ES2354455T3 - Derivados de carbazol como ligandos funcionales de 5-ht6. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes definidos como R1; Ar-, por ejemplo, puede ser, R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros.

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a ciertos derivados de carbazol, sus estereoisómeros, sus sales, su preparación y medicinas que los contienen. 5
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., implican una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en el sistema nervioso central y periférico y se sabe que afecta a 10 muchos tipos de dolencias incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento alimenticio, actividad sexual y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia del receptor 5-HT conocida incluye la familia 5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A), la familia 5-HT2 (por ejemplo, 5- HT2A) y los 15 subtipos 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
El subtipo del receptor 5-HT6 se clonó por primera vez a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. 20 R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) acoplado positivamente a la adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en zonas del sistema 25 nervioso central (CNS), tanto en ratas como en el ser humano.
Los estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en el cerebro de rata usando ARNm indican la localización principal en las zonas de proyección de 5-HT incluyendo el cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; 30 Hoffinan, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles más altos de ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en
el tubérculo olfatorio, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, la circunvalación dentada, así como en las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Los niveles más bajos de ARNm del receptor 5-HT6 se vieron en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amígdala y en la corteza cerebral. Las transferencias de Northern han revelado que el ARNm del receptor 5-HT6 5 parece estar exclusivamente en el cerebro, con poca evidencia de su presencia en los tejidos periféricos.
La alta afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la localización del ARNm en el cuerpo estriado, tubérculo olfatorio y el núcleo accumbens, sugiere que algunas acciones clínicas de estos 10 compuestos pueden mediarse a través de su receptor. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto a su intrigante distribución en el cerebro ha estimulado el interés significativo sobre nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a dicho receptor. En la actualidad, no existen agonistas completamente 15 selectivos conocidos. Se hacen esfuerzos significativos para entender la posible función del receptor 5-HT6 en psiquiatría, la disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, estado anímico y similares. A tal efecto, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT6 se buscan encarecidamente tanto como una ayuda en el estudio del receptor 5-20 HT6 como agentes potencialmente terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.
Existen muchos usos potencialmente terapéuticos para los ligandos 5-25 HT6 en seres humanos basándose en sus efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios con animales realizados hasta ahora. Preferentemente, los compuestos antagonistas de los receptores 5-HT6 se buscan como agentes 30 terapéuticos. Un uso potencialmente terapéutico de los moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la mejora de la cognición y la memoria en
enfermedades humanas, tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en importantes estructuras en el prosencéfalo, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y la corteza cerebral sugieren una función del receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas juegan una función vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M. 5 -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso potencial de la cognición (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British 10 Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
Los estudios han descubierto que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó de forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Se sabe que esta elevación selectiva de neuroquímicos implicada en la 15 memoria y la cognición sugiere firmemente una función de los ligandos 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Los estudios en animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido desvelaron algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of 20 Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).
Un uso potencialmente terapéutico relacionado para los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 25 parecen mejorar la actividad de las vías de dopamina nigrostriatal y ya que el ADHD se ha relacionado con anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18 (15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit de atención. 30
La Publicación de patente internacional WO 03/066056 A1 informa de que el antagonismo del receptor 5-HT6 puede promover el crecimiento neuronal
en el sistema nervioso central de un mamífero. Otra Publicación de patente internacional WO 03/065046 A2 describe una nueva variante del receptor 5-HT6 humano, y propone que el receptor 5-HT6 humano está asociado con numerosos trastornos diferentes.
Los primeros estudios que examinan la afinidad de diversos ligandos del 5 SNC con utilidades terapéuticas conocidas o un fuerte parecido estructural para conocer fármacos sugieren una función de los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene alta afinidad para el subtipo del receptor 5-HT6. Además, varios antidepresivos clínicos también tienen alta afinidad para el 10 receptor y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).
Además, estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of 15 Pharmacology, 1999, 127 Proc. Suplemento-131P; y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).
Juntos, los estudios anteriores sugieren firmemente que los compuestos 20 que son modulares del receptor 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas incluyendo: el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en la memoria, cognición y aprendizaje, tales como Alzheimer y trastorno por déficit de atención; el tratamiento de trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del 25 comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivo compulsivos; el tratamiento de trastornos del movimiento o motores, tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como ictus o trauma craneal; o síndrome de abstinencia de adición a fármacos incluyendo adición a la nicotina, 30 alcohol y otras sustancias de abuso.
También se espera que dichos compuestos sean útiles en el tratamiento
de algunos trastornos gastrointestinales (GI), tales como trastorno funcional del intestino. Véase, por ejemplo, B. L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley y col., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118. 5
Además, el efecto de los antagonistas de 5-HT6 y oligonucleótidos de sentido contrario de 5-HT6 para reducir la ingesta de alimento en ratas se ha indicado por lo tanto potencialmente en el tratamiento de la obesidad. Véase, por ejemplo, Bentley y col., British Journal of Pharmacology, 1999, Supl., 126, A64: 255; Wooley y col., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; y el 10 documento WO 02/098878.
Las Publicaciones de patente internacional WO 2004/055026 A1, WO 2004/048331 A1, WO 2004/048330 A1 y WO 2004/048328 A2 (todas asignadas a Suven Life Sciences Limited) describen la técnica anterior relacionada. Además, los documentos WO 98/27081, WO 99/02502, WO 15 99/37623, WO 99/42465 y WO01/32646 (todos asignados a Glaxo SmithKline Beecham PLC) describen una serie de compuestos de aril sulfonamida y sulfóxido en forma de antagonistas del receptor 5-HT6 y se indica que son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. Aunque se han descrito algunos moduladores de 5-HT6, sigue habiendo una necesidad de compuestos 20 que son útiles para modular 5-HT6.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por las funciones del receptor 5-HT6. 25
Es otro objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.
Los compuestos proporcionados también pueden usarse para estudiar y elucidar adicionalmente el receptor 5-HT6. 30
El objeto preferido de la invención es sintetizar un potente antagonista del receptor 5-HT6.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN:
Actualmente se ha descubierto que la clase de compuestos de carbazol muestra afinidad por el receptor 5-HT6, y se pueden usar como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC). 5
(i) La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), junto con su estereoisómero o su sal con un ácido inorgánico u orgánico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa un grupo 10 cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes definidos como R1; Ar-, por ejemplo, puede ser,
R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un 15 hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2.
(ii) En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que 20 contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o estereoisómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas
de estereoisómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados con al menos un vehículo adecuado.
(iii) En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o prevención de un trastorno que comporta la 5 afinidad selectiva para el receptor 5-HT6.
(iv) En otro aspecto, la invención se refiere adicionalmente al proceso para preparar compuestos de fórmula (I).
(v) La lista parcial de dichos compuestos de fórmula general (I) es la que se indica a continuación: 10
(9-Bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)dimetilamina;
9-[(4-Bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
9-[(4-Fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
9-[(4-Metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[9-(3-Clorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15
[9-(4-Isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[9-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[9-(4-Metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Bromo-9-(bencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 20
[6-Bromo-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Bromo-9-(4-flourobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Bromo-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-25 il]dimetilamina;
[6-Bromo-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Bromo-9-(2-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 30
[6-Bromo-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Cloro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Cloro-9-(3-triflurometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Cloro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 5
[6-Cloro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Cloro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Fluoro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 10
[6-Fluoro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Fluoro-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Fluoro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-15 il]dimetilamina;
[6-Fluoro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metoxi-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metoxi-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;
[6-Metoxi-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metoxi-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 25
[6-Metoxi-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metoxi-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 30
[6-Metiltio-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-(4-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-(4-Fluorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Cloro-9-(2-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-5 il]dimetilamina;
[6,8-Difluoro-9-(4-metilbencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6,8-Difluoro-9-(bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 10
[6-Bromo-9-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-(2,3-diclorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-(4-metoxibencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-15 il]dimetilamina;
[6-Metiltio-9-(3-clorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; un estereoisómero de los anteriores; y una sal de los anteriores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN:
El receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores más 20 recientes a identificar por la clonación molecular. Su capacidad para enlazarse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto con su distribución intrigante en el cerebro, ha estimulado un interés significativo de nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a dicho receptor. 25
Sorprendentemente, en la actualidad se ha descubierto que los derivados de carbazol de fórmula (I) demuestran afinidad por el receptor 5-HT6,
incluyendo su estereoisómero o su sal con un ácido inorgánico u orgánico, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido 5 adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes como se define por R1; Ar-, por ejemplo, puede ser,
R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), 10 haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2.
A continuación, se explica cada grupo del compuesto (I). Cada término usado en este documento se define como que tiene los significados descritos a 15 continuación en caso de un uso individual o un uso combinado con otros términos, a menos que se indique otra cosa.
El término "halógeno", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a un átomo, tal como flúor, cloro, bromo o yodo. 20
La expresión "alquilo (C1-C3)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a
radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
La expresión "alcoxi (C1-C3)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a radicales alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres 5 átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi, que pueden estar adicionalmente sustituidos.
La expresión "haloalquilo (C1-C3)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres 10 átomos de carbono, e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y similares.
La expresión "haloalcoxi (C1-C3)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a radicales alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres 15 átomos de carbono, e incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y similares.
La expresión "cicloalquilo (C3-C6)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a radicales alquilo cíclicos que contienen de tres a seis átomos de carbono, e 20 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y el grupo cicloalquilo puede estar sustituido.
La expresión "cicloalquilo (C3-C6)", como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa), se refiere a radicales alcoxi cíclicos que contienen de tres a seis átomos, e incluye 25 ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido, y similares.
El término "heteroarilo" pretende referirse a un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bicíclico aromático condensado de 8-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, 30 nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de dichos anillos monocíclicos aromáticos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, iso-tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Los ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, 5 isobenzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo y similares. Los grupos heteroarilo, como se han descrito anteriormente, pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o, cuando esté presente, un átomo de nitrógeno adecuado, 10 excepto cuando se indique otra cosa anteriormente. Se apreciará que, cuando los grupos arilo o heteroarilo que se han mencionado anteriormente tengan más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden estar unidos para formar un anillo, por ejemplo, un grupo carboxilo y amina puede estar unido para formar un grupo amida. 15
La expresión anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros pretende referirse a un anillo no aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Dichos anillos pueden estar parcialmente insaturados. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros incluyen piperidinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 20 azepanilo, diazepanilo y piperazinilo. Un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, según se ha descrito anteriormente, puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno adecuado.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) y la invención 25 se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de los mismos que incluyen racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por los procedimientos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero determinado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica y 30 mezclas de las mismas.
El término "estereoisómeros" es un término general para todos los
isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros), isómeros geométricos (cis-trans) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no tienen imágenes especulares entre sí (diastereómeros). 5
Los estereoisómeros, como regla general, se obtienen en forma de racematos que pueden separarse en los isómeros ópticamente activos de una manera conocida per se. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico, la presente invención se refiere a la forma D, la forma L y las mezclas D,L, y en el caso de varios átomos de carbono, las 10 formas diastereoméricas y la invención se extienden a cada una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de los mismos que incluyen racematos. Los compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y como regla general se obtienen en forma de racematos, pueden separarse unos de otros mediante los procedimientos habituales, o puede obtenerse 15 cualquier isómero determinado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo del inicio, obteniéndose después un compuesto ópticamente activo o diastereomérico respectivamente como el compuesto final.
Los estereoisómeros de compuestos de fórmula general (I) pueden 20 prepararse mediante una o más formas presentadas a continuación:
i) Pueden usarse uno o más reactivos en su forma ópticamente activa.
ii) Puede emplearse un catalizador ópticamente puro o ligandos quirales junto con un catalizador metálico en el procedimiento de reducción. Los catalizadores metálicos pueden emplearse en el procedimiento de 25 reducción. El catalizador metálico puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferentemente fosfinas quirales (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse por procedimientos 30 convencionales, tales como formando sales diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales, o alcohol amino quirales, aminoácidos
quirales. Después, la mezcla de diastereómeros resultante puede separarse por procedimientos tales como cristalización fraccional, cromatografía y similares, que se siguen por una etapa adicional de aislamiento del producto ópticamente activo hidrolizando el derivado (Jacques y col., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley 5 Interscience, 1981).
iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante procedimientos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales. 10
Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un grupo amino básico, tal como lisina, arginina y similares. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) que contienen isomería 15 geométrica, la presente invención se refiere a todos estos como isómeros geométricos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos 20 inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Pueden usarse 25 disolventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropílico o mezclas de los mismos.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir como intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y 30 caracterización de los compuestos o los intermedios.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o
no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo, en forma del hidrato. Esta invención incluye dentro de alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo, hidratos), así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
La presente invención también proporciona un procedimiento para la 5 preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a) en la que todos los sustituyentes tales como n, R1, R y Ar son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) anterior, con un derivado de sulfona de fórmula (b): 10
en la que, Ar es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) anterior; y Lg se representa como un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o yodo); en presencia de una base y un disolvente inerte adecuados a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (I). 15
La reacción anterior se realiza preferentemente en un disolvente, tal como THF, tolueno, DCM, acetona, agua, DMF, DMSO, DME, y similares, o una mezcla de los mismos, y usando preferentemente acetona o DMF. La atmósfera inerte puede mantenerse usando gases inertes, tales como N2, Ar o He. La reacción puede afectarse en presencia de una base tal como K2CO3, 20 Na2CO3, NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 0ºC a 100ºC basándose en la elección del disolvente y preferentemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 50ºC. La duración de la reacción puede variarse de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 6 horas.
Los compuestos obtenidos por el procedimiento de preparación anterior 25 de la presente invención pueden transferirse a otro compuesto de esta invención por modificación química adicionales de reacciones bien conocidas,
tales como oxidación, reducción, protección, desprotección, reacción de transposición de Curtius, halogenación, hidroxilación, alquilación, alquiltiolación, desmetilación, O-alquilación, O-acilación, N-alquilación, N-alquenilación, N-acilación, N-cianación, N-sulfonilación, reacción de acoplamiento usando metales de transición y similares. 5
Si es necesario, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas,
i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I)
ii) eliminar cualquier grupo protector; o 10
iii) formar una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el procedimiento (i), las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse convencionalmente por reacción con el ácido o derivado ácido apropiado, según se ha descrito anteriormente en más detalle. 15
En el procedimiento (ii), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su retirada en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y 20 aralquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden eliminarse por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido, tal como ácido clorhídrico o trifluoroacético) o de forma reductora (por ejemplo, hidrogenólisis de un grupo bencilo o retirada reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados 25 incluyen trifluoroacetil(-COCF3), que puede eliminarse por hidrólisis catalizada con base o un grupo bencilo unido a resina de fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a resina Merrifield (enlazador Ellman), que puede eliminarse por hidrólisis catalizada con ácido, por ejemplo, con ácido trifluoroacético. 30
El procedimiento (iii) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales, tales como epimerización, oxidación,
reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis del éster o formación del enlace amida.
Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica según la práctica farmacéutica convencional. 5
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formarse de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención pueden formularse para su administración oral, bucal, intranasal, parental (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o una 10 forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, 15 polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien 20 conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente 25 aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxi-benzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). 30
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las 5 composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de 10 pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorias convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. 15
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, o a partir de una cápsula que usa un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, pueden determinarse un propulsor adecuado, 20 por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, y la unidad de dosificación proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una 25 cápsula debe estar preferentemente en forma de polvo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. 30
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias que se han indicado anteriormente (por ejemplo, migraña) en el ser humano adulto
promedio se disponen preferentemente de tal forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene de 20 g a 1000 g del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 g a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. 5
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), o sus derivados, según se ha definido anteriormente, puede usarse para producir un medicamento, junto con adyuvantes, vehículos y aditivos farmacéuticos convencionales.
Dicha terapia incluye múltiples elecciones: por ejemplo, administrar dos 10 compuestos compatibles simultáneamente en una forma farmacéutica individual o administrar cada compuesto individualmente en una dosis separada; o, si es necesario, en el mismo intervalo de tiempo o por separado, para maximizar el efecto beneficioso o minimizar los efectos secundarios potenciales de los fármacos según los principios de farmacología conocidos. 15
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero a tratar con el mismo.
Los compuestos de la presente invención son útiles como productos 20 farmacéuticos para el tratamiento de diversas dolencias en las que se indica el uso de un antagonista del receptor 5-HT6, tal como en el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central, tales como psicosis, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, alteraciones neurológicas, alteraciones de la memoria, parkinsonismo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de 25 Alzheimer, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Huntington.
El término "esquizofrenia" se refiere a esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno sicótico, en el que el término "sicótico" se refiere a espejismos, alucinaciones prominentes, discurso 30 desorganizado o comportamiento desorganizado o catatónico. Véase Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, cuarta edición, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.
Los términos "para tratar", "tratar" o "tratamiento" incluyen todos los significados, tales como preventivo, profiláctico y paliativo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se defino como "una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, 5 dolencia o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, dolencia o trastorno, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, dolencia o trastorno particular descrito en este documento".
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiente de 10 factores tales como la vía de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia en este documento a una cantidad farmacológicamente eficaz de los compuestos de fórmula general (I) se refiere a los factores que se han mencionado anteriormente. Una dosis propuesta de 15 los compuestos activos de esta invención, para administración oral, parenteral, nasal o bucal, a un ser humano adulto promedio, para el tratamiento de las dolencias que se han indicado anteriormente, es de 0,1 a 200 mg del principio activo por unidad de dosis que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. 20
Con fines ilustrativos, el esquema de reacción representado en este documento proporciona vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas 25 para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas analizados anteriormente, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales y reactivos de partida para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los 30 procedimientos que se describe a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción usando la química convencional
bien conocida por los expertos en la materia.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a 25-30ºC. Los puntos de fusión están sin corregir. Se tomaron espectros IR usando KBr y en estado sólido. A menos que se indique otra cosa, todos los espectros de masas se realizaron usando 5 condiciones de ESI. Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se usó cloroformo deuterado (D al 99,8%) como disolvente. Se usó TMS como patrón de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresaron en partes por millón valores (). Las siguientes abreviaturas se usaron para la multiplicidad de las señales de RMN: 10 s = singlete, sa = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete, sept. = septuplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. RMN, las masas se corrigieron para picos de fondo. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando D sódico (589 nm). Cromatografía se refiere a cromatografía 15 en columna realizada usando una malla 60-120 de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida).
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.
Intermedio 1: 4-N,N-Dimetilamino ciclohexanona etilen cetal. 20
Procedimiento: A una solución de 10,0 g (222,2 mM) de dimetilamina en 50 ml de metanol se añadieron 5,0 g (32,05 mM) de 1,4-ciclohexanodiona-monoetilencetal. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron en porciones 4,02 g (64,1 mM) de cianoborohidruro sódico durante 15 min. Después de que se completara la 25 adición, se añadió ácido acético para mantener el pH a aproximadamente 6. Cuando la adición de ácido acético no ocasionó más desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la masa residual se repartió entre hidróxido sódico 1 N y diclorometano. La fase 30 acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. La capa orgánica se separó. Estas fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se
concentraron a presión reducida para dar 5,0 g (84%) del compuesto deseado.
Espectros de IR (cm-1): 2945, 2874, 2776, 1448, 1282, 1159; Masa (m/z): 186,1 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,53-1,587 (4H, m), 1,76-1,81 (4H, m), 2,28 (7H, s), 3,94 (4H, s).
Intermedio 2: Dimetil-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)amina. 5
Procedimiento: Se recogieron 30 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico (al 10% p/v) en un matraz de fondo redondo y se añadió 4-N,N-dimetilaminociclohexanonaetilencetal (1,5 g, 8,1 mM) seguido de fenilhidrazina (1,52 g, 14,08 mM) a temperatura ambiente. Después, la masa de reacción se dejó calentar a la temperatura de reflujo (95-100ºC) y se mantuvo a reflujo 10 durante 2-3 horas. El progreso de la reacción se controló mediante el análisis por TLC. Después de que se completara la reacción, la masa de reacción se enfrió a TA y después a 10-15ºC. Después, la masa se basificó con una solución ac. de NaOH (al 20% p/v) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron. La base orgánica se lavó con una solución de 15 salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación al vacío. La masa residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (el gradiente de acetato de etilo:trietilamina es 9:0,2).
Espectros de IR (cm-1): 3141, 3054, 2921, 2831, 2729, 1626, 1591, 743; Intervalo de fusión (ºC): 132,8-139,1; Masa (m/z): 214,9 (M+H)+; RMN 1H (, 20 ppm): 1,80-1,91 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,42 (6H, s), 2,64-2,67 (1H,m), 2,78-2,83 (3H, m), 2,93-2,97 (1H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,25-7,26 (1H, m) 7,45-7,46 (1H, db, m), 7,90 (1H, sa).
Ejemplo 1: (9-Bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)dimetilamina. 25
Procedimiento: Se tomaron 153,80 mg de hidruro potásico 1,15 mM (suspensión al 30% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitaron a 25ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15ºC. Se añadió lentamente dimetil-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)amina (190 mg, 0,88 mM), disuelta en 5 ml de THF, en agitación manteniendo la masa a una 30 temperatura por debajo de 25ºC. La masa de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a 25ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro
de bencenosulfonilo (235 mg, 1,33 mM, disuelto en 5 ml de THF) durante un periodo de 15 min. La masa de reacción se agitó, mientras se controlaba el progreso de la reacción mediante el análisis por TLC, durante 2 horas a 25ºC. Después de que se completara la reacción, la mezcla se diluyó con 75 ml de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con una 5 solución de salmuera. El extracto de acetato de etilo se secó con sulfato sódico anhidro; se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener el producto en bruto. La masa residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/n-hexano, 9/1) para conseguir el compuesto del título, que se caracterizó por IR, RMN y análisis espectrales de masas. 10
Espectros de IR (cm-1): 3065, 2933, 1630, 1370, 1172; Masa (m/z): 355 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,42 (6H, s), 2,51-2,6 (1H,m), 2,72-2,8 (1H, m) 2,82-3,0 (2H, m), 3,29-3,38 (1H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,34-7,36 (1H, m), 7,39-7,43 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,75-7,77 (2H, m), 8,12-8,14 (1H, dd, J = 8,06 Hz). 15
Ejemplo 2: 9-[(4-Bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 20
Intervalo de fusión (ºC): 159,7-162,1; Espectros de IR (cm-1): 3079, 2929, 1571, 1376, 1171; Masa (m/z): 433 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,52-2,56 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,79-2,81 (1H, m), 2,83-2,84 (1H, m), 3,26-3,3 (1H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 7,52-7,54 (2H, m), 7,6-7,62 (2H, m), 8,09-8,11 (1H, m). 25
Ejemplo 3: 9-[(4-Fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 30
Intervalo de fusión (ºC): 130,2-132,8; Espectros de IR (cm-1): 3098, 2942, 1588, 1376, 1177; Masa (m/z): 373 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m),
2,20-2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,52-2,55 (1H,m), 2,66-2,67 (1H, m), 2,79-2,84 (2H, m), 3,27-3,28 (1H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,34-7,35 (1H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 8,10-8,12 (1H, m).
Ejemplo 4: 9-[(4-Metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 5
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 131,3; Espectros de IR (cm-1): 3024, 2978, 2938, 1620, 1370, 1172; Masa (m/z): 369,4 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m), 10 2,20-2,23 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (6H,s), 2,52-2,56 (1H,m), 2,65-2,74 (1H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,29-3,30 (1H, m), 7,18-7,27 (4H, m), 7,33-7,3 (1H, m), 7,64-7,66 (2H, m), 8,12-8,14 (1H, m).
Ejemplo 5: [9-(3-Clorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 15
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 121,2; Espectros de IR (cm-1): 3093, 3070, 2932, 1616, 1367, 1177; Masa (m/z): 389 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,69-1,73 (1H, m), 20 2,21-2,22 (1H, m), 2,53 (6H, s) 2,53-2,53 (1H, m), 2,68-2,69 (1H, m), 2,80-2,81 (1H, m), 2,84-2,85 (1H, m) 3,26-3,27 (1H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,67-7,76 (1H, m), 8,09-8,11 (1H, m).
Ejemplo 6: [9-(4-Isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-Carbazol-3-il]dimetilamina. 25
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 162,4; Espectros de IR (cm-1): 3068, 2928, 2962,1621,1364,1170; Masa (m/z): 397,5 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,18-1,20 30 (6H, d, J = 6,92), 1,69-1,72 (1H, m), 2,00-2,23 (2H, m), 2,40 (6H, s), 2,53-2,56 (1H, m), 2,66 -2,74 (1H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,30-3,30 (1H, m), 7,21-7,30
(4H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 8,13-8,15 (1H, m).
Ejemplo 7: [9-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado 5 anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 116,96; Espectros de IR (cm-1): 3082, 2931, 1607, 1370, 1169; Masa (m/z): 423,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,69-1,73 (1H, m), 2,22-2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s) 2,53-2,56 (1H, m), 2,67-2,67 (1H, m), 2,79-2,84 (1H, m), 2,87-2,98 (1H, m), 3,28-3,29 (1H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,34-7,37 10 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,76-7,79 (1H, m); 7,87-7,89 (1H, m), 8,13-8,15 (1H, sa), 8,10-8,12 (1H, d, J = 8,08).
Ejemplo 8: [9-(4-Metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]-dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 15 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 138,81; Espectros de IR (cm-1): 3096, 3032, 2937, 1593, 1367, 1166; Masa (m/z): 385,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,66-1,73 (1H, m), 2,17-2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51-2,55 (1H, m), 2,66-2,67 (1H, m), 2,79-20 2,84 (1H, m), 2,86-2,96 (1H, m), 3,29-3,34 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,84-6,86 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,33-7,35 (1H, m), 7,70-7,72 (2H, dd, J = 7,0, 2,0), 8,12-8,14 (1H, d, J = 8,08).
Ejemplo 9: [6-Bromo-9-(bencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 25
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3066, 2967, 2918, 2856, 1631, 1592, 1364, 1169; Masa (m/z): 433 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,68-1,71 (1H, m), 1,97-1,99 (1H, m), 30 2,39 (6H, s), 2,47-2,49 (1H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 2,76-2,81 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 7,35-7,38 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,41-7,45 (2H, m),
7,47-7,48 (1H, d, J = 1,9), 7,53-7,55 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,00-8,02 (1H, d, J = 8,8).
Ejemplo 10: [6-Bromo-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 5 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3088, 2927, 2862, 2822, 1592, 1373, 1170; Masa (m/z): 511, 513 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,66 -1,71 (1H, m), 2,18-2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48-2,51 (1H, m), 2,65-2,77 (3H, m), 3,24-3,25 (1H, m), 7,36-7,38 (1H, 10 dd, J = 8,8, 1,92), 7,48-7,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54-7,60 (4H, m), 7,96-7,98 (1H, db, J = 8,8).
Ejemplo 11: [6-Bromo-9-(4-flourobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 15 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3063, 2932, 2860, 2775, 1589, 1375, 1175; Intervalo de fusión (ºC): 158,1-160,0; Masa (m/z): 450,7 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48-2,51 (1H, m), 2,65 (1H, m), 20 2,73-2,75 (1H, m), 2,77-2,78 (1H, m), 3,25-3,3 (1H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,36-7,38 (1H, dd, J = 8,84, 1,92), 7,48-7,49 (1H, d, J = 1,88), 7,74-7,78 (2H, m), 7,97-8,00 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 12: [6-Bromo-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 25
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3069, 2962, 2770, 1595, 1366, 1166; Intervalo de fusión (ºC): 152,75-154,98; Masa (m/z): 475,2, 477,1 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,19-30 1,21 (6H, d, J = 6,88), 1,66-1,71 (1H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48 -2,51 (1H, m), 2,65-2,65 (1H, m), 2,74-2,78 (1H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 3,27-
3,29 (1H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,34-7,37 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,48-7,48 (1H, d, J = 1,92), 7,62-7,67 (2H, m), 7,97-8,00 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 13: [6-Bromo-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 5 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3105, 3082, 2936, 2820, 1606, 1594, 1372, 1175; Masa (m/z): 501,3, 503,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,68-1,73 (1H, m), 2,20-2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,49-2,52 (1H, m), 2,64-2,64 (1H, m), 2,73-2,78 (1H, m), 10 3,25-3,26 (1H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,48-7,49 (1H, d, J = 1,92), 7,55-7,59 (1H, m), 7,79-7,81 (1H, m), 7,85-7,87 (1H, m), 7,97-7,99 (1H, d, J = 8,8), 8,04 (1H, sa).
Ejemplo 14: [6-Bromo-9-(2-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 15
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3086, 2920, 2772, 1614, 1594, 1363, 1163; Intervalo de fusión (ºC): 158,78-161,04; Masa (m/z): 511,1, 513,1, 515,1 (M+H)+; RMN 1H 20 (, ppm): 1,66-1,70 (1H, m), 2,13-2,17 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,55-2,58 (1H, m), 2,68-2,68 (1H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,82 -2,86 (1H, m), 3,1-3,14 (1H, m), 7,28-7,30 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,40-7,43 (2H, m), 7,55-7,55 (1H, d, J = 1,84), 7,68-7,74 (3H, m).
Ejemplo 15: [6-Bromo-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-25 carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Masa (m/z): 463,1, 465,1 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,65-1,70 (1H, m), 2,18-30 2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,47-2,50 (1H, m), 2,61-2,70 (1H, m), 2,73-2,78 (1H, m), 2,82-2,95 (1H, m), 3,27-3,31 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,86-6,88 (2H, dd, J =
7,0, 2,0), 7,34-7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,46-7,47 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,67-7,70 (2H, dd, J = 8,96, 2,0 Hz), 7,79-8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 16: [6-Cloro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 5 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3052, 2936, 1619, 1369, 1170; Intervalo de fusión (ºC): 150-155; Masa (m/z): 389,3, 391,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,72-1,76 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,47 (6H, s), 2,51-2,60 (1H, m), 2,81-2,92 (3H, m), 3,30-10 3,3 (1H, m), 7,22-7,25 (1H, dd, J = 8,84, 2,12 Hz), 7,32-7,32 (1H, d, J = 2,04), 7,42-7,46 (2H, m), 7,54-7,55 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,05-8,07 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 17: [6-Cloro-9-(3-triflurometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 15
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3001, 3059, 2923, 1601, 1373, 1180; Masa (m/z): 457,2, 459,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,74-1,77 (1H, m), 2,28-2,29 (1H, m), 20 2,46 (6H, s), 2,57 (1H, m), 2,81-2,90 (3H, m), 3,29-3,33 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, dd, J = 8,0, 2,0), 7,33-7,34 (1H, d, J = 2,04), 7,57-7,61 (1H, m), 7,80-7,82 (1H, m), 7,85-7,87 (1H, m), 8,02-8,05 (2H, m).
Ejemplo 18: [6-Cloro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 25
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3081, 3026, 2923, 1600, 1371, 1181; Intervalo de fusión (ºC): 130-138; Masa (m/z): 403,3, 405,3 (M+H)+;RMN 1H (, ppm): 1,66-1,70 30 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,48-2,51 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,74-2,75 (1H, m), 2,82-2,98 (1H, m), 3,27-3,28 (1H, m), 7,20-7,23
(3H, m), 7,31-7,31 (1H, d, J = 2,04), 7,62 -
7,64 (2H, m), 8,04-8,06 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 19: [6-Cloro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 5 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3078, 2927, 1593, 1376, 1168; Masa (m/z): 467, 469,0 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,70-1,75 (1H, m), 2,25-2,27 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,53-2,57 (1H, m), 2,80-2,87 (3H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, dd, J = 10 8,8, 1,7) 7,32- 7,33 (1H, d, J = 1,66), 7,54-7,63 (4H, m), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,80).
Ejemplo 20: [6-Cloro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 15 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2933, 1590, 1492, 1454, 1377, 1173, 1068, 837, 586, 542; Intervalo de fusión (ºC): 150-155; Masa (m/z): 407,3, 409,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,71-1,75 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,43 (6H, s), 2,54-2,54 (1H, m), 20 2,80-2,84 (3H, m), 3,27-3,29 (1H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,23-7,26 (1H, m), 7,33-7,33 (1H, d, J = 2,04 Hz), 7,74-7,78 (2H, m), 8,03-8,05 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 21: [6-Fluoro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 25 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3058, 2964, 2825, 2777, 1603, 1371, 1172; Intervalo de fusión (ºC): 127,7-130,3; Masa (m/z): 373,2; RMN 1H (, ppm): 1,65-1,70 (1H, m), 2,18-2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48-2,53 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 2,72-30 2,78 (1H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 3,27-3,28 (1H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,41-7,4 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,05-8,95 (1H, m).
Ejemplo 22: [6-Fluoro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 5
Espectros de IR (cm-1): 3062, 2937, 2794, 1597, 1371, 1174; Intervalo de fusión (ºC): 148,8-153; Masa (m/z): 387,3; RMN 1H (, ppm): 1,65-1,70 (1H, m), 2,18-2,22 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,44-2,52 (1H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,84-2,94 (1H, m), 3,27-3,28 (1H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,19-7,21 (2H, d, J = 8,2), 7,61-7,63 (2H, d, J = 8,36), 8,05-8,08 (1H, m). 10
Ejemplo 23: [6-Fluoro-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 15
Espectros de IR (cm-1): 2963, 2847, 2818, 1607, 1373, 1172; Intervalo de fusión (ºC): 95,4-103,8; Masa (m/z): 415,4 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,19-1,20 (6H, d, J = 6,96), 1,67-1,71 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,46-2,54 (1H, m),
2,65-2,79 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 20 7,25-7,27 (2H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 8,06-8,09 (1H, m).
Ejemplo 24: [6-Fluoro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado 25 anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3081, 2932, 2861, 1602, 1376, 1174; Intervalo de fusión (ºC): 170,6-174,1; Masa (m/z): 451, 453,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,71 (1H, m), 2,19-2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,46-2,54 (1H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 2,82-2,93 (1H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,54-7,60 (4H, m), 30 8,02-8,06 (1H, m).
Ejemplo 25: [6-Fluoro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-
carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3098, 2949, 2796, 1589, 1376, 1176; Intervalo de fusión 5 (ºC): 147,5-151,2; Masa (m/z): 391,3; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,72 (1H, m), 2,20-2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,47-2,53 (1H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 3,26-3,27 (1H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,74-7,77 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
Ejemplo 26: [6-Metoxi-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3063, 2916, 2791, 1607, 1362, 1171; Intervalo de fusión 15 (ºC): 157,7-162; Masa (m/z): 385,3 (M+1-1)+; RMN 1H (, ppm): 1,62-1,69 (1H, m), 2,18-2,21 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,47-2,51 (1H, m), 2,65-2,65 (1H, m), 2,73-2,77 (1H, m), 2,82-2,94 (1H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78-6,78 (1H, d, J = 2,52), 6,86-6,88 (1H, d, J = 9,0, 2,52), 7,38-7,42 (2H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,01-8,03 (1H, d, J = 9,04). 20
Ejemplo 27: [6-Metoxi-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 25
Espectros de IR (cm-1): 3062, 2927, 2829, 2776, 1607, 1367, 1160; Intervalo de fusión (ºC): 131,8-140,0; Masa (m/z): 399,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,66-1,70 (1H, m), 2,01-2,23 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (6H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,67-2,81 (2H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 3,27-3,28 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,77-6,78 (1H, d, J = 2,48), 6,85-6,88 (1H, d, J = 9,0, 2,48), 7,17-7,19 (2H, d, J = 8,24), 30 7,60-7,62 (2H, d, J = 8,28), 8,00-8,03 (1H, d, J = 9,05).
Ejemplo 28: [6-Metoxi-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-
carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3096, 2944, 2840, 1605, 1364, 1159; Masa (m/z): 415,2 5 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,65-1,7 (1H, m), 2,2-2,23 (1H, m), 2,4 (6H, s), 2,48-2,51 (1H, m), 2,64-2,72 (1H, m), 2,74-2,81 (1H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 3,27-3,33 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,77-6,78 (1H, d, J = 2,80), 6,82-6,88 (3H, m), 7,65-7,69 (2H, m), 8,00 -8,03 (1H, d, J = 9,04).
Ejemplo 29: [6-Metoxi-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-10 carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3085, 2933, 2860, 2774, 1608, 1572, 1374, 1160; 15 Intervalo de fusión (ºC): 173,2-173,8; Masa (m/z): 463 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,62-1,72 (1H, m), 2,17-2,21 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,44-2,50 (1H, m), 2,63-2,65 (1H, m), 2,73-2,85 (2H, m), 3,24-3,49 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78 (1H, sa), 6,86-6,88 (1H, m), 7,51-7,59 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,92).
Ejemplo 30: [6-Metoxi-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-20 carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3095, 2944, 2860, 2783, 1607, 1589, 1373, 1173; 25 Intervalo de fusión (ºC): 160,7-163,4; Masa (m/z): 403,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,65-1,70 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,39 (6H,s), 2,48-2,51 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 2,74-2,80 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78-6,79 (1H, d, J = 2,4), 6,86 -6,89 (1H, dd, J = 9,0, 2,5), 7,04-7,09 (2H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 7,98-8,01 (1H, d, J = 9,03). 30
Ejemplo 31: [6-Metoxi-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3081, 2927, 1608, 1432, 1371, 1325, 1171, 1035, 573; Intervalo de fusión (ºC): 144-146; Masa (m/z): 453,4 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 5 1,64-1,72 (1H, m), 2,21-2,24 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,49-2,52 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,73-2,78 (1H, m), 2,82-2,93 (1H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,783-6,789 (1H, d, J = 2,52), 6,87-6,90 (1H, dd, J = 9,0, 2,56), 7,51-7,55 (1H, t, J = 7,92), 7,75-7,77 (1H, d, J = 7,84), 7,83-7,85 (1H, d. J = 7,91), 7,98-8,00 (1H, d, J = 9,06), 8,01 (1H, sa). 10
Ejemplo 32: [6-Metiltio-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 15
Intervalo de fusión (ºC): 87,6; Espectros de IR (cm-1): 2922, 1595, 1446, 1371, 1170, 1090, 723, 599; Masa (m/z): 401,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,7 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 2,43 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,52-2,57 (1H, m), 2,76-2,85 (3H, m), 3,29-3,33 (1H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,04-8,06 (1H, d, J = 8,32). 20
Ejemplo 33: [6-Metiltio-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior. 25
Espectros de IR (cm-1): 2917, 2771, 1595, 1369, 1168; Intervalo de fusión (ºC): 105,2-115; Masa (m/z): 415,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,66-1,71 (1H, m), 2,2-2,23 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,4 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,51-2,55 (1H, m), 2,67-2,74 (1H, m), 2,78-2,93 (2H, m), 3,27-3,33 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,24-7,25 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 8,03 -8,05 (1H, d, J = 8,6). 30
Ejemplo 34: [6-Metiltio-9-(4-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 3078, 2918, 2849, 2772, 1595, 1373, 1168; Intervalo de fusión (ºC): 141,1-148,1; Masa (m/z): 479,3, 481,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 5 1,68-1,7 (1H, m), 2,0-2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,48-2,54 (1H, m), 2,63-2,71 (1H, m), 2,76-2,92 (2H, m), 3,23-3,32 (1H, m), 7,20- 7,26 (2H, m), 7,53-7,55 (2H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 8,00-8,02 (1H, d, J = 8,6).
Ejemplo 35: [6-Metiltio-9-(4-Fluorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 10
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2924, 2824, 2776, 1589, 1373, 1171; Intervalo de fusión (ºC): 148,9-156,1; Masa (m/z): 419,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,64-1,73 (1H, 15 m), 2,19-2,21(1H, m), 2,38 (6H, s), 2,48-2,52 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,61-2,69 (1H, m), 2,75-2,92 (2H, m), 3,24-3,25 (1H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,6).
Ejemplo 36: [6-Cloro-9-(2-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 20
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2919, 1573, 1447, 1366, 1166, 956, 596; Masa (m/z): 466,8 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,66-1,71 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,39 25 (6H, s), 2,50-2,60 (1H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,10-3,18 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, dd, J = 8,84, 2,16), 7,394-7,399 (1H, d, J = 2,0), 7,40-7,49 (2H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,77 -7,79 (1H, d, J = 8,84).
Ejemplo 37: [6,8-Difluoro-9-(4-metilbencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 30
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado
anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 160-165; Espectros de IR (cm-1): 3011, 2941, 1617, 1585, 1457, 1379, 1171, 959, 666, 607, 567; Masa (m/z): 405,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,68-1,80 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,44 (6H, s), 2,49-2,60 (1H, m), 2,77-2,83 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 5 6,65-6,71 (1H, m), 6,80-6,83 (1H, m), 7,25 -7,27 (2H, d, J = 8,16), 7,72-7,74 (2H, d, J = 8,12)
Ejemplo 38: [6,8-Difluoro-9-(bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 10 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Intervalo de fusión (ºC): 150-155; Espectros de IR (cm-1): 3021, 2925, 1617, 1585, 1461, 1377, 1172, 959, 720, 615, 575; Masa (m/z): 391,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,67-1,78 (1H, m), 2,25-2,30 (1H, m), 2,41 (6H, s), 2,48-2,55 (1H, 15 m), 2,72-2,81 (2H, m), 3,07-3,15 (1H, m), 3,37- 3,43 (1H, m), 6,66-6,71 (1H, dt, J = 7,82, 2,32), 6,81-6,84 (1H, dd, J = 7,82, 2,32), 7,47-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,84-7,86 (2H, m).
Ejemplo 39: [6-Bromo-9-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina. 20
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2946, 2775, 1597, 1438, 1370, 1171, 795, 615; Intervalo de fusión (ºC): 189-192; Masa (m/z): 501,4, 503,4 (M+H)+; RMN 1H (, 25 ppm): 1,68-1,72 (1H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,50-2,60 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 7,29-7,32 (1H, dd, J = 8,82, 1,98), 7,33-7,37 (1H, t, J = 8,11), 7,55-7,554 (1H, d, J = 1,88), 7,67-7,69 (1H, dd, J = 8,04, 1,43), 7,70-7,72 (1H, d, J = 8,84), 7,76-7,78 (1H, dd, J = 7,98, 1,39).
Ejemplo 40: [6-Metiltio-9-(2,3-diclorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-30 carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el
ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2919, 1405, 1370, 1166, 793, 619, 600; Masa (m/z): 469,3, 471,3, 473,3 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,62-1,71 (1H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51(3H, s), 2,55-2,59 (1H, m), 2,66-2,70 (1H, m), 2,73-5 2,90 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 7,13- 7,17 (1H, dd, J = 8,68, 1,76), 7,30-7,35 (2H, m), 7,64-7,68 (1H, dd, J = 8,12, 1,4), 7,70-7,75 (2H, m).
Ejemplo 41: [6-Metiltio-9-(4-metoxibencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 10 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2926, 1594, 1456, 1363, 1261, 1157, 1087, 959, 800, 589, 554; Masa (m/z): 431,2 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,61-1,70 (1H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,60-2,90 (4H, m), 3,25-3,35 (1H, 15 m), 3,80 (3H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,20- 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 1,84), 7,24-7,25 (1H, d, J = 1,61), 7,67-7,72 (2H, m), 8,03-8,06 (1H, d, J = 8,6).
Ejemplo 42: [6-Metiltio-9-(3-clorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina.
Usando básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el 20 ejemplo 1 y algunas variaciones sin importancia, se preparó el derivado anterior.
Espectros de IR (cm-1): 2919, 1579, 1458, 1370, 1168, 960, 796, 670, 559; Intervalo de fusión (ºC): 87-89; Masa (m/z): 435,3, 437,5 (M+H)+; RMN 1H (, ppm): 1,70-1,80 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,40 (6H, s), 2,50-2,60 (4H, m), 25 2,65-2,75 (1H, m), 2,76-2,95 (2H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 6,99-7,24 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, t, J = 7,96), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,74-7,75 (1H, t, J = 1,88), 8,00-8,02 (1H, d, J = 8,64).
Ejemplo 43: Medición de la Ingesta de Alimentos
Se usaron ratas Wistar macho (120-140 g) obtenidas de del N. I. N. 30 (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India).
Después, el efecto crónico de los compuestos de fórmula general (I) en
la ingesta de alimentos en ratas bien alimentadas se determinó como se indica a continuación.
Las ratas se enjaularon en sus jaulas individuales durante 28 días. Durante este periodo, las ratas se dosificaron por vía oral o i.p., con una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una composición 5 correspondiente (vehículo) sin dicho compuesto (grupo de control), una vez al día. A la rata se le proporcionó con alimentación y agua ad libitum.
El día 0, 1, 7, 14, 21 y 28 la rata se dejó con cantidades pesadas previamente de alimento. La ingesta de alimento y la ganancia de peso se midieron sobre la base de rutina. Además, se describe un procedimiento de 10 ingestión de alimento en la bibliografía (Kask y col., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, y Turnball y col., Diabetes, vol. 51, agosto de 2002, y algunas modificaciones internas).
Algunos compuestos representativos han mostrado el descenso estadísticamente significativo en la ingesta de alimentos, cuando se realizan de 15 la manera anterior en las dosis de 10 mg/kg, o 3 0 mg/kg o ambos.
Ejemplo 44: Comprimido que comprende un compuesto de fórmula (I):
Compuesto según el ejemplo 1
5 mg
Lactosa
60 mg
Celulosa cristalina
25 mg
K 90 Povidona
5 mg
Almidón pregelatinizada
3 mg
Dióxido de silicio coloidal
1 mg
Estearato de magnesio
1 mg
Peso total por comprimido
100 mg
Los ingredientes se combinaron y se granularon usando un disolvente, tal como metanol. Después, la formulación se secó y se formó en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina de 20 comprimidos apropiada.
Ejemplo 45: Composición para administración oral
Ingrediente
% en peso/peso
Principio activo
20,0%
Lactosa
79,5%
Estearato de magnesio
0,5%
Los ingredientes se mezclan y se dispensan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada uno; una cápsula se aproximará a una dosis diaria total.
Ejemplo 46: Formulación oral líquida
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
1,0 g
Ácido fumárico
0,5 g
Cloruro sódico
2,0 g
Metilparabeno
0,15 g
Propilparabeno
0,05 g
Azúcar granulado
25,5 g
Sorbitol (solución al 70%)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
Aromatizante
0,035 g
Colorantes
0,5 g
Agua destilada
c.s. para 100 ml
Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para 5 administración oral.
Ejemplo 47: Formulación parenteral
Ingrediente
% en peso/peso
Principio activo
0,25 g
Cloruro sódico
c.s. para isotonicidad
Agua para inyección
100 ml
El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Después, se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para preparar la solución isotónica. La solución se prepara hasta el peso con el 10 resto de agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micrómetros y se envasó en condiciones estériles.
Ejemplo 48: Formulación para supositorios
Ingrediente
% en peso/peso
Principio activo
1,0%
Polietilenglicol 1000
74,5%
Polietilenglicol 4000
24,5%
Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Ejemplo 49: Formulación tópica
Ingredientes
Gramos
Compuesto activo
0,2-2 g
Span 60
2 g
Tween 60
2 g
Aceite mineral
5 g
Petrolato
10 g
Metil parabeno
0,15 g
Propil parabeno
0,05 g
BHA (anisol hidroxi butilado)
0,01 g
Agua
100 ml
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y se calentaron a aproximadamente 60ºC con agitación. Después, se añadió una cantidad 5 suficiente de agua a aproximadamente 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y después se añadió c.s. de agua, aproximadamente 100 g.
Ejemplo 50: Modelo de tarea de reconocimiento de objetos.
Las propiedades de mejora de la cognición de los compuestos de esta 10 invención se estimaron usando un modelo de cognición animal: el modelo de tarea de reconocimiento de objetos. Se usaron ratas wistar macho (230-280 g) obtenidas en N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) como un animal experimental.
Se enjaularon cuatro animales en cada jaula. Los animales se 15 mantuvieron en privación de alimento al 20% un día antes, se les dio agua ad libitum a lo largo del experimento y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h. Además, las ratas se habituaron a arenas individuales durante 1 hora en
ausencia de cualquier objeto.
Un grupo de 12 ratas recibió vehículo (1 ml/kg) por vía oral y otro conjunto de animales recibió el compuesto de la fórmula (I) por vía oral o i.p., una hora antes de la prueba familiar (T1) y de elección (T2).
El experimento se realizó en un área abierta de 50 x 50 x 50 cm 5 compuesto de acrílico. En la fase de familiarización, (T1), las ratas se colocaron individualmente en el área abierta durante 3 min, en el que se colocaron dos objetos idénticos (botellas de plástico, 12,5 cm de altura x 5,5 cm de diámetro) cubiertos únicamente con cinta adhesiva amarilla (a1 y a2) en dos esquinas adyacentes, a 10 cm de las paredes. Después de 24 horas de la prueba (T1) 10 para el ensayo de memoria a largo plazo, las mismas ratas se colocaron en la misma área que se habían colocado en la prueba T1. A las ratas de la fase de elección (T2) se les dejó explorar el área abierta durante 3 min en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto nuevo (b) (botella de vidrio de color ámbar, 12 cm de alto y 5 cm de diámetro. Los objetos familiares presentaban texturas, 15 colores y tamaños similares. Durante la prueba T1 y T2, la exploración de cada objeto (definida como oler, lamer, masticar o tener movimiento de las vibrisas mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registró por separado por un cronógrafo. Posarse sobre un objeto no se consideró una actividad exploratoria, sin embargo, se observó raramente. 20
T1 es el tiempo total gastado en la exploración de objetos familiares (a1 + a2).
T2 es el tiempo total gastado en la exploración del objeto familiar y el nuevo objeto (a3 +b).
El ensayo de reconocimiento de objetos se realizó como se describe en 25 Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Los compuestos representativos han mostrado efectos positivos al indicar en aumento el reconocimiento del nuevo objeto aumentado a saber; tiempo de exploración aumentado con el nuevo objeto e índice de 30 discriminación más alto.
Ejemplo 51: Inducción del MASCADO/BOSTEZO/ESTIRAMIENTO por
antagonistas de 5HT6R.
Se usaron ratas Wistar macho que pesaban 200-250 g. A las ratas se les dio inyecciones de vehículo y se colocaron en cámaras individuales transparentes durante 1 h cada día durante 2 días antes del día del ensayo, para habituarlas a las cámaras de observación y el procedimiento de ensayo. 5 El día del ensayo, las ratas se colocaron en las cámaras de observación inmediatamente después de la administración del fármaco y se observaron continuamente los comportamientos de bostezo, estiramientos y mascado de 60 a 90 min después de las inyecciones de fármaco o vehículo. 60 minutes antes de la administración del fármaco, se administró Fisostigmina, 0,1 mg/kg 10 i.p. a todos los animales. Se registró la media de bostezos, estiramientos y movimientos de masticación al vacío durante los 30 min del periodo de observación.
Los ejemplos representativos demostraron un aumento del 40-60% en los comportamientos de estiramiento, bostezo y masticación en comparación 15 con el grupo tratado con vehículo, con 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg. Bibliografía: (a) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., y col Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204, (b) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542). 20
Ejemplo 52: Laberinto de Agua:
El aparato laberinto de agua consiste en una piscina circular (1,8 m de diámetro, 0,6 m de alto) construida en Perspex de color negro (TSE systems, Alemania) llenada con agua (24  2ºC) y colocada debajo de una cámara de video de gran angular para seguir al animal. La plataforma de perspex de 10 25 cm2, que yace 1 cm por debajo de la superficie del agua, se colocó en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que permaneció constante para todas las ratas. El Perspex de color negro usado en la construcción del laberinto y la plataforma no ofrecía pistas intralaberinto que puedan guiar la conducta de escape. Por el contrario, el cuarto de entrenamiento ofrecía varias 30 fuertes pistas visuales extralaberinto para facilitar la formación del mapa espacial necesario para el aprendizaje de escape. Se empleó un sistema de
seguimiento automático [Videomot 2 (5,51), TSE systems, Alemania]. Este programa analiza las imágenes de video adquiridas a través de una cámara digital y una placa de adquisición de imágenes que determinó la longitud del camino, la velocidad de nado y el número de entradas y duración del tiempo de nado gastado en cada cuadrante del laberinto de agua. Bibliografía: (a) 5 Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791, (b) Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
Ejemplo 53: Evitación Pasiva: 10
Los animales se entrenaron en un único ensayo, paso a paso, de paradigma de evitación pasiva luz-oscuridad. El aparato de entrenamiento consistía en una cámara de 300 mm de longitud, 260 mm de ancho y 270 mm de alto, construido para establecer diseños. La parte delantera y la parte superior eran transparentes, permitiendo al experimentador observar el 15 comportamiento del animal dentro del aparato. La cámara se dividió en dos compartimentos, se separó por una persiana central que contenía una pequeña apertura de 50 mm de ancho y 75 mm de alto cerca de la parte delantera de la cámara. El más pequeño de los compartimentos medía 9 mm de ancho y contenía una fuente de iluminación de baja potencia (6 V). El compartimento 20 más grande medía 210 mm de ancho y no se iluminó. El suelo de este compartimento oscuro consistía en una rejilla de 16 barras de acero inoxidable que tenían 5 mm de diámetro y estaban espaciadas 12,5 mm entre sí. Se suministró un generador de corriente de 0,75 mA a la rejilla del suelo, que se secuenció una vez al día durante 0,5 s a lo largo de las 16 barras. Se calculó 25 un intervalo de resistencia de 40-60 microhmios para un grupo de control de ratas, y el aparato de calibró consecuentemente. Un circuito electrónico que detectaba la resistencia del animal garantizó un suministro de corriente preciso mediante la variación automática de la tensión con el cambio de resistencia.
Este experimento se realizó como se ha descrito previamente (Fox y 30 col., 1995). Se usaron ratas Wistar macho que pesaban 200-230 g. Los animales se llevaron al laboratorio 1 h antes del experimento. El día del
entrenamiento, los animales se colocaron frente a la parte trasera del compartimento iluminado del aparato. El temporizador se inició una vez que el animal se había dado la vuelta por completo hacia el frente de la cámara. Se registró la latencia para entrar en la cámara oscura (normalmente <20 s), y cuando entró completo en el compartimento oscuro, se administró un pie de 5 choque inevitable de 0,75 mA durante 3 s al animal. Después, los animales se devolvieron a sus jaulas. Entre cada sesión de entrenamiento, ambos compartimentos de la cámara se limpiaron para eliminar cualquier pista de señal olfativa para que no surja confusión. Hay que recordar que este estímulo inhibidor se evaluó 24 h, 72 h y a los 7 días posteriores al tratamiento volviendo 10 a poner al animal en la cámara de luz y registrando su latencia para entrar en la cámara oscura, y se empleó un criterio de tiempo de 300 s. Algunos de los compuestos mostraron un aumento significativo en la latencia para alcanzar la zona oscura, en una dosis oral de 10 mg/kg. Bibliografía: (a) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776, 19, 2004, Society for neuroscience, 15 2004, (b) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
Ejemplo 54: Ensayo de unión Nova screen para el receptor humano 5-HT6.
Datos farmacológicos: Los compuestos pueden ensayarse según los siguientes procedimientos. 20
Materiales y Métodos:
Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células HEK-293
Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentración de ligando final - [1,5 nM] 25
Determinante no específico: Mesilato de metiotepina - [0,1 M]
Compuesto de Referencia: Mesilato de metiotepina
Control positivo: Mesilato de metiotepina
Condiciones de incubación: Las reacciones se realizaron en TRIS-HCl 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) que contenía MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM durante 60 a 30 37ºC. La reacción de terminó por filtración al vacío rápida sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determinó y se comparó
con valores de control para averiguar cualquier interacción del compuesto o los compuestos de ensayo con el sitio de unión serotonina clonada-5HT6.
S. Nº
Ejemplo Nº CI50 (nm) Ki (nM)
1
23 33,4 15,5
2
21 30,5 15,7
3
3
27 12,5
4
25 63,5 32,8
5
11 20,2 9,42
6
30 52,3 24,3
7
24 99,7 43,5
8
22 64,3 32,4
9
26 10,8 5,44
10
29 28,9 15,1
11
35 47,1 24,9
12
33 26,1 13,8
13
27 11,7 5,89
Bibliografía: Monsma F. J. Jr., y col., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. 5 Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
Ejemplo 55: Ensayo cAMP
La propiedad antagonista de los compuestos en los receptores humanos 5-HT6 se determinó ensayando su efecto en la acumulación de cAMP en células HEK-293 transfectadas de forma estable. La unión de un antagonista al 10 receptor humano 5-HT6 conducirá a un aumento en la actividad de la adenil ciclasa. Un compuesto que es un antagonista, mostrará un aumento en la producción de cAMP y un compuesto que es un antagonista, bloqueará el efecto agonista.
Los receptores humanos 5-HT6 se clonaron y se expresaron de forma 15 estable en células HEK-293. Estas células se colocaron en placas de 6 pocillos en medio DMEM/F 12 con suero fetal de ternero al 10% (FCS) y 500 g/ml de G418 y se incubaron a 37ºC en un incubador de CO2. Las células se dejaron
crecer a una confluencia de aproximadamente el 70% antes del inicio del experimento. El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó y las células se lavaron una vez con medio libre de suero (SFM). Se añadieron dos ml de medio SFM + IBMX y se incubó a 37ºC durante 10 min. El medio se eliminó y se añadieron medio SFM + IBMX recién preparado que contenía diversos 5 compuestos y 1 M de serotonina (como antagonista) a los pocillos apropiados y se incubaron durante 30 min. Después de la incubación, el medio se eliminó y las células se lavaron una vez con 1 ml de PBS (suero salino tamponado con fosfato). Cada pocillo se trató con 1 ml de etanol al 95% frío y EDTA 5 mM (2:1) a 4ºC durante 1 hora. Después, las células se rasparon y se transfirieron en 10 tubos Eppendorf. Los tubos se centrifugaron durante 5 min a 4ºC y los sobrenadantes se almacenaron a 4ºC hasta su ensayo.
El contenido de cAMP se determinó por EIA (inmunoensayo enzimático) usando el kit de EIA Amersham Biotrak cAMP (Amersham RPN 225). El procedimiento usado es como se describe para el kit. En resumen, el cAMP se 15 determinó por la competición entre cAMP no marcado y una cantidad fija de cAMP marcado con peroxidasa para los sitios de unión en el anticuerpo anti-cAMP. El anticuerpo se inmovilizó en pocillos de microvaloración de poliestireno pre-recubiertos con un segundo anticuerpo. La reacción se comenzó añadiendo 50 l de cAMP marcado con peroxidasa a la muestra (100 20 l) preincubada con el antisuero (100 l) durante 2 horas a 4ºC. Después de 1 hora de incubación a 4ºC, el ligando no unido se separó por un procedimiento de lavado simple. Después, se añadió un sustrato enzimático, trimetilbencidina (1), y se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 l de ácido sulfúrico 1,0 M y el color resultante se 25 leyó mediante un espectrofotómetro de placas de microtitulación a 450 nM durante 30 minutes. En el ensayo de adenilil ciclasa funcional, se descubrió que un poco del compuesto de esta invención es un antagonista competitivo con buena selectividad sobre varios receptores distintos incluyendo otros receptores de serotonina tales como 5-HT1A y 5-HT7. 30

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier 5 un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes definidos como R1; Ar-, por ejemplo, puede ser,
    10
    R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros. 15
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor de "n" es 1, representado a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor de "n" es 1 y el doble enlace está presente situado como se indica a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor para "n" es 2 como se indica a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor para "n" es 2 10 y también está presente un doble enlace como se indica a continuación
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo o 15 bencimidazolilo.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación , en el que R1 es un hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-
    C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxialcoxi (C1-C3), hidroxialcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6).
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
    (9-Bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)dimetilamina; 5
    9-[(4-Bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    9-[(4-Fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    9-[(4-Metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;
    [9-(3-Clorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [9-(4-Isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15
    [9-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [9-(4-Metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(bencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(4-flourobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 25
    [6-Bromo-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(3-trifluotometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(2-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-30 il]dimetilamina;
    [6-Bromo-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-
    il]dimetilamina;
    [6-Cloro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Cloro-9-(3-triflurometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 5
    [6-Cloro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Cloro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Cloro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;
    [6-Fluoro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Fluoro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15
    [6-Fluoro-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Fluoro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Fluoro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;
    [6-Metoxi-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metoxi-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 25
    [6-Metoxi-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metoxi-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metoxi-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-30 il]dimetilamina;
    [6-Metoxi-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-
    carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 5
    [6-Metiltio-9-(4-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-(4-Fluorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Cloro-9-(2-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;
    [6,8-Difluoro-9-(4-metilbencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6,8-Difluoro-9-(bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15
    [6-Bromo-9-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-(2,3-diclorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-(4-metoxibencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;
    [6-Metiltio-9-(3-clorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; un estereoisómero del mismo; y una sal del mismo.
  9. 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
    25
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes que se definen como R1; Ar-, por ejemplo, 5 puede ser,
    R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa 10 hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros; comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula (a), en el que todos los sustituyentes, tales como n, R1, R y Ar son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) anterior, con un derivado de sulfona de fórmula (b): 15
    en la que, Ar es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) anterior; y Lg X representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o yodo); en presencia de una base y un disolvente inerte adecuados a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (I). 20
  10. 10. Un proceso según la reivindicación 9, que comprende opcionalmente:
    1. Convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I)
  11. 2. Eliminar cualquier grupo protector; o
  12. 3. Formar una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 11. Un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno del 5 sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 en un paciente que necesita del mismo, por ejemplo, un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención o trastorno obsesivo compulsivo, ictus o trauma craneal, trastorno alimentario u obesidad. 10
  14. 12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  15. 13. Un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como un medicamento. 15
  16. 14. Uso del compuesto de fórmula (I), según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6.
    20
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