BRPI0619057A2

BRPI0619057A2 - formulação farmacêutica de uso tópico, uso de um ou mais compostos, e, compostos

Info

Publication number: BRPI0619057A2
Application number: BRPI0619057-0A
Authority: BR
Inventors: Richard Anthony Brigandi; Mark Levick; William Henry Miller
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2011-09-20
Also published as: JP5180834B2; ES2350858T3; DK1968594T3; IL191027A0; NO20081963L; HRP20100559T1; US20080293691A1; UA94427C2; CR10010A; NZ568075A; AU2010249187A1; WO2007064752A2; EP2329821B1; CN101370505B; JP2009517396A; MY144750A; CA2631173A1; EA016227B1; ATE482708T1; HK1121386A1

Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA DE USO TóPICO, USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS, E, COMPOSTOS. A presente invenção diz respeito aos métodos de tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero através da administração de derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinila e composições farmacêuticas que os contenham. A invenção abrange os métodos de tratar um distúrbio neovascular ocular através da administração de 5-[[4-L(2,3-dimetil-2H- indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbenzenossulfonaml da, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propilóxi] -2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3 ,4,5-tetraidro-IH-2-benzazepina-4-acético ou sais ou solvatos destes. As terapias de combinação para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares também são abrangidos.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE USO TÓPICO, USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS, E, COMPOSTOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito aos métodos de tratar distúrbios neovasculares oculares em um mamífero. Os métodos compreendem administrar os derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinila, e as composições farmacêuticas que os contenham.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A neovascularização, também chamada de angiogênese, é o processo de formar novos vasos sangüíneos. A neovascularização ocorre durante o desenvolvimento normal, e também desempenha um papel importante na cura de ferimentos em seguida a lesão a um tecido. Contudo, a neovascularização também foi implicada como uma causa importante de vários estados patológicos incluindo, por exemplo, câncer, artrite reumatóide, arteriosclerose, psoríase, e doenças oculares.

As doenças oculares associadas com perda de fluido vascular 5 e/ou neovascularização são responsáveis pela grande maioria de morbidez visual e cegueira em países desenvolvidos (Campochiaro (2004) Expert Opin. Biol. Ther. 4:1395-402). Um exemplo de tal distúrbio é a retinopatia diabética, uma complicação comum em indivíduos com diabete melitus e a Quinta causa conducente da nova cegueira. Os colaboradores mais importantes para o desenvolvimento da retinopatia diabética são a hiperglicemia e hipoxemia que levam à vasopermeabilidade aumentada, proliferação da célula endotelial, e neovascularização patológica (Chorostowska-Wynimko et al. J. Physiol. Pharmacol. (2005) 56 Suppl 4:65- 70). Estas anormalidades vasculares resultam na perda de fluido na mácula, que pode resultar na perda progressiva da visão.

Um outro distúrbio ocular em que a neovascularização desempenha um papel é a degeneração macular relacionada com a idade (AMD), que é a causa principal de perdas visuais severas na idade avançada. A perda de visão na em AMD resulta da neovascularização coroidal (CNV). A neovascularização se origina dos vasos sangüíneos coroidais e se desenvolve através da membrana de Bruch, usualmente em sítios múltiplos, no espaço epitelial pigmentado sub-retinal e/ou na retina (ver, por exemplo, Campochiaro et ai. (1999) MoI. Vis, 5:34). A perda de fluidos e sangramento destes novos vasos sangüíneos resulta na perda de visão.

Os distúrbios oculares associados com a neovascularização ocular são a causa principal da perda de visão e cegueira. Conseqüentemente, resta uma necessidade quanto a novos métodos de tratar os distúrbios neovasculares oculares. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito aos novos métodos para tratar os distúrbios neovasculares oculares. Os métodos compreendem a etapa de administrar os derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinila, e composições farmacêuticas que os contenham.

Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (I):

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ou um sal ou solvato do mesmo.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (II): ou um sal ou solvato do mesmo.

Em um outro aspecto, a invenção abrange um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (III):

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ou um sal ou solvato do mesmo.

A invenção também abrange o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo para a preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbios neovasculares oculares.

Também é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo no tratamento de distúrbios neovasculares oculares.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra o efeito do inibidor do receptor de VEGF descrito no Exemplo 1 em um modelo de regressão para a neovascularização coroidal (CNV) em camundongos. Neste modelo de regressão, a CNV foi induzida em camundongos por queimadas de laser no pólo posterior da retina. Sete dias após a lesão induzida por laser, o camundongo iniciou um regime em que este foi dado em veículo único ou 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbenzenossulfonamida nas doses indicadas. Sete dias após este regime ser iniciado, o tamanho das lesões de CNV foi medido. Os resultados são graficamente sintetizados na Figura 1. Ver a seção Exemplos para informação adicional.

A Figura 2 mostra o efeito do pré-tratamento com o inibidor do receptor de VEGF descrito no Exemplo 1, o antagonista do receptor de vitronectina descrito no Exemplo 3, ou uma combinação destes na CNV causada por lesão em camundongos em um modelo de prevenção para a CNV. Os resultados são graficamente sintetizados na Figura 1. Ver a seção Exemplos para informação adicional.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece novos métodos de tratar os distúrbios neovasculares oculares em mamíferos. Os métodos compreendem a etapa de administrar os derivados de pirimidina, derivados de benzodiazepinila, e as composições farmacêuticas que os contenham a um mamífero. De acordo com um aspecto, o composto a ser administrado é pazopanib ((5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2- il}amino)-2-metilbenzenossulfonamida) ou um sal ou solvato do mesmo. De acordo com um outro aspecto, o composto a ser administrado é o ácido (S)-3- oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propilóxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5- tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acético ou um sal ou solvato do mesmo. Os presentes inventores demonstraram que os camundongos que são tratados com pazopanib a seguir de uma lesão induzida por laser à retina apresentaram uma diminuição no tamanho das lesões neovasculares coroidais resultantes quando comparado quando os camundongos não tratados. Além disso, os inventores demonstraram que os camundongos tratados com pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5- tetraidro-1H-2-benzazepina-4-acético ou uma combinação destes compostos antes da lesão induzida por laser à apresentaram uma diminuição no tamanho das lesões neovasculares coroidais resultantes. Portanto, os inventores demonstraram que pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-l- propilóxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-2- benzazepina-4- acético, e seus derivados, sais, e solvatos são úteis como agentes terapêuticos para tratar distúrbios associados com a neovascularização ocular.

Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero o qual compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula

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ou um sal ou solvato do mesmo.

Em uma forma de realização particular, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (I):

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Em uma outra forma de realização, a invenção abrange um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (I"): <formula>formula see original document page 7</formula>

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (II):

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ou um sal ou solvato do mesmo.

A invenção também abrange as terapias de combinação. Portanto, em algumas formas de realização, os métodos de tratamento compreendem a etapa de administrar um composto da fórmula (III):

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ou um sal ou solvato do mesmo ao mamífero em conjunção com a administração de um composto da fórmula (I), fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo.

Em um outro aspecto, a invenção abrange um método para tratar um distúrbio neovascular ocular em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal ou solvato do mesmo.

Em um outro aspecto, a invenção abrange o uso de um composto da fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo para a preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbios neovasculares oculares.

Em algumas formas de realização da invenção, o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio neovascular coroidal ou um distúrbio neovascular retinal. Em formas de realização particulares, o distúrbio neovascular ocular é selecionado de degeneração macular exudativa relacionada com a idade, estrias angióides, uveíte, e edema macular.

O termo "distúrbio neovascular ocular" como aqui usado significa um distúrbio em que novos vasos sangüíneos são gerados no olho em uma maneira patogênica. Os distúrbios neovasculares oculares que podem ser tratados de acordo com os métodos da invenção incluem aqueles caracterizados pela perda de líquido vascular. Os distúrbios neovasculares oculares podem resultar na perda parcial ou total da visão. Os distúrbios neovasculares a serem tratados nos métodos da invenção podem ocorrer em qualquer parte do olho incluindo, por exemplo, a córnea, íris, retina, vítreo, e coróide.

O termo "distúrbio neovascular coroidal" como aqui usado significa um distúrbio caracterizado por uma invasão de novos vasos sangüíneos através da membrana de Bruch, a camada mais interna da coróide. O termo "distúrbio neovascular retinal" como aqui usado se refere a um distúrbio associado com o desenvolvimento de novos vasos sangüíneos originados das veias retinais e que se estendem ao longo da superfície vítrea da retina.

Os exemplos não limitantes de distúrbios vasculares oculares que podem ser tratados de acordo com os métodos da invenção incluem a degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD), estrias angióides, miopia patológica, síndrome de histoplasmose ocular, ruptura na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose e uveíte. Os exemplos de distúrbios que podem ser tratados pelos métodos divulgados incluem AMD atrófico, ceratoconus, síndrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição do transplante de córnea, lesão na córnea, glaucoma neovascular, ulceração na córnea, cicatrização na córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crônico, descolamento da retina, e retinopatia da célula falciforme.

A invenção fornece os métodos para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares. Como aqui usado, "tratamento" significa qualquer maneira em que um ou mais sintomas associados com o distúrbio são alterados de modo benéfico. Portanto, o termo inclui a cura, prevenção, ou melhora de um sintoma ou efeito colateral do distúrbio ou uma diminuição na taxa do avanço do distúrbio.

De acordo com os métodos da invenção, o tratamento de um distúrbio ocular vascular pode ser obtido pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos ao paciente a ser tratado. Como aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um agente terapêutico que é suficiente para tratar, prevenir/ou melhorar um ou mais sintomas do distúrbio.

Como aqui usado, o termo "solvato" se refere a um complexo de estoiquiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, compostos da fórmula (I), (II), (III), ou um sal destes) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de solventes farmaceuticamente adequados aceitáveis incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Em formas de realização particulares, o solvente usado é água.

Em uma certa forma de realização, o sal do composto da os distúrbios neovasculares oculares aqui divulgados incluem administrar um composto da fórmula (I):

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ou um sal ou solvato do mesmo.

Em uma forma de realização, os métodos de prevenir ou tratar fórmula (I) é um sal de cloridreto. Em uma forma de realização particular, o sal do composto da fórmula (I) é um sal de monocloridreto como ilustrado pela fórmula (I'). O sal de monocloridreto do composto da fórmula (I) tem o nome químico de monocloridreto de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbenzenossulfonamida. <formula>formula see original document page 11</formula>

Em uma outra forma de realização, o sal do composto da

fórmula (I) é um solvato de monocloridreto monoidratado do composto da fórmula (I). O solvato de monocloridreto monoidratado do composto da fórmula (I) tem o nome químico de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil- 2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2- metilbenzenossulfonamida monoidratado, como ilustrado na fórmula (I").

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A invenção também abrange os métodos de prevenir ou tratar distúrbios neovasculares oculares aqui divulgados que incluem administrar um composto da fórmula (II):

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ou um sal ou solvato do mesmo. Este composto tem o nome químico de N4-(2,3-dimetil-2H- indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4- [(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidina-diamina. A base livre, sais e solvatos do composto da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os procedimentos do Pedido de Patente Internacional N° PCT/USO1/49367 depositado em 19 de dezembro de 2001, e publicado como WO 02/059110 em 1 de agosto de 2002, e Pedido de Patente Internacional N° PCT/US03/19211 depositado em 17 de junho 2003, e publicado como WO 03/106416 em 24 de dezembro de 2003, ou de acordo com os métodos aqui fornecidos. Os compostos da fórmula (III) e derivados destes podem ser preparados de acordo com os métodos da Patente U.S. N° 6.825.188 ou os métodos aqui descritos.

Tipicamente, os sais da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem aos sais não tóxicos do compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender os sais de adição de ácido derivados de um nitrogênio em um substituinte em um composto da presente invenção. Os sais representativos incluem os seguintes sais: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, maleato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamônio e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação dos compostos desta invenção e estes formam um outro aspecto da invenção.

Os compostos usados nos métodos da invenção podem ser administrados sozinhos, ou estes podem ser administrados em uma composição farmacêutica. Portanto, a invenção também fornece o uso de composições farmacêuticas para os métodos de tratamento da presente invenção. As composições farmacêuticas incluem um composto da fórmula (I), (II), (III) e sais ou solvatos destes, e um ou mais carreadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(s), diluente(s) ou excipiente(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivo ao seu receptor.

As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas únicas de dosagem as quais contêm uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, de 1 μg a 1 g, tal como de 5 μg a 500 μg, de 10 μg a 250 μg, de 0,5 mg a 700 mg, de 2 mg a 350 mg, ou de 5 mg a 100 mg de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou sais ou solvatos destes dependendo da condição sendo tratada, a via de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas únicas de dosagem as quais contêm uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Em certas formas de realização, as formulações de dosagem única são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose, como mais acima declarado, ou uma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. O composto da fórmula (I), (II), (III), ou um sal ou solvato do mesmo podem ser administrados por qualquer via apropriada. As vias apropriadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, e ocular), vaginal, e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, extraocular, intraocular (incluindo, por exemplo, intravítrea, subretinal, subesclerótica, intracoroidal, e subconjutiva), intratecal, e epidural)). Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do paciente. Os métodos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com outros métodos para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares. Em algumas formas de realização, os métodos da invenção abrangem uma terapia de combinação em que um composto da fórmula (I), (II), (III), ou um sal ou solvato do mesmo é administrado em conjunção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de distúrbios neovasculares. Os exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais que podem ser usados em uma terapia de combinação incluem pegaptanib, ranibizumab, PKC412, nepafenac, e os antagonistas do receptor de integrina (incluindo os agonistas do receptor de vitronectina). Ver, por exemplo, Takahashi et al. (2003) Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 44: 409-15, Campochiaro et al. (2004) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 45:922-31, van Wijngaarden et al. (2005) JAMA 293:1509-13, Patente U.S. N- 6.825.188 para Callahan et al., e a Patente U.S. N- 6.881.736 para Manley et al.·, cada um dos quais é aqui incorporado por referência quanto seus ensinamentos relativos a estes compostos. Em formas de realização particulares, os compostos da fórmula (I) ou fórmula (II) ou um sal ou solvato do mesmos são administrados em conjunção com um composto da fórmula (III) ou um sal ou solvato do mesmo.

Onde uma terapia de combinação é utilizada, os agentes terapêuticos podem ser administrados juntos ou separadamente. Os mesmos meios para a administração podem ser usados para mais do que um agente terapêutico da terapia de combinação; Alternativamente, os diferentes agentes terapêuticos da terapia de combinação podem ser administrados por diferentes meios. Quando os agentes terapêuticos são administrados separadamente, estes podem ser administrados de modo simultâneo ou seqüencial em qualquer ordem, em um período de tempo tanto próximo quanto distante. As quantidades do composto da fórmula (I), (II), (III), e/ou e o(s) outro(s) agente ou agentes farmaceuticamente ativos e os e o tempo relativo de administração serão selecionados de modo a obter o efeito terapêutico desejado.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

Por exemplo, para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente medicamentoso ativo pode ser combinado com um carreador inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e outros. Os pós podem ser preparados triturando-se o composto a um tamanho fino adequado e misturando-se com um carreador farmacêutico similarmente triturado tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes flavorizantes, conservantes, dispersantes e agentes de coloração também podem estar presentes.

As cápsulas podem ser feitas preparando-se uma mistura de pós como descrito acima, e bainhas de gelatina formadas por enchimento. Os deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura de pós antes da operação de enchimento. Um agente desintegrante ou solubilizante tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, os agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e de coloração adequados também podem ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e outros. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e outros. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e outros. Os tabletes podem ser formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pós, granulando-se ou deformando-se, adicionando um lubrificante e desintegrante e comprimindo em tabletes. Uma mistura de pós é preparada misturando-se o composto, adequadamente triturado, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um aliginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, uma solução de retardamento tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pós pode ser granulada umectando-se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais de celulose ou poliméricos e forçando-a através de triagem. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pós pode ser desempenhada através da máquina de tablete e o resultado são deformações imperfeitamente formadas quebradas em grânulos. Os grânulos podem ser IubrifIcados para prevenir a aderência ao tablete formando moldes por intermédio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é então comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com carreadores inertes de fluxo livre e diretamente comprimidos em tabletes sem sofrer as etapas de granulação ou deformação. Um revestimento de proteção claro ou opaco que consiste de um revestimento de vedação de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser fornecidos. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir as diferentes unidades de dosagem.

Os fluidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma única de dosagem de modo que uma dada quantidade contem uma quantidade pré-determinada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires podem ser preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não-tóxico. Os solubilizantes e emulsificadores tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres polióxi etilênicos de sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tais como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e outros também podem ser adicionados.

Onde apropriado, as formulações de dosagem única para a administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemplo revestindo-se ou incrustando-se o material particulado em polímeros, ceras ou outros.

Os agentes para o uso de acordo com a presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação lipossômica, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Os agentes para o uso de acordo com a presente invenção também podem ser liberados através do uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais ao quais as moléculas do composto são ligadas. Os compostos também podem ser ligados com polímeros solúveis como carreadores de medicamentos alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida- fenol, poliidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenoxidepolilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, polépsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésters, poliacetais, polidiidropiranos, policiano-acrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos intencionados permanecer em contato íntimo com a epiderme do paciente por um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro através da iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis ou óleos.

Para os tratamentos oculares ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um ungüento tópico ou creme. Quando formulado em um ungüento, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base de ungüento parafmica miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base cremosa de óleo em água ou uma base de água em óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para as administrações tópicas oculares incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso. As formulações oculares a serem administradas terão o pH compatível do ponto de vista oftálmico e osmolalidade. Um ou mais agentes que ajustam o pH aceitáveis do ponto de vista oftálmico e/ou agentes de tamponamento podem ser incluídos em uma composição da invenção, incluindo ácidos tais como os ácido acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, e lactato de sódio; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases, e tampões podem ser incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável do ponto de vista oftálmico. Um ou mais sais aceitáveis do ponto de vista oftálmico podem ser incluídos na composição em uma quantidade suficiente para trazer a osmolalidade da composição em uma faixa aceitável do ponto de vista oftálmico. Tais sais incluem aqueles tendo cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica bucal incluem trociscos, pastilhas e lavagens bucais.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração nasal em que o carreador é um sólido incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 mícrons que é administrado na maneira em que a inalação é realizada, isto é, pela inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido fechado para o nariz. As formulações adequadas em que o carreador é um líquido, para a administração como um pulverizador nasal ou como gotas nasais, incluem as soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração através da inalação incluem pós de partículas finas ou névoas que podem ser geradas por intermédio de vários tipos de aerossóis pressurizados de doses medidas, nebulizadores ou insufladores.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem as soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacterioestatos e solutos que produzem a formulação isotônica com o sangue do paciente intencionado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de engrossamento. As formulações podem ser apresentadas em forma única ou recipiente de dosagens múltiplas, por exemplo ampolas e frascos lacrados, e podem ser estocadas em uma condição secada por congelamento (Iiofilizada) condição que requer somente a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para as injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.

Em algumas formas de realização da presente invenção, as formulações farmacêuticas são adaptadas para a administração intraocular por intermédio de injeção intraocular ou outro dispositivo para a liberação ocular. Os exemplos de dispositivos oculares que podem ser usados nos métodos da invenção incluem os dispositivos perioculares ou intravítreos, lentes de contato e lipossomos. Ver, por exemplo, as Patentes U.S. N~. 3.416.530

3.828.777 4.997.652 5.403.901 5.679.666 5.770.592 5.869.079 6.110.485 6.416.777 4.014.335; 4.300.557; 4.327.725; 4.853.224; 4.946.450 5.147.647; 5.164.188; 5.178.635; 5.300.1 14; 5.322.691 5.443.505 5.710.165 5.773.019 5.902.598 6.126.687

; 5.466.466; 5.476.511; 5.516.522; 5.632.984; ; 5.725.493; 5.743.274; 5.766.242; 5.766.619; ; 5.824.072; 5.824.073; 5.830.173; 5.836.935; ; 5.904.144; 5.916.584; 6.001.386; 6.074.661; ; 6.146.366; 6.251.090; 6.299.895; 6.331.313;

6.649.184; 6.719.750; 6.660.960; e os Pedidos de Patente U.S. N2s 2003/0064088, 2004/0247645, e, 2005/0113806; cada um dos quais é aqui incorporado por referência quanto aos propósitos de seus ensinamentos de dispositivos óticos.

O dispositivo de liberação ocular pode ser designado para a liberação controlada de um ou mais agentes terapêuticos com taxas de liberação múltiplas definidas e cinéticas de dose sustentada e permeabilidade. A liberação controlada pode ser obtida através do projeto das matrizes poliméricas que incorporam as diferentes escolhas e propriedades dos polímeros biodegradáveis/biocorrosivos (por exemplo, acetato poli(etileno vinila) (EVA), super-hidrolizado (PVA), hidroxialquil celulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(lático), polianidrido, de pesos moleculares poliméricos, cristalinidade polimérica, razões copoliméricas, condições de processamento, acabamento de superfície, geometria, adição de excipiente e revestimentos poliméricos que melhorarão a difusão, erosão, dissolução e osmose do medicamento.

As formulações para a liberação do medicamento usando os dispositivos oculares podem combinar um ou mais agentes ativos e adjuvantes apropriados para a via de administração intencionada. Por exemplo, os agentes ativos podem ser misturados com qualquer excipiente, lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnésio, oxido de magnésio, sais de sódio e cálcio dos ácido fosfórico e sulfurico, acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina, e/ou álcool polivinílico farmaceuticamente aceitáveis, tabletados ou encapsulados para a administração convencional.

Alternativamente, os compostos podem ser dissolvidos em polietileno glicol, propileno glicol, soluções de carboximetil celulose coloidal, etanol, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de sésamo, goma tragacanto, e/ou vários tampões. Os compostos também podem ser misturados com as composições de polímeros tanto biodegradáveis e não-biodegradáveis, e um carreador ou diluente que tem uma propriedade de atraso de tempo. Os exemplos representativos das composições biodegradáveis podem incluir albumina, gelatina, amido, celulose, dextranos, polisacarídeos, poli (D,L- lactida), poli (D,L-lactida-co-glicolida), poli (glicolida), poli (hidroxibutirato), poli (alquilcarbonato) e poli (ortoésteres) e misturas destes. Os exemplos representativos de polímeros não biodegradáveis podem incluir os copolímeros EVA, borracha de silicone e poli (metilacrilato), e misturas destes.

As composições farmacêuticas para a liberação ocular também incluem composição aquosa geleificável in situ. Uma tal composição compreende um agente de geleificação em uma concentração eficaz para promover a geleificação no contato com o olho ou com o fluido lacrimal. Os agentes de geleificação adequados incluem mas não são limitados aos polímeros de termocura. O termo "geleificável in situ" como aqui usado não inclui somente os líquidos de baixa viscosidade que formam os géis no contato com o olho ou com o fluido lacrimal, mas também inclui líquidos mais viscosos tais como géis semi-fluidos e tixotrópicos que apresentam uma viscosidade substancialmente aumentada ou firmeza do gel na administração ao olho. Ver, por exemplo, Ludwig (2005) Adv. Medicamento Deliv. Rev. 3;57: 1595-639, aqui incorporado por referência para propósitos de seus ensinamentos dos exemplos de polímeros para o uso na liberação do medicamento ocular.

E entendido por aqueles habilitados na técnica que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo relação com o tipo da formulação em questão. Por exemplo, aqueles adequados para a administração oral podem incluir os agentes flavorizantes.

De acordo com os métodos da invenção, um composto específico da fórmula (I), (II), ou (III) é administrado a um mamífero. Tipicamente, a quantidade de um dos agentes administrados da presente invenção dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do mamífero, a condição precisa que requer o tratamento, a severidade da condição, a natureza da formulação, e a via de administração. Basicamente, a quantidade será à vontade do médico ou veterinário atendentes.

Tipicamente, o composto da fórmula (I), (II), (III), ou um sal ou solvato do mesmo será dado na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e de modo mais usual na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Em formas de realização particulares o composto é administrado de modo local (por exemplo, ao olho) e a quantidade total de um composto administrado pode ser de 1 μ§ a 10 mg, tal como de 5 μg a 500 ou de 10 μg a 250μg.

Os seguintes exemplos são intencionados apenas por ilustração e não são intencionados a limitar o escopo da invenção de qualquer modo. EXEMPLOS

Como aqui usado os símbolos e convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. As abreviações padrão de única letra ou de três letras são no geral usadas para indicar os resíduos de aminoácido, que estão provavelmente na configuração L- a menos que de outro modo indicado. A menos que de outro modo indicado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purificação. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usados nos exemplos e por todo o relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas);

1 (litros); ml (mililitros);

μl (microlitros); psi (libras por polegada quadrada);

M (molar); mM (milimolar);

N (Normal) Kg (quilograma)

i.v. (intravenoso); Hz (Hertz);

MHz (megahertz); mol (moles);

mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente);

min (minutos); h (horas);

mp (ponto de fusão); TLC (cromatografia de camada fina);

Tr (tempo de retenção); RP (fase reversa);

DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano);

DMF (Ν,Ν-dimetilformamida); HOAc (ácido acético); TMSE (2-(trimetilsilil)etila); TMS (trimetilsilila); <table>table see original document page 24</column></row><table>

*150 mM de NaCl, 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 0,25 % (p/v) desoxicolato, 1 % NP-40, 5 mM de ortovanadato de sódio, 2 mM de fluoreto de sódio, e um coquetel inibidor de protease.

A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressadas em ° C (graus Centígrados). Todas as reações são conduzidas sob uma atmosfera inerte na temperatura ambiente a menos que de outro modo indicado.

Os seguintes exemplos descrevem as sínteses de intermediários particularmente úteis na síntese dos compostos da fórmula (I) e (II):

Exemplo Intermediario 1

Preparacao de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol

<formula>formula see original document page 24</formula>

Procedimento 1: A uma solução agitada de 18,5 g (0,11 mol) de 3-metil-6-nitro- 7H-indazol em 350 ml de acetona, na temperatura ambiente, foram adicionados 20 g (0,14 mol) de tetrafluoroborato de trimetiloxônio. Após a solução ser deixada agitar sob argônio por 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foi adicionado NaHCOs saturado aquoso (600 ml) e uma mistura de 4:1 de clorofórmio-isopropanol (200 ml), a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com clorofórmio adicional: isopropanol (4 χ 200 ml) e a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4). A filtração e remoção do solvente forneceu um sólido castanho. O sólido foi lavado com éter (200 ml) para produzir 2,3- dimetil-6-nitro-2H-indazol como um sólido amarelo (15,85 g, 73 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H). Procedimento 2:

Ortoformiato de trimetila (11 mmol, 1,17 g) foi adicionado em um período de 2 minutos a uma solução de eterato de trifluoreto de boro (12,5 mmol, 1,77 g em cloreto de metileno (2,0 ml) que foi resfriada até -30° C. A mistura foi aquecida até 0o C por 15 minutos e foi então resfriada até -70° C. O nitro indazol (10 mmol, 1,77 g) foi convertido em pasta fluida em cloreto de metileno (30 ml) e foi adicionado todo de uma vez à mistura resfriada. A mistura foi agitada a -70° C por 15 minutos e na temperatura ambiente por 17 horas. Após 17 horas, a mistura ficou vermelha e heterogênea. A mistura de reação foi extinta com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (30 ml). As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e extraídas com água (30 ml). A camada de cloreto de metileno foi destilada sob pressão reduzida até ~ 10 ml Ter restado. Propanol (10 ml) foi adicionado e o restante de cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida, resultando em uma pasta fluida amarela. O produto foi isolado por filtração para fornecer 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (65 %, 7 mmol, 1,25 g) como um pó amarelo claro. 1H RMN (300 MHz3 DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

Procedimento 3:

Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 3-metil-6- nitroindazol (7,27 mmol, 1,28 g) foi dissolvido com agitação em DMSO (4,0 ml) e foi tratado com ácido sulfurico concentrado (7,27 mmol, 0,73 g) para produzir uma pasta fluida densa. A pasta fluida foi tratada com sulfato de dimetila (21,1 mmol, 2,66 g). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 50° C por 72 horas. Após 72 horas uma pasta fluida amarela densa foi obtida. A pasta fluida foi resinada e foi lentamente tratada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (10 ml). A mistura foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 20 ml). As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e novamente extraídas com água (20 ml). A camada de cloreto de metileno foi tratada com propanol (10 ml) e o cloreto de metileno foi removido por destilação sob pressão reduzida. O sólido foi isolado por filtração e o sólido amarelo foi lavado com heptano (5 ml) e secado com ar. O produto de 2,3- dimetil-6-nitro-2H-indazol (70 %, 0,97 g) foi obtido como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

Procedimento 4:

Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 ml foi colocado sal do ácido 3-metil-6-nitro-lH-indazol sulfurico (5,0 g, 18,2 mmol) e cloreto de metileno (25 ml). A mistura foi agitada a 25° C e foi tratada com DMSO (5 ml). Sulfato de dimetila (6,7 g, 5,0 ml, 53,0 mmol) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a reação foi aquecida até o refluxo em um banho de 70° C. Após 7 horas a análise de HPLC mostrou 9 % de material de partida. Neste ponto o aquecimento foi interrompido e o trabalho começou. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (35 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. As camadas foram deixadas separar e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (25 ml). As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e lavadas com água (2 χ 25 ml). A camada de cloreto de metileno foi destilada sob pressão reduzida até metade do volume ser removida. Propanol (25 ml) foi adicionado e a destilação sob pressão reduzida foi continuada até todo o cloreto de metileno ser removido. Isto produziu uma pasta fluida amarela, que foi deixada agitar a 25° C por 1 hora. O produto foi isolado por intermédio de filtração e o sólido amarelo resultante foi lavado com heptano (10 ml). Isto produziu 2,3-dimetil- 6- nitro-2H-indazol (70 %, 2,43 g) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

Exemplo Intermediário 2

Preparação de 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazol:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Procedimento 1:

A uma solução agitada de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (1,13 g) em éter 2-metoxietílico (12 ml), a O0 C, foi adicionado uma solução de 4,48 g de cloreto de estanho (II) em 8,9 ml de HCl concentrado às gotas durante 5 minutos. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada agitar por 30 minutos adicionais. Aproximadamente 40 ml de éter dietílico foi adicionado à reação, resultando na formação do precipitado. O precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico, e produziu um sólido amarelo (1,1 g, 95 %), o sal de HCl de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1Η), 7,18 (s, 1Η), 7,88 (m, 1Η), 4,04 (s, 3Η), 2,61 (s, 3Η). MS (ES+, m/z) 162 (M+H). Procedimento 2:

Um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 2 litros foi equipado com uma entrada e saída de nitrogênio e com agitação mecânica. Um fluxo de nitrogênio moderado foi iniciado e o reator foi carregado com Pd/C a 10 % (50 % de umidade de água, 6,0 g). A agitação foi iniciada e o reator foi carregado com metanol (750 ml) e o produto do Exemplo Intermediário 1 (50 g). Formato de amônio (82,54 g) foi dissolvido em água (120 ml). A solução aquosa de formato de amônio foi adicionada à solução de reação a uma taxa de adição, a qual manteve a temperatura de reação a ou entre 25 e 30° C. A reação foi deixada prosseguir a 25° C. Após 6 horas a reação foi julgada estar terminada com base na análise de HPLC. A mistura foi filtrada e o catalisador lavado com metanol (50 ml). As camadas de metanol foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (200 ml) e foi extraído com cloreto de metileno (3 χ 250 ml). As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo para remover aproximadamente metade do solvente. Heptano (400 ml) foi adicionado e a destilação à vácuo foi continuada até aproximadamente 300 ml da pasta fluida do produto de reação restar. O produto foi isolado por filtração e secado sob vácuo a 50° C por 4 horas, para produzir 2,3-dimetil-6-amino-2H-indazol como a base livre. (40,76 g, 96,7 %). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,95 (s, br, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

Exemplo Intermediário 3

Preparação de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3 -dimetil-2H-indazol-6-amina <formula>formula see original document page 29</formula>

Procedimento 1

A uma solução agitada do produto do Exemplo Intermediário 2 (2,97 g 0,015 mol) e NaHCO3 (5,05 g, 0,06 mol) em THF (15 ml) e etanol (60 ml) foi adicionado 2,4-dicloropirimidina (6,70 g, 0,045 mol) na temperatura ambiente. Após a reação ser agitada por quatro horas a 85° C, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e lavada completamente com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi triturado com acetato de etila para produzir N-(2-cloropirimidin- 4-il)-2,3-dimetil-2H- indazol-6-amina (89 %, 3,84 g). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

Procedimento 2

A um frasco de 3 bocas de 1 litro equipado com agitador mecânico movido a ar, termômetro, e entrada/saída de nitrogênio foi carregada uma solução do produto do Exemplo Intermediário 2 (32,89 g, 0,204 mol, 1,0 equiv) em 425 ml (13 volumes) de EtOH/THF (4/1), bicarbonato de sódio (51,42 g, 0,612 mol, 3,0 equiv) e então 2,4-dicloro- pirimidina (45,59 g, 0,306 mol, 1,5 equiv). O conteúdo do frasco foi aquecido até 75° C e mantido de 74 a 76° C por de 6 a 7 horas. O progresso da reação foi verificado por HPLC (o produto do Exemplo Intermediário 2 < 2 %). O conteúdo da reação foi resfriado de 20 a 25° C durante 30 minutos, e mantido de 20 a 25° C por 30 minutos. Então o conteúdo da reação foi novamente resfriado de 10 a 12° C durante 30 minutos, e mantido nesta temperatura por 10 minutos adicionais. Os conteúdos foram filtrados e a torta de filtra foi lavada com EtOAc (2 x 100 ml, 3,0 volumes), e água deionizada (514 ml, 15,6 volumes). A torta do filtro foi então secada em um forno à vácuo a 35° C durante a noite para produzir o produto desejado 44,75 g como um sólido branco (80,1 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H). Procedimento 3

A um reator encamisado de 2 litros foi carregado com IMS (1000 ml), o produto do Exemplo Intermediário 2 (100 g, 0,620 mol, 1 equiv), Hidrogeno Carbonato de Sódio (107g, 1,27 mol, 2,05 equiv), e 2,4- dicloropirimidina (101 g, 0,682 mol, 1,1 equiv). A solução foi agitada e aquecida até o refluxo com uma temperatura da camisa de 85° C por 8 horas. A pasta fluida resultante foi então resfriada até 50° C, e água (500 ml) foi adicionada para manter a temperatura entre 40 e 50° C. A reação foi então agitada a uma temperatura interna de 50° C por uma hora, e então resfriada até 20° C. O produto sólido foi coletado por filtração, lavado com água (750 ml χ 2), e seguido com EtOAc (450 ml χ 1). Após secar durante a noite, sob vácuo a 60° C, produziu 135 g (80 %) de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3- dimetil-2H-indazol-6-amina.

Exemplo Intermediário 4

Preparação de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina

<formula>formula see original document page 30</formula>

Procedimento 1

A uma solução agitada do produto do Exemplo Intermediário 3 (7,37 g) em DMF (50 ml) foram adicionados Cs2CO3 (7,44 g, 2 eqv.) e iodometano (1,84 ml, 1,1 eqv.) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então vertida em um banho de água gelada, e o precipitado foi coletado por intermédio de filtração e lavado com água. O precipitado foi secado com ar para produzir N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina como um sólido branco escuro (6,43 g, 83 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J - 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).

Procedimento 2

Um frasco com 3 bocas de 3 litros equipado com um agitador mecânico movido a ar, termômetro, funil de adição e entrada/saída de nitrogênio foi carregado com DMF (272 ml, 5 volumes) e o produto do Exemplo Intermediário 3 (54,4 g, 0,20 mol, 1,0 equiv) com agitação. A mistura de reação foi novamente carregada com carbonato de césio (194,5 g, 0,60 mol, 3,0 equiv) enquanto mantendo a temperatura de reação entre 20 ~ 25° C. A mistura de reação foi agitada a 20 ~ 25° C por 10 minutos. Iodometano (45,1 g, 0,32 mol, 1,6 equiv) foi carregado durante ~ 10 minutos enquanto mantendo a temperatura a 20 ~ 30° C. A mistura de reação foi agitada a 20 ~ 30° C (Tipicamente, a reação é terminada em 1-2 horas). H2O deionizado (925 ml, 17 volumes) foi adicionado durante ~ 30 minutos enquanto mantendo a temperatura a 25 ~ 40° C. A mistura de reação foi agitada a 20 ~ 25° C por 40 minutos. O produto foi isolado por filtração e então a torta do filtro foi lavada com H2O / DMF (6: 1, 252 ml, 4,6 volumes). A torta úmida foi secada sob vácuo a 40 ~ 45° C e N-(2-cloropirimidin-4-il)- N,2,3-trimetil-2-H-indazol-6-amina (51,7 g, 90,4 %) foi isolado como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (Μ+Η).

Procedimento 3

A um reator encamisado de 2 litros foi carregado com DMF (383 ml), carbonato de dimetila (192 ml), o produto do Exemplo Intermediário 3 (115 g, 0,420 mol, 1 equiv) e Carbonato de Potássio (174 g, 1,26 mol, 3 equiv). A suspensão foi agitada e aquecida até o refluxo com uma temperatura da camisa de 135°C por 6 horas. A pasta fluida resultante foi então resfriada até 60°C, e água (1150 ml) foi adicionada lentamente mantendo a temperatura de reação entre 50 e 65°C. A reação foi então resfriada até 20°C e agitada a uma temperatura interna de 20°C por duas horas, e então resfriada até 10°C e mantida durante a noite após esta ser filtrada. O sólido foi lavado com água (230 ml χ 2) na temperatura ambiente, e lavado com a mistura de IMSrAgua (1:1) (230 ml χ 1). Após secar durante a noite, sob vácuo a 60°C, produziu 101 g (83 %) de N-(2-cloropirimidin-4-il)- N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina.

Exemplo Intermediário 5

Preparação de 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 32</formula>

Procedimento 1

A uma solução agitada de 2-metil-5-nitrobenzenossulfonamida (4,6 g, 0,021 mol) em éter 2-metoxietílico (43 ml), a O°C, foi adicionada uma solução de 16,1 g de cloreto de estanho (II) em 32 ml de HCl concentrado às gotas durante 15 minutos. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada agitar por 30 minutos adicionais. Aproximadamente 130 ml de éter dietílico foi adicionado à reação. A mistura foi vigorosamente agitada por 1 hora. A mistura foi basificada com uma solução de NaOH e NaHCOs, e extraída com acetato de etila (x 3). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto. A trituração do produto bruto com metanol forneceu 2,4 g de 5-amino-2- metilbenzenossulfonamida puro como um sólido marrom claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 - 7,10 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1 & 2,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 187 (M+H).

Exemplo Intermediário 6

Preparação de 4-[(metilsulfonil)metil]anilina

<formula>formula see original document page 33</formula>

Procedimento 1

Combinar brometo de 4-nitrobenzila (40 g, 0,185 mol) e ácido metanossulfínico de sódio (19,5 g, 1 eqv.) em etanol (460 ml, —0,4 Μ). A mistura foi agitada e aquecida até 80° C sob refluxo. Após 3 horas a mistura de reação foi resinada até a temperatura ambiente e filtrada para coletar o sólido branco escuro. O sólido foi lavado com EtOH duas vezes e secado com ar para fornecer 37 g de metil 4-nitrobenzil sulfona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 216 (M+H).

Metil 4-nitrobenzil sulfona combinado (9,5 g, 0,044 mol) e Pd/C a 10 % (0,95 g, 0,1 p/p) em acetato de etila (220 ml, ~0,2M). A mistura foi colocada em um agitador de Parr com 40 psi de hidrogênio. Após ~3 horas, a mistura de reação foi vertida em 50 % de MeOH/EtOAc (400 ml) e agitada vigorosamente por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e sílica gel. O material preto no topo da almofada foi removido e colocado em 80 % de MeOH/EtOAc (200 ml) e agitado vigorosamente por 30 minutos. A mistura foi novamente filtrada através de uma almofada de celite e sílica gel. O processo é repetido algumas vezes. Todos os filtrados foram combinados. Evaporados e secados. A trituração com EtOAc forneceu 4-[(metilsulfonil)metil]anilina puro. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 186 (M+H). Procedimento 2

Carregar um frasco de fundo redondo (1,0 litros), equipado com barra de agitação magnética e condensador de refluxo, com brometo de 4-nitrobenzila (40 g, 0,185 mol, 1,0 eq.), ácido metanossulfínico de sódio (21,7 g, 0,213 mol, 1,15 eq.) e etanol (400 ml, 200 proof, 10 vol.). Agitar e aquecer a mistura até 80° C sob refluxo por 2 horas. Checar o progresso da reação por HPLC rápida (a reação é considerada completa quando o HPLC indica brometo de 4-nitrobenzila < 0,5 %). Resfriar a mistura até a temperatura ambiente. Filtrar e lavar a torta com etanol (40 ml). A torta úmida (15 g, 46,2 mmol) foi usada para hidrogenação da etapa seguinte sem outra secagem. Carregar um frasco de hidrogenação de 500 ml com a torta úmida de metil 4-nitrobenzil sulfona acima (15 g, 46,2 mmol, usado "como é"), Pd/C a 10 % (0,1 g, 1 % p/p) e etanol (120 ml, 200 proof) e água (40 ml). Permutar a atmosfera do reator com hidrogênio (3 vezes). Agitar o reator sob H2 (65 psi) na temperatura ambiente por 30 minutos e a 50° C por duas horas. Checar o progresso da reação por HPLC (a reação é considerada completa quando o HPLC indica metil 4-nitrobenzil sulfona < 0,2 %). Aquecer a mistura até 80° C. Filtrar a solução quente através de uma almofada de celite (2,0 g) e lavar a almofada com EtOH (10 ml). Transferir o filtrado para o frasco de fundo redondo (500 ml) para cristalização. Destilar a pasta fluida sob vácuo de manutenção a 60° C até um volume de 60 ml ser deixado. Resfiriar a pasta fluida até 0o C durante uma hora. Isolar os cristais através de filtração a vácuo e lavar o recipiente e os cristais com etanol (10 ml). Secar o produto sob vácuo de manutenção a 50° C em peso constante. E obtido um sólido branco escuro (7,3 g). O rendimento é de 85 % para duas etapas combinada com 99 % de pureza do produto por HPLC.

Exemplo Intermediário 7

Preparação de 4-[(isopropilsulfonil)metil]fenilamina

A uma solução de l-(bromometil)-4-nitrobenzeno (3,0 g, 17,4 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado 2-tiopropoilato de sódio (2,7 g, 17,4 mmol). Após 12 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi secado em MgSÜ4 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o sulfeto foi diluído com CH2Cl2 (50 ml) e ácido m-cloroperóxi-benzóico (~70 %) (6,6 g, 38,4 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi julgada estar completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH 1 M (2 χ 100 ml). O solvente foi secado em MgS04 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o resíduo foi diluído com glime (8,0 ml) e uma solução de SnCl2 (13,8 g, 69 mmol) em HCl (8,0 ml) foi adicionada às gotas. A solução foi deixada agitar por 2 horas, e a redução foi julgada estar completa por tlc. A mistura de reação foi diluída com Et2O, que resultou na precipitação do produto como o sal de HCl. Os sólidos foram coletados e lavados com Et2O (2 χ 100 ml), para produzir a anilina pura (-2,4 g, 65 %). 1H RMN (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplo Intermediário 8

Preparação de 4-[2-(metilsulfonil)etil]anilina <formula>formula see original document page 36</formula>

A uma solução de l-(bromoetil)-4-nitrobenzeno (3,0 g, 13,0 mmol) em etanol (70 ml) foi adicionado tiometóxido de sódio (1,0 g, 14,0 mmol). Após 12 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi secado em MgSO4 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o sulfeto foi diluído com CH2Cl2 (100 ml) e ácido m- cloroperóxi-benzóico (~70 %) (8,2 g, 48,8 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi julgada estar completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH 1 M (2 x 100 ml). O solvente foi secado em MgSO4 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o resíduo foi adicionado a uma pasta fluida de Paládio no Carbono (10 % em mol) em EtOAc (50 ml) em um recipiente agitador de Parr. A reação foi então colocado sob 40 atm de gás hidrogênio. A solução foi deixada agitar por 2 horas, e a redução foi julgada estar completa por tlc. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. A mistura foi recristalizada em EtOAc quente para produzir a anilina pura (-1,8 g, 69 %). 1H RMN (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,09 (bs, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,84 - 2,79 (m, 2H).

Exemplo Intermediário 9

Preparação de 4-[1-(metilsulfonil)etil] anilina <formula>formula see original document page 37</formula>

A uma solução de 4-nitrofenilcarbonol (3,0 g, 17,9 mmol) e trietilamina (3,5 ml, 21,0 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,7 ml, 21,0 mmol) às gotas. A reação foi julgada estar completa por tlc após 1 hora e foi extinta com NaHCOs saturado aquoso. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi separada, secada em MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (100 ml) e tiometóxido de sódio (1,5 g, 21,0 mmol) foi adicionado em porções. Após 12 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi diluído com EtOAc e filtrado para remover os sais residuais. O solvente foi secado em MgSO4 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o sulfeto foi diluído com CH2Cl2 (100 ml) e ácido m-cloroperoxibenzóico (-70 %) (10,8 g, 62 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi julgada estar completa por tlc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi diluído com EtOAc e lavado com NaOH 1 M (2 χ 100 ml). O solvente foi secado em MgSO4 e removido sob pressão reduzida e o produto foi carregado adiante sem outra purificação. Em seguida, o resíduo foi adicionado a uma pasta fluida de Paládio no Carbono (10 % em mol) em EtOAc (50 ml) em um recipiente agitador de Parr. A reação foi então colocada sob 40 atm de gás hidrogênio. A solução foi deixada agitar por 2 horas, e a redução foi julgada estar completa por tlc. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. A mistura foi recristalizada em EtOAc quente para produzir a anilina pura (-2,0 g, 57 %). 1H RMN (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3Η), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3Η). Exemplo Intermediário 10

Preparação de 4-[l-metil-l-(metilsulfonil)etil]anilina <formula>formula see original document page 38</formula>

A uma solução agitada de t-butóxido (5,76g, 0,051 mol) em THF foi adicionado metil 4-nitrobenzil sulfona (5 g, 0,023 mol) seguido por iodometano (2,89 ml, 0,046 mol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. T-butóxido adicional (2,9 g) e iodometano (0,5 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora adicional. A mistura foi diluída com EtOAc e acidificada com 6N de HCl. A mistura foi extraída com acetato de etila (x 3). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas em MgSC>4 anidro, filtradas e evaporadas. O sólido foi triturado com etanol para fornecer 1-[1-metil-1- (metilsulfonil)etil]-4- nitrobenzeno puro.

A uma solução agitada de l-[l-metil-l-(metilsulfonil)etil]-4- nitrobenzeno (3,32 g, 0,014 mol) em éter 2-metoxietílico (70 ml), a O°C, foi adicionada uma solução de 10,35 g de cloreto de estanho (II) em 20,5 ml de HCl concentrado às gotas durante 15 minutos. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada agitar por 30 minutos adicionais. Aproximadamente 70 ml de éter dietílico foram adicionados à reação. A mistura foi agitada vigorosamente por 1 hora. O precipitado foi formado e foi coletado por intermédio de filtração. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com 1 N de NaOH. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (x 3). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secadas em MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas para fornecer 4-[l-metil-l-(metilsulfonil)etil]anilina como um sólido branco escuro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,55 (d,J = 8,6 Hz,2H), 5,23(s,2H), 2,58(s,3H), 1,64(s,6H). Exemplo 1: Preparação de (5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulfonami pazopanib e sais e solvatos destes

Exemplo 1a

Preparação de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2- il} amino)-2-metilbenzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 39</formula>

Procedimento 1

A uma solução do Exemplo Intermediário 4 (200 mg, 0,695 mmol) e 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (129,4 mg, 0,695 mmol) em isopropanol (6 ml) foi adicionado 4 gotas de HCl concentrado. A mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com éter (6 ml). O precipitado foi coletado por intermédio de filtração e lavado com éter. O sal de cloridreto de 5-({4- [(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metil- benzenossulfonamida foi isolado como um sólido branco escuro. 1H RMN (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H). Procedimento 2

Um frasco de 3 bocas de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, termômetro, condensador de refluxo, e entrada/saída de nitrogênio foi carregado com etanol (60 ml, 10 volumes), o produto do Exemplo Intermediário 4 (6,00 g, 20,85 mmol, 1,0 equiv) e 5-amino-2- metilbenzenossulfonamida (4,00 g, 21,48 mmol, 1,03 equiv) com agitação. A mistura de reação foi aquecida até 70° C. Após agitar a mistura de reação de 68 a 72° C por 3 horas, 4M de HCl em dioxano (0,11 ml, 0,44 mmol, 0,02 equiv) foi carregado em cerca de 2 minutos. A mistura de reação foi agitada de 68 a 72° C até < 1,5 % por área do produto de partida do Exemplo Intermediário 4 restou por análise HPLC (Tipicamente, esta reação é terminada em > 8 horas). A mistura de reação foi resfnada até 20° C em cerca de 30 minutos e agitada de 20 a 22° C por 40 minutos. O produto foi então isolado por filtração e a torta do filtro foi lavada com etanol (20 ml, 3,3 volumes). A torta úmida foi secada sob vácuo de 45 a 50° C. O sal de monocloridreto de 5 -( {4- [(2,3 -dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino] - pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenossulfonamida (9,52 g, 96,4 %) foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H). Procedimento 3:

A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (1,1 g, 3,8 mmol) em 14 ml de MeOH, foi adicionado 5- amino-2-metilbenzenossulfonamida (0,78 g, 4,2 mmol, 1,1 equiv) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas, então 4 M de HCl em 1,4-dioxano (19 μΐ, 0,076 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 4 horas, a suspensão foi resinada até a temperatura ambiente, e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 10 ml de MeOH e secado no vácuo para produzir 1,3 g (72 %) de monocloridreto de 5-({4-[(2,3- dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2- metilbenzenossulfonamida como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 10,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 - 7,59 (m, 2Η), 7,40 (m, 3Η), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1Η), 5,92 (s, 1Η), 4,08 (s, 3Η), 3,57 (s, 3Η), 2,65 (s, 3Η), 2,56 (s, 3Η).

Procedimento 4

A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (1,1 g, 3,7 mmol) em 10 ml de THF, foi adicionado 5-amino- 2-metilbenzenossulfonamida (0,70 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas, então 4 M de HCl em 1,4-dioxano (18 μl, 0,072 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 5 horas, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 16 ml de THF e secado no ar para produzir 1,6 g (92 %) de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzeno sulfonamida como um sólido amarelo claro.

Procedimento 5

A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (1,0 g, 3,6 mmol) em 10 ml de CH3CN, foi adicionado 5- amino-2-metilbenzenossulfonamida (0,70 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas, então 4 M de HCl em 1,4-dioxano (18 μl, 0,076 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 20 horas, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. O sólido resultante foi lavado com 10 ml de CH3CN e secado no ar para produzir 1,3 g (73 %) de monocloridreto de 5-({4-[(2,3- dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil} amino)-2-metil benzenossulfonamida como um sólido branco escuro.

Procedimento 6

A um reator encamisado de 2 litros foi carregado com MeOH (1005 ml), o produto do Exemplo Intermediário 4 (84 g, 0,292 mol, 1 equiv) e 5-amino-2-metilbenzenossulfonamida (60 g, 0,320 mol, 1,1 equiv). A solução foi agitada e aquecida até 50° C e 4M de HCl em Dioxano (1,46 ml, 2 mol %) foi adicionado. A solução foi então agitada e aquecida até o refluxo com uma temperatura da camisa de 85° C por 10 horas.

A pasta fluida resultante foi então resfriada de 20 a 25° C e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com acetonitrila (293 ml χ 2) na temperatura ambiente. Após secar durante a noite, sob vácuo a 60° C produziu 116 g (81 %) de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol- 6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida. Exemplo Ib

Preparação de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil} amino)-2-metilbenzenossulfonamida monoidratado.

<formula>formula see original document page 42</formula>

A um frasco de fundo redondo, foi adicionado 2,6 g do sal de monocloridreto do Exemplo la, procedimento 1, qualquer forma. Então foi adicionado 39 ml de isopropanol (15 volumes). A mistura foi aquecida até 75° C em um banho de óleo, então 14 ml de HCl 0,05 N aquoso (5,4 volumes) foram adicionados. A solução clara foi resfriada até 65° C, então semeado com o sal de monocloridreto monoidratado do Exemplo 1, procedimento 1 (0,05 a 0,1 % em peso). A solução turva foi agitada a 65° C por 60 minutos, então resfriada até O0 C de -0,25 a 0,5° C/minutos. O sólido branco resultante foi filtrado e secado em peso constante sob vácuo na temperatura ambiente para fornecer 88 % de rendimento de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil- 2H-indazol-6-il)metilamino] -2-pirimidinil} amino)-2-metilbenzeno sulfonamida monoidratado. Exemplo Ic

Preparação de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonami anidratado.

<formula>formula see original document page 43</formula>

A um reator de 1 litro encamisado foi carregado com acetonitrila (563 ml), água (188 ml) o sal de monocloridreto do Exemplo 1, procedimento 6 (50 g, 0,105 mol). A solução foi agitada e aquecida até a temperatura da camisa a 85°C e uma solução clara foi obtida. A solução foi então resfriada até 45°C e mantida por 90 minutos para causar a cristalização do hidrato. Após manter os 90 minutos, a solução foi resfriada até O°C, mantida por uma hora e então filtrada através de um filtro-secador. Os sólidos filtrados foram então lavados com acetonitrila (200 ml χ 1) a 0°C. Os sólidos foram soprados no filtro-secador com nitrogênio a 25°C até o LOD ser menor do que 25 %. Acetonitrila (300 ml) foi carregada aos sólidos no filtro-secador, e agitada a 60°C por pelo menos 8 horas ou até a conversão da forma estar completa (sem monoidrato restante) como observado por DATR para formar monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida anidratado. O conteúdo do filtro-secador foi resfriado até -30°C, e o filtrado foi retirado usando pressão de nitrogênio.

A torta do filtro foi soprada com nitrogênio a -60°C sob vácuo até a LOD ser menor do que 0,5 %. O conteúdo foi resfriado até 20°C produzindo 37,5 g (75 %) de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H- indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida anidratado. Exemplo 2

Preparação de N4-(2,3-dimetil-2-H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4- [(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidina-2,4-diamina.

<formula>formula see original document page 44</formula>

O exemplo 2 foi preparado de acordo com o procedimento geral apresentado acima no Exemplo 1 usando o Exemplo Intermediário 4 e a anilina apropriada. As anilinas apropriadas foram preparadas usando os procedimentos similarmente descritos para os Exemplos Intermediários de 5 a 10. 1H RMN (300 MHz5 d6DMS0+NaHC03) 69,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).

Exemplo 3:

Preparação de monocloridreto de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)metilamino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilbenzenossulfonamida anidratado.

<formula>formula see original document page 44</formula>

Preparação 1

Preparação de (±)-8-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metila

a) 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]metil-4-bromo-anisol

Metilamina aquosa a 40 % (49 ml, 563 mmol) foi rapidamente adicionada a uma solução de 4-bromo-3-bromometilanisol (15,76 g, 56,29 mmol) em THF (280 ml) na temperatura ambiente, após 2,5 horas, a reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre Et2O (560 ml) e 1,0 N de NaOH (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada até um óleo amarelo: TLC (MeOHZCHCl3 a 5 %) Rf 0,32. O óleo foi dissolvido em CHCI3 (280 ml), e dicarbonato de di-terc-butila (1,29 g, 56,29 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos, então foi concentrada. Cromatografia em sílica gel (EtOAc/tolueno a 5 %) forneceu o composto do título (16,81 g, 90 %) como um óleo amarelo claro: TLC (EtOAc/tolueno a 5 %) Rf 0,43; 1H RMN (400, CDCl3) mistura de rotâmeros; 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 6,65 - 6,80 (m, 2 H), 4,40 - 4,55 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,81 - 2,97 (m, 3 H), 1,37 - 1,60 (m, 9 H); MS (ES) m/e 352/354 (M+Na)+

b) (±)-3-carbometóxi-4-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-amino]metil-4- metoxifenil]butanoato de metila

Uma solução de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]- metil-4-bromoanisol (4,95 g, 15 mmol), itaconato de dimetila (3,08 g, 19,5 mmol), acetato de paládio (168 mg, 0,75 mmol), tri-o-tolilfosfina (457 mg, 1,5 mol), e diisopropiletilamina (5,2 ml, 30 mmol) em propionitrila (75 ml) foi aquecida até o refluxo por 45 minutos, então foi concentrada no rotavap. O resíduo foi diluído com Et2O (150 ml), e a mistura foi filtrada através de celite® para remover os materiais insolúveis. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi reconcentrado a partir de xilenos. A cromatografia em sílica gel (gradiente: EtOAc/hexanos a 20 %, então 1:1 EtOAc/hexanos) removeu a fosfina e materiais da linha de referência; todos os outros materiais com Rf de 0,40 a 0,70 foram coletados juntos e concentrados para deixar um óleo amarelo turvo: TLC (EtOAc/hexanos a 30 %) Rf 0,41 (produto principal).

O óleo foi dissolvido em MeOH (75 ml), e Pd/C a 10 % foi adicionado cuidadosamente. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) por 2,5 horas, então foi filtrada através de celite® para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi re-submetido às condições de reação. Após outras 2,5 horas, a mistura foi filtrada através de celite® para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado para deixar um óleo amarelo claro.

Este foi reconcentrado a partir de CHCl3/hexanos, então foi submetido a cromatografia em sílica gel (gradiente: EtOAc/hexanos a 20 %, então 1:1 de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (4,53 g, 74 %) como um óleo amarelo claro: TLC (EtOAc/tolueno a 30 %) Rf 0,46; 1H RMN (400, CDCl3) mistura de rotâmeros; δ 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 6,65 - 6,80 (m, 2 H), 4,46 (br s, 2 H)i 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,62 - 3,12 (m, 7 H), 2,35 - 2,50 (m, 1 H, 1,47 (br s, 9 H); MS (ES) m/e 432 (M+Na)+.

c) (±)-3-carbometóxi-4-[2-(metilamino)metil-4-metoxifenil]-butanoato de metila

TFA (55 ml) foi adicionado todo de uma vez a uma solução de (±)-3 -carbometóxi-4-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metilamino]metil-4- metoxifenil]butanoato de metila (4,53 g, 11,06 mmol) em CH2Cl2 anidro (55 ml) a 0°C, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi concentrada, e o resíduo foi reconcentrado a partir de tolueno (2 χ 100 ml) para deixar o composto do título (11,06 mmol, quantitativo) como um óleo amarelo claro: MS (ES) m/e 310 (M+H)+.

d) (±)-8-metóxi-2-metil-3 -oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metila

Uma solução de (±)-3 -carbometóxi-4- [2-(metilamino)metil-4- metoxifenil]butanoato de metila (11,06 mmol) e diisopropiletilamina (5,8 ml, 33,18 mmol) em tolueno (110 ml) foi aquecida até o refluxo por 25 horas, agitada na temperatura ambiente por 4 dias, então aquecida até o refluxo por outras 24 horas. Concentração e cromatografia em sílica gel (5 % em MeOH em 1:1 de EtOAc/CHCl3) forneceu o composto do título (2,88 g, 94 %) como um sólido amarelo claro: TLC (5 % de MeOH em 1:1 EtOAc/CHCl3) Rf 0,63; 1H RMN (250, CDCl3) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, 6,78 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1Η), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,50 - 3,90 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 2,73 - 3,16 (m, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,41 (dd, J = 16,7, 5,4 Hz, 1 H; MS (ES) mJe 300 (M+Na)+, 278 (M+H)+. e) (±)-8-hidróxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H-2-benzazepina-4-acetato de metila

Cloreto de alumínio anidro (1,35 g, 10,15 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma solução de (±)-8-metóxi-2-metil-3-oxo- 2,3,4,5-tetraidro- lH-2-benzazepina-4-acetato de metila (562 mg, 2,03 mmol) e etanotiol (0,75 ml, 10,15 mmol) em CH22 Cl2 anidro (20 ml) a 0º C sob argônio. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4,5 horas, então foi resfriada até 0º C. H2O gelada (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada fortemente por 5 minutos, então foi extraída com CHCl3 (3x20 ml). As camadas de CHCl3 combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas para deixar um resíduo. A camada aquosa foi filtrada por sucção para coletar um precipitado sólido. Este precipitado e o resíduo da camada de CHCl3 foram combinados em 1:1 de MeOH/CHCl3, e a solução foi concentrada para deixar um sólido branco escuro. Este foi triturado com MeOH quente, e a mistura foi deixada resinar até a temperatura ambiente. O sólido foi coletado através de filtração por sucção e seqüencialmente lavado com MeOH frio e Et2O. A secagem em alto vácuo a 40° C forneceu o composto do título (467,9 mg, 88 %) como um sólido incolor: TLC (MeOHZCHCl3 a 5 %) Rf 0,17; 1H RMN (250, DMSO-dg) δ 9,29 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 - 6,70 (m, 2 H), 5,16 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,85 (m, 1H), 3,56 (s, 3 H), 2,30 - 3,00 (m, 4 H), 2,86 (s, 3 H); MS (ES) m/e 286 (M+Na)+, 264 (M+H)+. Preparação 2

Separação por HPLC dos enanciômeros de (±)-8-hidróxi-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-1H-2-benzazepina-4-acetato de metila a)(R)-(+)-8-hidróxi-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila e (S)-(-)-8-hidróxi-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila

(±)-8-hidróxi-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4- acetato de metila foi dividido em seus enanciômeros através de HPLC quiral usando as condições: coluna Diacel Chiralpak AS® (21,2 χ 250 mm), fase móvel de EtOH, taxa de fluxo de 7 ml/minutos, detecção UV a 254 nm, injeção de 70 mg; tR para (R)-(+)-8-hidróxi-3-oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metila = 21,5 minutos; tR para (S)-(-)-8-hidróxi-3- oxo-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila = 39,1 minutos.

Preparação 3

Preparação do ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-2-benzazepina-4-acético

a) (S)-3-oxo-8-[3-(l-oxopiridin-2-ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila

A uma solução agitada de (S)-8-hidróxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5- tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila (19 g, 57,4 mmol) em THF seco (400 ml) e DMF seco (200 ml) sob argônio foram adicionados N-óxido de 2-(3-hidroxipropilamino)piridina (11,6 g, 69 mmol) e trifenilfosfina (18,0 g, 69 mmol). Após todos os sólidos se dissolverem completamente (-30 minutos), a reação foi resfriada até 0o C em um banho de gelo e azodicarboxilato de diisopropila (14,3 ml, 69 mmol) foi adicionado por intermédio de uma seringa. A reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. Concentração e cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (8:2:1 CHCl3/EtOAc/EtOH) forneceu o composto do título (20,83 g, 75 %) como uma espuma sólida. Um adicional de 5,73 g do produto pode ser obtido pela reciclagem do material de partida recuperado a partir da reação acima para fornecer um total de 26,56 g (96 %) do composto do título: MS (ES) m/e 482,2 (Μ+Η)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 1Η), 7,29 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 3H), 6,59 (t, 1H), 5,32 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 4,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,02 (ddd, 2H).

b) (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2-tri-fluoroetil)- 2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acetato de metila

A uma solução agitada de (S)-3-oxo-8-[3-(l-oxopiridin-2- ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-2- benzazepina-4-acetato de metila (26,56 g, 55 mmol) em isopropanol (500 ml) foram adicionados paládio em carbono ativado a 10 % (8 g, 7,5 mmol, cuidadosamente pré-umectado em isopropanol sob Argônio) e cicloexeno (55,7 ml, 550 mmol). A reação foi então aquecida até o refluxo sob argônio em um banho de óleo ajustado a 90° C. Após 6 horas uma quantidade adicional de paládio no carbono ativado a 10 % (8 g, 7,5 mmol, cuidadosamente pré-umectado em isopropanol sob Argônio) e cicloexeno (55,7 ml, 550 mmol) foram adicionados. Após 18 horas adicionais a reação foi filtrada por calor através de celite®, e a almofada do filtro foi lavada com 1:1 de MeOH/CHCl3 (400 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (95:5 CHCl3MeOH) para fornecer o composto do título (19,50 g, 76 %) como uma espuma branca pegajosa: TLC (sílica, 5 % de MeOH em CHCl3) Rf 0,52; MS (ES) m/e 466,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,54 (t, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,31 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 4,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 1,96 (ddd, 2H).

c) Acido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-l-propilóxi]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,5- tetraidro-lH-2-benzazepina-4-acético A uma solução agitada de (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1 -propilóxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-2-benzazepina-4- acetato de metila (19,50 g, 42 mmol) em dioxano (150 ml) foi adicionado 1 N de NaOH aquoso (75 ml, 75 mmol). A reação turva foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, então a solução homogênea resultante foi neutralizada com 1 N de HCl aquoso (75 ml, 75 mmol). A solução foi concentrada próximo à secura através de evaporação rotatória para precipitar o produto. O sobrenadante foi decantado e o sólido pastoso restante foi redissolvido em metanol. A solução clara foi então reconcentrada através de evaporação rotatória. O sólido restante foi triturado com um pequeno volume de água, filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (16,38 g, 86 %) como um pó branco. HPLC (Hamilton PRP-1®, 25 % de CH3CN/H20 contendo 0,1 % de TFA) k' = 3,1; [α]D - 112,3° C, 1,0, MeOH); MS (ES) m/e 452,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, 1H), 7,34 (dt, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 4,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,96 (ddd, 2 H). Calculado analiticamente para C22H24F3N3O4: C, 58,53; H, 5,36; N, 9,31. Encontrado: C, 58,37; H, 5,42; N, 9,20. Dados biológicos: Efeito dos compostos descritos nos Exemplos 1 e 3 na neovascularização coroidal (CNV) em um modelo de camundongo para CNV.

Os camundongos nos seguintes exemplos foram tratados conforme as instruções da ARVO quanto ao uso de animais na pesquisa oftálmica e da vista.

Exemplo 4: Modelo de Regressão para CNV

Os camundongos foram anestesiados e as pupilas foram dilatadas. Queimas de fotocoagulação de laser de criptônio foram liberadas à retina. A administração do composto descrito no Exemplo 1 foi iniciada sete dias após a lesão induzida pelo laser. As doses orais do veículo sozinho ou do veículo que contem o composto da fórmula (I) (designado como VEGF R na Figura 1) a uma dosagem de 4 mg/kg, 20 mg/kg, ou 100 mg/kg foram administradas duas vezes ao dia durante sete dias. Após sete dias de tratamento, os camundongos foram aspergidos com dextrano rotulado com fluoresceína, e a área de neovascularização coroidal foi calculada. O Pazopanib diminuiu a área de CNV em uma maneira de dose específica. Ver a Figura 1.

Exemplo 5: Modelo de Prevenção para CNV

Neste experimento, o composto descrito no Exemplo 1 (designado como VEGF R na Figura 2), Exemplo 3 (designado como vitronectina na Figura 2), ou uma combinação dos compostos descritos no Exemplo 1 e Exemplo 3 (designados como "ambos" na Figura 2) foram administrados a cada camundongo iniciando um dia antes da queima da retina ser realizada de acordo com os métodos descritos no Exemplo 4. Os compostos foram administrados oralmente duas vezes ao dia a uma dosagem de 100 mg/kg para o composto do Exemplo 1 ou 45 mg/kg para o composto do Exemplo 3. Quatorze dias após a queima da retina, a área de CNV foi calculada como descrito acima. Os resultados são apresentados na Figura 2.

Embora as formas de realização específicas da presente invenção sejam aqui ilustradas e descritas em detalhes, a invenção não é limitada a isso. As descrições acima detalhadas são fornecidas como exemplares da presente invenção e não devem ser interpretadas como constituindo qualquer limitação da invenção. As modificações serão óbvias àquele habilitado na técnica, e todas as modificações que não divergem do espírito da invenção são intencionadas estar incluídas com o escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Formulação farmacêutica de uso tópico, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 52</formula> ou um sal ou solvato do mesmo para o tratamento de um distúrbio neovascular ocular.

2. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito composto é o composto da fórmula (I'): <formula>formula see original document page 52</formula>

3. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito composto é o composto da fórmula (I"): <formula>formula see original document page 52</formula>

4. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser na forma de gotas oculares em que o componente de fórmula (I), (Γ), ou (I") é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado.

5. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser administrada em conjunção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de distúrbios neovasculares.

6. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são pegaptanib e/ou ranibizumab.

7. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados separadamente.

8. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados por diferentes meios.

9. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio neovascular coroidal ou um distúrbio neovascular retinal.

10. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é selecionado do grupo que consiste de degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD), estrias angióides, miopia patológica, síndrome de histoplasmose ocular, ruptura na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose, uveíte, AMD atrófico, ceratoconus, síndrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição do transplante de córnea, lesão na córnea, glaucoma neovascular, ulceração na córnea, cicatrização na córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crônico, descolamento da retina, ou retinopatia da célula falciforme.

11. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é selecionado do grupo que consiste de degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD).

12. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para prevenir o distúrbio neovascular ocular.

13. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para curar o distúrbio neovascular ocular.

14. Formulação farmacêutica de uso tópico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para diminuir a taxa do avanço do distúrbio.

15. Uso de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 54</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio neovascular ocular por aplicação tópica.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o composto de fórmula (Γ): <formula>formula see original document page 55</formula>

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o composto de fórmula (I"): <formula>formula see original document page 55</formula>

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -17, caracterizado pelo fato do medicamento ser na forma de gotas oculares em que o componente de fórmula (I), (Γ), ou (I") é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -18, caracterizado pelo fato do medicamento ser administrado em conjunção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de distúrbios neovasculares.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são pegaptanib e/ou ranibizumab.

21. Uso, de acordo com as reivindicações 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados separadamente.

22. Uso, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados por diferentes meios.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -22, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio neovascular coroidal ou um distúrbio neovascular retinal.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é selecionado do grupo que consiste de degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD), estrias angióides, miopia patológica, síndrome de histoplasmose ocular, ruptura na membrana de Bruch, edema macular (incluindo edema macular diabético), sarcoidose, uveíte, AMD atrófíco, ceratoconus, síndrome de Sjogren, miopia, tumores oculares, rejeição do transplante de córnea, lesão na córnea, glaucoma neovascular, ulceração na córnea, cicatrização na córnea, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, degeneração da retina, glaucoma crônico, descolamento da retina, ou retinopatia da célula falciforme.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neovascular ocular é selecionado do grupo que consiste de degeneração macular exudativa relacionada com a idade (AMD).

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -25, caracterizado pelo fato de que o tratamento é para a prevenir o distúrbio neovascular ocular.

27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -25, caracterizado pelo fato de que o tratamento é para curar o distúrbio neovascular ocular.

28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a -25, caracterizado pelo fato de que o tratamento é para diminuir a taxa do avanço do distúrbio.

29. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 57</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de distúrbio neovascular ocular por administração tópica.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I'): <formula>formula see original document page 57</formula>

31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I"): <formula>formula see original document page 57</formula>