BRPI0620048A2 - uso de compostos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos para o tratamento de abuso e vìcio de substáncia - Google Patents

Abstract

USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUNDIDOS PARA O TRATAMENTO DE ABUSO E VICIO DE SUBSTáNCIA. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de abuso e/ou vício de álcool compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais novos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos de fórmula (1) e/ou fórmula (II) conforme aqui definido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUN- DIDOS PARA O TRATAMENTO DE ABUSO E VÍCIO DE SUBSTÂNCIA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

O presente pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 60/751.679 depositado em 19 de dezembro de 2005, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de heteroci- cio sulfamida benzofundidos para o tratamento de abuso e vício de substân- cia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Abuso de álcool, tipicamente caracterizado como um padrão mal-adaptativo de uso de álcool, levando a dano ou distúrbio clinicamente significante, é um problema médico e social sério. Foi sugerido que agentes produzindo uma diminuição seletiva em ingestão 10 de álcool em animais, sem a produção de uma diminuição paralela em ingestão de água ou alimen- to, são prováveis de ser clinicamente eficazes no tratamento de alcoolismo humano (Myers, 1994). Daidzin, o ingrediente ativo da erva Chinesa Radix purearíea (RP), usado como um tratamento tradicional para "vício de álcool" na China, se encaixa no perfil: ele diminui a ingestão de álcool no hamster dourado, sem produzir uma diminuição em ingestão de água ou alimento 15 (Keung e Vallee, 1993). Em contaste, muitos fármacos, incluindo agonista serotonérgico específico (isto é sertralina) e antagonistas de opiato (por e- xemplo, naloxona e paltresona), que foram mostrados inibir consumo de ál- cool em animais também prejudicaram o consumo de água ou alimento ao mesmo tempo (Myers, 1994). No entanto, embora antipsicóticos atípicos te- nham sido propostos como tratamentos possíveis para abuso de substância, essa medicação pode sofrer metabolismo hepático substâncial em pacientes com abuso de substância. A população de pacientes com dano hepático é bastante alta. Consequentemente, seria vantajoso tratar pacientes de abuso de substância com um antipsicótico atípico, que não fosse significantemente metabolizado no fígado.

Permanece a necessidade de prover um tratamento eficaz para abuso e/ou vício de substância, mais abuso de e/ou vício de particularmente álcool, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicotina, oxicon- tina/oxicodona, codeína, morfina e similar.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para tratamento de abuso e/ou vício de substância compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade te rape uticam ente eficaz de um com- posto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 3</formula> onde

R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

a é um inteiro de 1 a 2;

<formula>formula see original document page 3</formula>

é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 3</formula> <formula>formula see original document page 4</formula>

onde b é um inteiro de 0 a 4; e onde c é um inteiro de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro;

<formula>formula see original document page 4</formula>

contanto que quando

<formula>formula see original document page 4</formula>

O <formula>formula see original document page 4</formula> então a seja 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção refere-se ainda a um método para o trata- mento de abuso e/ou vício de substância compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplificação da invenção é um método de tratamento de abu- so e/ou vício de álcool compreendendo administrar a um indivíduo com ne- cessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas aqui.

Exemplificação adicional da invenção é um método para trata- mento de abuso de e/ou vício de uma substância de abuso selecionada do grupo consistindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína, morfina, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade dele uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de qualquer um do composto ou composições farmacêuti- cas descritos aqui.

A presente invenção refere-se ainda a métodos para o tratamen- to de abuso e/ou vício de substância compreendendo administrar a um indi- víduo com necessidade dele co-terapia com uma quantidade terapeutica- mente eficaz com pelo menos um agente antivício e um composto de fórmu- la (I) ou fórmula (II) conforme descrito aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de abuso e/ou vício de substância compreendendo administrar a um indiví- duo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde <formula>formula see original document page 5</formula>, a, R1, R2 e R4 são conforme aqui definido.

A presente invenção refere-se ainda a métodos para o tratamen- to de abuso e/ou vício de substância compreendendo co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz com pelo menos um agente antivício e um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, o termo "substância", quando se referindo a substâncias de abuso e/ou vício, deve incluir qualquer substância legal ou ilegal a qual um indivíduo ou paciente pode desenvolver um vício. Classes de fármacos que podem ser submetidos a abuso incluem, mas não estão limitados a, estimulantes, aluci- nógenos, barbituratos, opióides naturais e sintéticos e benzodiazepinas. E- xemplos adequados incluem, mas não estão limitados a álcool, cocaína, he- roína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicotina, oxicontina/oxicodona, co- deína, morfina e similar.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, o termo "agente antivício" deve significar qualquer agente farmacêutico útil para o tratamento de abuso e/ou vício de substância. Mais particularmente, "agentes antivício" incluem fármacos de substituição, fármacos de reposição (por exemplo, metadona para heroína), fármacos que bloqueiam ânsia, fár- maços que bloqueiam ou mitigam sintomas de abstinência, fármacos que bloqueiam as sensações prazerosas e recompensas de abuso de substância e similar. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, naltre- xona (incluindo vivtrex), nalmefeno, antabuse, acamprosato, paliperidona e similar. De preferência, onde a substância de vicio for álcool, o agente anti- vício usado nos métodos de co-terapia da presente invenção é naltrexona.

O termo "indivíduo" conforme aqui usado refere-se a um ani- mal, de preferência um mamífero, com mais preferência um ser humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, ani- mal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

Onde a presente invenção for direcionada à co-terapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de um ou mais composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais agentes antivício, "quantidade terapeuticamente eficaz" deve significar aquela quantidade da combinação de agentes tomada junto de modo que o efeito combinado elicita a resposta biológica ou médica desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de co-terapia compreendendo administração de um composto de fór- mula (I) ou fórmula (II) e pelo menos um agente antivício seria a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do agente antivício que quando tomadas junto ou sequenciamente têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Ainda, será reconhecido por um versado na técnica que no caso de co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e/ou a quantidade do agente antivício individualmente pode ou não ser te rape uticam ente eficaz.

Conforme aqui usado, "co-terapia" e "terapia de combinação" devem significar tratamento de um indivíduo com necessidade dele através da administração de um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em combinação com um ou mais agente(s) antivício, onde o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antivício é/são administrados atra- vés de qualquer meio adequado, simultânea, seqüencial, ou separadamente ou em uma formulação farmacêutica única. Onde o(s) composto(s) de fórmu- la (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antivício são administrados em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser igual ou diferente. O(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antivício pode(m) ser administrado(s) através das mesmas vias de administração ou de vias de administração diferentes.

Exemplos de métodos adequados de administração incluem, mas não estão limitados a, oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), trans- dermal ou retal. Compostos podem ser também administrados diretamente ao sistema nervoso central incluindo, mas não limitado a, vias de administra- ção intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracis- ternal, intraespinhal e/ou periespinhal através da aplicação via agulhas e/ou cateteres intracraniais ou intravertebrais e com ou sem dispositivos de bom- beamento. 0(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) antivício pode(m) ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternados, ao mesmo tempo ou em momentos diferentes durante o curso da terapia, concomitantemente em formas divididas ou únicas.

Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em ainda outra modalidade da presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidro- gênio ou R1 e R2 são cada um metila.

Em uma modalidade da presente invenção, -(Chfe)a- é selecio- nado do grupo consistindo em -CH2- e -CH2-CH2-. Em outra modalidade da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.

Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila, de preferência R4 é hidrogênio.

Em uma modalidade da presente invenção a é 1.

Em uma modalidade da presente invenção, b é um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção b é um inteiro de 0 a 1. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente invenção a soma de b e c é um inteiro de 0 a 2, de preferência um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente in- venção b é um inteiro de 0 a 2 e c é 0.

Em uma modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 8</formula>

selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 8</formula> . Em outra

modalidade da presente invenção <formula>formula see original document page 8</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 8</formula>. Em uma modalidade da presente invenção, é selecio-

nado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo [1.3]dioxolila), 3-(3,4-diidro-benzo[1,4]dioxepinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo

[1.4]dioxinila), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5- flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila),

2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila),

2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-dlidro-nafto[2,3- b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila).

nado do grupo consistindo em: 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila).

po consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila).

Em uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é selecionado de cloro, flúor, bromo e metila.

Em uma modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na configuração S. Em outra modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na con- figuração R.

Em uma modalidade da presente invenção o composto de fór- mula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, onde a % de enriquecimento enantiomérico (%e/e) é maior do que cerca de

Em outra modalidade da presente invenção, é selecio-

Em outra modalidade da presente invenção, é selecionado do gru- 75%, de preferência maior do que cerca de 90%, com mais preferência mai- or do que cerca de 95%, com mais preferência maior do que cerca de 98%.

Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas onde os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas aqui (isto é, R11 R2, R3, R41 X-Y e A) são independentemente selecionados f.

para serem qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa conforme aqui definido.

Compostos representativos da presente invenção, úteis para o tratamento de abuso e vício de álcool, são listados na Tabela 1 abaixo. Compostos adicionais da presente invenção, úteis para o tratamento de a- buso e vício de álcool, são listados na Tabela 3. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a coluna com o cabeçalho "estéreo" define a configuração estéreo no átomo de carbono do heterociclo ligado na ligação com estrela. Onde nenhuma de- signação for listada, o composto foi preparado como uma mistura de configu- rações estéreo. Onde uma designação "R" ou "S" é listada, a configuração estéreo foi baseada no material de partida enantiomericamente enriquecido.

Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (!)

<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>

Tabela 2: Compostos Adicionais da Presente Invenção

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "alquila" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias retas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e si- milar. A menos que de outro modo mencionado, "inferior" quando usado com alquila significa uma composição de cadeia carbono de 1-4 átomos de carbono.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, "alcóxi" deve significar um radical oxigênio éter dos grupos alquila de ca- deia reta ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similar.

Conforme aqui usado, o sinal "*" deve significar a presença de um centro estereogênico.

Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, al- quila, arila, etc), este grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, com mais preferência de a partir de um a três substituintes, com mais preferência de um a dois substituintes, independen- temente selecionados da lista de substituintes.

Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substi- tuintes podem ser iguais ou diferentes um dos outros.

Sob a nomenclatura padrão usada em todo o relatório, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela fun- cionalidade adjacente com relação ao ponto de ligação. Então, por exemplo, substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fór- mula

<formula>formula see original document page 12</formula>

Abreviações usadas no relatório descritivo, particularmente os Es- quemas e Exemplos, são como segue:

DCC Dicicloexil Carbodiimida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA ou DIEA = Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC Etilcarbodiimida Et3N ou TEA Trietilamina Et2O Éter de dietila EA ou EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol IPA 2-propanol Hept Heptano HOBT 1-HidroxibenzotriazoI HPLC Cromatografia Líquida de Alta Pressão LAH Hidreto de Alumínio Lítio M ou MeOH Metanol RMN = Ressonância Magnética Nuclear

Pd-C = Catalisador de Paládio sobre Carbono

RP HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão de Fase Reversa

RT ou rt = Temperatura ambiente

TEA = Trietilamina

TFA = Ácido Trifluoracético

THF = Tetraidrofurano

TLC = CromatografiadeCamadaFina

Onde os compostos de acordo com a presente invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser compreendido que todos tais isômeros e misturas deles são compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Ainda, algumas das formas cristalinas para os com- postos podem existir como polimorfos e como tal pretendem ser incluídos na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos estar compreendidos dentro do escopo da presente invenção.

Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente in- venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos". Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados mistu- rando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuti- camente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Ainda, onde os compos- tos da invenção carregarem uma porção ácida, sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos adequados podem incluir sais de metal alcalino, por e- xemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exem- pio, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com aglutinantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Então, sais farmaceu- ticamente aceitáveis representativos incluem o que segue:

acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, bicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidra- bamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, ísotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de me- tila, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N- metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc- cinato, tanato, tártarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o que segue: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, amino ácidos acetilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-as- pártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidoben- zóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, áci- do cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dis- sulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fór- mico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo- glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido maiônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanos- sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido oróti- co, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e

bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabramina, 1H- imidazol, L-lisina1 hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 1.

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema 1

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de méto- dos conhecidos, é reagido com sulfamida, um composto conhecido, de pre- ferência onde a sulfamida está presente em uma quantidade na faixa de cer- ca de 2 a cerca de 5 equivalentes, em um solvente orgânico tal como THF, dioxana e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de cerca de 50°C a cerca de 100°C, com mais preferência por volta da tempe- ratura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (Ia).

Alternativamente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIΡΕΑ, piri- dina e similar, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (I).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 16</formula>

e

<formula>formula see original document page 16</formula>

podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 2.

<formula>formula see original document page 16</formula>

Esquema 2

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XII), um composto conhecido ou um composto preparado através de método conhecido (por exemplo, conforme descrito no Esquema 3 acima), é reagido com NH4OH, um composto conhecido, opcionalmente em um sol- vente orgânico tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto corres- pondente de fórmula (XIII).

O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xa).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 16</formula>

é selecionado dè

<formula>formula see original document page 16</formula>

pode ser preparado de acordo com o processo mostrado no Esquema 3. <formula>formula see original document page 17</formula>

Esquema 3

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XIV), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com NH4OH, na presença de um agente de a - coplamento tal como DCC, e similar, opcionalmente em um solvente orgâni- co tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XV).

O composto de fórmula (XV) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xb).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 17</formula>

é selecionado de

e onde a é 2 podem ser preparados de acordo

com o

<formula>formula see original document page 17</formula>

processo mostrado no Esquema 4

<formula>formula see original document page 17</formula> Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVI) onde J1 é um grupo de saída adequado tal como Br, Cl, tosila, mesila, triflila e similar, um composto conhecido ou composto preparado a- través de métodos conhecidos (por exemplo, através da ativação do com- posto correspondente onde J1 é OH), é reagido com uma cianida tal como cianida de potássio, cianida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMSO, DMF, THF e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XVII).

O composto de fórmula (XVII) é reduzido de acordo com méto- dos conhecidos, por exemplo, reagindo com um agente de redução adequa- do tal como LAH, borano, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xc).

Compostos de fórmula (X) onde <formula>formula see original document page 18</formula> é selecionado de <formula>formula see original document page 18</formula> e onde a é 1 podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 5.

<formula>formula see original document page 18</formula>

Esquema 5

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVIII), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, é ativado de acordo com método conhecido, para dar o composto correspondente de fórmula (XIX), onde J2 é um grupo de saída adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato e similar.

O composto de fórmula (XIX) é reagido com um sal de ftalimida tal como ftalimida de potássio, ftalimida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO, acetonitrila e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de a partir de 50°C a cerca de 200°C, com mais preferência, em temperatura de refluxo, para dar o composto corres- pondente de fórmula (XX).

O composto de fórmula (XX) é reagido com N2H4, um composto conhecido, em um solvente orgânico tal como etanol, metanol e similar, de preferência, em uma temperatura elevada na faixa de a partir de cerca de 50°C a cerca de 100°C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xd).

Um versado na técnica vai reconhecer que compostos de fórmu-

<formula>formula see original document page 19</formula>

podem ser similarmente preparados de

acordo com métodos conhecidos ou, por exemplo, de acordo com os pro- cessos mostrados nos Esquemas 2 a 5, através de seleção e substituição dos materiais de partida benzofundidos pelos compostos fundidos à naftila correspondentes.

Um versado na técnica vai reconhecer ainda que onde um único enantiômero (ou uma mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enri- quecido) de um composto de fórmula (X) for desejado, os processos acima conforme descrito nos Esquemas 1 a 5 podem ser aplicados substituindo o material de partida apropriado pelo enantiômero único (ou mistura de enanti- ômeros onde um enantiômero é enriquecido).

Um versado na técnica vai reconhecer que onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser realizada em uma variedade de sol- ventes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação pode ser também realizada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isôme- ros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cro- matografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma ra- cêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou através de síntese enantioespescífica ou através de separação. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p- toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristaliza- ção fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, se- guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternati- vamente, os compostos podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer um dos processos para a preparação de com- postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse. Isto pode ser conseguido por meio de quaisquer grupos de proteção con- vencionais, tal como aqueles descritos em Protective Groups in Oraanic Chemistrv, Ed. J.F.W. McOmie1 Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanie Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subse- qüente convencional usando métodos conhecidos da técnica.

A presente invenção compreende ainda composições farmaceu- ticamente aceitáveis contendo um ou mais compostos de fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou com- postos com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, paren- teral, oral). Então para preparações orais líquidas tal como suspensões, elixi- res ou soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes de coloração e similar; para preparações orais sólidas, tal como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, dilu- entes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte- grantes e similar. Preparações orais sólidas podem ser também revestidas com substâncias tal como açúcares ou ser revestidas entéricas de modo a modular o sitio de absorção principal. Para administração parenteral, o veí- culo vai geralmente consistir em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem ser também preparadas utilizando veículos aquosos junto com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente inven- ção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são misturados intimamente com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, veículo que pode to- mar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como in- tramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado. Então, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álco- ois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração e similar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, com- primidos revestidos, gelcaps e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similar. Por causa de sua facilida- de de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso onde veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser re- vestidos com açúcar ou revestidos entéricos através de técnicas padrão. Para parenterais, o veículo vai geralmente compreender água estéril, embo- ra outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como auxiliar de so- lubilidade ou para conservação, possam ser incluídos. Suspensões injetá- veis podem ser também preparadas, caso onde veículos líquidos, agentes de suspensão e similar adequados podem ser empregados. As presentes composições farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem, por exem- pio, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similar, uma quantida- de do ingrediente ativo necessária para aplicar uma dose eficaz conforme acima descrito. A presente composição farmacêutica vai conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, suposi- tório, colher de chá e similar, de a partir de cerca de 0,1-1000 mg e pode ser dada em uma dosagem de a partir de cerca de 0,01-150,0 mg/kg/dia, de pre- ferência de a partir de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou qualquer faixa dela. As dosagens, no entan- to, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da seve- ridade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso ou de administração diária ou pós-periódica pode ser empregado.

De preferência essas composições estão em formas de dosa- gem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu- ções ou suspensões parenterais estéreis, sprays aerossóis ou líquidos me- didos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para ad- ministração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal ou para adminis- tração através de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do compos- to ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de com- posições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é mistu- rado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimido convencionais tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogê- nea de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se referindo a essas composições de pré- formulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é dis- perso uniformemente em toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente efica- zes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré- formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de a partir de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingre- diente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova com- posição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosagem dando a vantagem de ação prolongada. Por exem- plo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, o último estando na forma de um envelo- pe sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja re- tardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas e revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com materiais tal como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirro- lidona ou gelatina.

O método de tratamento de abuso e/ou vício de álcool descrito na presente invenção pode também ser realizado usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme aqui definido e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêu- tica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma ade- quada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem excipi- entes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitado a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. Composições adequadas para ad- ministração oral incluem formas sólidas tal como pílulas, comprimidos, com- primidos revestidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação temporizada e liberação sustentada), grânulos e pós, e formas líquidas, tal como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspen- sões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções, emul- sões e suspensões estéreis.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Ain- da, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos nasais adequados ou a- través de emplastros para a pele transdermais bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de apli- cação transdermal, a administração da dosagem vai, com certeza, ser contí- nua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, agluti- nantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração ade- quados podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Densintegra- dores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantano e similar.

As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente aromatizados tal como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração pa- renteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotô- nicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições acima e de acordo com regimes de do- sagem estabelecidos na técnica sempre que tratamento de abuso e/ou vício de álcool é requerido.

A dosagem diária de produtos pode ser variada em uma ampla faixa de a partir de 0,01 a 150 mg/kg por humano adulto por dia. Para admi- nistração oral, as composições são de preferência providas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida em um nível de dosagem de a par- tir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg de peso do corpo por dia.

De preferência a faixa é de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso do corpo por dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0k5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso do corpo por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Dosàgens ótimas a serem administradas podem ser prontamen- te determinadas por aqueles versados na técnica e vão variar com o com- posto particular usado, o modo de administração, a resistência da prepara- ção, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, vão resultar na necessi- dade de ajustar as dosagens.

Um versado na técnica vai reconhecer que ambos testes in vivo e in vitro usando modelos de célula e/ou animal adequados, conhecidos e geralmente aceitos são previsivos da habilidade de um composto de teste em tratar ou prevenir um dado distúrbio.

Um versado na técnica vai reconhecer ainda que testes clínicos humanos incluindo testes primeiro-em-humano, ajuste e eficácia de dose, em pacientes saudáveis e/ou aqueles sofrendo de um dado distúrbio, podem ser completados de acordo com métodos bem-conhecidos na técnica clínica e médica.

Os Exemplos que seguem são mostrados para auxiliar na com- preensão da invenção e não pretendem e não devem ser considerados limi- tar de modo algum a invenção mostrada nas reivindicações que seguem. Exemplo 1

((3.4-Diidro-2H-benzorbin.41dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Composto N° 3) <formula>formula see original document page 27</formula>

Catecol (5,09 g, 46,2 mmoles) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrila e aquecidos para refluxo por uma hora. 2-Clo- rometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmoles) foi adicionado e a reação foi continuada em refluxo por 24 horas. A solução foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter de dietila (3 χ). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia (2% de etil éter em hexano) deu 3- metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo incolor.

MS (ESI): 163,2 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).

3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmo- les) foi dissolvida em THF seco (100 mL). Borano-THF (1,0 M em THF110,3 mL) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada em RT por 5 horas. Ácido aminos- sulfônico (6,97 g, 61,6 mmoles) foi adicionado. A reação foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquoso (3,0 -M, 100 mL) foi adicionado. A solução foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4. A solução foi concentrada sob vácuo e purificada atra- vés de cromatografia (2% a 8% de metanol em diclorometano) para dar ((3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como um óleo incolor.

MS(ESI): 180,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (amplo, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).

((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmoles) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmoles) foram combinadas em dio- xana seca (60 ml) e aquecidas para refluxo da noite para o dia. Clorofórmio foi adicionado e o precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia (2% a 8% de acetona em diclorometano) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado.

258,8 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (amplo, 1H), 6,59 (amplo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).

Exemplo 2

N-(2,3-Diidro-benzori[4,1]dioxin-2ilmetil)-sulfamida (Composto N°1)

<formula>formula see original document page 28</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (4,4 g, 26 mmo- les) e sulfamida (5,1 g, 53 mmoles) foram combinadas em 1,4 dioxana (100 mL) e refluxadas por 2 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma pequena quantidade de sólido foi filtrada e descartada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatogra- fia de coluna de flash (DCM:Metanol - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto do título como um sólido branco.

p.f.: 97,5 - 98,5°C Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Anál. Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15

1H RMN (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (s amplo, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H).

Exemplo 3

(Benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Composto N°2)

<formula>formula see original document page 28</formula> Catecol (10,26 g, 93,2 mmoles), metóxido de sódio (25% em pe- so em metanol, 40,3 mg, 186 mmoles) e dicloroacetato de metila (13,3 g, 93,2 mmoles) foram combinados em metanol seco (100 ml). A solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para tempe- ratura ambiente, acidificada através da adição de ácido clorídrico concentra- do e então reduzida em volume sob vácuo para cerca de 50 mL. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 100 mL). A solu- ção orgânica combinada foi seca com MgSO4, concentrada para um sólido marrom e cromatografada (2% de acetato de etila em hexano) para dar metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico como um óleo incolor.

MS (ESI): 195,10 (M+H+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,89 (amplo, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).

A metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmoles) foram adicionados hidróxido de amônio (29% em água, 10 mL) e acetonitrila suficientes para tornar a mistura homogênea (~5 mL). A solu- ção foi agitada por duas horas em temperatura ambiente e então água desti- lada foi adicionada. Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico precipitou como um sólido branco e foi coletada através de filtragem e usada sem puri- ficação adicional.

MS (ESI): 160,00 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, amplo, 1H), 7,72 (s, am- plo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).

Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmoles) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF, 100 mL). Hidreto de alumí- nio lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmoles) foi adicionado lentamente à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Água destilada foi adicionada para destruir o LAH em excesso. Hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado e a solu- ção foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica com- binada foi lavada com água e seca em MgSO4. O solvente foi evaporado para dar C-benzo[1.3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor. MS(ESI): 152,1 (Μ+Η+)

1H RMN (300 MHz1 CDCI3), δ: 6,87 (m, 4Η), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1Η), 3,13 (d, J= 4 Hz, 2Η)

C-Benzo[1,3]dioxol-2-il-rnetilamina (2,94 g, 19,4 mmoles) e sul- famida (3,74 g, 38,9 mmoles) foram combinados em dioxana seca (50 ml_) e a solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi concen- trada e o resíduo foi cromatografado (2% a 10% de acetona em diclorometa- no) para dar o composto do título como um sólido branco. MS (ESI): 230,0 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (amplo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).

Exemplo 4

(2SH-)-N-(2,3-Diidro-benzoH ,41dioxin-2-ilmeti0-sulfamida (Composto No.4)

<formula>formula see original document page 30</formula>

Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e (2R)-glicidil tosilato (22,8 g, 0,10 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60°C por 24 horas. A rea- ção foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extraída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, uma vez com água, uma vez com salmoura e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:Metanol - 50:1) para dar (2S)-2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como um sólido.

O sólido (13,3 g, 68 mmoles) foi dissolvido em piridina (85 mL), esfriado para 0°C, cloreto de p-toluenossulfonila (13,0 g, 68 mmoles) foi adi- cionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 20 ho- ras. A reação foi diluída com éter de dietila (1L) e HCI a 1N (1,2 L). A cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCI a 1N (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com salmoura, seca (MgSCU) e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Hept:EA - 2:1) para dar (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido branco.

O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmoles) em DMF (250 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água agitando vigorosamente (1,5 L) e agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e deixado secar ao ar para dar (2S)-2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona como só- lido em pó branco.

O sólido branco em pó foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmoles) em EtOH (225 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, esfriado para temperatura ambiente e HCI a 1N adicionado para pH 1,0 e agitado por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido des- cartado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:eOH - 10:1) para dar um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmoles) em 2-propanol (250 mL) foi tratada com HCI a 1N (30 mL) e aquecida em um banho de va- por até homogênea e então deixada esfriar para temperatura ambiente. A- pós 3 horas, a mistura foi esfriada com gelo por 2 horas. Um sólido cheio de flocos (o sal de HCI correspondente de (2S)-C-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin- 2-il)-metilamina) foi filtrado e então recristalizado novamente a partir de 2- propanol para dar um sólido branco.

[α]D = -69,6 (c = 1,06, EtOH)

O sólido branco foi dividido entre DCM e NaOH diluído e o DCM foi seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.

[α]D = -57,8 (c = 1,40, CHCl3)

O óleo (2,1 g, 12,7 mmoles) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmoles) foram refluxados em dioxana (75 mL) por 2 horas e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 10:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto do título como um sólido cristalino branco,

p.f. 102-103□C

[α]D = -45,1 □ (c = 1,05, M);

1H RMN (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H), 6,81 (s amplo, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13

Anál. Encontrada: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.

Exemplo 5

N-(2,3-Diidro-benzoH .41dioxin-2-ilmetil)-N'.N' dimetilsulfamida (Composto N° 6)

<formula>formula see original document page 32</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (8,25 g, 5,0 mmoles) e trietilamina (1,52 g, 15 mmoles) foram combinadas em DMF (10 mL) e esfriadas em um banho de água gelada enquanto cloreto de dimetil- sulfamoíla (1,44 g, 10 mmoles) era adicionado. A mistura de reação foi então agitada por 3 horas com esfriamento continuado. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e a solução de acetato de etila foi lava- da com salmoura, seca (MgSO^ e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado usando cromatografia de coluna flash (acetato de eti- la:Heptano - 1:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etila/Hexano) para dar o composto do título como um sólido com flocos branco.

p.f. 76 - 78□C

MS 273 (MH+)

Análise Elementar: Anál. Calc.: C, 48,52; Η, 5,92; Ν, 10,29; S, 11,78

Anál. Encontrada: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90

1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m amplo, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).

Exemplo 6

N-(2,3-Diidro-ben2ori,41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto N°7)

<formula>formula see original document page 33</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (825 mg, 5 mmoles) foi dissolvida em formato de etila (15 ml_), refluxada por 30 minutos e evaporada in vácuo para dar N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-for- mamida como um óleo.

O óleo em éter de dietila (25 mL) foi tratado com LAH a 1M em THF (9,0 mL, 9,0 mmoles) a O0C e agitado por 5 horas em temperatura am- biente. A reação foi esfriada em um banho gelado e extinta com água (0,50 mL), seguido por NaOH a 3N (0,50 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi en- tão agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Sólido foi filtrado e o filtra- do foi evaporado in vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre HCI a 1N e éter de dietila. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 1H e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amida como um óleo.

MS 180 (MH+)

1H RMN (CDCI3) δ 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).

O óleo (380 mg, 2,1 mmoles) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmoles) foram combinados em dioxana (15 mL), refluxados por 1,5 hora e evapora- dos in vácuo para dar um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/Heptano 1:1) e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/Hexano para dar o composto do título como um sólido branco, p.f. 97-98°C MS 257 (Μ-1) Análise Elementar: Anál. Calc.: C, 46,50; H1 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Anál. Encontrada: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07

1H RMN (CDCI3) □ 6,86 (m, 4H), 4,52 (s amplo, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H). Exemplo 7

(2S)-(-)-N-(6-Cloro-2,3-diidro-benzori.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto Nº 8)

<formula>formula see original document page 34</formula>

Seguindo o procedimento mostrado no Exemplo 4 acima, 4- clorocatecol foi reagido para dar uma mistura de (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xin-2-il)-metilamina (razão de cerca de 3:1 de isômeros 6-cloro:7-cloro atra- vés de RP HPLC).

A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e HCI a IN em éter de dietila foi adicionado até que pH = 1,0 foi atingido. O sal de cloridrato que precipitou foi filtrado (2,65 g) e recristalizado a partir de metanol/lPA pa- ra dar cristais brancos. Os cristais brancos foram divididos entre DCM e Na- OH diluído. O DCM foi seco e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo. [<x]D = -67,8 (c = 1,51, CHCI3)

O óleo (7,75 mmoles) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmoles) foram combinados em dioxana (50 mL) e refluxados por 2,0 horas, esfriados para temperatura ambiente e evaporados in vácuo para dar um sólido. O produto foi purificado através de coluna flash usando DCM/metanol 20:1 para dar o composto do título como um sólido branco. MS 277 (Μ-1)

[α]ο = -59,9° (c = 1,11, Μ)

1H RMN (CDCI3) δ 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1Η), 6,81 (m, 2Η), 4,76 (m, 1 Η), 4,55 (s, 2Η), 4,40 (m, 1 Η), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1 Η), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1H),3,45(m,2H)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05

Anál. Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.

Os filtrados do sal de cloridrato cristalizado de (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina preparado acima foram recupe- rados (cerca de 1:1 de isômeros de 6-cloro:7-cloro) e evaporados in vácuo para dar um sólido, que foi dividido entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL). A solução de DCM foi lavada uma vez com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de HPLC de fase reversa (ACN a 10-50% com TFA a 0,16% em água com TFA a 0,20%) para dar (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)- metilamina como um resíduo.

O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmoles) em dioxana (25 mL) e refluxado por 2,5 horas, esfriado para temperatura ambi- ente e evaporado in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash usando DCM/Metanol - 10:1 para dar (2S)-(-)- N-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco.

MS 277 (M-1)

1H RMN (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H).

Exemplo 8

Croman-2-ilmetilsulfamida

(Composto N°.10) <formula>formula see original document page 36</formula>

Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmoles) e HOBT (3,86 g, 25 mmoles) foram combinados em DCM (40 mL) e DMF (10 ml_). Dietilami- nopropil etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmoles) foi adicionada em tempe- ratura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Hidróxido de amônio (2,26 mL, 33,4 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 3,0 com HCI a 1N. O DCM foi separado e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. A fase de DCM combinada foi seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado com cromatografia de coluna flash (acetato de etila) para dar um óleo.

O óleo (5,35 g, 30 mmoles) em THF (90 mL) era agitado en- quanto LAH a 1M em THF (36 mL, 36 mmoles) era adicionado e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A rea- ção foi extinta com água, agitada por 2 horas, a solução decantada, seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.

A amina oleosa (1,63 g, 10 mmoles) e sulfamida (1,92 g, 20 mmoles) foram combinadas em dioxana (50 mL) e trazidas para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:Metanol 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para dar croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco,

p.f. 100-101°C

MS 241 (M'1)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23

Anál. Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33.

Exemplo 9 2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto N°.16)

<formula>formula see original document page 37</formula>

Cianida de potássio (2,05 g, 31,5 mmoles) foi adicionada a 2- bromometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmoles) em DMSO (90 mL) e agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter de dieti- la. O éter de dietila foi lavado com água, então lavado duas vezes com sal- moura, seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar 2-cianometil-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H).

A 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvida em THF (50 mL) e BH3 a 1M em THF (80 mL, 80 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação refluxada por 5 horas, então agitada em temperatura am- biente por 16 horas. Com resfriamento com banho gelado, HCl a 2N foi adi- cionado até que pH = 1,0 fosse atingido. A mistura de reação foi então agi- tada por 1 hora em temperatura ambiente e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi dividido entre NaOH a 3N e éter de dietila, e a solução de éter de dietila foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta.

MS (M+H)+ 180.

A 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta em dioxana (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmoles) e aquecida para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um sólido laranja, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:MeOH - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto do título como um sólido.

MS(M-I) 257

p.f. 101-103°C(corr) 1H RMN (CDCl3): δ 6,86 (m, 4Η), 4,70 (m, 1Η), 4,52 (s, 2Η), 4,30 (m, 2Η), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1Η), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2Η), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2Η).

Análise Elementar: Medido: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. Exemplo 10

(2SH-)-N-(6,7 Dicloro-2,3-diidro-benzoH ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°. 29)

<formula>formula see original document page 38</formula> 4,5-Dicloroatecol (8,6 g, 48 mmoles) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmoles) foram agitados em DMF (200 mL). (2R)-Glicidil tosilato (9,12 g, 40 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então diluída com água gelada (600 mL) e extraída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina) metanol.

O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina) meta- nol (6,4 g, 27 mmoles) foi dissolvido em piridina (50 mL) esfriada para O0 C. Então, cloreto de p-toluenossulfonila (5,2 g, 27 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mis- tura de reação foi diluída com éter de dietila e HCl a 1N (750 mL) e a cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCl a 1N (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido amarelo claro de (2S)-6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico.

1H RMN (CDCl3): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz1 1 Η), 2,47 (s, 3Η).

(2S)-6)7-Dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do á- cido tolueno-4-sulfônico (8,0 g, 20,5 mmoles) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmoles) em DMF (75 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente em agitação (0,5 L) e então agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e então deixado secar ao ar para dar (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido em pó bran- co.

O sólido em pó branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmoles) em EtOH (80 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, então esfria- do para temperatura ambiente. HCI a 1N foi adicionado para ajustar o pH da mistura de reação para pH 1,0 e a mistura de reação foi então agitada por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-ami- nometil-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo]1,4]dioxina). 1H RMN (CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmoles) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmoles) foram refluxadas em dioxana (100 mL) por 2 horas e o produto bru- to foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 20:1) para dar o composto do título como um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como um só- lido cristalino branco.

MS [M-H]" 311,0 p.f. 119-1210C [cc]D = -53,4° (c = 1,17, M)

1H RMN (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s amplo, 1H), 6,68 (s amplo, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2Η).

Análise Elementar:

Medido: C, 34,52; H1 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24 Calculado: C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35.

Exemplo 11

(2S)(-)-N-(7-Amino-2,3-diidro-benzori,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°. 36)

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmoles) foi preparada a partir de 4-nitrocatecol de acordo com o processo mostrado no Exemplo 4. A (2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-sulfamida foi então combinada com Pd/C a 10% em metanol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogênio 268,89 kPa (39 psi) em temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com M a 10% em DCM e o filtrado foi evaporado in vácuo para dar um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em HCI a 0,2N (25 mL), congelado e liofilizado para dar o composto do título como um sólido cheio de flocos branco, como o sal de cloridrato correspondente.

MS (M+H)+ 260

1H RMN (DMSO d6): δ 10,2 (s amplo, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H).

Exemplo 12

(2SM-)-N-(7-Metil-2,3-diidro-benzoH ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto N°. 19)

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento descrito no Exemplo 4 acima, começando com 4-metilcatecol, para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para dar o composto do título como um sólido branco.

MS [M-H]-257

1H RMN (CDCI3): δ 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m,2H), 2,25 (s,3H).

Análise Elementar:

Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Encontrado: C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.

Exemplo 13

Modelo In Vivo de Ratos que Preferem Álcool

Ratos que preferem álcool gerados seletivamente machos adul- tos (que são conhecidos na técnica como sendo úteis para o estudo do efei- to de compostos de teste sobre ingestão de álcool voluntária) foram agrupa- dos em três grupos: veículo e Composto No. 8 (50 e 100 mg/kg, p.o.). Os ratos foram alojados individualmente em gaiolas de malha de arame sob uma temperatura ambiente constante de 22±1°C e ciclo 12:12 de luz-escuro (8:00-20:00, escuro). Os animais foram alimentados com fórmula Agway Prolab Rat/Mouse/ Hamster 3000 e água ad libitum.

A ingestão de água foi determinada usando o método de escolha de duas garrafas padrão. Os animais receberam primeiro acesso livre à á- gua em um tubo Richter graduado por 2 dias. Então eíes receberam acesso a apenas uma solução de etanol a 10% (v/v) por 3 dias consecutivos. Duran- te este período, os animais se tornaram acostumados a beber de tubo Rich- ter e a sentir os efeitos farmacológicos do álcool. Em seguida, eles recebe- ram acesso livre a ambos água e uma solução de álcool a 10% por pelo me- nos 4 semanas consecutivas e durante todo o período de estudo. Os ratos tinham acesso livre a alimento. Ingestões de água e álcool foram registradas em 4, 6 e 24 horas após o tratamento, enquanto ingestão de alimento foi medida em 24 horas. O peso do corpo dos animais foi medido a cada dia.

Após estabelecimento de uma linha de base estável para inges- tão de álcool, alimento e água, os ratos foram administrados ou com veículo ou Composto No. 8 através de gavagem oral usando um design cruzado com distribuição aleatória. Para ser capaz de comparar a eficácia desses compostos em ingestão de álcool com um fármaco aprovado pelo FDA esta- belecido, naltrexona foi incluída como um controle positivo. Os mesmos ra- tos receberam uma dose oral de naltrexona (20 mg/kg). O intervalo entre tratamentos foi pelo menos 3 dias. Ingestão de álcool e água foi registrada 4, 6 e 24 horas após administração do fármaco e ingestão de alimento foi regis- trada em 24 horas. Um total de 8-10 animais por grupo foi usado.

Os resultados abaixo são apresentados como médias ± SEM. Ingestão de álcool (g/kg) foi calculada multiplicando o volume de álcool con- sumido em ml por 10% e 0,7893 (densidade do etanol)/peso do corpo em kg. Preferência por álcool, expressa como porcentagem, foi calculada como se- gue: (volume de álcool consumido em ml/ingestão de fluido total em ml) x 100 (Rezvani e Grady, 1994; Rezvani e outros, 1997). Diferenças estatísti- cas entre grupos tratados com fármaco e controle foram determinadas usan- do ANOVA e teste t de Student para comparação múltipla.

Conforme mostrado na Tabela 4 abaixo, o Composto No. 8 dimi- nuiu o consumo de etanol em ratos que preferiam álcool em 6 horas (@ 50 e 100 mg/kg dose) pós-dosagem.

Tabela 4: Resultados - Ensaio de Ratos que Preferem Álcool

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Exemplo 14

Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do Composto No. 8 preparado no Exemplo 7 são formulados com lactose finamente dividida suficiente para prover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho O. Embora o relatório acima ensine os princípios da presente in- venção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será com- preendido que a prática da invenção compreende todas as variações, adap- tações e/ou modificações comuns que estiverem dentro do escopo das rei- vindicações que seguem e seus equivalentes.

Claims (20)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 44</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 44</formula> em que b é um inteiro de 0 a 4; e onde c é um inteiro de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 45</formula> <formula>formula see original document page 45</formula> ou <formula>formula see original document page 45</formula> então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de abuso ou vício de substância em um indivíduo com necessidade desta.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 45</formula> <formula>formula see original document page 46</formula> em que b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 46</formula> for <formula>formula see original document page 46</formula> ou <formula>formula see original document page 46</formula> entao a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio ou alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 46</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 47</formula> então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; A é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-flúor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-me- til-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2- (6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo [1,4] dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b] [1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); <formula>formula see original document page 48</formula> contanto que quando v— for 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dioxepinila), então a seja 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de 1 a 2; <formula>formula see original document page 48</formula> —é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1 (4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consistindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicotina, oxi- contina/oxicodona, codeína e morfina.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consistindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina e nicotina.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool ou nicotina.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool.

11. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de abuso ou vício de substância em um indivíduo com necessidade desta.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consis- tindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicoti- na, oxicontina/oxicodona, codeína e morfina.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consis- tindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina e nicotina.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool ou nicotina.

15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool.

16. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 49</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de abuso ou vício de álcool em um indivíduo com necessidade desta.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consis- tindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, Êxtase, nicoti- na, oxicontina/oxicodona, codeína e morfina.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é selecionada do grupo consis- tindo em álcool, cocaína, heroína, metanfetamina e nicotina.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool ou nicotina.

20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a substância de abuso ou vício é álcool.