BRPI0619758A2 - sistema terapêutico transdérmico - Google Patents
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Abstract
SISTEMA TERAPêUTICO TRANSDéRMICO. A presente invenção refere-se a Sistemas Terapêuticas Transdérmicos tendo uma camada adesiva de silicone, a Sistemas Terapêuticas Transdérmicos que proporcionam concentrações específicas no plasma, à sua fabricação e uso.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO"
A presente invenção refere-se a Sistemas Terapêuticos Trans- dérmicos compreendendo uma camada de revestimento, uma camada de reservatório e uma camada adesiva, a Sistemas Terapêuticos Transdérmi- cos tendo perfis de liberação específico, à sua fabricação e uso.
Sistemas Terapêuticos Transdérmicos (TTS) e sua fabricação são geralmente conhecidos na técnica. O EP 1047409 descreve um TTS contendo rivastigmina e um antioxidante. O GB 2203040 descreve um TTS contendo rivastigmina e um polímero hidrofílico.
Esses TTS têm propriedades valiosas. Contudo, há uma neces- sidade por outros TTS mostrando propriedades aperfeiçoadas. Em particu- lar, há uma necessidade em proporcionar TTS para melhorar a aceitação, adesão, tolerabilidade e/ou segurança.
Assim, é um objetivo da presente invenção proporcionar TTS com propriedades aperfeiçoadas de aceitação, adesão, tolerabilidade e/ou segurança.
É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS que tem uma quantidade relativamente grande de ingrediente ativo e tem uma força adesiva para assegurar aplicação segura durante todo o período de aplicação.
É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS que tem uma quantidade relativamente grande de ingrediente ativo sem ter uma expansão inadequadamente grande.
É um outro objetivo da proporcionar um método de tratamento e formulação(ões) com liberação controlada que melhoram substancialmente a eficácia e tolerabilidade da rivastigmina.
É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um mé- todo de tratamento e formulação(ões) com liberação controlada que redu- zem substancialmente o tempo e recursos necessários para administrar ri- vastigmina para benefício terapêutico.
É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um mé- todo de tratamento e formulação(ões) com liberação controlada que melhora substancialmente a aceitação da terapia com rivastigmina.
É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um mé- todo de tratamento e formulação(ões) com liberação controlada que têm substancialmente menos variação inter-individual com relação às concentra- ções de rivastigmina no plasma requeridas para produzir um benefício tera- pêutico sem efeitos colaterais inaceitáveis.
Isso é obtido por um TTS conforme definido na reivindicação 1 e reivindicações dependentes.
A figura 1 mostra um gráfico de barras ilustrando as diferentes forças adesivas de um TTS tendo uma camada adesiva de silicone adicional 1,1 (TTS ne2) e de um TTS não tendo camada adesiva de silicone adicional í (TTS nQ1).
A figura 2 é um gráfico ilustrando as diferentes taxas de permea- ção de rivastigmina através da pele humana com uma espessura total admi- nistrada por meio de um TTS tendo uma camada adesiva de silicone adicio- nal (TTS ne2), ou um TTS não tendo uma camada adesiva de silicone adi- cional (TTS nQ1).
A figura 3 é um gráfico ilustrando as diferentes taxas de permea- ção de rivastigmina através de uma membrana de EVA administrada por meio de um TTS tendo uma camada adesiva de silicone adicional (TTS nQ2), ou um TTS não tendo uma camada adesiva de silicone adicional (TTS ns1).
A figura 4 mostra um gráfico ilustrando os perfis PK no plasma após administração de uma cápsula (acima) ou TTSne2 (abaixo).
Testes com ingredientes ativos para o tratamento de mal de Al- zheimer mostraram, surpreendentemente, que uma linha de adesivo de sili- cone pode ser aplicada a uma matriz de reservatório pobremente adesiva, assim, aumentando significativamente as propriedades adesivas do prepa- rado sem afetar as propriedades termodinâmicas do TTS, isto é, sem reduzir a liberação de ingrediente ativo da matriz e sua permeação através da pele.
As descobertas dos testes quando de aplicação transdérmica de ingredientes ativos para o tratamento de mal de Alzheimer realizados pelas requerentes podem, naturalmente, ser transferidos para outros grupos de ingredientes ativos. Portanto, pode ser afirmado que, em geral, para muitos ingredientes ativos, uma proporção crescente de ingrediente ativo na matriz polimérica adesiva do TTS reduz significativamente as propriedades adesi- vas do TTS se os referidos ingredientes ativos são sólidos em temperatura ambiente. Usualmente, se os ingredientes ativos estão em um estado líquido em temperatura ambiente, grandes quantidades dos assim denominados "polímeros de espessamento" (por exemplo, celulose ou derivados de polia- crilato) têm de ser adicionadas de forma a obter processabilidade mecânica dos polímeros, o que resulta também em uma redução das propriedades adesivas.
A presente invenção proporciona TTS compreendendo uma ca- mada de revestimento, uma camada de reservatório contendo pelo menos um ingrediente ativo e um polímero, uma camada adesiva compreendendo um polímero de silicone e um aderente.
Um TTS de acordo com a invenção mostra propriedades adesi- vas aperfeiçoadas. Ainda e muito surpreendentemente, o TTS assim obtido tem essencialmente o mesmo perfil de liberação quando comparado com um TTS padrão.
A presente invenção é ainda relacionada a um método para me- lhorar substancialmente a eficiência e tolerabilidade de rivastigmina, com- preendendo aplicação de um TTS na faixa de 2 a 50 cm2, a referida formula- ção proporcionando uma concentração média máxima no plasma de cerca de 1 a 30 ng/mL a partir de uma média de cerca de 2 a 16 horas após apli- cação e uma AUC24h de cerca de 25 to 450 ng*h/mL após administração "QD" repetida (isto é, uma vez ao dia).
Um TTS de acordo co a invenção mostra, muito surpreendente- mente, tolerabilidade aperfeiçoada, particularmente eventos adversos gas- trintestinais, tais como náusea e vômito, com relação a níveis equivalente de exposição (AUC24h) da cápsula Exelon®.
A menos que de outro modo indicado, as expressões usadas na presente invenção têm os seguintes significados: O termo "sistema terapêutico transdérmico" denota qualquer dispositivo que é capaz de liberar um ingrediente farmaceuticamente ativo através da pele. Isso inclui, particularmente, dispositivos auto-adesivos, tais como emplastos.
O termo "camada de revestimento" denota a camada remota à pele. Essa camada é, de preferência, impermeável ao ingrediente ativo. Qualquer material adequado ou combinação de materiais pode ser usada. Por exemplo, tereftalato de polietileno (PET), polietileno, polipropileno, poliu- retano, etc. podem ser empregados.
O termo "camada de reservatório" denota uma camada contendo um ou mais ingredientes ativos em conexão com um ou mais polímeros. Em uma modalidade preferida, a camada de reservatório compreende um ingre- diente ativo na forma de uma matriz polimérica.
O termo "camada adesiva" denota a camada que faceia a pele.
Essa camada compreende u8m polímero de silicone e um aderente.
O termo "camada protetora descamável" denota a camada re- mota ao emplastro antes de sua aplicação à pele. Essa camada é, de prefe- rência, impermeável ao ingrediente ativo. Qualquer material adequado ou combinação de materiais pode ser usada. Por exemplo, PET siliconizado, polipropileno siliconizado, polietileno siliconizado, PET revestido com um polímero de flúor, polipropileno revestido com polímero de flúor, polietileno revestido com polímero de flúor, etc. podem ser empregados.
O termo "ingrediente ativo" denota qualquer ingrediente ativo adequado para administração transdérmica. Ingredientes ativos incluem in- gredientes ativos farmacêuticos solúveis em água e também insolúveis em água, os quais podem ser substâncias inorgânicas ou orgânicas. Preferidas são substâncias orgânicas. Os ingredientes ativos deverão ser usados de acordo com sua indicação como analgésicos, antipiréticos, anti-reumáticos, sedativos, agentes hipnóticos, antiepiléticos, depressivos e estimulantes, anestésicos, analgésicos neurolépticos, anti-histaminas, agentes anti- hipertensivos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes psicofar- macológicos, psicolépticos, agentes quimioterapêuticos, por exemplo, antibi- óticos, sulfonamidas, agentes antituberculose (agentes tuberculostáticos) ou também agentes quimioterapêuticos contra infecções tropicais, diuréticos, espamolíticos, agentes cardiovasculares, por exemplo, simpatomiméticos, agentes anti-hipertensivos, estimulantes cardíacos, por exemplo, glicosídeos cardíacos e digitalóides, produtos terapêuticos de açúcar parenterais, ana- lépticos que atuam sob o sistema nervoso central, agentes geriátricos, timolí- ticos (de músculos estriados), agentes anti-Parkinson, agentes cistostáticos, imunossupressores, tônicos e vitaminas, de acordo com B. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980.
De preferência, ingredientes ativos são selecionados do grupo consistindo em agonistas de α-adreno-receptor, agonistas de β-adreno- receptor, bloqueadores de α-adreno-receptor, analgésicos anestésicos, a- nalgésicos não-anestésicos, androgênios, anestésicos, anti-alérgicos, anti- androgênios, anti-anginais, anti-arrítmicos, penicilinas, antidiabéticos, anti- histamínicos, agentes anti-enxaqueca, alcalóides ergot hidratados, antago- nistas de Ca""", antagonistas de serotonina, inibidores de agregação plaque- tária, antidepressivos, broncolíticos, estrogênios, gestagênios, vasodilatado- res, hormônios, fármacos anti-demência (incluindo inibidores de colinestera- se).
Antibióticos preferidos incluem, penicilina, tetraciclina, clorotetra- ciclina, bactracina, nistatina, estreptomicina, neomicina, polimicina, gramici- dina, oxitetraciclina, cloranfenicol, eritromicina, rifampicina, cefazolina, cefo- xitina, cefsulodina, cefotiam e mefoxina. Agentes quimioterapêuticos preferi- dos incluem sulfametazina, sulfamerazina, sulfametizol e sulfisoxazol. Agen- tes sedativos e hipnóticos preferidos incluem hidrato de cloral, pentabarbital, fenobarnital, secobarbital, codeína e carbroma. Glicosídeos cardíacos e digi- talóides preferidos incluem digitoxina e digoxina. Simpatomiméticos preferi- dos incluem epinefrina.
Em particular, antipiréticos, analgésicos e anti-reumáticos podem ser usados como o ingrediente ativo na apresentação de acordo com a in- venção em uma forma solúvel em água ou uma forma insolúvel em água adequada, por exemplo, propifenazona, aminofenazona, aspirina (ASA), an- tipirina, metil nifenazina, melaminsulfona, sulfenazona, fenacetina, pentazo- cina, lactofenina, paracetamol, quinina, ácido fluofenânico, ácido mefanâni- co, ácido tolfenâmico, ácido meclofenâmico, ácido niflúmico, clonixina ou clonixidina, flunixina, ibuprofen, suprofen, cetoprofen, fenoprofen, pirprofen, diclofenac, ibufenac, ácido proctícico, naproxen, cicloprofen, tolmetina, clopi- rac, ácido tiaprofênico, oxaprozina, ácido fenclózico, feritiazac, clidanac, fen- clonac, fenoprofen, flurbiprofen, carprofen, sulindac, cinmetacina, fenbuten, etodolac, butifufen.
Agente psicofarmacológicos preferidos incluem neurolépticos, antidepressivos, iimolépticos, fármacos timeréticos e tranqüilizantes, tais como tioridazina, imipramina, desimipramina, clomipramina, cetimipramina, 1,1 opipramol, amitriptilina, nortriptilina, reserpina, aromazina, clorpromazina, fluopromazina, metopromazina, trimeprazina, dietazina, prometazina, amino- promazina, mepazina, pipamazina, maprotilina e memantina.
Agentes anti-hipertensivos preferidos incluem oxprenolol e me- toprolol.
De preferência, ingredientes ativos são selecionados do grupo consistindo em fármacos anti-demência, tais como rivastigmina, donepezil, galantamina, selegilina, memanitina e os sais farmacologicamente aceitáveis dos referidos ingredientes ativos.
Inibidores de colinesterase preferidos incluem tacrina, rivastig- mina, donepezil, galantamina, fisostigmina, huperzina A e sais farmacologi- camente aceitáveis dos mesmos.
Preferida é uma combinação de rivastigmina e Memantina como ingredientes ativos.
Ingredientes ativos mais preferidos são escolhidos do grupo consistindo em rivastigmina e hidrogentartrato de rivastigmina. Rivastigmina (Exelon®) é útil no tratamento de pacientes com demência branda a mode- radamente grave do tipo Alzheimer (também conhecida como mal de Al- zheimer), demência associado ao mal de Parkinson e sintomas de lesão ce- rebral traumática.
O termo "polímeros", quando usado com relação à camada de reservatório do ingrediente ativo, denota um polímero selecionado do grupo consistindo em polidimetil-siloxano, poliacrilatos, poliisobuteno, polibutenos e copolímeros em blocos de estireno-isopreno-estireno ou misturas dos mes- mos, respectivamente combinados com resinas.
Polímeros preferidos a serem usados dentro da camada de re- servatório são selecionados do grupo consistindo em poliacrilatos, por e- xemplo, Durotak 2353 da National Starch.
O termo "polímero de silicone" denota polímeros baseados em polidimetil-siloxano, por exemplo, o Bio-PSA Q7-4302 amincompatível da Dow Corning.
O termo "aderente" denota uma substância a qual aumenta a adesividade/aderência da formulação transdérmica. Aderentes preferidos são selecionados do grupo consistindo em óleos de silicone, ésteres de gli- cerina de ácidos de resina hidrogenada, álcool hidroabietílico, ésteres de resina, metil éster hidrogenado de rosina de madeira, éster de rosina de ma- deira parcialmente hidrogenado, ésteres de rosina, etc e combinações des- ses. Conforme apreciado por aqueles versados, TTS são feitos de várias camadas tendo características específicas. Essas camadas podem variar com relação à composição individual è à espessura das camadas distintas.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, os ingredi- entes ativos usados têm uma baixa solubilidade de saturação no adesivo de silicone. A solubilidade de saturação do ingrediente ativo no adesivo de sili- cone é, por exemplo, menos de 15% em peso, de preferência, menos e 10% em peso e, mais preferivelmente, entre 2 e 8% em peso.
A camada adesiva de silicone reduz, de preferência, a permea- ção de ingrediente ativo da camada de reservatório através da pele em não mais do que 40%, especialmente de preferência em não mais do que 20% e, mais especialmente de preferência, em não mais do que 10%.
O peso por área unitária da camada adesiva de silicone está, por exemplo, na faixa de 5 a 60 g/m2, de preferência na faixa de 10 a 30 g/m2.
A composição de acordo com a invenção pode ser usada para administração de uma ampla variedade de agentes ativos. Ingredientes ati- vos adequados são aqueles identificados acima.
Em uma modalidade preferida, a camada de reservatório ainda compreende auxiliares, tais como enchedores, antioxidantes, colorantes, promotores de penetração na pele e/ou conservantes. Tais auxiliares são conhecidos pelo versado e podem ser selecionados de livros texto padrão; veja em particular Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4- Edição, ECV Aulendorf 1996 e "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994), os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência.
Em uma modalidade muito particularmente preferida, a camada de reservatório contém um antioxidante, tal como α-tocoferol, palmitato de ascorbila ou hidróxitolueno butilado (BHT).
Em uma modalidade preferida, a camada de reservatório contém um promotor de penetração na pele, tal como Transcutol, Glicerina, Esteres de Glicerina, Ácidos Graxos, Sais de Ácidos Graxos, Azona, Dietil- Toluolamida, Propileno Glicol, Esteres de Propileno Glicol, Butandiol, Isopro- pil Esteres, Uréia, etc.
Em uma modalidade preferida, a proporção de espessura da camada de reservatório : camada adesiva está entre 5:1 e 1:2, de preferên- cia entre 2:1 a 1:1.
Em uma modalidade preferida, o TTS tem uma força adesiva > 5 N/10 cm2, de preferência > 10 N/10 çm2 . Em uma modalidade preferida, o TTS tem uma força adesiva < 100 N/10 cm2, de preferência < 50 N/10 cm2. A força adesiva é determinada de acordo com procedimentos padrão, por e- xemplo, conforme descrito nos exemplos.
Em uma modalidade preferida, o TTS tem uma faixa de tamanho de 2 a 50 cm2, particularmente de preferência 5 a 20 cm2.
Em uma modalidade preferida, o TTS proporciona uma concen- tração média máxima no plasma de rivastigmina de 1 a 30 ng/mL a partir de uma média de 2 a 16 horas após aplicação com uma AUC24h of 25 a 450 ng•h/mL, particularmente de preferência, o TTS proporciona uma concentra- ção média máxima no plasma de rivastigmina de 2,5 a 20 ng/mL a partir de uma média de 4 a 12 horas após aplicação com uma AUC24h de 45 a 340 ng*h/mL.
Em uma outra modalidade, não apenas a matriz polimérica con- tém o(s) ingrediente(s) ativo(s), mas também a camada adesiva de silicone.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona um TTS o qual incorpora, como agente ativo, um inibidor de colinesterase na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para uso na prevenção, tratamento ou retardo de progressão de demência.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a prevenção, tratamento ou retardo de progressão de demência associada ao mal de Parkinson em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um TTS o qual incorpora, como agente ativo, um inibidor de colinesterase em uma forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a prevenção, tratamento ou retardo de progressão de mal de Alzheimer em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS o qual incorpora, como agente ativo, um inibidor de colinesterase em uma for- ma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
A fabricação de um TTS de acordo com a invenção pode ser realizada através de qualquer método conhecido por aqueles versados.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método prefe- rido para a fabricação de um TTS. Esse método compreende as etapas de:
a.) fabricação do ingrediente ativo em solução adesiva
b.) revestimento do ingrediente ativo em solução adesiva
c.) secagem do ingrediente ativo em solução adesiva
d.) fabricação da solução adesiva de silicone
e.) revestimento da solução adesiva de silicone
f.) laminação da camada adesiva de silicone no fármaco em ca- mada adesiva
g.) perfuração e colocação em bolsa Em um outro aspecto, a invenção proporciona um TTS compre- endendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou sal farmaceuticamente aceitável e que proporciona concentrações específicas no plasma.
Pouco foi publicado em detalhes sobre as propriedades biofar- macêuticas da rivastigmina em seres humanos. Ela é rápida e completamen- te absorvida. Descobriu-se que ela é metabolizada principalmente através de hidrólise por esterases, por exemplo, acetil e butiril colinesterase e tem uma meia-vida no plasma de 1 hora. Ela está sujeita ao metabolismo pré- sistêmico e sistêmico. Descobriu-se que um TTS contendo, rivastigmina pode ser produzido com propriedades vantajosas, por exemplo, melhor tolerabilidade.
A invenção, assim, proporciona um TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou sal farmaceutica- mente aceitável tendo uma concentração média máxima no plasma de cerca de 1 a 30 ng/ml a partir de uma média de cerca de 2 a 16 horas após aplicação.
A invenção ainda proporciona um TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou sal farmaceutica- mente aceitável tendo uma concentração média máxima no plasma de cerca de 1 a 30 ng/ml a partir de uma média de cerca de 2 a 16 horas após aplica- ção e uma AUC24h de cerca de 25 a 450 ng*h/mL após administração "QD" repetida (isto é, uma vez ao dia).
Aqueles versados na técnica estão familiarizados sobre como produzir um TTS tendo os perfis no plasma acima definidos. Aqueles versa- dos na técnica apreciarão que tais perfis no plasma podem ser obtidos vari- ando, por exemplo:
• a composição dos primeiro e/ou segundo componentes, por exemplo, a natureza e quantidade de excipientes e/ou agente(s) ativo(s)
- o tipo de camada adesiva
• a dimensão do emplastro
Um TTS pode ser formulado com os seguintes aspectos em mente:
• o tempo até a liberação de agente ativo (tempo de "lag" ou tempo de retardo)
• a taxa de liberação de agente ativo (rápida ou lenta)
• a duração de liberação de agente ativo (longa ou curta)
• redução de metabolismo de primeiro passe
• melhorar a aceitação pelos pacientes
• reduzir os intervalos de aplicação
Tais aspectos podem ser observados em testes padrão de dis- solução in vitro, por exemplo, em água ou, se desejado, em fluidos corpo- rais, por exemplo, sucos gástricos artificiais.
Pouco foi publicado sobre formulações com liberação tempo- controlada confiáveis que permitem uma liberação em um momento prede- terminado de uma única ou doses repetidas de agentes ativos. Existe uma necessidade por tais formulações, as quais são comercialmente aceitáveis.
Após testagem extensiva, descobriu-se agora que é possível produzir um TTS capaz de liberação, em um momento específico, isto é, com um retardo de tempo ou tempo de "lag", de um agente farmacêutico ativo ou mistura de agente ativo, por exemplo, substancialmente indepen- dente da concentração e tipo de íons presentes no ambiente gastrintestinal, por exemplo, íons de hidrogênio e íons de hidroxila, isto é, independente- mente do pH, íons de fosfato e também independentemente de enzimas, presentes no fluido corporal circundante.
De acordo com a presente invenção, rivastigmina pode ser usa- da na forma da base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. De preferência, a base livre é usada.
As quantidades exatas de doses de agente ativo e do TTS a se- rem administradas dependem de uma série de fatores, por exemplo, a con- dição a ser tratada, a duração desejada de tratamento e a taxa de liberação de agente ativo.
Por exemplo, a quantidade do agente ativo requerida e a taxa de liberação do mesmo podem ser determinadas com base em técnicas in vitro ou in vivo conhecidas, determinando quanto tempo uma concentração de agente ativo em particular permanece no plasma em um nível aceitável para um efeito terapêutico.
Por exemplo, para rivastigmina, dosagens na faixa de 1 mg a 12 mg de agente ativo por dia para um mamífero de 70 ou 75 quilogramas, por exemplo, seres humanos, e em modelos padrão com animais, podem ser usadas.
Os TTS da invenção permitem, por exemplo, a fabricação de formas farmacêuticas para administração uma vez ao dia para pacientes que têm tomado mais de uma dose de um agente ativo por dia, por exemplo, em momentos específicos, de modo que seu tratamento é simplificado. Com tais composições, a tolerabilidade da rivastigmina pode ser aperfeiçoada e isso pode permitir uma maior dose inicial e um número reduzido de etapas de titulação de dose.
Uma tolerabilidade aumentada de rivastigmina proporcionada pelas composições pode ser observada em testes padrão com animais e em experimentos clínicos.
Os exemplos não Iimitativos a seguir ilustram a invenção:
Exemplo
I. Produção de TTS
Os testes exemplificativos a seguir foram conduzidos usando o inibidor de colinesterase rivastigmina presente na forma de sua base livre. Para os testes, os dois TTSs a seguir foram produzidos:
TTS n°1: Porções de substrato com um peso por área unitária de 60 g/m2 tendo a seguinte composição foram produzidas:
rivastigmina (base livre) 30,0% em peso
Durotak® 387-2353 (adesivo de poliacrilato) 49,9% em peso
Plastoid® B (copolímero de acrilato) 20,0% em peso
Vitamina E 0,1% em peso
TTS n°2: Porções de substrato foram produzidas na forma de uma bicamada, uma camada da referida bicamada correspondendo ao TTS n°1. A referida camada é proporcionada com uma camada adesiva de silico- ne tendo um peso por área unitária de 30g/m2, de acordo com a seguinte composição:
Bio-PSA® Q7-4302 (adesivo de silicone) 98,9% em peso Óleo de silicone 1,0% em peso Vitamina E 0,1% em peso
A solubilidade de saturação de rivastigmina na forma de sua ba- se livre no adesivo de silicone é cerca de 5% em peso.
II. Determinação de forca adesiva
A força adesiva de ambos os TTSs foi determinada através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, levando-se em conta os seguintes detalhes:
- tamanho de porções de substrato: 10 cm2
- placa de teste: aço
- ângulo de descamação: 90°
- velocidade de descamação: 300 mm/min
Para ambos os TTSs1 as forças adesivas mostradas na figura 1 foram obtidas. O gráfico da figura 1 mostra claramente que o revestimento da matriz adesiva de acrilato com uma camada adesiva de silicone aumenta significativamente sua força adesiva.
Rivastigmina na forma de sua base livre é liquida em temperatu- ra ambiente. Portanto, foi necessário adicionar um "polímero de espessa- mento" (Plastoid® B) quando de incorporação de 30% em peso de ingredi- ente. Um substrato com baixa força adesiva é, assim, obtido. Quando usan- do uma camada adesiva de silicone adicional, a força adesiva é cerca de cinco vezes aquela de um TTS comparável sem camada adesiva de silicone adicional.
III. Propriedades de Permeacão
De forma a determinar se a aplicação de uma camada adesiva de silicone adicional afeta a liberação de ingrediente ativo, a permeação de rivastigmina através de pele humana de espessura total e membranas de EVA foi testada para ambos os TTSs. Para os referidos testes de permea- ção, as seguintes condições se aplicaram: A pele humana de espessura total e a membrana de EVA foram, respectivamente, introduzidas em uma célula de difusão de Franz modifica- da. A área de superfície de difusão era de 1,51 cm2. Tampão de fosfato (pH de 5,5) com azida de sódio a 0,1% foi usado como meio aceitador. O meio aceitador tinha um volume de 9 ml. A temperatura de teste foi ajustada para 32 °C por meio de um banho de água, assim, correspondendo à temperatura de superfície da pele humana in vivo.
O meio aceitador inteiro foi substituído por solução aceitadora fresca apos 8, 24, 32, 48, 56 e 72 horas de forma a assegurar condições secas perfeitas durante todo o período-de teste.
O teor de rivastigmina no meio aceitador foi determinado através de HPLC.
Os resultados dos testes de permeação são graficamente mos- trados nas figuras 2 e 3.
Os referidos resultados ilustram que praticamente nenhuma dife- rença com relação às taxas de permeação de rivastigmina presente na for- ma de sua base livre através da pele humana foi observada entre os dois TSSs (figura 2). As ligeiras diferenças eram provavelmente em virtude do uso de um material biológico tal como a pele e puderam ser explicadas atra- vés de variações locais na pele, por exemplo, microlesões ou folículos capi- lares.
De forma a eliminar variações causadas pelo uso de material biológico, os testes de permeação foram repetidos usando uma membrana artificial (membrana de EVA). Os resultados mostrados na figura 3 confir- mam as descobertas obtidas com pele humana de espessura total, isto é, que ambos os TTSs não diferem com relação às suas propriedades de per- meação.
Surpreendentemente, a aplicação da camada adesiva de silico- ne adicional não tem influência sobre a permeação de ingrediente ativo atra- vés da pele.
De acordo com a presente invenção, TTSs tendo força adesiva significativamente maior, ao mesmo tempo em que retêm seu tamanho origi- nal, podem ser, portanto, produzidos. IV. Propriedades Farmacocinéticas
Um estudo de rótulo aberto, grupo paralelo, quatro períodos, do- se proporcionalmente ascendente que avalia TTSn92 de 25 cm2, 10 cm2, 15 cm2 e cápsulas Exelon® BID de 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg e 6 mg em estado uni- forme em pacientes com mal de Alzheimer brando a moderado foi conduzi- do.
Pacientes diagnosticados com mal de Alzheimer brando a mode- rado foram aleatoriamente distribuídos ao tratamento com TTSn92 ou cápsu- la. Os critérios para inclusão foram: paciente homem ou mulher (sem poten- cial de engravidar), 50-85 anos de idade, que preenchiam os critérios (DSM- IV) para demência do tipo Alzheimer. Os pacientes deveriam ter sido diag- nosticados com provável AD de acordo com os critérios do NINCDS - ADR- DA, com um escore MMSE de 10-26 (ambos inclusive) e nenhuma outra condição médica que pudesse ter um impacto sobre os resultados do estu- do.
Baseado em experiência anterior em experimentos clínicos, eta- pas de titulação de 14 dias foram implementadas para esse estudo.
No momento dessa análise, o seguinte número de pacientes terminou cada um dos quatro períodos e foram incluídos na avaliação far- macocinética:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
A farmacocinética da rivastigmina foi investigada apos ambos os tratamentos no último dia de cada período de titulação, exceto com relação às doses mais altas, quando ela foi investigada no terceiro dia de titulação (de forma a não esquecer as amostragens de plasma no caso de interrup- ções precoces em virtude de tolerabilidade mais pobre). Amostras de plasma foram analisadas com relação à rivastigmina usando LC-MS/MS com um limite mínimo de quantificação (LLOQ) de 0,2 ng/mL. Os parâmetros farma- cocinéticos não compartimentais padrão foram derivados dos perfis de con- centração-tempo no plasma usando WinNonIin Pro.
Os parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina são resumidos na Tabela 1 (tratamento com cápsula) e Tabela 2 (tratamento com TTSns2). Os perfis médios de concentração-tempo no plasma (± SD) são mostrados na figura 4.
Durante a aplicação de TTSne2, uma concentração de platô de rivastigmina foi obtida em um tmax mediano de 8,0 h para todos os tamanhos de TTS. A exposição também aumentou superproporcionalmente com au- mento das doses, conforme mostrado na Tabela 3, mas em um ponto menor 1,1 do que com a cápsula, em particular para AUC24h-
A variabilidade inter-indivíduo, conforme avaliado pelos coefici- entes de variação (CVs) para os parâmetros de exposição de rivastigmina (Cmax e AUC24h) era geralmente menor após o emplastro (CVs de 33-48%), quando comparado com a administração oral (CVs de 39-68%).
V. Propriedades Farmacocinéticas
TTSn-2 mostra propriedades farmacológicas aperfeiçoadas quando comparado com uma formulação de cápsula, conforme mostrado em um teste padrão com animais e em experimentos clínicos. Tabela 1. Estatisca descritiva de parametros farmacocineticos de rivastigmina apos administracao de capsula
<table>table see original document page 18</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 19</column></row><table> Tabela 2. Estatística descritiva de parâmetros farmacocinéticos de ri vastigmina após aplicação de TTSn°2
<table>table see original document page 20</column></row><table>
na = não disponível Tabela 3. Extensão de aumento de exposição à rivastigmina com dose crescente
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Claims (26)
1. Sistema Terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo: a) uma camada de revestimento, b) uma camada de reservatório compreendendo um ou mais in- gredientes farmaceuticamente ativos e um ou mais polímeros, c) uma camada adesiva compreendendo um polímero de silico- ne e um aderente.
2. TTS de acordo com a reivindicação 1, em que a camada de revestimento é impermeável ao ingrediente ativo.
3. TTS de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo uma camada protetora descamável adicional.
4. TTS compreendendo: a) uma camada de revestimento, b) uma camada de reservatório contendo pelo menos um ingre- diente farmaceuticamente ativo na forma de uma matriz polimérica e c) uma camada adesiva que tem uma força adesiva entre 10 N/TTS e 100 N/TTS.
5. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo tem uma solubilidade de saturação de menos de 15% em peso, de preferência menos de 10% em peso e, mais preferivelmente, de 2 a 8% em peso no adesivo de silicone.
6. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a camada adesiva de silicone reduz a perme- ação de ingrediente ativo da camada de reservatório através da pele em não mais do que 40%.
7. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a camada adesiva de silicone tem um peso por área unitária na faixa de 5 a 60 g/m2.
8. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo consistindo em agonistas de α-adreno-receptor, agonistas de β-adreno- receptor, bloqueadores de α-adreno-receptor, analgésicos anestésicos, a- nalgésicos não-anestésicos, androgênios, anestésicos, antialérgicos, antian- drogênios, antianginais, antiarrítmicos, penicilinas, antidiabéticos, anti- histamínicos, agentes antienxaqueca, alcalóides ergot hidratados, antagonis- tas de Ca+*, antagonistas de serotonina, inibidores de agregação plaquetá- ria, antidepressivos, broncolíticos, estrogênios, gestagênios, vasodilatado- res, hormônios e agente antidemência.
9. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo consistindo em tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina, fisostigmina, huperzina A e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
10. TSS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, -1,1 caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo consistindo em rivastigmina e hidrogentartrato de rivastigmina.
11. TTS de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a camada de reservatório compreende um polímero escolhido do grupo consistindo em polidimetil-siloxanos, acrilatos, metacrilatos, poliisobutilenos, polibutilenos e copolímeros em bloco de esti- reno-isopreno-estireno ou misturas dos mesmos, respectivamente combina- dos com resinas.
12. TTS de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o aderente é selecionado do grupo consistin- do em óleos de silicone, ésteres de glicerina de ácidos de resina hidrogena- da, álcool hidroabietílico, ésteres de resina, metil éster hidrogenado de rosi- na de madeira, éster de rosina de madeira parcialmente hidrogenada, éste- res de rosina, etc. e combinações desses.
13. TTS de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o aditivo é escolhido do grupo consistindo em óleos de silicone e resinas.
14. TTS de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo também está contido na camada adesiva de silicone.
15. TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e proporcio- nando uma concentração máxima no plasma de cerca de 1 a 30 ng/ml a par- tir de uma média de cerca de 2 a 16 horas após aplicação.
16. TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e proporcio- nando uma concentração máxima no plasma de cerca de 2,5 a 20 ng/ml a partir de uma média de cerca de 4 a 12 horas após aplicação.
17. TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e tendo uma AUC24h de cerca de 25 a 450 ng*h/mL após administração repetida uma vez ao dia.
18. TTS compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e tendo uma AUC24h de cerca de 45 a 340 ng*h/mL após administração repetida uma vez ao dia.
19. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo, como ingrediente ativo, rivastigmina e Memantina.
20. Processo para a fabricação de um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo as etapas de: a.) fabricação do ingrediente ativo em solução adesiva b.) revestimento do ingrediente ativo em solução adesiva c.) secagem do ingrediente ativo em solução adesiva d.) fabricação da solução adesiva de silicone e.) revestimento da solução adesiva de silicone f.) laminação da camada adesiva de silicone no fármaco em ca- mada adesiva g.) perfuração e colocação em bolsa
21. Método para a prevenção, tratamento ou retardo de progres- são de mal de Alzheimer em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
22. Método para a prevenção, tratamento ou retardo de progres- são de demência associada ao mal de Parkinson em um indivíduo que pre- cisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indiví- duo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Método para a prevenção, tratamento ou retardo de progres- são de sintomas de lesão cerebral traumática em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17.
24. Método para a prevenção, tratamento ou retardo de progres- são de síndrome de Down em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
25. Método para a prevenção, tratamento ou retardo de progres- são de delírio pós-operatório em um indivíduo que precisa de tal tratamento o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
26. Uso de um TTS como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 17, para a prevenção, tratamento ou retardo de progressão de mal de Alzheimer, demência associada ao mal de Parkinson, sintomas de lesão cerebral traumática.
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