada dispersa no propelente, a composição aerossol pode também conter um lubrificante e um tensoativo, que podem ser escolhidos daqueles lubrificantes e tensoati- vos conhecidos na técnica. Outras composições de aerossol apropriadas incluem composições de aerossol livres de surfactante ou substancialmente livres de surfactante. A composição de aerossol pode conter até cerca de 5% em peso, por exemplo, 0,0001 a 5%, 0,001 a 5%, 0,001 a 3%, 0,001 a 2%, 0,001 a 1%, 0,001 a 0,1%, ou 0,001 a 0,01%, mas preferencialmente 0,01 a 0,5% em peso do ingrediente ativo, baseado no peso dos propelen- tes. Onde presente, o lubrificante e o surfactante podem estar em uma quan- tidade de até 5% e 0,5% em peso respectivamente da composição de ae- rossol. A composição de aerossol pode também conter um co-solvente como etanol em uma quantidade de até 30% em peso da composição, particular- mente para administração de um dispositivo de inalação de dose medida pressurizada. A composição de aerossol pode conter ainda um agente de corpulência, por exemplo, um açúcar, como lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade, por exemplo, de até 20%, geralmen- te de 0,001 a 1%, em peso da composição.

Em outra modalidade da invenção, a forma inalável do medica- mento é um pó seco, ou seja, (A), (B) e (C) estão presentes em um pó seco incluindo (A), (B) e (C) finamente divididos opcionalmente juntos com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável, que pode ser um ou mais materiais conhecidos como veículos farmaceuticamente aceitá- veis, por exemplo, sacarídeos, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcares, como arabinose, glicose, frutose, ri- bose, manose, sacarose, trealose, lactose, maltose, amidos, dextrano, mani- tol ou sorbitol. Um veículo especialmente preferido é lactose, por exemplo, monoidrato de lactose ou lactose anidra. O pó seco pode ser contido como doses de unidade em cápsula de, por exemplo, gelatina ou plástico, ou em unidades de tipo "blister" (por exemplo, de alumínio ou plástico), para uso em um dispositivo de inalação de pó seco, que pode ser um dispositivo de dose única ou de doses múltiplas, preferivelmente em unidades de dosagem de (A), (B) e/ou (C) juntos com o veículo em quantidades para trazer o peso total de pó por cápsula para de 5 mg a 50 mg. Alternativamente, o pó seco pode estar contido em um reservatório em um dispositivo de inalação de pó seco multidose (MDDPI) adaptado para entregar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco por atuação.

Na forma particulada finamente dividida do medicamento, e na composição de aerossol onde pelo menos um dos ingredientes ativos está presente na forma particulada, o ingrediente ativo pode ter um diâmetro de partícula médio de até cerca de 10 pm, por exemplo, de 0,1 a 5 μm, preferi- velmente de 1 a 5 μπι. O veículo particulado, onde presente, geralmente tem um diâmetro de partícula máximo de até 500 μm, preferivelmente até 400 pm, e convenientemente tem um diâmetro de partícula médio de 40 a 300 pm, por exemplo, de 50 a 250 pm. O tamanho de partícula do ingrediente ativo, e o de um veículo particulado presente em composições de pó seco, pode ser reduzido ao nível desejado por métodos convencionais, por exem- plo, por moagem em um moinho de jato-de-ar, moinho de bolas ou moinho vibrador, peneiramento, microprecipitação, pulverização ("spray-drying"), liofilização ou cristalização controlada de solventes convencionais ou de meios supercríticos.

O medicamento inalável pode ser administrado usando um dis- positivo de inalação apropriado para a forma inalável, tais dispositivos sendo bem-conhecidos na técnica. De acordo com isto, a invenção também fornece um produto farmacêutico incluindo um medicamento ou composição farma- cêutica como descritos aqui antes em forma inalável em associação com um ou mais dispositivos de inalação. Em um aspecto adicional, a invenção for- nece um dispositivo de inalação, ou um pacote com dois ou mais dispositi- vos de inalação, contendo um medicamento ou composição farmacêutica como descritos aqui antes em forma inalável como descrito aqui antes.

Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um recipiente de aerossol fornecido com uma válvula adaptada para entregar uma dose medida, como de 10 a 100 μL, por exemplo, de 25 a 50 μL, da composição, isto é, um dis- positivo conhecido como inalador de dose medida. Tais recipientes de ae- rossol apropriados e procedimentos para conter composições de aerossol sob pressão dentro desses são bem-conhecidos para aqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada de uma lata revestida, por exemplo, como descrito em EP-A-0642992.

Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão a- quosa, orgânica ou aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumáti- co convencional, como um nebulizador de jato-de-ar, ou um nebulizador ul- tra-sônico, que pode conter, por exemplo, de 1 a 50 mL, comumente de 1 a 10 mL, da dispersão; ou um nebulizador portátil, algumas vezes referido co- mo inalador de "soft mist" ou de "soft spray", por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado como um AERx (Aradigm, EUA) ou Aerodose (Aerogen), ou um dispositivo mecânico, como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados bem menores, por exemplo, de 10 a 100 μί, quando comparado a nebulizadores convencio- nais.

Onde a forma inalável do ingrediente ativo é a forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dis- positivo de inalação de pó seco adaptado para entregar pó seco de uma cápsula ou "blister" contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosa- gem de (A) e/ou (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco multidose (MDDPI) adaptado para entregar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco incluin- do uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por atuação. A composição de pó seco preferivelmente contém um diluente ou veículo, como lactose, e um composto que ajuda proteger contra deterioração de desempenho de produ- to devido a umidade, por exemplo, estereato de magnésio, tipicamente 0,05- 2,0%. Tais dispositivos de inalação de pó seco apropriados são bem- conhecidos. Por exemplo, um dispositivo apropriado para entrega de pó se- co em forma encapsulada é aquele descrito em US 3991761, enquanto dis- positivos de MDDPI incluem aqueles descritos em WO 97/20589 e WO 97/30743.

O medicamento da invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica incluindo uma mistura de (A) como definido aqui antes, (B) co- mo definido aqui antes, e (C) como definido aqui antes, preferivelmente jun- tos com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável como descrito aqui antes.

Uma dose diária apropriada de composto (A), o ß2-agonista, pa- ra inalação pode ser de 20 µg a 2000 µg, por exemplo, de 20 a 1500 µg, de 20 a 1000 µg, preferivelmente de 50 a 800 µg, por exemplo, de 100 a 600 µg ou de 100 a 500 µg.

Uma dose diária apropriada de composto (B), particularmente como sal de brometo, para inalação pode ser de 10 µg a 2000 µg, por e- xemplo, de 20 a 1000 µg, e especialmente de 20 a 800 µg, por exemplo, de 100 a 500 µg.

Uma dose diária apropriada de composto (C), furoato de mome- tasona, para inalação pode ser de 50 µg a 2000 µg, por exemplo, de 100 a 2000 µg, de 100 a 1600 µg, de 100 a 1000 µg, ou de 100 a 800 µg, preferi- velmente de 200 a 500 µg, por exemplo, de 200 a 400 µg.

Uma dose de unidade apropriada do composto (A), o ß2- agonista, para inalação pode ser de 20 µg a 2000 µg, por exemplo, de 20 a 1500 µg, de 20 a 1000 µg, preferivelmente de 50 a 800 µg, por exemplo, de 100 a 600 µg ou de 100 a 500 µg.

Uma dose de unidade apropriada do composto (B), particular- mente como sal de brometo, para inalação pode ser de 10 µg a 2000 µg, por exemplo, de 20 a 1000 µg, e especialmente de 20 a 800 µg, por exemplo, de 100 a 500 µg.

Uma dose de unidade apropriada de composto (C), furoato de mometasona, para inalação pode ser de 50 µg a 2000 µg, por exemplo, de 100 a 2000 µg, de 100 a 1600 µg, de 100 a 1000 µg, ou de 100 a 800 µg, preferivelmente de 200 a 500 µg, por exemplo, de 200 a 400 µg.

Essas doses de unidade podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia de acordo com as doses diárias mencionadas aqui antes. Uma única dose é preferida já que é conveniente para o paciente e incentiva o compromisso. As doses precisas de (A), (B) e (C) usadas irão, obviamente, depender da condição a ser tratada, do paciente e da eficiência do dispositi- vo de inalação.

Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em uma cápsu- Ia contendo doses de unidade de (A)1 (B) e (C), por exemplo, para inalação de um inalador de cápsula única, a cápsula contendo apropriadamente uma dose de unidade de (A), por exemplo, como descrito aqui antes, uma dose de unidade de (B), por exemplo, como descrito aqui antes, e uma dose de unidade de (C), por exemplo, como descrito aqui antes, junto com um veícu- Io farmaceuticamente aceitável como descrito aqui antes em uma quantida- de para trazer o peso total do pó seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.

Em outra modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para adminis- tração de um reservatório de um inalador de pó seco multidose adaptado para entregar, por exemplo, 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose de uni- dade de (A), (B) e (C) por atuação.

Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um aerossol incluindo (A), (B) e (C) como descrito aqui antes em um propelente como descrito aqui antes, opcionalmente junto com um surfactante e/ou um agente de corpulên- cia e/ou um co-solvente como etanol como descrito aqui antes, para admi- nistração de um inalador de dose medida adaptado para entregar uma quan- tidade de aerossol contendo uma dose de unidade de (A), uma dose de uni- dade de (B), uma dose de unidade de (C), ou uma fração conhecida de uma dose de unidade de (A), uma fração conhecida de uma dose de unidade de (B), e uma fração conhecida de uma dose de unidade de (C) por atuação. Logo, se, por exemplo, o inalador entrega metade das doses de unidade de (A), (B) e (C) por atuação, as doses de unidade podem ser administradas por duas atuações do inalador.

De acordo com o que foi dito acima, a invenção também fornece um kit farmacêutico incluindo (A)1 (B) e (C) como definido aqui antes em for- mas de dosagem de unidade separadas, ditas formas sendo apropriadas para administração de (A)1 (B) e (C) em quantidades eficientes. Tal kit inclui apropriada e adicionalmente um ou mais dispositivos de inalação para admi- nistração de (A)1 (B) e (C). Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais dispo- sitivos de inalação de pó seco adaptados para entregar pó seco de uma cápsula, junto com cápsulas contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosagem de (A), cápsulas contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosagem de (B) e cápsulas contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosagem de (C). Em outro exemplo, o kit pode incluir um dispositivo de ina- lação de pó seco multidose contendo no reservatório deste um pó seco in- cluindo (A), um dispositivo de inalação de pó seco multidose contendo neste um reservatório de pó seco incluindo (B), e um dispositivo de inalação de pó seco multidose contendo no reservatório deste um pó seco incluindo (C). Em outro exemplo, o kit pode incluir um dispositivo de inalação de pó seco multi- dose contendo no reservatório deste um pó seco incluindo (A) e um disposi- tivo de inalação de pó seco multidose contendo no reservatório deste um pó seco incluindo uma mistura de (B) e (C). Em ainda outro exemplo adicional, o kit pode incluir um inalador de dose medida contendo um aerossol incluin- do (A) em um propelente, um inalador de dose medida contendo um aeros- sol incluindo (B) em um propelente, e um inalador de dose medida contendo um aerossol incluindo (C) em um propelente.

Medicamentos da invenção são vantajosos no tratamento de doenças de vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, exibindo propriedades broncodilatórias e antiinflamatórias altamente eficientes. Por exemplo, é possível usar a terapia de combinação da invenção para reduzir as dosa- gens de corticoesteróide necessárias para um dado efeito terapêutico com- parado com aqueles necessários usando tratamento com um corticoesterói- de sozinho, minimizando, logo, efeitos colaterais possivelmente indesejáveis. Em particular, essas combinações, particularmente onde (A), (B) e (C) estão na mesma composição, facilitam a realização de um efeito antiinflamatório, tal que a quantidade de corticoesteróide necessária para um dado efeito an- tiinflamatório possa ser reduzida quando usada em mistura com (A) e (B), reduzindo, logo, o risco de efeitos colaterais indesejáveis da repetida exposi- ção ao esteróide envolvido no tratamento de doenças de vias aéreas obstru- tivas ou inflamatórias. Além disso, usando as combinações da invenção, par- ticularmente usando composições contendo (A), (B) e (C), medicamentos que têm um rápido princípio de ação e uma longa duração de ação podem ser preparados. Além disso, usando tal terapia de combinação, medicamen- tos que resultam em uma melhora significante em função pulmonar podem ser preparados. Em outro aspecto, usando a terapia de combinação da in- venção, medicamentos que fornecem controle eficiente de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, ou uma redução em exacerbações de tais doenças, podem ser preparados. Em um aspecto adicional, usando composições da presente invenção contendo (A), (B) e (C), medicamentos que reduzem ou eliminam a necessidade de tratamento com medicamentos de resgate de ação curta como salbutamol e terbutalina, podem ser prepara- dos; logo, composições da presente invenção contendo (A), (B) e (C) facili- tam o tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória com um único medicamento.

O tratamento de doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflama- tórias de acordo com a invenção pode ser um tratamento sintomático ou pro- filático. Doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a pre- sente invenção é aplicável incluem asma ou qualquer tipo de gênese, inclu- indo tanto asma intrínsica (não-alérgica) e asma extrínsica (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguida de infecção bacteria- na. O tratamento da asma também deve ser entendido como envolvendo o tratamento de sujeitos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exi- bindo sintomas de respiração dificultada e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças com dificuldade de respiração", uma categoria de pacientes estabelecida de grande preocupação médica e identificada agora geralmente como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Para conveniência, essa condição asmática particular é referida como "síndrome de dificuldade de respiração infantil").

A eficiência profilática no tratamento de asma será evidenciada por freqüência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstrictor, melhora na função pulmo- nar ou hiperatividade de vias aéreas melhorada. Esse pode também ser evi- denciado por necessidade reduzida para outra terapia sintomática, isto é, uma terapia para ou intencionada para restringir ou abortar ataque sintomá- tico quando ele ocorre, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, de corti- coesteróide) ou broncodilatória. O benefício profilático de asma pode ser em particular aparente em sujeitos suscetíveis a falta de ar matinal ("morning dipping"). Falta de ar matinal é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de 4 a 6 am, por exemplo, a uma hora normal e substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.

Outras doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias e condições nas quais a presente invenção é aplicável incluem dano pulmonar agudo (ALI), síndrome de estresse respiratório adulto ou agudo (ARDS), do- ença pulmonar, obstrutiva crônica, de vias aéreas ou pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica e efisema, bronquietase e exacerba- ção de hiperatividade de vias aéreas conseqüência de outra terapia de fár- maco, em particular outra terapia de inalação de fármaco. Doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias adicionais em que a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução de vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por repetida inalação de poeiras) ou qualquer tipo de gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, an- tracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissino- se.

O medicamento da presente invenção pode conter adicional- mente um ou mais agentes co-terapêuticos como substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodilatórias, antihistamínicas, descongestionantes ou antitussivas, particularmente no tratamento de doenças de vias aéreas obs- trutivas ou inflamatórias como aquelas mencionadas aqui antes, por exem- plo, como potenciadores de atividade terapêutica de tais fármacos como meio de reduzir a dosagem necessária ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.

Agentes co-terapêuticos incluem agonistas de A2A, antagonistas de A2B, anti-histaminas, agonistas de beta-2 adrenoceptor, inibidores de cas- pase, antagonistas de LTB4, antagonistas de LTD4, inibidores de PDE4, mucolíticos, inibidores de Ioproteinase de metal de matriz (MMPi's), leucotri- 10 enos, antibióticos e antineoplásticos, peptídeos, vacinas, nicotina, inibidores de elastina e cromoglicato de sódio.

Agonistas de A2a apropriados incluem aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083.

Antagonistas de A2b apropriados incluem aqueles descritos em WO 02/42298 e WO 03/042214.

Substâncias de fármaco anti-histamina incluem cloridrato de cetirizina, levocetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, cloridrato de difenidramina e fexodenadina, activas- tina, astemizol, azelastina, dimetinden, ebastina, epinastina, levocabastina, mizolastina e tefenadina bem como aquelas divulgadas em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.

Inibidores de caspase apropriados, incluindo inibidores de enzi- ma conversora de interleucina-IP(TCE), incluem aqueles que são descritos em CA 2109646, GB 2;278;276, EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, EP 644 197, EP 644198, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373 e WO 03/32918.

Antagonistas de LTB4 apropriados como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CO- 195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 e aqueles descritos em US 5451700 e WO 04/108720.

Antagonistas de LTD4 apropriados como montelukast, pranlu- kast, zafirlukast, acolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY- 171883, Ro 24-5913 e L-648051.

Inibidores de PDE4 apropriados como cilomilast (Ariflo® Gla- xoSMithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PDI89659 / PDI68787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T- 440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), CRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/18450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 e WO 05/090345.

Enquanto (A) é um agonista de beta-2 adrenoceptor, o medica- mento da presente invenção opcionalmente inclui um ou mais de outros a- gonistas de beta-2 adrenoceptor como albuterol (salbutamol), metaproternol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e, especialmente, formoterol, carmoterol, GSK159797 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como aqueles descritos em EP 147719, EP 1440966, EP 14600664, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897, ou WO 06/8173.

Enquanto (Β), o sal de glicopirrônio, é um agente muscarínico, o medicamento da presente invenção opcionalmente inclui um ou mais de ou- tros agentes muscarínícos como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) e SVT-40776, ou aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/077361 e WO 06/48225. O medicamento da presente invenção opcionalmente inclui agonista de beta-2 adrenoceptor duplo/ anti- muscarínicos como aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 e WO 06/23475.

Enquanto (C), furoato de mometasona é um esteróide, o medi- camento da presente invenção inclui opcionalmente um ou mais de outros esteróides, por exemplo, glicocorticoesteróides como budesonida, dipropio- nato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclosonida, ou esteróides descritos em WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, 5 WO 04/39827 e WO 04/66920, ou agonistas de receptor de glicocorticóide não-estereoidal, como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 e WO 05/05452.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.

EXEMPLOS

COMPOSTO A1

MALEATO DE (R)-5-Í2-(5.6-DIETIL-INDAN-2-ILAMINO)-1 -HIDRÓXI-ETIU-8- HIDRÓXI-1H-QUINOLIN-2-ONA

Este composto é preparado pela reação de (R)-8-benzilóxi-5- oxiranilcarboestiri! com 5,6-dietil-indan-2-ilamina para gerar 8-benzi!óxi-5- [(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona, sujeitando o último a uma reação de desproteção para substituir o grupo benzila por hidrogênio, e recuperando o composto resultante como um sal de maleato. Tal processo é descrito em detalhe em WO 2004/76422, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência. (R)-8-benzilóxi-5- oxiranilcarboestiril pode ser preparado como descrito em WO 1995/25104. 5,6-Dietil-indan-2-ilamina pode ser preparado como descrito em WO 2003/76387.

COMPOSTO B1

BROMETO DE 3-r(CICLOPENTIL-HIDROXIFENILACETIL)ÓXn-1.1- DIMETILPIRROLIDÍNIO (GLICOPIRROLATO)

Este composto está comercialmente disponível como um race- mato ou é preparado usando os procedimentos descritos em US 2956062.

COMPOSTO C

FUROATO DE MOMETASONA

Este composto é preparado usando os procedimentos descritos em US 4472393.

EXEMPLOS 1-60

Cápsulas de gelatina apropriadas para uso em inalador de cáp- sulas como aquele descrito em US 3991761 e EP 1270034 são preparados, cada cápsula contendo um pó seco obtido como mistura do Composto A1, Composto B1 e Composto C, que foram moídos a um diâmetro de partícula médio de 1 a 5 pm e monohidrato de Iactose com um diâmetro de partícula menor que 300 pm, as quantidades sendo como mostrado na Tabela 1 abai- xo:

TABELA 1

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

EXEMPLOS 61-105 Um pó seco apropriado para entrega do reservatório de um ina- Iador multidose descrito em WO 97/20589 é preparado pela mistura do Composto A1, Composto B1 e Composto C1 que foram triturador a um diâ- metro de partícula médio de 1 a 5 pm e monohidrato de Iactose com um di- âmetro de partícula menor que 300 pm, as quantidades sendo como mos- trado na Tabela 2 abaixo:

TABELA 2

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>

EXEMPLOS 106-135

Um pó seco apropriado para entrega do reservatório de um ina- lador multidose descrito em WO 97/20589 é preparado pela mistura do Composto A1, Composto B1 e Composto C, que foram moídos a um diâme- tro de partícula médio de 1-5 pm e monohidrato de Iactose com um diâmetro de partícula menor que 300 pm, as quantidades sendo como mostrado na Tabela 3 abaixo:

TABELA 3

<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>

EXEMPLOS 136-180

Um pó seco apropriado para entrega do reservatório de um ina- lador multidose descrito em WO 97/20589 é preparado pela mistura do Composto A1, Composto B1 e Composto C, que foram moídos a um diâme- tro de partícula médio de 1-5 um e monohidrato de lactose com um diâmetro de partícula menor que 300 pm, as quantidades sendo como mostrado na Tabela 2, mas contendo também 0,5% em peso de estereato de magnésio.

EXEMPLOS 181-210

Um pó seco apropriado para entrega do reservatório de um ina- lador multidose descrito em WO 97/20589 é preparado pela mistura do Composto A1, Composto B1 e Composto C, que foram moídos a um diâme- tro de partícula médio de 1-5 μm e monohidrato de lactose com um diâmetro de partícula menor que 300 pm, as quantidades sendo como mostrado na Tabela 3, também contencícrtambém 1 % em peso de estereato de magnésio.

EXEMPLOS 211-234

Formulações de aerossol são preparadas por dispensar ingredi- entes ativos micronizados Composto A1, Composto B1 e Composto C, e, se necessário, lactose como agente de corpulência, selando o recipiente com uma válvula de medição, injetando o etanol/propelente pré-misturado e o tensoativo opcional no recipiente através da válvula e sujeitando o recipiente a energia ultrassônica para dispersar as partículas sólidas. Os componentes e quantidades usados são mostrados na Tabela 4 abaixo, onde AO significa ácido oléico: TABELA 4

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Claims (18)

1. Medicamento incluindo, separadamente ou juntos (A) um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 31</formula> em forma de sal ou solvato, em que W é um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 31</formula> Rx e Ry são ambos -CH2- ou -(CH2)2-; R1 é hidrogênio, hidróxi, ou C1-C10-alcóxi; R2 e R3 são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1- C10-alquila; R4, R5, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C10-alcóxi, C6-C10-arila, C1-C10-alquila, C1-C10- alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais gru- pos hidróxi ou C1-C10-alcóxi, C1-C10-alquila interrompido por um ou mais he- teroátomos, C2-C10-alquenila, trialquilsilil, carbóxi, C1-C10-alcoxicarbonila, ou -CONR11R12, onde R11 e R12 são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-C10-alquila, ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 ou R7 juntos com os átomos de car- bono aos quais eles estão ligados denotam um anel carbocíclico de 5, 6, ou -7 membros ou um anel heterocíclico de 4 a 10 membros; e R8, R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-C4-alquila; (B) um sal de glicopirrônio; e (C) furoato de mometasona; para administração simultânea, seqüencial ou separada no tra- tamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, que é uma composição farmacêutica incluindo uma mistura de quantidades eficientes de (A), (B) e (C) opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceu- ticamente aceitável.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que (A) é um composto de fórmula I em forma de sal livre ou em forma de solva- to em que R81 R9 e R10 são cada um H, R1 é OH, R2 e R3 são cada um H e (i) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um CH3O- e R5 e R6 são cada um H; (ii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3-CH2-; (iii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3-; (iv) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um CH3CH2- e R5 e R6 são cada um H; (v) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam -(CH2)4-; (vi) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam-O(CH2)2O-; (vii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)3-; (viii) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)2-; (ix) Rx e Ry são ambos -(CH2)2-, e R4, R5, R6 e R7 são cada um H; ou (x) Rx e Ry são ambos -CH2-, e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3OCH2-.

4. Medicamento de acordo com qualquer uma reivindicação pre- cedente, em que (A) é um composto de fórmula I selecionado do grupo con- sistindo em 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(indan-2-ilamino)-etil)-IH-quinolin-2-ona, -5-[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, -5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1H-quinol^ ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil)-8-metoxi-metóxi-6-metil- -1H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-6- metil-1 H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi- etil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il- amino)-1-hidróxi-etil)-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de (S)-5-[2-(4,7- dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de -5-[(R)-1-hidróxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8- hidróxi-1H-quinolin-2-ona, maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil- indan-2-i!amino)-1 -h!dróxi-eti!)-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, (R)-8-hidróxi-5- [(S)-1 -hidróxi-2-(4,5,6,7-tetrametilindan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 8- hidróxi-5-[ (R)-1-hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5- [(R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]-naftalen-2- ilamino)-etil]-IH-quinolin-2-ona, e 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7.8-hexahidro-1H- ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

5. Medicamento de acordo com qualquer uma reivindicação pre- cedente, em que (A) é maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxietil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

6. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente, em que o sal de glicopirrônio é um racemato ou mistura de diastereói- sômeros.

7. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 5, em que o sal de glicopirrônio é um enantiômero único.

8. Medicamento de acordo com qualquer uma reivindicação pre- cedente, em que o sal de glicopirrônio é brometo de glicopirrônio.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, em que o sal de glicopirrônio é brometo de (3S,2R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]- -1,1-dimetil pirrolidínio ou brometo de (3R,2S)-3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)óxi]-1,1 -dimetil pirrolidínio.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, em que o sal de glicopirrônio é brometo de (3S,2R/3R,2S)-3-[(ciclopentil- hidroxifenillacetil)óxi]-1,1-dimetil pirrolidínio.

11. Medicamento de acordo com qualquer reivindicação prece- dente incluindo adicionalmente outra substância de fármaco que seja uma substância de fármaco antiinflamatória, broncodilatória, antihistamínica, des- congestionante ou antitussiva.

12. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 10, que esteja em forma inalável e seja (i) um aerossol incluindo uma mistura de (A), (B) e (C) em solu- ção ou dispersão em um propelente; (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente, com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente e um aerossol contendo (C) em solução ou dispersão em um propelente; (iii) uma composição nebulizável incluindo uma dispersão de (A), (B) e (C) em um meio aquoso, orgânico ou orgânico/aquoso; ou (iv) uma combinação de uma dispersão de (A) em um meio a- quoso, orgânico ou orgânico/aquoso com uma dispersão de (B) em um meio aquoso, orgânico ou orgânico/aquoso e uma dispersão de (C) em um meio aquoso, orgânico ou orgânico/aquoso.

13. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 10, em que (A), (B) e (C) estejam presentes em forma inalável como um pó seco incluindo (A), (B) e (C) finamente divididos opcionalmente junto com pelo menos um veículo particulado farmaceuticamente aceitável.

14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que (A), (B) e (C) têm um diâmetro de partícula médio de até 10 μιτι.

15. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 10, que é um pó seco em uma cápsula, a cápsula contendo uma dose de unidade de (A), uma dose de unidade de (B), uma dose de unidade de (C) e um veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para trazer o peso total de pó seco por cápsula para de 5 mg a 50 mg; ou um aerossol contendo (A), (B) e (C) em um propelente, opcio- nalmente junto com um surfactante e/ou um agente de corpulência e/ou um co-solvente apropriado para administração de um inalador de dose medida adaptado para entregar uma dose de unidade de (A), uma dose de unidade de (B) e uma dose de unidade de (C)1 ou uma fração conhecida de uma do- se de unidade de (A), uma fração conhecida de uma dose de unidade de (B) e uma fração conhecida de uma dose de unidade de (C), por atuação.

16. Uso de (A), (B) e (C) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 na preparação de um medicamento para terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada de (A), (B) e (C) no tratamento de uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflama- tória.

17. Uso de (A) como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1, 3, 4 e 5, (B) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 6, -7, 8, 9 e 10 e (C) como definido na reivindicação 1 na preparação de um medicamento para terapia de combinação por administração simultânea, seqüencial ou separada de (A), (B) e (C) no tratamento de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

18. Kit farmacêutico contendo (A) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4 e 5, (B) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 6, 7, 8, 9 e 10 e (C) como definido na reivindicação 1 em formas de dosagem de unidade separada, ditas formas sendo apropriadas para administração de (A)1 (B) e (C) em quantidades eficientes, junto com um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A), (B) e (C).