BRPI0619492A2 - derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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carcinoma
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Eliezer Flescher
Max Herzberg
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Univ Ramot
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Abstract

DERIVADOS QUìMICOS DE JASMONATO, COMPOSIçõES FAMACêUTICAS E METODOS DE USO DOS MESMOS. A invenção atual refere-se a derivados novos de jasmonato, a métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas, incluindo tais compostos, e métodos para a utilização destes compostos e composições, especialmente como agentes quimioterapeuticos para a prevenção e o tratamento de cânceres.

Description

"DERIVADOS QUÍMICOS DE JASMONATO, COMPOSIÇÕES FAR- MACÊUTICAS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS"
Campo da invenção
A invenção atual refere-se ao campo de compostos derivados de jasmonato, a métodos para a sua preparação, a composições farmacêuticas incluindo tais compostos, e a mé- todos para utilização destes compostos e composições, espe- cialmente como agentes quimioterapeuticos para o tratamento de cânceres, especialmente em mamíferos, e especialmente em seres humanos.
Antecedentes da invenção
Jasmonatos são uma família de hormônios de estres- se de plantas, derivados de ácido linolênico pela rota do octadecanóide, que são encontrados em quantidades mínimas em várias plantas comestíveis;. Os hormônios de estresse, tais como a família de jasmonato, são provenientes de plantas, e são liberados em tempos de estresse, tais como radiação e extrema UV, choque osmótico, choque térmico e ataques pato- gênicos, para iniciar várias cascatas que terminam em res- posta apropriadas. Exemplos de membros da família de jasmo- natos são o ácido jasmônico, que é crucial para a sinaliza- ção intracelular em resposta a ferimentos, e o metil jasmo- nato, que provoca a indução de um inibidor de proteinase que é acumulado em baixas concentrações em resposta a ferimentos ou ataques patogênicos. 0 uso de jasmonatos para o tratamen- to de câncer em mamíferos foi apresentado na patente ameri- cana de número 6.469.061, os teores da qual são incorporados na sua integridade aqui como referência. Na patente america- na de número 6.469.061 foi mostrado que os jasmonatos eram diretamente citotóxicos para vários tipos de células de cân- cer humano derivadas de câncer de seio, da próstata, pele e sangue. Embora os jasmonatos provoquem a morte em células leucêmicas humanas Molt-4, eles não danificam os linfócitos normais.
Na patente americana de número 6.4 69.0 61, um com- posto jasmonato em especial, o metil jasmonato, mostrou ser efetivo em evitar o desenvolvimento de linfomas em camundon- gos. Ver também Fingrut, O. e E. Flescher, 2002. "Plant stress hormones suppress the proliferation and induce apop- tosis in human câncer cells", Leukemia 16: 608 - 616 (2002) .
Dados posteriores obtidos mostraram da mesma forma que os jasmonatos não danificam eritrócitos saudáveis (ver, a WO 02/080890, os teores da qual são incorporados aqui como referência na sua integridade).
A publicação internacional de patente PCT WO 2005/054172 apresenta derivados novos de jasmonato halogena- do, composições farmacêuticas compostas dos derivados, e a sua utilização para a redução do crescimento de células do câncer e para o tratamento de câncer.
O ácido jasmônico conjugado através do grupo car- boxila em aminoácidos ocorre na natureza (Plant Hormones, Davies PJ, ed., Kluwer Academic Publishers, London, 2004, pp. 618, 620). Vários conjugados de aminoácido jasmônico fo- ram preparados sinteticamente. Os aminoácidos incluem glici- na, alanina, valina, leucina e isoleucina. (Jikumaru Y. et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 68, 1461-1466, 2004). A atividade farmacológica de compostos de jasmona- tos faz com que os mesmos sejam candidatos atraentes como agentes terapêuticos para o tratamento de câncer. Somente muito poucos derivados de jasmonato tem sido relatados na arte (ver, por exemplo, Ishii et al., Leukemia, 1-7 (2004); Seto et al. Biochem. Biosc. & Biotech. 63 (2), (1999); Hos- sain et al. Biochem. Biosci. & Biotech. 68 (9), 1842, (2004)). Existe uma necessidade não atendida para o desen- volvimento de compostos derivados de jasmonato que são fár- maços quimioterapeuticos potentes, com um grau elevado de especificidade na direção de células malignas.
Resumo da invenção
A invenção atual refere-se a compostos novos deri- vados de jasmonato. Os derivados preferidos de jasmonato são representados pela estrutura geral da fórmula I. Outros de- rivados preferidos de jasmonato são derivados específicos representados pelas estruturas 1- 11. Vários destes compos- tos são significativamente mais potentes do que os compostos apresentados na U.S. 6.469.061 e na WO 2005/054172. Os deri- vados novos exercem uma fitotoxidez seletiva sobre células cancerosas, ao mesmo tempo evitando as células normais. Como tal, os compostos da invenção atual são úteis na inibição da proliferação de células do câncer e no tratamento de uma va- riedade de cânceres.
Em uma realização, os derivados de jasmonato são representados pela estrutura da fórmula I. <formula>formula see original document page 5</formula>
onde
A é escolhido do grupo consistindo de:
a) COR1;
b) O-CORl0; e
c) OR11;
R1 é escolhido do grupo consistindo de
a) heteroariloxila;
b) -0[ (CH2) POJm-R1 2 ;
c) um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
d) quando pelo menos um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é haloalquila ou quando R5 e R6, em conjunto com os carbonos nos quais ele são ligados formam uma cicloalquila C3-Cg ou uma cicloalquila C3-C8 substituída por halogeno, R1 pode a- inda representar hidrogênio ou alquila Ci-Ci2 insubstituida ou substituída;
R2 é escolhido do grupo consistindo de hidrogênio, alquila C1-C12 insubstituida ou substituída, cicloalquila C3- C8 insubstituida ou substituída, arila insubstituida ou substituída, heteroarila insubstituida ou substituída, OR8, oxo e NR9aR9b;
R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, halo- gênio, alquila C1-C12 insubstituida ou substituída, haloal- quila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 insubstituída ou substituída, arila insubstituída ou substi- tuída, heteroarila insubstituída ou substituída, OR8 e NR9aR9b,
ou R5 e R6 em conjunto com os átomos nos quais ele são ligados formam uma cicloalquila C3-C8 ou uma cicloalqui- la C3-C8 substituída por halogeno;
ou um dos R5 e R6 representa um átomo de oxigênio o qual é ligado em Cç, dessa forma formando um anel heterocí- clico de cinco ou seis membros contendo oxigênio, respecti- vãmente;
onde a ligação entre C9 e C10 pode ser uma ligação simples ou dupla;
R8, R8a e R9b são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 insubstitu- ída ou substituída, arila insubstituída ou substituída, he- teroarila insubstituída ou substituída, glucosila, ou R9a e R9b em conjunto com o nitrogênio no qual ele são ligados po- dem formar um anel heteroaromático ou heterocíclico substi- tuído ou insubstituído contendo um ou mais heteroatomos adi- cionais escolhidos de 0, N e S;
Rl0 é escolhido do grupo consistindo de hidrogê- nio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalqui- la C3-C8 insubstituída ou substituída, arila insubstituida ou substituída e heteroarila insubstituída ou substituída;
R11 e R12 são cada um deles, independentemente, hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila;
R13 é um grupo de proteção carboxila;
Rl4 é o resíduo de um aminoácido natural ou não natural;
η é escolhido de O, 1 e 2; e
m é um número inteiro de 1 a 20; e
ρ é um número inteiro de 1 a 12;
incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros óticos, e isômeros geométricos, enanciômeros, dias- tereômeros, e misturas dos mesmos.
Em uma realização atualmente preferida, o grupo A na fórmula I é COR1. Em uma realização, R1 é heteroariloxi- la, de preferência, quinoliniloxila. Em outra realização, R1 é um polioxialquileno representado pela estrutura 0 [(CH2)p0]m-R12, por exemplo, polietileno glicol representa- do pela estrutura -0 (CH2-CH2-O) m- onde m é um número inteiro de 1 a 20. Um valor atualmente preferido para m é 4. 0 grupo R12 representa hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila como um grupo de proteção trialquilsilil hidroxila.
Em outra realização, R1 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
0 grupo R13 pode ser qualquer grupo de proteção carboxila, como por exemplo, metila, definindo em conjunto um grupo metil éster. 0 grupo Rl4 representa o resíduo de qualquer aminoácido natural ou não natural. Um aminoácido atualmente preferido é a leucina. No entanto, qualquer ami- noácido natural ou não natural definido aqui e conhecido pe- la pessoa adestrada na arte pode ser incorporado nos deriva- dos de ácido amino-jasmonato da invenção atual.
Em outra realização atualmente preferida, o grupo A na formular I é O-CORl0, onde Rl0 é uma alquila Ci-Ci2 in- substituída ou substituída, por exemplo, metila. Ainda em outra realização atualmente preferida, o grupo A na fórmula I é OR11, onde R11 é hidrogênio ou um grupo de proteção hi- droxila como um grupo de proteção trialquilsilil hidroxila.
Em uma realização atualmente preferida, R2 na fór- mula (I) é oxo (=O). Em outra realização atualmente preferi- da, R2 na fórmula I é OR8, onde R8 é uma alquila C1-C12 in- substituída ou substituída, por exemplo, metila.
Em uma realização atualmente preferida, R5 e R6 em conjunto com os carbonos nos quais ele são ligados (i.e., C9 e C10) formam uma cicloalquila C3-C8 insubstituída ou uma ci- cloalquila C3-C8 substituída com um ou mais átomos de halo- geno. Em uma realização especifica, R5 e R6 em conjunto re- presentam um grupo C(Hal)2 onde Hal é halogeno, e em conjun- to com C9 e C10 definem um grupo ciclopropila substituído por halogeno.
Em outra realização, cada um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é hidrogênio. Em outra realização, a ligação entre C9 e C10 é uma dupla ligação, e cada um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é hidrogênio. Em outra realização, a ligação entre C9 e C10 é uma ligação simples, e cada um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é hi- drogênio. Ainda em outra realização, Rô representa um átomo de oxigênio que é ligado em C6, dessa forma formando um anel heterociclico com cinco membros contendo oxigênio.
Exemplos específicos dos compostos da fórmula I incluem, mas não são limitados a:
Ainda em outro aspecto, a invenção atual refere-se a um derivado de jasmonato representado pela estrutura da fórmula 11.
<formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula>
Incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros óticos, isômeros geométricos, enanciômeros, diaste- reômeros, e misturas dos mesmos. Conforme demonstrado aqui, inesperadamente, descobriu-se que o referido composto é um agente citotóxico seletivo altamente potente, apresentando fitotoxidez seletiva em relação às células cancerígenas, ao mesmo tempo tendo pouco efeito em células normais. Como tal, com surpresa, o composto 11 possui propriedades superiores quando comparado com os derivados de glucosil jasmonato a- presentados na U.S. 6.496.061.
A invenção atual também considera as composições farmacêuticas que incluem um veículo farmaceuticamente acei- tável, como um ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção, sendo representados por qualquer com a fórmula geral I ou por qualquer dos compostos específicos das fórmu- las 1- 11, conforme descrito acima.
As composições farmacêuticas da invenção atual po- dem ser fornecidas através de qualquer forma conhecida na arte, como por exemplo, em uma forma adequada para adminis- tração oral (por exemplo, uma solução, uma suspensão, um xa- rope, uma emulsão, uma dispersão, uma suspensão, um tablete, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, grânulos e um pó) , para administração parenteral (por exemplo, intravenosa, in- tramuscular, intra- arterial, transdérmica, subcutânea ou intraperitoneal) , para administração tópica (por exemplo, um ungüento, um gel, um creme), para administração através de inalação ou para administração através de supositórios. De preferência, na composição farmacêutica da invenção atual, o ingrediente ativo é dissolvido em qualquer veículo de lipí- dio aceitável.
Alem disso, de acordo com uma realização preferida da invenção atual, os derivados de jasmonato são administra- dos em conjunto com pelo menos um outro agente quimiotera- peutico. O derivado jasmonato e pelo menos outro agente qui- mioterapeutico podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em dosagem separada) ou eles podem ser administrados em seqüência, em qualquer ordem.
A invenção atual, adicionalmente, apresenta um mé- todo para a inibição da proliferação de células canceríge- nas, composto do contato das células cancerígenas com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto qualquer com a fórmula geral I, ou das fórmulas 1-11, conforme des- crito aqui. Em algumas realizações, o composto é administra- do em uma composição farmacêutica.
Alem disso, a invenção atual apresenta um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, através da ad- ministração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da invenção, conforme descrito aqui. De preferência, o composto é um ou mais dos compostos represen- tados por qualquer com a fórmula geral I ou por qualquer das fórmulas específicas 1-11. Em algumas realizações, o compos- to é administrado em uma composição farmacêutica. Em uma re- alização, o indivíduo é um mamífero, de preferência, um ser humano.
Alem disso, a invenção atual refere-se ao uso de um composto de quaisquer das fórmulas I, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, de acordo com a invenção atual, na prepa- ração de um medicamento útil para o tratamento de câncer.
Os compostos da invenção atual são ativos contra uma larga faixa de cânceres, incluindo carcinomas, sarcomas, mielomas, leucemias, linfomas e tumores do tipo misturado. As categorias especiais de tumores que podem ser tratados incluem distúrbios Iinfoproliferativos, câncer do seio, cân- cer do ovário, câncer da próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer dos ossos, câncer no fígado, câncer no cólon, câncer pancreático, câncer da tiróide, câncer da ca- beça e do pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer da pele, câncer dos rins, assim como metástases de todos os acima. Os tipos es- pecíficos de tumores que podem ser tratados incluem: carci- noma hepatocelular, hepatoma, hepatoblastoma, rabdomiosarco- ma, carcinoma esofageal, carcinoma da tiroide, ganglioblas- toma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarco- ma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdoteliosarcoma, carci- noma dutal invasivo, adenocarcinoma papilar, melanoma, car- cinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma ( bem diferenciado, moderadamente diferencia- dos, e pobremente diferenciado ou não diferenciado), carci- noma de células renais, hipernefroma, adenocarcinoma hiper- nefroide, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, semino- ma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma do pulmão, incluindo células pequenas, carcinoma de pulmão de células grandes e não pequenas, carcinoma da bexiga, glioma, astrocioma, meduloblastoma, craniofaringio- ma, ependioma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, malignidades hematopoi- eticas incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma e in- cluindo: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielogenosa crô- nica, leucemia linfocitica crônica, leucemia da célula mas- tóide, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodg- kin, linfoma não de Hodgkin.
De acordo com certas realizações, o câncer a ser tratado é escolhido do grupo consistindo de câncer de prós- tata, câncer do seio, câncer da pele, câncer do cólon, cân- cer dos pulmões, câncer pancreático, linfoma, leucemia, mie- loma, câncer da cabeça e do pescoço, câncer dos rins, câncer do ovário, câncer dos ossos, câncer do figado ou câncer da tireóide. De acordo com realizações de exemplo, o câncer a ser tratado é escolhido de câncer do seio, câncer dos rins, câncer do estômago, leucemia, incluindo leucemia linfoblas- tica, carcinoma do pulmão, melanoma e câncer do cólon.
Os derivados de jasmonato da invenção atual são significativamente mais potentes do que os compostos apre- sentados na U.S. 6.469.061 e na WO 2005/054172. Eles apre- sentam um efeito citotóxico inesperado com um alto grau de especificidade em relação às células malignas.
Outras realizações e o escopo total da aplicabili- dade da invenção atual ficarão aparentes a partir da descri- ção detalhada apresentada aqui posteriormente. No entanto, deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando realizações preferidas da in- venção, são apresentados somente para fins de ilustração, porque várias alterações e modificações dentro do espírito e do escopo da invenção ficarão aparentes para aqueles ades- trados na arte a partir desta descrição detalhada.
Breve descrição dos desenhos
Figura 1: Mostra a atividade citotóxica das con- centrações aumentadas (0.01- 0,5 mM) dos compostos 9 (figura IA) e 11 (figura 1B) nas células de leucemia Iinfoblástica (Molt 4) e linfócitos periféricos do sangue (PBL). A citoto- xidez (%) é registrada contra a concentração do composto.
Figura 2: Mostra a habilidade do composto 9 para induzir uma redução nos níveis ATP das células de carcinoma do cólon CT-26. É registrada a quebra no nível de ATP nas células depois de 3h de incubação em meios diferentes; é re- gistrada a concentração de glicose elevada (28 mM) ou baixa (2mM) com a concentração baixa (0,2 mM) ou alta (0,5 mM) do composto 9.
Figura 3; Mostra a habilidade do composto 9 em re- duzir a metástase experimental de células de melanoma B16 nos pulmões, in vivo. O peso do pulmão do camundongo é re- gistrado para um grupo de controle de camundongos não trata- dos, um segundo grupo de camundongos tratados com o composto 9 e um terceiro grupo de camundongos que foram tratados com Paclitaxel.
Descrição detalhada da invenção atual
A invenção atual refere-se a compostos derivados de jasmonato novos. Os derivados de jasmonato preferidos são representados pela estrutura geral da fórmula I. Outros de- rivados preferidos de jasmonato são derivados específicos representados pelas estruturas 1- 11. Alguns destes compos- tos são significativamente mais potentes do que os compostos apresentados na arte, e exercem uma citotoxidez seletiva so- bre as células cancerosas, como por exemplo, linfócitos, cé- lulas de carcinoma e células de câncer do seio, ao mesmo tempo tendo um efeito muito pequeno sobre as células nor- mais. Como tal, os compostos da invenção atual são úteis na inibição da proliferação de células do câncer e no tratamen- to de uma variedade de cânceres.
Em uma realização, os compostos da invenção atual são derivados de jasmonato representados pela estrutura ge- ral da fórmula I:
<formula>formula see original document page 15</formula> A é escolhido do grupo consistindo de:
a) COR1;
b) O-CORl0; e
c) OR11;
R1 é escolhido do grupo consistindo de
a) heteroariloxila;
b) -0[ (CH2)pOlm-R12;
c) um grupo da fórmula: COOR13
; e
d) quando pelo menos um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é haloalquila ou quando R5 e R6, em conjunto com os carbonos nos quais ele são ligados formam uma cicloalquila C3-C8 ou uma cicloalquila C3-C8 substituída por halogeno, R1 pode a- inda representar hidrogênio ou alquila C1-C12 insubstituída ou substituída;
R2 é escolhido do grupo consistindo de hidrogênio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalquila C3- C8 insubstituída ou substituída, arila insubstituída ou substituída, heteroarila insubstituída ou substituída, OR8, oxo e NR9aR9b;
R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um deles escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, halo- gênio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, haloal- quila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalquila C3~C8 insubstituída ou substituída, arila insubstituída ou substi- tuída, heteroarila insubstituída ou substituída, OR8 e NR9aR9b, ou R5 e R6 em conjunto com os átomos nos quais ele são ligados formam uma cicloalquila C3-C8 ou uma cicloalqui- la C3-C8 substituída por halogeno;
ou um dos R5 e R6 representa um átomo de oxigênio o qual é ligado em C6, dessa forma formando um anel heterocí- clico de cinco ou seis membros contendo oxigênio, respecti- vamente ;
onde a ligação entre C9 e Ci0 pode ser uma ligação simples ou dupla;
R8, R9a e R9b são cada um deles, independentemente, escolhidos do grupo consistindo de hidrogênio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 insubstitu- ída ou substituída, arila insubstituída ou substituída, he- teroarila insubstituída ou substituída, glucosila, ou R9a e R9b em conjunto com o nitrogênio no qual ele são ligados po- dem formar um anel heteroaromático ou heterocíclico substi- tuído ou insubstituído contendo um ou mais heteroatomos adi- cionais escolhidos de 0, Ne S;
Rl0 é escolhido do grupo consistindo de hidrogê- nio, alquila C1-C12 insubstituída ou substituída, cicloalqui- la C3-C8 insubstituída ou substituída, arila insubstituída ou substituída e heteroarila insubstituída ou substituída;
R11 e R12 são cada um deles, independentemente, hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila;
R13 é um grupo de proteção carboxila; Rl4 é o resíduo de um aminoácido natural ou não natural;
n é escolhido de 0, 1 e 2; e m é um número inteiro de 1 a 20; e
ρ é um número inteiro de 1 a 12;
incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros óticos, e isômeros geométricos, enanciômeros, dias- tereômeros, e misturas dos mesmos.
Em uma realização atualmente preferida, o grupo A na fórmula I é COR1. Em uma realização, R1 é heteroariloxi- la, i.e. um radical heteroarila conforme descrito aqui, li- gado a um oxigênio. Um grupo heteroariloxila atualmente pre- ferido é o grupo quinoliniloxila. Em outra realização, R1 é um polioxialquileno representado pela estrutura -O[(CH2)p]m- R2, onde m e ρ são conforme descrito acima para a fórmula I. Por exemplo, um grupo polioxialquileno pode ser um polioxi C1-C12 alquileno, i.e., quando ρ é um número inteiro de 1 a 12. Um exemplo não limitante de um polioxi C1-C12 alquileno é o polietileno glicol representado pela estrutura -0(CH2- CH2-O) m- onde m é um número inteiro de 1 a 20. Um valor atu- almente preferido para m é 4. 0 grupo R12 representa hidro- gênio ou um grupo de proteção hidroxila. Qualquer grupo de proteção hidroxila descrito aqui ou conhecido pela pessoa adestrada na arte pode ser utilizado, como por exemplo, um grupo silila (por exemplo, trialquil- silila, triarilsilila, dialquilarilsilila, diarilalquilsilila e semelhantes), al- quila C1-C4, -CO-(C1-C6 alquila) , -SO2-(C1-C6 alquila) , -SO2- Ar, -CO-Ar onde Ar é qualquer grupo arila conforme definido aqui, e -CO-(C1-C6 alquila) Ar (como por exemplo, um grupo carboxibenzila). Um grupo de proteção hidroxila atualmente preferido para R12 é um grupo de proteção silila como o gru- po de proteção trialquil silila (por exemplo, t-butildime- tilsilila).
Em outra realização, R1 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
O grupo R13 pode ser qualquer grupo de proteção carboxila, por exemplo, alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t- butila, pentila, 2- pentila, 3-pentila e semelhantes. O gru- po R14 representa o resíduo de qualquer aminoácido natural ou não natural. Qualquer aminoácido natural e não natural definido aqui reconhecido pela pessoa adestrada na arte pode ser incorporado nos derivados de ácido amino-jasmonato da invenção atual.
Em outra realização atualmente preferida, o grupo A. na fórmula I é O-COR^10, onde R10 é uma alquila C1-C12 in- substituída ou substituída, por exemplo, metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila e semelhantes. Ainda em outra realização atualmente preferida, o grupo A na formula I é OR11, onde R11 é hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxi- la conforme definido acima. Um grupo de proteção hidroxila atualmente preferido para R11 é um grupo de proteção silila, como um grupo de proteção trialquilsilila ( por exemplo, t- butildimetilsilila). Em uma realização atualmente preferida, R2 na fór- mula (I) é oxo (=0). Em outra realização atualmente preferi- da, R2 na fórmula I é OR8, onde R8 é uma alquila C1-C12 in- substituida ou substituída, como por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t- butila, pentila, 2- pentila, 3-pentila e semelhantes.
Em uma realização atualmente preferida, R5 é R6 em conjunto com os carbonos nos quais ele são ligados (i.e., C9 e C10) formam uma cicloalquila C3-C8 insubstituida ou substi- tuída. Substituintes preferidos para a cicloalquila C3-C8 é alquila C1-C12 ou halogeno. Por exemplo, para fins de ilus- tração e não para limitação, R5 e R6 em conjunto podem defi- nir um grupo (CRR' )a onde cada R e R' é independentemente um hidrogênio, alquila C1-C12 ou halogeno e "a" é um número in- teiro de 1-6, dessa forma formando um anel cíclico 3 -8 jun- tamente com C9 e C10- Em uma realização especifica, R5 é R6 em conjunto representam um grupo C(Hal)2 onde Hal é haloge- no, e em conjunto com C9 é Cio definem um grupo ciclopropila substituído por halogeno. Também, conforme ficará aparente para uma pessoa adestrada na arte, quaisquer outros substi- tuintes, em conjunto com os carbonos com os quais ele são ligados, podem formar, de forma semelhante, estrutura cícli- cas com 3-8 membros. Por exemplo, quaisquer dos grupos R3 e R4; R3 e R5/ R3 e R6; R3 e R7; R4 e R5; R4 e R6; R4 é R7; R5 e R7 podem, em conjunto com os carbonos nos quais ele são ligados, formar uma estrutura cíclica de uma forma semelhan- te àquela descrita acima.
Em uma realização atualmente preferida, a ligação entre C9 e C10 é uma ligação dupla. Em outra realização atu- almente preferida, a ligação entre Cg e C10 é uma ligação simples. Em outra realização, cada um dos R3, R4, R5, R6 e R7 representa hidrogênio. Ainda em outra realização, a ligação entre C9 e C10 é uma ligação simples, e cada um dos R3, R4, R5, R6 é R7 é hidrogênio. Ainda em outra realização, a liga- ção entre Cg e C10 é uma dupla ligação, e cada um dos R3, R4, R5, R6 e R7 é hidrogênio.
Ainda em outra realização, R6 representa um átomo de oxigênio que é ligado a C6, dessa forma formando um anel heterociclico com 5 membros contendo oxigênio. .Ainda em ou- tra realização, R5 representa um átomo de oxigênio que é li- gado à C6, dessa forma formando um anel heterociclico com 6 membros contendo oxigênio.
Exemplos específicos dos compostos da fórmula I incluem, mas não são limitados a:
<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção atual refere-se a um derivado jasmonato representado pela estrutura da for- mula 11.
<formula>formula see original document page 22</formula>
incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros óticos, isômeros geométricos, enanciômeros, diaste- reômeros, e misturas dos mesmos. Conforme demonstrado aqui, inesperadamente descobriu-se que o referido composto, é um agente citotóxico seletivo e altamente potente, apresentando citotoxidez seletiva em relação a células de câncer, ao mes- mo tempo tendo pouco efeito sobre as células normais. Como tal, o composto 11, surpreendentemente, possui propriedades superiores, quando comparado com os derivados de glucosil jasmonato apresentados na U.S. 6.469.061.
Definições químicas O termo "alquila C1 a C1211 utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, significa grupos saturados ou insaturados (por exemplo, alquenila, alquinila), lineares e ramificados, os últimos somente quando o número de átomos de carbono na cadeia alquila é maior do que ou igual a 2 e pode conter estruturas misturadas. São preferidos os grupos al- quila contendo 1 a 4 átomos de carbono (alquilas C1 a C4) . Exemplos de grupos alquila saturados incluem, mas não são limitados a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, amila, terc-arila, hexi- la, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e semelhantes. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila, alila, butenila e semelhantes. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila e semelhantes. Da mesma forma, o termo " alquileno C1 a C12" significa radicais bivalentes com 1 a 12 carbonos.
O grupo alquila C1 a C12 pode ser não substituído, ou substituído com um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo de grupos de halogeno, hidroxila, alcoxi- la, ariloxila, alquilariloxila, heteroariloxila, oxo, ciclo- alquila, fenila, heteroarila, heterociclila, naftila, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, dialquilamino, dia- rilamino, alquilarilamino, alquileteroarilamina, arilhetero- arilamina, acila, aciloxila, nitro, carboxila, carbamoila, carboxamida, ciano, sulfonila, sulfonilamino, sulfinila, sulfinilamino, tiol, alquiltioariltio C1 a C10, ou alquilsul- fonila C1 a C10- Qualquer substituinte pode ser insubstituído ou adicionalmente substituído com qualquer um deste substi- tuintes mencionados anteriormente.
O termo "cicloalquila C3 a C8" utilizado aqui sozi- nho ou como parte de outro grupo representa qualquer grupo monocíclico ou policiclico saturado ou insaturado (por exem- plo, cicloalquenila, cicloalquinila). Exemplos não limitan- tes de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem ciclopentenila, ciclo- hexenila e se- melhantes. O grupo cicloalquila pode ser insubstituido ou substituído com qualquer um ou mais dos substituintes defi- nidos acima para alquila. Da mesma forma, o termo "cicloal- quileno" significa uma cicloalquila bivalente, conforme de- finido acima, onde o radical cicloalquila é ligado em duas posições ligando conjuntamente dois grupos adicionais sepa- rados.
O termo "arila" utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo representa um sistema de anel aromático contendo 6-14 átomos de carbono no anel. O anel de arila pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico e semelhante. Exemplos não limitantes de grupos arila são fenila, naftila, incluindo 1-naftila e 2-naftila, e semelhantes. O grupo ari- la pode ser insubstituido ou substituído através de átomos de carbono disponíveis com um ou mais grupos definidos aqui acima para alquila.
O termo "heteroarila" usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo representa um sistema heteroaromático contendo pelo menos um átomo do anel de heteroatomos esco- lhido de nitrogênio, enxofre e oxigênio. A heteroarila con- tém 5 ou mais átomos no anel. O grupo heteroarila pode ser monocíclico, biciclico, triciclico e semelhante. Também são incluídos nesta expressão os anéis benzoeterocíclicos. Se o nitrogênio é um átomo do anel, a invenção atual também con- sidera os N-óxidos das heteroarilas contendo nitrogênio. E- xemplos não limitantes de heteroarilas incluem tienila, ben- zotienila, 1-naftotienila, tiantrenila, furila, benzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidila, piridazinila, indolila, isoindolila, indazolila, purinila, quinolila (por exemplo, 1-quinolinila, 2- quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6- quinolinila, 7-quinolinila e 8-quinolinila), isoquinolinila (por ex. 1-isoquinilinila, 2-isoquinilinila, 3-isoquinilinila, 4-isoquinilinila, 5-isoquinilinila, 6-isoquinilinila, 7- isoquinilinila e 8-isoquinilinila) ; naftiridinila ( por ex. 1-naftiridinila, 2-naftiridinila), quinoxalinila, quinazoli- nila, cinolinila, piteridinila, carbolinila, tiazolila, oxa- zolila, isotiaolila, isoxazolila e semelhantes. 0 grupo he- teroarila opcionalmente pode ser substituído através de áto- mos disponíveis com um ou mais grupos definidos aqui acima para alquila. 0 grupo heteroarila pode ser insubstituído ou substituído através de átomos disponíveis com um ou mais grupos definidos aqui acima para alquila.
O termo "anel heterocíclico" ou "heterociclila" usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, representa anéis com 5 membros a 8 membros que têm 1 a 4 heteroatomos, tais como oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio, especialmente nitrogênio, sozinho ou em conjunto com os átomos do anel de enxofre ou oxigênio. Estes anéis com 5 membros a 8 membros podem ser saturados, totalmente insaturados ou parcialmente insaturados, sendo preferidos os anéis totalmente saturados. Anéis heterociclicos preferidos incluem piperidinila, pirro- lidinila, pirrolinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperi- dinila, morfolinila, tiomorfolinila, piralinila, tiopirani- la, piperazinila, indolinila, diidrofuranila, tetraidrofura- nila, diidrotiofenila, tetraidrotiofenila, diidropiranila, tetraidropiranila, e semelhantes. 0 grupo heterociclila pode ser insubstituido ou substituído através de átomos disponí- veis com um ou mais grupos definidos aqui acima para alqui- la.
O termo "halogeno" ou "halo" conforme utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a clo- ro, bromo, flúor e iodo.
O termo "amino" conforme utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo NH2. Os ter- mos "alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, he- teroarilamina, dieteroarilamina" e variantes dos mesmos con- forme usado aqui, referem-se a amino substituído com um ou dois substituintes, os quais poderão ser o mesmo ou diferen- te, como alquila, arila, arilalquila, heteroarila, hetero- arilalquila, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, tioalquila e semelhantes. Estes substitu- intes podem ser adicionalmente substituídos com qualquer um ou mais dos substituintes definidos acima para alquila. Além disso, os substituintes amino (por exemplo, NR9aR9b) em con- junto com o átomo de nitrogênio com o qual eles são ligados, podem formar um anel heterociclico que pode ser qualquer um dos anéis heterociclicos definidos acima.
O termo "hidroxila" refere-se a um grupo OH. Os termos "alcoxila", "ariloxila", ou"heteroariloxila" conforme utilizados aqui, sozinhos ou como parte de outro grupo, in- cluem quaisquer dos grupos alquila, arila ou heteroarila a- cima ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos não limitantes de um grupo alcoxila são os grupos metoxila, etoxila, n- propoxila, isopropoxila, n-butoxila, t-butoxila e semelhan- tes. Um exemplo de um grupo ariloxila é feniloxila (fenoxi- la). Os grupos alcoxila, ariloxila, arilalquiloxila ou hete- roariloxila podem ser insubstituidos ou substituídos com qualquer um ou mais dos substituintes definidos acima para alquila.
O termo "grupo de proteção hidroxila" conforme u- sado aqui, refere-se a grupos rapidamente clivados e ligados a grupos hidroxila. A natureza dos grupos de proteção hidro- xila não é crítica, desde que o grupo hidroxila derivatizado seja estável. Um exemplo de um grupo de proteção hidroxila é um grupo silila, que pode ser substituído com alquila (tri- alquilsilila), com uma arila (triarilsilila) ou com uma com- binação dos mesmos (por exemplo, dialquilfenilsilila). Um exemplo preferido de um grupo de proteção silila é trimetil- silila (TMS) ou di-t-butildimetil silila (TBDMS). Outros e- xemplos de grupos de proteção hidroxila incluem, por exem- plo, alquila C1-C4, -CO-(C1-C6 alquila), -SO2-(C1-C6 alquila), -S02-arila, -CO-Ar no qual Ar é um grupo arila conforme de- finido acima, e -CO-(C1-C6 alquila)Ar ( por exemplo, um gru- po carboxibenzila). Outros exemplos de grupos de proteção hidroxila são descritos por C. B. Reese e E. Haslam, "Pro- tective groups in Organic Chemistry, "J.G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, capítulos 3 e 4, respec- tivamente, e T. W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, capítulos 2 e 3, cada um dos quais é incor- porado aqui como referência.
O termo "carboxila" conforme usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo C00, e inclui ainda os sais de carboxilato do mesmo da fórmula COOM onde M é um íon metálico. 0 termo "íon metálico" refere-se a íons alcalino metálicos, tais como de sódio, potássio ou lí- tio e íons alcalino terroso metálicos, tais como de magnésio e cálcio, assim como de zinco e alumínio.
O termo "grupo de proteção carboxila" conforme u- tilizado aqui, refere-se a um dos derivados do grupo de áci- do carboxílico comumente utilizados para bloquear ou prote- ger os grupos de ácido carboxílico. Um não limitante de um grupo de proteção carboxila é o grupo alquila C1-C12 o qual, juntamente com o grupo carboxila, define um éster, por exem- plo, metil éster. Outro exemplo de um grupo de proteção car- boxila é um grupo benzila. Outros exemplos destes grupos são encontrados em E. Haslam, "Protective Groups in Organic Che- mistry," J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY,1973, capítulo 5, e T. W. Greenee P. G. M. Wuts, "Protec- tive Groups in Organic synthesis," 2nd ed. , John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, capítulo 5, cada um dos quais sen- do incorporado aqui como referência.
O termo "acila" inclui grupos, tais como formila, acetila, propionila, butirila, pentanoila, pivaloila, hexa- noila, heptanoila, octanoila, nonanoila, decanoila, undeca- noila, dodecanoila, benzoila e semelhantes. Grupos acila preferidos são acetila e benzoila.
O termo "tio" conforme utilizado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo SH. Os ter- mos " alquiltio", "ariltio" ou "arilalquiltio" conforme uti- lizado aqui, sozinhos ou como parte de outro grupo, referem- se a qualquer dos grupos alquila, arilalquila ou arila aci- ma, ligados a um átomo de enxofre.
O termo "sulfonila" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a -S(O)2. 0 termo "sul- fonil- amino" conforme utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a -S(O)2-NH. 0 termo "sulfinila" refere-se a -S(O)-. 0 termo "sulfinilamino" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a - S(O)-NH. 0 termo "oxo" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a -0-. 0 termo "ciano" con- forme utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo CN. 0 termo "nitro" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo NO2.
O termo "polioxialquileno", como por exemplo, "po- lioxi C1-C12 alquileno" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a duas ou mais unidades de oxialquileno (por exemplo, um radical alquileno C1-C12 con- forme definido acima ligàdo a um oxigênio), por exemplo, um composto representado pela estrutura -0[(CH2) P0]m- onde m é um número inteiro de 1 a 20 e ρ é um número inteiro de 1 a 12. Um exemplo de um grupo polioxi C1-C12 alquileno é o poli- etileno glicol representado pela estrutura -O(CH2-CH2-O)m-, como por exemplo, -0 (CH2-CH2-O) 4-.
Da mesma forma, o termo "poliaminoalquileno", como por exemplo, "Poliamino C1-C12 alquileno" conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a duas ou mais unidades de aminoalquileno (por exemplo, um radical al- quileno C1-C12 conforme definido acima ligado a um NH), por exemplo, ura composto representado pela estrutura NH [ (CH2) PNH] m- onde m é um número inteiro de 1 a 20 e ρ é um número inteiro de 1 a 12. Um exemplo de um grupo poliamino C1-C12 alquileno é o polietilenodiamina representado pela es- trutura -NH(CH2-CH2-NH)mOnde m é um numero inteiro de 1 a 20 e ρ é um numero inteiro de 1 a 12. Um exemplo de um grupo poliamino C1-C12 alquileno é polietilenodiamina representado pela formula -NH(CH2-CH2-NH)m.
Da mesma forma, o termo " politioalquileno", como por exemplo "politio C1-C12 alquileno conforme utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a duas ou mais unidades de tioalquileno (por exemplo, um radical al- quileno C1-C12 conforme definido acima ligado a um enxofre), por exemplo, um composto representado pela estrutura S[(CH2)pS]m- onde m é um número inteiro de 1 a 20 e ρ é um número inteiro de 1 a 12. Um exemplo de grupos politio C1-C12 alquileno é representado pela estrutura -S(CH2-CH2-S)m.
Os termos "aminoácidos naturais e não naturais" (α-aminoácido" refere-se a aminoácidos de ocorrência natural e outros aminoácidos não naturais incluindo ambas as formas oticamente ativas (D e L) assim como derivados racêmicos. Conforme considerado aqui, os aminoácidos são conjugados com os derivados de jasmonato, formando uma ligação de amida en- tre o grupo carboxila do jasmonato e o grupo amino do amino- ácido. Os aminoácidos de ocorrência natural são glicina, a- lanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, tre- onina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteina, proli- na, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, ácido γ-carboxiglutâmico, arginina, ornitina e lisina. Exemplos de α-aminoácidos não naturais incluem N- metil alanina, ácido α-aminoisobutirico, ácido a-aminobutírico, ácido γ-aminobutírico, citrulina, N-metil-glicina, ácido n- metil-glutâmico, homocitrulina, homoprolina, homoserina, hi- droxiprolina, norleucina, 4-aminofenilalanina, estatina, hi- droxilisina, quinurenina, 3-(2'-naftil)alanina, 3-(11-naftil) alanina, metionina sulfona, (t-butil)alanina, (t-butil) gli- cina, 4-hidroxifenilglicina, aminoalanina, fenilglicina, vi- nilalanina, propargil-glicina, 1,2,4-triazolo-3-alanina, ti- ronina, β-hidroxitriptófano, 5-hidroxitriptófano, 3-hidroxi- quinurenina, 3-aminotirosina, trifluormetil-alanina, 2- tienilalanina, (2-(4-piridil)etil)cisteina, 3,4-dimetoxi- fenilalanina, 3-(21-tiazolil)alanina, ácido ibotenico, áci- dos 1-amino-l-ciclopentano-carboxílico, ácido 1-amino-l- cicloexano carboxilico, ácido quisqualico, 3(trifluormetilfenil) alanina, (cicloexil)glicina, tioistidina, 3-metoxitirosina, elastatinal, norleucina, norvalina, aloisoleucina, homoargi- nina, tioprolina, deidroprolina, hidroxiprolina, homoproli- na, ácidos α-amino-n-butirico, cicloexilalanina, ácido 2- amino-3-fenilbutirico, β-2 e 3-tienilalanina, β-2- e 3- furanilalanina, β-2-, 3- e 4-piridilalanina, β-(benzotienil- 2 e 3-il)alanina, β-(1- e 2-naftil)alanina, derivados 0- alquilados de serina, treonina ou tirosina, cisteina S- alquilada, homocisteina S- alquilada, 0-sulfato, 0-fosfato e O-carboxilato ésteres de tirosina, 3-(sulfo)tirosina, 3- (carboxi)tirosina, 3-(fosfo) tirosina, o éster do ácido 4- metanosulfônico de tirosina, o éster do ácido 4-metano fos- fônico de tirosina, 3,5-diiodo tirosina, 3-nitrotirosina, ε- alquil lisina, e δ-alquil ornitina.
Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção atual são considerados, em mistura ou puros ou substancial- mente na forma pura. Os compostos da invenção atual podem ter centros assimétricos em qualquer dos átomos. Em conse- qüência, os compostos podem existir nas formas enancioméri- cas o diastereoméricas ou em misturas dos mesmos. A invenção atual considera o uso de quaisquer racematos (i.e., misturas contendo quantidades iguais de cada enanciômero) misturas enanciomericamente enriquecidas (i.e., misturas enriqueci- das para um enanciômero), enanciômeros ou diastereômeros pu- ros, ou qualquer mistura dos mesmos. Os centros quiral podem ser designados como R ou S ou R,S ou d, D, 1,L ou d,I, d, L. Compostos constituídos de resíduos de aminoácidos incluem resíduos de D-aminoácidos, L-aminoácidos, ou derivados racê- micos de aminoácidos. Compostos constituídos de resíduos de açúcar incluem resíduos de D-açúcares, L- açúcares, ou deri- vados racêmicos de açúcares. Além disso, vários dos compos- tos da invenção contêm uma ou mais duplas ligações. A inven- ção atual pretende incluir todos os isômeros estruturais e geométricos, incluindo os isômeros eis, trans, E e Z.
Um ou mais dos compostos da invenção poderão estar presentes como um sal. O termo "sal" inclui tanto sais de adição básicos como ácidos, incluindo, mas não limitados a sais de carboxilato ou sais com amino nitrogênios, e inclu- indo sais formados com os anions e cátions orgânicos e inor- gânicos discutidos abaixo. Além disso, o termo inclui sais que são formados, através de reações ácido-base standard com grupos básicos (tais como grupos amino) e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Tais ácidos incluem o ácido clorídrico, flu- orídrico, trifluoracético, sulfônico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, lático, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, mucico, D-glutâmico, D-canfórico, glutári- co, ftálico, tartárico, laurico, esteárico, salicílico, me- tanosulfônico, benzeno-sulfônico, sórbico, pícrico, benzói- co, cinâmico, e ácidos semelhantes.
O termo "cátion orgânico ou inorgânico" refere-se a contraíons para o anion de carboxilato de um sal de carbo- xilato. Os contraíons são escolhidos de metais alcalinos e alcalino terrosos (tais como lítio, sódio, potássio, bário, alumínio e cálcio); amônio e mono-, di- e tri-alquil aminas, tais como trimetilamina, cicloexilamina; e os cátions orgâ- nicos, como dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxi- etila- mônio, bis (2-hidroxietil) amônio, feniletilbenzilamônio, di- benziletilenodiamônio, e cátions semelhantes. Ver, por exem- plo, "Pharmaceutical Salts", Berge et al., J. Pharma. Sci., 66:1-19 (1977), que é incorporada aqui como referência. Ou- tros cátions incluídos pelo termo acima incluem a forma pro- tonizada de procaína, quinina e N-metil glucosamina, e as formas protonizadas de aminoácidos básicos, tais como glici- na, ornitina, histidina, fenil glicina, lisina e arginina. Além disso, qualquer forma zuiteriônica dos compostos atuais formada por um ácido carboxílico e um grupo amino também são consideradas.
A invenção atual também inclui solvatos dos com- postos da invenção atual e sais dos mesmos. "Solvato" signi- fica uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligação iônica covalente, incluindo a ligação por hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento. "Solvato" inclui ambas a fase em solu- ção e os solvatos isoláveis. Exemplos não limitantes de sol- vatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e semelhan- tes. "Hidrato" é um solvato onde a molécula de solvente é água.
A invenção atual também inclui polimorfos dos com- postos da invenção atual e sais dos mesmos. O termo "poli- morfos" refere-se a um estado especialmente cristalino de uma substância, que pode ser caracterizado por propriedades físicas específicas, tais como a difração por raios X, o es- pectro IR, ponto de fusão, e semelhantes. Uso terapêutico
Conforme descrito aqui, os compostos da invenção atual são agentes citotóxicos potentes que são capazes de inibir a proliferação de células do câncer em uma grande va- riedade de células cancerígenas. A invenção atual, portanto, apresenta métodos poderosos para a quimio-prevenção e o tra- tamento do câncer que não foram descritos anteriormente.
Assim sendo, em um aspecto a invenção atual adi- cionalmente apresenta um método para a inibição da prolife- ração de células do câncer, compreendendo o contato das cé- lulas cancerígenas com uma quantidade terapeuticamente efe- tiva de um composto da invenção atual, conforme descrito a- qui. De preferência, o composto é um ou mais dos compostos representados por qualquer das fórmulas I, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 conforme descrito aqui. Em algumas reali- zações, o composto é administrado em uma composição farma- cêutica.
Alem disso, a invenção atual apresenta um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, através da ad- ministração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da invenção, conforme descrito aqui. De preferência, o composto é um ou mais dos compostos represen- tados por qualquer das fórmulas I, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 conforme descrito aqui. Em algumas realizações, o composto é administrado em uma composição farmacêutica. Em uma realização, o indivíduo é um mamífero, de preferência, um ser humano. No entanto, a invenção atual também considera a utilização dos compostos da invenção atual para mamíferos não humanos, como por exemplo, em medicina veterinária.
Alem disso, a invenção atual refere-se ao uso de um composto de qualquer das fórmulas I, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 de acordo com a invenção atual na preparação de um medicamento útil para o tratamento de câncer.
Deve ser entendido que sempre que os termos "tra- tamento ou inibição de uma doença ou distúrbio proliferativo de célula maligna", "tratamento ou inibição de um câncer não sólido", "tratamento ou inibição de um tumor" são utilizados aqui na descrição e nas reivindicações, e se destinam a in- cluir a formação de tumores, tumores primários, progressão de tumor ou metástases de tumor.
O termo "inibição de proliferação" em relação a células cancerígenas, no contexto da invenção atual, refere- se a uma redução em pelo menos um dos seguintes: número de células (devido à morte da célula que pode ser necrótica, apoptótica ou qualquer outro tipo de morte de célula ou com- binações de das mesmas) quando comparada com o controle; a redução na velocidade de crescimento de células, i.e., o nú- mero total de células poderá aumentar, mas em um nível menor ou em uma velocidade menor do que o aumento no controle; a redução na invasão de células (conforme determinado, por e- xemplo, pelo ensaio de agar macio) quando comparado com o controle, mesmo se o seu número total não foi alterado; a progressão de um tipo-dif erenciado de célula para um tipo mais diferenciado de célula; uma desaceleração na transfor- mação neoplástica; ou alternativamente, a redução da pro- gressão das células cancerígenas de um estágio para o se- guinte.
O termo "tratamento de câncer" no contexto da in- venção atual inclui pelo menos um dos seguintes: uma redução na velocidade de crescimento do câncer (i.e. ainda cresce, mas com uma velocidade menor) ; a cessação do crescimento do câncer, i.e. a parada do crescimento do tumor, e, nos casos preferidos, o tumor diminui ou é reduzido em tamanho. 0 ter- mo também inclui a redução no número de metástase, a redução no número de novas metástases formadas, a diminuição da pro- gressão do câncer de um estágio para outro e uma redução na angiogênese induzida pelo câncer. Em casos mais preferidos, o tumor é totalmente eliminado. Adicionalmente incluído nes- te termo é a extensão do período de sobrevivência do indiví- duo submetido ao tratamento, a extensão do tempo de progres- são das doenças, a regressão do tumor, e semelhantes. Este termo também inclui a prevenção de situações profiláticas . para aqueles indivíduos que são suscetíveis a contraírem um tumor. A administração dos compostos da invenção atual redu- zirá a possibilidade do indivíduo contrair a doença. Em si- tuações preferidas, o indivíduo ao qual o composto é admi- nistrado não contrai a doença.
Conforme utilizado aqui, o termo "administração" refere-se a colocação em contato com o composto da invenção atual. A administração pode ser feita em culturas de células ou de tecidos, ou em organismos vivos, por exemplo, seres humanos. Em uma realização, a invenção atual inclui a admi- nistração dos compostos da invenção atual a um indivíduo humano. Um tratamento "terapêutico" é um tratamento admi- nistrado a um indivíduo que apresenta sinais de patologia para fins de diminuir ou eliminar aqueles sinais. Uma "quan- tidade terapeuticamente efetiva" de um composto da invenção é aquela quantidade de composto que é suficiente para produ- zir um efeito benéfico ao indivíduo para o qual o composto é administrado.
O termo "câncer" no contexto da invenção atual in- clui todos os tipos de neoplasma na forma de tumores sólidos ou não sólidos, e inclui ambas as condições malignas e pré- malignas, assim como as suas metástases.
Os cânceres poderão ser classificados de duas for- mas: pelo tipo de tecido no qual o câncer é originado (tipo histológico) e pelo sítio primário, ou local do corpo onde o câncer é desenvolvido primeiramente. O padrão internacional para a classificação e a nomenclatura de histologias é o "International Classification of Diseases for Oncology, Third Edition."
Do ponto de vista histológico existem centenas de cânceres diferentes, que são agrupados em cinco categorias principais: carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, e linfo- ma. Além disso, existem também alguns cânceres de tipos mis- turados.
Carcinoma refere-se a um neoplasma maligno de ori- gem epitelial ou câncer do revestimento interno ou externo do corpo. Carcinomas, malignidades do tecido epitelial, re- presentam 80 a 90% de todos os casos de cânceres. O tecido epitelial é encontrado em todo o corpo. Ele está presente na pele, assim como na cobertura e revestimento de órgãos e nas passagens internas, como o trato gastrintestinal.
Os carcinomas são divididos em dois subgrupos principais: adenocarcinoma, que se desenvolve em um órgão ou glândula, e carcinoma de célula escamosa, que se origina no epitélio escamoso. A maior parte dos carcinomas afeta órgãos ou glândulas capazes de secreção, tais como o seio, que pro- duzem leite, ou os pulmões, que secretam muco, ou cólon ou próstata ou bexiga.
Os adenocarcinomas geralmente ocorrem em membranas de muco e são primeiramente vistos como uma mucosa branca semelhante a uma placa espessa. Eles, com freqüência, se es- palham facilmente através de tecido macio onde eles ocorrem. Os carcinomas de células escamosas ocorrem em várias áreas do corpo.
Sarcoma refere-se ao câncer que é originado em te- cidos de apoio e de conexão, tais como ossos, tendões, car- tilagens, músculos, e gordura. Geralmente ocorrendo em adul- tos jovens, os sarcomas mais comuns, com freqüência, se de- senvolvem como uma massa dolorosa sobre o osso. Os tumores de sarcomas usualmente são parecidos com o tecido nos quais eles crescem.
Exemplos de sarcomas são: osteosarcoma ou sarcoma osteogenico (do osso); Condrosarcoma (cartilagem); Leiomio- sarcoma (músculos macios); Rabidomiosarcoma (músculos do es- queleto); Sarcoma mesotelial ou mesotelioma (revestimento membranoso de cavidades do corpo); Fibrosarcoma (tecido fi- broso); Angiosarcoma ou hemangioendotelioma (vasos sangüi- neos) ; Liposarcoma (tecido adiposo); Glioma ou astrocytoma (Tecido conectivo neurogenico encontrado no cérebro) ; Mixo- sarcoma (Tecido conectivo embriônico primitivo); Tumor me- senquimoso ou mesodermal misturado ( tipos misturados de te- cido conectivo);
Mieloma é o câncer que é originado na células de plasma da medula da coluna. As células de plasma produzem algumas das proteínas encontradas no sangue.
Leucemias ("tumores não sólidos" ou "cânceres do sangue") são cânceres da medula (o sítio de produção de cé- lulas do sangue) . A doença, com freqüência, é associada com a superprodução de células brancas do sangue imaturas. A leucemia também afeta as células vermelhas do sangue e pode causar uma coagulação pobre do sangue e fadiga durante a a- nemia. Exemplos de leucemia incluem: leucemia mielogena ou granulocitica (malignidade das séries de células do sangue brancas mieloides e granulociticas); leucemia linfática, linfocitica, ou Iinfoblastica (malignidade de séries de cé- lulas do sangue linfoides e linfociticas); Policitemia vera ou eritremia (malignidade de vários produtos de células do sangue, mas com a predominância de células vermelhas).
Os linfomas se desenvolvem nas glândulas ou nódu- Ios do sistema linfático, uma rede de vasos, nódulos, e ór- gãos (especificamente, no baço, amídalas e timo) que purifi- cam os fluidos do corpo e produzem células do sangue brancas que combatem infecções, ou linfócitos. Diferentemente das leucemias, que algumas vezes são chamadas de "tumores não sólidos", os linfomas são "cânceres sólidos". Os linfomas poderão também ocorrer em órgãos específicos, tais como o estômago, seio ou cérebro. Os linfomas são referidos como linfomas extranodais. Os linfomas são sub-classifiçados em duas categorias: linfoma de Hodgkin e Iinfoma diferente de Hodgkin. A presença de células Reed-Sternberg no linfoma de Hodgkin distingue diagnosticamente o linfoma de Hodgkin do linfoma diferente de Hodgkin.
Os cânceres do tipo misturado contêm vários tipos de células. Os componentes dos tipos poderão estar dentro de uma categoria ou de categorias diferentes. Alguns exemplos são: carcinoma adeno-escamoso; tumor mesodermal misturado; carsino-sarcoma; terato-carcinoma.
Conforme utilizado aqui, o termo "câncer" inclui as categorias acima de carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemi- a, linfoma e tumores de tipos misturados. Especialmente, o termo câncer inclui: distúrbios Iinfoproliferativos, câncer do seio, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer cervi- cal, câncer endometrial, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da tiróide, cân- cer da cabeça e do pescoço, câncer do sistema nervoso cen- tral, câncer do sistema nervoso periférico, câncer da pele, câncer dos rins, assim como metástases de todos os acima. Mais especialmente, conforme utilizado aqui, o termo poderá se referir a: carcinoma hepatocelular, hematoma, hepatoblas- toma, rabidomiosarcoma, carcinoma esofageal, carcinoma da tiroide, ganglioblastoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, Iipo- sarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angio- sarcoma, endoteliosarcoma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabidoteliosarcoma, carcinoma dutal invasivo, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma ( bem diferenciado, mode- radamente diferenciado, e pobremente diferenciado ou não di- ferenciado) , carcinoma de células renais, hipernefroma, ade- nocarcinoma hipernefroide, carcinoma do duto biliar, corio- carcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de wilms, tumor testicular, carcinoma do pulmão, incluindo células pe- quenas, carcinoma de pulmão de células grandes e não peque- nas, carcinoma da bexiga, glioma, astrocioma, meduloblasto- ma, craniofaringioma, ependioma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, maligni- dades hematopoieticas incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma e incluindo: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mie- logenosa crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia da célula mastóide, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin.
Mais de preferência, o câncer é escolhido do grupo consistindo de câncer de próstata, câncer do seio, câncer da pele, câncer do cólon, câncer do pulmão, câncer pancreático, linfoma, mieloma, leucemia, câncer da cabeça e do pescoço, câncer dos rins, câncer do estomago, câncer do ovário, cân- cer dos ossos, câncer do fígado, ou câncer da tiróide. Ainda mais de preferência, o câncer é escolhido de leucemia, in- cluindo leucemia Iinfoblastica, carcinoma do pulmão, melano- ma, câncer dos rins, câncer do estomago e câncer do cólon.
Em outras realizações do uso da preparação de um medicamento, o medicamento adicionalmente é composto pelo menos de um agente quimioterapeutico ativo diferente dos compostos da invenção. Em certas realizações, os compostos da invenção poderão ser administrados em con- junto com pelo menos um fármaco quimioterapeutico tradicional que é efetivo no tratamento do câncer especifico. A administração pode ser simultânea (combinada em uma forma de dosagem ou em forma separadas de dosagem) ou em seqüência. Se administrado em seqüência, o derivado de jasmonato pode ser administrado an- tes ou após o tratamento com o agente quimioterapeutico adi- cional. A combinação de um composto da invenção e do fármaco tradicional poderá permitir a administração de uma dosagem menor do fármaco tradicional e portanto os efeitos colate- rais experimentados pelo indivíduo poderão ser significati- vamente menores, enquanto que no entanto, é obtido um efeito quimioterapeutico suficiente.
Composições farmacêuticas
Apesar dos derivados heterociclicos de jasmonato da invenção atual poderem ser administrados sozinhos, é con- siderado que estes compostos serão administrados em uma com- posição farmacêutica contendo o derivado de jasmonato em conjunto com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente a- ceitável.
De preferência, na composição farmacêutica o in- grediente ativo é dissolvido em qualquer veiculo de lipidio aceitável (por exemplo, ácidos graxos, óleos para formar, por exemplo, uma micela ou um liposoma). Além disso, de a- cordo com uma realização preferida da invenção atual, a com- posição adicionalmente é constituída pelo menos de um outro agente quimioterapeutico.
As composições farmacêuticas da invenção atual po- dem ser formuladas para administração através de várias ro- tas, incluindo a oral, retal, transdérmica, parenteral (sub- cutânea, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica e intramuscular) , tópica, intranasal, ou atra- vés de um supositório. Tais combinações são preparadas de uma forma bem conhecida na arte farmacêutica e são compos- tas, como o ingrediente ativo, pelo menos por um composto da invenção atual conforme descrito aqui acima, e um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farma- ceuticamente aceitável" significa a aprovação através de uma agência controladora do Governo Federal ou Estadual ou Iis- tada na Farmacopéia Americana ou outras Farmacopéias geral- mente reconhecidas para uso em animais e, mais especialmen- te, em seres humanos.
Durante a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção atual, o· ingrediente ativo usual- mente é misturado com um veículo ou excipiente, o qual pode- rá ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido. As com- posições podem estar na forma de tabletes, pílulas, cápsu- las, comprimidos, grânulos, pós, losangos, sachês, drágeas, elixires, suspensões, dispersões, emulsões, soluções, xaro- pes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido) , un- güentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e rígidas, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós em embalagens estéreis. Os veículos poderão ser quaisquer daqueles utili- zados convencionalmente e são limitado somente pelas consi- derações químico-físicas, tais como a solubilidade e a falta de reatividade com o composto da invenção, e pela rota de administração. A escolha do veículo será determinada pelo método específico utilizado para administrar a composição farmacêutica. Alguns exemplos de veículos adequados incluem lactose, glicose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, a- midos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, traga- canto, gelatinas, silicato de cálcio, celulose microcrista- lina, polivinil pirrolidona, celulose, água e metil celulo- se. As formulações, adicionalmente, podem incluir agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio, e ó- leo mineral; agentes umidificantes, tensoativos, agentes e- mulsificantes e de colocação em suspensão; agentes conser- vantes, tais como metil- e propilidroxibenzoatos; agentes adoçantes; agentes de sabor, corantes, agentes de solução tampão (por exemplo, acetatos, citratos ou fosfatos), agen- tes desintegrantes, agentes umidificantes, agentes anti- bacterianos, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico ou bisulfito de sódio), agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiaminatetracético), e agentes para o ajuste de toni- cidade, tais como cloreto de sódio. Outros veículos farma- cêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e ó- leos, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vege- tal ou sintéticos, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes, polietileno gli- cóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sinté- ticos. A água é um veículo preferido quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. Soluções sali- nas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como veículos líquidos, especialmente para soluções injetáveis.
Para a preparação de composições sólidas, tais co- mo tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da invenção atual. Quando é feita referência a es- tas composições de pré-formulação como sendo homogêneas, is- to significa que o ingrediente ativo é dispersado uniforme- mente em toda a composição, de forma que a composição possa ser rapidamente subdividida em formas de dosagem unitária efetiva iguais, tais como tabletes, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosa- gem unitária do tipo descrito acima contendo, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da invenção atu- al.
Qualquer método pode ser utilizado para preparar as composições farmacêuticas. As formas de dosagem sólida podem ser preparadas através de granulação úmida, granulação seca, compressão direta, e semelhantes.
As formas de dosagem sólida da invenção atual po- derão ser revestidas ou compostas de outra forma, para pro- duzirem uma forma de dosagem que apresente a vantagem de a- ção prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode ser composto de um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou para ter uma liberação retardada. Pode ser utilizada uma variedade de materiais para tais camadas ou revestimentos entéricos,
tais materiais, incluindo uma quantidade de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais mate- riais como shellac, álcool cetilico, e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as composições da in- venção atual poderão ser incorporadas, para administração oral ou através de injeção, incluem soluções aquosas, xaro- pes com sabor adequado, suspensões aquosas ou oleosas, e e- mulsões com sabor com óleos comestíveis, tais como óleo de algodão, óleo de gergelin, óleo de coco, ou óleo de amendo- im, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Composições para inalação ou isolamento incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos far- maceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas poderão conter excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito a- cima. De preferência, as composições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistê- mico. As composições, preferentemente em solventes farmaceu- ticamente aceitáveis, poderão ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas poderão ser aspiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dis- positivo de nebulização poderá ser ligado a uma tenda com mascara de face, ou uma máquina de respiração de pressão po- sitiva intermitente. As composições em solução, suspensão, ou pó, poderão ser administradas, de preferência, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que administram a formulação de uma forma apropriada.
Outra formulação utilizada nos métodos da invenção atual utiliza dispositivos de administração transdérmicos ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos poderão ser utilizados para fornecerem uma infusão continua ou descontí- nua dos compostos da invenção atual em quantidades controla- das. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na arte.
Ainda em outra realização, a composição é prepara- da para administração tópica, como por exemplo, um ungüento, um gel, uma gota ou um creme. Para administração tópica em superfícies do corpo utilizando, por exemplo, cremes, gels, gotas, ungüentos e semelhantes, os compostos da invenção a- tual podem ser preparados e aplicados em um diluente fisio- logicamente aceitável com ou sem um veículo farmacêutico. A invenção atual poderá ser utilizada topicamente ou transder- micamente para o tratamento de câncer, por exemplo, melano- ma. Auxiliares para as formas básicas tópicas ou de gel po- derão incluir, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, polímeros em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e álcoois de cera de madeira.
Formulações alternativas incluem as aspersões na- sais, formulações de liposoma, formulações de liberação len- ta, formulações de liberação controlada e semelhantes, con- forme são conhecidos na arte.
As composições, de preferência, são formuladas em uma forma de dosagem unitária. 0 termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente distintas adequa- das como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predetermi- nada de material ativo calculado para produzir o efeito te- rapêutico desejado, em associação com um excipiente farma- ceuticamente adequado.
Na preparação de uma formulação, poderá ser neces- sário moer-se o ingrediente ativo para produzir o tamanho apropriado de partícula antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolú- vel, ele normalmente é moído até um tamanho de partícula de menos de 200 malhas. Se o ingrediente ativo é substancial- mente solúvel em água, o tamanho de partícula normalmente é ajustado através de moagem para produzir uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, em torno de 40 malhas.
Poderá ser desejável administrar-se a composição farmacêutica da invenção localmente na área necessitando de tratamento; isto poderá ser feito, por exemplo, e não para fins de limitação, através de uma infusão no local durante a cirurgia, uma aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com uma cobertura de ferimento após a cirurgia, por intermédio de uma injeção, por intermédio de um catéter, por intermédio de um supositório, ou por intermédio de um implante, o refe- rido implante sendo um material poroso, não poroso, ou gela- tinoso. De acordo com algumas realizações preferidas, a ad- ministração pode ser através de injeção direta, por exemplo, através de uma seringa, no local de um tumor ou de um tecido neoplástico ou pré-neoplástico.
Os compostos poderão também ser administrados por intermédio de qualquer rota conveniente, por exemplo, atra- vés de infusão ou injeção, pela absorção através de revesti- mentos epiteliais (por exemplo, mucosa oral, mucosa renal e intestinal, etc), e poderá ser administrada em conjunto com outros agentes terapeuticamente ativos. É preferível que a administração seja localizada, mas ela poderá ser sistêmica. Além disso, poderá ser desejável introduzir-se as composi- ções farmacêuticas da invenção no sistema nervoso central por qualquer rota adequada, incluindo a intraventricular e a injeção intratecal; a injeção intraventricular poderá ser facilitada por intermédio de um catéter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório. A administração pul- monar também pode ser utilizada, por exemplo, através do uso de um inalador ou nebulizador, e uma formulação com um agen- te aerolizante.
Um composto da invenção atual pode ser administra- do em um sistema de liberação imediata ou em um de liberação controlada. Em uma realização, poderá ser utilizada uma bom- ba de infusão para administrar um composto da invenção, como um que é usado para a administração de quimioterapia para órgãos ou tumores específicos (ver Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). Em uma forma preferida, um composto da invenção é administrado em combinação com um implante polimérico biode- gradável, biocompatível, que libera o composto ao longo de um período de tempo controlado em um local escolhido. Exem- plos de materiais poliméricos preferidos incluem polianidri- dos, poli- ortoésteres, ácido poliglicólicos, ácido polilá- tico, polietileno vinil acetato, copolímeros e misturas dos mesmos (Ver, "Medicai applications of controlled release", Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla.). Ainda em outra realização, um sistema de liberação controla- da pode ser colocado próximo do alvo terapêutico, dessa for- ma requerendo somente uma fração da dose sistêmica.
Alem disso, de tempos em tempos, as composições farmacêuticas poderão ser formuladas para administração pa- renteral (injeção subcutânea, intravenosa, intraarterial, transdérmica, intraperitoneal ou intramuscular) e poderá in- cluir soluções aquosas e não aquosas de injeção estéril iso- tônica, que podem conter antioxidantes, soluções tampão, bacteriostáticos, e solutos que fazem com que a formulação seja isotônica com o sangue do recipiente a que se destina, e as suspensões estéreis aquosas e não aquosas que incluem agentes de colocação em suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes, e conservantes. Óleos, tais co- mo óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintéti- cos e sabões, tais como sais graxos alcalino metálicos, de amônio, e de trietanolamina, e detergentes adequados poderão também ser utilizados para a administração parenteral. As formulações acima poderão também ser utilizadas para injeção direta e intratumoral. Além disso, para minimizar ou elimi- nar a irritação no local da injeção, as composições poderão conter um ou mais tensoativos não iônicos. Os tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sor- bitan, como monooleato de sorbitan e os derivados de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrófo- ba, formados pela condensação de óxido de propileno com pro- pileno glicol.
As formulações parenterais podem ser apresentadas em recipientes selados de uma só dose ou de doses múltiplas, como ampolas e frascos, e podem ser estocadas em uma condi- ção seca - congelada (liofilizada, requerendo somente a adi- ção do veiculo liquido estéril, por exemplo, água, para in- jeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e tabletes do tipo descrito anteri- ormente e conhecido na arte.
Alternativamente, os derivados de jasmonato da in- venção atual podem ser utilizados em hemodiálise, como Ieu- coforese e outros métodos relacionados, por exemplo, o san- gue é extraído do paciente por vários métodos, tais como di- álise, através de uma membrana de fibra oca/de coluna, esto- jo, etc, é tratado com os derivados de jasmonato ex-vivo, e é retornado para o paciente após o tratamento. Tais métodos de tratamento são bem conhecidos e descritos na arte. Ver, por exemplo, Kolho et al. (J. Med. Virol. 1993, 40 (4): 318 - 21); Ting et al (Transplantation, 1978, 25 (1): 31 -3); os teores dos quais são incorporados aqui como referência na sua integridade.
A quantidade de um composto da invenção que será efetivo no tratamento de um distúrbio ou condição especifi- ca, incluindo o câncer, dependerá da natureza do distúrbio ou da condição, e pode ser determinada através de técnicas clinicas standard. Além disso, ensaios in vitro opcionalmen- te poderão ser utilizados para auxiliar a identificação das faixas ótimas de dosagens. A dosagem exata a ser utilizada na formulação dependerá também da rota de administração, e da seriedade da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do prático e cada circunstância do paciente. Uma dosagem preferida ficará dentro da faixa de 0, 01 - 1.000 mg/kg de peso do corpo, mais de preferência, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg e ainda mais de preferência, 1 mg/kg a 10 mg/kg. As doses efetivas poderão ser extrapoladas das curvas de resposta a dose derivadas de ensaios ou sistemas de teste de modelo in vitro ou de animal.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilus- trar mais completamente certas realizações da invenção. No entanto, de forma alguma, eles devem ser considerados como limitando o amplo escopo da invenção. Uma pessoa adestrada na arte pode rapidamente imaginar várias alterações e modi- ficações dos princípios apresentados aqui sem se afastar do escopo da invenção.
Exemplos EXEMPLO 1 - Citotoxidez de derivados de jasmonato em relação a células de leucemia.
Foram testados derivados novos de jasmonato (com- postos 1- 11) em relação à citotoxidez em três linhas de cé- lulas de câncer:
A) linha de células de leucemia linfoblástica agu- da humana - Molt 4
B) linha de células de carcinoma do cólon murino - CT2 6
C) linha de células de adenocarcinoma humano do seio -MCF-7
Os novos derivados foram também testados em linfó- citos normais (PBL) obtidos de doadores saudáveis e estimu- lados com Fitoemaglutinina (PHA) e TPA. 0 esquema da experi- ência, assim como os valores IC50 obtidos de linhas de célu- las diferentes são listados abaixo.
Esquema da experiência:
Células mononucleares foram isoladas de sangue pe- riférico de doadores saudáveis através de centrifugação e de gradiente de densidade "ficoll-hypaque". As células mono- nucleares foram deixadas se aderirem a pratos plásticos para a remoção dos macrófagos. Os linfócitos periféricos não ade- rentes do sangue (PBL) foram pré-incubados com 0,8 μg/ml de PHA e 5 ng/ml de TPA durante 24h e então utilizados em ou- tras experiências.
As densidades das células eram como se segue: Molt-4 (a 2,5 χ IO4 células em 100 μΐ/poço) , CT26 (a 5 χ IO3 células em 100 μΐ/poço) , MCF7 (a 5 χ IO3 células em 100 ,μl/poço) e PBL (a 1,5 χ 1O5 células em 100 μl/poço) semeadas em placas com 96 poços. As células aderentes (CT26 e MCF7) foram deixadas se aderirem durante a noite.
Os derivados de jasmonato foram adicionados em uma concentração variando de 0,005- 0,5 mM durante 24h. Cada ponto da experiência foi executado em triplicata. As células não tratadas foram usadas como o controle. Os derivados de jasmonato foram preparados como um estoque de 167 mM em 100% de etanol. As diluições foram executadas em meio de cultura e etanol, de forma que a concentração final do etanol em ca- da poço era de 0,6%. Esta concentração de etanol, por si própria, não afetou a viabilidade de qualquer das linhas de células.
A densidade ótica representando as células viáveis foi determinada utilizando-se o ensaio de kit de prolifera- ção de células XTT (Biological Industries, Beit-Haemek, Is- rael ) .
A percentagem de densidade ótica é diretamente proporcional ao número de células vivas na cultura. A cito- toxidez (%) foi calculada da seguinte forma: [(OD das célu- las de controle - OD das células tratadas pelo fármaco)/ OD das células de controle] χ 100.
Resultados
Os IC 50 para os diferentes compostos nas linhas de células diferentes são listados na tabela 1 abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 2 - Seletividade de derivados de jasmona- to: composto 9 e composto"11
Arranjo da experiência
As células mononucleares foram isoladas do sangue periférico de doadores saudáveis e tratadas conforme descri- to acima. As PBL não aderentes foram pré-incubadas com PHA e TPA conforme descrito acima. As células Molt-4 e PBL foram semeadas em placas com 96 poços conforme descrito acima.
Os derivados de jasmonato, o composto 9 e o com- posto 11, foram adicionados em uma concentração variando de 0,005- 0,5 mM durante 24h. Cada ponto da experiência foi e- xecutado em triplicata. As células não tratadas foram utili- zadas como o controle. Os derivados de jasmonato foram pre- parados como um estoque de 167 mM em 100% de etanol e as di- luições no meio foram preparadas conforme descrito acima. A densidade ótica e a percentagem de citotoxidez foram deter- minados conforme descrito acima.
Conforme mostrado nas figuras IA e 1B, existe uma janela terapêutica confortável que permite que os compostos 9 e 11 matem as células leucêmicas sem exercerem um efeito substancial sobre os linfócitos normais. Os resultados de- monstram a habilidade dos compostos da invenção atual de e- xercerem o efeito citotóxico seletivo contra as células can- cerígenas, sem afetarem substancialmente as células normais.
EXEMPLO 3 - Efeito do composto 9 testado in vitro em um ensaio clonogênico (TCA) em tumores derivados de paci- entes diferentes
Arranjo da experiência
Células cancerígenas foram tiradas diretamente de pacientes com câncer, utilizando o ensaio de colônia de tu- mor: xenografos de tumor humano sólido crescendo subcutanea- mente em passagens em série no timo aplástico nu de camun- dongos foram removidos e desintegrados para obter-se células isoladas do tumor. As células viáveis foram adicionadas ao meio de cultura suplementado com agar e colocadas em pratos com 24 poços múltiplos. 0 composto de teste foi aplicado nas culturas que foram incubadas a 37 ° C durante 6-20 dias e monitoradas em relação ao crescimento da colônia utilizando um microscópio invertido. No momento da formação máxima da colônia, as colônias foram contadas e 24h antes da avalia- ção, foram manchadas com um corante vital. Os efeitos do fármaco foram expressos em termos de percentagem de formação de colônia, obtidos por comparação do número médio de colô- nias nos poços tratados com a contagem média de colônia de controles não tratados. Os valores IC50, sendo as concentra- ções de fármacos necessárias para inibir a formação da colô- nia em 50%, foram determinados registrando-se a concentração do composto contra a contagem relativa da colônia. Os resul- tados são detalhados na tabela 2.
Tabela 2. Efeito do composto 9 testado in vitro em um ensaio clonogênico (TCA) em tumores derivados de pacien- tes diferentes
<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>
md: moderadamente diferenciado, pd: pobremente di- ferenciado, ud: não diferenciado
Comparando-se esses valores com os resultados com linhas de células (tabela 1) é evidente que o composto 9 é ainda mais potente contra tumores derivados do paciente do que contra as linhas de células.
EXEMPLO 4 - Habilidade do composto 9 para induzir uma redução nos níveis ATP de células de carcinoma do cólon CT-26
Foi avaliada a habilidade do composto 9 de induzir uma redução nos níveis ATP de células de carcinoma do cólon CT-26. Anteriormente descobriu-se que o jasmonato metil jas- monato natural pode provocar uma redução nos níveis ATP em células cancerígenas (Fingrut et al., 2005 Fingrut O, et al. Br. J. Pharmacol. 146: 800 - 808, 2005). No entanto, estas experiências foram executadas sob condições (dosagem e ex- tensão da exposição) nas quais nenhum efeito citotóxico era evidente porque as células mortas não continham ATP. A fina- lidade das experiências atuais foi de avaliar se uma queda no ATP precede a morte.
Arranjo da experiência
As células CT-26 foram expostas ao composto 9 du- rante 3h e foram medidos os niveis de ATP utilizando-se o ensaio de viabilidade de célula luminescente CellTiter-Glot (Promega, Madison, WI, U.S.A). Conforme pode ser visto na figura 2, o composto 9 induziu a uma queda significativa nos niveis de ATP celular. Além disso, este efeito foi reduzido na presença de niveis elevados de glicose, sugerindo que a glicose pode compensar a redução de ATP induzida pelo com- posto 9, outra vez semelhante a nossa descoberta com metil jasmonato (Fingrut et al, 2005).
Estes dados sugerem a semelhanças entre o mecanis- mo de ação do metil jasmonato natural e o seu composto deri- vado químico 9. Parece portanto que uma queda nos níveis de energia celular poderá precipitar o efeito citotóxico do composto 9.
EXEMPLO 5 - Habilidade do composto 9 para reduzir a metástase experimental das células do melanoma B16 nos pulmões in vivo
Foi determinada a habilidade do composto 9 de re- duzir a metástase das células do melanoma B16 nos pulmões in vivo.
Arranjo da experiência
A experiência foi composta de três grupos de ca- mundongos C57bl (com idade de 12 - 15 semanas, n=12), total de 36, todos inoculados com células de melanoma B16F10, 0,1 ml de B16F10 em PBSxl,inóculos de 7 χ 105 células por camun- dongo. O grupo Ml - não tratado, o grupo M2 - tratado uma vez diariamente, 5 dias por semana durante 3 semanas com o composto 9 foi dissolvido com tensoativos (10 mg/kg, diluído a 1:5 com solução salina, i.v.), e o grupo M3 - um grupo de controle positivo tratado com Paclitaxel uma vez em 7 dias (15 mg/kg, i.v.). Depois de 22 dias, os camundongos foram sacrificados e os pulmões foram pesados. Os pulmões com me- tástase pesaram mais do gue os pulmões normais (cujo peso era em torno de 200 mg) , e uma redução no peso do pulmão em comparação com o de camundongos não tratados tendo um tumor de controle, significa um efeito anti-metastático. Conforme pode ser visto na figura 3, o composto 9 foi muito efetivo em eliminar a metástase do pulmão e um teste t produziu um valor P de 0,000003 para o composto 9 em relação ao contro- le. Os dados sugerem que o composto 9 é um agente anti- can- cerígeno novo muito promissor.
EXEMPLO 6 - Síntese
Métodos sintéticos de exemplo para a preparação de compostos da invenção são apresentados abaixo.
Composto 9:
Em uma solução com agitação de 8-hidroxiquinolina (620 mg, 4,27 mmols) e trietilamina (0,7 ml, 5,12 mmols) em THF seco (20 ml), a 0 ° C sob atmosfera de argônio foi adi- cionada, gota a gota, uma solução de cloreto de jasmonila (900 mg, 3,94 mmols) em THF seco (20 ml) e a mistura da rea- ção foi agitada durante l,5h a 0 ° C, foi deixada aquecer- se até a temperatura ambiente e foi adicionalmente agitada durante 1 hora. 0 solvente foi então evaporado e o resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 aq. saturado (x 2). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e foi concen- trada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por intermédio de VLC (EtOAc/éter de petróleo 1:9) produzindo o composto 9 (728 mg, 55% a) como um óleo amarelo.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 11:
Uma solução de D-glicose anidra (159 mg, 0,883 mmols) em piridina (10 ml) foi aquecida a 100 ° C durante 1 hora. A solução foi deixada resfriar-se até a temperatura ambiente em uma solução do composto 9 (595 mg, 1,7 6 mmols) em piridina (10 ml) e NaH (5 mg de NaH a 60% em óleo, foi lavada com éter de petróleo antes do uso (0,132 mmols)). A mistura da reação foi aquecida a 60 ° C e foi agitada duran- te 4h. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi diluí- do com n-butanol e extraído com uma solução aquosa de K3PO4 (0,1N). A camada orgânica foi lavada com água contendo algu- mas gotas de AcOH e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por VLC (EtOAc) produzindo o composto 11 (45 mg, 14%) como um óleo amarelo.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Embora certas realizações da invenção tenham sido ilustradas e descritas, ficará claro que a invenção não é limitada às realizações descritas aqui. Numerosas modifica- ções, alterações, ou variações, substituições e equivalentes ficarão aparentes para aqueles adestrados na arte sem se a- fastarem do espirito e do escopo da invenção atual, conforme descrito pelas reivindicações que se seguem.

Claims (18)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela estrutura da fórmula I ou fórmula II: <formula>formula see original document page 64</formula> em que na fórmula I: A é selecionado do grupo consistindo em: a) COR1; b) O-COR10; e c) OR11Z R1 é selecionado do grupo consistindo em a) heteroariloxila; b) -0[ (CH2)pOlm-R12; c) um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 64</formula> d) quando pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é haloalquila ou quando R5 e R6, em conjunto com os átomos nos quais eles são ligados, formam uma cicloalquila C3-Cg ou uma cicloalquila C3-C8 substituída por halo, R1 pode ainda representar hidrogênio ou alquila C1-C12 não substituída ou substituída; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C12 não substituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída, OR8, oxo e NR9aR9b; R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um deles, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C12 não substituída ou substituída, haloalquila C1-C12 não substituída ou substituída, cicloalquila C3-Cs não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída, OR8 e NR9aR9b, ou R5 e R6 em conjunto com os átomos nos quais ele são ligados, formam uma cicloalquila C3-C8 ou uma cicloalquila C3-C8 substituída por halo; ou um de R5 e R6 representa um átomo de oxigênio que é ligado ao Ce, dessa forma formando um anel heterocíclico com 6 ou 5 membros contendo oxigênio, respectivamente; em que a ligação entre C9 e Ci0 pode ser uma ligação simples ou dupla; R8, R9a e R9b são cada um deles, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1- C12 não substituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída, glicosila, ou R9a e R9b em conjunto com o nitrogênio no qual eles são ligados podem formar um anel heterocíclico ou heteroaromático não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroatomos adicionais escolhidos de O, Ne S; R10 é escolhido do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C12 não substituída ou substituída, cicloalquila C3-C8 não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída e heteroarila não substituída ou substituída; R11 e R12 são cada um deles, independentemente, hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila; R13 é um grupo de proteção carboxila; R14 é o resíduo de um aminoácido natural ou não natural; η é escolhido de 0, 1 e 2; m é um número inteiro de 1 a 20; e pé um número inteiro de 1 a 12; incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros óticos, isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de A ser COR1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula I, R1 é heteroariloxila, preferivelmente quinoliniloxila; ou em que R1 é -0[(CH2)2O)]4-R12, preferivelmente em que R12 é hidrogênio ou um grupo de proteção trialquilsilil hidroxila; ou em que R1 é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 66</formula> e, preferivelmente, em que R é metila e R14 é resíduo de leucina.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula I, R5 e R6 em conjunto com os átomos de carbono nos quais eles são ligados, formam uma cicloalquila C3-C8 substituída por halo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula I, A é O-CORl0, onde Rl0 é uma alquila C1-C12 não substituída ou substituída.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de na fórmula I, A é OR11, onde R11 é hidrogênio ou um grupo de proteção trialquilsilil hidroxila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de na fórmula I, R2 é oxo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula I, a ligação entre C9 e C10 é uma ligação dupla, e R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um deles hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque na fórmula I, R6 representa um átomo de oxigênio que é ligado em Οβ, dessa forma formando um anel heterocíclico com 5 membros contendo oxigênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula I, o referido composto é escolhido do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 68</formula>
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável, e um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 como um ingrediente ativo.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato da composição estar em uma forma adequada para administração oral, ou em que a composição está em uma forma adequada para administração oral, administração intravenosa por injeção, administração tópica, administração por inalação, ou administração através de um supositório.
13. Método para a inibição da proliferação de células de câncer in vitro, CARACTERIZADO pelo fato de compreender o contato das referidas células de câncer com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato do câncer ser um câncer de mamífero, preferivelmente em que o mamífero é um ser humano; ou em que o câncer é selecionado do qrupo consistindo em: distúrbios Iinfo-proliferativos, câncer do seio, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer pancreático, câncer da tireóide, câncer da cabeça e do pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer da pele, câncer dos rins, assim como metástases de todos os acima, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em carcinoma hepatocelular, hepatoma, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, carcinoma esofageal, carcinoma da tireóide, ganglioblastoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdoteliosarcoma, carcinoma invasivo ductal, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente diferenciado ou não diferenciado), carcinoma de célula renal, hipernefroma, adenocarcinoma hipernefróide, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, tumor testicular, carcinoma dos pulmões, incluindo carcinoma dos pulmões de células pequenas, não pequenas e células grandes, carcinoma da bexiga, glioma, astrocioma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, malignidades hematopoiéticas incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma e incluindo: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de Célula mastóide, mieloma múltiplo, linfoma mielóide, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da próstata, câncer do seio, câncer da pele, câncer do cólon, câncer do pulmão, câncer pancreático, linfoma, mieloma, leucemia, câncer da cabeça e do pescoço, câncer dos rins, câncer do estômago, câncer do ovário, câncer dos ossos, câncer do fígado ou câncer da tireóide, ou em que o câncer é selecionado de leucemia, incluindo leucemia Iinfoblástica, carcinoma do pulmão, melanoma, câncer dos rins, câncer do estômago e câncer do cólon.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer em um indivíduo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato do indivíduo ser um mamífero, preferivelmente um humano, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em: distúrbios Iinfo-proliferativos, câncer do seio, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer pancreático, câncer da tireóide, câncer da cabeça e do pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer da pele, câncer dos rins, assim como metástases de todos os acima, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em: carcinoma hepatocelular, hepatoma, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, carcinoma esofageal, carcinoma da tireóide, ganglioblastoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdoteliosarcoma, carcinoma invasiso ductal, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente diferenciado, ou não diferenciado), carcinoma de célula renal, hipernefroma, adenocarcinoma hipernefróide, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, tumor testicular, carcinoma dos pulmões, incluindo carcinoma dos pulmões de células pequenas, não pequenas e células grandes, carcinoma da bexiga, glioma astrocioma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, malignidades hematopoiéticas, incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma e incluindo: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de célula mastóide, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da próstata, câncer do seio, câncer da pele, câncer do cólon, câncer do pulmão, câncer pancreático, linfoma, mieloma, leucemia, câncer da cabeça e do pescoço, câncer dos rins, câncer do estômago, câncer do ovário, câncer dos ossos, câncer do fígado ou câncer da tireóide, ou em que o câncer é selecionado de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica, carcinoma dos pulmões, melanoma, câncer dos rins, câncer do estômago e câncer do cólon.
17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de câncer em um indivíduo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de o indivíduo é um mamífero, preferivelmente um ser humano, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em: distúrbios Iinfo-proliferativos, câncer do seio, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer pancreático, câncer da tireóide, câncer da cabeça e do pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer da pele, câncer dos rins, assim como metástases de todos os acima, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em: carcinoma hepatocelular, hepatoma, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, carcinoma esofageal, carcinoma da tireóide, ganglioblastoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdoteliosarcoma, carcinoma invasiso ductal, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente diferenciado, ou não diferenciado), carcinoma de célula renal, hipernefroma, adenocarcinoma hipernefróide, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, tumor testicular, carcinoma dos pulmões, incluindo carcinoma dos pulmões de células pequenas, não pequenas e células grandes, carcinoma da bexiga, glioma astrocioma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma do cólon, carcinoma retal, malignidades hematopoiéticas, incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma e incluindo: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de célula mastóide, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, ou em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da próstata, câncer do seio, câncer da pele, câncer do cólon, câncer do pulmão, câncer pancreático, linfoma, mieloma, leucemia, câncer da cabeça e do pescoço, câncer dos rins, câncer do estômago, câncer do ovário, câncer dos ossos, câncer do fígado ou câncer da tireóide, ou em que o câncer é selecionado de leucemia, leucemia linfoblástica, carcinoma dos pulmões, câncer dos rins, câncer do estômago e câncer do colon.
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