BRPI0618881A2 - composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Marc Gagnon
Andre Giroux
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DE UM COMPOSTO. A invenção abrange novos compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são inibidores da enzima da prostaglandina E sintase-1 microssomal (mPGES-1) e são, portanto, úteis para tratar a dor e/ou inflamação de uma variedade de doenças ou condições, tais como osteoartrite, artrite reumatóide e dor aguda ou crónica. São também abrangidos métodos de tratar doenças ou condições mediadas pela enzima mPGES-1 e composições farmacêuticas.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A modulação do metabolismo da prostaglandina está no centro das atuais terapias antiinflamatórias. Os NSAIDs e inibidores de COX-2 bloqueiam a atividade das cicloxigenases e sua capacidade de converter o ácido araquidônico (AA) em prostaglandina (PG) H2, PGH2 pode ser subseqüentemente metabolizado pelas prostaglandinas sintases terminais nas correspondentes PGs biologicamente ativas, isto é, PGI2, tromboxano (Tx) A2, PGD2, PGF2a e PGE2, Uma combinação de abordagens de anticorpo farmacológica, genética e neutralizante demonstra a importância da PGE2 na inflamação. Em muitos aspectos, o rompimento da sinalização dependente de PGE2 em modelos animais da inflamação pode ser tão eficaz quanto o tratamento com NSAIDs ou inibidores de COX-2, A conversão de PGH2 em PGE2 pela prostaglandina E sintases (PGES) pode, portanto, representar uma etapa pivô na propagação dos estímulos inflamatórios.
A prostaglandina E sintase-1 microssomal (mPGES-1) é uma PGES indutível após exposição aos estímulos pró-inflamatórios. A mPGES-1 é induzida na periferia e no SNC pela inflamação e representa, portanto, um novo alvo para distúrbios inflamatórios agudos e crônicos. A análise racional para o desenvolvimento de inibidores de mPGES-1 específicos gira em torno da hipótese de que a utilidade terapêutica dos NSAIDs e inibidores de Cox-2 seria largamente devida à inibição da PGE2 pró-inflamatória, enquanto o perfil do efeito colateral seria grandemente devido à inibição de outras prostaglandinas.
A presente invenção é dirigida a novos compostos que são inibidores seletivos da enzima da prostaglandina E sintase-1 microssomal e, portanto, seriam úteis para o tratamento da dor e inflamação em uma variedade de doenças e condições, tais como osteoartrite, artrite reumatóide e dor aguda ou crônica. Além disso, inibindo-se seletivamente a PGE2 pró- inflamatória, acredita-se que os compostos da invenção teriam um reduzido potencial para efeitos colaterais associados com a inibição de outras prostaglandinas pelos medicamentos antiinflamatórios não-esteróides convencionais, tais como toxicidade gastrintestinal e renal.
SUMÁRIO
A invenção abrange novos compostos de Fórmula I
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são inibidores da enzima da prostaglandina E sintase-1 microssomal (mPGES-1) e são, portanto, úteis para tratar a dor e/ou a inflamação de uma variedade de doenças e condições, tais como osteoartrite, artrite reumatóide e dor aguda ou crônica. São também abrangidos métodos de tratar doenças ou condições mediadas pela enzima mPGES-1 e composições farmacêuticas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção abrange um gênero de compostos representado pela Fórmula B
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um seu promedicamento ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto ou promedicamento, em que:
R3 é
<formula>formula see original document page 4</formula> 2e
R6 é selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) F; (3) Cl;
(4) Br; (5,) I; (6) -CN; (7) C1-C10 alquila ou C2-C10 alquenila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio ligados a dita C1-C10 alquila ou C2-C10 alquenila podem ser substituídos por um átomo de fluoro, ou dois hidrogênios nos átomos de carbono adjacentes podem ser unidos entre si e substituídos por -CH2- para formar um grupo ciclopropila, ou dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono podem ser substituídos e unidos entre si para formar um grupo espiro C3-6 cicloalquila e em que dita C1-C10 alquila ou C2- C10 alquenila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: -OH5 acetila, metóxi, etenila, R11-O-C(O)-, R35-N(R36)5 R37-N(R38)-C(O)-, ciclopropila, pirrolila, imidiazolila, piridila and fenila, dita pirrolila, imidiazolila, piridila e fenila opcionalmente substituídas por C1-C4 alquila; ou C1-C4 alalquila mono-hidróxi substituída; (8) C3.6 cicloalquila; (9) R -O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(0)k-N(R15')-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(Ris)-; (14) R19-N(R20)-C(O)-; (15,) R21-N(R22)-S(O)k-; (16) R23-C(0)-N(R24)-; (17) Z-C=C; (18) -(CH3)C=N-OH ou -(CH3)C=N-OCH3; (19) R34-O-C(O)-; (20) R -C(O)-O-; e (21) fenila, naftila, piridila, piradazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila ou furila, cada uma opcionalmente substituída por um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de: F, Cl, Br, I, C1-4alquila, fenila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, R25l-O-C(O)- e R26-N(R27)-, dita C^alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo e hidróxi;
each Z é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) Η; (2) Ci.Côalquila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio ligados a dita Ci_C6alquila podem ser substituídos por um átomo de fluoro, e em que Ci.Cealquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de: hidróxi, metóxi, ciclopropila, fenila, piridila, pirrolila, R28-N(R29)- e R30-O-C(O)-; (3) -(Ch3)C=N-OH ou - CH3)C=N-OCH3; (4) R31-C(O)-; (5,) fenil; (6) piridila ou o seu N-óxido; (7) C3-6cicloalquila, opcionalmente substituída por hidróxi; (8) tetraidropiranila, opcionalmente substituída por hidróxi; e (9) um heteróciclo aromático de cinco membros contendo 1 a 3 átomos independentemente selecionados de O, N ou S e opcionalmente substituídos por metila;
cada R15', R24 e R32 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; e (2) C1-C4 alquila;
cada R11, R12, R13; R14, R16, R235 R25', R30; R31, R34 e R39 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) Cn 4alquila, (3) C3-6cicloalquila; (4) C36cicloalquil-C1-4alquila- (5,) fenila, (6) benzila; e (7) piridila; dita C1-4alquila, C36cicloalquila, C36cicloalquil-C1- 4alquila-, fenila, benzila e piridila cada uma pode ser opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: OH, F, Cl, Br e I, e em que dita C1-4alquila pode ser ainda substituída por oxo ou metóxi ou ambos;
cada R17, R18, R19, R20, R21; R22, R265 R27, R28, R29, R35', R36. R37 e R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) C1- 6alquila; (3) C1-C6alcóxi; (4) OH e (5,) benzila ou 1-feniletila; e R17 e R18, R19 e R20, R21 e R22, R26 e R27 R28 e R29, R35 e R36; e R37 e R38 pode ser unido junto com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5 ou 6 átomos de carbono, opcionalmente contendo um ou dois átomos independentemente selecionados de -O-, -S(0)k- e -N(R32)-; e cada k é independentemente O, 1 ou 2,
Dentro do gênero, a invenção engloba um primeiro sub-gênero de compostos de Fórmula B em que R é RR -O.
Dentro do primeiro sub-gênero, a invenção abrange uma classe de compostos de Fórmula B, em que R é selecionado do grupo consistindo de: (1) C1-4alquila e
(2) C3-6Cicloalquil-C1-4alquila-, em que dita C1-4alquila e C3- 6cicloalquila cada uma pode ser opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: OH, F, Cl, Br e I.
Também dentro do gênero, a invenção abrange um segundo sub-gênero de compostos de Fórmula B em que R6 é selecionado de F, Cl, Br e I.
A invenção abrange um composto selecionado da seguinte tabela:
<table>table see original document page 6</column></row><table> <table>table see original document page 7</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
A invenção também abrange uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula B em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a invenção abrange um método para tratar uma doença ou condição mediada pela prostaglandina E-sintase-1 microssomal em um paciente humano em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar a dito paciente um composto de Fórmula B em uma quantidade eficaz para tratar a doença ou condição mediada pela prostaglandina E sintase-1 microssomal. Dentro desta forma de realização, a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo de: dor aguda ou crônica, osteoartrite, artrite reumatóide, bursite, espondilite ancilosante e dismenorréia primária.
A invenção também abrange um composto que é ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange um composto que é <formula>formula see original document page 8</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange um composto que é
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange um composto que é
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção inclui, como apropriado, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos supracitados. Para fins deste relatório, o cabeçalho "R3/R6" significa que o substituinte indicado naquela coluna é substituído na posição representa por R3 ou R6. Na coluna adjacente, o cabeçalho "R6/R3" significa que o substituinte indicado é substituído na posição R3 ou R6, não substituído na coluna anterior. Como exemplo, o Exemplo 6 representa R3=CN e R6=H ou R3=H e R6=CN, representando ambos os tautômeros.
O termo "halogêneo" ou "halo" inclui F, Cl, Br e I.
O termo "alquila" significa estruturas linears ou ramificadas e suas combinações, tendo o número indicado de átomos de carbono. Assim, por exemplo, C)-Cealquila inclui metila, etila, propila, 2-propila, s e t-butila, butila, pentila, hexila e 1,1-dimetiletila.
O termo "alquenila" significa estruturas lineares ou ramificadas e suas combinações do número indicado de átomos de carbono, tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-com-carbono, em que o hidrogênio pode ser substituído por uma dupla ligação carbono-com-carbono adicional. C2-C6-alquenila, por exemplo, inclui etenila, propenila, 1- metiletenila, butenila e similares.
O termo "alquinila" significa estruturas lineares ou ramificadas e suas combinações do número indicao de átomos de carbono, tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-com-carbono. C3-6 alquinila, por exemplo, inclui propenila, 1 -metiletenila, butenila e similares.
O termo "alcóxi" significa grupos alcóxi de uma configuração reta, ramificada ou cíclica, tendo o indicado número de átomos de carbono. C1-C6 alcóxi, por exemplo, inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e similares.
O termo "cicloalquila" significa estruturas mono, bi ou tri- cíclicas, opcionalmente combinadas com estruturas lineares ou ramificadas, tendo o indicado número de átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloeptila, adamantila, ciclododecilmetila, 2-etil-l-biciclo[4,4,0]decila, ciclobutilmetila ciclopropilmetila e similares.
Os compostos descritos aqui podem conter um centro assimétrico e podem assim existir como enantiômeros. Onde os compostos de acordo com a presente invenção possuírem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. A presente invenção inclui todos tais possíveis estereoisômeros como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, suas misturas racêmicas, bem como misturas de diastereômeros. A Fórmula I acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os pares diastereoisoméricos dos enantiômeros podem ser separados por, por exemplo, cristalização fracional de um solvente adequado e o par de enantiômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pelo uso de um ácido ou base opticamente aceito como um agente de resolução ou uma coluna HPLS quiral.
Além disso, qualquer enantiômero ou diastereômero de um composto de fórmula geral I pode ser obtido por síntese estereoespecífica, empregando-se materiais de partida ou reagentes opticamente puros de configuração conhecida.
Alguns dos compostos descritos aqui contêm duplas ligações olefínicas e, a menos que de outro modo especificado, são destinados a incluir isômeros geométricos tanto E como Z.
Alguns dos compostos descritos aqui podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. O composto de Fórmula I existe nas seguintes formas tautoméricas:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Os tautômeros individuais, bem como mistura deles, são englobados dentro da Fórmula I.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo promedicamentos dos compostos desta invenção. Em geral, tais promedicamentos serão derivativos funcionais dos compostos desta invenção, que são prontamente convertíveis in vivo dentro do composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" englobará o tratamento de várias condições descritas com o composto especificamente descritos ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, porém que converta-se no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivativos de promedicamentos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985,. Os metabólitos destes compostos incluem espécies ativas, produzidas na introdução dos compostos desta invenção dentro do ambiente biológico. Promedicamentos exemplificativos da invenção são compostos de Fórmula C.
A expressão "tratar uma doença ou condição mediada por prostaglandina E sintase-1 microssomal" significa tratar ou evitar qualquer doença ou condição que seja vantajosamente tratada ou evitada inibindo-se a enzima da prostaglandina E sintase-1 microssomal (mPGES-1). A expressão inclui o alívio da dor, febre e inflamação de uma variedade de condições, incluindo febre reumática, sintomas associados com influenza ou outras infecções virais, resfriado comum, dor nas costas inferiores e pescoço, dismenorréia, dor de cabeça, enxaqueca (tratamento agudo ou profilático), dor de dente, torceduras e entorses, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatóide, doenças degenerativas das juntas (osteoartrite), gota e espondilite ancilosante, dor musculoesquelética aguda, subaguda e crônica, síndromes tais como bursite, queimaduras, lesões e dor em seguida a procedimentos cirúrgicos e dentários, bem como o tratamento preemptivo da dor cirúrgica. Além disso, a expressão inclui a inibição da transformação neoplástica celular e crescimento de tumor metástico e, daí, o tratamento do câncer. O termo também inclui o tratamento de endometriose e doença de Parkinson, bem como o tratamento de distúrbios proliferativos mediados por mPGES-1, tais como podem ocorrer em retinopatia diabética e angiogênese tumoral. O termo "tratar" abrange não somente tratar um paciente para aliviá- Io dos sinais e sintomas da doença ou condição, mas também tratar profilaticamente um paciente assintomático, para evitar o início ou progressão da doença ou condição.
A expressão "quantidades que são eficazes para tratar" é destinada a significar a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, um sistema, animal ou humano, que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo também abrange a quantidade de um medicamento farmacêutico que evite ou reduza o risco de ocorrência do evento biológico ou médico que é procurado ser evitado em um tecido, um sistema, animal ou humano. Níveis de dosagem adequados do composto de Fórmula I usado na presente invenção são descritos abaixo. O composto pode ser administrado em um regime de uma ou duas vezes por dia.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula I como um ingrediente ativo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem sais preparados de bases que resultam em sais farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos que resultam em sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem acético, adípico, aspártico, 1,5,-naftalenodissulfônico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, 1,2-etanodissulfônico, etanossulfônico, etilenodiaminotetracético, fumárico, glicoeptônico, glicônico, glutâmico, hidriódico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, 2-naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, piválico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfurico, tartárico, ácido p-toluenossulfônico, undecanóico, ΙΟ- undecenóico e similares.
Em virtude da atividade inibitória de mPGES-1 dos compostos da presente invenção, os compostos de fórmula I são úteis para o alívio da dor, febre e inflamação de uma variedade de condições, incluindo febre reumática, sintomas associados com influenza ou outras infecções virais, resfriado comum, dor das costas inferiores e de pescoço, dismenorréia, dor de cabeça, enxaqueca (tratamento agudo e profilático), dor de dente, torceduras e entorses, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite rematóide, artrite reumatóide juvenil, doenças degenerativas das juntas (osteoartrite), gota aguda e espondilite ancilosante, síndromes de dor musculoesquelética aguda, sub-aguda e crônica, tais como bursite, queimaduras, lesões e dor em seguida a procedimentos cirúrgicos e dentários, bem como o tratamento preemptivo de dor cirúrgica. Além disso, tal composto pode inibir as transformações neoplásticas celulares e crescimento de tumor metastático e, daí, pode ser usado no tratamento do câncer. Os compostos de Fórmula I podem também ser úteis para o tratamento ou prevenção da endometriose, artropatia hemofílica e doença de Parkinson.
Os compostos de fórmula I também inibem a contração do músculo liso induzida por prostanóide, evitando a síntese das prostanóides contráteis e, daí, podem ser de uso no tratamento da dismenorréia, trabalho de parto prematuro e asma.
Em virtude de sua inibição seletiva da enzima mPGES-1, os compostos de Fórmula I provam-se úteis como uma alternativa para os medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (NSAID'S) convencionais, particularmente onde tais medicamentos antiinflamatórios não-esteróides podem ser contra-indicados, tal como em pacientes com úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite ou com uma história recorrente de lesões gastrintestinais; sangramento GI, distúrbios de coagulação, incluindo anemia, tais como hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas de sangramento (incluindo aqueles relativos à função de plaquetas reduzida ou prejudicada); doença dos rins (p. ex., função renal prejudicada); aqueles antes da cirurgia ou tomando anticoagulantes; e aqueles susceptíveis de asma induzida por NSAID.
Similarmente, os compostos de fórmula I serão úteis como um substituto parcial ou completo para NSAIDs convencionais, em preparações em que eles são presentemente coadministrados com outros agentes ou ingredientes. Assim, em outros aspectos, a invenção abrange composições farmacêuticas para tratar doenças mediadas por mPGES-1 como definido acima, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz não-tóxica do composto de fórmula I como definido acima e um ou mais ingredientes, tais como outro aliviador de dor, incluindo acetaminofeno ou fenacetina; analgésicos opióides, tais como codeína, fentanila, hidromorfono, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfina, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; um potenciador incluindo cafeína; um antagonista-H2; hidróxido de alumínio ou magnésio; simeticona; um descongestionante incluindo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilexedrina ou levo-desoxiefedrina; um antitussígeno, incluindo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano ou dextrametorfano; um diurético; uma antiistamina sedativa ou não sedativa; um inibidor da bomba de prótons, tal como omeprazol; um antagonista da bradicinina-1; um antagonista do receptor VRl; e um bloqueador do canal de sódio (NAV1). Para o tratamento ou prevenção da enxaqueca, a invenção também abrange co-administração com um agonista 5,-HT, tal como rizatriptano, sumatriptano, zolmitriptano e naratriptano ou um antagonista CGRP. Além disso, a invenção abrange um método de tratar doenças mediadas por mPGES-1, compreendendo: administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz não tóxica do composto de fórmula I, opcionalmente coadministrado com um ou mais de tais ingredientes, como listados imediatamente acima.
Como indicado acima, as composições farmacêuticas para tratar doenças mediadas por mPGES-1, como definido acima, podem opcionalmente incluir um ou mais ingredientes como listados acima.
Em outro aspecto, a invenção abrange a co-administração de um inibidor da bomba protônica com um composto de fórmula I. Os inibidores da bomba protônica que podem ser utilizados neste aspecto da invenção incluem omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados. Estes inibidores de bomba protônica são comercialmente disponíveis, p. ex., omeprazol (PRILOSEC, AstraZeneca), lansoprazol (PREVACID, TAP Pharmaceuticals), rabeprazol (ACIPHEX, Janssen Pharmaceuticals), pantoprazol (PROTONIX, Wyeth-Ayerst) e esomeprazol (NEXIUM, AstraZeneca). Os ditos inibidores da bomba protônica podem ser administrados em doses convencionais. Por exemplo, omeprazol ou omeprazol magnésio pode ser administrado a uma dose de 10 mg, 10 mg ou 40 mg. Lansoprazol pode ser administrado em uma dose de 15 mg ou 30 mg. Rabeprazol sódio pode ser administrado a uma dose de 20 mg. Pantoprazol pode ser administrado a uma dose de 20 mg ou 40 mg. Esomeprazol pode ser administrado a uma dose de 20 mg ou 40 mg. O composto de fórmula Ieo inibidor de bomba de prótons podem ser administrados concomitantemente em uma única forma de dosagem farmacêutica ou como duas formas de dosagem separadas, tomadas por um paciente substancialmente ao mesmo tempo. Alternativamente, o composto de fórmula Ieo inibidor de bomba de prótons podem ser tomados seqüencialmente em tempos separadamente escalonados, contanto que os efeitos farmacêuticos dos dois agentes estejam sendo realizados pelo paciente ao mesmo tempo.
A composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo pode ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como tabletes, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura das composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservantes, a fim de fornecer as preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a manufatura de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de aglutinação, por exemplo, amido, gelatina ou goma arábica e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, para retardar a desintegração e absorção no do trato gastrintestinal e, desse modo, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes U.S. Nos. 4,25,6.108; 4,166.45,2; e 4,265,.874, para formar tabletes terapêuticos osmóticos para liberação de controle.
As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim, ou como cápsulas de gelatina moles, em que os ingredientes ativos são misturados com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Exemplificando, uma formulação para a presente invenção é uma cápsula enchida seca, contendo uma mistura de 5,0/5,0 de celulose microcristalina e lactose e 1 mg, 10 mg ou 100 mg do composto de fórmula I.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; os agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfátido naturalmente ocorrente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como polioxietileno sorbitol monooleato, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais preservativos, por exemplo, etila ou n- propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
As formulações líquidas incluem o uso de sistemas de suprimento de medicamento auto-emulsificantes e tecnologia de NanoCrystal®. Complexos de inclusão da ciclodextrina podem também ser utilizados.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles expostos acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa, pela adição de água, fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes. As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfátidos naturalmente ocorrentes, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais, derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monoleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo e aromatizante e agentes de coloração. As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, empregando- se aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser empregados, são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos de fórmula I podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o medicamento com um excipiente não-irritativo adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derretem-se no reto para liberar o medicamento. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões etc., contendo o composto de fórmula I (para fins deste pedido, aplicação tópica incluirá colutórios e gargarejos).
As composições farmacêuticas da invenção podem também utilizar intensificadores de absorção, tais como tween 80, tween 20, Vitamina E TPGS (d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato) e Gelucire®.
Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 140 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, a inflamação pode ser eficazmente tratada pela administração de cerca de 0,01 a 5,0 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia, preferivelmente 2,5 mg a 1 g por paciente por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral de humanos pode conter de 0,5 mg a 5 g de agente ativo composto com uma apropriada quantidade conveniente de material veículo, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas unitárias de dosagem geralmente conterão entre de cerca de 1 mg a cerca de 5,00 mg de um ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 5,0 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 5,00 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg. Quantidades de dosagem de 4 mg, 8 mg, 18 mg, 20 mg, 36 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg e 640 mg podem também ser empregadas. As formas de dosagem unitárias contendo 1, IOou 100 mg
são também abrangidas.
Deve ser entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de medicamento e severidade da doença particular sofrendo terapia.
Os seguintes compostos exemplificam a invenção. Estes compostos foram sintetizados em seguida aos esquemas e exemplos descritos abaixo.
<formula>formula see original document page 21</formula>
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>
Métodos de Síntese
Os compostos de Fórmula I da presente invenção podemer preparados de acordo com as rotas sintéticas resumidas nos Esquemas 1 e 4 abaixo e pelos seguintes métodos descritos ali. O imidazol da Fórmula I pode ser preparado em uma seqüência de multi-etapas da fenantrenoquinona i. necessária. A fenantreno imidazol iii é obtida tratando-se a fenantrenoquinona i e um aldeído apropriadamente substituído ii com um reagente, tal cono NH4OAc ou NH4HCO3 em um solvente tal como ácido acético. O tratamento do imidazol iii com CuCN em um solvente tal como DMF ou DMSO produz a mono ou bis-nitrila (M = CCN) Ia. Interconversão de grupo funcional subseqüente pode ser realizada em qualquer das posições R1 a R°. Por exemplo, se um ou mais dos substituintes RaR igualarem Cl, Br ou I e se M for diferente de CBr ou Cl, Ia poderia ser convertido em Ib colocando-se Ia na presença de uma alquinila monossubstituída, um estanano, um ácido borônico, um borano ou um boronato, sob condições que promovam reação de acoplamento cruzado, tal como aquecimento na presença de um catalisador, tal como Pd(PPh3)4 e CuI, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou diisopropilamina e em um solvente adequado, tal como THF, DMF ou DME. Esta etapa exemplificada por último ou qualquer outra transformação de grupo funcional apropriada pode ser iterativamente repetida em R1 a R8.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 32</formula>
A fenantrenoquinona i pode ser preparada de acordo com as seqüências resumidas no Esquema 2 e 3, A desprotonação do sal de fosfônio iv (esquema 2), na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou metóxido de sódio, em um solvente tal como DMF, seguido pela adição do aldeído v, produz o estilbeno vi como uma mistura de isômeros E e Ζ. A ciclização intramolecular desta mistura na exposição à luz UV, na presença de um agente oxidante, tal como iodo, e um limpador de ácido, tal como óxido de propileno, em um solvente adequado, tal como cicloexano, produz o fenantreno vii. Este fenantreno viia pode ser diretamente oxidado com um agente oxidante, tal como CrO3, em um solvente adequado, tal como ácido acético, para fornecer a fenantrenoquinona i ou, opcionalmente, fenantreno viia poderia ser ainda eleborado em fenantreno viib pela interconversão apropriada de qualquer um do grupo funcional 1 a R8, tal como transmetalação com um reagente organometálico, tal como butil lítio, em um solvente adequado, tal como THF, seguido pela adição de um eletrófilo, tal como iodo ou bióxido de carbono. Alternativamente (Esquema 3), o ácido fenilacético viii pode ser condensado com o aldeído ix na presença de uma base, tal como carbonato de potássio e na presença de anidrido acético, para propiciar o nitro estilbeno x. Esta nitro arila χ é então reduzida com um apropriado agente de redução, tal como ferro ou sulfato de ferro, na presença de hidróxido de amônio em um solvente adequado, tal como ácido acético, para produzir a amina xi. A diazotização desta amina xi com nitrito de sódio, na presença de hidróxido aquoso, tal como hidróxido de sódio, seguido por acidificação com um ácido, tal como ácido sulfurico e ácido sulfamico, e ciclização na presença de um catalisador, tal como cobre ou um ferroceno, gera o ácido carboxílico de fenantreno xii. Este fenantreno pode ser oxidado e simultaneamente descarboxilado empregando-se um apropriado agente de oxidação, tal como trióxido de cromo, em solvente adequado, tal como ácido acético, para propiciar a fenantrenoquinona i.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 33</formula> Esquema 3
<formula>formula see original document page 34</formula>
Como mostrado no Esquema 4, a proteção do halofenantreno xiii com um apropriado grupo de proteção, tal como 2- (trimetilsilil)etoximetila, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou diisopropiletilamina, em um solvente adequado, tal como DMF ou cloreto de metileno, propicia o fenantreno imidazol protegido xiv. Este fenantreno imidazol xiv é então carbonilado com monóxido de carbono, na presença de um catalisador, tal como Pd(OAc)2 e na presença de uma base, tal como trietilamina, em uma mistura de um solvente alcoólico, tal como metanol e DMF, ou qualquer outro solvente orgânico adequado. O tratamento do éster xv com um reagente nucleofílico, tal como um organolítio, organocério ou reagente de Grignard em um solvente orgânico, tal como éter, THF ou cloreto de metileno (reagente de Grignard), fornece o álcool terciário xvi. A remoção do grupo de proteção imidazol, por exemplo, tratando-se xvi com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou na presença de uma fonte de fluoreto, tal como TBAF, em um solvente orgânico, tal como THF, propicia o imidazol desprotegido xvii. O tratamento deste fenantreno imidazol xvii com CuCN em um solvente, tal como DMF ou DMSO, produziu a mono ou bis-nitrila (M = CCN) Id. Interconversão do grupo funcional subseqüente pode ser realizada em qualquer uma das posições R1 a R8. Por exemplo, se um ou mais dos substituintes RaR igualarem Cl, Br ou I e se M for diferente de CBr ou Cl, Id poderia ser convertido em Ie colocando-se Id na presença de uma alquinila monossubstituída, um estanano, um ácido borônico, um borano ou um boronato, sob condições que promovam reação de acoplamento cruzado, tal como aquecimento na presença de um catalisador, tal como Pd(PPh3)4 e CuI e na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou diisopropilamina, em um solvente adequado, tal como THF, DMF ou DME. Esta etapa exemplificada por último, ou qualquer outra transformação de grupo funcional apropriada, pode ser iterativãmente repetida em R1 a R8.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 35</formula>
A amina secundária de imidazol pode ser substituída como descrito no Esquema 5„ tratando-se uma fenantreno imidazol I apropriadamente funcionalizado com um reagente tal como um agente acilante ou um agente alquilante, tal como iodeto de metila, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como DMF.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 36</formula>
EXEMPLOS
A invenção é exemplificada pelos seguintes exemplos não limitativos:
EXEMPLO 14 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-S-metilbutil-l-in-l-il)-lH-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il]-3-fluorobenzotrinila
<formula>formula see original document page 36</formula>
6,9-dibromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-
solução de 30 g (82 mmol) de 3,6- dibromofenantreno-9,10-diona (Bhatt, Tetrahedron, 1963, 20, 803) em 1,0 1 de ácido acético foram adicionados 25,.9 g (328 mmol) NH4HCO3, seguido por 26 g (164 mmol) de 2-fluoro-6-clorobenzaldeído. A solução foi agitada durante a noite a 130 0C, esfriada até a temperatura ambiente e vertida dentro de 2,5 1 de água. A mistura foi filtrada, lavada com água, seguido por hexano e éter de dietila. O sólido resultante foi refluxado em 1,0 1 de tolueno com um aparelho Dean-Stark e aprox. 100 ml de água foram removidos durante 3 horas. No esfriamento à temperatura ambiente, um sólido bege cristalizou-se da solução. Este sólido foi filtrado, lavado com tolueno e bombeado sob pressão reduzida para propiciar 32 g (80 %) de 6,9-dibromo-2-(2-cloro-6- fluorofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol.
Etapa 2: 2-(6-bromo-9-cloro-1H-fenantro[9,10-(i]imidazol-2- il)-3 -fluorobenzonitrila
Em uma solução de DMF (10 ml) de 3,0 g de 6,9-dibromo-2- (2-cloro-6-fluorofenil)-lH-fenantro [9,10-d] imidazol da Etapa 1, foram adicionados 5,87 mg of CuCN e a solução foi agitada durante a noite a 130 °C. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, seguido pela adição de hidróxido de amônio aquoso e acetato de etila. As amadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, empregando-se um gradiente de 30% a 5,0 % de acetato de etila/hexano para propiciar 5,00 mg de 2-(6-bromo-9- cloro-1 H-fenantro [9,10-d] imidazol-2-il)-3 -fluorobenzonitrila.
Etapa 3: 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3-metilbutil-1-in-l-il)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-3-flurobenzonitrila
Em uma solução DMF (2 ml) de 2-(6-bromo-9-cloro-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)-3-fluorobenzonitrila (320 mg) from Etapa 2 foram adicionados 5 ml of trietilamina, 0.1 ml of 2-metil-3-butin-2-ol, 20 mg of CuI e 82 mg of Pd(PPh3)4, A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 °C, esfriada até a temperatura ambiente e e diluída com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica empregando-se um gradiente de 30 % to 5,0 % de acetato de etila/hexano para propiciar 85 mg de 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3-metilbutil-l-)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-3- fluorobenzonitrila.
1H NMR (Acetona-d6): δ 8.89 (s, 2H), 8.71 (bs, 1H), 8,51 (bs, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,88-8,72 (m, 4H), 4,55 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
Exemplo 25 2-(6-cloro-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1: l-(3-fenantril)etanona oxima
Em 200 ml de etanol absoluto foi combinada uma mistura de 50 g (0,23 mol) de l-(3-fenantril)etanona e 40 g de cloridretode hidroxilamina. A solução foi aquecida ao refluxo seguida pela adição de 70 ml de piridina. Após 3 horas, a reação foi esfriada à temperatura ambiente e a solução rotovaped. Uma mistura de gelo/água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada por 1 h. O resultante sólido não totalmente branco foi filtrado, lavado com água e secado por ar para propiciar, após recristalização em dietil éter, 32 g de l-(3-fenantril)etanona oxima.
Etapa 2: 3-fenantrilamina Em 385 g ácido polifosfórico at 100 0C foram adicionados 32 g (0,14 mol) of l-(3-fenantril)etanona oxima da Etapa 1 durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 100 0C por 2 h, esfriada até a temperatura ambiente, seguido pela adição de água/gelo. Agitada 30 minutos, filtrada e lavada com água. Este sólido branco foi então colocado em 5,00 ml of metanol e 40 ml of HCl concentrado. A reação foi refluxada durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura de de acetato de etila/água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi tornada básica com 10 N KOH. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para propiciar 25 g de 3- fenantrilamina como um sólido bege.
Etapa 3: 3-clorofenantreno
CuC12 (21 g) foi secado sob elevado vácuo a 115 °C por 90 minutos, em seguida esfriado a 65 °C, seguido pela adição de 25,0 ml de acetonitrila seca e 26 g de t-butil nitrito. A 3-fenantrilamina (25 g) da Etapa 2 foi adicionada durante 30 minutos como uma solução em 100 ml de acetonitrila. A reação foi agitada 45 minutos a 65°C, esfriada até a temperatura ambiente seguido pela adição de 1 L de 1 N HCl. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica empregando-se hexano como o eluente para propiciar um sólido branco que foi recristalizado de hexano para produzir 14,4 g de 3- clorofenantreno as um sólido branco. Etapa 4: 3-clorofenantreno-9,10-diona
Em uma solução de 12,5 g (58,7 mmol) de 3-clorofenantreno da Etapa 3 em 35,0 ml de ácido acético foram adicionados 23,5 g (0,23 mol) de Cr03. A reação foi agitada por 2 h at 100°C, esfriada até a temperatura ambiente e vertida em 2 1 de água. A suspensão foi agitada 1 h, filtrada e lavada com água. O resíduo foi secado sob elevado vácuo para propiciar 12,5 g (88%) de 3-clorofenantreno-9,10-diona.
Etapa 5: 6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol foi preparado pelo seguinte procedimento descrito no Exemplo 14, Etapa 1, porém substituindo-se 3,6- dibromofenantreno-9,10-diona por 3-clorofenantreno-9,10-diona substituindo-se 2-fluoro-6-clorobenzaldeído por 2,6-dibromobenzaldeído para propiciar 27 g of 6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1 H-fenantro[9,10-J]imidazol como um sólido não totalmente branco.
Etapa 6: 2-(6-cloro-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2- il)isoftalonitrila
Em uma solução de DMF (300 ml) de 32 g (65,7 mmol) de 6- cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol da Etapa 5 foram adicionados 14,7 g of CuCN. A reação foi agitada durante a noite a 80°C, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em uma mistura de 1,5 L of água, 1,5 L of de acetato de etila e 200 ml de hidróxido de amônio concentrado e agitada 1 h na temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram lavadas com 10 % hidróxido de amônio, água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi chicoteado em tolueno (2X 200 ml) e acetato de etila (1 L). O sólido obtido foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica em 5 porções utilizando-se um gradiente de 60% a 80% a 100% de acetato de etila/hexano para propiciar 19,9 g of 2-(6-cloro-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14,32 (s, 1H), 9,0-8,9 (m, 2H), 8,55-8,45 (m, 4H), 7,99 (t, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Exemplo 36
2-(6-bromo-9-cloro- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2- il)isoftalonitrila
Etapa 1: l-bromo-4-[2-(4-clorofenil)vinil]benzeno
Em uma solução de brometo de (4- bromobenzil)trifenilfosfônio (396 g; 0,77 mol) em 2,5 L de DMF a 0°C, foram adicionados 37 g (0,92 mol) de NaH (60 % em óleo) em quatro porções. A solução foi agitada 1 h a 0 °C seguido pela adição de 109 g (0,77 mol) de 4-clorobenzaldeído em duas porções. Esta mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada lhe esfriada rapidamente vertendo-se a reação dentro de uma mistura de 5 °C de 10 L de água e 2,5 L de Et2O. A camada aquosa foi extraída com Et2O, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO^ Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido in 1,5 L de ciclohexano e filtrado através de uma almofada de silica gel (lavagem com ciclohexano). 16 g de um isômero cristalizou-se da solução como um sólido branco e, após evaporação dos voláteis, 166 g do outro isômero l-bromo-4-[2-(4- clorofenil)vinil]benzeno foram isolados.
Etapa 2: 3-bromo-6-clorofenantreno
Um vaso de 2 1, equipado com uma camisa esfriada por água interna de pirex foi, foi carregado com 5,16 g (17 mmol) de l-bromo-4-[2-(4- clorofenil)vinil]benzeno da Etapa 1, 2 L de ciclohexano, 25 ml de THF, 25 ml de óxido de propileno e 6,7 g (26 mmol) de iodo. A solução agitando foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio e foi exposta à luz UV por 24 h inserindo-se uma lâmpada de mercúrio de média pressão de 45,0 W internamente. A reação foi extinta com 10% de Na2S2Os e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de Na2S04 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi chicoteado em uma quantidade mínima de acetato de etila, para propiciar aproximadamente 5 g de 3-bromo- 6-clorofenantreno como um sólido.
Etapa 3: 3-Bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona Em uma solução de 3-bromo-6-clorofenantreno da Etapa 2 (1,71 g; 5,86 mmol) em 35 ml de ácido acético foram adicionados 2,3 g (23,5 mmol) de CrO3. A mistura foi agitada 2 h at 100 °C, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em 300 ml de água e agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada, lavada com água e Et2O e bombeada sob pressão reduzida para propiciar 1,67 g de 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona como um sólido.
Etapa 4: 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol
Em uma solução de 15,5 g de 3-bromo-6-clorofenantreno- 9,10-diona da Etapa 3 em 400 ml de ácido acético, foram adicionados 74,2 g de acetato de amônio e 19,1 g de 2,6-dibromobenzaldeído. A mistura foi agitada durante a noite a 120°C, esfriada até a temperatura ambiente, diluída em 4 L de água e filtrada. O sólido resultante foi refluxado 2 h em tolueno com um aparelho Dean Stark. Após esfriar até a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada, o sólido lavado com tolueno e o sólido bege resultante secado sob elevado vácuo para produzir 26 g de 9-bromo-6-cloro-2-(2,6- dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol.
Etapa 5: 2-(9-bromo-6-cloro-lH-fenantro[9, 10-<i]imidazol-2- il)isoftalonitrila
Em uma solução de 26 g de 9-bromo-6-cloro-2-(2,6- dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol da Etapa 4 em 200 ml de DMF seco foram adicionados 14,2 g de CuCN. A reação foi agitada durante a noite a 85°C, esfriada até a temperatura ambiente, salmoura foi adicionada e a mistura agitada for 30 minutos. A solução foi diluída em acetato de etila, lavada com 10% de hidróxido de amônio, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para propiciar 26 g de 2-(9-bromo-6-cloro-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoflalonitríla como um sólido. 1H NMR (Acetona-dô): 9,19 ((s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,71 bs, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,07 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
Exemplo 40
2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3-rnetilbut-l-in-1 -il)- lH-fenantro[9,10- d] imidazol-2-il] isoftalonitrila <formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa 1: Acido (2E)-2-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2- nitrofenil)acrílico
Um frasco de 2 1, equipado com um agitador mecânico, foi carregado com 183 g de 2-nitro-4-clorobenzaldeído, 212 g de 4-ácido bromofenilacético e 233 ml de anidrido acético. A esta solução foram adicionados 82 g de carbonato de potássio e a reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura escura resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e 1,6 L de água foram adicionados, seguido por 800 ml de 10% HCl. A solução foi decantada e absorvida em água/acetato de etila. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em EtOH e o licor mãe foi triturado mais 4 vezes com EtOH para propiciar 219 g do desejado ácido (2E}-2-(4- bromofenil)-3-(4-cloro-2-nitrofenil)acrílico. Etapa 2: Acido(2E)-3-(2-amino- 4-clorofenil)-2-(4-bromofenil)acrílico
Em uma solução a 50 °C de 135 g de ácido (2E)-2-(4- bromofenil)-3-(4-cloro-2-nitrofenil)acrílico da Etapa 1 em 1,2 L de ácido acético e 80 ml de água, foram adicionados 98 g de uma porção de ferro (pó) mantendo-se a temperatura abaixo de 50 0C. A mistura foi agitada 2 h a 50 °C, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (11) e filtrada através de um tampão de celite. Água (11) foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada 2 vezes com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Acido acético residual foi removido pela adição de IL de H20 to the crude mixture, the solution was filtered e washed with an additional 1 1 de H2O e finalmente o sólido foi secado sob elevado vácuo para propiciar 130 g de ácido (2E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-2-(4-bromofenil)acrílico.
Etapa 3: 3-Bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona
Esta quinona pode ser obtida seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 36, Etapa 1 a 3 ou pela utilização do seguinte procedimento: a uma solução de 0°C de 118 ml de ácido sulfurico concentrado em 1,01 de água foi adicionada em gotas uma solução preparada como segue: 65 g de ácido (2E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-2-(4- bromofenil)acrílico da Etapa 2 em 1 L de água seguido pela adição de 11 g de NaOH e agitando-se por 10 minutos a 0 °C, adição de NaNO2 (15 g) e agitando-se a solução resultante a 0 °C por 20 minutos. Após 30 minutos, ácido sulfâmico (12,5 g) foi adicionado a esta mistura e, após desprendimento de gás, 1,3 1 de acetona foram adicionados e a solução foi agitada a 0 °C por 10 minutos. Esta mistura foi então adicionada a uma solução de ferroceno (6,9 g) em 480 ml de acetona, resultando na formação de um precipitado verde.
Após agitar por 20 minutos, foi adicionada água (2,0 1), o sólido foi filtrado e o ácido 6-bromo-3-clorofenantreno-9-carboxílico foi obtido e permitido secar ao ar. Este fenantreno bruto foi colocado em 2,0 1 de ácido acético, seguido pela adição de 54 g de CrOs. A reação foi colocada a 110 °C e, após agitar por 1h, 18 g de CrOs foram adicionados. A reação foi monitorada por TLC e 18 g de CrO3 foram adicionados a cada hora por 3 horas, onde 100% de conversão foram observados por 1H NMR. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída em água (2,0 1), filtrada e lavada com água (1,0 1) para propiciar, após secagem, 37 g de 3-bromo-6-clorofenantreno-9,10-diona como um sólido amarelo.
Etapa 4: 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-1H- fenantro [9,10-d] imidazol
Este imidazol foi obtido seguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 36, Etapa 4.
Etapa 5: 2-(9-bromo-6-cloro-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2- il)i softalonitrila
Este imidazol foi obtido seguindo-se o procedimento descrito para o Exemplo 36, Etapa 5.
Etapa 6: 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3-metilbut-l-in-l-il)-lH- fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
Em uma solução de 13 g de 2-(9-bromo-6-cloro-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila in 240 ml de DMF são adicionados 5,5 ml de 2-metil-3-butin-2-ol, 2,0 g de tetracis(trifenilfosfino)paládio, 1,1 g de iodeto de cobre e 5,6 ml de diisopropilamina. A mistura é agitada a 55 0C por 1 h, em seguida esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (250 ml). Água (250 ml) é adicionada e as camadas foram separadas, a fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e os voláteis são removidos sob pressão reduzida. A mistura bruta é então purificada sobre gel de sílica empregando-se 50% de hexano/acetato de etila. O produto é então recristalizado em THF e triturado em mistura de acetato de etila/éter para propiciar 5,4 g de [9-cloro-6-(3-hidróxi-3-metilbut-l-in-l-il)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila como um sólido amarelo claro.
1H-NMR (Acetona-dé): 8,93 (s, 2H), 8,53 (m, 2H), 8,36 (d, 2H), 8,01 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 4,53 (s, 1H), 1,61 (s, 6H).
Exemplo 60
2-(l-{[diidróxi(dióxido)fosfino]metil} -1 H-fenantro[9,10-d] imidazol-2-il)isoftalonitrila
Etapa 1: 2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d)imidazol <formula>formula see original document page 46</formula>
Este imidazol foi obtido seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 36, Etapa 4, porém substituindo-se o 3-bromo-6-clorofenantreno- 9,10-diona por fenantreno-9,10-diona, para propiciar o 2-(2,6-dibromofenil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol
Etapa 2: 2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila Este composto foi obtido empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 36, Etapa5, porém substituindo-se o 9-bromo-6-cloro-2- (2,6-dibromofenil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol por 2-(2,6-dibromofenil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol para propiciar a desejada 2-(lH-fenantro[9,ΙΟ- d]imidazol-2-il)isoftalonitrila.
Etapa 3: 2-[l-(clorometil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2- iljisoftalonitrila
2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila da Etapa 2 (1 g, 2,91 mmol) foi misturada com carbonato de césio (1,14 g, 3,49 mmol) em cloroiodometano (10 ml). A mistura foi aquecida a 80 0C durante a noite. A reação foi esfriada à temperatura ambiente e vertida em 200 ml de água e 500 ml de acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 200 ml de água, 200 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, 100 ml de salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash empregando-se 40% de acetato de etila em hexano, para fornecer 357 mg de 2-[l-(clorometil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila (31%) mais 650 mg de uma mistura de produto e material de partida.
Etapa 4: 2-( 1 -{ [dlHidróxi(dioxido)fosfino]metil} -1 H- fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
A 2-[ 1 -(clorometil)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrila da Etapa 3 (200 mg, 0,509 mmol) foi misturada com tetrametilamônio di(terc-butil)fosfato (288 mg, 1,02 mmol) em DMF (5 ml) e aquecida a 50 0C por 8 horas. Foi esfriada à temperatura ambiente e vertida em 15 ml de água e 35 ml de acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 10 ml de água (duas vezes), 10 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada, salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash usando-se 50 - 70% de acetato de etila em hexano, para fornecer 221 mg de fosfato protegido (77%). 155 mg deste sólido foram dissolvidos em 10% de TFA/tolueno (3 ml) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por uma RP- HPLC semi-preparativa, empregando-se uma coluna Cl8 e eluindo-se com um gradiente de 44 - 49% de acetonitrila + 0,2% TFa durante 8 min. As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer 80 mg da desejada 2-(l-{[diidróxi(dióxido)fosfino]metil}-lH-fenantro[9,10- d] imidazol-2-il)isoftalonitrila.
1H NMR (DMSO): 9,05 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,54-8,61 (m, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 8,70-8,85 (m, 4H), 6,21 (d, 2H).
Exemplo 87
2-[6-bromo-9-( -hidróxi-l-metiletil)-lH-fenantro[9, 10- d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1: 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10- d]imidazol
Uma suspensão de di-bromoquinona (38,6 g, 0,1 mol), acetato de amônio (165, 2,1 mol) e dibromobenzaldeído (45 g, 0,1 mol) em ácido acético (1,5 1) foi aquecida ao refluxo por 16 h. A mistura de reação foi extinta vertendo-a dentro de água (2,2 1), seguido por agitação por 2 h. A solução resultante foi filtrado e enxaguado sucessivamente com água e hexanos. Os sólidos foram então aquecidos sob refluxo em tolueno (600 ml) com um Dean Stark por 4 h e então filtrados para propiciar o desejado 6,9- dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol como um pó bege (62,3 g, 97%).
Etapa 2: 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi] metil}-lH-fenantro[9, 10-d]imidazol Em uma suspensão de 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro[9, 10-d]imidazol da Etapa 1 (61,8g, 0,1 mol) em THF (980 ml) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 10 g, 0,25 mol). A suspensão foi agitada a 0 0C por 15 minutos, seguido pela adição de SEMCl (45 ml, 0,25 mol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h, após o que foi vertida em água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com salmoura, secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada. O material bruto foi chicoteado em hexanos/dietil éter por 4 h, em seguida filtrado para obter-se 6,9-dibromO- 2-(2,6-dibromofenil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-fenantro[9,10- d]imidazol como um pó bege (71,5 g, 95%).
Etapa 3: metil 6-bromo-2-(2,6-dibromofenil-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi] metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-carboxilato
Em uma solução de 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-fenantro[9,10-d]imidazol da Etapa2 (22,8 g, 30,8 mmol) em DMF (150 ml) e MeOH (150 ml) em um frasco de fundo redondo de 1 litro de 3 gargalos foi adicionado Pd(OAc)2 (350mg, 1,5 mmol) e dppf (1,7 g, 3,0 mmol). A mistura foi desgaseificada três vezes e retro- carregada com monóxido de carbono. Trietilamina (9,5 ml, 43 mmol) foi então adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono, por 1 h. A reação foi extinta vertendo-se- a dentro de água e acetato de etila. Foi então filtrada através de Celite, a fase aquosa extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (0-5% acetato de etila em tolueno) para propiciar os isômeros do desejado metil 6-bromo-2-(2,6- dibromofenil)-l-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-9- carbooxilato como sólidos bege (9,8 g, 44%).
Etapa 4: 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-9-il]propan-2-ol
Em uma solução de -78 0C de metil 6-bromo-2-(2,6- dibromofenil)-l- {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} - lH-fenantro[9,10-d]imidazol-9- carboxilato isomérico da Etapa 3 (9,9 g, 13,8 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) foi adicionado brometo de metil magnésio (3,0 M em Et2O, 33 ml) via funil de adição. A mistura foi então aquecida a -40 °C, agitada nesta temperatura por 0,5 h, em seguida aquecida a entre -30 e -35 °C e agitada nesta temperatura por 2 h. A mistura de reação foi então aquecida a -25 °C, agitada por 3 h e então agitada a 0 °C por 1,5 h. A reação foi extinta vertendo-se-a dentro de água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com salmoura, secada sobre Na2S O4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em THF (150 ml) e esfriado a 0°C. TBAF (1,0 M em THF, 35 ml) foi então adicionado e a mistura aquecida ao refluxo por 17 h, em seguida extinta com 25 % NH4OAc, a fase aquosa extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material obtido após purificação por cromatografia flash sobre sílica (5 - 30 % THF em tolueno) foi chicoteado em tolueno por 5 h e então filtrado para propiciar 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-9-il]propan-2- ol como um pó granco (4,53 g, 5,6 %, 2 Etapas).
Etapa 5: 2-[6-bromo-9-(l -hidróxi-1 -metiletil)- IH- fenantro[9,10-d] imidazol-2-il]isoftalonitrila
Cianeto de cobre (420 mg, 4,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-[6-bromo-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10- d]imidazol-9-il]propan-2-ol em temperatura ambiente da Etapa 4 (1,25 g, 2,1 mmol) in DMF (100 ml) e a mistura aquecida a 80 0C por 18 h, após o que foi vertida dentro de uma mistura de NH4OH e acetato de etila por 1 h. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com água, uma vez com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material obtido após purificação por cromatografia flash sobre sílica (20 - 80% acetato de etila em tolueno) foi chicoteado em acetato de etila e THF por 2he então filtrado para propiciar 2-[6-bromo-9-(l-hidróxi-1- metiletil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila como um sólido amarelo (25,0 mg, 25,%).
1H NMR δ (ppm) (DMSO with TFA adicionado: 9,08 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 8,45-8,39 (4 H, m), 7,99-7,91 (3 H, m), 1,61 (6 H, s).
Exemplo 88
2- [6-(ciclopropiletinil)-9-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-1H- fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa 1: 2- [6-(ciclopropiletinil)-9-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-1H- fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrila
Um frasco de fundo redondo contendo 2-[6-bromo-9-(l - hidróxi-1 -metiletil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrila do
Exemplo 87 (1,26 g, 2,62 mmol), Pd(PPh3)4 (190 mg, 0,27 mmol) e iodeto de cobre (100 mg, 0,52 mmol) foi purgado com nitrogênio por 15 minutos, seguido pela adição de DMF (50 ml), ciclopropil acetileno (1,4 ml, 21 mmol) e diisopropilamina (560 μΐ, 4 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 - 65°C por 3,5 h, esfriada à temperatura ambiente e então vertida dentro de uma mistura de NH4OH e acetato de etila e agitada por 1 h. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica lavada uma vez com água, uma vez com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material obtido após purificação por cromatografia flash sobre sílica (30 - 100 5 de acetato de etila em tolueno) foi chicoteado em tolueno por 2 h e então filtrado para propiciar 2-[6-(ciclopropiletinil)-9-(l-hidróxi-1-metiletil)- lH-fenantro[9, 10-d] imidazol-2-il] isoftalonitrila como um sólido amarelo (35,0 mg). O licor mãe foi combinado com as frações misturadas e repurificado por cromatografia flash sobre sílica (3 - 40% acetonitrila em tolueno) para propiciar 286 mg de bis-nitrila (produção total 52%).
IH NMR δ (ppm) (DMSO com TFA adicionado): 8,92 (1 H, s), 8,87 (1 H, s), 8,43-8,39 (4 H, m), 7,96 (1 H, t), 7,90 (1 H, d), 7,71 (1 H, d), 1,60 (7 H, s), 0,90 (2 H, t), 0,84 (2 H, d).
Exemplo 117
2- [9-cloro-6-(3 -hidróxi-3 -metilbutil)-1 H-fenantro [9, 10- d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
Etapa 1: 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3-metilbutil)-IH- fenantro[9,10-d] imidazol-2-il)isoftalonitrila
Em uma solução de 9-BBN in THF (24 ml, 12 mmol, 0,5 M) foram adicionados 2-metil-3-buten-2-ol (345 mg, 4,0 mmol) e a solução resultante was agitada sob N2 em temperatura ambiente durante a noite. Em um segundo frasco carregado com PdCl2(dppf) (324 g mg, 0,40 mmol), Cs2CO3 (2,4 g, 8,0 mmol) e pH3As (124 mg, 0,4 mmol) foi adicionado 2-(6- bromo-9-cloro- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila do Exemplo 36, DMF (24 ml) e H2O (0,88 ml) e a mistura foi agitada sob N2 por 5 minutos. A mistura de hidroboração foi então transferida para o segundo frasco e a suspensão de reação resultante foi agitada na ta sob N2 por 5 dias. Após ser tratada com salmoura, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e a solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4. Após remover o agente de secagem por filtragem, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50% EtOAc/Hexano) para produzir 600 mg de 2-[9-cloro-6- (3 -hidróxi-3 -metilbutil)-1 H-fenantro [9,10-d] imidazol-2-il)isoftalonitrila como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Acetona): δ 13,10 (s br, 1 H); 8,94 (s, 1 H); 8,77 (s, 1 H); 8,70-8,60 (m br, 2 H); 8,39 (d, 2 H); 8,03 (t, 1 H); 7,75 (dd, 1 H); 7,69 (dd, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 3,05 (m, 2 H); 1,95 (m, 2 H); 1,33 (s, 6 H).
Exemplo 123
(±)-2-[9-cloro-6-(3,4-diidróxi-3 -metilbut-l-in-1 -il)-1H- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa 1: 2-[6-cloro-9-(3-metilbut-3-en-1-in-1-il)-1H- fenantro[9,10-d]imidazol-1 -iljisoftalonitrila
Em uma suspensão agitada de 2-[9-cloro-6-(3-hidróxi-3- metilbut-l-in-1 -il)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila do
Exemplo 40 (120 mg, 0,26 mmol) em benzeno (4 ml) foi adicionado Reagentede Burgess (70 mg, 0,29 mmol) e refluxado por 2 horas sob N2. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc (20 ml). Esta solução de EtOAc foi lavada com água, salmoura e secada sobre MgSO4. Após remover o agente de secagem via filtragem, a solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluída com 50/50 EtOAc/hexano) para produzir 90 mg de 2-[6- cloro-9-(3-metilbut-3-en-l-in-1 -il)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2- il]isoftalonitrila como um sólido amarelo.
Etapa 2: (±)-2-[9-cloro-6-(3,4-diidróxi-3-metilbut-l-in-l-il)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
Em uma suspensão agitada de 2-[6-cloro-9-(3-metilbut-3-en-l- in-1 -il)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila da Etapa 1 (22 mg, 0,05 mmol) em 50/50 t-Bu0H/H20 (0,5 ml) foi adicionado AD-mix-a (70 mg) a 0 °C. A mistura foi deixada agitando a 0 °C por 24 h. A mistura de reação resultante foi tratada com solução aquosa de Na2S2Os saturada e agitada por 10 minutos, diluída com água e extraída com EtOAc. Esta solução de EtOAc foi lavada com água, salmoura e secada sobre MgSO4. Após remover o agente de secagem via filtragem, a solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluído com 50/50 EtOAc/hexano a 95/5 EtOAc/MeOH) para produzir 19 mg de sólido amarelo. Este mesmo procedimento foi repetido com AD-mix-β para produzir outros 19 mg de sólido amarelo. Estes dois sólidos amarelos foram combinados para fornecer 2-[9-cloro-6-(3,4-diidróxi-3 -metilbut-l-in-1 -il)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol- 2-il]isoftalonitrila racêmica. 1H NMR (400 MHz, Acetona): δ 8,84 (d,lH); 8,80 (s,lH); 8,57 (d, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,39 (d, 2 H); 8,03 (t, 1 H); 7,77 (dd, 8,6 Hz, 1 H); 7,71 (dd, 1 H); 4,56 (s, 1 H); 4,30 (s, 1 H); 3,67 (q, 2 H); 1,56 (s, 3 H).
EXEMPLO 135
2-[9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1H-fenantro[9,10- d] imidazol-2-il] isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa 1: 2-(6-bromo-9-cloro-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1 H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
Em uma solução de 2-(6-bromo-9-cloro-lH-fenantro[9,10- d]imidazol-2-il)isoftalonitrila (5 g, 10,9 mmol) do Exemplo 36 em TKF (30 ml) foi adicionado NaH (dispersão de 60% em óleo, 1,31 g, 32,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, após o que 2- (trimetilsilil)etoximetilcloreto (5,8 ml, 32,7 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, a reação foi extinta por adição lenta de água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada uma vez com água, uma vez com salmoura, secada sobre MgSÜ4 anidro e concentrada para propiciar 2-(6-bromo-9-cloro-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- IH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il) isoftalonitrila (6,06 g).
Etapa 2: 2-(9-cloro-6-(2-oxopropil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil)-1 H-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
Uma solução de tributil(metóxi)estanano (4,5 ml, 15,5 mmol), isopropenilacetato (1,7 ml, 15,5 mmol), 2-(6-bromo-9-cloro-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-fenantro [9,10-d] imidazol-2-il)isoftalonitrila da Etapa 1 acima (6,06 g, 10,3 mmol), acetato de palátio (II) (0,232 g, 1,03 mmol) e tri-o-tolilfosfina (0,628 g, 2,07 mmol) em tolueno (5,0 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água e acetato de etila. Em seguida a elaboração usual e cromatografia sobre sílica (50 % acetato de etila em hexanos), 2-(9-cloro-6-(2-oxopropil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil)-lH-fenantro [9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila (2,8 g) foi isolada como um sólido laranj a-amarelado.
Etapa 3: 2-(9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi] metil}-lH-fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
Em um frasco de fundo redondo a -78 °C, carregado com TiCl4 (1 M in CH2Cl2, 20 ml), foi adicionado metilítio (1,6 M em dietil éter, 12,5 ml). A solução vermelho escuro resultante foi agitada a - 78 °C por 15 minutos e então adicionada via cânula a uma solução a 0 °C de 2-(9-cloro-6-(2-oxopropil)-l- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)-1 H-fenantro [9,10- d]imidazol-2-il)isoftalonitrila (2,8 g, 5,0 mmol) da Etapa 2 acima, em dietil éter (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 3 h, em seguida extinta com cloreto de amônio saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 2-(9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il) isoftalonitrila ( 1,94 g).
Etapa 4: 2-[9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
2-(9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 - {[2-(trimetilsilil) etóxi]metil}-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila (1,94 g) da Etapa 3 acima foi dissolvido em TBAF (1 M em THF, 20 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 5 h e então esfriada rapidamente com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (50% acetato de etila em hexanos) para fornecer 2-[9-cloro-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila (500 mg) como um sólido amarelo. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz5 Acetona-d6): 13,13 ( 1 H, bs), 8,87 ( 1 H, s), 8,77 ( 1 H, s), 8,58 ( 1 H, m), 8,43 ( 1 H, m), 8,35 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 ( 1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,73 (2 H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 3,51 ( 1 H, bs), 3,08 (2 H, s), 1,26 (6 H, s).
EXEMPLO 160
2- [9-(ciclopropilmetóxi)-6-(3 -hidróxi-3 -metilbut-1 -in-1 -il)- ΙΗ-fenantro [9,10-d] imidazol-2-il]isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1: l-bromo-4-[2-(4-metoxifenil)vinil]benzeno Este estilbeno foi preparado como descrito na Etapa 1 do Exemplo 36, substituindo-se 4-clorobenzaldeído por p-anisaldeído. Etapa 2: 3-bromo-6-metoxifenantreno Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 2 do Exemplo 36, substituindo-se l-bromo-4-[2-(4-clorofenil)vinil]benzeno por 1- bromo-4-[2-(4-metoxifenil)vinil]benzeno da Etapa 1 acima e realizando-se a irradiação por 4 dias.
Etapa 3: 3-bromo-6-metofenantreno-9,10-diona Esta quinona foi preparada como descrito na Etapa 3, Exemplo 36, substituindo-se 3-bromo-6-clorofenantreno por 3-bromo-6- metoxifenantreno da Etapa 2.
Etapa 4:3-bromo-6-hidroxifenantreno-9,10-diona Uma mistura de 3-bromo-6-metoxifenantreno-9,10-diona da Etapa 3 acima e BBr3 em excesso em CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambiente para propiciar 3-bromo-6-hidroxifenantreno-9,10-diona, que foi usada diretamente na etapa seguinte (Etapa 5 abaixo).
Etapa 5: 3-bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,l 0-diona Uma solução de 3-bromo-6-hidroxifenantreno-9,10-diona da Etapa 4 em acetona foi tratada com carbonato de potássio, iodeto de potássio e (bromometil)ciclopropano em excesso. A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, seguido por elaboração padrão para produzir 3-bromo-6- (ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona.
Etapa 6: 6-bromo-9-ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)- 1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 4 do Exemplo 36, substituindo-se 3-bromo-6-clorofenantreno-9,l0-diona por 3- bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona da Etapa 5 acima.
Etapa 7: 2-[6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-lH-fenantro[9,10- d] imidazol-2-il] isoftalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 5 do Exemplo 36, substituindo-se 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol por 6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6- dibromofenil)-lH-fenantro [9,10-d] imidazol da Etapa 6 acima. A impureza presente no produto foi removida por diidroxilação Sharpless.
Etapa 8: 2-[9-(ciclopropilmetóxi)-6-(3-hidróxi-3-metilbut-l-in- 1 -il)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il] isoftalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 6, Exemplo 40, substituindo-se 2-(9-bromo-6-cloro-lH-fenantro[9,10- d]imidazol-2-il)isoftalonitrila por 2-[6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-lH- fenantro[9,10-rf]imidazol-2-il]isoftalonitrila da Etapa 7 acima. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, Acetona-(I6): 13,04 (1 H, bs), 8,88 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 8,49 (2 H, m), 8,33 (3 H, m), 7,99 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1 Η, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1 Η, bs), 4,17 (2 Η, d, J = 6,8 Hz), 1,63 (6 Η, s), 1,48-1,36 (1 Η, m), 0,68 (1 Η, m), 0,49-0,45 (1 Η, m).
EXEMPLO 168
2-[9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Este composto foi preparado por duas rotas como descrito abaixo:
Rota A:
Etapa 1: 6-bromofenantren-3-ol
Em um frasco contendo BBr3 (1 M em CH2Cl2, 17 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de 3-bromo-6-metoxifenantreno (1 g, 3,5 mmol) da Etapa 2, Exemplo 160 em CH2Cl2 (10 ml). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, após o que foi extinta com água. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 3- bromofenantren-3-ol bruto.
Etapa 2: 3-bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno
A mistura de 6-bromofenantren-3-ol (0,823 g, 3,02 mmol) da Etapa 1 acima, (bromometil)ciclopropano (0,5 ml, 5,4 mmol), carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmol) e iodeto de potássio (5 mg) in acetona (5,0 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 dias. Agua foi então adicionada e a mistura de reação extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (100% hexanos) para prover 3- bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno (0,859 g, 87%). Etapa 3: 1-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]acetona
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 2 do Exemplo 135, substituindo-se 2-(6-bromo-9-cloro-1-([2- {trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-metilpropan-2-ol por 3-bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno da Etapa 2 acima.
Etapa 4: l-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]-2-metilpropan-2-ol
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 3 do Exemplo 135, substituindo-se 2-(9-cloro-6-(2-oxopropil)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil)- 1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila por 1-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]acetona da Etapa 3 acima. O produto bruto foi usado diretamente na próxima reação.
Etapa 5: terc-butil(2-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]-1-1- dimetiletóxi) dimetilsilano
Em uma solução de l-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]-2- metilpropan-2-ol bruto da Etapa 4 acima in THF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60 % em óleo, 0,27 g, 6,79 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 minutos, então esfriada à temperatura ambiente. Terc-butildimetilsililcloreto (0,512 g, 3,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo por 2 h. Após elaboração usual da reação, terc- butil(2-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]-l,l-dimetiletóxi)dimetilsilano (0,5 g) foi obtido, que foi usado como matrial bruto para etapa seguinte.
Etapa 6: 3-(2-{(terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6- (ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona
Em uma solução de terc-butil(2-[6-(ciclopropilmetóxi)-3- fenantril]-l,l-dimetiletóxi)dimetilsilano (0,5 g, 1,15 mmol) da Etapa 5 acima, em ácido acético (10 ml), foi adicionado CrO3 (0,346 g, 3,46 mmol). A mistura foi agitada a 5,0°C por 30 min, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e agitada por 15 minutos. A suspensão foi filtrada, lavada com água e bombeada sob pressão reduzida para propiciar 3-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10- diona.
Etapa 7: 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-9- (ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro [9,10-d] imidazol
Em uma solução de 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- metilpropil)-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona (1,15 mmol) da Etapa 6 acima em ácido acético (10 ml), foi adicionado acetato de amônio (1,78 g, 23 mmol) e dibromobenzaldeído (0,42 g, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C por lh, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e agitada for 5 minutos. O sólido resultante foi lavado com água e dietil éter. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (30% de acetato de etila em hexanos) para propiciar 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 2-metilpropil)-9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10- d]imidazol (0,223 g) como um sólido amarelo.
Etapa 8: l-[9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro [9,10-d]imidazol-6-il]-2-metilpropan-2-ol
TBAF (1 M em THF, 10 ml) foi adicionado a um frasco contendo 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-9- (ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol (0,223 g, 0,31 mmol) da Etapa 7 acima, na temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 36 h, após o que água foi adicionada à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica secada sobre MgSC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte (Etapa 9 abaixo).
Etapa 9: 2-[9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)- lH-fenantro[9,10-d|imidazol-2-il] isoftalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 5 do Exemplo 36, substituindo-se 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol por 1 -[9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-6-il]-2-metilpropan-2-ol bruto da Etapa 8 acima. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz5 Acetona-d6): 12,96 (1 H, bs), 8,70 (1 H, m), 8,59 (1 H, m), 8,32 (3 H, d, J = 8,0 Hz), 8,28 (1 H, m), 7,95 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 8, 1 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 3,46 (1 H, bs), 3,05 (2 H, s), 1,38-1,34 (1 H, m), 1,25 (6 H, s), 0,67-0,63 (2 H, m), 0,45-0,41 (2 H, m).
Rota B:
Etapa 1: 3-bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona Esta quinona foi preparada como descrito na Etapa 5, Exemplo 160 ou seguindo-se o procedimento descrito na Etapa 3, Exemplo 36, substituindo-se 3-bromo-6-clorofenantreno por 3-bromo-6- (ciclopropilmetóxi)fenantreno da Etapa 2 da Rota A acima.
Etapa 2\ 6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)- 1H-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 6 do Exemplo 160.
Etapa 3: 2-[6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-lH-fenantro[9,10- c,] imidazol-2-il]isofltalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 7 do Exemplo 160.
Etapa 4,2-(6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi] metil}-lH-fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila
Este imidazol protegido por SEM foi preparado como descrito na Etapa 2, Exemplo 87, substituindo-se 6,9-dibromo-2-(2,6-dibromofenil)- 1 H-fenantro [9,10-d] imidazol por 2- [6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-1H- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila da Etapa 3 acima.
Etapa 5: 2-(9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-oxopropil)-l-{[2- (trimetilsilil) etóxi]metil} -1 H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 2, Exemplo 135, substituindo-se 2-(6-bromo-9-cloro-l-([2- (trimetilsilil)etóxi]metil)-lH-fenantro por 2-(6-bromo-9-(ciclopropilmetóxi)-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1H- fenantro[9, 10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila da Etapa 4 acima.
Etapa 6: 2-(9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-fenantro[9,10-d] imidazol-2-il) isoftalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 3, Exemplo 135, substituindo-se 2-(9-cloro-6-(2-oxopropil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila por 2-(9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-oxopropil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} -1H- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila da Etapa 5 acima. Etapa 7: 2-[9- (ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-fenantro[9,10-d]imidazol- 2-il] isoftalonitrila
2-(9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 - {[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)isoftalonitrila bruta (1,37 mmol) da Etapa 6 acima foi dissolvido em TBAF (1 M em THFR, 10 ml) e a mistura aquecida ao refluxo por 1,5 h. Água foi adicionada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (70 % de acetato de etila in hexanos) para propiciar 2-[9-(ciclopropilmetóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila (240 mg).
EXEMPLO 172
2-[9-(2-ciclopropiletóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-5-fluoroisoftalonitrila <formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1: 3-bromo-6-(2-ciclopropiletóxi)fenantreno
Em uma mistura de 6-bromofenantren-3-ol (3 g, 11 mmol) da Etapa Ida Rota A de Exemplo 168, 2-ciclopropiletanol (2,85 g, 33 mmol) e trifenilfosfina (5,78 g, 22 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionado di-terc- butilazodicarboxilato (5,08 g, 22 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida extinta com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (100% hexanos) para propiciar 3-bromo-(2-ciclopropiletóxi)fenantreno.
Etapa 2: l-[6-(2-ciclopropiletóxi)-3-fenantril]-2-metilpropan- 2-ol
Este fenantreno pôde ainda ser preparado via processo de duas etapas, descrito nas Etapas 3 e 4 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 3-bromo-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno por 3-bromo-6-(2- ciclopropiletóxi)fenantreno da Etapa 1 acima, ou pelo seguinte procedimento abaixo:
Em uma solução de 3-bromo-6-(2-ciclopropiletóxi) fenantreno (11 mmol), da Etapa 1 acima, em THF (75 mL) a - 78 °C foi sucessivamente adicionado metilítio (1,6 M em éter dietílico, 1 mL) e butillítio (2,5 M em hexanos, 5,3 mL). A mistura foi agitada a - 78 °C por 30 minutos, após o que, óxido de isobutileno (2,9 mL, 33 mmol) foi adicionado, seguido por BF3-Oet2 (4,2 mL, 33 mmol). A mistura de reação foi agitada a - 78 0C por 1 h, em seguida extinta com HCl 1M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sob MgSC>4, filtrada e concentrada. O material foi purificado por cromatografia flash em sílica (10 % acetato de etila em hexanos), para propiciar 1-[6-(2- ciclopropiletóxi)-3-fenantril]-2-metilpropan-2-ol (1,33 g) como um óleo amarelo.
Etapa 3: tert-butil(2-[6-(2-ciclopropiletóxi)-3-fenantril]-1,1- dimetiletóxi)dimetilsilano
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 5 de Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 1-[6-(ciclopropilmetóxi)-3- fenantril]-2-metilpropan-2-ol por 1 -[6-(2-ciclopropiletóxi)-3-fenantril]-2- metilpropan-2-ol da Etapa 2 acima.
Etapa 4: 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6- (2-ciclopropiletóxi)fenantreno 9,10-diona
Esta quinona foi preparada como descrito na Etapa 6 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se terc-butil(2-[6-(ciclopropilmetóxi)-3- fenantril]-1,1 -dimetiletóxi)dimetilsilano por terc-butil(2-[6-(2- ciclopropiletóxi)-3-fenantril]-l,l-dimetiletóxi)dimetilsilano da Etapa 3 acima.
Etapa 5: 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-9- (2-ciclopropiletóxi)-2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-lH-fenantro[9,10-d] imidazol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 7 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- metilpropil)-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona por 3-(2- {[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6-(2-ciclopropiletóxi)fenantreno-9,10- diona da etapa 4 acima e dibromobenzaldeído por 2,6-dibromo-4- fluorobenzaldeído.
Etapa 6: l-[9-(2-ciclopropiletóxi)-2-(2,6-dibromo-4- fluorofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-6-il]-2-metilpropan-2-ol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 8 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 6-(2-{[terc-butil(dimetil) silil]óxi}-2- metilpropil)-9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10- d]imidazol por 6-(2- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi} -2-metilpropil)-9-(2- ciclopropiletóxi)-2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol da etapa 5 acima.
Etapa 7: 2-[9-(2-ciclopropiletóxi)-6-(2-hidróxi-2-metilpropil)- lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]-5-fluoroisoftalonitrila
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 5 do Exemplo 36, substituindo-se 9-bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol por l-[9-(2-ciclopropiletóxi)-2-(2,6-dibromo-4- fluorofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-6-il]-2-metilpropan-2-ol da Etapa 6 acima. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, Acetona-(I6): 12,95 (1 H, bs), 8,70 (1 H, m), 8,58 (1 H, m), 8,28 (4 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 4,31 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,43 (1 H, bs), 3,05 (2 H, s), 1,78 (2 H, q, J = 6,7 Hz), 1,26 (6 H, s), 0,98 (1 H, m), 0,54-0,48 (2 H, m), 0,20-0,18 (2 H, m).
EXEMPLO 180
2-[6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-9-(4,4,4-trifluorobutóxi)-lH- fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa 1: 3-bromo-6-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenantreno
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 2 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se ciclopropano(bromometil) por 4,4,4- trifluoro-1 -iodobutano.
Etapa 2: 2-metil-l-[6-(4,4,4-trifluorobutóxi)-3- fenantril]propan-2-ol
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 2, Exemplo 172, substituindo-se 3-bromo-6-(2-ciclopropiletóxi)fenantreno por 3-bromo-6-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenantreno da Etapa 1 acima.
Etapa 3: terc-butil(1,1-dimetil-2-[6-(4,4,4-trifluorobutóxi)-3- fenantril] etóxi)dimetilsilano
Este fenantreno foi preparado como descrito na Etapa 5 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 1-[6-(ciclopropilmetóxi)-3-fenantril]- 2-metilpropan-2-ol por 2-metil-1-[6-(4,4,4-trifluorobutóxi)-3-fenantril]propan- 2-ol da Etapa 2 acima.
Etapa 4: 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6- (4,4,4-trifluorobutóxi)fenantreno-9,10-diona
Esta quinona foi preparada como descrita na Etapa 6 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se terc-butil(2-[6-(ciclopropilmetóxi)-3- fenantril]-l,l-dimetiletóxi)dimetilsilano por terc-butil(l,l-dimetil-2-[6-(4,4,4- trifluorobutóxi)-3-fenantril]etóxi) dimetilsilano da Etapa 3 acima.
Etapa 5: 6-(2-([terc-butil(dimetil)silil]óxi)-2-metilpropil)-2- (2,6-dibromofenil)-9-(4,4,4-trifluorobutóxi)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 7 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- metilpropil)-6-(ciclopropilmetóxi)fenantreno-9,10-diona por 3-(2- {[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-6-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenantreno- 9,10-diona da Etapa 4 acima.
Etapa 6: l-[2-(2,6-dibromofenil)-9-(4,4,4-trifluorobutóxi)-lH- fenantro [9,10-d]imidazol-6-il]-2-metilpropan-2-ol
Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 8 da Rota A do Exemplo 168, substituindo-se 6-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2- metilpropil)-9-(ciclopropilmetóxi)-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10- d]imidazol por 6-(2-([terc-butil(dimetil) silil]óxi)-2-metilpropil)-2-(2,6- dibromofenil)-9-(4,4,4-trifluorobutóxi)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol da Etapa 5 acima.
Etapa 7: 2-[6-(2-hidróxi-2-metilpropil)-9-(4,4,4- trifluorobutóxi)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il]isoftalonitrila Este imidazol foi preparado como descrito na Etapa 5 do Exemplo 36, substituindo-se 9- bromo-6-cloro-2-(2,6-dibromofenil)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol por l-[2- (2,6-dibromofenil)-9-(4,4,4-trifluorobutóxi)-lH-fenantro[9,10-d]imidazol-6- il]-2-metilpropan-2-ol da Etapa 6 acima.
1H NMR δ (ppm)(400 MHz, Acetona-(I6): 12,95 (1 H, bs), 8,72 (2 H, m), 8,33 (4 H, m), 7,96 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,36 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (1 H, bs), 3,05 (2H, s), 2,57-2,51 (2 H, m), 2,20-2,12 (2 H, m), 1,25 (6 H, s).
ENSAIOS PARA DETERMINAR A ATIVIDADE BIOLÓGICA
Inibição da atividade da prostaglandina E sintase Os compostos são testados como inibidores da atividade da prostaglandina E sintase em ensaios de prostaglandina E sintases microssomais, ensaios de células integrais e in vivo. Estes ensaios medem a síntese de prostaglandina E2 (PGE2), usando-se Imunoensaio Enzimático (EIA) ou espectrometria de massa. As células usadas para preparação microssomal são células CHO-Kl transitoriamente transfectadas com plasmídios codificando o cDNA mPGES-1 humano. As células usadas para experimentos baseados em célula são A549 humanas (que expressam mPGES-1 humano). Porquinhos da índia são usados para testar a atividade de compostos selecionados in vivo. Em todos estes ensaios, 100 % da atividade são definidos como a produção de PGE2 em amostras tratadas com veículo. IC50 e ED50 representam a concentração ou dose de inibidor requerida para inibir a síntese de PGE2 em 50 %, quando comparado ao controle sem inibição.
Ensaio Microssomal de prostaglandina E sintase
As frações de prostaglandina E sintase microssomais são preparadas de células CHO-Kl transitoriamente transfectadas com plasmídio codificando o cDNA mPGES-1 humano. Microssomas então são preparados e o ensaio de PGES começa com a incubação de 5 μ^πιΐ de PGES-I microssomais com composto ou DMSO (1% final) por 20-30 minutos à temperatura ambiente. As reações da enzima são realizadas em EDTA de 200mM Kpi pH 7,0, 2mM e na forma reduzida de GSH de 2,5 Mm. A reação enzimática é então iniciada pela adição de 1 μΜ do substrato de PGH2 final preparado em isopropanol (3,5 % finais em poço de ensaio) e incubado à temperatura ambiente por 30 segundos. A reação é terminada pela adição de SnCl2 em HCl IN (1 mg/ml final). A medição da produção de PGE2 nas alíquotas de reação da enzima é feita por ELA usando-se um kit padrão comercialmente disponível (Cat # 901-001 da Assay Designs).
Os dados deste ensaio para compostos representativos são apresentados na tabela abaixo. A potência é expressada como IC50 e o valor indicado é uma média de pelo menos n=3.
<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>
Ensaio de prostaglandina E sintase de células integrais A549 humanas
Análise Racional
As células integrais fornecem um meio ambiente celular intacto para o estudo de permeabilicade celular e especificidade bioquímica de compostos anti-inflamatórios, tais como os inibidores de prostaglandina E sintase. Para estudar a atividade inibitória destes compostos, células A549 humanas são estimuladas com 10 ng/ml de recombinante humano IL-I β por 24 horas. A produção de PGE2 e PGF2a é medida por EIA no final da incubação como saídas para seletividade e eficácia contra produção de PGES2 dependente de mPGES-1. Métodos
Células A549 humanas especificamente expressam prostaglandina E sintase-1 microssomal humana e induzem suas expressões em seguida ao tratamento com IL-I β por 24 horas. 2,5 χ IO4 células semeadas em 100 ul/ poço (placa de 96-poços) e incubadas durante a noite sob condições padrão. 100 ul de meio de cultura de células contendo lOng/ml IL- 1β são então adicionados às células, seguido pela adição de 2 % FBS contendo RPMI ou 50 % FBS contendo RPMI. 2 μΐ de medicamentos ou veículo (DMSO) são então adicionados e as amostras são misturadas imediatamente. As células são incubadas por 24 horas e em seguida à incubação, 175 μΐ de meio são colhidos e ensaiados quanto ao conteúdo PGE2 e PGF2a por EIA.
Ensaio de prostaglandina E sintase de sangue integral humano. Análise Racional
O sangue integral fornece uma proteína e um meio rico em células para o estudo da eficácia bioquímica de compostos anti-inflamatórios, tais como inibidores de prostaglandina E sintase. Para estudar a atividade inibitória destes compostos, sangue humano é estimulado com lipopolissacarídeo (LPS) por 24 horas para induzir expressão de mPGES-1. A produção de prostaglandina E2 (PGE2) e tromboxano B2 (TxB2) são medidas por EIA no final da incubação como saídas para seletividade e eficácia em relação da produção de PGE2 dependente de mPGES-1.
Métodos Os ensaios de sangue integral humano para atividade de mPGE-1 relatados (Brideau, et al., Inflamm. Res., vol. 45, p. 68, 1996) são realizados como descrito abaixo.
Sangue venoso isolado recentemente de voluntários humanos é coletado em tubos heparinizados. Estes indivíduos não têm aparente condições infiamatórias e não tomaram quaisquer NSAIDs por pelo menos 7 dias anteriores a coleta de sangue. 250 μΐ de sangue são pré-incubados com Iul veículo (DMSO) ou 1 ul de composto de teste. LPS bacterial a 100 μ§/ηι1 (Ε. Coli sorotipo 0111 :B4 diluído em 0,1 % p/v de albumina de soro bovino em solução salina tamponada com fosfato) é então adicionado e amostras são incubadas por 24 horas a 37 0C. Sangue de controle não-estimulado no tempo zero (nenhum LPS) é usado como branco. No final das 24 hs de incubação, o sangue é centrifugado a 3000 rpm por 10 min a 4 0C. O plasma é ensaiado por PGE2 e TxB2, empregando-se um kit de EIA como indicado acima.
Determinação in vivo da atividade anti-inflamatória Análise Racional
O animal integral fornece um sistema psicológico integrado para confirmar a atividade anti-inflamatória dos compostos de teste caracterizados in vitro. Para determinar a atividade dos inibidores de prostaglandina E sintase in vivo, os animais são dosados com compostos antes ou após o estímulo inflamatório, LPS. O LPS é injetado na pata traseira de porquinhos da índia e medições de hiperalgesia são registradas 4,5 e/ou 6 horas após a injeção.
Formulação de compostos de teste para dosagem oral O composto de teste foi moído e feito amorfo usando-se um sistema de moagem por bolas. O composto foi colocado em uma jarra de ágata contendo bolas de ágata e giradas em alta velocidade por 10 minutos em um aparelho, tal como o sistema Planetary Micro Mill Pulverisette 7. A jarra foi então aberta e solução de 0,5 % metocel foi adicionada ao sólido moído. Esta mistura foi girada novamente em alta velocidade por 10 minutos. A suspensão resultante foi transferida para um frasco de cintilação, diluída com a quantidade apropriada de solução 0,5 % de metocel, sonicada por 2 minutos e agitada até a suspensão ficar homogênea. Alternativamente, o composto de teste pôde ser formulado, usando-se o material amorfo obtido por qualquer técnica química ou mecânica adequada. Este sólido amorfo foi então misturado e agitado por um certo período de tempo, tal como 12 horas, com um veículo adequado, tal como 0,5 % metocel com 0,02 a 0,2 % de dodecilsulfato de sódio, antes da dosagem.
Métodos
Porquinhos da índia Hartley machos, pesando 200-250 gramas, foram usados. LPS (30 mg/kg) foi injetado sub-plantarmente na pata traseira esquerda do porquinho da índia, para produzir hiperalgesia na pata injetada. A temperatura retal e latência de retirada de pata, uma medida de hipersensibilidade à dor (hiperalgesia), são verificadas antes da injeção de LPS e usadas como linha de referência. A latência da retirada da pata é determinada usando-se o instrumento de hiperalgesia térmico (Ugo Basile Corp). Durante esta determinação os animais são colocados em uma caixa de detenção de plexiglas de 8 χ 8 no topo de uma base de vidro. Uma luz infravermelha (223 m
W/cm) suave é dirigida na direção do lado da pata traseira. O tempo verificado para o animal remover sua pata (indicação de que sente dor causada pelo aquecimento) é registrado. A luz infravermelha é imediatamente desligada quando o animal retira sua pata da área. A luz também desligará automaticamente quando o tempo alcançar 20 segundos.
Modelo de pré-dose:
Os compostos de teste são dosados oralmente a 5 ml/kg, usando-se uma agulha de alimentação calibre 18. LPS (sorotipo 0111:B4, 10 μg) ou 0,9 % de solução salina são injetados na região plantar da pata traseira esquerda a um volume de 100 μΐ, usando-se uma agulha calibre 26 1 hora em seguida a administração do composto. A temperatura retal e térmica da latência da retirada da pata são verificadas 4,5 horas após a administração de LPS. Os animais são eutanaziados em seguida às medições, empregando-se CO2 e amostras de cordão espinhal lombar, pata traseira e sangue coletadas.
Modelo de reversão:
A retirada térmica da pata de cada animal é determinada antes e em seguida às 3 horas da injeção sub-plantar de LPS. Os animais que receberam LPS e não apresentam um decréscimo na latência da retirada em pontos do tempo de 3 horas, serão removidos do estudo e eutanaziados. Os compostos de teste são dosados p.o. a 5 ml/kg imediatamente em seguida á medição da retirada térmica da pata. A latência da retirada térmica é verificada 1,5 e 3 horas em seguida à administração do composto (4,5 e 6 horas após a administração de LPS). Após a leitura final, os animais são eutanaziados empregando-se CO2 e amostras de cordão espinhal lombar e sangue coletadas para determinação de prostaglandina por espectrometria de massa e nível de medicamento, respectivamente.
Um método alternativo para produzir o Exemplo 40 é como a seguir:
EXEMPLO ALTERNATIVO 40
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em um frasco de fundo redondo foi carregado carbonato de potássio (65 g, 469,7 mmol), H2O (400 mL), MTBE (800) e dietil amina (81 mL, 861,1 mmol). Cloreto de p-clorobenzoíla (100 mL, 782,8 mmol) foi então adicionado durante 30 minutos, mantendo-se a temperatura sob 25 0C. Após adição, as fases foram separadas e os orgânicos lavados com salmoura (200 mL). A solução foi então trocada de solvente para DME, para fornecer uma solução bruta da amida, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 74</formula>
A solução bruta da amida (10 g, 47,3 mmol) em 7,5 mL/g DME (75 mL) foi adicionado borato de triisopropila (19,5 mL, 85,1 mmol) e a solução resultante foi esfriada a -25 °C. Uma solução de lítio dietilamida 1,45 M (45,6 mL, 66,2 mmol) recentemente preparada foi em seguida adicionada em gotas durante 30 minutos. [Nota: Lítio dietilamida foi gerado pelo tratamento de dietilamina em THF com uma solução 2,5 M de n- butillítio em hexanos, mantendo-se a temperatura abaixo de 0 °C durante a adição]. No final da adição, a mistura foi envelhecida por mais 15 minutos, em que todo o material de partida foi consumido, para fornecer o ácido borônico correspondente em >98 % de regiosseletividade. A solução bruta foi em seguida usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 74</formula>
A solução bruta de ácido borônico obtida acima foram adicionados água desgasificada (95 mL) a 0 °C e Na2CO3 sólido (13,5 g, 127,7 mmol). A suspensão resultante foram sucessivamente adicionados PPh3 (223 mg, 0,85 mmol), 2-iodotolueno (5,4 mL, 42,6 mmol) e Pd(OAc)2 (95,5 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi desgasificada, aquecida a 70 °C e envelhecida por 6 horas, em cujo consumo completo de 2-iodotolueno foi tipicamente observado. No final da reação, MTBE (75 mL) foi adicionado e a lama resultante foi filtrada. Cloreto de sódio foi adicionado ao filtrado bifásico para facilitar a separação, e as camadas foram cortadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com água (20 mL) e salmoura (2 χ 30 mL). A solução bruta foi em seguida concentrada, o solvente trocado para DME e usado diretamente na etapa seguinte. Produção do ensaio típico: 90-94 %.
<formula>formula see original document page 75</formula>
À solução bruta da amida (13,9 g, 46,2 mmol) em 7,5 mL/g DME (104 mL), mantida a - 45°C, foi adicionada uma solução recentemente preparada de LiNEt2 1,44 M em THF (41,7 mL, 60 mmol) durante 15 minutos. A solução marrom resultante foi envelhecida por 75 minutos, em cujo consumo completo de material de partida foi observado por HPLC. MTBE (120 mL) foi adicionado, seguido pela lenta adição de HCl 6 N (30,8 mL, 184,7 mmol). A mistura resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente e as camadas foram separadas (o pH da camada aquosa deve ser 2- 3). A camada orgânica foi lavada uma vez com H2O (55 mL), salmoura (60 mL), concentrada e o solvente trocado para tolueno por cristalização. Quando aproximadamente 4 mL/g de produto em uma mistura de tolueno:DME 3:1 foram obtidos, a lama foi refluxada para dissolver todo o sólido, esfriada lentamente a 60°C e tratada com 5 mL/g de metil cicloexano (cristais são tipicamente formados a 75-80°C) durante 1 hora, enquanto permitindo a mistura esfriar à temperatura ambiente. A lama foi em seguida concentrada, para fornecer um volume de 3,5 mL/g de produto e então re-tratada com 2 mL/g de metil cicloexano durante 0,5 hora. A lama foi envelhecida a 0°C por 0,5 hora, filtrada e a torta úmida foi lavada com uma mistura fria de tolueno metil cicloexano 3:1, seguida por secagem sob fluxo constante de N2.
O produto desejado foi obtido como um sólido castanho amarelado claro em produção de 81 %.
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de cloro-fenantrol (41 g, 179,8 mmol) em DME seco (600 mL, KF= 25 ppm, solução KF= 1000 ppm) a 15 0C foi adicionado Br2 (32,3 mL, 629,4 mmol) durante 20 minutos, em que uma exoterma de 15 0C era evidente durante a adição. A suspensão resultante foi então aquecida a 40-45 0C e envelhecida por 4 horas, para fornecer uma solução vermelha transparente. Uma solução de Na2SOs (4,4 g, 36 mmol) em 30 mL de H2O foi adicionada, seguida por uma solução de Na2CO3 (57 g, 539,4 mmol) em 250 mL de H2O. A suspensão resultante foi aquecida a 55 0C e envelhecida por 5 horas, em que uma hidrólise completa foi obtida (adicional de H2O poderia ser necessário para re-dissolver o precipitado de Na2CO3). A mistura de reação foi então concentrada a 35-40 0C (35-40 torr) a cerca de um terço de seu volume volume e a lama foi filtrada, lavada com H2O (80-100 mL), seguida por DMEiH2O 1:1 (100 mL) e secada sob fluxo constante de N2. O sólido obtido era geralmente o suficiente puro para a próxima etapa; produção típica: 93 %.
<formula>formula see original document page 76</formula>
A clorobromodicetona (4,54 g, 14,12 mmol), difluorobenzaldeído (1,5 mL, 14,12 mmol) e acetato de amônia (21,77 g, 282,38 mmol) foram carregados em um frasco de três gargalos com fundo redondo de 250 mL sob nitrogênio. Ácido acético (90 mL) foi adicionado com agitação e a lama foi aquecida a 120°C por 1 hora. A lama foi então esfriada à temperatura ambiente e água (90 mL) foi adicionada durante 30 min. Sob o término da adição de água, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água (45 mL) e secada durante a noite sob nitrogênio e vácuo, para fornecer o sal de ácido acético como um sólido amarelo.
A fim de obter-se a base livre, o produto bruto foi dissolvido em THF/MTBE 1:1 (90 mL) e carregado em um frasco de 250 mL juntamente com NaOH IN (45 mL). A mistura foi então aquecida a 40°C por uma hora. As fases foram cortadas a 40°C e a camada orgânica lavada com NaOH IN (45 mL). A camada orgânica foi então concentrada, o solvente trocado para MTBE e levado a um volume final de 45 mL. A mistura de reação foi transformada em lama a 35°C por uma hora, esfriada à temperatura ambiente, filtrada, lavada com MTBE (23 mL) e secada sob nitrogênio. A base livre de difluoro imidazol (5,97 g) foi obtida como um sólido amarelo claro em produção isolada de 95 %.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Método A: O difluoroimidazol (6,79 g, 13,39 mmol) e cianureto de sódio (3,28 g, 66,95 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 500 mL sob nitrogênio. N-metil pirrolidona (NMP, 60 mL) foi adicionada com agitação e a lama foi aquecida a 175°C por 28 horas. A mistura de reação foi então esfriada à temperatura ambiente. Água (240 mL) foi adicionada durante 2 horas e a lama foi permitida agitar por 48 horas. Cloreto de sódio (36 g) foi adicionado à lama e ela foi agitada por mais 2 horas. A lama foi então esfriada a 0°C, agitada por 1 hora, filtrada e lavada com água (30 mL). A torta úmida foi então secada sob nitrogênio, para fornecer o produto desejado como solvato de NMP. O sólido foi transformado em lama em THF (42 mL, 7,5 mL/g) a 65 °C por 1 hora. A mistura foi então esfriada à temperatura ambiente, seguida por adição de água (14 mL, 2,5 mL/g) durante 1 hora. A lama foi então concentrada sob vácuo, remo vendo-se 14 mL de solvente e a lama resultante foi filtrada. A torta úmida foi lavada com THF/H20 1:1 (14 mL) e secada sob nitrogênio. O produto desejado (3,83 g) foi obtido como solvato de THF em produção isolada de 54 %.
Método B:
<formula>formula see original document page 78</formula>
1,0 g de base livre de tribromoimidazol (1,8 mmol), 260 mg NaCN (5,3 mmol), 135 mg CuI (0,71 mmol) e 7 mL DMF foram combinados e desgasificados, em seguida aquecidos a 120 °C por 45 h. 7 mL de água:NH40H 6:1 foram adicionados e o produto bruto foi isolado por filtração. Após secar, o material foi recristalizado de THF:MTBE 1:1 (16 mL), para propiciar 870 mg do produto de diciano como solvato de THF (97 %).
Método C: sal de tribromoimidazol AcOH (1,30 g, 87 % em peso como base livre, 2 mmol) foi tratado com K4[Fe(CN)6].3H2O (845 mg, 2 mmol, finamente pulverizado), CuI (76,2 mg, 0,4 mmol) e 1,2 - fenilenodiamina (43,3 mg, 0,4 mmol) em DMF (5,7 mL). A mistura de reação foi aquecida a 135 °C por 36 h, diluída com DMF (5,7 mL) e filtrada quando quente. O sólido foi lavado cuidadosamente com acetona e as lavagens foram combinadas com o filtrado. A solução orgânica foi concentrada, para remover acetona e H2O (2,8 mL) foi adicionada durante 15 min à temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com H2O e propiciou um sólido marrom (1,06 g). O sólido bruto foi então agitado em THF (4 mL) a 60 °C por lhe permitido esfriar à temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano e secado, para propiciar solvato de dicanida THF como um pó não totalmente branco (864 mg, 89,5 % em peso).
Para os Métodos BeC acima, o composto tribromoimidazol é feito seguindo-se o procedimento descrito acima para fabricar o composto difluoroimidazol, porém substituindo-se o difluorobenzaldeído por dibromobenzaldeído.
Um frasco de 7 mL, equipado com barra de agitar e tampa de rosca com septo foi carregado com 6,2 mg de 20 % em peso de Pd(OH)2 sobre carbono, contendo cerca de 16 % em peso de água (cerca de 1,0 mg Pd(OH)2 corrigido quanto ao suporte de sólido e água), 69 mg composto, 7,8 mg trifenilfosfma e 6 mg iodeto de cobre(I). O frasco foi trazido para dentro de uma caixa de luva enchida com nitrogênio, onde os materiais de reação purgados-nitrogênio restantes foram adicionados. N,N-Dimetilformamida (0,68 mL) foi carregado, seguido por 2- metil-3-butin-2-ol (0,022 mL) e trietilamina (0,031 mL). O frasco foi selado, removido da caixa de luva, colocado em um bloco de aquecimento equipado com uma cobertura purgada- nitrogênio anexada e aquecido a uma temperatura externa de 52 °C. A reação foi agitada com aquecimento por cerca de 17 h. A análise por HPLC da reação neste tempo apresentou cerca de 95 % de conversão de LCAP para o Exemplo 40, usando-se uma referência externa com conversão de LCAP >99 para brometo 7 @ 210 nm.
Os seguintes exemplos descrevem os métodos para produzir o Exemplo 40 como material amorfo.
EXEMPLO A
2 gramas de sólido do Exemplo 40 e 10 mL de solvente (DMSO) de dimetil sulfóxido foram carregados em um frasco de vidro à temperatura ambiente. Todos os sólidos foram dissolvidos. A solução foi misturada rapidamente com 20 a 30 mL de água (como anti-solvente) usando- se um dispositivo de colisão a jato, similar a um descrito na U.S. Patent No. 5.314.506, concedida em 24 de maio de 1994, para precipitar o Exemplo 40 como material amorfo. A razão de DMSO para a razão de água na colisão varia de 1A a 1/3. A lama resultante foi enviada para um cristalizador encamisado que continha 30-20 mL de água sob agitação. A relação final de DMSO/água é mantida em 1/5. A temperatura da batelada foi mantida a - 5 °C até 5 °C, para manter a estabilidade do sólido amorfo do Exemplo 40 em secada a vácuo. A cristalinidade da torta foi examinada por análise de difração de raio-X e microscópio óptico. O solvente residual na torta foi analisado por GC.
O sólido amorfo da imagem do microscópio óptico é principalmente não-birrefringente com alguns cristais birrefringentes. A análise GC do sólido amorfo mostra < 0,5 % em peso de DMSO residual no sólido.
EXEMPLO B
Em um cristalizador encamisado de 125 mL equipado com um homogeneizador rotor/estator IKA-Works (modelo T25 com elemento de dispersão fino) como agitador, carrega-se 50 mL de água Dl. Liga-se o homogeneizador em uma velocidade de ponta de 9,1 m/s e ajusta-se a temperatura da camisa até a temperatura da água no vaso ser de 0 °C até 2 °C. Dissolve-se 1 grama do Exemplo 40 em 5 mL de THF em um frasco de vidro de 50 mL separado, em seguida adiciona-se esta solução ao cristalizador de 125 mL acima, durante 5 minutos. Seguindo-se a carga, ajusta-se a temperatura da camisa do cristalizador acima para alcançar 0-2 0C de temperatura de batelada. Filtra-se a batelada e lava-se com água fria. A amostra secada foi analisada por XRD, que confirmou que o material era amorfo.

Claims (12)

1. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Fórmula B: <formula>formula see original document page 82</formula> ou um seu promedicamento ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto ou promedicamento, em que: <formula>formula see original document page 82</formula> R3 e R6 é selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) F; (3) Cl; (4) Br; (5,) I; (6) -CN; (7) C1-C0 alquila ou C2-C10 alquenila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio ligados a dita C1-C10 alquila ou C2-C10 alquenila podem ser substituídos por um átomo de fluoro, ou dois hidrogênios nos átomos de carbono adjacentes podem ser unidos entre si e substituídos por -CH2- para formar um grupo ciclopropila, ou dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono podem ser substituídos e unidos entre si para formar um grupo espiro C3-6 cicloalquila e em que dita C1-C10 alquila ou C2- C10 alquenila podem ser opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: -OH, acetila, metóxi, etenila, R11-O-C(O)-, R35'-N(R36), R37-N(R38)-C(O)-, ciclopropila, pirrolila, imidiazolila, piridila and fenila, dita pirrolila, imidiazolila, piridila e fenila opcionalmente substituídas por C1-C4 alquila; ou C1-C4 alalquila mono-hidróxi substituída; (8) C3-6 cicloalquila; (9) R12-O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(0)k-N(R15')-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(Ris)-; (14) R19-N(R20)-C(O)-; (15,) R21-N(R22)-S(O)k-; (16) R23-C(0)-N(R24)-; (17) Z-C=C; (18) -(CH3)C=N-OH ou -(CH3)C=N-OCH3; (19) R34-O-C(O)-; (20) R39-C(O)-O-; e (21) fenila, naftila, piridila, piradazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila ou furila, cada uma opcionalmente substituída por um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de: F, Cl, Br, I, C1-4alquila, fenila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, R25-O-C(O)- e R26-N(R27)-, dita C1-4alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo e hidróxi; each Z é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) C1-C6alquila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio ligados a dita C1-C6alquila podem ser substituídos por um átomo de fluoro, e em que C1-C6alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de: hidróxi, metóxi, ciclopropila, fenila, piridila, pirrolila, R28-N(R29)- e R30-O-C(O)-; (3) -(Ch3)C=N-OH ou - Ch3)C=N-OCh3; (4) R31-C(O)-; (5,) fenil; (6) piridila ou o seu N-óxido; (7) C3-6cicloalquila, opcionalmente substituída por hidróxi; (8) tetraidropiranila, opcionalmente substituída por hidróxi; e (9) um heteróciclo aromático de cinco membros contendo 1 a 3 átomos independentemente selecionados de O, N ou S e opcionalmente substituídos por metila; cada R15', R24 e R32 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; e (2) C1-C4 alquila; cada R11, R12j R13; R14, R16, R23, R25', R30; R31, R34 e R39 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) Ci. 4alquila, (3) C3-6cicloalquila; (4) C36cicl0alquil-C1-4alquila- (5,) fenila, (6) benzila; e (7) piridila; dita C^alquila, C36CÍcloalquila, C36cicloalquil-Ci. 4alquila-, fenila, benzila e piridila cada uma pode ser opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: OH, F, Cl, Br e I, e em que dita C1-4alquila pode ser ainda substituída por oxo ou metóxi ou ambos; cada R175 R185 R195 R205 R21; R22, R26, R27, R28, R29, R35', R36; R37 e R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) H; (2) C1- 6alquila; (3) Ci_C6alcóxi; (4) OH e (5,) benzila ou 1-feniletila; e R17 e R18, R19 e R20, R21 e R225 R26 e R27 R28 e R295 R35 e R36i e R37 e R38 pode ser unido junto com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5 ou 6 átomos de carbono, opcionalmente contendo um ou dois átomos independentemente selecionados de -O-, -S(0)k- e -N(R )-; e cada k é independentemente O, 1 ou 2,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R6 ser R12-O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R ser selecionado do grupo consistindo de: (1) C1-C4 alquila e (2) C3-6 cicloalquil-C1-C4-alquil-, em que dito Ci-C4alquila e C3-6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: OH, F, Cl, Br e I.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R6 ser selecionado de F, Cl, Br e I.
5. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado da seguinte tabela: <formula>formula see original document page 84</formula> <table>table see original document page 85</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima.
6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma doença ou condição mediada pela prostaglandina E sintase-1 microssomal.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a doença ou condição ser selecionada do grupo consistindo de: dor aguda ou crônica, osteoartrite, artrite reumatóide, bursite, espondilite ancilosante e dismenorréia primária.
9. Composto caracterizado pela fórmula <formula>formula see original document page 86</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto caracterizado pela fórmula <formula>formula see original document page 86</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto caracterizado pela fórmula <formula>formula see original document page 86</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto caracterizado pela fórmula <formula>formula see original document page 86</formula>
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