BRPI0619308A2

BRPI0619308A2 - composto, processo para a preparaÇço do composto, mÉtodo para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionadas a ou afetada pelo receptor 5-ht6, composiÇço farmacÊutica, uso do composto e mÉtodo para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-ht6

Info

Publication number: BRPI0619308A2
Application number: BRPI0619308-0A
Authority: BR
Inventors: Venkata Satya Nirogi Ramakrishna; Rama Sastri Kambhampati; Vikas Shreekrishna Shirsath; Jagadish Babu Konda; Santosh Vishwakarma; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2013-03-05
Also published as: NZ567865A; CN101291670B; KR101125820B1; EA014694B1; DK1948166T3; ES2354455T3; EP1948166A1; ATE485040T1; CA2626646C; WO2007046111A1; PL1948166T3; NO20081739L; HRP20110041T1; RS51627B; EP1948166B1; DE602006017722D1; CN101291670A; NO341252B1; AU2006305502B2; ZA200803118B

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADAS A OU AFETADA PELO RECEPTOR 5-HT_6, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO COMPOSTO E MÉTODO PARA TESTAR ANTAGONISTAS E ANTAGONISTAS COM SELETIVIDADE PARA O RECEPTOR HT_6. A presente invenção refere-se a derivados de carbazola de fórmula (I), úteis no tratamento de uam desordem do SNC relacionada a ou afetada pelo receptor 5-HT_6. O perfil farmacol´´ogico dos referidos compostos inclui uma ligação de alta afinidade com o receptor 5-HT_6 associada a uma boa seletividade com relação ao referido receptor. A presente invenção inclui ainda os estereoisômeros, os sais, métodos de preparação e os medicamentos contendo os referidos derivados de carbazola.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADAS A OU AFETADA PELO RECEPTOR 5-HTg, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO E MÉTODO PARA TESTAR ANTAGONISTAS E ANTAGONISTAS COM SELETIVIDADE PARA O RECEPTOR 5-HTg"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a determinados derivados de carbazola, aos estereoisômeros dos mesmos, aos sais dos mesmos, a preparação dos mesmos e aos medicamentos contendo os mesmos.

Antecedentes da Invenção

Acredita-se que diversas desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, desordens motoras etc., estejam envolvidas com um distúrbio do neurotransmissor 5-hidróxitriptamina (5-HT) ou serotonina. A serotonina está localizada nos sistemas nervosos central e periférico e é conhecida por afetar diversos tipos de condições incluindo desordens psiquiátricas, atividade motora, comportamento alimentar, atividade sexual, e regulação neuroendócrina entre outros. Subtipos de receptor de 5-HT regulam os diversos efeitos da serotonina. Uma família conhecida de receptores 5-HT inclui a família 5-HT]_ (por exemplo, 5-HT]_^) , a família 5-HT2 (por exemplo, 5-HT2a)e os subtipos 5-HT3, 5- HT4, 5-HT5, 5-HTg 5-HT7. 0 subtipo receptor 5-HTg foi primeiro clonado a

partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320 - 327) e subseqüentemente a partir de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47 - 56) . O receptor é um receptor acoplado a proteína-G (GPCR) positivamente acoplado a adenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J - M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J - C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268 - 276). 0 receptor é encontrado quase exclusivamente nas áreas do sistema nervoso central (SNC) tanto em ratos como em seres humanos.

Estudos de hibridização In situ do receptor 5-HTg

em cérebro de rato usando mRNA indicaram a principal localização nas áreas de projeção de 5-HT incluindo striatum, nucleus accumbens, tubérculo olfatório e formação hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Níveis mais elevados de mRNA de receptor 5-HTg foram observados no tubérculo olfatório, no striatum, no nucleus accumbens, e no girus dentado assim como nas regiões CA}, CA2 e CA3 do hipocampo. Níveis mais baixos de mRNA de receptor 5-HTg foram

observados na camada granular do cerebelo, em diversos núcleos diencefálicos, na amídala e no córtex. Northern blots revelaram que o mRNA de receptor 5-HT5 parecem estar exclusivamente presentes no cérebro, com pouca evidencia para a sua presença nos tecidos periféricos.

A alta afinidade para uma série de agentes antipsicóticos para o receptor 5-HTç, além da localização de seu mRNA no striatum, tubérculo olfatório e nucleus accumbens sugere que algumas ações clínicas dos referidos compostos podem ser mediadas através do referido receptor. A sua capacidade de se ligar a uma ampla gama dos compostos terapêuticos usados em psiquiatria, associado à sua intrigante distribuição no cérebro estimulou interesse significativo em novos compostos que sej am capazes de interagir com ou afetar o referido receptor. Atualmente, nao há agonistas seletivos completamente conhecidos.

Esforços significativos têm sido implementados no sentido de entender o possível papel do receptor 5-HTg em psiquiatria,

disfunção cognitiva, função motora e controle, memória, humor e semelhante. Para este fim, os compostos que demonstram uma afinidade de ligação para o receptor 5-HTg são seriamente procurados como uma ajuda no estudo do receptor 5-HTg e como agentes terapêuticos potenciais no tratamento das desordens do sistema nervoso central, ver, por exemplo, C. Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104 - 109, Pharma Press Ltd. Há muitos usos terapêuticos potenciais para os

ligantes de 5-HTg em seres humanos com base nos efeitos diretos

e em indicações provenientes de estudos científicos disponíveis. Os referidos estudos incluem a localização do receptor, a afinidade dos ligantes com atividade conhecida in vivo, e diversos estudos conduzidos também em animais. Preferivelmente, os compostos antagonistas de receptor 5-HTg são pesquisados como agentes terapêuticos. Um uso terapêutico potencial de moduladores de função de receptor 5-HTg é um aumento da cognição e memória em doenças humanas tais como Alzheimer. Os altos níveis de receptor encontrados em estruturas importantes no cérebro dianteiro, incluindo, o caudato/putamen, hipocampo, nucleus accumbens, e córtex sugerem um papel para o receptor na memória e cognição uma vez que as referidas áreas são conhecidas por desempenhar um papel vital na memória (Gerard, C.; Martres, Μ. - P.; Lefevre, K.; Miquel, Μ. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207 - 219) . A habilidade dos ligantes receptores 5-HT6

conhecidos em aumentar a transmissão colinérgica suportou ainda o uso potencial em cognição (Bentey, J. C.; Boursson, A. ; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight,

A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537 - 1542) .

Estudos observaram que um antagonista seletivo de 5-HTg conhecido aumentou de forma significativa os níveis de glutamato e de aspartato no córtex frontal sem elevar os níveis de noradrenalina, dopamina, ou 5-HT. A referida elevação de neuroquímicos conhecida por estar envolvida com a memória e cognição sugere fortemente um papel para os ligantes 5-HTg ligantes na cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudos de memória em animais e aprendizado com um antagonista de 5-HTg

conhecido e seletivo encontraram alguns efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

Um uso terapêutico potencial relacionado para ligantes de 5-HTg é o tratamento de desordens de déficit de atenção (ADD, também conhecido como Desordem Hiperativa de déficit de atenção ou ADHD) tanto em crianças como em adultos. Pelo fato de que os antagonistas de 5-HTg parecerem aumentar a

atividade do trajeto nigrostriatal de dopamina e pelo fato de que ADHD esteve ligada às anormalidades no caudato (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, Ρ. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901 - 5907), os antagonistas 5-HTg podem atenuar as desordens de déficit de atenção.

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/066056 Al relata que o antagonismo do receptor 5-HTg pode promover o desenvolvimento neuronal dentro do sistema nervoso central de um mamífero. O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/065046 A2 descreve novas variantes de receptor 5-HTg, e propõe que o receptor 5-HTg está

associado a numerosas outras desordens. Estudos anteriores que examinaram a afinidade de

diversos ligantes de SNC com utilidade terapêutica conhecida ou uma forte semelhança estrutural a drogas conhecidas, sugere um papel para os ligantes de 5-HTg ligantes no tratamento de

esquizofrenia e depressão. Por exemplo, clozapina (um antipsicótico clínico eficaz) apresenta uma alta afinidade para o subtipo receptor 5-HT6. Ainda, diversos antidepressivos clínicos apresentam alta afinidade para o receptor assim como atuma como antagonistas neste campo (Branchek, Τ. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology e Toxicology, 2000, 40, 319 - 334).

Ademais, estudos recentes in vivo em ratos indicam que os moduladores de 5-HTg podem ser úteis no tratamento de

desordens do movimento incluindo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-13IP; e Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606 - 1612).

Observados em conjunto, os estudos acima sugerem fortemente que os compostos que são moduladores receptores de 5- HTg, isto é, ligantes, podem ser úteis para indicações terapêuticas incluindo: o tratamento de doenças associadas com um déficit em memória, cognição, e aprendizado tais como mal de Alzheimer e desordem de déficit de atenção; o tratamento de desordens de personalidade tais como esquizofrenia; o tratamento de desordens comportamentais, por exemplo, ansiedade, depressão e desordens obsessivas compulsivas; o tratamento de movimento ou desordens motoras tais como Doença de Parkinson e epilepsia; o tratamento de doenças associadas com neurodegeneração tais como derrame ou traumatismo craniano; ou retirada de vicio de droga incluindo vicio de nicotina, de álcool, e de outras substâncias de abuso.

É esperado que os referidos compostos sejam também de uso no tratamento de determinadas desordens do trato gastrointestinal (GI) tais como desordens funcionais do intestino. Ver, por exemplo, B. L. Roth et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403 - 14120, D. R. Sibley et ai., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320 - 327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1 - 5, e A. J. Sleight et al., Serotonine ID Research Alert, 1997, 2(3), 115 - 118.

Adicionalmente, o efeito do antagonista de 5-HTg e

dos oligonucleotideos antisentido de 5-HTç para reduzir a ingesta de alimento em ratos foi reportado ser potencial no tratamento da obesidade. Ver, por exemplo, Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210 - 129; e WO 02/098878.

Os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al e WO 2004/048328 A2 (todas as quais cessionadas para Suven Life Sciences Limited) descreve a técnica anterior relacionada. Ainda os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 e WO01/32646 (todos cessionados para Glaxo SmithKlina Beecham PLC) descrevem uma série do compostos de aril sulfonamida e sulfóxido como antagonistas receptores de 5-HTg e que são reivindicados como sendo úteis no tratamento de diversas desordens do SNC. Embora alguns moduladores de 5-HTg tenham sido descritos, há ainda uma necessidade dos compostos que sejam úteis para a modulação de 5- HT6.

Portanto, é um objetivo da presente invenção proporcionar compostos, que sejam úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de desordens do sistema nervoso central relacionadas a ou afetadas pelas funções do receptor de 5-HTg.

É um outro objetivo da presente invenção proporcionar métodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis para o tratamento de desordens do sistema nervoso central relacionadas a ou afetadas pelo receptor de 5-HTg.

É uma característica da presente invenção que os compostos proporcionados possam ainda ser usados para estudo adicional para elucidar o receptor 5-HTg. O objetivo preferido da presente invenção é de

sintetizar um antagonista receptor 5-HTg seletivo e potente.

Sumário da invenção

A classe Carbazola dos compostos foi agora encontrada a qual demonstra afinidade para o receptor 5-HTg, que pode ser usado como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento das desordens do sistema nervoso central (SNC).

(i) A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), junto com seu estereoisômero ou seu sal com um ácido orgânico ou inorgânico,

R

\

-R

Ri-T-

Fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo onde:

^----' uma ünha pontilhada representa uma ligação

dupla opcional;

Ar representa qualquer grupo selecionado a partir de fenila, naftila, heteroarila monocíclia ou bicíclica, cada um dos quais pode ser adicionalmente substituído por um ou mais substituintes independentes são definidos como R1; Ar- por exemplo pode ser,

R1 representa uma ou múltiplas substituições no anel de benzeno, e inclui um hidrogênio, halogênio, ciano, alquila (C1-C3), haloalquila (Ci-C3), alcóxi (C1-C3), haloalcóxi (C1-C3) , cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3-C6) ;

R representa seja hidrogênio ou alquila (C1-C3) ; e "n" representa um número inteiro seja 1 ou 2. A presente invenção proporciona também métodos para preparar, composições compreendendo, e métodos para uso dos compostos de fórmula (I).

Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas contendo uma quantidade

terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) , ou estereoisômeros, mistura de estereoisômeros racêmicos ou não - racêmicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, em mistura com pelo menos um solvente adequado.

Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou prevenção de uma desordem que envolve a afinidade seletiva para o receptor 5-HTg.

Em outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao o processoo para a preparação dos compostos de fórmula (I).

A listagem parcial dos referidos compostos de fórmula geral (I) é como a seguir:

(9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-

3-il)dimetilamina;

9-[(4-bromobenzenosulfonil)-2,3, 4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina;

9-[(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

9-[(4-metilbenzenosulfonil)-2, 3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina;

[9-(3-clorobenzenosulfonil)-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina;

[9- (4-isopropilbenzenosulfonil)-2, 3, 4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[9-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[9-(4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il3 dimetilamina;

[6-bromo-9-(benzenosulfonil)-2, 3, 4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-bromo-9-(4-flourobenzenosulfonil)-2,3,A,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il}dimetilamina;

[6-bromo-9-(4-isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-brom'o-9- (3-trifluorometilbenzenosulfonil) - 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-bromo-9-(2-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-cloro-9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] dimetilamina;

[6-cloro-9-(3-triflurometilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-cloro-9- (4-metiIbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-cloro-9-(4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9-(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-fluoro-9-benzenosulfonil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-ilj dimetilamina;

[6-fluoro-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[β-fluoro-9-(4-isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-fluoro-9-(4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-fluoro-9-(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-benzenosulfonil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-(4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-(4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metoxi-9-{3-trifluorometilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-benzenosulfonil-2, 3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-(4-bromobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-(4-fluorobenzenosulfoni1-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-cloro-9-(2-bromobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6,8-difluoro-9-(4-metilbenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6,8-difluoro-9-(benzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-bromo-9-(2,3-diclorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-(2,3-diclorobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-metiltio-9-(4-metoxibenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il3 dimetilamina;

[6-metiltio-9-(3-clorobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; um estereoisômero do mesmo; e um sal do mesmo. Descrição Detalhada da Presente Invenção:

0 receptor 5-hidróxitriptamina-6 (5-HTg) é um dos

receptors mais recentes a serem identificados por clonagem molecular. A sua capacidade de se ligar a uma grande gama de compostos terapêuticos usados em psiquiatria, associado a sua intrigante distribuição no cérebro estimulou um interesse significativo em novos compostos que sejam capazes de interagir com ou afetar o referido receptor.

Surpreendentemente, foi agora observado que os derivados de carbazola de fórmula (!) demonstram afinidade ao 5- HTg receptor, R

\

Fórmula (I)

incluindo os estereoisômeros dos mesmos ou seus sais com um ácido inorgânico ou orgânico, onde:

>----r Uina ünha pontilhada representa uma ligação

dupla opcional;

Ar representa qualquer grupo selecionado a partir de fenila, naftila, heteroarila monociclia ou bicíclica, cada um dos quais pode ser adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentes como definido por R1; Ar- por exemplo pode ser,

R,_o^Ri~oò r·

R1 representa uma ou múltiplas substituições no anel de benzeno, e inclui um hidrogênio, halogênio, ciano, alquila (Ci-C3) haloalquila (Ci-C3) alcóxi (Ci-C3), haloalcóxi (Ci-C3) , cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3-C6) ;

R representa ou hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; e "n" representa um número inteiro ou 1 ou 2. Cada grupo do composto (I) é explicado abaixo. Cada termo usado aqui é definido de modo a ser dotado dos significados abaixo descritos seja em caso de uso isolado ou junto com outros termos a não ser que indicado o contrário.

0 termo "halogênio" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa átomos tais como flúor, cloro, bromo ou iodo;

O termo "alquila (C1-C3)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui metila, etila, n-propila e iso-propila.

O termo "alcóxi (Ci-C3)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alcóxi de cadeia retilinea e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui metóxi, etóxi, propilóxi e iso-propilóxi, que pode ser adicionalmente substituído.

O termo "haloalquila (C1-C3)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alquila de cadeia retilinea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e semelhante.

0 termo "haloalcóxi (C1-C3)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alcóxi de cadeia retilinea e ramificada contendo de um a três átomos de carbono e inclui fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, fluoroetóxi, difluoroetóxi e semelhante.

0 termo "cicloalquila (C3-C6)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alquila cíclicos contendo de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, o grupo cicloalquila pode ser substituído.

O termo "cicloalcóxi (C3-C6)" como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que o contexto indique o contrário) significa radicais alcóxi cíclicos contendo de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, o grupo cicloalcóxi pode ser substituído e semelhante.

O termo "heteroarila" pretende significar a um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros fundidos contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos adequados dos referidos anéis aromáticos monocíclicos incluem tienila, furila, pirrolila, triazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirazolila, pirimidila, piridazinila, pirazinila e piridila. Exemplos adequados dos referidos anéis aromáticos fundidos incluem os anéis aromáticos benzofundidos tais como quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, indolila, isoindolila, indazolila, pirrolopiridinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxadiazolila,

benzotiadiazolila, benzotriazolila e semelhante. Os grupos heteroarila, como descritos acima, podem ser ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou, quando presente, um átomo de nitrogênio adequado exceto quando indicado o contrário acima. Será observado que onde os grupos arila ou heteroarila acima mencionados apresentam mais de um substituinte, o referido substituinte pode ser ligado para formar um anel, por exemplo, um grupo carboxila e amina podem ser ligados para formar um grupo amida.

O termo anel heterocíclico de 5- a 7- membros pretende significar um anel não aromático contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os referidos anéis podem ser parcialmente insaturados. Exemplos adequados de anéis heterociclicos de 5- a 7- membros incluem piperidinila, tetrahidropiridinila, pirrolidinila, morfolinila, azepanila, diazepanil e piperazinil. Um anel heterocíclico de 5- a 7- membros, como descrito acima, pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono ou de um átomo de nitrogênio adequado.

Determinados compostos de fórmula {I) são capazes de existir na forma estereoisomérica (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) e a presente invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e à mistura das mesmas incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra por métodos usuais, ou qualquer isômero determinado pode ser obtido por síntese estereospecífica ou assimétrica. A presente invenção se estende também a quaisquer formas tautoméricas e misturas das mesmas.

0 termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas em orientação de seus átomos no espaço. 0 mesmo inclui isômeros de imagem espelhada (enantiômeros), isômeros geométricos (cis- trans) e isômeros dos compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas um do outro (diastereômeros). Os estereoisômeros em regra sao em geral obtidos como racematos que podem ser separados em isômeros oticamente ativos de maneira conhecida em si. No caso dos compostos de fórmula geral (I) dotados de um átomo de carbono assimétrico a presente invenção se refere à forma-D, à forma-L e misturas-D,L- e no caso de um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diastereoméricas e a presente invenção se estendem a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e a misturas dos mesmos incluindo racematos. Os referidos compostos de fórmula geral (I) que apresentam um carbono assimétrico e em regra são obtidos como racematos podem ser separados um do outro pelos métodos usuais, ou qualquer isômero determinado pode ser obtido por síntese estereoespecifica ou assimétrica. Entretanto, é também possível se empregar um composto oticamente ativo desde o início, um composto oticamente ativo ou diastereomérico correspondente do que ser obtido como o composto final.

Os estereoisômeros dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um ou mais modos apresentados abaixo:

(i) um ou mais dos reagentes pode ser usado em sua

forma oticamente ativa.

(ii) catalisadores oticamente puros ou ligantes quirais junto com catalisador de metal podem ser empregados no processoo de redução. Os catalisadores de metal podem ser empregados no processoo de redução. 0 catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e semelhante. Os ligantes quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311 - 316). (iii) a mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais, ou álcoois amino quirais, amino ácidos quirais. A mistura

resultante de diastereômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e semelhante, que é seguido de uma etapa adicional de isolamento do produto oticamente ativo por hidrolisação do derivado (Jacques et. ai., "Enantiomers, Racemates and Resolução", Wiley Interscience, 1981).

(iv) a mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiana, resolvendo os sais diastereoméricos formados com os ácidos quirais ou as bases quirais.

Os ácidos quirais que podem ser empregados podem

ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcalóides de cinchona, brucina ou um grupo amino básico tal como lisina, arginina e semelhante. No caso dos compostos de fórmula geral (!) contendo isomerismo geométrico, a presente invenção se refere a todos os referidos isômeros geométricos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J- Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19, tais como os sais de adição ácida formados com os ácidos inorgânicos por exemplo, ácido hidrocloridrico, hidrobrômico, sulfúrico, nitrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succinico, maleico, acético, fumárico, citricô, tartárico, benzóico, p- toluenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico. A presente invenção inclui em seu âmbito todas as possíveis formas estequiométricas e não-estequiométricas. Solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico ou misturas dos mesmos podem ser usados.

sais são incluídos na presente invenção. Os mesmos podem servir como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou intermediários.

na forma cristalina ou não cristalina, e, se cristalina, pode opcionalmente ser solvada, por exemplo, como um hidrato. A presente invenção inclui em seu âmbito solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) assim como compostos contendo quantidades variáveis do solvente (por exemplo, água).

processoo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende colocar em contato o composto de fórmula (a) onde todos os substituintes tais como n, Ri, R e Ar são como definidos para o composto de fórmula (!) anterior, com um derivado de sulfona de fórmula (b):

Além dos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros

Os compostos de fórmula (!) podem ser preparados

A presente invenção proporciona também um o

R

\

+ O=S=O

Lg

Compound of formula (I)

Ar

H

(a)

(b)

25

onde, Ar é como definido para o composto de fórmula (I)

anterior; e

Lg representa um átomo de halogênio (por exemplo,

flúor, cloro ou iodo);

na presença de uma base adequada e solvente inerte em temperatura adequada para se obter um composto de fórmula (I) .

A reação acima é preferivelmente realizada em um solvente tal como THF, tolueno, DCM, acetona, água, DMF, DMSO, DME, e semelhante ou uma mistura dos mesmos, e preferivelmente usando ou acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida ao se usar gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH ou misturas dos mesmos. A temperatura de reação pode variar a partir de 0 0C a 100 0C com base na escolha do solvente e preferivelmente a uma temperatura em uma faixa a partir de 0 0C a 50 0C- A duração da reação pode variar a partir de 1 hora a 24

horas, preferivelmente de 2 horas a β horas.

Os compostos obtidos pelos métodos de preparação acima da presente invenção podem ser transferidos a outro composto da presente invenção por modificações químicas adicionais de reações bem conhecidas tais como oxidação, redução, proteção, desproteção, reação de reorganização, halogenação, hidroxilação, alquilação, alquiltiolação, demetilação, O-alquilação, O-acilação, N-alquilação, N- alquenilação, N-acilação, N-cianação, N-sulfonilação, reação de acoplamento usando metais de transição e semelhante.

Se necessário qualquer uma ou mais de uma das etapas a seguir podem ser realizadas, i) converter um composto da fórmula (I) em outro

composto da fórmula (I)

ii) remover quaisquer grupos de proteção; ou

iii) formar um sal ou solvato farmaceuticamente

aceitável ou uma prodroga do mesmo.

No processo (i) , os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado como descrito anteriormente em detalhes.

No processoo (ii), exemplos de grupos de proteção e os meios para a remoção dos mesmos podem ser encontrados em T. W. Greene xProtective Grupos in Organic Synthesis' (J. Wiley e Sons, 1991). Grupos de proteção amina adequados incluem sulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, acetila, 2', 2', 2' -tricloroetóxicarbonila, benzilóxicarbonila ou t- butóxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), que pode ser removido por hidrólise (por exemplo, usando um ácido tal como ácido hidrocloridrico ou trifluoroacético) ou por redução (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutiva de um grupo 2',2',2' -tricloroetóxicarbonila usando zinco em ácido acético) como apropriado. Outros grupos de proteção amina adequados incluem trifluoroacetila (-COCF3) que pode ser removido por hidrólise catalisada a base ou por um grupo benzila ligado a resina de fase sólida, tal como um grupo 2,6-dimetoxibenzila ligado a resina Merrifield (dispositivo de ligação de Ellman), que pode ser removido por hidrólise catalisada a ácido, por exemplo, com ácido trifluoroacético.

O processo (iii) pode ser realizado usando procedimentos de interconversão convencionais tais como epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática nucleofilica ou eletrofilica, hidrólise de éster ou formação de ligação amida.

De modo a usar os compostos de fórmula (I) em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de modo convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou administração retal ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem adotar a forma de, por exemplo, tabletes ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidróxipropil metil celulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podem adotar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco for constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. As referidas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol xarope, metil celulose ou gorduras edíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidróxibenzoatos ou ácido sórbico).

Para administração bucal, a composição pode adotar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas de modo convencional. Os compostos ativos da presente invenção

podem ser formulados para administração parenteral por injeção, incluindo o uso de técnicas de cateterização convencionais ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem adotar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

Os compostos ativos da presente invenção podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Para a administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da presente invenção são convenientemente enviados na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,

diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado e a unidade de dosagem pode ser determinada ao se proporcionar uma válvula para enviar uma quantidade medida. 0 medicamento para recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo enquanto que para uma cápsula o mesmo preferivelmente deve estar na forma de pó. Cápsulas e cartuchos (produzidos, por exemplo, a partir de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto da presente invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

Aerossol como formulações para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) em um adulto humano médio são preferivelmente dispostas de modo que cada dose medida ou "puff" de aerossol contém de 20 a 1000 μg do

composto da presente invenção. A dose geral diária com um aerossol estará em uma faixa de 100 μg a 10 mg. A administração pode ser de diversas vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), ou dos derivados do mesmo como definido acima pode ser usada para produzir um medicamento, junto com os auxiliares farmacêuticos, veículos e aditivos convencionais. A referida terapia inclui múltiplas escolhas: por exemplo, administrar dois compostos compatíveis simultaneamente em uma forma de dose única ou administrar cada composto individualmente em uma forma de dosagem separada; ou se necessário no mesmo intervalo de tempo ou separadamente de modo a maximizar o efeito benéfico ou minimizar o potencial de efeitos colaterais da droga de acordo com os princípios de

farmacologia conhecidos.

A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a

substância ou composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes compreendendo a formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com o

mesmo.

Os presentes compostos são úteis como produtos farmacêuticos para o tratamento de diversas condições nas quais o uso de um antagonista de receptor 5-HT6 é indicado, tais como

no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central tais como psicose, esquizofrenia, depressão maníaca, depressão, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória. Parkinsonismo, esclerose amilotrófica lateral, doença de Alzheimer, Desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD) e doença de Huntington.

0 termo "esquizofrenia" significa esquizofrenia, desordem esquizofreniforme, desordem esquizoafetiva e desordem psicótica caracterizado pelo fato que o termo "psicótico" se refere a desilusão, alucinações proeminentes, fala desorganizada, comportamento desorganizado ou catatônico. Ver, Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C. Os termos "tratamento", "tratar", ou "tratamento" englobam todos os significados como preventivo, profilático e paliativo.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como Auma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trate ou previna a doença, condição ou desordem particular, <ii) atenue, melhore, ou elimine um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular ou, (iii) evite ou retarde a instalação de um ou mais sintomas da doença, condição ou

desordem particular aqui descrita'.

A dose dos compostos ativos pode variar dependendo

de fatores tais como a via de administração, idade e peso do paciente, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de fórmula geral (!) se refere aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos da presente invenção, seja para administração oral, parenteral, nasal ou bucal, a um adulto humano médio, para o tratamento das condições acima referidas, é de 0.1 mg a 200 mg do ingrediente ativo pode unidade de dosagem que pode ser administrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

Com objetivo de ilustração, o esquema de reação aqui ilustrado proporciona vias potenciais para a sintetização dos compostos da presente invenção assim como dos intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a seção de Exemplos. Aqueles versados na técnica observarão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da presente invenção. Embora os materiais de partida específicos e os reagentes sejam ilustrados nos esquemas abaixo discutidos, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Adicionalmente, muitos dos compostos preparados pelos métodos abaixo descritos podem ser adicionalmente modificados na luz da presente descrição usando a química convencional bem conhecida

daqueles versados na técnica.

Os reagentes comerciais foram utilizados sem

purificação adicional. Temperatura ambiente se refere a 25 0C - °C. Os pontos de fusão não são corrigidos. Os espectros de IR foram obtidos usando KBr e em estado sólido. A não ser que determinado o contrário, todos os espectros de massa foram realizados usando as condições ESI. Os espectros de 1H NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento de Bruker. Clorofórmio deuterado (99.8% D) foi usado como o solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interno. Os valores de desvio químico são expressos em partes por milhão valores-(δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade de sinais NMR: s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, tt = triplet of triplets, m = multiplet. Massa de NMR, foi corrigida para os picos de fundo. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando sódio D (589 nm). Cromatografia se refere a uma cromatografia de coluna realizada usando sílica gel de malha 60 - 120 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash)

condições.

As Descrições e Exemplos a seguir ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Intermediário 1: 4-N,N-dimetilamino ciclohexanona

etileno cetal.

Procedimento: A uma solução de 10.0 gm (222.2 mM)

dimetilamina em 50 mL de metanol foi adicionado 5.0 gm (32.05

mM) de 1,4-ciclohexanodiona- mono etileno cetal. A mistura de

reação foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. À

referida solução 4.02 gm (64.1 mM} de cianoborohidreto de sódio

foi adicionado porção a porção em 15 minutos. Após a adição ter

sido concluída, ácido acético foi adicionado para manter o pH em

cerca de 6. Quando a adição do ácido acético não mais resultou

em evolução de gás, a mistura de reação foi permitida agitar a

temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então

concentrada sob pressão reduzida e a massa residual foi dividida

entre IN de hidróxido de sódio e diclorometano. A fase aquosa

foi adicionalmente extraída com DCM. A camada orgânica foi

separada. As referidas fases orgânicas foram combinadas,

combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas

sob pressão reduzida para proporcionar 5.0 gm (84%) do composto

desejado.

Espectro de IR (cm"1): 2945, 2874, 2776, 1448, 1282, 1159; Massa (m/z): 186.1 (Μ+ΗΓ; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.53 - 1.587 (4H, m), 1.76 - 1.81 (4H, m) , 2.28 (7H, s), 3.94 (4H, s).

intermediário 2: Dimetil-(2,3,4,9-tetrahidro-lH-

carbazola-3-il)amina.

Procedimento: De uma solução de ácido sulfúrico

aquoso (10% peso / volume), 30 mL foi obtido em um frasco de

fundo arredondado, adicionado 4-N,N-dimetilamino ciclohexanona

etileno cetal (1.5 gm, 8.1 irM) seguido por Fenil hydrazina

(1.52 gm, 14.08 mM) a temperatura ambiente. Então, a massa de reação foi aquecida à temperatura de refluxo (95 °C - 100 °C) e mantida em refluxo por 2 horas - 3 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada para RT e então, a 10 -C - 15 -C. Então, a massa foi basificada com solução de NaOh aquosa (20% peso / volume) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente removido por destilação a vácuo. A massa residual foi purificada por cromatografia flash (Acetato de etila-.Trietilamina é 9:0.2).

Espectro de IR (cm"1): 3141, 3054, 2921, 2831,

2729, 1626, 1591, 743; Faixa de fusão TO : 132.8 - 139.1; Massa (m/z): 214.9 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.80 - 1.91 (1H, m) , 2.19 - 2.27 (1H, m), 2.42 (6H, s) , 2.64 - 2.67 (lH,m) , 2.78 - 2.83 (3H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m) , 7.05 - 7.13 (2H, m) , 7.25 - 7.26 (1H, m) 7.45 - 7.46 (1H, db, m), 7.90 (1H, bs).

Exemplo 1: (9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-

lH-carbazol-3-il) dimetilamina.

Procedimento:

Foi obtido hidreto de potássio 153.80 mg, 1.15 mM (30% de suspensão em óleo mineral) em tetrahidrofurano (15 mL) e agitado a 25 =C por 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 10 -C - 15 =C. Dimetil-(2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) amina (190 mg, 0.88 mM) , dissolvida em 5 mL de THF, foi adicionado lentamente sob agitação mantendo a temperatura da massa abaixo de 25 -C. A massa de reação foi adicionalmente agitada por 1 hora a 25 -C. Então, adicionado a solução de Cloreto de sulfonil benzeno (235 mg, 1.33 mM, dissolvida em 5 mL de THF) gota a gota em um periodo de 15 minutos. A massa de reação foi agitada, enquanto monitorando o progresso da reação por TLC, por 2 horas a 25 =C. Apôs a conclusão da reação, a mistura foi diluida com 75 mL de água gelada e extraida com acetato de etila; A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. 0 extrato de acetato de etila foi seco sobre sulfato de sódio anidrico; filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. A massa residual foi purificada por cromatografia flash (sílica gel, EtoAc/n-Hexano, 9/1) para se obter o composto de titulo, que foi caracterizado por análises de IR, NMR e de massa

espectral.

Espectro de IR (cm"1): 3065, 2933, 1630, 1370, 1172; Massa (m/z): 355 (Μ+ΗΓ; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.71 (1H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.42 (6H, s), 2.51 - 2.6 (lH,m), 2.72 - 2.8 (1H, m) 2.82 - 3.0 (2H, m), 3.29 - 3.38 (1H, m), 7.23 - 7.28 (2H, m), 7.34 - 7 . 36 (1H, m) , 7.39 - 7.43 (2H, m, , 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.75 - 7.77 (2H, m), 8.12 - 8.14 (1H, dd, J = 8.06 Hz).

Exemplo 2: 9-[(4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento

descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o

derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão ('C): 159.7 - 162.1; Espectro de IR

(cm"1): 3079, 2929, 1571, 1376, 1171; Massa (m/z): 433 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.71 (1H, m) , 2.19 - 2.22 (1H, m) , 2.39 (6H, s), 2.52 - 2.56 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.79 - 2.81 (1H, m), 2.83 - 2.84 (1H, m, , 3.26 - 3.3 (1H, m) , 7.24 - 7.27 (2H, m) , 7.28 - 7.35 (1H, m> , 7.52 - 7.54 (2H, m) , 7.6 - 7.62 (2H, m) , 8.09 - 8.11 (1Η, m).

Exemplo 3: 9-[(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o

derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão (°C): 130.2 - 132.8; Espectro de IR

(cm"1): 3098, 2942, 1588, 1376, 1177; Massa (m/z): 373 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.71 (1H, m), 2.20 - 2.23 (1H, m) , 2.39 (6H, s), 2.52 - 2.55 (lH,m) , 2.66 - 2.67 (1H, m) , 2.79 - 2.84 (2H, m), 3.27 - 3.28 (1H, m), 7.05 - 7.10 (2H, m) , 7.24 - 7.27 (2H, m), 7.34 - 7.35 (IHf m), 7.76 - 7.80 (2H, m), 8.10 - 8.12

(1H, m) .

Exemplo 4: 9-[(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento

descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o

derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão (0C): 131.3; Espectro de IR (cm-1):

3024, 2978, 2938, 1620, 1370, 1172; Massa (m/z): 369.4 (M+H) 1H-NMR (δ, ppm): 1.67 - 1.71 (1H, m), 2.20 - 2.23 (1H, »), 2.33 (3H, s)r 2.40 (6H,s), 2.52 - 2.56 (lH,m), 2.65 - 2.74 (1H, m), 2.80 - 2.85 (2H, ru) , 3.29 - 3.30 (1H, m) , 7.18 - 7.27 (4H, m) , 7.33 - 7.35 (1H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.12 - 8.14 (1H, m).

Exemplo 5: [9-(3-clorobenzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 β algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Faixa de fusão (0C): 121.2; Espectro de IR (cm-1): 3093, 3070, 2932, 1616, 1367, 1177; Massa (m/z): 389 (M+H)+; 1H- NMR (δ, ppm) : 1.69 - 1.73 (1H, m) , 2.21 - 2.22 (1H, m) , 2.53 (6H, s) 2.53 - 2.53 (1H, m) , 2.68 - 2.69 {1H, m) , 2.80 - 2.81 (1H, m) , 2.84 - 2.85 (1H, m) 3.26 - 3.27 (1H, m) , 7.25 - 7.29 (2H, m), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.67 - 7.76 (1H, m), 8.09 - 8.11 (1H, m}.

Exemplo 6: [9-(4-isopropilbenzenosulfonil)-

2,3,4,9-tetrahidro-lH-Carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento

descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão (0C): 162.4; Espectro de IR (cm"1}: 3068, 2928, 2962, 1621, 1364,1170; Massa (m/z): 397.5 (M+H) + ;

1H-NMR (δ, ppm): 1.18 - 1.20 (6H, d, J = 6.92), 1.69 - 1.72 (1H, m) , 2.00 - 2.23 (2H, m) , 2.40 (6H, s) , 2.53 - 2.56 (1H, m) , 2.66 - 2.74 (1H, m), 2.81 - 2.92 {2H, m), 3.30 - 3.30 (1H, m) , 7.21 - 7.30 (4H, m) , 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.68 - 7.70 (2H, m) , 8.13 - 8.15 (1H, m).

Exemplo 7: [9-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-

2,3,4,9~tetrahidro-lH-carbazol-3-ilJ dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão (°C): 116.96; Espectro de IR (cm-1):

3082, 2931, 1607, 1370, 1169; Massa (m/2): 423.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.69 - 1.73 (1H, m), 2.22 - 2.23 (1H, m), 2.39 (6H, s) 2.53 - 2.56 (1H, m), 2.67 - 2.67 (1H, m), 2.79 - 2.84 (1H, m) , 2.87 - 2.98 (1Η, m), 3.28 - 3.29 (IHf m) , 7.25 - 7.30 (2Η, m) , 7.34 - 7.37 (1Η, m), 7.53 - 7.58 <1Η, m), 7.76 - 7.79 (1Η, m) , 7.87 - 7.89 (1Η, m), 8.13 - 8.15 (1Η, bs) , 8.10 - 8.12 (1Η, d, J

= 8.08} .

Exemplo 8: [9-(4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9-

, , ^11 dimetilamina.

tetrahidro-lH-carbazol-i-ilJ-

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no

Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado.

Faixa de fusão (°C) : 138.81; Espectro de IR (cm'1):

3096, 3032, 2937, 1593, 1367, 1166; Massa (m/z): 385.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66 - 1.73 (1H, m, , 2.17 - 2.22 (1H, m) , 2.39 (6H, s), 2.51 - 2.55 (1H, m, , 2.66 - 2.67 (1H, m) , 2.79 - 2.84 (1H, m), 2.86 - 2.96 (1H, m), 3.29 - 3.34 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.84 - 6.86 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.22 - 7.27 (2H, m) , 7.33 - 7.35 (1H, m>, 7.70 - 7.72 (2H, dd, J = 7.0, 2.0), 8.12 - 8.14

(1H, d, J = 8.08).

Exemplo 9: [6-bromo-9-(benzenosulfonil)-2,3,4,9-

tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina. Usando essencialmente o mesmo procedimento

descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o

derivado acima foi preparado.

Espectro de IR (cm"1): 3066, 2967, 2918, 2856,

1631, 1592, 1364, 1169; Massa (m/z): 433 (Μ+ΗΓ; 1H-NMR (δ, ppm): 1-68 - 1.71 (1H, m) , 1-97 - 1.99 (1H, m) , 2.39 (6H, s) , 2.47 - 2.49 (1H, m) , 2.69 - 2.75 (1H, m) , 2.76 - 2.81 (1H, m) , 2.85 - 2.96 (1H, m), 3.27 - 3.32 (1H, m) , 7.35 - 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 1.9), 7.41 - 7.45 (2H, m), 7.47 - 7.48 (1H, d, J = 1.9), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.73 - 7.75 (2H, m), 8.00 - 8.02 (1H, d, J I)

Exemplo 10: [6-bromo-9-(4-bromobenzenosulfonil) 2,3,4,9-tetrahidro-lH-Carbazol-3-il] dimetilamina.

derivado acima foi preparado.

Espectro de IR (cm"1): 3088, 2927, 2862, 2822,

1592, 1373, 1170; Massa (m/z): 511, 513 <M+H)*;

1H-NMR (δ, ppm) : 1.66 - 1.71 (1H, m) , 2.18 - 2.21 (1H, m) , 2.37

(6H, s), 2.48 - 2.51 (1H, m) , 2.65 - 2.77 (3H, m) , 3.24 - 3.25

(1H, m), 7.36 - 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 1.92), 7 . 48 - 7 . 48 (1H,

d, J = 1.9 Hz), 7.54 - 7.60 (4H, m) , 7.96 - 7.98 (1H, db, J =

8.8) .

Exemplo 11: [6-bromo-9-(4-flourobenzenosulfonil)-

2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina.

derivado acima foi preparado.

Espectro de IR (cm"1): 3063, 2932, 2860, 2775,

1589, 1375, 1175; Faixa de fusão (°C) : 158.1 - 160.0; Massa

(m/z): 450.7 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67 - 1.71 <1H, m) , 2.19

- 2.22 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.48 - 2.51 <1H, m), 2.65 (1H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m) , 2.77 - 2.78 (1H, m) , 3.25 - 3.3 (1H, m) , 7.08 - 7.12 (2H, m), 7.36 - 7.38 (1H, dd, J - 8.84, 1.92), 7.48

- 7.49 (1H, d, J = 1-88), 7.74 - 7 .78 (2H, m) , 7.97 - 8.00 (1H,

d, J = 8.84) .

[6-bromo-9- (4-

Exemplo x^ ·

isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]

dimetilamina. Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado.

Espectro de IR (crrf1) : 3069, 2962, 2770, 1595, 1366, 1166; Faixa de fusão (0C): 152.75 - 154.98; Massa (m/z): 475.2, 477.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.19 - 1.21 (6H, d, J = 6.88), 1.66 - 1.71 (1H, m) , 2.17 - 2.24 (1H, m) , 2.37 (6H, s) , 2.48 - 2.51 (1H, m) , 2.65 - 2.65 (1H, m) , 2.74 - 2.78 (1H, m) , 2.87 - 2.93 (2H, m}, 3.27 - 3.29 (1H, m), 7.25 - 7.33 (2H, m) , 7.34 - 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.9), 7.48 - 7.48 (1H, d, J = 1.92), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.97 - 8.00 (1H, d, J = 8.84).

Exemplo 13 : [6-bromo-9-<3-

trifluorometilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 3105, 3082, 2 936, 2820, 1606, 1594, 1372, 1175; Massa (m/z): 501.3, 503.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68 - 1.73 (1H, m) , 2.20 - 2.21 (1H, m) , 2.37 (6H, s), 2.49 - 2.52 (1H, m), 2.64 - 2.64 (1H, m) , 2.73 - 2.78 (1H, m), 3.25 - 3.26 (1H, m), 3.26 - 3.30 (1H, m), 7.37 - 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 1.9), 7.48 - 7.49 (1H, d, J = 1. 92), 7.55 - 7.59 (1H, m), 7.79 - 7.81 (1H, m) , 7.85 - 7.87 (1H, m), 7.97 - 7.99 (1H, d, J = 8.8), 8.04 (1H, bs).

Exemplo 14 : [6-bromo-9-(2-bromobenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 3086, 2920, 2772, 1614, 1594, 1363, 1163; Faixa de fusão (°C): 158.78 - 161.04; Massa (m/z): 511.1, 513.1, 515.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66 - 1.70 (1H, m), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.38 (6H, s) , 2.55 - 2.58 (1H, m), 2.68 - 2.68 (1H, m) , 2.72 - 2.79 (1H, m) , 2.82 - 2.86 (1H, m) , 3.1 - 3.14 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 1.9), 7.40 - 7.43 (2H, m), 7.55 - 7.55 (1H, d, J = 1.84), 7.68 - 7.74 (3H, m) .

Exemplo 15: [6-bromo-9-(4-metoxibenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Massa (m/z) : 4 63.1, 4 65.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.65 - 1.70 (1H, m), 2.18 - 2.21 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.47 - 2.50 (1H, m), 2.61 - 2.70 (1H, m), 2.73 - 2.78 (1H, m) , 2.82 - 2.95 (1H, m), 3.27 - 3.31 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.86 - 6.88 (2H, dd, J = 7.0, 2.0), 7.34 - 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.46 - 7.47 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.67 - 7.70 (2H, dd, J - 8.96, 2.0 Hz), 7.79 - 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz).

Exemplo 16: [ 6-cloro-9-benzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 3052, 2936, 1619, 1369, 1170; Faixa de fusão (°C): 150 - 155; Massa (m/z): 389.3, 391.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.72 - 1.76 (1H, m) , 2.25 - 2.32 (1H, m), 2.47 <6H, s), 2.51 - 2.60 (1H, m), 2.81 - 2.92 (3H, m), 3.30 - 3.3 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, dd, J = 8.84, 2.12 Hz), 7.32 - 7.32 (1H, d, J = 2.04), 7.42 - 7.46 (2H, m) , 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.73 - 7.75 (2H, m), 8.05 - 8.07 (1H, d, J = 8.84). Exemplo 17: [6-cloro-9-(3-

triflurometilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] dimetilamina.

Espectro de IR (cirf1) : 3001, 3059, 2 923, 1601, 1373, 1180; Massa (m/z): 457.2, 459.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.74 - 1.77 (1H, m) , 2.28 - 2.29 (1H, m) , 2.46 (6H, s), 2.57 (1H, m) , 2.81 - 2.90 (3H, m), 3.29 - 3.33 (1H, m) , 7.25 - 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 2.0), 7.33 - 7.34 (1H, d, J = 2.04), 7.57 -

7.61 (1H, m) , 7.80 - 7.82 (1H, m) , 7.85 - 7.87 (1H, m) , 8.02 - 8.05 (2H, m).

Exemplo 18: [6-cloro-9-(4-metilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il3 dimetilamina. Usando essencialmente o mesmo procedimento

Espectro de IR (cm"1) : 3081, 302 6, 2923, 1600,

1371, 1181; Faixa de fusão (0C): 130 - 138; Massa (m/z): 403.3, 405.3 (M+H)+ ; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66 - 1.70 (1H, m), 2.19 - 2.22 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.48 - 2.51 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.74 - 2.75 (1H, m), 2.82 - 2.98 {1H, m) , 3.27 - 3.28 (1H, m), 7.20 - 7.23 (3H, m) , 7.31 - 7.31 (1H, d, J - 2.04),

7.62 - 7.64 (2H, m), 8.04 - 8.06 (1H, d, J= 8.84). Exemplo 19: [6-cloro-9-(4-bromobenzenosulfonil)- 2/3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 3078, 2927, 1593, 1376, 1168; Massa (m/z): 467, 469.0 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.70 - 1.75 (1H, m), 2.25 - 2.27 (1H, m) , 2.44 (6H, s) , 2.53 - 2.57 (1H, m), 2.80 - 2.87 {3H, m) , 3.26 - 3.31 (1H, m) , 7.23 - 7.25 (1H, dd, J = 8.8, 1.7) 7.32- 7.33 (1H, d, J = 1.66), 7.54 - 7.63 (4H, m), 8.01 - 8.03 (1H, d, J = 8.80).

Exemplo 20: [6-cloro-9-(4-fluorobenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 2933, 1590, 14 92, 14 54, 1377, 1173, 1068, 837, 586, 542; Faixa de fusão (°C): 150 - 155; Massa (m/z): 407.3, 409.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.71 - 1.75 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.43 (6H, s), 2.54 - 2.54 (1H, m), 2.80 - 2.84 (3H, m), 3.27 - 3.29 (1H, m), 7.09 - 7.13 (2H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.33 - 7.33 (1H, d, J = 2.04 Hz), 7.74 - 7.78 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, d, J = 8.84).

Exemplo 21: E6-fluoro-9-benzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 3058, 2964, 2825, 2777, 1603, 1371, 1172; Faixa de fusão (0C) : 127.7 - 130.3; Massa (m/z): 373.2; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.65 - 1.70 (1H, m) , 2.18 - 2.21 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.48 - 2.53 (1H, m) , 2.62 - 2.69 (1H, m),

2.72 - 2.78 (1H, m) , 2.84 - 2.95 (1H, m) , 3.27 - 3.28 (1H, m) , 6.97 - 7.01 (2H, m) , 7.41 - 7.4 (2H, m) , 7.52 - 7.54 (1H, m) ,

7.73 - 7.75 (2H, m), 8.05 - 8.95 (1H, m).

Exemplo 22: [6-fluoro-9-(4-raetilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1} : 3062, 2937, 27 94, 1597, 1371, 1174; Faixa de fusão (0C) : 148.8 - 153; Massa (m/z) : 387.3; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65 - 1.70 (1H, m) , 2.18 - 2.22 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.44 - 2.52 (1H, m) , 2.63 - 2.69 (1H, m), 2.72 - 2.79 (1H, m) , 2.84 - 2.94 (1H, m), 3.27 - 3.28 (1H, m), 6.95 - 7.00 (2H, m), 7.19 - 7.21 (2H, d, J = 8.2), 7.61 - 7.63 (2H, d, J = 8.36), 8.05 - 8.08 (1H, m).

Exemplo 23: [6-fluoro-9-(4-

isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1): 2963, 2847, 2818, 1607, 1373, 1172; Faixa de fusão (0C) : 95.4 - 103.8; Massa (m/z) : 415.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.19 - 1.20 (6H, d, J = 6.96), 1.67 - 1.71 (1H, m), 2.19 - 2.22 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.46 - 2.54 <1H, m) , 2.65 - 2.79 (2Η, m), 2.88 - 2.97 (2Η, m) , 3.28 - 3.36 (1Η, m), 6.96 - 7.01 (2Η, m), 7.25 - 7.27 (2Η, m), 7.65 - 7.67 (2Η, m), 8.06 - 8.09 (1Η, m).

Exemplo 24: [6-fluoro-9-(4-bromobenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado.

Espectro de IR (cm"1} : 3081, 2 932, 2 8 61, 1602, 1376, 1174; Faixa de fusão (°C): 170.6 - 174.1; Massa (m/z): 451, 453.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.71 (1H, m), 2.19 - 2.23 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.46 - 2.54 (1H, m) , 2.68 - 2.76 (2H, m), 2.82 - 2.93 (1H, m) , 3.24 - 3.33 (1H, m) , 6.97 - 7.01 (2H, m), 7.54 - 7.60 (4H, m), 8.02 - 8.06 (1H, m). Exemplo 25: [6-fluoro-9-(4-fluorobenzenosulfonil)-

2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1) : 3098, 294 9, 2796, 1589,

1376, 1176; Faixa de fusão (0C): 147.5 - 151.2; Massa (m/z): 391.3; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67 - 1.72 (1H, m) , 2.20 - 2.23 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.47 - 2.53 (1H, m), 2.69 - 2.78 (2H, m), 2.83 - 2.93 (1H, m), 3.26 - 3.27 (1H, m), 6.97 - 7.01 (2H, m), 7.07 - 7.12 (2H, m), 7.74 - 7.77 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, m).

Exemplo 26: [6-metoxi-9-benzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Usando essencialmente . o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado.

Espectro de IR {cm"1): 3063, 2916, 2791, 1607, 1362, 1171; Faixa de fusão (°C): 157.7 - 162; Massa (m/z): 385.3 (M+H)1H-NMR (δ, ppm) : 1.62 - 1.69 (1H, m) , 2.18 - 2.21 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.47 - 2.51 (1H, m), 2.65 - 2.65 (1H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 2.82 - 2.94 (1H, m) , 3.26 - 3.30 (1H, m) , 3.83 (3H, s), 6.78 - 6.78 (1H, d, J = 2.52), 6.86 - 6.88 (1H, d, J = 9.0, 2.52), 7.38 - 7.42 (2H, m) , 7.49 - 7.53 (1H, m) , 7.72 - 7.74 (2H, m), 8.01 - 8.03 (1H, d, J = 9.04).

Exemplo 27: [6-metoxi-9-(4-metilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 3062, 2927, 2829, 2776, 1607, 1367, 1160; Faixa de fusão (°C): 131.8 - 140.0; Massa (m/z): 399.2 (M+H)1H-NMR (δ, ppm): 1.66 - 1.70 (1H, m) , 2.01 - 2.23 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 (6H, m) , 2.44 - 2.52 {1H, m), 2.67 - 2.81 {2H, m) , 2.83 - 2.94 (1H, m) , 3.27 - 3.28 (1H, m) , 3.83 (3H, s), 6.77 - 6.78 (1H, d, J = 2.48), 6.85 - 6.88 (1H, d, J = 9.0, 2.48), 7.17 - 7.19 (2H, d, J = 8.24), 7.60 - 7.62 (2H, d, J = 8.28), 8.00 - 8.03 (1H, d, J = 9.05).

Exemplo 28 : [6-metoxi-9-(4-irtetoxibenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 3096, 2944, 2840, 1605, 1364, 1159; Massa (m/z): 415.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65 - 1.7 (1Η, m) , 2.2 - 2.23 (1Η, m) , 2.4 (6Η, s) , 2.48 - 2.51 (1Η, m), 2.64 - 2.72 (1Η, m), 2.74 - 2.81 (1Η, m), 2.83 - 2.93 (1Η, m) , 3.27 - 3.33 (1Η, πι}, 3.78 (3Η, s) , 3.83 (3Η, s) , 6.77 - 6.78 (1Η, d, J = 2.80), 6.82 - 6.88 (3Η, m), 7.65 - 7.69 <2Η, m) , 8.00-8.03 (1H, d, J = 9.04).

Exemplo 29: [6-metoxi-9-(4-bromobenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 3085, 2933, 2860, 2774, 1608, 1572, 1374, 1160; Faixa de fusão (°C): 173.2 - 173.8; Massa (m/z): 463 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1. 62 - 1.72 (1H, m) , 2.17 - 2.21 (1H, m), 2.38 <6H, s), 2.44 - 2.50 (1H, m) , 2.63 - 2.65 (1H, m) , 2.73 - 2.85 (2H, m) , 3.24 - 3.49 (1H, m) , 3.83 (3H, s), 6.78 (1H, bs), 6.86 - 6.88 (1H, m) , 7.51 - 7.59 (4H, m), 7.99 (1H,d, J = 8.92).

Exemplo 30: [6-metoxi-9-(4-fluorobenzenosulfonil)- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina. Usando essencialmente o mesmo procedimento

Espectro de IR (cm"1) : 3095, 2944, 2860, 2783, 1607, 1589, 1373, 1173; Faixa de fusão (0C): 160.7 - 163.4; Massa (m/z): 403.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65 - 1.70 (1H, m), 2.19 - 2.22 (1H, m) , 2.39 (6H,s), 2.48 - 2.51 (1H, m) , 2.62 - 2.69 (1H, m) , 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.81 - 2.92 (1H, m) , 3.24 - 3.29 (1H, m), 3.83 {3H, s), 6.78 - 6.79 (1H, d, J = 2.4), 6.86 - 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.5), 7.04 - 7.09 (2H, m) , 7.72 - 7.76 (2Η, m), 7.98 - 8.01 (1Η, d, J = 9.03).

Exemplo 31: [6-metoxi-9-(3-

Usando essencialmente o mesmo procedimento

Espectro de IR (cm"1): 3081, 2927, 1608, 1432, 1371, 1325, 1171, 1035, 573; Faixa de fusão (0C) : 144 - 14 6; Massa (m/z): 453.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.64 - 1.72 (1H, m) , 2.21 - 2.24 (1H, m) , 2.39 (6H, s) , 2.49 - 2.52 <1H, m) , 2.6 - 2.7 (1H, m) , 2.73 - 2.78 (1H, m) , 2.82 - 2.93 (1H, m) , 3.25 - 3.32 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 6.783 - 6.789 (1H, d, J = 2.52), 6.87 - 6.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.56), 7.51 - 7.55 (1H, t, J = 7.92), 7.75 - 7.77 (1H, d, J = 7.84), 7.83 - 7.85 (1H, d. J = 7.91), 7.98 - 8.00 (1H, d, J= 9.06), 8.01 (1H, bs) .

Exemplo 32 : [β-metiItio-9-benzenosulfoni1-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Faixa de fusão (0C) : 87.6; Espectro de IR (cm-1) : 2922, 1595, 1446, 1371, 1170, 1090, 723, 599; Massa (m/z): 401.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.7 (1H, m) , 2.22 - 2.29 (1H, m) , 2.43 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.52 - 2.57 (1H, m), 2.76 - 2.85 (3H, m), 3.29 - 3.33 (1H, m), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.73 - 7.75 (2H, m), 8.04 - 8.06 (1H, d, J = 8.32) .

Exemplo 33: [6-metiltio-9-(4- metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1): 2917, 2771, 1595, 1369, 1168; Faixa de fusão (°C): 105.2-115; Massa (m/z): 415.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.66 - 1.71 (1H, m), 2.2 - 2.23 (1H, m} , 2.34 (3H, s), 2.4 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2.51 - 2.55 (1H, m), 2.67 - 2.74 (1H, m) , 2.78 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.33 (1H, m) , 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.24 - 7.25 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, d, J = 8.6).

Exemplo 34 : [6-metiltio-9-(4-bromobenzenosulfonil- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina. Usando essencialmente o mesmo procedimento

Espectro de IR (cm-1) : 3078, 2918, 2849, 2772, 1595, 1373, 1168; Faixa de fusão (0C): 141.1 - 148.1; Massa (m/z): 479.3, 481.3 (M+H)+; 1H-NMR (5, ppm): 1.68 - 1.7 (1H, m), 2.0,- 2.23 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.48 - 2.54 (1H, m) , 2.63 - 2.71 (1H, m), 2.76 - 2.92 (2H, m), 3.23 - 3.32 (1H, m) , 7.20- 7.26 (2H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m) , 7.57 - 7.60 (2H, m), 8.00 - 8.02 (1H, d, J = 8.6). Exemplo 35: [6-metiltio-9- (4-

fluorobenzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il]dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1): 2924, 2824, 2776, 1589, 1373, 1171; Faixa de fusão (0C): 148.9 - 156.1; Massa (m/z): 419.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.64 - 1.73 (1H, m), 2.19 - 2.21 (1H, m), 2.38 (6H, s) , 2.48 - 2.52 <1H, m), 2.51 (3H, s), 2.61 - 2.69 (1H, m), 2.75 - 2.92 (2H, m), 3.24 - 3.25 (1H, m) , 7.06 - 7.10 {2H, m), 7.21 - 7.26 (2H, m), 7.74 - 7.78 (2H, m) , 8.01 - 8.03 (1H, d, J= 8.6).

Exemplo 36: [6-cloro-9-(2-bromobenzenosulfonil- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm"1): 2919, 1573, 1447, 1366, 1166, 956, 596; Massa (m/z): 466.8 (M+H)+; 1H-NMR (ô, ppm): 1.66 - 1.71 (1H, m) , 2.10 - 2.20 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.50 - 2.60 (1H, m) , 2.65 - 2.80 (2H, m) , 2.82 - 2.90 (1H, m) , 3.10 - 3.18 (1H, m) , 7.14 - 7.17 (1H, dd, J = 8.84, 2.16), 7.394 - 7.399 (1H, d, J = 2.0), 7.40 - 7.49 (2H, m), 7.68 - 7.73 (2H, m) , 7.77 - 7.79 (1H, d, J = 8.84).

Exemplo 37: [6,8-difluoro-9-(4-

metilbenzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Faixa de fusão (0C) : 160 - 165; Espectro de IR (cm- 1) : 3011, 2941, 1617, 1585, 1457, 1379, 1171, 959, 666, 607, 567; Massa (m/z) : 405.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.68 - 1.80 (1Η, m), 2.25 - 2.32 (1Η, m), 2.39 (3Η, s) , 2.44 <6Η, s), 2.49 - 2.60 (1Η, m), 2.77 - 2.83 (2Η, m), 3.05 - 3.15 <1Η, m} , 3.35 - 3.45 (1Η, m) , 6.65 - 6.71 (1Η, m) , 6.80 - 6.83 (1Η, m) , 7.25 - 7.27 (2Η, d, J = 8.16), 7.72 - 7.74 (2Η, d, J = 8.12) Exemplo 38: [6,8-difluoro-9-(benzenosulfonil-

2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il3 diraetilamina.

Faixa de fusão (0C) : 150 - 155; Espectro de IR (cm"

1J: 3021, 2925, 1617, 1585, 1461, 1377, 1172, 959, 720, 615, 575; Massa (m/z) : 391.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm) : 1.67 - 1.78 (1H, m), 2.25 - 2.30 (1H, m) , 2.41 (6H, s), 2.48 - 2.55 (1H, m) , 2.72 - 2.81 (2H, m) , 3.07 - 3.15 (1H, m) , 3.37 - 3.43 (1H, m) , 6.66 - 6.71 (1H, dt, J = 7.82, 2.32), 6.81 - 6.84 (1H, dd, J = 7.82, 2.32), 7.47 - 7.52 (2H, m) , 7.56 - 7.60 (1H, m) , 7.84 - 7.86 (2H, m).

Exemplo 39: [6-bromo-9-(2,3-

diclorobenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il]dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 294 6, 2775, 1597, 1438, 1370, 1171, 795, 615; Faixa de fusão (0C) : 189 - 192; Massa (m/z) : 501.4, 503.4 (M+H)+; 1H-NMR (5, ppm) : 1. 68 - 1.72 (1H, m) , 2.15 - 2.18 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.50 - 2.60 (1H, m), 2.65 - 2.85 (3H, m), 3.1 - 3.2 (1H, m) , 7.29 - 7.32 (1H, dd, J = 8.82, 1.98), 7.33 - 7.37 (1H, t, J = 8.11), 7.55 - 7.554 (1H, d, J = 1.88) , 7.67 - 7.69 (1Η, dd, J = 8.04, 1.43), 7.70 - 7.72 <1Η, d, J = 8.84), 7.76 - 7.78 (1Η, dd, J - 7.98, 1.39).

Exemplo 40: [6-metiltio-9-{2,3-

diclorobenzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] diraetilaraina.

Espectro de IR (cm-1) : 2919, 1405, 1370, 1166, 793, 619, 600; Massa (m/z): 469.3, 471.3, 473.3 (M+H)1H-NMR (δ, ppm) : 1.62 - 1.71 (1H, m) , 2.15 - 2.18 (1H, m) , 2.39 (6H, s) , 2.51 (3H, s), 2.55 - 2.59 (1H, m) , 2.66 - 2.70 (1H, m), 2.73 - 2.90 (2H, m) , 3.10 - 3.20 (1H, m) , 7.13 - 7.17 (1H, dd, J = 8.68, 1.76), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, dd, J = 8.12, 1.4), 7.70 - 7.75 {2H, m).

Exemplo 41: [6-metiltio-9-(4-

metoxibenzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilaraina.

Espectro de IR (cm-1) : 2926, 1594, 1456, 1363, 1261, 1157, 1087, 959, 800, 589, 554; Massa (m/z): 431.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.61 - 1.70 (1H, m), 2.18 - 2.26 (1H, m), 2.39 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2. 60 - 2.90 (4H, m) , 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.20- 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.84), 7.24 - 7.25 (1H, d, J = 1.61), 7.67 - 7.72 (2H, m), 8.03 - 8.06 (1H, d, J = 8.6) .

Exemplo 42 : [ 6-metiltio-9-(3-clorobenzenosulfonil- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] dimetilamina.

Espectro de IR (cm-1) : 2 919, 1579, 1458, 1370,

1168, 960, 796, 670, 559; Faixa de fusão (0C) : 87 - 89; Massa (m/z): 435.3, 437.5 (M+H)+; 1H-NMR (.δ, ppm) : 1.70 - 1.80 (1H, m) , 2.15 - 2.25 (1H, m), 2.40 (6H, s), 2.50 - 2.60 (4H, m) , 2.65 - 2.75 (1H, m) , 2.76 - 2.95 (2H, m), 3.24 - 3.30 (1H, m) , 6.99 - 7.24 (2H, m) , 7.33 - 7.38 (1H, t, J = 7.96), 7.48 - 7.52 (1H, m) , 7.58 - 7.62 (1H, m) , 7.74 - 7.75 (1H, t, J = 1.88), 8'.00 - 8.02 (1H, d, J = 8.64) .

Exemplo 43: Medicao de Ingesta Alimentar Ratos machos Wistar ratos (120 g - 140 g) obtidos da Ν. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados. 0 efeito crônico dos compostos de fórmula geral (I) na ingesta alimentar em ratos bem alimentados foi então determinado como a seguir.

Os ratos foram alojados em suas gaiolas por 28 dias. Durante o referido período, os ratos foram ou dosados por via oral ou i.ρ., com a composição compreendendo um composto de fórmula (1) ou uma composição correspondente (veículo) sem o referido composto (grupo de controle) , uma vez ao dia. O rato foi abastecido com alimento e água a vontade. No 0, Io, 7o, 14°, 21° e 28° dias o rato foi deixado

com as quantidades pré-pesadas de alimento. A ingesta alimentar e o ganho de peso foram medidos em bases rotineiras. Ainda um método de ingestão de alimento é descrito na literatura (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215 - 224, e Turnball et. Al., Diabetes, vol 51, August, 2002, e alguma modificacao interna).

Alguns compostos representativos mostraram uma redução significative na ingesta alimentar, quando conduzido da maneria acima nas doses seja de 10 mg/Kg, ou de 30 mg/Kg ou ambas.

Exemplo 44: Tablete compreendendo um composto de fórmula (!):

Composto de acordo com exemplo 1 5 mg Lactose 60 mg Celulose cristalina 25 mg K 90 Povidona 5 mg Amido Pregelatinisado 3 mg Dióxido de silício coloidal 1 mg Estearato de magnésio 1 mg Peso total por tablete 100 mg

Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação é então, seca e formada em tabletes (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de formação de tabletes apropriada.

Exemplo 45: Composição para administração oral

Ingrediente % peso / peso Ingrediente ativo 20.0% Lactose 79.5% Estearato de magnésio 0.5%

Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproxima de uma dosagem diária total. Exemplo 46: Formulação Líquida oral

Ingrediente Quantidade Composto ativo 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloreto de sódio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0-05 g Açúcar granulado 25.5 g Sorbitol (70% solução) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Aromatizante 0.035 g Colorante 0.5 g Água destilada q. s. a 100 mL

Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral. Exemplo 47: Formulação Parenteral

Ingrediente % peso / peso Ingrediente ativo 0.25 g Cloreto de sódio qs para tornar isotônico Água para injeção a 100 mL

0 ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então, adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é constituída para pesar com o restante da água for injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0.2 mícron θ embalada sob condições estéreis.

Exemplo 48: Formulação de Supositório

Ingrediente % peso /peso Ingrediente ativo 1.0% Polietileno glicol 1000 74.5% Polietileno glicol 4000 24.5%

Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho de vapor, e vertido em moldes contendo 2.5 g de peso total.

Exemplo 49: Formulação Tópica

Ingredientes gramas Composto ativo 0.2 g - 2 g Span 60 2 g Tween 60 2 g Óleo mineral 5 g Petrolatum 10 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g BHA (hidróxi anisola butilada) 0.01 g Agua 100 mL

Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecidos a cerca de 600 C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60° C é então adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes, e água então adicionada q.s. cerca de 100 g.

Exemplo 50: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto.

As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas usando um modelo de cognição animal: O modelo de tarefa de reconhecimento de objeto. Ratos machos wistar (230 g - 280 g) obtidos da Ν. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como animais experimentais.

Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com uma privação de 20% de alimento antes de um dia e oferecidos água a vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz / escuro. Ainda, os rsatos foram habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.

Um grupo de 12 ratos recebeu veiculo (1 mL/Kg) por via oral e outro conjunto de animais recebeu o composto da fórmula (I) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora do teste familiar (Tl) e de escolha (T2).

O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 cm χ 50 cm χ 50 cm produzido de acrílico. Na fase de familizarização, (TI), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, nos quais dois objetos idênticos (frascos de plástico, 12.5 cm altura χ 5.5 cm diâmetro) cobertos de uma fita amarela isoladamente (al e a2) foram posicionadas em dois cantos adjacentes, 10 cm a partir das paredes. Após 24 horas do teste (Tl) para memória de longo prazo, os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena na medida em que eram dispostos no teste Tl. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um novo objeto (b) (frasco de vidro de cor âmbar) , 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro. Os objetos familiares apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante o teste Tl e T2, a exploração de cada um dos obj etos (definidos como cheirar, lamber, mascar ou movimento das vibrissas enquanto direcionando o nariz em direção do objeto a uma distância menor do que 1 cm) foi registrada em separado por cronômetro. Sentar em um objeto não foi visto como uma atividade exploratória, entretanto, a mesma foi raramente observada.

Tl é o tempo total usado na exploração dos objetos familiares (al + a2).

T2 é o tempo total usado na exploração dos objetos familiares e o novo objeto (a3 +b).

O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one- trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data,_Behav. Brain Res., 31, 47 - 59.

Compostos Representativos mostraram efeito positive indicando um maior reconhecimento de objeto novo viz; maior tempo de exploração com o objeto novo e maior índice de discriminação.

Exemplo 51: Indução de mascar/bocejar/estiramento por antagonistas de 5HT6R antagonistas.

Ratos machos Wistar pesando 200 g - 250 g foram usados. Os ratos receberam injeções de veículo e foram dispostos em câmaras individuais, transparentes por lha cada dia por 2 dias antes do dia de teste, para habituá-los às câmaras de observação e aos procedimentos de teste. No dia do teste, os ratos foram dispostos nas camaras de observacao imediatamente após a administração da droga e observados continuamente quando a comportamentos de bocejos, estiramento, e de mascar a partir de 60 minutos a 90 minutos após a droga ou a injeção do veiculo. 60 minutos antes da administração da droga Physostigmina, 0.1 mg/kg i.p. foi administrado a todos os animais. 0 número médio de bocejos, estiramentos e de movimentos de mascar durante o período de 30 minutos de observação foi registrado.

Os exemplos representativos demonstraram um aumento de 40% - 60 % nos comportamentos de estiramento, de bocejos e de mascar em comparação com os grupos tratrados com veículo, a 1 mg/Kg, 3 mg/Kg, 10 mg/Kg e 30 mg/Kg. Referência: (a) King Μ. V., Sleight A., J., Woolley M. L. , e et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47, 195 - 204. (b) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537 - 1542).

Exemplo 52: Labirinto de água

0 aparelho de labirinto de água consiste em uma piscina circular (1.8 m diâmetro, 0.6 m altura) construída em Perspex preto (TSE systems, Germany) preenchida com água (24 0C ±2 0C) e posicionada em baixo de uma câmera de vídeo grande angular para observar o animal. A plataforma de 10 Cm2 de perspex, se encontrando a 1 cm abaixo da superfície da água, foi disposta no centro de um de quatro quadrantes imaginários, que permaneceram constantes para todos os ratos. A Perspex preta usada na construção do labirinto e da plataforma não ofereceu pistas intra-labirinto para orientar o comportamento de fuga. De modo diferente, a sala de treinamento ofereceu diversas pistas conclusivas extra-labirinto para ajudar na formação do mapa espacial necessária para o aprendizado da fuga. Um sistema de rastreio automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany] foi empregado. O referido programa analisa as imagens de vídeo adquiridas por meio de uma câmera digital e de uma placa de aquisição de imagem que determina o comprimento do trajeto, a velocidade do nado e o número de entradas e a duração do tempo de nado usado em cada quadrante do labirinto de água.

REFERÊNCIA: (a) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. E Behaviour, 2004, 78, 787 - 791. (b) Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al., The Journal de Pharmacology e Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682 - 691.

Exemplo 53: Evasão Passiva

Os animais foram treinados em um paradigma de evasão passiva de um único teste em etapas de luz - escuro. 0 aparelho de treinamento consistiu de uma câmara de 300 mm de comprimento, 260 mm de largura, e 270 mm de altura, construído em configurações estabelecidas. As porções dianteira e superior foram transparentes, permitindo ao experimentador observar o comportamento do animal dentro do aparelho. A câmara foi dividida em dois compartimentos, separada por um obturador central que continha uma pequena abertura de 50 mm de largura e 75 mm de altura dotada próximo da parte dianteira da câmara. 0 menor dos compartimentos mediu 9 mm de largura e continha uma fonte de iluminação de baixa potência (6 V) . O compartimento maior mediu 210 mm de largura e não foi iluminado. O piso do referido compartimento escuro consistiu de uma grade de 16 barras horizontais de aço inoxidável que foram de 5 mm de diâmetro e espaçadas entre si em 12,5 mm. Um gerador de corrente forneceu 0,75 mA ao piso de grade, que foi espalhada uma vez ao dia a cada 0,5 s através das 16 barras. Uma faixa de resistência de 40 microohms a 60 microohms foi calculada para um grupo de controle de ratos e o aparelho foi calibrado de acordo. Um circuito eletrônico detectando a resistência do animal garantiu um envio preciso de corrente por variação automática da voltagem com mudança na resistência.

O referido procedimento foi realizado de acordo com o descrito anteriormente (Fox et al., 1995). Ratos wistar adultos machos pesando de 200 g - 230 g, foram usados. No dia do treinamento, os animais foram dispostos voltados para trás do compartimento de luz do aparelho. 0 cronômetro foi iniciado uma vez que o animal tenha completamente virado a face para a frente da câmara. A latência à entrada na câmara escura foi registrada (em geral < 20 segundos), e uma vez tendo entrado completamente no compartimento escuro um choque inescapável de 0,7 5 mA nas patas por 3 segundos foi administrado ao animal. Os animais foram então retornados às suas gaiolas. Entre cada sessão de treinamento, ambos os compartimentos da câmara foram limpos para remover quaisquer pistas olfativas que pudessem gerar confusão. A recordação do referido estimulo inibitório foi avaliado 24 h, 72 horas no dia 7 pós treinamento ao retornar o animal para dentro da câmara de luz e registrar a latência dos mesmos à entrar na câmara escura, um critério de tempo de 300 segundos foi empregado. Alguns dos compostos não mostraram aumento significativo na latência para alcançar a zona escura, a 10 mg/kg de dose oral.

REFERÊNCIA: (a) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (b) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796 - 2799.

Exemplo 54: Teste de Ligação de Tela Nova para receptor 5-HT6 humano

Os compostos dos dados farmacológicos podem ser testados de acordo com os procedimentos a seguir.

Materiais e Métodos:

Fonte receptora: recombinante humano expresso em células HEK-293

Radioligante: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) Concentração final de ligante- [1,5 nMj

Determinante não especifica: mesilato de metiotepina - [0,1 μΜ}

Composto de referência: Mesilato de metiotepina Controle positivo: mesilato de metiotepina Condições de incubação: as reações foram

realizadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37 °C. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo em filtros de fibra de vidro. A radiatividade capturada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a se verificar quaisquer interações do(s) composto(s) de teste com o campo de ligação serotonina clonada - 5HT6.

S. No. Exemplo No. IC50 CnM) Ki (nM) 1 23 33.4 15.5 2 21 30.5 15.7 3 3 27 12.5 4 25 63.5 32.8 11 20.2 9.42 6 30 52.3 24 .3 7 24 99.7 43.5 8 22 64.3 32.4 9 26 10.8 5.44 29 28.9 15.1 11 35 47.1 24.9 12 33 26.1 13.8 13 27 11.7 5.89

Referência: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning e Expression of Novel Serotonina Receptor com High Affinity for Tricyclic Psichotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43) : 320 - 327 (1993) .

Exemplo 55: Teste cAMP

A propriedades antagonista dos compostos em receptores 5-HT6 humanos foi determinada ao se testar o efeito dos mesmos em acúmulo de cAMP nas células HEK-293 transfectadas estavelmente. A ligação de um agonista ao receptor 5-HT6 humano levará a um aumento na atividade de adenil ciclase. 0 composto que é um agonista mostrará um aumento na produção de cAMP e um composto que é um antagonista bloqueará o efeito agonista.

Os receptores 5-HT6 foram clonados e estavelmente expressos em células HEK-293. As referidas células foram dispostas em placas de 6 cavidades em meio DMEM/F12 com 10% de soro de feto de bezerro (FCS) e 500 pg/mL de G418 e incubado a 37 0C em uma incubadora de CO2. As células foram permitidas desenvolver a cerca de 70% de confluência antes do inicio da experiência. No dia do experimento, o meio de cultura foi removido, e as células foram lavadas uma vez com meio livre de soro (SFM) . Dois mL de meio SFM + IBMX foram adicionados e incubados a 37 0C por 10 minutos. Os meios foram removidos e meios SFM + IBMX frescos contendo vários compostos, e ]1 M de serotonina (como antagonista) foram adicionados nas cavidades apropriadas e incubadas por 30 minutos. Em seguida da incubação, os meios foram removidos e as células foram lavadas uma vez com 1 mL de PBS (salina tamponada a fosfato). Cada cavidade foi tratada com 1 mL de etanol a 95% frio e 5 mM de EDTA (2:1) a 4 0C por 1 hora. As células foram então raspadas e transferidas em tubos Eppendorf. Os tubos foram configurados por 5 minutos a 4 0C, e os sobrenadantes foram armazenados a 4 0C até serem testados.

0 teor de cAMP foi determinado por EIA (enzima- imunoteste) usando o kit Amersham Biotrak cAMP EIA (Amersham RPN 225). 0 procedimento usado é como descrito para o kit. Em suma, cAMP é determinado pela competição entre o cAMP não marcado e uma quantidade fixa de cAMP marcado por peroxidase para os campos de ligação no anticorpo anti-cAMP. 0 anticorpo é imobilizado em cavidades de micro-titulação de polistireno pré- revestidas com um segundo anticorpo. A reação é iniciada ao se adicionar 50 ]iL de cAMP marcada a peroxidase à amostra (100 μL) pré-incubada com antisoro (100 uL) por 2 horas a 4 °C.óSpl hora de incubação a 4 °C, o ligante não ligado é separado por um procedimento de lavagem simples. Então um substrato enzimático, trimetilbenzidina (1) , é adicionado e incubado a temperatura ambiente por 60 minutos. A reação é interrompida pela adição de 100 μϊι de 1,0 M deácido sulfúrico e a cor resultante lida por espectrofotômetro de placa de micro-titulação a 450 nM dentro de minutos. No teste de adenilil ciclase funcional, alguns dos compostos da presente invenção se mostraram como um antagonista competitivo com boa seletividade em relação a uma série de outros receptores incluindo outros receptores de serotonina tais como 5-HT1A e 5-HT?.

Claims

1. Composto tendo a fórmula (I), <formula>formula see original document page 62</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que: >----/ uma linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; Ar representa qualquer grupo selecionado a partir de fenila, naftila, heteroarila monociclia ou bicíclica, cada um dos quais pode ser adicionalmente substituído por um ou mais substituintes independentes são definidos como Ri; Ar- por exemplo pode ser, <formula>formula see original document page 62</formula> R1 representa uma ou múltiplas substituições no anel de benzeno, e inclui um hidrogênio, halogênio, ciano, alquila (Ci-C3) haloalquila (Ci-C3), alcóxi (Ci-C3), haloalcóxi (C1-C3), cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3-C6); Rrepresenta ou hidrogênio ou alquila (C1-C3) ; "n" representa um número inteiro seja 1 ou 2; e inclui seus estereoisômeros possíveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o valor de "n" é 1, representado abaixo <formula>formula see original document page 63</formula> OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o valor de "n" é 1 e a ligação dupla é posicionada como a seguir <formula>formula see original document page 63</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o valor para "n" é 2 como a seguir <formula>formula see original document page 63</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o valor para "n" é 2 e a ligação dupla está também presente como a seguir <formula>formula see original document page 63</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que Ar é fenila, naftila, indolila, indazolila, pirrolopiridinila, benzofuranila, benzotienila ou benzimidazolila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R1 é a hidrogênio, halogênio, perhaloalquila perhaloalcóxi, ciano, alquila (Ci-C3) haloalquila (C1-C3) alcóxi (C1-C3), haloalcóxi (C1-C3), alcóxi (C1-C3) alcóxi, hidroxialcóxi (C1-C3) , cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3- C6) ·

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo a seguir: (9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol- -3-il)dimetilamina; -9-[(4-bromobenzenosulfonil)-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina; -9-[(4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro- -lH-carbazol-3-il]dimetilamina; -9-[(4-metilbenzenosulfonil) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina; [9-(3-clorobenzenosulfonil)-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina; [9-(4-isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [9-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [9- (4-metoxibenzenosulfonil)-2, 3, 4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(benzenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9- (4-bromobenzenosulfonil)-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(4-flourobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(4-isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(3-trifluorometilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(2-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9-(4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] dimetilamina; [6-cloro-9- (3-triflurometilbenzenosulfonil)- 2f3f4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9- (4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9- (4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-fluoro-9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-ii] dimetilamina; [β-fluoro-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-fluoro-9- (4-isopropilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-fluoro-9- (4-bromobenzenosulfonil)-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-fluoro-9- (4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9- (4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9- (4-metoxibenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9- (4-bromobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9- (4-fluorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metoxi-9- (3-trifluorometilbenzenosulfonil)- 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiItio-9-benzenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiltio-9-(4-metilbenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiltio-9-(4-bromobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiltio-9-(4-fluorobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-cloro-9- (2-bromobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6,8-difluoro-9-(4-metilbenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [β,8-difluoro-9-(benzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-bromo-9- (2,3-diclorobenzenosulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiltio-9-(2,3-diclorobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [6-metiltio-9-(4-metoxibenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; [ 6-metiltio-9-(3-clorobenzenosulfonil-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il]dimetilamina; um estereoisômero dos mesmos; e um sal dos mesmos.

9. Processo para a preparação do composto tendo a fórmula (!) <formula>formula see original document page 67</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que: uma linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; Ar representa qualquer grupo selecionado a partir de fenila, naftila, heteroarila monociclia ou biciclica, cada um dos quais pode ser adicionalmente substituído por um ou mais substituintes independentes são definidos como R1; <formula>formula see original document page 68</formula> Ar- por exemplo pode ser, Ri-r Ri representa uma ou múltiplas substituições no anel de benzeno, e inclui a hidrogênio, halogênio, ciano, alquila (C1-C3) , haloalquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , haloalcóxi (C1-C3), cicloalquila (C3-C6) ou cicloalcóxi (C3-C6); R representa ou hidrogênio ou alquila (Ci-C3) ; "n" representa um número inteiro seja 1 ou 2; e inclui seus possíveis estereoisômeros; o referido processo compreendendo colocar em contato um composto de fórmula (a) onde todos os substituintes tais como n, R1, R e Ar são como definidos para o composto de fórmula (!) anterior, com um derivado de sulfona de fórmula (b): Compouiid of formula (I) <formula>formula see original document page 68</formula> onde, Ar é como definido para o composto de fórmula (I) anterior; e Lg X representa um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou iodo); na presença de uma base adequada e solvente inerte a temperatura ambiente para se obter um composto de fórmula (I).

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que opcionalmente compreende: converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I) remover quaisquer grupos de proteção; ou formar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou uma prodroga do mesmo.

11. Método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionadas a ou afetada pelo receptor 5-HTg em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato que compreende proporcionar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a referida desordem é uma desordem de ansiedade, uma desordem cognitiva, ou uma desordem neurodegenerativa.

13. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo fato que a referida desordem é doença de Alzheimer ou Doença de Parkinson.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a referida desordem é desordem de déficit de atenção ou desordem obsessiva compulsiva.

15. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a referida desordem é derrame ou traumatismo craniano.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a referida desordem é uma desordem de alimentação ou obesidade.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

18. Composto tendo fórmula (I), de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8/ caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

19. Uso do composto tendo a fórmula (I), de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionada a ou afetada pelo receptor 5-HTg.

20. Método para testar antagonistas e antagonistas com selectividade para o receptor 5-ΗΤβ/ caracterizado pelo fato que compreende: administrar um composto de acordo com a reivindicação 1 e observar a resposta do referido animal; comparar as referidas respostas às dos animais de controle; e administrar outros compostos de atividade desconhecida aos referidos animais experimentais.