BRPI0620081A2 - composto derivado de benzimidazol e composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0620081A2
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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE BENZIMIDAZOL E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A, B, X, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^ e R^ 8^ são cada qual como des- crito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável, e composições contendo tais compostos e o uso de tais compostos no tratamento de uma condição mediada por atividade antagonistica de bomba de ácido tal como, porém não limitado á, doença gastrointestinal, doença gastroesofágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras induzidas por NSAID, gastrite, infecção por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, Síndrome Zollinger-Ellison, doença do refluxo não erosivo (NERD), dor visceral, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersalivação, distúrbio das vias aéreas ou asma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DERIVADO DE BENZIMIDAZOL E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se aos derivados de benzimidazol substituído por cromano. Estes compostos têm atividade inibidora de bomba de ácido sele- tivo. A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica, método de tratamento e uso, compreendendo os derivados acima para o tratamento de condições de doença mediada atividade de modulação de bomba de ácido; em particular atividade inibidora de bomba de ácido.
Foi bem estabelecido que os inibidores de bomba de próton (PPIs) são pró-fármacos que suportam uma redisposição química catalisada por ácido que os permite inibir H+/K+-ATPase ligante-se covalentemente a seus resíduos de cisteína (Sachs, G. e outro, Digestive Diseases e Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs e outro, Annu Rev Pharmacol Toxico/, 1995, 35, 277-305). Entretanto, diferente de PPIs, os antagonistas de bomba de ácido inibem a secreção de ácido por meio de inibição competitiva de potássio re- versível de H+/K+-ATPase. SCH28080 é um de tais inibidores reversíveis e foi extensivamente estudado. Outros agentes mais novos (revaprazan, sora- prazan, AZD-0865 e CS-526) têm entrado em exames clínicos confirmando sua eficácia em seres humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends em Pharma- cological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology e Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). Em geral, antagonistas de bomba de ácido são descobertos ser úteis para o tratamento de uma variedade de do- enças, incluindo doença gastrointestinal, doença gastroesofágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença do refluxo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras induzidas por fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAID), gastrite, infecção por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome Zollinger-Ellison, doença do refluxo não erosivo (NERD), dor visceral, câncer, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersalivação, distúrbio das vias aéreas ou asma (a seguir, referido como "Doenças APA "; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm e outro, J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8.).
WO04/054984 refere-se a alguns compostos, tais como derivados de benzimidazol de indan-1-il-óxi, como antagonistas de bomba de ácido.
Existe uma necessidade de fornecer novos antagonistas de bomba de ácido que são bons candidatos de fármacos e tratam necessida- des incovenientes por PPIs para tratamento de doenças. Em particular, com- postos que são preferidos devem ligar-se potencialmente à bomba de ácido embora mostrando pouca afinidade com outros receptores e mostram ativi- dade funcional como inibidores de secreção de ácido no estômago. Eles de- vem ser bem absorvidos do trato gastrointestinal, ser metabolicamente está- veis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser não-tóxicos. Além disso, o candidato de fármaco ideal existirá em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada.
Sumário da Invenção
Nesta invenção, foi recentemente descoberto que a nova classe de compostos tendo uma estrutura de benzimidazol substituída com uma porção cromano mostra atividade inibidora de bomba de ácido e proprieda- des favoráveis como candidatos de fármaco, e desse modo, úteis para o tra- tamento de condições de doença mediada por atividade inibidora de bomba de ácido tal como Doenças ΑΡΑ.
A presente invenção fornece um composto das seguintes Fórmu- las (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou pró-fármaco deste, em que;
-A-B- representa -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- ou -CH2-S-;
X representa um átomo de oxigênio ou NH;
R1 representa um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi;
R2 e R3 independentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo heteroarila, o referido grupo C1-C6 alquila, o referido grupo C3-C7 cicloalquila e o referido grupo heteroarila sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 3 substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C7 ciclo- alquila, um grupo amino, um C1-C6 alquilamino, e um grupo di(C1-C6 alquil) Zamino; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sendo não-substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo hidróxi-C1-C6 alquila;
R4, R5, R6 e R7 independentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alqui- la ou um grupo C1-C6 alcóxi; e
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo C1-C6 alcóxi.
Além disso, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável para o referido composto.
Além disso, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui, também com- preendendo outro(s) agente(s) farmacologicamente ativo(s).
Além disso, a presente invenção fornece um método de trata- mento de uma condição mediada por atividade inibidora de bomba de ácido, em um paciente mamífero, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui.
Exemplos de condições mediadas por atividade inibidora de bomba de ácido incluem, porém não estão limitados a, Doenças de ΑΡΑ.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por atividade inibidora de bomba de ácido.
Preferivelmente, a presente invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças selecionadas de doenças de ΑΡΑ.
Os compostos da presente invenção podem mostrar boa biodis- ponibilidade, menos toxicidade, boa absorção, boa distribuição, meia-vida boa, boa solubilidade, menos afinidade de ligação de proteína diferente da bomba de ácido, menos interação fármaco-fármaco, e boa estabilidade me- tabólica.
Descrição Detalhada da Invenção
Nos compostos da presente invenção:
Onde R1, R2, R3, R41 R5, R6, R7 ou R8 é um grupo C1-C6 alquila, ou os substituintes do grupo heterocíclico de 4 a 6 membros são um grupo C1-C6 alquila, este grupo C1-C6 alquila pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono, e exemplos incluem, po- rém não estão limitados a, uma metila, etila, propila, isopropila, butila, isobu- tila, sec-butila, ferc-butila, pentila, 1-etilpropila e hexila. Destes, C1-C3 alquila é a preferida; metila é a mais preferida para R1, R4 R5, R6, R7 e R8 e C1-C3 alquila é preferida para R2; metila e etila são mais preferidas para R2.
Onde R2 ou R3 é um grupo C3-C7 cicloalquila, ou os substituintes de R2 ou R3 são um grupo C3-C7 cicloalquila, este representa um grupo ci- cloalquila tendo três a sete átomos de carbono, e exemplos incluem um gru- po ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Destes, C3-C5 cicloalquila é preferida; ciclopropila é mais preferida.
Onde R2 ou R3 é um grupo heteroarila, este representa anel de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, e exemplos incluem, porém não limitado a, 2-tienila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 2-furila, 2-oxazolila, 1-pirazolila, 2-piridila,3-piridila,4-piridila,2-pirazinila e 2-piri- midinila. Destes, grupo heteroarila contendo pelo menos um átomo de nitro- gênio é preferido; 1-pirazolila e 2-piridila são mais são preferidos.
Onde R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam a grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, este grupo heterocíclico de 4 a 6 membros representa um grupo heterocíclico sa- turado tendo três a cinco átomos de anel selecionados de átomo de carbono, átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio diferente do re- ferido átomo de nitrogênio, e exemplos incluem, porém não estão limitados a, uma azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidila, pipe- razinila, morfolino, tiomorfolino. Destes, azetidinila, pirrolidinila, morfolino e piperazinila são preferidos; pirrolidinila é mais preferida.
Onde o substituinte do grupo heterocíclico de 4 a 6 membros é um grupo hidróxi-C1-C6 alquila, este representa o referido grupo C1-C6 alquila substituído com um grupo hidróxi, e exemplos incluem, porém não estão limi- tados a, um grupo hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietil 3-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -metiletila, 4-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 2-hidro- xibutila, 3-hidróxi-2-metilpropila, 3-hidróxi-1-metilpropila, 5-hidroxipentila e 6- hidroxiexila. Destes, hidróxi-C1-C3 alquila é preferida; hidroximetila é mais preferida.
Onde os substituintes do grupo heterocíclico de 4 a 6 membros são um grupo C1-C6 acila, este representa um grupo carbonila substituído com o referido grupo C1-C6 alquila, e exemplos incluem, porém não estão limitados a, um grupo formila, acetila, propionila, butirila, pentanoíla e hexa- noíla. Destes, acetila é preferida.
Onde R4, R5, R6, R71 R8 ou os substituintes de R1, R2 e R3 são um grupo C1-C6 alcóxi, este representa o átomo de oxigênio substituído com o referido grupo C1-C6 alquila, e exemplos incluem, porém não estão limita- dos a, metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e ferc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi. Destes, C1-C3 alcóxi é preferido; metóxi é mais é preferido.
Onde os substituintes de R2 ou R3 são um grupo C1-C6 alquila- mino, este grupo C1-C6 alquilamino representa um grupo amino substituído com o referido grupo C1-C6 alquila. Exemplos incluem, porém não estão limi- tados a, um metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino. Destes, C1-C3 alquilamino é preferido; metilamino é mais é preferido.
Onde os substituintes de R2 ou R3 são um di(C1-C6 alquil)amino, este grupo di(C1-C6 alquil)amino representa um grupo amino substituído com dos referidos grupos C1-C6 alquila. Exemplos incluem, porém não estão Iimi- tados a, um dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, dipentilamino, diexilamino e N,N-di(1-metilpropil)amino. Destes, di(C1-C3)alquilamino é preferido; dimeti- lamino e dietilamino são mais são preferidos.
Onde R41 R5, R6 ou R7, ou os substituintes de R2 ou R3 são um átomo de halogênio, este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Destes, flúor é preferido.
Onde -A-B- é -O-CH2- ou -S-CH2-, -A- corresponde -O- ou -S- e - B- corresponde -CH2-.
Onde -A-B- é -CH2-O- ou -CH2-S -, -A- corresponde -CH2- e -B- corresponde -O- ou -S-.
Os termos "tratar" e "tratamento", como usados aqui, referem- se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reverter, aliviar, inibir o processo de, ou prevenir o distúrbio ou condição aos quais tais termos a- plicam-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição.
A classe preferida de compostos da presente invenção, são a- queles compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes, cada qual como desC1-ito aqui, em que: (a) -A-B- é -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- ou -CH2-S-;
(b) -A-B- é -O-CH2-, ou -CH2-O-;
(c) -A-B-é-CH2-O-;
(d) X é um átomo de oxigênio ou NH;
(e) X é um átomo de oxigênio;
(f) R1 é um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou subs- tituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi;
(g) R1 é um grupo C1-C6 alquila; (h) R1 é um grupo metila;
(i) R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo heteroarila, o referido grupo C1-C6 al- quila, o referido grupo C3-C7 cicloalquila e o referido grupo heteroarila sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, e um grupo di(C1-C6 alquil)amino;
(j) R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C6 alquila sendo não-substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo di(C1-C6 alquil)amino;
(k) R2 é um grupo C1-C3 alquila sendo não-substituído ou subs- tituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C3 alcóxi; (I) R2 é um grupo metila ou grupo etila, o referido grupo metila e o referido grupo etila sendo não-substituídos ou substituídos com um subs- tituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo metóxi;
(m) R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo heteroarila, o referido grupo C1-C6 al- quila, o referido grupo C3-C7 cicloalquila e o referido grupo heteroarila sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ce alcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquilamino, e um grupo di(C1-C6 alquil)amino;
(n) R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;
(o) R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; (p) R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sen- do não-substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila;
(q) R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolino, o referido grupo azetidinila, o refe- rido grupo pirrolidinila, o referido grupo piperazinila e o referido grupo morfo- lino sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 2 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila;
(r) R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo pirrolidinila sendo não-substituído ou substituído com um substituinte selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo hidróxi-Ci-C3 alquila;
(s) R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi;
(t) R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila;
(u) R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C3 alquila;
(v) R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo metila;
(w) R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi; (x) R5 é um átomo de hidrogênio; (y) R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi;
(z) R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
(aa) R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro;
(bb) R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi;
(cc) R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
(dd) R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou um átomo de cloro;
(ee) R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um gru- po C1-C6 alcóxi;
(ff) R8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi; e
(gg) R8 é um átomo de hidrogênio.
Destas classes de compostos, qualquer combinação entre (a) a (gg) é também preferida.
Compostos são preferidos da presente invenção são aque- les compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cada qual como descrito aqui, em que:
(A) -A-B- é -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- ou -CH2-S-; X é um áto- mo de oxigênio; R1 é um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou subs- tituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi; R2 e R3 são inde- pendentemente um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila, o referido grupo C1-Ce6 alquila e o referido grupo C3-C7 cicloalquila sendo não- substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila e um grupo di(C1-C6 al- quil)amino; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolino, o referido grupo azetidinila, o refe- rido grupo pirrolidinila, o referido grupo piperazinila e o referido grupo morfo- lino sendo não-substituído ou substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo hidróxi-C1-C6 alquila; R41 R51 R6 e R7 são independen- temente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1- C6 alquila; e R8 é um átomo de hidrogênio;
(B) -A-B- é -O-CH2- ou -CH2-O-; X é um átomo de oxigênio; R1 é um grupo Ci-C6 alquila; R2 e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi e; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo pirrolidinila sendo não- substituído ou substituído com um substituinte selecionados do grupo con- sistindo em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alquila e um grupo Iiidroxi-C1- C6 alquila; R41 R5, R6 e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R8 é um átomo de hi- drogênio;
(C) -A-B- é -CH2-O-; X é um átomo de oxigênio; R1 é um grupo C1-C6 alquila; R2e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam um grupo pirrolidinila; R41 R5, R6 e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R8 é um átomo de hidrogênio;
(D) -A-B- é -CH2-O-; X é um átomo de oxigênio; R1 é um grupo C1-C6 alquila; R2 e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam um grupo pirrolidinila; R4, R6 e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R5 e R8 são um átomo de hidrogênio;
(E) -A-B- é -CH2-O-; X é um átomo de oxigênio; R1 é um grupo C1-C6 alquila; R2 e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila; R4, R6
e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio ou um grupo C1-C6 alquila; e R5 e R8 são um átomo de hidrogênio. Uma modalidade da invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo em:
4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-thmetil-1H-benzimidazol- 6-carboxamida;
5 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil) -1H-benzimidazol;
4-[(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6- carboxamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Outra modalidade da invenção fornece um composto seleciona- do do grupo consistindo em:
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzi- midazol-6-carboxamida;
(-)-4-[(57-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil) -1H-benzimidazol;
(-)-4-[(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-A/,A/,2-trimetil-1/-/-benzimidazol- - 6-carboxamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) incluem os sais de adição ácidos e sais de base (incluindo dissais) deste.
Sais de adição ácidos são formados a partir dos ácidos que for- mam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspar- tato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gliceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clororidrato/cloreto, bro- midrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malo- nato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio /fosfato de diidro- gênio, piroglitamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Os sais de adição de base incluem sais de metal de álcali, por exemplo, sais de lítio, sais de sódio e sais de potássio; sais de metal alcali- no-terroso, por exemplo, sais de cálcio e sais de magnésio; sais de amônio; sais de base orgânica, por exemplo, sais de trietilamina, sais de diisopropi- lamina e sais de cicloexilamina; e similares. Sais que são preferidos são os sais de metal de álcali e os sais mais preferidos são os sais de sódio.
Para uma revisão em sais adequados, veja "Handbook of Phar- maceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl e Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) pode ser facilmente preparado misturando-se juntamente soluções do composto de Fórmula (I) e uma base ou ácido dese- jado, como apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a por pouco não ionizado.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) destes incluem tanto formas não solvadas quanto solvadas. O termo "sol- vato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuti- camente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Incluídos no escopo da invenção estão os complexos tais como clatrados, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, ao contrário dos solvatos acima mencionados, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluí- dos estão os complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma revisão de tais comple- xos, veja J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
Os compostos de Fórmula (I) podem existir em uma ou mais formas cristalinas. Estes polimorfos, incluindo misturas destes estão também incluídos no escopo da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbonos assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros.
Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os este- reoisômeros dos compostos de Fórmula (I), incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomerismos, e misturas de um ou mais destes.
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N1 oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. O trício de isótopos ra- dioativos, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e métodos prontos de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultante de maior esta- bilidade metabólica, por exemplo, requerimentos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentada, e, portanto, pode ser preferida em algumas circustâncias.
A substitução com isótopos emissores de positron, tal como 11C, 18F, 15O e 13N1 pode ser útil em estudos de Topografia por Emissão de Posi- tron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato.
Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem ge- ralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processo análogo àqueles descritos nos exemplos acompanhantes e preparações usando reagentes isotopicamente rotulados apropriados no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
Também no escopo da invenção estão os assim chamados "pró- fármacos" dos compostos de Fórmula (I). Desse modo, certos derivados de compostos de Fórmula (I) que podem ter pequena ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados dentro ou sobre o corpo, ser convertidos nos compostos de Fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró-fármacos". Outra informação sobre o uso de pró-fármacos pode ser en- contrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) e Bioreversible Carriers em fármaco Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo-se funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de Fórmula (I) com certas porções conhecidas por aqueles ver- sados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Pró-fármacos by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de pró- fármacos de acordo com a invenção incluem:
(i) onde os compostos de Fórmula (I) contêm uma funcionali- dade de álcool (-OH), compostos em que o grupo hidróxi é substituído com uma porção convertível in vivo no grupo hidróxi. A referida porção convertível in vivo no grupo hidróxi significa uma porção transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos da referida porção incluem, porém não estão limi- tados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados em vivo. Preferidas são as porções substituídas pelo hidrogênio do grupo hidróxi com aciloxialquila, 1-(alcoxicarbonilóxi)alquila, ftalidila e aciloxialquiloxicarbonila tal como pivaloiloximetiloxicarbonila.
(ii) onde composto da Fórmula (I) contém um grupo amino, um derivado amida preparado reagindo-se com um haleto de ácido ou um ani- drido de ácido adequado é exemplificado como um pró-fármaco. Um deriva- do de amida particularmente é preferido como um pró-fármaco é -NHCO (CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou similares.
Outros exemplos de substituição dos grupos de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármaco podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
Todos dos compostos da Fórmula (I) podem ser preparados pe- los procedimentos descritos nos métodos gerais representados abaixo ou pelos métodos descritos na Seção de exemplos e na Seção de Preparações, ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também abrange qualquer um ou mais destes processos para a preparação dos compostos de Fórmula (I), além de qualquer um dos novos intermediários usados aqui.
Síntese Geral
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de processos bem conhecidos para a preparação de com- postos deste tipo, por exemplo, como mostrado no seguinte Método A a B.
Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais po- dem ser comercialmente disponíveis ou obtidos pelos seguintes Métodos C a D ou métodos convenciais conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como WO 2000078751 e WO 2004054984 e as descrições dos quais são incorporadas aqui por referência.
Método A
Este ilustra a preparação de compostos de Fórmula (I). Esquema de Reação A
<formula>formula see original document page 17</formula>
No Esquema de Reação A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A e B são cada qual como definido acima; Hal é um átomo de halogênio, preferi- velmente um átomo de bromo; Prot1 é um grupo de proteção de hidróxi ou um grupo de proteção de amino; Prot2 é um grupo de proteção de nitrogênio; Lv é um grupo de partida; R1a é R1 como definido acima ou R1 em que o gru- po hidróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi; R2a é R2 como definido acima, R2 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de pro- teção de hidróxi, ou R2 em que grupo amino ou grupo C1-C6 alquilamino é protegido por um grupo de proteção de amino; R3a é R3Como definido acima, R3 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi, ou R3 em que grupo amino ou grupo C1-C6 alquilamino é protegido por um grupo de proteção de amino; R4a é R4 como definido acima ou R4 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi; R5a é R5 como definido acima ou R5 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi; R6a é R6 como definido acima ou R6 em que o grupo hi- dróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi; R7a é R7 como defini- do acima ou R7 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de prote- ção de hidróxi; R8a é R8 como definido acima ou R8 em que o grupo hidróxi é protegido por um grupo de proteção de hidróxi; e o mesmo deve aplicar-se a seguir.
O termo "grupo de saída", como usado aqui, significa um grupo capaz de ser substituído por grupo nucleofílicos, tais como um grupo hidróxi ou aminas e exemplos de tais grupos de partida incluem um átomo de halo- gênio, um grupo alquilsulfonilóxi, um grupo halogenoalquilsulfonilóxi e um grupo fenilsulfonilóxi. Destes, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo metilsulfonilóxi, um grupo trifluorometilsulfonilóxi e um grupo 4- metilfenilsulfonilóxi são preferidos.
O termo "grupos de proteção de hidróxi", como usado aqui, signi- fica um grupo de proteção capaz de ser clivado por vários meios para produ- zir um grupo hidróxi, tal como hidrogenólise, hidrólise, eletrólise ou fotólise, e tais grupos de proteção de hidróxi são descritos em Protective Groups em Organic Synthesis editado por T. W. Greene e outro (John Wiley & Sons, 1999). Tal como, por exemplo, grupos C1-C4 alcoxicarbonila, C1-C4 alquilcar- bonila, tri-C1-C4 alquilsilila ou tri-C1-C4 alquilarilsilila, e C1-C4 alcóxi- C1-C4 alquila. Grupos de proteção adequados de hidróxi incluem acetila e terc- butildimetilsilila.
O termo "grupos de proteção de amino ou nitrogênio", como u- sado aqui, significa um grupo de proteção capaz de ser clivado por vários meios para produzir um grupo hidróxi, tal como hidrogenólise, hidrólise, ele- trólise ou fotólise, e tais grupos de proteção de amino ou nitrogênio são des- critos em Protective Groups em Organic Synthesis editado por T. W. Greene e outro (John Wiley & Sons, 1999). Tal como, por exemplo, grupo C1-C4 al- coxicarbonila, C1-C4 alquilcarbonila, tri-C1-C4 alquilsilila, fenilsulfonilóxi ou grupos aralquila. Grupos de proteção adequados de amino ou nitrogênio in- cluem benzila, terc-butoxicarbonila e toluenossulfonila.
(Etapa A1)
Nesta etapa, o composto (IV) é preparado por formação de ami- da do grupo amino do composto de Fórmula (II), que é comercialmente dis- ponível ou pode ser preparado pelos métodos descritos no WO 2004054984, com anidrido de ácido (III).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hi- drocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-diclo- roetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como ben- zeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ácidos car- boxílicos, tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido propanóico; Destes solventes, ácido acético ou a reação na ausência de solventes é preferido.
A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: ami- nas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, dii- sopropiletilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopi- ridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec- 7-eno (DBU). Destas, a reação na ausência de base é preferida.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Da mes- ma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido bromídrico; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico. Destes, ácido sulfúrico é preferido. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas geralmente será suficiente. (Etapa A2)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (V) é preparado por substi- tuição do átomo de halogênio do composto de Fórmula (IV) com cianeto de metal.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidin-2-ona e triamida hexametilfosfórica; Destes solventes, N,N-dimetilformamida é preferida.
A reação é realizada na presença de um reagente de cianeto de metal. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do reagente de cianeto de metal a ser empregado, e qualquer reagente de cianeto de metal comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais reagentes de cianeto de metal incluem: cianeto de zin- co(ll), cianeto de cobre(l), cianeto de potássio e cianeto de sódio; Destes, cianeto de zinco(ll) é preferido. A reação é realizada na presença ou ausência de um catalisador de paládio. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do catalisa- dor de paládio a ser empregado, e qualquer catalisador de paládio comu- mente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais catalisadores de paládio incluem: um metal de paládio, cloreto de palá- dio, acetato de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona) dipaladioclorofórmio, clo- reto de paládio de alila, dicloreto de [1,2-bis(difenilfosfino)etano] paládio, di- cloreto de bis(tri-o-tolilfosfina)paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio, ou um catalisador produzido em solução adicionando-se um ligante à solu- ção reacional destes. O ligante adicionado à solução reacional pode ser um ligante fosfórico tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftol, 1,3-bis(difenil- fosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-tolilfosfina, 2-difenilfosfino- 2'-metóxi-1,1'-binaftila ou 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila. Destes, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas geralmente será suficiente.
Nesta reação, micro-onda pode ser empregada para acelerar a reação. No caso de empregar a micro-onda em tubo selado, a reação em uma temperatura pode ser de cerca de 50°C a cerca de 180°C e o tempo de reação de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas geralmente será suficiente. (Etapa A3)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (VI) é preparado por reduc- tion e ciclização do composto de Fórmula (V).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e buta- nol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; Destes solventes, a reação na ausência de solvente ou etanol é preferida.
A reação é realizada na presença de um agente de redução. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos a- gentes de redução usados, e qualquer agente de redução comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais agentes de redução incluem: uma combinação de metais, tais como zinco ou ferro, e ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido acético e complexo de ácido acético-cloreto de amônio. Destes, a combinação de ferro e ácido acético é preferida.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas geralmente será suficiente. (Etapa A4)
Nesta etapa, o composto (VII) é preparado por hidrólise do grupo cianeto do composto de Fórmula (VI) com uma base ou um ácido. A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etileno glicol e butanol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; água; ou solventes mistos destes.
Destes solventes, etileno glicol é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de álcali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbo- nato de sódio e carbonato de potássio. Destes, hidróxido de potássio é pre- ferido.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Da mes- ma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos carboxí- licos, tais como ácido acético ou ácido propiônico; ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido bromídrico. Destes, ácido clorídrico é pre- ferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente.
Nesta reação, micro-onda pode ser empregada para acelerar a reação. No caso de empregar micro-onda em tubo selado, a reação em uma temperatura pode ser de cerca de 50°C a cerca de 180°C e o tempo de rea- ção de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas geralmente será suficiente. (Etapa A5)
Nesta etapa, o composto (IX) é preparado por amidação do composto de Fórmula (VII) com o composto de Fórmula (VIII), que é comer- cialmente disponível ou descrito em J. Org. Chem., 5935 (1990) e Canadian Journal of Chemistry, 2028 (1993) seguido pela introdução do grupo de pro- teção 2 (Prot2) e desproteção do grupo de proteção 1 (Prot1). O composto de Fórmula (IX) pode ser preparado alternativamente pelo seguinte Método E.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno;
amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimeti- lacetamida e triamida hexametilfosfórica; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou sol- ventes mistos destes. Destes, N,N-dimetilformamida é a preferida.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: aminas, tais como N-metilmor- folina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicicloexi- lamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dime- tilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN1 DABCO e DBU. Destes, trietilamina ou diisopropi- letilamina é preferida.
A reação é realizada na presença de um agente de condensa-
ção. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos agentes de condensação usados, e qualquer agente de condensação comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais agentes de condensação incluem: haletos de piridínio de 2-halo-1-alquila inferior, tais como iodeto de 2-cloro-1-metipiridínio e tetraflu- oroborato de 2-bromo-1-etilpiridínio (BEP); diarilfosforilazidas, tais como di- fenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tais como cloroformiato de etila e cloroformiato de isobutila; fosforocianidatos, tais como fosforocianidato de dietila (DEPC); derivados de imidazol, tal como N,N'- carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tal como N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) e clo- ridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI); sais de imínio, tal como hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU) e fosfato de hexafluoro de fluoroformamidínio de tetrametila (TFFH); e sais fosfônio, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimeti- lamino)fosfônio (BOP) e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop). Destes, EDCI ou HBTU é preferido.
Reagentes, tais como 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), e 1- hidroxibenztriazol (HOBt), pode ser empregado para esta etapa. Destes, HOBt é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 48 horas, será geralmente suficiente. (Introdução do grupo de proteção de nitrogênio Prot2)
Esta reação é descrita em detalhe por T. W. Greene e outro, Pro- tective Grupos in Organic Synthesis, 369-453, (1999), as descrições da qual são incorporadas aqui por referência. A seguinte exemplifica uma reação típica envolvendo o grupo de proteção de alcoxicarbonila ou arilsulfonila.
Exemplos do de haleto ou anidrido de grupo de proteção de ni- trogênio usáveis na reação acima incluem cloreto de 4-metiifenilsulfonila, cloreto de fenilsulfonila ou di-íerc-butil-dicarbonato; destes cloreto de 4-metil- sulfonila ou di-ferc-butil-dicarbonato é preferido.
Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetra- cloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra idrofura- no e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e ni- trobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dime- tilacetamida e triamida hexametilfosfórica; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etileno glicol e butanol; ou solventes mistos destes. Destes, N,N-dimetilformamida é preferida.
Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de álcali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidre- tos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais co- mo carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidroge- nocarbonetos de metal de álcali, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hi- drogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile- tilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, pi- colina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinoli- na, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO e DBU; amidas de me- tal de álcali, tal como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, a- mida de diisopropila de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de dii- sopropila de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio; ou bases mistas destes. Destes, hidreto de sódio ou trietilamina é preferido.
(Desproteção de Prot1)
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e buta- nol; ácido carboxílico, tal como ácido acético ou ácido fórmico; Destes sol- ventes, ácido acético ou tetraidrofurano é preferido.
A reação é realizada na presença de um catalisador de paládio sob o gás de hidrogênio. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do catalisador de paládio a ser empregado, e qualquer catalisador de paládio comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui.
Exemplos de tais catalisadores de paládio incluem: metal de paládio, palá- dio-carbono, hidróxido de paládio, Destes, paládio-carbono ou hidróxido de paládio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente. (Etapa A6)
Nesta etapa, o composto (I) é preparado por reação de acopla- mento do composto de Fórmula (IX) e o composto de Fórmula (Xa) (A6-a) ou a reação de substituição usando o mesmo material de partida e o composto de Fórmula (Xb) (A6-b), fornecido quando X é NH1 apenas Método A6-b está disponível. Os compostos de Fórmula (Xa) e (Xb) são comercialmente dis- poníveis ou podem ser preparados pelos métodos descritos no seguinte Mé- todo C, D ou Synthesis 595 (1983)
(A6-a) Reação de acoplamento
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; niitrilas, tais como ace- tonitrila e benzonitrila; ou solventes mistos destes. Destes, tetraidrofurano ou tolueno é preferido.
A reação é realizada na presença de um agente de condensa- ção. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos agentes de condensação usados, e qualquer agente de condensação comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais agentes de condensação incluem: ésteres de di-alquila inferior de ácido carboxílico, tal como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) e azodicarboxilato de di-ferc-butila (DTAD); azodicarboxamidas, tais como Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraisopropilazodicarbo- xamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrame- tilazodicarboxamida (TMAD); fosforanos, tal como (cianometileno)tributilfos- forano (CMBP) e (cianometileno)trimetilfosforano (CMMP). Destes, DIAD ou ADDP é preferido.
Reagentes de fosfina, tal como trifenilfosfina, trimetilfosfina e tributilfosfina, podem ser empregados para esta etapa. Destes, trifenilfosfina ou tributilfosfina é preferida.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 120°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 48 horas, será geralmente suficiente. (A6-b) Reação de substituição
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; álcoois, tais como meta- nol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona; ou solventes mistos destes. Destes solven- tes, N,N-dimetilacetamida ou acetona é preferida.
A reação é realizada na presença ou ausência de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de álcali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidrogenocarbonetos de metal de álcali, tais como, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino) piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N- dietilanilina, DBN, DABCO e DBU; amidas de metal de álcali, tal como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, amida de diisopropila de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de diisopropila de sódio, bis (trime- tilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, hidreto de sódio ou carbonato de potássio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas geralmente será suficiente.
(Desproteção de Prot2)
A reação de desproteção é normalmente e preferivelmente reali- zada na presença de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofór- mio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etileno glicol e bu- tanol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sul- fóxido de dimetila e sulfolano; água; ou solventes mistos destes. Destes solven- tes, metanol, tetraidrofurano, água, ou solventes mistos destes é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de álcali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbo- nato de sódio e carbonato de potássio. Destes, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio é preferido. A reação de desproteção pode ocorrer sobre uma am- pla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A temperatura de reação preferida dependerá de tais fato- res como a natureza do solvente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferi- das acima delineadas, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente. (Desproteção de grupo de proteção de hidróxido)
No caso onde R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a1 R8a tem um grupo hidróxi protegido, a reação de desproteção seguirá para produzir um grupo hidróxi. Esta reação é descrita em detalhe por T. W. Greene e outro, Protec- tive Groups em Organic Synthesis, 369-453, (1999), as descrições da qual são incorporadas aqui por referência. A seguinte exemplifica uma reação típica envolvendo o grupo de proteção terc-butildimetilsilila.
A desproteção dos grupos hidroxila é realizada com um ácido, tal como ácido acético, fluoreto de hidrogênio, complexo de fluoreto de hidrogê- nio-piridina, ou íon de fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
A reação de desproteção é normalmente e preferivelmente reali- zada na presença de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem, porém não estão limitados a: álcool, tal como metanol, etanol ou solventes mistos destes.
A reação de desproteção pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a inven- ção. A temperatura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do solvente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é con- veniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, con- tanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas acima deline- adas, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será geral- mente suficiente.
Método B
Este ilustra a preparação de compostos de Fórmula (I). Esquema de Reação B
<formula>formula see original document page 33</formula>
No Esquema de Reação B, Alq é um grupo C1-C6 alquila, prefe- rivelmente um grupo metila e o mesmo deve aplicar-se a seguir.
(Etapa B1)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XI) é preparado por esteri- ficação do composto de Fórmula (VII), que pode ser preparado pela Etapa A4 do Método A, com o álcool correspondente seguido pela introdução de Prot2 e a desproteção do Prot1. A introdução e desproteção do grupos de proteção podem ser realizadas sob a mesma condição como descrito na E- tapa A5 do Método A.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona; Destes solventes, a reação na ausência de solventes é preferida.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Da mes- ma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido bromídrico; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico; cloreto de áci- do, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Destes, ácido clorídrico ou cloreto de tionila é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, achou-se conveniente realizar a reação em uma temperatura de O°C a 120°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fato- res, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a reação seja reali- zada sob as condições preferidas acima delineadas, um período de 5 minu- tos a 24 horas, será geralmente suficiente. (Etapa B2)
Nesta etapa, o composto (XII) é preparado por reação do com- posto de Fórmula (XI) com o composto da Fórmula (Xa) ou (Xb)1 que é co- mercialmente disponível ou pode ser preparado pelos métodos descritos no seguinte Método C, D ou Synthesis 595 (1983). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa A6 do Método A. (Etapa B3)
Nesta etapa, o composto (XIII) é preparado por hidrólise do composto de Fórmula (XII). A reação pode ser realizada sob a mesma condi- ção como descrito na Etapa A4 do Método A. (Etapa B4)
Nesta etapa, o composto (I) é preparado por amidação do com- posto de Fórmula (XIII) com o composto de Fórmula (VIII). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa A5 do Método A.
Método C
Este ilustra a preparação de compostos de Fórmula (Xa-1) e (Xb-1) em que A é CH2.
Esquema de Reação C
<formula>formula see original document page 35</formula>
No Esquema de Reação C1 Hal é um átomo de halogênio, Ralq é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila e o mesmo deve aplicar- se a seguir.
(Etapa C1)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XVII) é preparado por rea- ção Michael (C1-a) do composto de Fórmula (XIV) com o composto de Fór- mula (XV), por reação de alquilação (C1-b) do composto de Fórmula (XIV) com o composto de Fórmula (XVI), ou por reação de acoplamento (C1-c) do composto de Fórmula (XIV) com o composto de Fórmula (XXIX) seguido pe- la hidrogenação (C1-d). Os compostos de Fórmula (XIV), (XV), (XVI) e (XXIX) são comercialmente disponíveis.
(C1-a) reação Michael
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça ou ausência de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natu- reza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adver- so à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagen- tes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; ami- das, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2- propanol e butanol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou solventes mistos destes. Des- tes, a reação na ausência de solvente é preferida.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de ál- cali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hi- dreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidino- piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridi- na, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO, DBU e hi- dróxido de benziltrimetilamônio; amidas de metal de álcali, tal como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, amida de diisopropila de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de diisopropila de sódio, bis(trime- tilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, hidróxido de benziltrimetilamônio ou metóxido de sódio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 120°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 48 horas, será geralmente suficiente.
Após o procedimento acima, hidrólise é realizada adicionando-se um ácido em um solvente para produzir o composto de Fórmula (XIV), e po- de ser realizada em uma condição de hidrólise usual. O ácido pode incluir, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico. É preferivelmente ácido clorídrico. O solvente pode incluir, por exemplo, água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e terc- butanol; éteres tal como dietil éter, dimetoxieíano, tetraidrofurano, dietoxime- tano e dioxano; ou solventes mistos destes. É preferivelmente água. A tem- peratura de reação varia dependo do composto de partida, o reagente e o solvente, entretanto, é geralmente de 20 °C para a temperatura de reação. O tempo de reação varia dependo do composto de partida, o reagente, o sol- vente e a temperatura de reação, entretanto, é geralmente de 60 minutos a 24 horas.
(C1-b) reação de alquilação
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e buta- nol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfó- xido de dimetila e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona; água; ou solventes mistos destes. Destes, água é preferida.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de ál- cali, tais como hidróxido de Iitio1 hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hi- dreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; amidas de metal de álcali, tal como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, amida de diisopropila de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de diisopropila de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil) amida de potássio. Destes, hidróxido de sódio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente. (C1-c) reação de acoplamento
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; aminas, tais como N- metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina e N,N- dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e buta- nol; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfó- xido de dimetila e sulfolano; e cetonas, tais como acetona e dietilcetona.
Destes solventes, acetonitrila e tetraidrofurano são preferidos.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de ál- cali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hi- dreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidro- genocarbonetos de metal de álcali, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile- tilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e DBU; e fluoretos de tetraalquilamônio, tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF). Destes, TBAF é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 5 minutos a cerca de 72 horas geralmente será suficiente. (C1-d) hidrogenação
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos aromáticos, tais como tolueno; álcoois, tais como metanol e etanol; e ácidos carboxílicos, tais como ácido acético. Destes solventes, álcoois e áci- dos carboxílicos são preferidos.
A reação é realizada sob atmosfera de hidrogênio e na presença de um catalisador. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particu- lar à natureza do catalisador usado, e qualquer catalisador comumente usa- do em reação deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais catalisadores incluem: paládio sob carbono, hidróxido de paládio, platina e níquel Raney. Destes catalisadores, paládio sob carbono é preferido.
No caso em que a hidrodesalogenação (de substituinte "Hal" no Esquema de Reação C) é um sério problema, a reação pode ser realizada na presença de um aditivo, que reduz a atividade do catalisador empregado. O aditivo é selecionado de substâncias conhecidas mostrar efeito venenoso em alguma extensão, contra o catalisador. Exemplos de tais aditivos inclu- em: fonte de íon de haleto, tal como brometo de tetra-n-butilamônio e brome- to de sódio; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido. Destes, brometo de só- dio é preferido.
A reação pode ocorrer sob uma ampla faixa de pressões, e a pressão precisa não é crítica para a invenção. A pressão preferida depende- rá de tais fatores como a natureza dos materiais de partida, e do solvente. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma pressão de 1 atm a cerca de 10 atm. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a inven- ção. A temperatura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do solvente e dos materiais de partida. Entretanto, em geral, é con- veniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0 0C a cerca de 50 °C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a pressão de hidrogênio, a temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a reação seja realizada sob a condi- ção preferida delineada abaixo, um período de cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas geralmente será suficiente.
Introdução do grupo de proteção de hidróxido
No caso do composto de Fórmula (Xa-1) ou (Xb-1) tendo um grupo hidróxi, se necessário, a reação pode ser realizada protegendo-se o grupo hidróxi.
A introdução do grupo de proteção de hidróxi pode ser realizada em uma etapa apropriada antes da reação ser afetada pelo grupo hidróxi.
Esta reação é descrita em detalhe por T. W. Greene e outro, Pro- tective Groups em Organic Synthesis, 369-453, (1999), as descrições da qual são incorporadas aqui por referência. A seguinte exemplifica uma rea- ção típica envolvendo o grupo de proteção de íerc-butildimetilsilila.
Por exemplo, quando o grupo de proteção de hidróxi é uma " terc-butildimetilsilila", esta etapa é conduzida reagindo-se com um haleto de grupo de proteção de hidróxi desejado em um solvente inerte na presença de uma base.
Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetra- cloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra idrofura- no e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e ni- trobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-d\me- tilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ou solventes mistos destes. Des- tes, tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida é preferido.
Exemplos do haleto de grupo de proteção de hidróxi usável na reação acima incluem cloreto de trimetilsilila, cloreto de trietilsilila, cloreto de ferc-butildimetilsilila, brometo de íerc-butildimetilsilila, cloreto de acetila são preferidos.
Exemplos da base incluem hidróxidos de metal de álcali tais co- mo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbo- nato de potássio, e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, piridina, imidazol, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, DBN e DBU. Fora estes, trietilamina, imidazol, ou piridina é preferi- do. No uso de uma amina orgânica na forma líquida, ela também serve como um solvente quando usada em grande excesso.
Embora a temperatura de reação difira com a natureza do com- posto de partida, do haleto e do solvente, ela geralmente varia de 0°C a 80°C (preferivelmente 0 a 30°C). Embora o tempo de reação difira com a temperatura de reação ou similares, ele varia de 10 minutos a 2 dias (prefe- rivelmente 30 minutos a 1 dia). (Etapa C2)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XVIIIa) é preparado por reação Friedel Crafts (C2-a) após halogenação (C2-b) ou por ciclização (C2-c) do composto de Fórmula (XVII) quando Ralq é um átomo de hidrogênio, ou por ciclização acídica (C2-d) do composto de Fórmula (XVII) quando Ralq é um grupo C1-C6 alquila.
(C2-a) Reação Friedel Crafts
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça ou ausência de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natu- reza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adver- so à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagen- tes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetraclo- reto de carbono, 1,1,2,2-tetracloroehane e 1,2-dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; dissulfeto de carbo- no; ou solventes mistos destes. Destes, diclorometano ou dissulfeto de car- bono é preferido.
A reação é realizada na presença de um ácido. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usadO aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos Lewis, tais como BF3, AICI3, AIBr3, FeCI3, AgCI, Znl2, ZnCI2, Fe(NO3)3, CF3SO3Si(CH3)3, Yb(CF3 S03)3 e SnCI4. Destes, AICI3 é preferido. A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente. (C2-b) Halogenação
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; aminas, tais como niitri- las, tais como acetonitrila e benzonitrila; ou solventes mistos destes. Destes, 1,2-dicloroetano ou diclorometano é preferido.
A reação é realizada na presença de um agente de halogena- ção. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza do agente de halogenação usado, e qualquer agente de halogenação co- mumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. E- xemplos de tais agentes de halogenação incluem: cloreto de tionila, cloreto de oxalila e oxicloreto de fósforo. Destes, cloreto de tionila é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 80°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas geralmente será suficiente. (C2-c) Ciclização
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça ou ausência de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natu- reza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adver- so à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagen- tes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-diclo- roetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como ben- zeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ou solventes mistos destes. Destes, diclorometano ou a ausência de solvente é preferido.
A reação é realizada na presença de um ácido. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido bromídrico; ácidos, tais como trifluoro á- cido acético, ou ácido polifosfórico. Destes, ácido polifosfórico é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente. (C2-d) cliclização acídica
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de um ácido, que funciona como solvente e reagente. Não existe nenhu- ma restrição particular à natureza do ácido a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação e que possa dissolver o substrato, pelo menos até certo ponto. Exemplos de ácidos adequados incluem: ácido sulfúrico e ácido trifluorometanossulfônico. Destes, ácido trifluorometanossul- fônico é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 150 °C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas, será geralmente suficiente. (Etapa C3)
Nesta etapa, o composto (Xa-1) é preparado por redução do grupo carbonila do composto de Fórmula (XVIIIa). No caso de empregar o agente de redução oticamente ativo, o composto resultante de Fórmula (XVI- IIa) pode ser obtido como um composto oticamente ativo.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; ou sol- ventes mistos destes. Destes, metanol ou tetraidrofurano é preferido.
A reação é realizada na presença de um agente de redução. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza doa a- gentes de redução usados, e qualquer agente de redução comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais agentes de redução incluem: boroidretos de metais, tal como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, e cianoboroidreto de sódio; compostos de hidreto, tais como hidreto de alumínio de lítio hidreto de alumínio de diisobutila; e reagentes de borano, tais como complexo de boran-tetraidrofurano, comple- xo de boran-sulfeto de dimetila (BMS) e 9-borabiciclo[3,3,1]nonana (9-BBN). Destes, boroidreto de sódio é preferido.
No que diz respeito a um agente de redução oticamente ativo, da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos agentes de redução usados, e qualquer agente de redução comumente usa- do em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais agentes de redução incluem: a combinação de (S) ou (R)-tetraidro-l-metil- 3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol e BMS; a combinação do catalisador de rutênio opiticamente ativo e gás de hidrogênio. Exemplos do catalisador de rutênio opiticamente ativo incluem; dicloro[(S)-2,2'-bis(difenil- fosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina] rutênio(II), Dicloro[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(R)-1,1'-bis(p-meto- xifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina]rutênio(ll). O catalisador de rutênio é usado na presença de uma quantidade catalítica de terc-butóxido de potás- sio. Destes, a combinação de (S) ou (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H- pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol e BMS são preferidos.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas geralmente será suficiente. (Etapa C4)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (Xb-1) é preparado por ha- logenação do grupo hidróxi do composto de Fórmula (Xa-1).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça ou ausência de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natu- reza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adver- so à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagen- tes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-diclo- roetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como ben- zeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile- tilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina e N,N- dietilanilina; niitrilas, tais como acetonitrila e benzo- nitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou solventes mistos destes. Destes, dietil éter ou tetraidrofurano é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile- tilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, pi- colina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(ferc-butil)-4-metilpiridina, quinoli- na, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO e DBU. Destes, piridi- na é preferida.
A reação é realizada na presença de um agente de halogena- ção. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos agentes de halogenação usados, e qualquer agente de halogenação comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usado aqui. Exemplos de tais agentes de halogenação incluem:
cloreto de tionila, cloreto de oxalila, pentacloreto de fósforo e oxi- cloreto de fósforo. Destes, cloreto de tionila é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas geralmente será suficiente. Método D
Este ilustra a preparação de compostos de Fórmula (Xa-2) e (Xb-2) em que B é CH2. Esquema de Reação D
<formula>formula see original document page 49</formula>
No Esquema de Reação D, Rc e Rd independentemente repre- sentam um grupo C1-C6 alquila.
(Etapa D1)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XX) é preparado por halo- genação do grupo metila do composto de Fórmula (XIX).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrai- drofurano e dioxano; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou solventes mistos destes. Des- tes, carbon tetracloreto ou 1,2-dicloroetano é preferido.
A reação é realizada na presença de a agente de halogenação. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos agentes de halogenação usados, e qualquer agente de halogenação comu- mente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exem- plos de tais agentes de halogenação incluem:
succinimidas, tal como N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossu- cinimida (NCS); bromo. Destes, NBS é preferido.
Reagentes, tais como peróxido de benzoíla e 2,2'-azobis(isobuti- ronitrila) (AIBN) podem ser empregados para esta ETAPA. Destes, peróxido de benzoíla é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O°C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, geralmente será suficiente.
(Etapa D2)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XXII) é preparado por rea- ção de formação de éter do composto de Fórmula (XX) com o composto de Fórmula (XXI), que é comercialmente disponível.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou solventes mistos destes. Destes, N,N- dimetilformamida ou tetraidrofurano é preferido.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal de ál- cali, tais como hidróxido de Iitio1 hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hi- dreto de potássio; alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; amidas de metal de álcali, tal como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, amida de diisopropi- la de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de diisopropila de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, hi- dreto de sódio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 48 horas, será geralmente suficiente. (Etapa D3)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XXIII) é preparado por ci- clização (Dieckmann Cem quensation) do composto de Fórmula (XXII).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; ou solventes mistos destes. Destes, tolueno é preferido.
A reação é realizada na presença de uma base. Da mesma ma- neira não existe nenhuma restrição particular à natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: metal de álcali, tal como lítio e sódio; hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; amidas de metal de álcali, tai como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, amida de diisopropila de lítio, amida de diisopropila de potássio, amida de diisopropila de sódio, bis(trimetilsilil) amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, sódio é preferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, será geralmente suficiente.
(Etapa D4)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XVIIIb) é preparado por descarboxilação do composto de Fórmula (XXIII).
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e triamida hexame- tilfosfórica; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etileno glicol e butanol;
niitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais co- mo sulfóxido de dimetila e sulfolano; água; ou solventes mistos destes. Des- tes, etanol é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Da mesma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases inciuem: hidróxidos de metal de álcali, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos de metal de álcali, tais como carbonato de lítio, carbo- nato de sódio e carbonato de potássio. Destes, hidróxido de sódio é preferi- do.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Da mes- ma maneira não existe nenhuma restrição particular à natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos carboxí- licos, tais como ácido acético ou ácido propiônico; ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido bromídrico. Destes, ácido clorídrico é pre- ferido.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 120°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 48 horas, será geralmente suficiente.
(Etapa D5)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (Xa-2) é preparado por re- dução do composto de Fórmula (XVIIIb). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa C3 do Método C. (Etapa D6)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (Xb-2) é preparado por ha- logenação do composto de Fórmula (Xa-2). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa C4 do Método C. Se o composto de Fórmula (Xb-2) tiver grupos hidróxi, a reação para introduzir o grupo de proteção de hidróxi descrita no Método D será aplicada em uma Etapa apro- priada.
(Etapa D7)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XXVI) é preparado por reação de formação de éter do composto de Fórmula (XXIV) com o compos- to de Fórmula (XXV), que é comercialmente disponível. A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa D2 do Método D.
(Etapa D8)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XXVII) é preparado por hidrólise do composto de Fórmula (XXIV). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa A4 do Método A. (Etapa D9)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XVIIIb) é preparado por ciclização (D9-a) do composto de Fórmula (XXVII) ou por formação de ácido de haleto (D9-b) seguido por reação Friedel Crafts (D9-c) do composto de Fórmula (XXVII). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na Etapa C2 do Método C.
Método E
Este ilustra a preparação de compostos de Fórmula (IX).
Esquema de Reação E
<formula>formula see original document page 54</formula> (Etapa E1)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (XXVIII) é preparado pela redução e ciclização (E1-a) do composto de Fórmula (IV), que pode ser pre- parado pela Etapa A1 do Método A, seguido pela proteção do átomo de ni- trogênio (E1-b). A redução e ciclização (E1-a) podem ser realizadas sob a mesma condição como descrito na Etapa A3 do Método Aea proteção do átomo de nitrogênio pode ser realizada sob a mesma condição descrita na Etapa A5 do Método A. (Etapa E2)
Nesta etapa, o composto de Fórmula (IX) é preparado pela ami- dação do composto de Fórmula (XXVIII) com o composto de Fórmula (VIIII) sob a atmosfera de monóxido de carbono seguido pela desproteção do gru- po de proteção 1 (Prot1). A desproteção do grupo de proteção (Prot1) pode ser realizada sob a mesma condição descrita na Etapa A5 do Método A.
A reação é normalmente e preferivelmente realizada na presen- ça de solvente. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do sol- vente a ser empregado, contanto que ele não tenha efeito adverso à reação ou aos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetraidrofurano e dioxano;
hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitro- benzeno; amidas, tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetila- cetamida e triamida hexametilfosfórica; niitrilas, tais como acetonitrila e ben- zonitrila; e cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, te- traidrofurano é preferido.
A reação é realizada na presença de um catalisador de paládio. Não existe nenhuma restrição particular à natureza do catalisador de paládio a ser empregado, e qualquer catalisador de paládio comumente usado em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais catali- sadores de paládio incluem: metal de paládio, paládio-carbono, acetato de paládio(ll), tris(dibenzilidenoacetona)dipaladioclorofórmio, dicloreto de [1,2-bis (difenilfosfino)etano]paládio, dicloreto de bis(tri-o-toluilfosfina)paládio, diclore- to de bis(trifenilfosfina)paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, ou um catalisador produzido na solução adicionando-se um Iigante à solução reacional destes. O Iigante adicionado na solução reacional pode ser um ligante fosfórico tal como 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil) éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi- naftol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluil- fosfina, trifenilfosfina, 2-difenilfosfino-2'-metóxi-1,1'-binaftila ou 2,2- bis (dife- nilfosfino)-1,1 '-binaftila. O catalisador de paládio acima é preferivelmente te- tracis(trifenilfosfina)paládio.
A reação pode ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e os materiais de partida. Entretanto, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 120°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Entretanto, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas acima delineadas, um perío- do de cerca de 60 minutos a cerca de 72 horas, será geralmente suficiente.
Os compostos de Fórmula (I) e os intermediários nos métodos de preparação acima mencionados podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais, tais como destilação, recristalização ou purifi- cação cromatográfica.
Compostos da invenção destinados para uso farmacêutico po- dem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por mé- todos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, se- cagem por spray, ou secagem evaporativa. Secagem por micro-ondas ou radiofreqüência pode ser usado para este propósito.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enan- tiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, um método de resolução ótica de um racema- to (ou um precursor racêmico) pode ser apropriadamente selecionado de procedimentos convencionais, por exemplo, cristalização preferencial, ou resolução de sais diastereoméricos entre uma porção básica do composto de Fórmula (I) e um ácido oticamente ativo adequado tal como ácido tartári- co.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação destes). Geralmente, eles serão administrados como uma composição farmacêutica ou formulação em associação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente a- ceitáveis. O termo "veículo" ou "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha de veículo ou excipiente em uma grande extensão dependerá de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente em solubili- dade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção e métodos para sua preparação será facil- mente evidente por aqueles versados na técnica. Tais composições e méto- dos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em 'Reming- ton's Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRAÇÃO ORAL
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver engolimento, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra na corrente sangüínea direta- mente da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formu- lações sólidas tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas contendo par- ticulados, líquidos, ou pós, Ionzangos (incluindo carregados de líquidos), mastigáveis, multi- e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossoma, pelí- culas (incluindo mucoadesivo), óvulos, sprays e formulações líquidas.
Formulações líquidas incluem, por exemplo, suspensões, solu- ções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um veícu- lo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulo- se, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agen- tes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pe- la reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser usados em for- mas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como a- quelas descritas em Expert Qpinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang e Chen (2001).
Para formas de dosage de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode preparar de cerca 1 % em peso a cerca de 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de cerca de 5 % em peso a cerca de 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, comprimidos geral- mente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glico- lato de amido de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, sódio de croscarmelose, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil- cellulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituído por alqui- la inferior, amido, amido pré-gelatinado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de cerca de 1 % em peso a cerca de 25 % em peso, preferivelmente de cerca de 5 % em peso a cerca de 20 % em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como Iactose (monoidrato, monoidrato secado por spray, anidroso e si- milares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristali- na,amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Comprimidos podem também opcionalmente compreendem a- gentes tensoativos, tal como Iaurilsulfato de sódio e polissorbato 80, e desli- zantes tais como dióxido de silicone e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos podem compreender cerca de 0,2 % em peso a cerca de 5 % em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender cerca de 0,2 % em peso a cerca de 1 % em peso do comprimido.
Comprimidos também geralmente contêm Iubricantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fu- marato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iaurilsulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso, preferivelmente cerca de 0,5 % em peso a cerca de 3 % em peso do comprimido.
Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cer- ca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.
Misturas de comprimido podem ser prensadas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. Misturas de comprimido ou porções de misturas podem alternativamente ser de granulação úmida, seca, ou por fu- são, congeladas por fusão, ou extrusadas antes da tabletagem. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida, pode ainda ser encapsulada.
A formulação de comprimidos é discutida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Comprimidos, Vol. 1", por H. Lieberman e L. Lachman, Mar- eei Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Formulações sólidas para administração oral podem ser formu- ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, alvejada e programada.
Formulações de liberação modificada adequada para os propósi- tos da invenção são descritas na Patente dos Estados Unidos N° 6,106,864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como dispersões de energia elevada e partículas revestidas e osmóticas devem ser encontra- das em Verma e outro, Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados de administração parenteral incluem intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para admi- nistração parenteral incluem agulhas (incluindo microagulhas) injetores, inje- tores livres de agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tampo- namento (preferivelmente para um pH de cerca de 3 a cerca de 9), porém, para algumas aplicações, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunção com um veículo adequado tal como água livre de piro- gênio, estéril.
A preparação de formulações parenterais sob condições esté- reis, por exemplo, por liofilização, podem faciolmente ser realizadas usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade de compostos de Fórmula (I) usados na prepara- ção de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes intensificadores de solubilidade.
Formulações para administração parenteral podem ser formula- das para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de libera- ção modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controla- da, alvejada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para ad- ministração como um depósito fornecendo liberação modificada do compos- to ativo. Exemplos de tais formulações incluem microesferas de PGLA e sondas revestidas por fármaco.
ADMINISTRAÇÃO TÓPICA
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicalmente à pele ou mucosa, isto é, dermalmente ou transdermicamente. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, so- luções, cremes, unguentos, pós de polvilhamento, curativos, espumas, pelí- culas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petróleo líquido, petrolato branco, gliceri- na, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Fin- nin e Morgan (Outubro de 1999).
Outros meios de administração tópica incluem liberação por ele- troporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção livre de agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
ADMINISTRAÇÃO INALADA/INTRANASAL
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalemente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (so- zinhos, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturados com fosfolipídeos, tal como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco ou como um spray de aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomiza- dor (preferivelmente um atomizador usando eletroidrodinâmicos para produ- zir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelante adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropro- pano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebuli- zador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna- tivo adequado para dispersão, solubilização, ou eliberação proiongada do ativo, um propelante(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligolático.
Antes do uso em uma formulação de suspensão ou pó seco, o produto de fármaco é micronizado a um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menor do que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem a jato em espiral, moagem a jato de leito fuído, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por spray.
Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), empolas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó ade- quada tal como Iactose ou amido e um modificador de desempenho tal como I-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A Iactose pode ser anidrosa ou na forma do monoidrato, preferivelmente o último. Outros excipientes ade- quados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para uso em um atomi- zador usando eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter cerca de 1pg a cerca de 20mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de cerca de 1μl a cerca de 100μl. Uma for- mulação típica pode compreender um composto de Fórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que po- dem ser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Aromatizantes adequados tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sódio de sacarina, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção destinadas para administração inala- da/intranasal. Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, po!i(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Formulações de libera- ção modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controla- da, alvejada e programada.
No caso de inaladores de pó e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade dosada. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para admi- nistrar uma dose medida ou "jato" contendo de cerca de 1 a cerca de 100 µg do composto de Fórmula (I). A dose diária total tipicamente será na faixa de cerca de 50 pg a cerca de 20 mg que pose ser administrada em uma dose única ou, como doses divididas ao longo do dia.
ADMINISTRAÇÃO RETAL/INTRAVAGINAL
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou la- vagem. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
Formulações para administração retal /vaginal administração podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustenta- da, pulsada, controlada, alvejada e programada.
OUTRAS TECNOLOGIAS
Os compostos da invenção podem ser combinados com entida- des macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequa- dos destes ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar sua taxa de dissolução, solubilidade, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados.
Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são encon- trados ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Tanto complexos de inclusão quanto de não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veí- culo, diluente, ou solubilizante. Mais comumente usadas para estes proprósi- tos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nos WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148. KIT-DE-PARTES
Visto que como pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para propósito de tratamento de uma do- ença ou condição particular, inclui-se no escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais con- tém um composto de acordo com a invenção, pode convenientemente ser combinada na forma de um kit para co-administração das composições.
Desse modo, o kit da invenção compreende duas ou mais com- posições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para reter se- paradamente as referidas composições, tal como um recipiente, uma garrafa dividida, ou pacote de folha de metal dividido. Um exemplo de um tal kit é o pacote de empolas familiar usado para a embalagem de comprimidos, cáp- sulas e similares.
O kit da invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para adminis- trar composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma da outra. Para ajudar no seguimento do tratamento, o kit tipicamente compreende orientações para administração e pode ser fornecido com um assim chamado auxiliar de memória.
DOSAGEM
Para administração para pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa de cerca de 0,5 mg a cer- ca de 300 mg dependendo, do curso, do modo de administração, preferida na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e mais preferida na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg. Por exemplo, administração oral pode re- querer uma dose diária total de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas requerer cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas.
Estas dosagens são baseadas em um paciente humano médio tendo um peso de cerca de 65kg a cerca de 70kg. O medico sera facilmente capaz de determinar doses para pacientes que estão fora desta faixa, tal como crianças e o idoso.
COMBINAÇÕES
Como discutido acima, um composto da invenção exibe ativida- de inibidora de bomba de ácido. Um antagonista de bomba de ácido da pre- sente invenção pode ser utilmente combinado com outro composto farmaco- logicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologica- mente ativos, particularmente no tratamento de doença de refluxo gastroeso- fágico. Por exemplo, um antagonista de bomba de ácido, particularmente um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, co- mo definido acima, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmen- te ou separadamente em combinação com um ou mais agentes seleciona- dos de:
(i) antagonistas de receptor de histamina H2, por exemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina e roxatidina;
(ii) inibidores de bomba de próton, por exemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol e lansoprazol;
(iii) misturas antiácidas orais, por exemplo, Maalox®, Aludrox® e Gaviscon®;
(iv) agentes protetores da mucosa, por exemplo, polaprezinco, sódio de ecabet, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropiina- cobre e plaunotol;
(v) agentes antigástricos, por exemplo, vacina anti-gastrina, itriglumida e Z-360; (vi) antagonistas de 5-HT3, por exemplo, dolasetron, palono- setron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropise- tron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(vii) agonistas de 5-HT4, por exemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida e oxtriptano;
(viii) laxativos, por exemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®;
(ix) agonistas de GABAb, por exemplo, baclofen e AZD-3355;
(x) antagonistas de GABAb, por exemplo, GAS-360 e SGS-742;
(xi) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, aranidipi- na, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galo- pamil, efonidipina, nisoldipine, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardi- pine, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafeno- na, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina e fasudil;
(xii) antagonistas de dopamina, por exemplo, metoclopramida, domperidona e levosulpirida;
(xiii) antagonistas de Taquicinina (NK), particularmente antagonis- tas de NK-3, NK-2 e NK-1, por exemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11 -tetraidro-9-metil-5- (4-metil- fenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etóxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil] metil]-1,2-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant e 3-[[2- metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil] metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
(xiv) agentes de infecção por Helicobacter pylori, por exemplo, claritromicina, roxitromicina, rocitamicina, fluritromicina, telitromicina, amoxi- cilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, pipe- racilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto e subsa- licilato de bismuto;
(xv) inibidores de sintase de óxido nítrico, por exemplo, GW- 274150, tilarginina, P54, guanidioetildisulfeto e nitroflurbiprofen;
(xvi) antagonistas de receptor 1 de vanilóide, por exemplo, AMG-517 e GW-705498; (xvii) antagonistas de receptor muscarínico, por exemplo, trós- pio, solifenacina, tolterodina, tiotrópio, cimetrópio, oxitrópio, ipratrópio, tiquí- zio, dalifenacina e imidafenacina;
(xviii) antagonistas de calmodulina, por exemplo, esqualamina e DY-9760;
(xix) agonistas de canal de potássio, por exemplo, pinacidil, tili- solol, nicorandil, NS-8 e retigabina;
(xx) agonistas beta-1, por exemplo, dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina e xamoterol;
(xxi) agonistas beta-2, por exemplo, salbutamol; terbutalina, ar- formoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formote- rol, proca terol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina e levosalbutamol;
(xxii) beta agonistas, por exemplo, isoproterenol e terbutaline;
(xxiii) alfa 2 agonistas, por exemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol e dex- medetomidina;
(xxiv) antagonistas de endtelina A, por exemplo, bonsetan, a- trasentan, ambrisentan, clazosentan, sitaxsentan, fandosentan e darusentan;
(xxv) agonistas de opióide μ, por exemplo, morfina, fentanila e loperamida;
(xxvi) antagonistas de opióide μ, por exemplo, naloxona, bu- prenorfina e alvimopan;
(xxvii) agonistas de motilina, por exemplo, eritromicina, miten- cinal, SLV-305 e atilmotina;
(xxviii) agonista de grelin, por exemplo, capromorelin e TZP- 101;
(xxix) estimulantes de liberação de AchE, por exemplo, Z-338 e KW-5092;
(xxx) antagonistas de CCK-B, por exemplo, itriglumida, YF-476 e S-0509;
(xxxi) antagonistas de glucagon, por exemplo, NN-2501 e A- 770077;
(xxxii) piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, ci- trato de bismuto e subsalicilato de bismuto;
(xxxiii) antagonistas de peptídeo glucagon-símile-1 (GLP-1), por exemplo, PNU-126814;
(xxxiv) antagonistas de canal 3 de potássio (SK-3) ativado por potássio de condução pequena, por exemplo, apamin, dequalínio, atracurio, pancurônioe tubocurarina
(xxxv) Antagonistas de mGluR5, por exemplo, ADX-10059 e AFQ-056;
(xxxvi) Agonistas de 5-HT3, por exemplo, pumosetrag(DDP733);
(xxxvii) Agonistas de mGluR8, por exemplo, (S)-3,4-DCPG e mGluR8-A.
Método para avaliar atividades biológicas:
A atividade inibidora de bomba de ácido e outras atividades bio- lógicas dos compostos da invenção foram determinadas pelos seguintes procedimentos. Os símbolos têm seus significados usuais no relatório: mL (mililitro(s)), μL (microlitro(s)), Kg (quilogram(s)), g (gram(s)), mg (milligram(s)), μg (microgram(s)), pmol (pico molar(s)), mmol (milimolar(s)), M (massa molar (m3/mol)), mM (massa milimolar), μΜ (massa micromolar), atm (pressão at- mosférica padrão), r.p.m. (revoluções pré minuto), quant. (produção quantita- tiva), nm (nanômetro(s)), min (minuto(s)), Cat# (número de catálogo). Preparação de vesículas gástricas de estômagos porcinos frescos
As vesículas gástricas porcinas para ensaios de inibição de H+/K+-ATPase foram preparadas a partir de membrana mucosa em estôma- gos porcinos frescos por homogeneização com um politetrafluoroetileno fir- memente ajustada (Teflone®) bromogeneizador em 0,25 M sacarose a 4°C. O pélete bruto foi removido com centrifugação a 20,000 g durante 30 minu- tos. Em seguida o sobrenadante foi centrifugado a 100,000 g durante 30 mi- nutos. O pélete resultante foi ressuspenso em 0,25 M de sacarose, e então submetida à centrifugação de gradiente de densidade a 132,000 g durante 90 min. As vesículas gástricas foram coletadas da interface na 0,25 M de camada de sacarose contendo 7% de Ficoll® PM400(Amersham Bioscien- ces). Este procedimento foi realizado em uma sala fria. Inibição de H+/K+-ATPase gástrico porcino não goteiante
A inibição de HVK+-ATPase gástrico porcino não gotejante foi avaliada de acordo com o método modificado descrito em Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236.
As vesículas isoladas foram liofilizadas, e então mantidas em congelador intenso até uso. Para ensaio de enzima, as vesículas Iiofolizadas foram reconstituídas com 3 mM de MgSO4 contendo 40 mM de Bis-tris (pH 6,4 a 37°C).
A reação de enzima foi realizada incubando-se 5 mM de KCI, 3 mM de Na2ATP, 3 mM de MgSO4 e 1,0 μg de vesículas recosntituídas duran- te 30 minutos a 37°C em um final de 60 μΙ de mistura reacional (40 mM de Bis-tris, pH 6,4) com ou sem o composto de teste. A reação de enzima foi interrompida adicionando-se 10% de sulfato de dodecila de sódio (SDS). Fosfato inorgânico liberado de ATP foi detectado por incubação com mistura de 1 parte de 35 mM de tetraidrato de molibdato de amônio em 15 mM de hidrato de acetato de Zinco e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato, que tem densidade ótica a 750 nm.
Inibição de H+/K+-ATPase gástrico porcino firme
Inibição de H+/K+-ATPase gátrica porcina firme foi avaliada de acordo com o método modificado descrito em Biochemieal Pharmaeology, 1988, 37, 2231-2236.
As vesículas isoladas foram mantidas em congelador intenso até do uso. Para ensaio de enzima, as vesículas foram diluídas com 3 mM de MgSO4 contendo 5 mM de Tris (pH 7,4 a 37°C).
A reação de enzima foi realizada incubando-se 150 mM de KCI, 3 mM de Na2ATP, 3 mM de MgSO4,15 μΜ de valinomicin e 3,0 μg de vesícu- las durante 30 minutos a 37°C em um final de 60 μΙ de mistura reacional (5mM de Tris, pH 7,4) com ou sem o composto de teste. A reação de enzima foi interrompida adicionando-se 10% de SDS. Fosfato inorgânico liberado de ATP foi detectado incubando-se com mistura de 1 parte de 35 mM de tetrai- drato de molibdato de amônio em 15 mM de hidrato de acetato de zinco e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato, que tem densidade ótica a 750 nm. Os resultados de valores de IC5o da atividade de inibição para os compostos de Exemplos são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 70</column></row><table> Inibicão de Na+/K+-ATPase de rim canino
O Na+/K+-ATPase de rim canino em pó (Sigma) foi reconstituído com 3 mM de MgSO4 contendo 40 mM de Tris (pH 7,4 a 37°C). A reação de enzima foi realizada incubando-se 100 mM de NaCI1 2 mM de KCI, 3 mM de Na2ATP1 3 mM de MgSO4 e 12 μg de enzima durante 30 minutos a 37°C em um final de 60 μΙ de mistura reacional (40 mM de Tris, pH 7,4) com ou sem o composto de teste. A reação de enzima foi interrompida adicionando-se 10% de SDS. Fosfato inorgânico liberado de ATP foi detectado incubando-se com mistura de 1 parte de 35 mM de tetraidrato de molibdato de amônio em 15 mM de hidrato de acetato de zinco e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato, que tem densidade ótica a 750 nm. Inibição de secreção de ácido no rato perfundido pelo lúmen gástrico
Secreção de ácido no rato perfundido pelo lúmen gástrico foi avaliada de acordo com Watanabe e outro [Watanabe K e outro, J. Physiol. (Paris) 2000; 94: 111-116]. Ratos Sprague-Dawley machos, de 8 semanas de idade, privados de alimento durante 18 horas antes do experimento com a- cesso livre à água, foram anestesiados com uretano (1,4 g/kg, i.p.) e traque- otomizados. Após uma incisão abdominal média, uma cânula de polietileno dual foi inserida no antro cardíaco e o estômago foi perfusado com salina (37 ºC, pH 5,0) em uma taxa de 1 ml/min. A produção de ácido no perfusado foi determinada em intervalos de 5 minutos por titulação com 0,02 M de NaOH para pH 5,0. Após a determinação de secreção de ácido basal durante 30 minutos, a secreção de ácido foi estimulada por uma insfusão intravenosa contínua de pentagastrina (16 μg/kg/h). Os compostos de teste foram admi- nistrados por uma injeção de bolo intravenosa ou administração intraduode- nal após a secreção de ácido estimulada ter alcançado uma fase platô. A secreção de ácido foi monitorada após a administração.
A atividade foi avaliada por inibição de secreção de ácido total de 0 horas a 1,5 ou 3,5 horas após administração ou a inibição máxima após administração.
Inibição de secreção de ácido gástrico no cão com bolsa de Heidenhain
Cachorros Beagle machos pesando 7 - 15 kg com bolsa de Hei- denhain [Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167] foram usados. Os animais foram deixados recuperar da cirurgia por pelo menos três sema- nas antes dos experimentos. Os animais foram mantidos em um ritmo de luz-escuro por 12 horas, alojados separadamente. Eles receberam alimento padrão uma vez ao dia às 11:00 horas e água de torneira ad libitum, e fica- ram em jejum durante a noite antes do exeperimento, com livre acesso à água. Amostras de suco gástrico foram coletadas durante todo o experimen- to por drenagem por gravidade a cada 15 minutos. A acidez no suco gástrico foi avaliada por titulação para o ponto máximo de pH 7,0. Secreção de ácido foi estimulada por uma infusão intravenosa contínua de histamina (80 μg/kg/h). Administração em bolo intravenoso ou oral dos compostos de teste foi feita 90 minutos após o início da infusão de histamina. A secreção de áci- do foi monitorada após a administração. A atividade foi avaliada pela inibição máxima relativa o valor de controle correspondente.
O composto do Exemplo 2 mostrou uma boa atividade inibidora.
Ligação de dofetilida humana
Células HEK293S transfectadas de gene relacionado com éter humano a-go-go (HERG) foram preparadas e desenvolvidas internamente. Pasta celular de células HEK-293 expressando o produto de HERG pode ser suspensa em volume de 10-vezes de 50 mM de tampão de Tris ajustado ao pH 7,5 a 25 °C com 2 M de HCl contendo 1 mM de MgCl2, 10 mM de KCl. As células foram homogeneizadas usando um homogeneizador Polytron (na energia máxima durante 20 segundos) e centrifugadas a 48,000 g durante 20 minutos a 4°C. O pélete foi ressuspenso, homogeneizado e centrifugado mais uma vez da mesma maneira. O sobrenadante resultante foi descartado e o pélete final foi ressuspenso (volume de 10 vezes de 50 mM de tampão de Tris) e homogeneizado na energia máxima durante 20 segundos. O ho- mogeneizado de membrana foi aliquotado e armazenado a -80°C até o uso. Uma alíquota foi usada para determinação de concentração de proteína u- sando um Protein Assay Rapid Kit (wako) e Leitora de placa de espectros máximos (Wallac). Todas as manipulações, soluções de matéria-prima e e- quipamentos foram mantidos no gelo em todos os tempos. Para ensaios de saturação, os experimentos foram conduzidos em um volume total de 200 μl. A saturação foi determinada incubando-se 36 μl de [3H]-dofetilida, e 160 μl de homogeneizados de membrana (20-30 μρ de proteína por cavidade) du- rante 60 minutos em temperatura ambiente na ausência ou presença de 10 μΜ de dofetilida em concentrações finais (4 μl) para ligação total ou não es- pecífica, respectivamente. Todas as incubações foram terminadas por rápida filtração a vácuo sobre papéis de fibra de vidro embebidos com PEI usando coletora celular Skatron seguido por duas lavagens com 50 mM de tampão de Tris (pH 7,4 a 25 °C). A radioatividade ligada por receptor foi determinada por contagem de cintilação líquida usando contadora Packard LS.
Para o ensaio de competição, os compostos foram diluídos com placas de polipropileno de 96 cavidades como diluições de 4 pontos em for- mato semilog. Todas as diluições foram realizadas em DMSO primeiro e em seguida transferidas em 50 mM de tampão de Tris (pH 7,4 a 25 °C) contendo 1 mM de MgCl2, 10 mM de KCI a fim de que a concentração final de DMSO torne-se igual a 1%. Os compostos foram dispensados em triplicado em pla- cas de ensaio (4 μl). Cavidades de ligação total e ligação não específica fo- ram arranjadas em 6 cavidades como veículo e 10 μΜ de dofetilida em con- centração final, respectivamente. O radioligante foi preparado uma concen- tração final de 5,6 vezes e esta solução foi adicionada à cada cavidade (36 μl). O ensaio foi iniciado por adição de Contas de SPAde poli-L-lisina Ysi (50 μl, 1 mg/cavidade) e membranas (110 μl, 20 μg/cavidade). Incubação foi continuada durante 60 minutos em temperatura ambiente. As placas foram incubadas durante mais 3 horas em temperatura ambiente para as contas assentarem. Radioatividade ligada por receptor foi determinada por conta- gem usando contadora de placa Wallac MicroBeta.
Permeabilidade de Caco-2
Permeabilidade de Caco-2 foi avaliada de acordo com o método descrito em Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Células caco-2 foram desenvolvidas em suportes de filtro (siste- ma de inserção de multicavidade Falcon HTS) durante 14 dias. O meio de cultura foi removido tanto dos compartimentos ápicos quanto dos basolate- rais e as monocamadas foram pré-incubadas com 0,3 ml de tampão apical preaquecido e 1,0 ml de tampão basolateral durante 0,5 hora a 37°C em um banho de água agitador de 50 ciclos/min. O tampão apical consistido em So- lução de Sal Balanceada Hanks, 25 mM de monoidrato de D-glicose, 20 mM de ácido 2-morfolinoetanossulfônico (MES) Tampão Biológico, 1,25 mM de CaCI2 e 0,5 mM de MgCb (pH 6,5). O tampão basolateral consistido em So- lução de Sal balanceada Hanks, 25 mM de monoidrato de D-glicose, 20 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (HEPES) Tampão Biológico, 1,25 mM de CaC12 e 0,5 mM de MgCI2 (pH 7,4). No final da Pré- incubação, os meios foram removidos e a solução de composto de teste (10μΜ) em tampão foi adicionada ao compartimento apical. As inserções foram movidas para cavidades contendo tampão basolateral fresco a 1 hora.
A concentração de fármaco no tampão foi avaliada por análise de LC/MS.
Taxa de fluxo (F, massa/tempo) foi calculada a partir do declínio da aparência cumulativo de substrato na lateral receptora e o coeficiente de permeabilidade evidente (Papp) foi calculado a partir da seguinte equação.
<formula>formula see original document page 74</formula>
onde SA é a área de superfície para transporte (0,3 cm2), VD é o volume de doador (0.3ml), MD é a quantidade total de fármaco na lateral do- adora a t = 0. Todos os dados representam o meio de 2 inserções. A integri- dade da monocamada foi determinada por transporte Lucifer Yellow. Meia-vida em microssomas de fígado humano (HLM)-I
Os compostos de teste (1 μΜ) foram incubados com 3,3 mM de MgCl2 e 0,78 mg/mL de HLM (HL101) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37°C na placa de 96 cavidades profundas. A mistura rea- cional foi dividida em dois grupos, um grupo não-P450 e um P450. NADPH foi apanas adicionado à mistura reacíonal do grupo P450. Uma alíquota de amostras de grupo P450 foi coletada a ponto de tempo de 0, 10, 30, e 60 minutos, onde o ponto de tempo de 0 minutos indicou o tempo quando NADPH foi adicionado na mistura reacional do grupo P450. Uma alíquota de amostras do grupo não P450 foi coletada a ponto de tempo -10 e 65 minu- tos. Alíquotas coletadas foram extraídas com solução de acetonitrila conten- do um padrão internO. A proteína precipitada foi girada em centrífuga (2000 rpm, 15 minutos). A concentração de sobrenadante foi avaliada por sistema de LC/MS/MS.
O valor de meia-vida foi obtido plotando-se o Iogaritmo natural da taxa da área de pico de compostos/ padrão interno versus tempo. O de- clínio da linha do melhor ajuste através dos pontos produz a taxa de metabo- lismo (k). Este foi convertido em um valor de meia-vida usando a seguinte equação:
Meia-vida = In 2 / kMeia-vida em microssomas de fígado humano (HLM)-2
Os compostos de teste (1 μΜ) foram incubados com 1 mM de MgCI2, 1 mM de NADP+, 5 mM de ácido isocítrico, 1U/mL de desidrogenase isocítrica e 0,8 mg/mL de HLM em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37°C em um número de placas de 384 cavidades. Em diversos pontos de tempo, uma placa foi removida do incubator e a reação foi termi- nada com dois volumes de incubação de acetonitrila. A concentração de composto em sobrenadante foi avaliada por sistema de LC/MS/MS. O valor de separação intrínseca foi calculado usando as seguintes equações:
CIint (ul/min/mg proteína) = k χ volume de incubação Concentração de proteína
Onde, k = - declínio em (concentrações) vs. tempo (min-1) Estudos de interação de fármaco-fármaco In vitro para cinco principais CYPs (fDDI)
CYP1A2 Os compostos de teste (3 μΜ) foram pré-incubados com CYP1A2 recombinantes (Baculosome lot#21198 Invitrogen, 50 pmol P450/ml) em 100 mM de K+Fosfato Tampão (pH 7,4) e sonda 1A2 azul bri- lhante de 10 μΜ (Invitrogen) como um substrato durante 5 minutos a 30°C. Reação foi iniciada adicionando-se uma solução de um sistema de regene- ração de NADPH aquecido A, que consiste em 0,50 mM de NADP e 10 mM de MgCI2, 6,2 mM de ácido DL-lsocítrico e 0,5U/ml de Desidrogenase Isocí- trica (ICD). As placas foram colocadas na leitora de placa a 30°C e foram feitas leituras a cada 1,5 minuto, com uma agitação de 10 segundos entre cada leitura durante 15 ciclos. Comprimentos de onda de excitação/emissão foram 408/465 nm, respectivamente.
CYP2C9 Os compostos de teste (3 μΜ) foram pré-incubados com CYP2C9 recombinante (Baculosome lot#20967 Invitrogen, 50 pmol de P450/ml) em 100 mM de tampão de K+Fosfato (pH 7,4) e 30 μΜ de sonda de MFC (Gentest) como um substrato durante 5 minutos a 37°C. Reação foi iniciada adicionando-se uma solução do sistema de regeneração de NADPH aquecido A. As placas foram colocadas na leitora de placa a 37°C e foram feitas leituras a cada 2,0 minutos, com uma agitação de 10 segundos entre cada leitura durante 15 ciclos. Comprimentos de onda de excitação/emissão foram 408 /535 nm, respectivamente.
CYP2C19 Os compostos de teste (3 μΜ) foram pré-incubados com CYP2C19 recombinante (Baculosome lot#20795 Invitrogen, 5 pmol P450/ml) em 100 mM K+Fosfato Tampão (pH 7,4) e sonda 2C19 azul brilhan- te de 10 μΜ (Invitrogen) como um substrato durante 5 minutos a 37°C. Rea- ção foi iniciada adicionando-se uma solução do sistema de regeneração de NADPH aquecido A. As placas foram colocadas na leitora de placa a 37°C e foram feitas leituras a cada 1,5 minuto com uma agitação de 10 segundos entre cada leitura durante 15 ciclos. Comprimentos de onda de excita- ção/emissão foram 408 /465 nm, respectivamente.
CYP2D6 Os compostos de teste (3 μΜ) foram pré-incubados com CYP2D6 recombinante (Baculosome lot#21248 Invitrogen, 20 pmol P450/ml) em 100 mM K+Fosfato Tampão (pH 7.4) e 1 μΜ de 3-[2-(N,N-dietil- N-metilamônio)etil]-7-metóxi-4-metilcumarina (AMMC) sonda (Gentest) como um substrato durante 5 minutos a 37°C. Reação foi iniciada adicionando-se uma solução de um sistema de regeneração de NADPH aquecido B, que consiste em 0,03 mM de NADP e 10 mM de MgCI2, 6,2 mM de ácido DL- Isocítrico e 0,5 U/ml de ICD. As placas foram colocadas na leitora de placa a 37°C e foram feitas leituras a cada 2,0 minutos com uma agitação de 10 se- gundos entre cada leitura durante 15 ciclos. Comprimentos de onda de exci- tação/emissão foram 400 /465 nm, respectivamente.
CYP3A4 Os compostos de teste (3 μΜ) foram pré-incubados com CYP3A4 recombinante (Baculosome lot#20814 Invitrogen, 5 pmol de P450/ml) em 100 mM K+Fosfato Tampão (pH 7,4) e sonda vermelha brilhan- te de 2 μΜ (Invitrogen) como um substrato durante 5 minutos a 30°C. Rea- ção foi iniciada adicionando-se uma solução do sistema de regeneração de NADPH aquecido A. As placas foram colocadas na leitora de placa a 30°C e foram feitos intervalos mínimos de leitura com uma agitação de 10 segundos entre cada leitura durante 15 ciclos. Comprimentos de onda de excita- ção/emissão foram 530 /595 nm, respectivamente.
A interação fármaco-fármaco foi avaliada pela taxa de formação de metabólito calculada com um declínio (Tempo vs. Unidades de fluores- cência) na região linear ou pela porcentagem de inibição pelos compostos de teste calculados pela seguinte equação.
% = {(v0 -vj)/v0}x100, em que V0 é uma taxa de reação de contro- le (nenhum composto de teste) e v, é uma taxa de reação na presença do composto de teste.
Ensaio de Ihfrc;
Células HEK293 tranfectadas de gene relacionado com éter hu- mano a-go-go (HERG) são preparadas e culturadas internamente. A metodo- logia para transfecção estável deste canal em células HEK pode ser encon- trada em outro lugar (Z.Zhou e outro, 1998, Biophysical journal, 74, 230- 241). No dia do exeperimento, as células são colhidas de frascos de cultura e armazenadas como suspensão celular em uma solução externa padrão (veja abaixo de sua composição). Na atmosfera ambiente de 23°C. As célu- las são estudads entre 0,5-5 horas após a colheita.
Correntes HERG são estudadas usando uma técnica de grampo de emplastro padrão do modo célula inteira. Durante o experimento,as célu- las são superfundidas com uma solução externa padrão da seguinte compo- sição;(mM) NaCI, 130; KCI, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1; Glicose, 10; HEPES, 5; pH 7,4 com NaOH. Registros de célula inteira são feitos usando um amplificador de grampo de emplastro e pipetas de emplastro que têm uma resistência de 1-3MOhm quando carregados com a solução interna padrão da seguinte composição; (mM); KCI, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7.2 com KOH. Apenas aquelas células com resistências ao acesso abaixo de 10 MOhm e resistências ao selo sobre G1Ohm são aceitas para outro expe- rimento. Compensação de resistência às séries é aplicada até um máximo de 80% sem qualquer subtração por vazamento. Seguindo a obtenção de centrifugação de célula inteira e tempo suficiente para diálise cellular com solução de peptídeo (>5 min), a membrana é despolarizada de uma conten- ção potencial de - 80 mV a + 30mV durante 1000 ms seguido por uma rampa de voltagem descendente (taxa 0,5 mV msec"1) novamente para a contenção potencial. Esta despolarização e rampa são aplicadas às células continua- mente a cada 4 segundos (0,25 Hz). A amplitude da corrente máxima elicia- da em torno de -40 mV durante a rampa é avaliada. Uma vez que respostas de corrente evocadas estáveis de mudanças mínimas na amplitude são obti- das na solução externa, o composto de teste é aplicado durante 10-20 minu- tos com dosagem múltipla em única célula. As células são também expostas à dose elevada de dofetilida (5 μΜ), um bloqueador de IKr específico, para avaliar a corrente endógena insensível.
Todos os experimentos são realizados a 23+/-1°C. Correntes de membranas evocadas são registradas on Iine em um computador, filtradas a 500-1000 Hz (Bessel -3dB) e tiradas amostras a 1-2 KHz. Osmolaridade e mudança de pH induzidas pelo composto de teste em solução externa serão examinadas na concentração mais elevada.
O meio aritmético destes dez valores de corrente de pico é cal- culado sob condições de controle e na presença de fármaco. Diminuição de porcentagem de In em cada experimento é obtida pelo valor de corrente normalizado usando a seguinte fórmula: In = (Ic - Id)/( Ic - Idof)x 100, onde Ic é o valor médio de corrente sob condições de controle, Id é o valor médio de corrente na presença de composto de teste e ldof é o valor médio de corrente em aplicação de dofetilida. Experimentos separados são realizados e os da- dos reunidos do meio aritmético de cada experimento são definidos como o resultado do estudo.
1. Biodisponibilidade em rato
Ratos adultos da linhagem Sprague-Dawley foram usados. Um a dois dias antes dos experimentos todos os ratos foram preparados por canu- lação da veia jugular direita sob anestesia. A cânula foi exteriorizada na nuca do pescoço. Amostras de sangue (0,2-0,3 mL) foram tiradas da veia jugular nos intervalos até 24 horas após administrações intravenosas ou orais do composto de teste. As amostras foram congeladas até a análise. A biodispo- nibilidade foi avaliada calculando-se o quociente entre a curva de concentra- ção de plasma (AUC) seguindo administração oral ou administração intrave- nosa.
2. Biodisponibilidade em cachorro
Cachorros Beagle adultos foram usados. Amostras de sangue (0,2-0,5 mL) foram tiradas da veia cefálica em intervalos de até 24 horas a- pós administrações intravenosas ou orais do composto de teste. As amos- tras foram congeladas até a análise. A biodisponibilidade foi avaliada calcu- lando-se o quociente entre a curva de concentração de plasma (AUC) se- guindo a administração oral ou administração intravenosa.
3. Ligação de proteína plasmática
Ligação de proteína plasmática do composto de teste (1 μΜ) foi avaliada pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamento tipo placa de 96 cavidades. Spectra-Por®, membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular 12,000-14,000, 22 mm χ 120 mm) foram embebidas du- rante a noite em água destilada, em seguida durante 20 minutos em 30% de etanol, e finalmente durante 15 minutos em tampão de diálise (salina tampo- nada de fosfato de Dulbecco, pH7.4). Plasma congelado de humano, ratos Sprague-Dawley1 e cachorros Beagle foram usados. O equipamento de diáli- se foi montado e adicionados 150 pL de plasma fortificado pelo composto a um lado de cada cavidade e 150 pL de tampão de diálise ao outro lado de cada cavidade. Após 4 horas de incubação a 37°C durante 150 r.p.m, alíquo- tas de plasma e tampão foram experimentados. O composto em plasma e tampão foram extraídos com 300 pL de acetonitrila contendo compostos pa- drão internos para análise. A concentração do composto foi determinada com análise de LC/MS/MS.
A fração do composto não ligado foi calculada pela seguinte e- quação: fu = 1 -{([plasma]eq - [tampão]eq) / ([plasma]eq)}
em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto em plasma e tampão, respectivamente.
Solubilidade aquosa
Solubilidade aquosa nos meios (a)-(c) foi determinada pelo se- guinte método:
Câmaras Whatman mini-UniPrep (Clifton, NJ1 USA) contendo mais do que 0,5 mg de composto e 0,5 ml_ de cada meio foram agitadas du- rante a noite (durante 8 horas) em temperatura ambiente. Todas as amostras foram filtradas através de uma membrana de Difluoreto de Polivinilideno (PVDF) de 0,45 μηι no embolo da Whatman mini-UniPrep antes da análise. Os filtrados foram ensaiados por HPLC.
<meio>(a) Fluido gástrico estimulado com nenhuma enzima (SGN) a pH 1,2: Dissolver 2,0 g de NaCI em 7,0 mL de 10 M de HCI e água suficiente para fazer 1000 mL; (b) Salina de tampão de fosfato (PBS) a pH 6.5: Dissolver 6,35 g de KH2PO4, 2,84 g of Na2HPO4 e 5,50 g de NaCI em água suficiente para fazer 1000 mL, ajustando o pH para 6.5; (c) 3,94 mg de taurocolato de sódio (NaTC) e 1,06 mg de 1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina (POPC) em 1 mL de PBS (pH 6,.5).
Estimativa de depuração hepática usando a estabilidade metabólica em he- patócitos humanos
Os compostos testados (1 μΜ) foram estaticamente incubados com hepatócitos de humano a 37 0C em a 95 % de ar/ 5 % de CO2 com den- sidade celular alvo de 0,5 χ 106 células/ml e um volume total de 50 pL. A in- cubação foi interrompida em cada ponto de tempo pela adição de acetonitrila gelado (ACN). Alíquotas de amostras foram misturadas 10 % de ACN con- tendo um padrão interno para análise de LC/MS/MS. Após as amostras se- rem sonicadas durante 10 minutos, as amostras foram centrifugadas a 2,000 rpm durante 15 minutos, e em seguida o sobrenadante foi transferido para as outras placas para análise. As concentrações de composto em sobrena- dante foram avaliadas por sistema de LC/MS/MS.
As taxas de desaparecimento de compostos testados foram ob- tidas plotando-se o Iogaritmo comum da taxa de área de pico de compostos / padrão interno versus tempo. O declínio da linha de melhor ajuste através dos prontos produziu a taxa de metabolismo (ke). Este valor foi representado em escala para estimar a hepatocelularidade, peso do fígado e corporal para fornecer um valor de depuração intrínseco (CLint) em ml/min/kg como ilustra- do na equação 1. A depuração hepática (CLh) foi prognosticada para este valor de depuração intrínseca usando o modelo de tubo paralelo como mos- trado na Equação 2. A depuração prognosticada dividida pelo fluxo sanguine hepático (Qh) forneceu a taxa de extração (Eh) (Equação 3).
Equação 1: ke x (g fígado/kg peso corporal)x(ml incubação/ número de células em incubação)x(células/g fígado) Equação 2: CLh = Qh x {1 - exp (-CLint/ Qh)} Equação 3: Eh = CLh / Qh
Em que, "g peso do fígado /kg peso corporal" é 21, "Células / g fígado" é 1,2 x 1081 "ml incubação/ número de células em incubação" é 2,0 χ 10'6, e Qh é 20 ml/min/kg.
Supondo que o metabolismo hepático seja a rotina principal de eliminação de fármaco, a exposição sistêmica (AUCpo) após a administração oral é calculada usando Equação 4.
Equação 4 AUCpo = Dose x (1-Eh) / CLh
Método para ensaiar compostos fototóxicos potenciais:
O potencial fototóxico foi avaliado no estrito de acordo com o método descrito nas normas de OECD para Testing of Chemicals 432 (2002). Clorpromazina (CPZ) e sulfato de n-dodecila de sódio (SDS) foram usados como controles positivos e negativos, respectivamente.
Células de clone 31, Balb/3T3 (ATCC, CCL-163) foram semea- das em placas de 96 cavidades (Nunc, 167008) em uma densidade de 1x104 células/cavidade. As células foram incubadas sob uma condição pa- drão (37°C, uma atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de C02) dentro do meio de cultura DMEM (GIBCO; cat#11885-084) durante 24 horas. Se- guindo a incubação, o meio de cultura DMEM foi descartado e as células foram cuidadosamente lavadas com 150 μI de Solução de Sal Balanceada de Earle (EBSS; Sigma, Cat#E3024), em seguida adicionados 100 μΙ de so- lução do composto de teste em EBSS ou controle de solvente (EBSS conti- nha 1% de dimetilsulfóxido ou 1% de etanol). A placa foi peraparada em du- plicata. Todas as placas foram incubadas sob a condição padrão durante 60 minutos no escuro. Uma das placas duplicadas foi usada para determinação de citotoxicidade (-Irr) e mantida em temperatura ambiente no escuro duran- te 50 minutos. Para a determinação de fotocitotoxicidade (+Irr), outra foi ex- posta ao simulador solar (irradiação de UVA: 1,7mW/cm2; SOL500, Dr. Hon- le UV Technology, Alemanha) durante 50 minutos (dose de UVA = 5 joules / cm2). Em seguida as soluços foram descartadas das duas placas e imedia- tamente lavadas com 150 μl de EBSS com cuidado. As células foram tam- bém incubadas com 150 μl / célula de meio DMED durante 18-22 hr.
Após a incubação, o meio de cultura foi descartado, as células foram cuidadosamente lavadas com 150 μl de EBSS e em seguida imedia- tamente incubadas com 100 μl/cavidade de um 50 pg/ml de vermelho neutro (NR) clororidrato de (3-amino-7-dimetilamino-2-metilfenazina, Kanto Chemi- cal Co., Inc., Japão) em DMEM sem soro durante 3 horas sob condição pa- drão. Após a incorporação de vermelho neutro no lisossoma celular, o meio NR-DMED foi descartado e as células foram cuidadosamente lavadas com 150 μl de EBSS. Os exatos 150μl de etanol/ácido acético /água (50:1:49) foram adicionados a cada cavidade de placa e a extração foi realizada du- rante 10 minutos agitando-se suavemente em temperatura ambiente. A den- sidade ótica (OD) do extrato de NR foi avaliada a 540 nm usando um espec- trômetro (leitora de placa, POLARstar OPTIMA; BMG Labtechnologies, Ale- manha). Os valores de OD foram usados para calcular o valor do efeito foto médio (MPE) usando OECD o software fornercido por "3T3 NRU Phototox". (Versão 2.0, Federal Institute for Risk Assessment, Alemanha). Os resultados para o controle (CPZ e SDS) foram usados a garantia da qualidade do en- saio.
O valor de MPE <0,1 foi avaliado como "não-fototoxicidade"; valor de MPE ≥ 0,1 e < 0,15 foi avaliado como "fototoxicidade provável" e valor de MPE ≥ 0,15 foi avaliado como "fototoxicidade". Exemplos
Os seguintes exemplos são fornecidos para propósito de outra ilustração apenas e não destinam-se a ser limitações na invenção descrita. A menos que estabelecido de outra maneira nos seguintes exemplos, condi- ções experimentais gerais são como segue: todas as operações foram reali- zadas em temperatura local ou ambiente, isto é, na faixa de 18-25 °C; a e- vaporação de solvente foi realizada usando um evaporador giratório sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até 60 °C; as reações foram monitoradas por cromatografia de camada fina (TLC) e tempos de re- ação são determinados apenas para ilustração; pontos de fusão (mp) deter- minados são incorretos (polimorfismo pode resultar em diferentes pontos de fusão); a estrutura e pureza de todos os compostos isolados compostos fo- ram asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas por sílica-gel 60 F254 de Merck ou placas de TLC pré- revestidas por gel NH2 de Merck (uma sílica-gel revestida por amina) F254S), espectrometria de massa, espectros de ressonância magnética nuclear (RMN),espectros de absorção por infravermelho (IR) ou microanálise. As produções são determinadas para propósito ilustrativo apenas. Cromatogra- fia de coluna instantânea foi realizada usando Biotage KP-SIL (40-63 μm), Biotage KP-NH (uma sílica-gel revestida por amina) (40-75 μΜ), Fuji Silysia amino gel (30-50 μιτι) ou Wako sílica-gel 300HG (40-60 μΜ). Reações por micro-ondas foram realizadas usando Otimizador Personal Chemistry Emrys ou iniciador Biotage. TLC preparativa foi realizada usando placas de TLC pré-revestidas por sílica-gel Merck 60 F254 (espessura de 0,5 ou 1,0 mm). 25 Todos os dados de massa foram obtidos em dados espectrais de massa de baixa resolução (ESI) usando ZMD® ou ZQ® (Waters) e espectrômetro de massa. Os dados de RMN foram determinados a 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270) ou 300 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA300) usando clorofórmio deuterado (99,8%) ou sulfóxido de dimetila (99,9%) como solven- te a menos que de outro modo indicado, relativo ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviações convencio- nais são usadas: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, m = multipleto, dd = dupleto de dupleto, br. = amplo etc. Os espectros de IV foram avaliados por um espectrofotômetro de infravermelho de transformação Fourier (Shimazu FTIR-8300). As Rotações óticas foram avaliadas usando um Polarímero JASCO DOP-370 e P-1020 Digital (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Exemplo 1
4-[(5,7-Difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol -6-carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
ETAPA 1: N(4-Bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxnfenil)acetamida
A uma solução de 4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxi]anilina (33,0 g, 102 mmols, WO 2004054984) e anidrido acético (14.5 mL, 153 mmols) em ácido acético (90 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a 70°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 20 minutos. Após resfriar para temperatura ambiente, água (800 mL) foi adicionada, e o precipitado forma- do foi coletado por filtragem, e lavado com diisopropil éter para fornecer o composto do título como um sólido marrom (30,9 g, 83%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (br, s, 1H), 7,47- 7,38 (m, 5H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,16 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
ETAPA 2: N-(4-ciano-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxi]fenil)acetamida
Uma mistura de N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxi]fenil}aceta- mida (6,5 g, 17,8 mmols, ETAPA 1), cianeto de zinco (4,18 g, 35,6 mmols), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,06 g, 1,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi aquecida para 170°C durante 20 minutos no sintetizador de mi- cro-onda (Biotage, Emrys Optimizer). Após resfriar para temperatura ambien- te, a suspensão foi filtrada, e lavada com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas foram combinadas, lavadas com água, secadas sobre sulfato de mag- nésio, e concentradas em vácuo. 0 sólido residual foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,5 g, 99%).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53- 7,33 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+, 310 (M-H)-.
ETAPA 3: 2-metil-4-f(fenilmetil)óxi1-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila
Uma mistura de A/-{4-ciano-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxi]fenil} aceta- mida (5,5 g, 17,7 mmols, ETAPA 2) e pó de ferro (2,96 g, 53,0 mmols) em ácido acético (90 mL) foi refluxada com agitação durante 2 horas. Após res- friar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almo- fada de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi despeja- do em água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila/metanol (20:1). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (3,82 g, 82%). 1H RMN (DMSO-Cf6, 300 MHz) δ: 7,64 (s, 1H), 7,64-7,27 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z: 264 (M+H)\ 262 (M-H)".
ETAPA 4: ácido 2-metil-4-f(fenilmetil)óxi1-1H-benzimidazol-6-carboxílico
Uma solução de 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol-6-carbo- nitrila (3,82 g, 14,5 mmols, ETAPA 3) e hidróxido de potássio (85%, 10,2 g, 15,4 mmols) em etileno glicol (50 mL) foi aquecida para 170°C durante 20 minu- tos no sintetizador de micro-onda (Biotage, Emrys Optimizer). Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com 2M de solução de ácido clorídrico aquosa (pH = 3). O sólido precipitado foi coletado por filtra- gem para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,83 g, 93%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ: 12,68 (br, s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64-7,01 (m, 7H), 5,33 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+, 281 (M-H)". ETAPA 5: N,N,2-Trimetil-4-f(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol-6-carboxamida
Uma mistura de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol- 6-carboxílico (5,0 g, 17,7 mmols, ETAPA 4), clororidrato de dimetilamina (4,33 g, 53,1 mmols), hexafluorofosfato de 2-[1H-benzotriazol-1-il]-1,1,3,3-tetra- metilurônio (10,1 g, 26,6 mmols), e trietilamina (10,7 g, 106 mmols) em N,N- dimetilformamida (80 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila/metanol (20:1), e lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi seca- da sobre sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição de gradiente de ace- tato de etila apenas para acetato de etila : metanol 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,90 g, 89 %).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,47-7,23 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,95 (br, s, 6H), 2,54 (s, 3H) ppm (-NH não foi observado). MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+, 308 (M-H)".
ETAPA 6: N,N,2-Trímetil-1-r(4-metilfenil)sulfonin-4-r(fenilmetil)óxn-1H-benzi- midazol-6- carboxamida
A uma suspensão de N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimi- dazol-6-carboxamida (928 mg, 3,0 mmols, ETAPA 5) em N,N-dimetilforma- mida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 180 mg, 4,50 mmols) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, a mistura reacional foi resfriada para 0°C. À mistura foi adicionado clore- to de 4-metilbenzenosulfonila (572 mg, 3,00 mmols) a 0°C, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi despejada em água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição de gradiente de diclorometano apenas para acetato de etila apenas) para fornecer o composto do título co- mo um sólido branco (1.00 g, 72%).
1H RMN (CDCl3, 270 MHz) δ: 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,11 (br, s, 3H), 2,89 (br, s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
ETAPA 7: 4-Hidróxi-N,N,2-trimetil-14(4-metifeNIL)SULFONIL]-1H-benzimidazol-6- carboxamida
Uma mistura de N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenil- metil)óxi]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (350 mg, 0,756 mmol, ETAPA 6) e 20% de hidróxido de paládio (1,20 g) em ácido acético (20 mL) foi agitada sob gás de hidrogênio (4 atmosferas) durante 4 horas. A mistura resultante foi filtra- da através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição de gradi- ente de acetato de etila apenas para acetato de etila : metanol 5:1) para forne- cer o composto do título como um sólido branco (131 mg, 36 %). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,82 (d, J= 8,1 Hz1 2H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,14 (br, s, 3H), 3,01 (br, s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm (-OH não foi observado),
MS(ESI) m/z: 374 (M+H)+372 (M-H)-.
ETAPA 8: 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1-r(4- metilfenil)sulfonin-1H-benzimidazol-6-carboxamida
ETAPA 8-1: 5.7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol
A uma solução de 5,7-difluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-one (14,2 g, 77,0 mmols, US 20050038032) em metanol (200 mL) foi adicionado boroi- dreto de sódio (3,50 g, 92,5 mmols) a 0 0C. A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e evaporada para remover o metanol. O resíduo foi saciado com água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 3:1 como um eluente) para fornecer o composto do título como um sólido cinza (9,64 g, 67%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 6,47-6,36 (m, 2H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,36-4,20 (m, 2H), 2,16-1,92 (m, 3H) ppm. ETAPA 8-2: 4-[(5,7-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-inóxi1-N,N-2-trimetil-1 -[(4- metilfenil)sulfonin-1H-benzimidazol-6-carboxamida
A uma mistura agitada de 4-hidróxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil) sulfonil]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (110 mg, 0,294 mmol, ETAPA 7), 5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (164 mg, 0,884 mmol, ETAPA 8-1) e trifenilfosfina (232 mg, 0,884 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado azodi- carboxilato de diisopropila (DIAD) (179 mg, 0,884 mmol) em temperatura ambiente, A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila : hexano eluição de gradiente de 1 : 20 para 10:1) para fornecer uma mistura do composto do título e oxido de trifenilfosfina (280 mg, bruto) como sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz1 2H), 7,07 (s, 1H), 6,54-6,22 (m, 2H), 5,93 (br, s, 1H), 4,40 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,27 (t,J = 10,8 Hz, 1H), 3,15 (br, s, 3H), 3,03 (br, s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,19-1,73 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+, 540 (M-H)-.
ETAPA 9: 4-r(5.7-Difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N-N,2-trimetil-1 H- benzimidazol-6- carboxamida
A uma solução de 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]- N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (280 mg, bruta, ETAPA 8) em tetraidrofurano (8 mL) e metanol (4 mL) foi adicio- nado hidróxido de sódio (165 mg, 4,1 mmols) em temperatura ambiente. A- pós agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi saciada com solução aquosa de diidrogenofosfato de sódio, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (eluição de gradiente de diclorometano apenas para acetato de etila : metanol 10:1) para fornecer o composto do título co- mo um sólido branco (74 mg, 65% de para 2 ETAPAS). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,51-6,33 (m, 2H), 5,87-5,69 (m, 1 Η), 4,41-4,25 (m, 2Η), 3,10 (br, s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,14-1,98 (m, 1H) ppm (-NH não foi observado). MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)". Exemplo 2 (-)-4-[((4S)-5]-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxn-N,N,2-trimetil-1H-ben- zimidazol-6-carboxamida e Exemplo 3 (+)4-[((4R)-5,7-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Afração-1 (582 mg) e fração-2 (562 mg) foram preparadas a par- tir de 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,1,2-trimetil-1H-benzimi- dazol-6-carboxamida racêmica (1,63 g, ETAPA 9 no Exemplo 1) por HPLC como segue. Condição de isolamento Coluna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase móvel: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (95/5/0,1) Taxa de fluxo: 18,9 mL/min
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida (fração-1) 1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23 = -101,1 0 (c = 1,00, Metanol) tempo de retenção: 14 min
(+)-44((4/?)-57-difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxn-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida (fracão-2) 1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23= +104,2° (c = 1.00, Metanol) tempo de retenção: 18 min
O seguinte é o método alternativo para sintetizar (-)-4-[((4S)-5,7- difluoro-3,4-diidro-2H-chromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-car- boxamida.
ETAPA 1: 6-bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol
Uma mistura de N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)óxi]fenil} ace- tamida (120 g, 329 mmols, ETAPA 1 no Exemplo 1) e iron powder (55.1 g, 986 mmols) em ácido acético (500 mL) foi refluxada com agitação durante 6 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (1,5 L). Os precipitados resultantes foram fil- trados através de uma almofada de Celite, e lavados com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL). A salmoura (800 mL) foi adicionada à mistura or- gânica, os precipitados brancos resultantes foram coletados por filtragem, e lavados com água (200 mL) e dietil éter (200 mL). O sólido branco foi dissol- vido com diclorometano/metanol (10: 1, 1,0 L), secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado. O sólido foi triturado com dietil éter (300 mL), cole- tado por filtragem, e secado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (54,7 g, 53%).
1H RMN (DMSO-Cf6, 270 MHz) δ: 7,63-7,28 (m, 7H), 5,38 (s, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm. (NH não foi observado).
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)\ 315 (M-H)-.
ETAPA 2: 6-Bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonill-4-[(fenilmetil)óxi1-1H-ben- zimidazol
A uma suspensão de 6-bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H- benzimidazol (79,2 g, 250 mmols, ETAPA 1) em N,N-dimetilformamida (500 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de em óleo mineral, 12,0 g, 300 mmols) a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C. À mistura foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenosulfonila (47,6 g, 250 mmols) at 0 °C, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi saciada com água (800 mL), e os precipitados brancos foram coletados por filtragem, lavados com diisopropil éter (500 mL), e secados em vácuo a 70 0C durante 7 horas para fornecer o composto do título como um sólido branco (116 g, 98%).
1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ: 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d,J = 1,9 Hz, 1H), 7,53-7,34 (m, 7H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)-.
ETAPA 3: N,N,2-trímetil-1-[(4-metilfenil)sulfonin-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimi- dazol-6-carboxamida
Uma mistura de 6-bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenil- metil)óxi]-1H-benzimidazol (53,0 g, 112 mmols, ETAPA 2) e tetracis (trifenil- fosfina)paládio (0) (25,9 g, 22,4 mmols) em 2M de solução de tetraidrofurano de dimetilamina (580 mL) foi agitada a 65 °C sob gás de monóxido de car- bono (1 atmosfera) durante 32 horas. A mistura foi resfriada para temperatu- ra ambiente, e diluída com acetato de etila (600 mL). A mistura orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada (800 mL) e sal- moura (500 mL), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (he- xano : acetato de etila eluição de gradiente de 1 : 2 para 1 : 3) para fornecer o composto do título como um sólido branco (21,8 g, 42%).
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos à ETAPA 6 no Exemplo 1. ETAPA 4: 4-Hidróxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil1-1H-benzimidazol-6- carboxamida
Uma mistura de N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil) óxi]-1H- benzimidazol-6-carboxamida (29.0 g, 62,6 mmols, ETAPA 3) e 10% de paládio sob carbono (6,0 g) em tetraidrofurano (200 mL) foi agitada sob gás de hidrogênio (1 atmosfera) em temperatura ambiente durante 24 horas. Mais 4,0 g de 10% de paládio sob carbono foram adicionados, e a mistura foi agitada sob gás de hidrogênio (1 atmosfera) em temperatura ambiente du- rante mais 6 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,0 g, 98 %).
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos à ETAPA 7 no Exemplo 1.
ETAPA 5: Metil 3-(3,5-difluorofenóxi)acrilato
Uma solução de 3,5-difluorofenol (35,5 g, 273 mmols) e propiola- to de metila (25,0 ml_, 300 mmols) em acetonitrila (109 ml_) foram adiciona- dos a uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (1,0 M solução comercial, 109 mL, 109 mmols) em temperatura ambiente durante um período de 2 horas. Após adição completa da solução, a mistura foi agi- tada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com tolueno (350 mL) e a mistura orgânica foi lavada duas vezes com água (250 mL χ 2), secado so- bre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em amino gel (hexano : acetato de etila = 3:2 como um eluente) para fornecer o composto do título como um sólido amare- lo (60,0 g, quant, 1 : 1 mistura de eis- e trans- isômeros).
1H RMN (CDCl3, 270 MHz,) δ: 7,72 (d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 6,83 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 6,74-6,49 (m, 3H), 5,68 (d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 5,28 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 3,76 (s, 3H) ppm.
ETAPA 6: 3-(3,5-difluorofenóxi)propanoato de metila
Uma mistura de 3-(3,5-difluorofenóxi)acrilato de metila (60,0 g, 280 mmols, ETAPA 5), e 10% de paládio sob carbono (1.0 g) em metanol (300 mL) foi agitada sob gás de hidrogênio (1 atmosfera) em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite, e lavada com tolueno (100 mL). O filtrado foi concentra- do em vácuo para fornecer o composto do título (61,0 g, quant) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (CDCl3, 270 MHz) δ: 6,56-6,21 (m, 3H), 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ppm.
ETAPA 7: 5,7-difluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona
Uma mistura de 3-(3,5-difluorofenóxi)propanoato de metila (11,6 g, 53,7 mmols, ETAPA 6) e ácido trifluorometanossulfônico (23,2 mL, 2,0 mL/g de substrato) foi agitada a 80 0C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (120 mL), e extraída com tolueno (120 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamen- te com solução aquosa de carbonato de potássio (50 mL), água (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio. A mistura orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (8,75 g, 88%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) 6: 6,51-6,40 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H) ppm.
ETAPA 8: (+)-5,7-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol
A uma mistura de 1M de solução de tolueno de (S)-tetraidro-l- metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (5,43 mL, 5,43 mmols) e tetraidrofurano (40 mL) foram adicionados 2M de solução tetraidrofurano de complexo de borano-sulfeto de metila (29,8 mL, 59,7 mmols) a 0 0C e a mistura foi agitada durante 20 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de 5,7-difluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (10,0 g, 54,3 mmols, ETAPA 7) em tetraidrofurano (70 mL) a 0 0C durante um período de 1 hora, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura reacional foi saciada com metanol (50 mL) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 como um eluente) para fornecer sólidos brancos brutos (8,85 g, 86%ee). Os sóli- dos foram recristalizados de hexano (300 mL) para fornecer o composto do título como um cristal agulha incolor (5,90 g, 58%, >99%ee).
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato (ETAPA 8-1 no Exemplo 1).
rotação ótica: [a]D24 = +143,6 0 (c = 1,00, Metanol).
ETAPA 9: (-)-4-r((4S)-5.7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil -1 -f(4-metilfenil)sulfonill-1 H-benzimidazol-6-carboxamida
A uma mistura agitada de 4-hidróxi-N,N,2-trimetil-1 -[(4- metilfenil)su!fonil]-1H- benzimidazol-6-carboxamida (21,2 g, 56,8 mmols, E- TAPA 4), (+)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (15,86 g, 85,1 mmols, ETAPA 8) e tributilfosfina (22,9 g, 113 mmols) em tolueno (840 mL) foi adi- cionado 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (19,3 g, 76,5 mmols) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 ho- ras, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite e la- vada com acetato de etila (300 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila : hexano eluição de gradiente de 1 : 20 para 20 : 1) para fornecer sóli- dos brutos (27,0 g). Os sólidos foram recristalizados de 2-propanol (130 mL) para fornecer o composto do título como um cristal incolor (23,2 g, 75%, >99% ee)
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato (ETAPA 8-2 no Exemplo 1).
rotação ótica: [a]D24 = -80,4 ° (c = 0,50, Metanol).
ETAPA 10: (-)-4-r((4S)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trime- til-1 H-benzimidazol-6- carboxamida
A uma solução de (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen- 4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-benzimidazol-6- carboxamida (24,2 g, 44,7 mmols, ETAPA 9) em tetraidrofurano (65 mL) e 2- propanol (220 mL) foram adicionados 2M de solução aquosa de hidróxido de sódio (220 mL, 440 mmols) em temperatura ambiente. Após agitar em tem- peratura ambiente durante 4 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila (1.20 L) e lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada (500 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em amino gel (acetato de etila : metanol eluição de gradiente de 50 : 1 a 20 : 1) para forne- cer o composto do título como um sólido branco (15.2 g, 87%, >99%ee).
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato (ETAPA 9 no Exemplo 1).
Rotação ótica e tempo de retenção foram idênticos com os acima. Exemplo 4
4-(5,7-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil) -1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 95</formula>
ETAPA 1: 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi1-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metila
Uma mistura de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol- 6-carboxílico (10,0 g, 35,4 mmols, ETAPA 4 no Exemplo 1), e cloreto de tioni- la (5,2 mL, 7,1 mmols) em metanol (300 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, e lavada com solução aquo- sa de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de magnésio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com metanol, filtrado para remover o precipitado, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O sólido resultente foi lavado com diclorometano para fornecer o composto do título como um sólido marrom (29,8 g, bruto), que foi usado na etapa seguin- te sem outra purificação.
MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+, 295 (M-H)".
ETAPA 2: 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi1-1H-benzimidazol-1,6-dicarboxilato de 1- (1.1 -dimetiletil)6-metila
Uma mistura de 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol-6- carboxilato de metila (29,8 g, bruta, ETAPA 1), di-íerc-butil-dicarbonato (69 g, 315 mmols), 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3,0 mmols) e trietilamina (100 mL, 717 mmols) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, e lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada. A camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila : hexano eluição de gradiente de 1 : 20 para 3 : 2) para fornecer o composto do título (12,1 g, bruto) como um sólido branco, que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 8,29 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,31 (m 3H), 5,37 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,73 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
ETAPA 3: 4-hidróxi-2-metil-1H-benzimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-M.1- dimetiletil) 6-metila
Uma mistura de 2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimidazol-1,6- dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)6-metila (12,1 g, bruta, ETAPA 2) e 20% de hidróxido de paládio (6,0 g) em tetraidrofurano (250 ml_) foi agitada sob gás de hidrogênio durante 2 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite1 e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi lavado com hexano/dietil éter (10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,02 g, 28% de para 3 etapas).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 10,38 (br, s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,73 (s, 9H) ppm, MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+, 305 (M-H)".
ETAPA 4: ácido 4-f(5.7-Difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-1H- benzimidazol-6-carboxílico
A uma mistura agitada de 4-hidróxi-2-metil-1H-benzimidazol-1,6-
dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metila (1,50 g, 4,90 mmols, ETAPA 3), 5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (1,82 g, 9,79 mmols, ETAPA 8-1 no Exemplol) e trifenilfosfina (2,57 g, 9,79 mmols) em tolueno (50 ml_) foi adi- cionado azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmols) em 25 temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL) e tetraidrofurano (5 mL), e 4M de solução de hidróxido de lítio aquosa (20 mL, 80 mmols) foram adicionados à mistura em temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas a 80°C, a mistura reacional foi 30 concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido com água, lavado com ace- tato de etila, e acidificado (pH = 6) com 2M de solução aquosa de ácido clo- rídrico. O sólido precipitado foi filtrado, e secado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,67 g, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,79 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 6,66 (t,J = 10,8 Hz, 1H), 5,99 (br, s, 1H), 4,39-4,17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,05 (m, 2H) ppm (-COOH e -NH não foram observados). MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-.
ETAPA 5: 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1 - ilcarbonil]-1H-benzimidazol
O composto do título foi preparado como um sóiido branco (70 mg, 56% de produção para 3 etapas) de ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)óxi]-2-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (100 mg, bruto, ETA- PA 4) e pirrolidina (59 mg, 0,832 mmol) da mesma maneira que na Etapa 5 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCl3, 270 MHz) δ: 7,33 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,47-6,07 (m, 2H), 5,90-5,66 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H), 3,73-3,40 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,37- 2,22 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 5H) ppm (-NH não foi observado). MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+, 412 (M-H)-.
Exemplo 5
(+)-4-[(5,7-Difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcar- bonil)-1H-benzimidazol e
Exemplo 6
(-)-4-f(5.7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcar- bonil)-1H-benzimidazol
Afração-1 (152 mg) e fração-2 (146 mg) foram preparadas a par- tir de 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1- ilcarbonil)-1H-benzimidazol racêmico (0,35 g, ETAPA 5 no Exemplo 4) por HPLC como segue.
Condição de isolamento
Coluna: CHIRALPAK AD-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase móvel: n-Hexano / iso-Propanol / Dietilamina (85/15/0.1) Taxa de fluxo: 20 mL/min (+)-4-r(5J-Difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-ihóxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1- ilcarbonil)-1 H-benzimidazol (fracão-1)
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23 = +105,0 ° (c = 0,50, Metanol) tempo de retenção: 12 min
(-)-4-í(5,7-difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1- ilcarbonil)-1 H-benzimidazol (fracão-2)
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23 = -106,5 ° (c = 0,50, Metanol) tempo de retenção: 14 min Exemplo 7
4-f(5.7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N-(2-hidroxietil)-N-2-dimetila- 1 H-benzimidazol-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado como um sólido branco (50 mg, 40% de produção para 3 etapas) de ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)óxi]-2-metil-1H-benzimidazol-6- carboxílico (100 mg, bruto, ETA- PA 4 no Exemplo 4) e 2-(metilamino)etanol (63 mg, 0,83 mmol) da mesma maneira que na Etapa 5 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3 270 MHz) δ: 6,91 (br, s, 2H), 6,49-6,23 (m, 2H), 5,88-5,65 (m, 1H), 4,37-4,11 (m, 2H), 3,99-3,60 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,36-2,17 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H) ppm (-OH e -NH não foram observados). MS (ESI) m/z: 418 (M+H)\ 416 (M-H)". Exemplo 8
4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N-[2-(dimetilamino_etil]-N,2- dimetila-1H-benzimidazol-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado como um sólido branco (10 mg, 13% de produção para 3 etapas) de áCldo 4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)óxi]-2-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (100 mg, bruto, ETA- PA 4 no Exemplo 4) e N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (45 mg, 0,44 mmol) da mesma maneira que na Etapa 5 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCl3 270 MHz) d: 7,27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,50-6,31 (m, 2H), 5,76 (br, s, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,76-3,32 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61-1,94 (m, 10H) ppm (-NH não foi observado). MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+, 443 (M-H)".
Exemplo 9
4-f(5-Fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6- carboxamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
ETAPA 1: 6-[(dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimida- zol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 67% de produção (5,68 g) de N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil)óxi]-1H-benzimi- 20 dazol-6-carboxamida (6,4 g, 20,7 mmols, ETAPA 5 no Exemplo 1) e di-ferc- butil-dicarbonato (6,77 g, 31,0 mmols) da mesma maneira que na Etapa 2 do Exemplo 4.
1H RMN (CDCl3 270 MHz) δ: 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,97 (br, s, 6H), 2,83 (s, 3H), 1,69 (s, 9H) ppm; MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
ETAPA 2: 6-f(dimetilamino)carbonil1-4-hidróxi-2-metil-1H-benzimidazol-1 - carboxilato de1,1-dimetiletila
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 92% de produção (4,10 g) de 6-[(dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fenilmetil) óxi]-1H-benzimidazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila (5,68 g, 13,9 mmols, ETAPA 1) e 20% de hidróxido de paládio (2.4 g) da mesma maneira que na Etapa 3 do Exemplo 4.
1H RMN (CDCl3 270 MHz) δ: 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,13 (br, s, 3H), 3,04 (br, s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,69 (s, 9H) ppm, MS (ESI) m/z: 320 (M+H)\ 318 (M-H)'.
ETAPA 3: 4-[(5-Fluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxil]-N,N,2-trimetil-1H-ben- zimidazol-6-carboxamida
ETAPA 3-1: 5-Fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol
O composto do título foi preparado como um óleo preto em uma produção quantitativa (0,9 g) de 5-fluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (0,9 g, 5 mmols, GB 2355264) da mesma maneira que na Etapa 8-1 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25-7,11 (m, 1H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,13-5,02 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H), 2,25-1,95 (m, 3H) ppm.
ETAPA 3-2: 4-r(5-Fluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxil]-N,N,2-trimetil-1H-ben- zimidazol-6- carboxamida
A uma mistura agitada de 6-f(dimetilamino)carbonil1-4-hidróxi-2- metil-1H-benzimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (1.00 g, 3,13 mmols, ETAPA 2), 5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (948 mg, 5,64 mmols, ETAPA 3-1) e trifenilfosfina (2,57 g, 9,79 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 mL) e metanol (15 mL), e hidróxido de sódio (750 mg, 18,8 mmols) foi adiciona- do à mistura em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi saciada com solução aquosa de diidrogenofos- fato saturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorome- tano apenas então acetato de etila : metanol 10:1 como um eluente) para fornecer o composto do título como um sólido branco (510 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,20-7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (br, s, 1H), 4,28-4,07 (m, 2H), 3,04 (br, s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 1H) ppm (-NH não foi observado).
MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+, 368 (M-H)".
Exemplo 10
(-)-4-r(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- 6-carboxamida e
Exemplo 11
(+)-4-f(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- 6-carboxamida
Afração-1 (126 mg) e fração-2 (114 mg) foram preparadas a par- tir de 4-[(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-/S/,1,2-trimetil-1H-benzimida- zol-6-carboxamida racêmica (510 mg, ETAPA 3-2 no Exemplo 9) por HPLC como segue.
Condição de isolamento
Coluna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase móvel: n-Hexano / Etanol / Dietilamina (90/10/0.1) Taxa de fluxo: 20,0 mL/min
(-)-4-r(5-fluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- 6-carboxamida (fração-1)
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23 = -106,8 0 (c = 0.50, Metanol) tempo de retenção: 7 min
(+)-4-r(5-Fluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxil-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- -6-carboxamida (fração-2)
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato rotação ótica: [a]D23 = +103,6 ° (c = 0,50, Metanol) tempo de retenção: 9 min
Exemplo 12
4-(3.4-diidro-2H-cromen-4-ilóxi)-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6- carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado como um sólido branco (58 mg, 53% de produção para 2 ETAPAS) de 6-f(dimetilamino)carbonin-4-hidróxi-2- metil-1H-benzimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (100 mg. 0.313 mmol. ETAPA 2 no Exemplo 9) e 3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (141 mg, 0,939 mmol) da mesma maneira que na Etapa 3-2 do Exemplo 9:
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,22-7,12 (m, 3H), 6,90-6,75 (m, 3H), 5,62-5,57 (m, 1H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,12-2,95 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,07 (m, 2H) ppm (-NH não foi observado).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+, 350 (M-H)-. Exemplo 13
4-[(8-fluoro-5-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimi- dazol-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula> ETAPA 1: 8-fluoro-5-metilcroman-4-ol
ETAPA 1-1: ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenóxi)propanóico
A uma solução de hidróxido de sódio (3,2 g, 79 mmols) em água (16 ml_) foi adicionado 2-fluoro-5-metiIfenol (5,0 g, 40 mmols) em temperatura ambiente. Após a solução ser agitada durante 5 minutos, ácido 3-iodopro- piônico (7,9 g, 40 mmols) foi adicionado à solução amarelo claro, e a mistura foi refluxada com agitação durante 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, despejada em 2M de solução de ácido clorídrico a- quosa (100 mL) a 0 0C, e extraída com acetato de etila (60 mL x2). Os extra- tos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (eluição de gradiente de hexano/acetato de etila 3:1a acetato de etila apenas). O sólido amarelo claro resultante foi triturado com hexano, coletado por filtragem, e secado em vácuo para forne- cer o composto do título como um sólido amarelo claro (2,45 g, 31 %).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 6,95 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm. (-OH não foi observado.)
ETAPA 1-2: 8-fluoro-5-metil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona
Uma mistura de ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenóxi)propanóico (2,45 g, 12,4 mmols, ETAPA 1-1) em ácido polifosfórico (35 g) foi agitada a 100°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluí- da com água (150 mL), e extraída com acetato de etila (60 mL x2). As cama- das orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,30 g, quant.).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,15 (dd, J= 9,9, 8,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H) ppm.
ETAPA 1-3: 8-fluoro-5-metilcroman-4-ol
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 93% de produção (2,16 g) de 8-fluoro-5-metil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (2,30 g, 12,8 mmols, ETAPA 1-2) da mesma maneira que na Etapa 8-1 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 6,94 (dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz1 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) 2,15-2,00 (m, 2H) 1,85-1,75 (m, 1H) ppm.
ETAPA 2: 4-r(8-Fluoro-5-metil-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxn-A/./\/.2-trimetil- 1H-benzimidazol-6-carboxamida
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 32% de produção (38 mg) de 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidróxi-2-meti!-1H- benzimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,31 mmol, ETAPA 2 no Exemplo 9) e 8-fluoro-5-metilcronhan-4-ol (0,23 g, 1,2 mmol, ETAPA 1-3) da mesma maneira que na Etapa 3-2 do Exemplo 9.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 9,61 (br, s, 1H), 7,45-7,22 (m, 1H), 7,08-6,90 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 1H), 5,70-5,50 (m, 1H), 4,43-4,05 (m, 2H), 3,11 (br, s, 6H), 2,55 (s, 3H) 2,50-2,33 (m, 1H), 2,28-2,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+, 382 (M-H)".
Exemplo 14
4-[(5,8-difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- 6-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
ETAPA 1: 5,8-difluorocroman-4-ol
ETAPA 1-1: ácido 3-(2.5-difluorofenóxi)propanóico
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 37% de produção (4,6 g) de 2,5-difluorofenol (8,0 g, 61 mmols) da mesma maneira que na Etapa 1-1 do Exemplo 13.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,10-6,95 (m, 1H), 6,80-6,68 (m, 1H), 6,67-6,55 (m, 1H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz1 2H), 2,91 (t, J = 6,3 Hz1 2H) ppm. (-OH não foi observado.)
ETAPA 1-2: 5.8-difluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-one
O composto do título foi preparado como um óleo marrom em 91% de produção (3,8 g) de ácido 3-(2,5-difluorofenóxi)propanóico (4,6 g, 23 mmols, ETAPA 1-1) da mesma maneira que na Etapa 1-2 do Exemplo 13. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,30-7,18 (m, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz1 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ppm.
ETAPA 1-3: 5,8-difluorocroman-4-ol
O composto do título foi preparado como um óieo marrom em 91% de produção (3,3 g) de 5,8-difluoro-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (3,8 g, 21 mmols, ETAPA 1-2) da mesma maneira que na Etapa 8-1 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,05-6,93 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 2,33-2,03 (m, 3H) ppm.
ETAPA 2: 4-[(5,8-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi)-N,N,2-trimetil-1H-ben- zimidazol-6-carboxamida
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 48% de produção (87 mg) from 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidróxi-2-metil- 1H-benzimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (150 mg, 0,47 mmol, ETA- PA 2 no Exemplo 9) e 5,8-difluorocroman-4-ol (0,26 g, 1,4 mmol, ETAPA 1-3) da mesma maneira que na Etapa 3-2 do Exemplo 9.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,33-7,18 (m, 1H), 7,08-6,90 (m, 2H), 6,58-6,48 (m, 1H), 5,90-5,75 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,12 (br, s, 3H), 3,06 (br, s, 3H), 2,52 (s, 3H) 2,44-2,34 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 1H) ppm (-NH não foi ob- servado,),
MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)".
Os seguintes Exemplos 15 a 21 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 ou Exemplo 2. <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo 22
(-)-6-(azetidin-1-ilcarbonil)-4-[(57-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2- metil-1H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 107</formula>
ETAPA 1: ácido (-)-4-[(5,7-Difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxn-2-metil-1H- benzimidazol-6-carboxílico
A uma mistura agitada de 4-hidróxi-2-metil-1H-benzimidazol-1,6- dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)-6-metila (1,33 g, 4,34 mmols, ETAPA 3 no Exemplo 4), (+)-5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-ol (1,82 g, 9,79 mmols, ETAPA 8 no Exemplo 2) e trifenilfosfina (2,28 g, 8,69 mmols) em tolueno (50 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (1,76 g, 8,70 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 30 minutos e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL) e tetraidrofurano (5 mL), e à mistura foram adicionados 4M de solução de hidróxido de lítio aquosa (18,0 mL, 90,0 mmols) em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora a 80 °C, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido com água (200 mL), acidificado com 2M solução de ácido clorídrico aquosa (50 mL), e extraído com acetato de etila (200 mL χ 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (e- luição de gradiente de acetato de etila apenas para acetato de etila : metanol com 1 % em peso de ácido acético = 3:1) para fornecer o composto do títu- lo como um sólido branco (1,15 g, 73%, >99%ee).
1H RMN: os dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato (ETAPA 4 no Exemplo 4).
rotação ótica: [a]D24 = -78,7 0 (c = 0,50, Metanol).ETAPA 2: (-)-6-(azetidin-1- ilcarbonil)-4-[(5.7-difluoro-3.4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi1-2-metil-1H- benzimidazol
O composto do título foi preparado como um sólido branco (132 mg, 79%) from ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2- metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (150 mg, ETAPA 1) e clororidrato de a- zetidina (117 mg, 1,25 mmol) da mesma maneira que na Etapa 5 do Exem- plo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,42-6,25 (m, 2H), 5,87-5,62 (m, 1H), 4,46-3,94 (m, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,42-2,19 (m, 3H), 2,19- 1,78 (m, 1H) ppm (-NH não foi observado).
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)".
rotação ótica: [a]D24 = -98,0 ° (c = 1,00, Metanol).
Os seguintes Exemplos 23 e 24 foram preparados a partir de ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi] -2-metil-1H-benzimi- dazol-6-carboxílico (Etapa 1 no Exemplo 22) e as várias aminas correspon- dentes de acordo com o procedimento descrito em Etapa 5 do Exemplo 1. <table>table see original document page 109</column></row><table>
O seguinte Exemplo 25 foi preparado de acordo com o procedi- mento descrito no Exemplo 1.
<table>table see original document page 109</column></row><table>
Todas as publicações, incluindo, porém não limitado a, patentes emitidas, pedidos de patente, e artigos de jornais, citados neste pedido são cada qual aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades descritas, aqueles versados na técnica facilmente apreciarão que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da in- venção. Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem afastar-se do espírito da invenção. Consequentemente, a invenção é limita- da apenas pelas seguintes reivindicações.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I): <formula>formula see original document page 111</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, ou pro-farmaco deste, em que; -A-B- representa -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- ou -CH2-S-; X representa um átomo de oxigênio ou NH; R1 representa um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi; R2 e R3 independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo heteroarila, o referido grupo C1-C6 alquila, o referido grupo C3-C7 cicloalquila e o referido grupo heteroarila sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 3 substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C7 ci- cloalquila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquilamino, e um grupo di(Ci- C6 alquil)amino; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sendo não-substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo hidróxi-C1-C6 alquila; R4, R5, R6 e R7 independentemente representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C1-C6 alcóxi; e R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo C1-C6 alcóxi.
2. Composto ou o sal farmaceutivamente aceitável deste, de a- cordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de oxigênio; R2 e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila, o referido grupo C1-C6 alquila e o referido grupo C3-C7 cicloalquila sendo não-substituídos ou substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C7 cicloal- quila e um grupo di(C1-C6 alquil)amino; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolino, o referi- do grupo azetidinila, o referido grupo pirrolidinila, o referido grupo piperazini- la e o referido grupo morfolino sendo não-substituídos ou substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo hidróxi-C1-C6 alquila; R41 R5, R6 e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R8 é um átomo de hidrogênio.
3. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, de a- cordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -A-B- é -O-CH2- ou -CH2-O-; X é um átomo de oxigênio; R1 é um grupo C1-C6 alquila; R2 e R3 são independentemente um grupo C1-C6 alquila sendo não-substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi e; ou R2 e R3 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo pirrolidinila sendo não-substituído ou substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alquila e um grupo hidróxi-C1-C6 alquila; R4, R5, R6 e R7 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R8 é um átomo de hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é selecionado de: -4-[(57-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- -6-carboxamida; -4-[(5)7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirroiidin-1-ilcarbonil) -1H-benzimidazol; -4-[(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é selecionado de: (-)-4-[((4S)-57-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzi- midazol-6-carboxamida; (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcar- bonil)-1H-benzimidazol; (-)-4-[(5-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)óxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol- -6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
7. Composição farmacêutica como reivindicado de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que também compreende outro(s) agente(s) farmacologicamente ativo(s).
8. Método para o tratamento de uma condição mediada por ativi- dade inibidora de bomba de ácido em um paciente mamífero incluindo um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida condição é doença gastrointestinal, doença gastroeso- fágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença do refluxo Iarin- gofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, Úlceras induzi- das por NSAID, gastrite, infecção por Helicobacter pylori, dispepsia, dispep- sia funcional, Síndrome Zollinger-Ellison, doença do refluxo não erosivo (NERD), dor visceral, câncer, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersaliva- ção, distúrbio das vias aéreas ou asma.
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