DK201600113U1 - Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin - Google Patents

Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin Download PDF

Info

Publication number
DK201600113U1
DK201600113U1 DKBA201600113U DKBA201600113U DK201600113U1 DK 201600113 U1 DK201600113 U1 DK 201600113U1 DK BA201600113 U DKBA201600113 U DK BA201600113U DK BA201600113 U DKBA201600113 U DK BA201600113U DK 201600113 U1 DK201600113 U1 DK 201600113U1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tts
rivastigmine
adhesive
layer
silicone
Prior art date
Application number
DKBA201600113U
Other languages
English (en)
Inventor
Paul M Gargiulo
Roger Michael Lane
Beatrix Platt
Frank Theobald
Bettina Wall
Original Assignee
Novartis Ag
Lts Lohmann Therapie Systeme Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37716856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK201600113(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag, Lts Lohmann Therapie Systeme Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of DK201600113U1 publication Critical patent/DK201600113U1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK201600113Y4 publication Critical patent/DK201600113Y4/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Frembringelsen angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System, og hvor startdosis er større end 3 mg rivastigmin per dag.

Description

Den foreliggende frembringelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System og hvor startdosis er som defineret i krav 1.
Baggrund for frembringelsen
Transdermale terapeutiske systemer (TTS’er) og deres fremstilling er almindelig kendt i teknikken. EP 1047409 omtaler et TTS, der indeholder rivastigmin og en antioxidant. GB 2203040 omtaler et TTS, der indeholder rivastigmin og en hydrofil polymer.
Disse TTS’er har værdifulde egenskaber. Imidlertid er der et behov for yderligere TTS’er med forbedrede egenskaber. Der er især et behov for at tilvejebringe TTS’er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed. DE 19918106A1 omtaler et TTS der omfatter mindst et farmaceutisk aktivt stof og et neutraliseret syrepolyakrylat tryksensitivt klæbemiddel hvori rivastigmin er omtalt som et egnet farmaceutisk aktivt stof.
Tse Francis L. S. et al., Pharmaceutical Research, vol 15, no. 10 (1998), pages 1614-1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin til minigrise. Således er det et formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerhedsegenskaber.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at sikre sikker påføring i hele påføringstidsrummet.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæssigt stort areal.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det aktive stof.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at administrere rivastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsfremgangsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrationer af rivastigmin, som er nødvendige for at frembringe en terapeutisk fordel uden uacceptable bivirkninger.
Dette opnås ved et TTS som defineret i det tilhørende krav.
Resumé af frembringelsen
Udførselsformer af den foreliggende frembringelse fremgår af det tilhørende uafhængige krav. I ét aspekt angår den foreliggende frembringelse rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et TTS, og hvor startdosis er som defineret i krav 1.
Fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) og et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem en EVA-membran, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-PK-profiler efter administrering af kapsler (ovenfor) eller TTS nr. 2 (nedenfor).
Forsøg med aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom har overraskende vist sig, at en streg af silikoneklæbemiddel kan påføres på en dårligt klæbende reservoir-matrix og dermed væsentligt forøge præparatets klæbeegenskaber uden at skade TTS’ets termodynamiske egenskaber, dvs. uden at nedsætte frigivelsen af aktivt stof fra matrixen og dets permeering gennem huden.
Resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre grupper aktive stoffer. Det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af aktivt stof i TTS’ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter TTS’ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetemperatur. Hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store mængder såkaldte ’’fortykkelsespolymere” (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderivater) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af de polymere, hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne. I en udførselsform tilvejebringer den foreliggende beskrivelse TTS’er, der omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en polymer, et klæbelag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier).
Et TTS ifølge beskrivelsen udviser forbedrede klæbeegenskaber. Endvidere har det således opnåede TTS meget overraskende i det væsentlige samme frigivelsesprofil, når det sammenlignes med et standard-TTS.
Den foreliggende frembringelse angår endvidere væsentlig forbedring af rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet, ved påføring af et TTS i området 2 til 50 cm2, idet præparatet tilvejebringer en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på ca. 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på ca. 2 til 16 timer efter påføring og en AUC24h på ca. 25 til 450 ng-h/ml efter gentagen ”QD” administrering (dvs. én gang daglig).
Et TTS som anvendt i frembringelsen udviser ganske overraskende forbedret tolerabilitet, især med hensyn til gastrointestinale uønskede begivenheder, såsom kvalme og opkastning, i forhold til ækvivalente dosisniveauer (AUC24h) af Exelon®-kapslen.
Medmindre andet er angivet, har de ved denne frembringelse anvendte udtryk følgende betydning:
Udtrykket ’’transdermalt terapeutisk system” betegner enhver indretning, der er i stand til at frigive et farmaceutisk aktivt stof gennem huden. Dette indbefatter især selvklæbende indretninger, såsom plastre.
Udtrykket ’’bagsidelag” betegner det lag, der er fjernt fra huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for aktivt stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes. F.eks. kan polyethylenterephthalat (PET), polyethylen, polypropylen, polyurethan osv. anvendes.
Udtrykket ’’reservoir” betegner et lag, der indeholder ét eller flere aktive stoffer i forbindelse med én eller flere polymere. I en foretrukken udførelsesform omfatter reservoiret et aktivt stof i form af en polymermatrix.
Udtrykket ’’klæbelag” betegner det lag, der vender mod huden. Dette lag omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler.
Udtrykket ’’aftageligt beskyttelseslag” betegner det lag, der fjernes fra plasteret, inden det påføres på huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for det aktive stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes.
Eksempelvis kan silikonebehandlet PET, silikonebehandlet polypropylen, silikonebehandlet polyethylen, fluorpolymer-overtrukken PET, fluorpolymer-overtrukken polypropylen, fluorpolymer-overtrukken polyethylen osv. anvendes.
Udtrykket ’’polymere” betegner, når det anvendes i forbindelse med reservoiret af det aktive stof, en polymer valgt fra gruppen bestående af polydimethylsiloxaner, polyacrylater, polyisobuten, polybutener og styren-isopren-styren-blokcopolymere eller blandinger deraf, især i kombination med harpikser.
Foretrukne polymere, der skal anvendes i reservoiret, er valgt fra gruppen bestående af polyacrylater, f.eks. Durotak 2353 fra National Starch.
Udtrykket ’’silikonepolymer” betegner polymere baseret på polydimethylsiloxan, f.eks. den aminforligelige Bio-PSA Q7-4302 fra Dow Corning.
Udtrykket ’’klæbeformidler” ("tackifier”) betegner et stof, som forøger det transdermale præparats vedhæftning/klæbrighed. Foretrukne klæbeformidlere er valgt fra gruppen bestående af silikoneolier, glycerolestere af hydrogenerede harpikssyrer, hydroabietylalkohol, harpiksestere, hydrogeneret methylester af træ-kolofonium, ester af delvis hydrogeneret træ-kolofonium, estere af kolofonium osv. samt kombinationer af disse. Som det værdsættes af fagmanden, fremstilles TTS’er af adskillige lag med særlige egenskaber. Disse lag kan variere med hensyn til den enkelte sammensætning og tykkelsen af de særskilte lag. I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende frembringelse omfatter TTS’et et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og de anvendte aktive stoffer har en lav mætningsopløselighed i silikoneklæbemidlet. Denne mætningsopløselighed af det aktive stof i silikoneklæbemidlet er f.eks. mindre end 15 vægt%, fortrinsvis mindre end 10 vægt% og især mellem 2 og 8 vægt%. I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvor TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) nedsætter silikoneklæbelaget fortrinsvis ikke permeeringen af det aktive stof fra reservoiret gennem huden mere end 40%, særlig foretrukket ikke mere end 20% og især ikke mere end 10%. I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) ligger fladevægten af silikoneklæbelaget f.eks. i området 5 til 60 g/m2, især i området 10 til 30 g/m2.
Sammensætningen anvendt i frembringelsen kan anvendes til administrering af vidt forskellige aktive midler. Egnede aktive stoffer er de ovenfor identificerede. I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret omfatter endvidere hjælpestoffer, såsom fyldstoffer, antioxidanter, farvestoffer, hudpenetreringsfremmere og/eller konserveringsmidler. Sådanne hjælpestoffer er fagmanden bekendte og kan udvælges fra standardværker, se især Fiedler’s ’’Lexicon der Hilfstoffe”, 4. udgave, ECV Aulendorf 1996 og ’’Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994), hvis indhold indarbejdes heri ved henvisningen. I en særlig foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en antioxidant, såsom α-tocopherol, ascorbylpalmitat eller butyleret hydroxytoluen (BHT). I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en hudpenetreringsfremmer, såsom transcutol, glycerol, glycerolestere, fedtsyrer, salte af fedtsyrer, azon, diethyltoluamid, propylenglycol, propylenglycolestere, butandiol, isopropylestere, urinstof osv. I en foretrukken udførelsesform hvori TTS’et omfatter et reservoir og et klæbelag ligger tykkelsesforholdet mellem reservoiret og klæbelaget mellem 5:1 og 1:2, fortrinsvis mellem 2:1 og 1:1. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke >5 N/10 cm2, fortrinsvis >10 N/10cm2. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke <100 N/10cm2, fortrinsvis <50 N/10 cm2. Klæbestyrken bestemmes i overensstemmelse med standardmetoder, f.eks. som beskrevet i eksemplerne. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et et størrelsesområde fra 2 til 50 cm2, især 5 til 20 cm2. I en foretrukken udførelsesform tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på 2 til 16 timer efter påføring med en AUC24h på 25 til 450 ng-h/ml, og især tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en AUC24h på 45 til 340 ng-h/ml. I en yderligere udførelsesform hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive stoffer, men også silikoneklæbelaget. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin i fri base form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens i forbindelse med Parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1. I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af Alzheimers sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1.
Fremstillingen af et TTS ifølge frembringelsen kan udføres ved en vilkårlig fagmanden bekendt fremgangsmåde.
En metode til fremstilling af TTS’et anvendt i den foreliggende frembringelse omfatter passende følgende trin: a) fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof, b) påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, c) tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, d) fremstilling af silikone-klæbemiddelopløsningen, e) påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen, f) laminering af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof med silikone-klæbemiddelopløsningen, g) udstansning og anbringelse i en lomme.
Om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet publiceret detaljeret. Det absorberes hurtigt og fuldstændigt. Vi har fundet, at det hovedsagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl-cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. Det er genstand for præsystemisk og systemisk stofskifte. Vi har nu fundet, at et TTS, der indeholder rivastigmin, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet.
Frembringelsen tilvejebringer endvidere et TTS, der som aktivt stof indeholder rivastigmin med en AUC24h på ca. 25 til 450 ng*h/ml efter gentagen ”QD” administrering (dvs. én gang daglig).
En fagmand er fortrolig med, hvorledes et TTS med de ovenfor definerede plasmaprofiler skal fremstilles. En fagmand vil værdsætte, at sådanne plasmaprofiler kan opnås ved at variere f.eks.: • sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks. arten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer, • typen af klæbelaget, • plasterets dimension.
Et TTS kan formuleres med henblik på følgende aspekter: • tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid), • frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom), • varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort), • nedsættelse af first-pass-metabolisme, • forbedring af patienternes komplians, • nedsættelse af påføringsintervaller. Sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft.
Om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på et forudbestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun lidt blevet publiceret. Der består et behov for sådanne præparater, som er kommercielt acceptable.
Efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et TTS, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller forsinkelse, at frigive et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler, f.eks. i det væsentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uafhængigt af pH, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den omgivende legemsvæske.
De nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det TTS, der skal administreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles, den ønskede varighed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed.
Eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets frigivelseshastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo ved bestemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt. TTS’et anvendt i frembringelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til administrering én gang daglig for patienter, som må indtage mere end én dosis af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres behandling forenkles. Med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for rivastigmen forbedres, og dette kan tillade en højere begyndelsesdosis og et nedsat antal dosistitreringstrin.
En ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages i standarddyreforsøg og i kliniske forsøg. Følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer frembringelsen:
Eksempel
I. Fremstilling af TTS Følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren rivastigmin i form af dens frie base. Til forsøgene fremstilledes to TTS’er: TTS nr. 1: Substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensætning fremstilledes:
Rivastigmin (fri base) 30,0 vægt%
Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt%
Plastoid® (acrylatcopolymer) 20,0 vægt%
Vitamin E 0,1 vægt% TTS nr. 2: Substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i tolagspræparatet svarer til TTS nr. 1. Det nævnte lag forsynes med et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 i overensstemmelse med følgende sammensætning:
Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt%
Silikoneolie 1,0 vægt%
Vitamin E 0,1 vægt% Mætningsopløseligheden af rivastigmin i form af dets frie base i silikoneklæbemidlet er ca. 5 vægt%. II. Bestemmelse af klæbestyrke
Begge TTS’ers klæbestyrke bestemtes ved fagmanden bekendte fremgangsmåder, idet følgende detaljer toges i betragtning: størrelse af substratdele: 10 cm2 prøveplade: stål aftrækningsvinkel: 90° aftrækningshastighed: 300 mm/min.
For de to TTS’er opnåedes de i fig. 1 viste klæbestyrker. Diagrammet i fig. 1 viser klart, at påføring af et silikoneklæbelag på acrylatklæbematrixen forøger dens klæbestyrke signifikant.
Rivastigmin er i form af sin frie base flydende ved stuetemperatur. Det var derfor nødvendigt at tilsætte en ’’fortykkelsespolymer” (Plastoid® B), når der indarbejdedes 30 vægt% aktivt stof. Således opnåedes et substrat med lav klæbestyrke. Når der anvendtes et yderligere silikoneklæbelag, er klæbestyrken ca. fem gange klæbestyrken for et sammenligneligt TTS uden yderligere silikoneklæbelag. III. Permeeringsegenskaber
For at bestemme, om påføringen af et yderligere silikoneklæbelag påvirker frigivelsen af det aktive stof, afprøvedes permeringen af rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse og EVA-membraner for begge TTS’er. For permeeringsforsøgene gælder følgende betingelser:
Den humane hud i fuld tykkelse og EVA-membranen indførtes hver især i en modificeret Franz-diffusionscelle. Diffusionsarealet var 1,51 cm2. Phosphatpuffer (pH 5,5) med 0,1% natriumazid anvendtes som acceptormedium. Acceptorm ed i et havde et rumfang på 9 ml. Forsøgstemperaturen indstilledes til 32°C ved hjælp af et vandbad og svarede således til overfladetemperaturen af human hud in vivo.
Hele acceptormediet udskiftedes med frisk acceptoropløsning efter 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer for at sikre perfekte opløsningsbetingelser i hele forsøgsperioden.
Indholdet af rivastigmin i acceptormediet bestemtes ved HPLC.
Resultatet af permeeringsforsøgene er vist grafisk i fig. 2 og 3.
Resultaterne illustrerer, at der praktisk taget ikke iagttoges nogen forskelle med hensyn til permeeringshastigheder for rivastigmin i form af dens frie base gennem human hud mellem de to TTS’er (fig. 2). De små forskelle skyldes sandsynligvis anvendelsen af et biologisk materiale som hud og kan forklares ved lokale hudvariationer som f.eks. mikrolæsioner eller hårfollikler.
For at eliminere variationer, der forårsages ved anvendelsen af biologisk materiale, gentoges permeeringsforsøgene under anvendelse af en kunstig membran (EVA-membran). De i fig. 3 viste resultater bekræfter de med human hud i fuld tykkelse opnåede resultater, nemlig at de to TTS’er ikke afviger med hensyn til deres permeeringsegenskaber.
Overraskende har påføringen af det yderligere silikoneklæbelag ingen indflydelse på permeeringen af det aktive stof gennem huden.
Ifølge den foreliggende beskrivelse kan der derfor produceres TTS’er med betydelig højere klæbestyrke, medens deres oprindelige størrelse bevares. IV. Farmakokinetiske egenskaber
En open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportionalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2 og 20 cm2 TTS nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg Exelon®-kapsler to gange daglig (BID) ved stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat Alzheimers sygdom.
Patienter diagnosticeret med let til moderat Alzheimers sygdom randomiseredes til behandling enten med TTS nr. 2 eller med kapsler. Kriterierne for medtagelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år, som opfylder kriterierne (DSM-IV) for demens af Alzheimers type. Patienterne bør være diagnosticeret med sandsynlig Alzheimers sygdom i overensstemmelse med NINCDS - ADRDA-kriterierne med en MMSE-bedømmelse på 10-26 (begge inklusive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens resultater. På grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages tritreringstrin til denne undersøgelse. På tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af de fire perioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse:
Kapsel TTS nr. 2 19 patienter med dosis 1,5 mg 2 x daglig 18 patienter med 5 cm2-dosis 18 patienter med dosis 3,0 mg 2 x daglig 18 patienter med 10 cm2-dosis 13 patienter med dosis 4,5 mg 2 x daglig 16 patienter med 15 cm2-dosis 12 patienter med dosis 6,0 mg 2 x daglig 11 patienter med 20 cm2-dosis
Rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige udfald på grund af ringere tolerabilitet). Plasmaprøver analyseredes for rivastigmin ved anvendelse af LC-MS/MS med en nedre mængdebestemmelsesgrænse (LLOQ) på 0,2 ng/ml. Farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre afledtes af de individuelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af WinNonlin Pro.
De farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1 (kapselbehandling) og tabel 2 (behandling med TTS nr. 2). De gennemsnitlige profiler over plasmakoncentration mod tiden (± SA) fremgår af fig. 4.
Under påføringen af TTS nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af rivastigmin ved en median Wx på 8,0 timer for alle TTS-størrelser. Optagelsen tiltog også overproportionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i mindre udstrækning end med kapslen, især for AUC24h.
Den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved variationskoefficienterne (CV’erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (C max og AUC24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (CV’er på 33-48%) i sammenligning med oral administrering (CV’er fra 39-68%). V. Farmakologiske egenskaber TTS nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.
1 I 'ft***},, 2 \ \ i vyyyv^ Æ m« Ο ν I in ΙΛ*) m« r\»·! ί ί ί Ά
Tabel 2. Deskriptiv statistik over farmakokinetiske parametre for rivastigmin efter påføring af TTS nr. 2
o S Ώ rm£ mπ nafwrt Ηη<ΐϊ<^ ia = ikke tilgængelig i
Tabel 3. Forøgelse af rivastigminoptagelse med tiltagende dosis rivastiamin Kaosels TTS nr. 2 \

Claims (1)

1. Rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori: rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System (TTS): startdosis er som for et tolaget TTS på 5 cm2 som indeholder rivastigmin i form af en påført dosis på 9 mg, hvori det ene lag: har en fladevægt på 60 g/m2 og den følgende sammensætning: - rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% - Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% - Plastoid® B (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% - vitamin E 0,1 vægt% og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 ifølge følgende sammensætning: - Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - silikoneolie 1,0 vægt% - vitamin E 0,1 vægt% og en AUC24h på 25 til 450 ng*h/ml efter gentagen administration en gang daglig.
DKBA201600113U 2005-12-01 2016-10-07 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin DK201600113Y4 (da)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74151105P 2005-12-01 2005-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK201600113U1 true DK201600113U1 (da) 2017-01-13
DK201600113Y4 DK201600113Y4 (da) 2017-06-09

Family

ID=37716856

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK10179085.5T DK2292219T3 (da) 2005-12-01 2006-10-10 Transdermalt terapeutisk system til administration af rivastigmin
DK201300015U DK201300015Y4 (da) 2005-12-01 2013-01-31 Transdermalt terapeutisk system
DKBA201300014U DK201300014U3 (da) 2005-12-01 2013-01-31 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin
DKBA201300059U DK201300059U3 (da) 2005-12-01 2013-04-12 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin
DKBA201600113U DK201600113Y4 (da) 2005-12-01 2016-10-07 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK10179085.5T DK2292219T3 (da) 2005-12-01 2006-10-10 Transdermalt terapeutisk system til administration af rivastigmin
DK201300015U DK201300015Y4 (da) 2005-12-01 2013-01-31 Transdermalt terapeutisk system
DKBA201300014U DK201300014U3 (da) 2005-12-01 2013-01-31 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin
DKBA201300059U DK201300059U3 (da) 2005-12-01 2013-04-12 Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin

Country Status (31)

Country Link
US (3) US20070128263A1 (da)
EP (5) EP2292219B9 (da)
JP (3) JP2009517468A (da)
KR (7) KR20140072108A (da)
CN (2) CN102048713A (da)
AR (2) AR057152A1 (da)
AT (1) AT11185U1 (da)
AU (1) AU2006320919B2 (da)
BR (2) BR122013013162A2 (da)
CA (1) CA2563110A1 (da)
DE (2) DE202006021172U1 (da)
DK (5) DK2292219T3 (da)
EC (1) ECSP088469A (da)
ES (1) ES2414455T3 (da)
FI (1) FI10268U1 (da)
GT (1) GT200800075A (da)
IL (4) IL191311A (da)
MA (1) MA30022B1 (da)
MY (2) MY151020A (da)
NO (1) NO20082753L (da)
NZ (1) NZ568273A (da)
PH (2) PH12013500771A1 (da)
PL (1) PL2292219T4 (da)
PT (1) PT2292219E (da)
RU (1) RU2450805C2 (da)
SG (1) SG2014014989A (da)
SI (1) SI2292219T1 (da)
TN (1) TNSN08238A1 (da)
TW (1) TWI389709B (da)
WO (1) WO2007064407A1 (da)
ZA (1) ZA200803882B (da)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI389709B (zh) * 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
US9248104B2 (en) * 2006-08-17 2016-02-02 Core Tech Solutions, Inc. Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease
TWI541246B (zh) 2008-12-08 2016-07-11 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
GB0823554D0 (en) 2008-12-24 2009-01-28 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
US20100267302A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 3M Innovative Properties Company Silicone gel adhesive construction
US20100286260A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Forest Laboratories Holdings Ltd. Milnacipran formulations
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
DK3254676T3 (da) 2009-10-30 2019-03-11 Ix Biopharma Ltd Hurtigtopløsende fast doseringsform
WO2011073362A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag Process for the preparation of optically active compounds using pressure hydrogenation
US10076502B2 (en) * 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
ES2670227T3 (es) * 2009-12-22 2018-05-29 Luye Pharma Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina o sus derivados
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
RU2578971C2 (ru) * 2010-06-17 2016-03-27 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Трансдермальное введение мемантина
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
WO2012012417A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 3M Innovative Properties Company Transdermal adhesive compositions, devices, and methods
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20120046383A1 (en) * 2010-08-19 2012-02-23 Terumo Kabushiki Kaisha Silicone rubber composition
RU2013120302A (ru) 2010-10-01 2014-11-20 Модерна Терапьютикс, Инк. Сконструированные нуклеиновые кислоты и способы их применения
DK2468274T3 (da) 2010-12-14 2015-08-31 Acino Ag Transdermalt terapeutisk system til administration af et aktivstof
KR101788802B1 (ko) * 2010-12-24 2017-10-20 주식회사 삼양바이오팜 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
KR101054317B1 (ko) * 2011-01-28 2011-08-08 신신제약 주식회사 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
KR101317158B1 (ko) * 2011-02-18 2013-10-15 조선대학교산학협력단 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
KR20120130073A (ko) * 2011-05-20 2012-11-28 에스케이케미칼주식회사 리바스티그민 함유 패취
BR112013029945A2 (pt) * 2011-05-20 2017-01-31 Sk Chemicals Co Ltd emplastro contendo rivastigmina
JP6102739B2 (ja) 2011-08-31 2017-03-29 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 貼付剤
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
RU2648950C2 (ru) 2011-10-03 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
CN104114572A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 现代治疗公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
KR101399035B1 (ko) * 2011-12-22 2014-05-28 주식회사 트랜스덤 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
DE102012000369A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
KR101843966B1 (ko) * 2012-02-28 2018-03-30 니찌방 가부시기가이샤 첩부제
WO2013142339A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Novartis Ag Transdermal therapeutic system and method
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
AU2013243948A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
US20150051559A1 (en) * 2012-04-05 2015-02-19 Sparsha Pharma International Private Limited Transdermal patch for treatment of dementia or alzheimer type dementia
US10758494B2 (en) 2012-06-12 2020-09-01 KM Transderm Ltd. Rivastigmine-containing adhesive patch
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196515A1 (en) * 2012-08-15 2015-07-16 Dow Coming Corporation Multi-Layer Drug Delivery System
CA2883930A1 (en) * 2012-09-03 2014-03-06 Nipro Patch Co., Ltd. Adhesive skin patch
KR20140038237A (ko) * 2012-09-20 2014-03-28 에스케이케미칼주식회사 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품
US20140083878A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Mylan Inc. Transdermal drug delivery device
WO2014051128A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
WO2014081507A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014111790A2 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Zydus Technologies Limited Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine
RU2560668C2 (ru) * 2013-03-04 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Клеточные технологии" Трансдермальный седативный фармацевтический гель для лечения психоэмоциальных расстройств
EP2968248A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-31 Nal Pharmaceutical Group Ltd TRANSDERMAL ACTIVE COMPOSITION SYSTEM WITH RIVASTIGMIN
AR095259A1 (es) * 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
TWI626953B (zh) * 2013-06-12 2018-06-21 Km Transderm Ltd Percutaneous absorption preparation
US20160206568A1 (en) 2013-06-12 2016-07-21 KM Transderm Ltd. Adhesive sheet for application to the skin, and percutaneous absorption preparation using same
EP3016641B1 (de) 2013-07-03 2018-09-05 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
BR112016006848A2 (pt) 2013-10-07 2017-08-01 Teikoku Pharma Usa Inc métodos e composições para distribuição transdérmica de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina
KR101827980B1 (ko) 2013-10-07 2018-02-13 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법
CA2924233C (en) 2013-10-07 2018-10-23 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
US20160317465A1 (en) 2013-12-12 2016-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Cover material-equipped patch and cover material-equipped patch kit
CN103877063A (zh) * 2014-03-24 2014-06-25 张绪伟 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法
CN106413695B (zh) 2014-04-08 2019-12-10 帝国制药美国公司 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法
JPWO2015174502A1 (ja) 2014-05-15 2017-05-25 ニチバン株式会社 リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
EP3145502B1 (en) 2014-05-20 2022-07-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal delivery system containing rotigotine
WO2015177209A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CN204119542U (zh) 2014-09-24 2015-01-21 上海荣威塑胶工业有限公司 一种ptc加热器
CN104523656A (zh) * 2014-11-20 2015-04-22 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种卡巴拉汀缓释透皮贴剂及其制备方法
US10314791B2 (en) 2014-12-05 2019-06-11 KM Transderm Ltd. Adhesive sheet for attachment to skin and percutaneous absorption preparation using same
DE102015107743A1 (de) 2015-05-18 2016-11-24 Bsn Medical Gmbh Silikongelbeschichtete adhäsive Schichtstruktur
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9980921B2 (en) * 2016-06-30 2018-05-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof
JP6864968B2 (ja) 2016-08-22 2021-04-28 救急薬品工業株式会社 貼付剤
TWI764951B (zh) 2016-10-31 2022-05-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 用於處理疼痛之右美托咪啶經皮遞送裝置
ES2769286T3 (es) 2016-12-20 2020-06-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina
WO2018115010A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
KR102033686B1 (ko) * 2017-05-19 2019-10-18 보령제약 주식회사 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치
US11389421B2 (en) 2017-09-05 2022-07-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of rivastigmine
WO2019175106A1 (en) * 2018-03-13 2019-09-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer
JP2021517572A (ja) * 2018-03-13 2021-07-26 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム
EP3764996A1 (en) * 2018-03-13 2021-01-20 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer
CA3101418A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing rivastigmine
CN112533593A (zh) 2018-06-20 2021-03-19 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
CA3101420A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
KR102590643B1 (ko) 2019-01-31 2023-10-17 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
WO2021005117A1 (en) * 2019-07-09 2021-01-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising a silicone-containing polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive
CN114007595A (zh) * 2019-07-09 2022-02-01 罗曼治疗系统股份公司 包括包含丙烯酸类聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层的透皮治疗系统
CN113616625B (zh) * 2021-08-26 2023-05-30 大连科翔科技开发有限公司 一种卡巴拉汀的长效透皮贴剂
CN120583943A (zh) * 2023-02-01 2025-09-02 Lts罗曼治疗系统股份公司 用于透皮施用石杉碱甲的透皮治疗系统

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
US5059426A (en) * 1989-03-22 1991-10-22 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5252335A (en) * 1989-07-12 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of lisuride
DE4301783C1 (de) * 1993-01-23 1994-02-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil
GB9800526D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6316023B1 (en) 1998-01-12 2001-11-13 Novartis Ag TTS containing an antioxidant
DE19918106A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
WO2001032115A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Xel Herbaceuticals Transdermal administration of huperzine
US20020192243A1 (en) * 1999-12-16 2002-12-19 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US20020106402A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-08 Hartwig Rod Lawson Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
DE10103860B4 (de) 2001-01-30 2004-12-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
CA2459146A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
DE10159745A1 (de) * 2001-12-05 2003-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort
WO2003101458A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 H. Lundbeck A/S A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR100777904B1 (ko) * 2002-10-24 2007-11-28 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 1-아미노시클로헥산 유도체 및 아세틸콜린에스테라제 저해제를 포함하는 약학적 제품 및 이를 이용한 복합 치료
CN1921844A (zh) 2004-02-19 2007-02-28 诺瓦提斯公司 胆碱酯酶抑制剂治疗血管性抑郁症的用途
TWI389709B (zh) * 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
EP2596889B1 (en) * 2011-11-23 2017-04-26 Sandvik Intellectual Property AB A cutting insert and a milling tool

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006320919B2 (en) 2011-04-28
NZ568273A (en) 2011-06-30
JP2016104737A (ja) 2016-06-09
US20140134230A1 (en) 2014-05-15
KR20210008440A (ko) 2021-01-21
EP2786748A1 (en) 2014-10-08
IL234291A (en) 2017-02-28
WO2007064407A1 (en) 2007-06-07
DK2292219T3 (da) 2013-06-24
DK201300059U1 (da) 2013-04-29
RU2450805C2 (ru) 2012-05-20
SI2292219T1 (sl) 2013-08-30
CA2563110A1 (en) 2007-06-01
DE14163637T1 (de) 2015-06-03
PH12013500771A1 (en) 2016-01-18
EP2292219A1 (en) 2011-03-09
AR097045A2 (es) 2016-02-17
IL191311A (en) 2015-02-26
SG2014014989A (en) 2014-06-27
PL2292219T3 (pl) 2013-09-30
AT11185U1 (de) 2010-06-15
EP3235495A1 (en) 2017-10-25
MA30022B1 (fr) 2008-12-01
HK1153646A1 (en) 2012-04-05
KR20080071581A (ko) 2008-08-04
ZA200803882B (en) 2009-03-25
PT2292219E (pt) 2013-06-24
KR20220156666A (ko) 2022-11-25
PH12013500772A1 (en) 2016-01-18
FI10268U1 (fi) 2013-10-18
KR20170033449A (ko) 2017-03-24
IL250734A0 (en) 2017-04-30
CN102048713A (zh) 2011-05-11
BR122013013162A2 (pt) 2015-06-30
DK201300059U3 (da) 2013-05-13
JP5938612B2 (ja) 2016-06-22
PL2292219T4 (pl) 2014-03-31
KR20140072108A (ko) 2014-06-12
KR20180050441A (ko) 2018-05-14
US20130266633A1 (en) 2013-10-10
RU2008126459A (ru) 2010-01-20
KR20130143729A (ko) 2013-12-31
JP6298034B2 (ja) 2018-03-20
TWI389709B (zh) 2013-03-21
EP2286802A1 (en) 2011-02-23
ES2414455T3 (es) 2013-07-19
EP1959937A1 (en) 2008-08-27
DE202006021172U1 (de) 2013-05-07
US20070128263A1 (en) 2007-06-07
CN101312717A (zh) 2008-11-26
BRPI0619758A2 (pt) 2011-10-18
EP2292219B1 (en) 2013-06-12
IL234364A (en) 2016-06-30
NO20082753L (no) 2008-08-19
DK201600113Y4 (da) 2017-06-09
MY151020A (en) 2014-03-31
EP2292219B9 (en) 2015-02-18
PH12013500772B1 (en) 2018-04-20
DK201300015U1 (da) 2013-02-08
JP2009517468A (ja) 2009-04-30
DK201300014U1 (da) 2013-02-08
GT200800075A (es) 2010-06-01
TW200732001A (en) 2007-09-01
MY162986A (en) 2017-07-31
TNSN08238A1 (en) 2009-10-30
AU2006320919A1 (en) 2007-06-07
DK201300015Y4 (da) 2016-02-12
JP2013177419A (ja) 2013-09-09
DK201300014U3 (da) 2013-05-13
ECSP088469A (es) 2008-07-30
AR057152A1 (es) 2007-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK201600113Y4 (da) Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin
KR20130121139A (ko) 도네페질 경피 패치제
TWI710381B (zh) 經皮吸收製劑
WO2008026381A1 (fr) Rustine pour ongle
NO330805B1 (no) Anvendelse av et anagrelidmiddel samt transdermal farmasoytisk sammensetning omfattende et slikt middel
US20250082584A1 (en) Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of selexipag
JP7402829B2 (ja) リバスチグミンを含有する経皮治療システム
MX2008006956A (es) Sistema terapeutico transdermico
HK1153646B (en) Transdermal therapeutic system for the administration of rivastigmine

Legal Events

Date Code Title Description
UUP Utility model expired

Expiry date: 20161010