BRPI0619667A2 - método para tratar um indivìduo em risco de ter doença crÈnica renal (ckd), método para tratar um indivìduo sensìvel a ou sofrendo de calcificação de tecidos moles e método para tratar um indivìduo suscetìvel a ou sofrendo de hiperparatiroidismo secundário - Google Patents
método para tratar um indivìduo em risco de ter doença crÈnica renal (ckd), método para tratar um indivìduo sensìvel a ou sofrendo de calcificação de tecidos moles e método para tratar um indivìduo suscetìvel a ou sofrendo de hiperparatiroidismo secundário Download PDFInfo
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Abstract
MéTODO PARA TRATAR UM INDIVìDUO EM RISCO DE TER DOENçA CRÈNICA RENAL (CKD), MéTODO PARA TRATAR UM INDIVìDUO SENSìVEL A OU SOFRENDO DE CALCIFICAçãO DE TECIDOS MOLES E MéTODO PARA TRATAR UM INDIVìDUO SUSCETìVEL A OU SOFRENDO DE HIPERPARATIROIDISMO SECUNDáRIO. Um indivíduo com sintomas da doença crónica renal (CKD) que não tem doença renal em estágio final (ESRD), pode ser tratado por administração oral de uma composição farmacêutica como um ingrediente ativo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto lantanum não-tóxico. A administração de um composto lantanum pode prevenir o progresso de CKD, tratar a calcificação de tecidos moles, e tratar hiperparatiroidismo secundário.
Description
"MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO EM RISCO DE TER DOENÇA CRÔNICA RENAL (CKD), MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SENSÍVEL A OU SOFRENDO DE CALCIFICAÇÃO DE TECIDOS MOLES E MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SUSCETÍVEL A OU SOFRENDO DE HIPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO". Campo da invenção
Esta invenção refere-se ao tratamento de indivíduos em risco de ter doença renal crônica (CKD), tendo do estágio um ao estágio quatro de CKDf suscetível a ou sofrendo de calcificação do tecido mole associado com CKD, ou suscetível a ou sofrendo de hiperparatiroidismo secundário, através da administração oral de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não- tóxico.
Histórico da invenção
A doença renal crônica (CKD) é um problema de saúde pública mundial. De acordo com a "National Health and Nutrition Examination Survey" (NHANES), o número de indivíduos CKD nos Estados Unidos irá aumentar de aproximadamente 2 6 milhões em 2 0 04 para aproximadamente 40 milhões em 2020. Uma das maiores complicações de CKD é o elevado nível de fosfato no sangue, resultando em uma incapacidade do rim em remover fosfato do corpo através de secreção pela urina. 0 nível excessivo de fosfato no sangue resulta no desenvolvimento dos indivíduos CKD de hiperfosfatemia. 0 número de indivíduos, nos Estados Unidos, com hiperfosfatemia irá aumentar de aproximadamente 1 milhão em 2 005, a cerca de 2,8 milhões em 2020.
Atualmente, a "Food and Drug Administration - (FDA)" tem limitado o tratamento de hiperfosfatemia usando ligantes de fosfato aos indivíduos com "Doença renal em estágio final" (ESRD), ou seja, estágio cinco de CKD. Esta sub- população de indivíduos CKD representa apenas 1% da população de indivíduos CKD total.
A hiperfosfatemia em indivíduos ESRD pode ser controlada usando ligantes de fosfato a base de cálcio, sevelamer (ou seja, um polímero carregado positivamente disponível, por exemplo, como a tabela Renagel® (hidrocloreto de sevelamer) da Genzyme em Cambridge, MA) , e ligantes a base de alumínio. Indivíduos que receberam ligantes a base de cálcio freqüentemente são incapazes de conseguir os níveis desejáveis de fosfato sem exceder sua ingestão diária recomendável de cálcio e são carregados com a quantidade de fármaco que ele deve ingerir. Adicionalmente, os ligantes a base de cálcio podem causar hipercalcemia e uma exacerbada calcificação ectõpica como descrito, infra. Os indivíduos que são prescritos com Sevelamer também têm uma pílula grande intratável carregada devido à perda de potência deste fármaco. Os ligantes a base de alumínio, apesar de altamente potentes e eficazes, estão associados com o sistema nervoso central e a toxidade óssea quando utilizado durante longos períodos de tratamento.
O carbonato de lantanum na forma de um tablete mastigável (disponível como Fosrenol®, da Shire Pharmaceuticals, Wayne, PA) também foi aprovado pelo FDA para tratar a hiperfosfatemia em indivíduos ESRD. Apesar de outros ligantes de fosfato problemáticos, os ligantes a base de cálcio são potentes com um regime de dosagem tratável, não causam a hipercalcemia, e não são tóxicos em longos períodos de tratamento.
A patente U.S. No. 5,968,976 (cedida para a Shire Pharmaceuticals) descreve uma composição farmacêutica compreendendo um hidrato de carbonato de lantanum tendo a fórmula La2 (CO3) 3*xH20, onde χ tem um valor entre 3 a 6, para tratar hiperfosfatemia em indivíduos ESRD. Os processos para preparar esta composição e um método para tratar a hiperfosfatemia em indivíduos ESRD usando esta composição são também descritos.
Entretanto, existe uma necessidade contínua na técnica para tratar indivíduos que estão em risco de ter CKD ou que tem formas variadas de CKD não quantificando para ESRD. Esta invenção é baseada na surpreendente descoberta de que os referidos indivíduos e indivíduos suscetíveis a ou sofrendo de calcificação de tecidos moles associadas com CKD ou hiperparatireoidismo secundário também podem ser beneficiados com a administração de ligantes de fosfato baseado nos compostos de lantanum.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, um método para tratar um indivíduo: (1) em risco de ter CKD; (2) tendo do estágio um ao estágio quatro CKD; (3) suscetível a ou sofrendo de calcificação de tecidos moles associada com CKD; (4) suscetível a ou sofrendo de hiperparatireoidismo secundário é provido; ou (5) suscetível a ou sofrendo de outras ainda não descobertas condições requerendo o controle da absorção de fosfato, compreendendo a administração oral de uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não- tóxico. Como indicado adiante, a invenção é aplicável ao tratamento de indivíduos exibindo uma ou mais anormalidades funcionais ou anormalidades estruturais, indicando risco para, suscetibilidade para, ou informando o diagnóstico para qualquer um dos estágios de um a quatro para CKD,' calcificação de tecidos moles associada com a referida CKD, ou hiperparatireoidismo secundário.
Quando um composto de lantanum é administrado ao referido indivíduo, é possível reduzir se não interromper o progresso de CKD, a calcificação de tecidos moles associada com CKD, e/ou o hiperparatireoidismo secundário.
As características acima e muitas outras vantagens de assistência da invenção serão entendidas melhor por referência a descrição detalhada a seguir.
Descrição detalhada da invenção
Definição geral:
Como utilizado aqui, os termos "tratar", "tratando", ou "tratamento" significam a prevenção, redução, melhora, alívio parcial ou completo, ou cura de CKD, calcificação de tecido mole, hiperparatireoidismo secundário, ou outras condições ainda não descobertas que requerem controle da absorção de fosfato. Por exemplo, o tratamento de um indivíduo em risco de ter ou tendo um dos estágios de um a quatro de CKD pode significar a redução dos níveis elevados anormais de fosfato no soro; a prevenção de calcificação de tecidos moles; ou a redução dos níveis elevados anormalmente do hormônio paratireóide (PTH).
O termo "sintoma(s)" daqueles em risco de ou tendo CKD, calcificação de tecidos moles associada com CKD, ou hiperparatireoidismo secundário pode ser qualquer uma das anormalidades funcionais ou estruturais vivenciadas pelo indivíduo e indicando disfunção renal, por exemplo, aquela descrita em doença renal crônica, infra. Dentre outras anormalidades, como um exemplo, um ou mais dos sintomas a seguir podem indicar o risco para ou a presença de CKD: uma concentração de creatinina acima de cerca de 1,6 mg/dL, uma concentração de uréia-nitrogênio no sangue (BUN) acima de cerca de 2 0 mg/dL, um nível de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dL, qualquer quantidade detectável de sangue na urina, uma concentração de proteína na urina acima de cerca de 100 mg/dL, uma concentração do hormônio paratireóide (PTH) intacto no sangue acima de cerca de 150 pg/mL, ou uma proporção de filtrado glomerular (GFR) abaixo de cerca de 90 mL/min/1,73m2 .
Adicionalmente, como utilizado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um mamífero (por exemplo, qualquer paciente da clínica veterinária, tal como, um animal doméstico, tal como um cachorro ou um gato) , ou um paciente humano.
O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma faixa aceitável para um parâmetro particular específico quando determinado por um técnico no assunto,
o que dependerá, em parte, de como o valor é medido ou determinado, por exemplo, as limitações do sistema de medida. Por exemplo, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20% de um valor determinado. Alternativamente, particularmente com relação ao sistema ou ao processo biológico, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmente, dentro de 5 vezes e, mais preferivelmente, dentro de 2-vezes, de um valor. Composto de lantanum
Os compostos de lantanum úteis no método da invenção incluem sais de lantanum, hidratos, e solventes. Os sais de lantanum que podem ser utilizados incluem, carbonato de lantanum, hidrato de carbonato de lantanum, hidroxicarbonato de lantanum, cloreto de lantanum, acetato de lantanum, lactato de lantanum, outros sais orgânicos de lantanum, óxido de lantanum, e hidreto de lantanum. Os hidroxicarbonatos de lantanum são descritos ainda no pedido de patente provisório norte-americano No.: 60/591,105, depositado em 27 de julho de 2004, intitulado "Method of Treating Hyperphosphataemia usando Lanthanum Hydroxycarbonate". 0 acetato de lantanum utilizado em um método desta invenção tem um possível efeito benéfico adicional de aumentar a capacidade de tamponamento do pH no corpo.
Os carbonatos de lantanum úteis ou hidratos de carbonato de lantanum tem a fórmula La2 (CO3) 3*xH20, onde χ tem um valor de 0 a 10. Pref erivelmente, χ tem um valor de 3 a 8, dese j avelmente de 3 a 6. Mais pref erivelmente, χ pode ter um valor médio de cerca de 4 e 5. 0 nível de hidratação do composto de lantanum pode ser medido por meio de métodos conhecidos da técnica, tais como análise gravimétrica térmica (TGA).
Doença renal crônica (CKD)
A "National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ("NKF-K/D0QI" ou "K/D0QI"), como relacionado aqui, foi definido como doença renal crônica (CKD) quanto (1) tem um dano renal como definido pelas anormalidades funcionais ou estruturais dos rins durante 3 meses ou mais com ou sem uma proporção diminuída de filtrado glomerular (GFR) ou (2) tendo uma GFR menor que 60 mL/min/1,73m2 durante 3 meses ou mais com ou sem danos renais. A anormalidade funcional ou estrutural é manifestada pelos sintomas ais como, anormalidades patológicas ou marcadores de danos renais, incluindo anormalidades identificadas nos estudos das imagens ou pela composição do sangue ou da urina.
Exemplos de marcadores de danos renais incluem uma concentração de creatinina no plasma acima de cerca de 1,6 mg/dL e uma concentração de uréia-nitrogênio no sangue (BUN) acima de cerca de 2 0 mg/dL. Tipicamente, ambos marcadores são elevados em indivíduos com CKD. Adicionalmente, os marcadores dos danos renais podem incluir hematúria (ou seja, qualquer quantidade desejável de sangue na urina), proteinúria (ou seja, concentrações de proteína na urina acima de cerca de 100 mg/dL) , uma concentração intacta do hormônio paratireóide (PTH) no sangue acima de cerca de 150 pg/mL, ou níveis de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dL. Um marcador específico da doença renal é uma taxa de GFR acima do normal (ou seja, uma GFR acima de cerca de 90 mL/min/l,73m2) , contudo, uma taxa abaixo do normal de GFR também indica CKD.
K/DOQI foi publicada no guia que define cinco diferentes estágios de CKD (Am. J. Kidney Dis., 2001, 37 (suppl. 1):S1-S238). A tabela a seguir provê uma descrição de cada um dos cinco estágios de CKD e as faixas de GFR para cada um dos estágios.
Cinco estágios de doença renal crônica (CKD)
<table>table see original document page 7</column></row><table> A hiperfosfatemia em indivíduos CKD tem efeitos secundários severos. Quando um indivíduo sofre de hiperfosfatemia, o excesso de fósforo no soro precipita o cálcio no soro causando uma calcificação extra- esquelética ectópica difundida. Depósitos de cálcio indesejados podem ocorrer no tecido cardiovascular, resultando em um risco aumentado de complicações cardíovasculares que freqüentemente conduzem a morte. Adicionalmente, o aumento do fosfato no soro diminui a absorção de cálcio no intestino. Estes dois mecanismos trabalham concomitantemente para reduzir os níveis de cálcio no soro.
Uma redução nos níveis de cálcio no soro pode contribuir para um aumento na produção do hormônio paratireóide (PTH) e para o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário. Além disso, estudos recentes mostram que um alto nível de fosfato pode estimular a produção de PTH diretamente e conduzir a um hiperparatireoidismo secundário. O estímulo contínuo da secreção de PTH induz a hiperplasia da glândula paratireóide e pode conduzir a necessidade de uma paratireoidectomia.
Acredita-se que o método da presente invenção envolvendo a administração dos ligantes de fosfato do composto de lantanum não apenas reduzem os níveis de fosfato no plasma, mas também melhora os efeitos de CKD nos indivíduos suscetíveis de ou tendo qualquer um dos estágios de uma a quatro de CKD, incluindo hiperfosfatemia, calcificação extra-esquelética ectópica, hipocalcemia do soro, e hiperparatireoidismo secundário.
Deveria, entretanto, ser entendido que esta invenção não está limitada a qualquer mecanismo bioquímico ou fisiológico particular.
Método para tratar a doença renal crônica (CKD) Uma concretização desta invenção é um método para tratar um indivíduo tendo um sintoma ou sintomas da doença crônica renal (CKD), compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica, contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não-tóxico. Como indicado acima, o indivíduo tratado pode estar em risco de ter CKD ou ter qualquer um dos estágios de um a quatro de CKD como definido acima. Os indivíduos em risco de ter CKD ou aqueles que tem qualquer um dos estágios de um a quatro de CKD que podem ser tratados podem ter um ou mais dos seguintes sintomas: um nível de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dL, uma concentração de creatinina no plasma acima de cerca de 1,6 mg/dL, um BUN acima de cerca de 2 0 mg/dL, qualquer quantidade detectável de sangue na urina, uma concentração de proteína na urina acima de cerca de 100 mg/dL, uma concentração de albumina na urina acima de cerca de 100 mg/dL, uma concentração de hormônio paratireóide intacta no sangue acima de cerca de 150 pg/mL, uma GFR anormal, ou combinações destes sintomas.
O presente método pode ser utilizado para prevenir o progresso da patologia renal, por exemplo, pelo tratamento de um indivíduo participando de um ou mais sintomas do estágio um de CKD para prevenir o desenvolvimento de CKD no indivíduo ou pelo tratamento de um indivíduo tendo o estágio um de CKD para prevenir o progresso da doença para o estágio dois de CKD, e assim por diante.
Método para prevenção da calcificação
Uma outra concretização da presente invenção é um método para tratar a calcificação dos tecidos moles associada com CKD em um indivíduo tendo um sintoma ou sintomas de CKD, pela administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não-tóxico.
A calcificação pode ocorrer em qualquer tecido mole. 0 tecido mole pode incluir tecido arterial, músculo cardíaco, válvulas cardíacas, juntas, pele e tecido de mama. Métodos para tratar hiperparatireoidismo secundário Ainda uma outra configuração da presente invenção é um método para tratar um indivíduo sofrendo de ou tendo um ou mais dos sintomas do hiperparatireoidismo secundário compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não-tóxico.
O hiperparatireoidismo é definido como uma doença em um indivíduo tendo um nível de PTH intacto de cerca de 150 pg/mL ou superior. Os sintomas de hiperparatireoidismo incluem hipocalcemia (ou seja, um nível de cálcio no sangue abaixo de cerca de 8,5 mg/dL), hiperfosfatemia (ou seja, um nível de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dL), e distúrbios ósseos (por exemplo, fraturas ósseas ou dor nos ossos).
Administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum
O composto de lantanum administrado oralmente aos indivíduos de acordo com esta invenção é administrado apropriadamente em formas de dosagens variando de 125 a 2000 mg como lantanum Elemental. Uma dosagem típica para um adulto pode ser de, por exemplo, 375 mg-6000 mg diariamente. Mais preferivelmente, a dosagem é de 375- 3750 mg/dia. A dose pode ser dividida e tomada em cada uma das reivindicações, por exemplo, 250, 500, 750 ou 1000 mg de um tablete, por exemplo, três vezes por dia. Os níveis de soro plasmático podem ser monitorados semanalmente e as dosagens podem ser modificadas até um nível ótimo de fosfato no soro ser alcançado. A administração pode ser conduzida em um regime ininterrupto; o referido regime pode ser um regime de longa duração; por exemplo, um regime permanente, para tratar condições crônicas.
O composto de lantanum pode ser administrado oralmente na forma de tabletes, cápsulas, formulações mastigáveis, ou do gênero. Devido aos seus problemas renais, os indivíduos com CKD necessitam limitar sua ingestão líquida. Portanto, uma formulação de um composto de lantanum que pode ser ingerida sem ou com quantidades limitadas de líquidos é desejável. Por exemplo, um composto de lantanum, na forma de, por exemplo, glóbulos, tabletes comprimidos, pó, ou grânulos peneirados, podem ser borrifados no alimento.
O composto de lantanum é administrado nas formulações de modo que os níveis de lantanum no plasma sejam baixos, por exemplo, pelo menos tão baixos como aqueles providos por um meio de curva de concentração onde Cmax, Tmax e AUC são, preferivelmente menores que 1,5 ng/ml, cerca de 12 horas, e menos que 5 0 ng/hora/ml, respectivamente, para uma dosagem de 3 gramas por dia (por exemplo, 1 grama três vezes ao dia) . Preferivelmente, o Cmax e o AUC são menores que 1,1 ng/ml e menores que 32 ng/hora/ml e, dese j avelmente, Cmax e AUC são menores que 0,5 ng/ml e menores que 2 0 ng/hora/ml, para cada uma das dosagens. Os valores de Tmax são essencialmente inalterados pela dose e os valores de Cmax e AUC variam linearmente com a dosagem para a dosagem oral até cerca de 1500 mg/dia. Os valores Cmax e AUC planos para as dosagens acima de cerca de 1500 mg/dia. Todos estes parâmetros tiveram suas médias comuns.
Os excipientes utilizados na formulação administrada pela presente invenção deveriam ser apropriados para a administração dos indivíduos prejudicados renalmente. Os excipientes podem incluir diluentes, ligantes, e lubrificantes/glidantes; outros agentes tais como desintegrantes, colorantes, e aromatizantes/adoçantes podem ser adicionados à formulação.
Os diluentes apropriados podem ser escolhidos a partir de dextratos, xarope de milho, oligossacarídeos, isomaltooligossacarídeos, glicose, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltose, polidextrose, dextrina, amido, frutose, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalte, lactose, sorbitol, celulose microcristalina (tais como Avicel) , ligantes diluentes baseados em sacarose (tais como Nutab, DI-Pac ou Sugartab), açúcar de confeiteiro, diidrato de sulfato de cálcio, trihidrato de lactato de cálcio, amidos hidrolisados (tais como Emdex ou Celutab), dextrose (tais como Cerelose), inositol, cereais sólidos hidrolisados (tais como Matrons ou Mor-Rex), amilose ou glicina. Os lubrificantes/glidantes e agentes misturadores/f luxo podem ser escolhidos de, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, sílica anidra coloidal, óleos vegetais hidrogenados, behenato de glicerila ou monoestearato de glicerila.
Pode ser vantajoso incorporar um antioxidante, por exemplo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado ou hidroquinona nas formulações para melhorar sua vida de armazenagem.
As formulações de tablete podem ser revestidas de acordo com os métodos bem conhecidos da técnica. Como indicado abaixo, as formulações podem, se desejado, incorporar um ou mais dos ingredientes ativos adicionais.
Deve ser entendido que as quantidades dos respectivos ingredientes incorporados na formulação e a duração do tratamento de acordo com a invenção irão variar dependendo do requerimento para tratamento individual do indivíduo.o regime de dosagem preciso será determinado pelo médico atendente ou pelo veterinário que irá, inter alia, considerando os fatores tais como peso corpóreo, idade e sintomas específicos. o medido ou o medido veterinário pode titular a dosagem do composto lantanum administrado ao indivíduo para determinar a dosagem correta para o tratamento. Por exemplo, um medido pode medir um sintoma de CKD (por exemplo, o nível de fosfato no sangue) , em um paciente, prescrito para uma dosagem particular de lantanum para um paciente por uma semana, e avaliar após a semana se a dosagem é apropriada através da medida do mesmo sintoma.
o pedido de patente norte-americano U.S. 10/926,330, intitulada "Pharmaceutical Formulation Comprising Lanthanum Compounds", depositado em 26, de agosto de 2004 e publicado como pedido norte-americano No.: 2005/0079135, em 14 de abril de 2005, é incorporado aqui por referência. Qualquer composto de lantanum, formulação ou dosagem descrita nestes pedidos pode ser utilizado para tratar indivíduos com sintomas de CKD. Administração de um tratamento combinado compreendendo lantanum e vitamina D Freqüentemente, um indivíduo sofrendo dos sintomas de CKD é também deficiente na vitamina D porque, os rins dele ou dela não podem metabolizar muitos pró-hormônios de vitaminas D em metabólitos ativos de vitamina D; e acredita-se que os níveis aumentados de fosfato encontrados nos indivíduos com CKD suprimam a produção do metabólito ativo da vitamina D. Em uma outra concretização da presente invenção, o composto de lantanum, em combinação com a vitamina D ou com um análogo da vitamina D, é administrado a um indivíduo sofrendo dos sintomas de CKD para aliviar a deficiência da vitamina D. Os níveis de vitamina D2 25-hidróxi são inferiores aos valores menores do que cerca de 16 ng/mL e na substituição do próprio tratamento para níveis mais elevados ou iguais a cerca de 16 ng/mL. Os níveis de vitamina D2 1,25-dihidróxi são inferiores aos valores menores que cerca de 22 ng/mL e substituição do próprio tratamento para níveis maiores que cerca de 22 pg/mL. Exemplos de fontes de vitamina D que podem ser assim administrados concomitantemente com o composto de lantanum desta invenção incluem vitamina D 1,25- dihidróxi, o metabólito ativo da vitamina D (calcitriol, rocalcitrol). Exemplos de análogos de vitamina D apropriados incluem doxercalciferol (Hectorol®, disponível na "Bone Care International, Middleton, WI), e paricalcitol (Zemplar®, disponível na "Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
A vitamina D pode ser formulada e administrada usando rotas como descritas, acima. A vitamina D pode ser combinada na mesma formulação que a do composto de lantanum ou pode ser dada em uma formulação diferente da do composto de lantanum. Como descrito acima para o composto de lantanum, o regime de dosagem precisa para a vitamina D será determinado pelo médico atendente ou pelo médico veterinário que irá, inter alia, considerar os fatores tais como peso corpóreo, idade e sintomas específicos. O medido ou o médico veterinário pode ser titulado pela dosagem da vitamina D administrada ao indivíduo para determinar a dosagem correta para o tratamento.
Em uma concretização específica, 100 USP unidades de vitamina D são administradas uma vez por dia e um composto de lantanum é administrado três vezes por dia ao indivíduo requerendo o tratamento.
Administração de um tratamento combinado compreendendo um composto de lantanum e uma fonte de cálcio Como descrito acima, os indivíduos com CKD freqüentemente sofrem de hipocalcemia (ou seja, uma concentração de cálcio no sangue abaixo de cerca de 8,5 mg/dL). Ainda em uma outra concretização desta invenção, um composto de lantanum é administrado em combinação com uma fonte de cálcio para um indivíduo sofrendo dos sintomas de CKD.
Exemplos de forma de cálcio que podem ser co-administrado com lantanum incluem carbonato de cálcio (por exemplo, Tums® disponível na GlaxosmithKline, Uxbridge, UK), acetato de cálcio (por exemplo, PHosLo®, disponível na Nabi Biopharmaceuticals, Boca Raton, FL), e CaCl2.
As dosagens de cálcio (expressas como cálcio Elemental) podem variar de 1 a 1,5 gramas/dia. Um composto de cálcio pode ser combinado na mesma formulação com o composto de lantanum ou pode ser dado em uma formulação diferente que a do composto de lantanum. Um composto de cálcio, se em presença ou na ausência do composto de lantanum na mesma formulação, pode ser formulado e administrado usando as rotas como descrito, supra. 0 regime de dosagem exata para o cálcio será determinado pelo médico atendente ou pelo médico veterinário que irá, inter alia, considerar fatores tais como peso corpóreo, idade e sintomas específicos 0 medido ou o veterinário pode titular a dosagem de cálcio administrado ao indivíduo para determinar a dosagem correta para o tratamento. Em uma configuração específica, de 1-2 tabletes contendo cálcio e composto de lantanum, são administrados, cada um, três vezes por dia.
Administração de um tratamento combinado compreendendo lantanum e vitamina K.
Um indivíduo sofrendo dos sintomas de CKD pode ser deficiente na vitamina K. Em uma outra concretização da presente invenção, o composto de lantanum, em combinação com vitamina K, á administrado ao indivíduo sofrendo dos sintomas de CKD para aliviar a vitamina K deficiente. Exemplos de fontes de vitamina K incluem vitamina Kl (filoquinona) , vitamina K2 (menaquinona) , e vitamina K3 (menadiona).
A vitamina K pode ser formulada e administrada usando as rotas como descrito acima. A vitamina K pode ser combinada na mesma formulação que a do composto de lantanum ou pode ser dada em uma formulação diferente que a do composto de lantanum. Como descrito acima para o composto de lantanum, o regime de dosagem precisa para a vitamina K será determinado pelo atendente médico ou pelo médico veterinário que irá, inter alia, considerar os fatores tais como peso corpóreo, idade, e sintomas específicos. 0 médico ou o médico veterinário pode titular a dosagem de administração da vitamina K para um indivíduo para determinar a dosagem correta para o tratamento.
Em uma concretização específica, 2,5mg a 25mg de vitamina Kl são administrados uma vez por dia e um composto de lantanum é administrado três vezes ao dia para um indivíduo requerendo o tratamento.
EXEMPLO: Redução da calcificação renal com o tratamento por lantanum.
Ratos fêmeas Crl:CD (SD) Br (VAFplus) (disponibilizados por Charles River Laboratories, em Wilmington, MA), foram dosados oralmente com uma dosagem diária de 0, 100, 500 ou 1500 mg (sal)/kg de carbonato de lantanum durante 104 semanas. Ratos fêmeas Crl:CD (SD) Br (VAFplus)
desenvolveram, espontaneamente, uma patologia renal, incluindo, mineralização com a idade. Na semana 105, o exame patológico dos rins destes ratos foi realizado. Aproximadamente 50% (n=12 0) dos ratos que não foram dosados com o carbonato de lantanum demonstraram evidência de mineralização pélvica/papilar, enquanto aproximadamente apenas 35% (n=60) , 5% (n=60), e 1,7% (n=60) dos ratos dosados com 100, 500 e 1500 mg (sal)/kg/dia, respectivamente, demonstraram evidências de mineralização pélvica/papilar. Além disso, aproximadamente 63% (n=120) dos ratos que não foram dosados com o carbonato de lantanum demonstraram evidente hiperplasia celular transicional em seus rins, enquanto, aproximadamente, apenas 48% (n=60) , 23% (n=60) , e 7% (n=60) dos ratos dosados com 100, 500 e 1500 mg (sal)/kg/dia, respectivamente, demonstraram evidência de hiperplasia celular transicional. A hiperplasia celular transicional é uma resposta a um trauma causado pela presença não natural de mineral no tecido, assim, a mineralização e a hiperplasia estão proximamente ligados. Este estudo indica que a administração oral do carbonato de lantanum reduz a calcificação renal.
0 pedido de patente norte-americano No.: U.S. 11/272,569 intitulado "Stabilized Lanthanum Carbonato Compositions" , depositado no mesmo dia que a presente aplicação é incorporada por referência.
A presente invenção não está limitada ao escopo das concretizações específicas descritas acima. Ao contrário, várias modificações da invenção em adição àquelas descritas aqui serão percebidas pelos técnicos no assunto a partir da descrição apresentada acima. As referidas modificações pretendem estar dentro do escopo de proteção da presente invenção e nas reivindicações a seguir. Todas as referências aqui citadas, incluindo todas as patentes, publicações de pedidos de patente, e artigos científicos publicados, são aqui incorporados por referência em sua íntegra, para todos os propósitos.
Claims (13)
1. Método para tratar um indivíduo em risco de ter doença crônica renal (CKD) , tendo um estágio de um a quatro de CKD, suscetível de ou sofrendo de uma calcificação de tecidos moles associada com CKD, ou suscetível de sofrer e hiperparatireoidismo secundário, caracterizado pelo fato de compreender administrar oralmente ao indivíduo uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto lantanum não tóxico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um mamífero.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um ser humano.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto lantanum ser um sal de lantanum selecionado a partir de carbonato de lantanum, hidrato de carbonato de lantanum, hidroxicarbonato de lantanum ou cloreto de lantanum.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o composto lantanum ser um carbonato de lantanum ou hidrato de carbonato de lantanum tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 18</formula> Onde χ tem um valor de 0 a 10.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a quantidade eficaz de lantanum Elemental no composto de lantanum é de cerca de 375 mg/kg/día a cerca de 3750 mg/kg/dia.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter pelo menos uma das seguintes características: um nível de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dL, uma concentração de creatinina no plasma acima de cerca de 1,6 mg/dL, um nível de uréia- nitrogênio no sangue (BUN) acima de cerca de 2 0 mg/dL, qualquer quantidade detectável de sangue na urina, uma concentração de proteína na urina acima de cerca de 100 mg/dL, uma concentração de albumina na urina acima de cerca de 100 mg/dL, uma concentração de hormônio paratireóide intacto (PTH) no sangue acima de cerca de -150 pg/mL, ou uma proporção de filtrado glomerular (GFR) abaixo de cerca de 90 mL/min/l,73m2 .
8. Método para tratar um indivíduo em risco de ter uma doença renal crônica (CKD), ou tendo um estágio de uma a quatro de CKD, caracterizado pelo fato de compreender a administração oral ao indivíduo de uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não-tóxico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser tratado para reduzir ou interromper o progresso de CKD.
10. Método para tratar um indivíduo sensível a ou sofrendo de calcificação de tecidos moles, associada com a doença renal crônica (CKD), caracterizado pelo fato de compreender administrar, oralmente, a um indivíduo uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de lantanum não-tóxico.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o tecido mole ser tecido arterial, músculo cardíaco, válvulas do coração, pele, ou uma combinação destes.
12. Método para tratar um indivíduo suscetível a ou sofrendo de hiperparatiroidismo secundário, caracterizado pelo fato de compreender administrar, oralmente, a um indivíduo uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo, uma quantidade eficaz de um composto de lantanum não-tóxico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o indivíduo tem uma concentração de hormônio paratireóide no sangue acima de cerca de 150 pg/mL.
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