ES2345726T3 - Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba acida. - Google Patents

Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba acida. Download PDF

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ES2345726T3 ES06831708T ES06831708T ES2345726T3 ES 2345726 T3 ES2345726 T3 ES 2345726T3 ES 06831708 T ES06831708 T ES 06831708T ES 06831708 T ES06831708 T ES 06831708T ES 2345726 T3 ES2345726 T3 ES 2345726T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que; -A-B- representa -C-CH2, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-; X representa un átomo de oxígeno o NH; R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C7 y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, y un grupo di(alquil C1-C6)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C8, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6; R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6; significando profármaco un compuesto de fórmula (I), en el que un grupo amina está remplazado por un derivado amida y que es capaz de convertirse en compuestos de fórmula (I) in vivo.

Description

\global\parskip0.960000\baselineskip
Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba ácida.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen actividad inhibidora selectiva de la bomba ácida. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que comprenden los anteriores derivados para el tratamiento de patologías mediadas por la actividad moduladora de la bomba ácida; en particular la actividad inhibidora de la bomba ácida.
Ha sido bien establecido que los inhibidores de la bomba de protones (PPI) son profármacos que experimentan un reordenamiento químico catalizado por ácido que les permite inhibir la H^{+}/K^{+}-ATPasa por unión covalente a sus restos de cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305). Sin embargo, a diferencia de los PPI, los antagonistas de la bomba ácida inhiben la secreción ácida mediante inhibición competitiva reversible de potasio de la H^{+}/K^{+}-ATPasa. SCH28080 es uno de dichos inhibidores reversibles y se ha estudiado extensivamente. Otros agentes más nuevos (revaprazan, soraprazan, AZD-0865 y CS-526) han entrado en ensayos clínicos que confirman su eficacia en seres humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakilo, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). En general, se halla que los antagonistas de la bomba ácida son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica; úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma (a partir de ahora, mencionadas como "enfermedades APA"; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm y col., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8).
El documento WO04/054984 se refiere a algunos compuestos, tales como derivados de indan-1-il-oxi-bencimidazol, como antagonistas de la bomba ácida.
Existe una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de la bomba ácida que sean buenos fármacos candidatos y aborden las necesidades no cumplidas por los PPI para tratar enfermedades. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente a la bomba ácida mostrando al mismo tiempo poca afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como inhibidores de la secreción ácida en el estómago. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y tener propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos. Además, el fármaco candidato ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
Sumario de la invención
En esta invención, ahora se ha descubierto que la nueva clase de compuestos que tienen una estructura bencimidazol sustituida con un resto cromano muestran actividad inhibidora de la bomba ácida y propiedades favorables como fármacos candidatos, y por tanto son útiles para el tratamiento de patologías mediadas por la actividad inhibidora de la bomba ácida tales como enfermedades APA.
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que;
-A-B- representa -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, que comprende adicionalmente otro(s) agente(s) farmacológicamente activo(s).
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida, en un sujeto mamífero.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad inhibidora de la bomba ácida incluyen, aunque sin limitación, enfermedades APA. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida.
Preferiblemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades APA.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena semi-vida, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas diferentes de la bomba ácida, menos interacción fármaco-fármacos, y buena estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la presente invención:
Cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o los sustituyentes del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros son un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, este grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De estos, se prefiere alquilo C_{1}-C_{3}; metilo es más preferido para R^{1}, R^{4} R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y se prefiere alquilo C_{1}-C_{3} para R^{2}; metilo y etilo son más preferidos para R^{2}.
Cuando R^{2} o R^{3} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o los sustituyentes de R^{2} o R^{3} son un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, éste representa un grupo cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, se prefiere cicloalquilo C_{3}-C_{5}; ciclopropilo es más preferido.
Cuando R^{2} o R^{3} es un grupo heteroarilo, éste representa un anillo de 5 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, 2-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 2-furilo, 2-oxazolilo, 1-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo y 2-pirimidinilo. De estos, se prefiere un grupo heteroarilo que contenga al menos un átomo de nitrógeno; 1 -pirazolilo y 2-piridilo son más preferidos.
Cuando R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros, este grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros representa un grupo heterocíclico saturado que tiene de tres a cinco átomos en el anillo seleccionados entre átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno diferentes de dicho átomo de nitrógeno, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino. De estos, se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, morfolino y piperazinilo; pirrolidinilo es más preferido.
Cuando el sustituyente del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros es un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, éste representa dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxi, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-1-metilpropilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo. De estos, se prefiere hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; hidroximetilo es más preferido.
Cuando los sustituyentes del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros son un grupo acilo C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo carbonilo sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo y hexanoilo. De estos, se prefiere acetilo.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} o los sustituyentes de R^{1}; R^{2} y R^{3} son un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, éste representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. De estos, se prefiere alcoxi C_{1}-C_{3}; metoxi es más preferido.
Cuando los sustituyentes de R^{2} o R^{3} son un grupo alquilamino C_{1}-C_{6}, este grupo alquilamino C_{1}-C_{6} representa un grupo amino sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino. De estos, se prefiere alquilamino C_{1}-C_{3}; metilamino es más preferido.
Cuando los sustituyentes de R^{2} o R^{3} son un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino, este grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino representa un grupo amino sustituido con dos de dichos grupos alquilo C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, dipentilamino, dihexilamino y N,N-di(1-metilpropil)amino. De estos, se prefiere dialquil(C_{1}-C_{3})amino; dimetilamino y dietil-amino son más preferidos.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7}, o los sustituyentes de R^{2} o R^{3} son un átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, se prefiere el flúor.
Cuando -A-B- es -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-, -A- corresponde a -O- o -S- y -B- corresponde a -CH_{2}-.
Cuando -A-B- es -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S -, -A- corresponde a -CH_{2}- y -B- corresponde a -O- o -S-.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
La clase preferida de compuestos de la presente invención es aquellos compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada uno como se describe en este documento, en los que:
(a)
-A-B- es -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
(b)
-A-B- es -O-CH_{2}-; o -CH_{2}-O-;
(c)
-A-B- es -CH_{2}-O-;
(d)
X es un átomo de oxígeno o NH;
(e)
X es un átomo de oxígeno;
(f)
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(g)
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(h)
R^{1} es un grupo metilo;
(i)
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
(j)
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
(k)
R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{3};
(l)
R^{2} es un grupo metilo o grupo etilo, estando dicho grupo metilo y dicho grupo etilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo metoxi;
(m)
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
(n)
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(o)
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
(p)
R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
(q)
R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
(r)
R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{3};
(s)
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(t)
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(u)
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
(v)
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo;
(w)
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(x)
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
(y)
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(z)
R^{6} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
(aa)
R^{6} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
(bb)
R^{7} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(cc)
R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
(dd)
R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
(ee)
R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
(ff)
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; y
(gg)
R^{8} es un átomo de hidrógeno.
De estas clases de compuestos, también se prefiere cualquier combinación entre (a) a (gg).
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Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en este documento, en los que:
(A)
-A-B- es -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(B)
-A-B- es -O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y/o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo de hidrógeno;
(C)
-A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{3} es un átomo de hidrógeno;
(D)
-A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo; R^{4}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{5} y R^{8} son un átomo de hidrógeno;
(E)
-A-B- es -CH_{2}-O-; X es un átomo de oxígeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{5} y R^{8} son un átomo de hidrógeno.
Una realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida; 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol; 4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
(-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y las sales de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzate, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de adición de bases incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de litio, sales de sodio y sales de potasio; sales metales alcalino-térreos, por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; sales de bases orgánicas, por ejemplo, sales de trietilamina, sales de diisopropilamina y sales de ciclohexilamina; y similares. Las sales preferidas son sales de metales alcalinos y las sales más preferidas son sales de sodio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Se incluyen dentro del ámbito de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de fármacos que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas cristalinas. Estos polimorfos, incluyendo mezclas de los mismos, también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros.
Se incluyen dentro del ámbito de la presente invención todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de una o más de las mismas.
La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}CI, flúor, tales como de, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medio disponible de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-vida aumentada in vivo o necesidades reducidas de dosificación, y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
También están dentro del ámbito de la invención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por su mismos pueden, cuando se administran al interior o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se conocen como "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse remplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos para los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), compuestos en los que el grupo hidroxi está remplazado con un resto convertible en vivo en el grupo hidroxi. Dicho resto convertible in vivo en el grupo hidroxi significa un resto transformable in vivo en un grupo hidroxilo por, por ejemplo, hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una esterase. Ejemplos de dicho resto incluyen, aunque sin limitación, grupos éster y éter que pueden hidrolizarse fácilmente in vivo. Se prefieren los restos con el hidrógeno del grupo hidroxi remplazado con aciloxialquilo, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y aciloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo.
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino, un derivado amida preparado por reacción con un haluro de ácido adecuado o un anhídrido de ácido adecuado se ejemplifica como profármaco. Un derivado amida particularmente preferido como profármaco es -NHCO(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NHCOCH(NH_{2})CH_{3} o similares.
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de remplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas anteriormente.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados a continuación o por los procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos y la sección de preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también abarca uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier de los nuevos intermedios usados en los mismos.
Síntesis General
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes Procedimiento A a B.
Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por los siguientes Procedimiento C a D o procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica, tales como los documentos WO 2000078751 y WO 2004054984 y cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia.
Procedimiento A
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
Esquema de Reacción A
2 
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En el Esquema de Reacción A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B son cada uno como se han definido anteriormente; Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo; Prot^{1} es un grupo protector de hidroxi o un es un grupo protector de amino; Prot^{2} es un es un grupo protector de nitrógeno; Lv es un grupo saliente; R^{1a} es R^{1} como se ha definido anteriormente o R^{1} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{2a} es R^{2} como se ha definido anteriormente, R^{2} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi, o R^{2} en el que el grupo amino o grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino está protegido por un grupo protector de amino; R^{3a} es R^{3} como se ha definido anteriormente, R^{3} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi, o R^{3} en el que el grupo amino o grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino está protegido por un grupo protector de amino; R^{4a} es R^{4} como se ha definido anteriormente o R^{4} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{5a} es R^{5} como se ha definido anteriormente o R^{5} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{6a} es R^{6} como se ha definido anteriormente o R^{6} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{7a} es R^{7} como se ha definido anteriormente o R^{7} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; R^{8a} es R^{8} como se ha definido anteriormente o R^{8} en el que el grupo hidroxi está protegido por un grupo protector de hidroxi; y se aplicará lo mismo a partir de ahora.
La expresión "grupo saliente", como se usa en este documento, significa un grupo capaz de sustituirse por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi o aminas y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo halogenoalquilsulfoniloxi y un grupo fenilsulfoniloxi. De estos, se prefieren un átomo de bromo, un átomo de cloro, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo 4-metilfenilsulfoniloxi.
La expresión "grupos protectores de hidroxi", como se usa en este documento, significa un grupo protector capaz de escindirse por diversos medios para producir un grupo hidroxi, tales como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis, y dichos grupos protectores de hidroxi se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Tales como, por ejemplo, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, trialquil C_{1}-C_{4}-sililo o trialquil C_{1}-C_{4}-arilsililo, y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen acetilo y terc-butildimetilsililo.
La expresión "grupos protectores de amino o nitrógeno", como se usa en este documento, significa un grupo protector capaz de escindirse por diversos medios para producir un grupo hidroxi, tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis, y dichos grupos protectores de amino o nitrógeno se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Tales como, por ejemplo, grupos alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, trialquil C_{1}-C_{4}-sililo, fenilsulfoniloxi o grupos aralquilo. Los grupos protectores de amino o nitrógeno adecuados incluyen bencilo, terc-butoxicarbonilo y toluenosulfonilo.
Etapa A1
En esta etapa, el compuesto (IV) se prepara por formación de amida del grupo amino del compuesto de fórmula (II), que está disponible en el mercado o puede prepararse por los procedimientos descritos en el documento WO 2004054984, con anhídrido de ácido (III).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico. De estos disolventes, se prefiere ácido acético o la reacción en ausencia de disolventes.
La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse por igual cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetil-amino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De éstas, se prefiere la reacción en ausencia de base.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico. De estos, se prefiere el ácido sulfúrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo time necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se prepara por sustitución de átomo de halógeno del compuesto de fórmula (IV) con cianuro metálico.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Lo ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidin-2-ona y triamida hexametilfosfórica. De estos disolventes, se prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza en presencia de un reactivo de cianuro metálico. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del reactivo de cianuro metálico a emplear, y aquí puede usarse por igual cualquier reactivo de cianuro metálico habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos reactivos de cianuro metálico incluyen: cianuro de zinc(II), cianuro de cobre(I), cianuro potásico y cianuro potásico. De estos, se prefiere cianuro de zinc(II).
La reacción se realiza en presencia o ausencia de un catalizador de paladio. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del catalizador de paladio a emplear, y aquí puede usarse por igual cualquier catalizador de paladio habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo, cloruro de alilpaladio, dicloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio, dicloruro de bis(tri-o-tolilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, o un catalizador producido en solución añadiendo un ligando en la solución de reacción de estos. El ligando añadido en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil) éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-tolilfosfina, 2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo o 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. De estos, se prefiere tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en un tubo sellado, la temperatura de la reacción puede ser de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC y habitualmente será suficiente un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas.
Etapa A3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VI) se prepara por reducción y ciclación del compuesto de fórmula
(V).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo. De estos disolventes, se prefiere la reacción en ausencia de disolvente o etanol.
La reacción se realiza en presencia de un agente reductor. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: una combinación de metales, tales como zinc o hierro, y ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético y complejo de ácido acético-cloruro de amonio. De estos, se prefiere la combinación de hierro y ácido acético.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa A4
En esta etapa, el compuesto (VII) se prepara por hidrólisis del grupo cianuro del compuesto de fórmula (VI) con una base o un ácido.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los mismos. De estos disolventes, se prefiere etilenglicol.
La reacción puede realizarse en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De estos, se prefiere el hidróxido potásico.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico; ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico. De estos, se prefiere el ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en un tubo sellado, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC y habitualmente será suficiente un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas.
Etapa A5
En esta etapa, el compuesto (IX) se prepara por amidación del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII), que está disponible en el mercado o está descrito en J. Org. Chem., 5935 (1990) y Canadian Journal of Chemistry, 2028 (1993) seguido de la introducción del grupo protector 2 (Prot^{2}) y la desprotección del grupo protector 1 (Prot^{1}). El compuesto de fórmula (IX) puede prepararse, como alternativa, por el siguiente Procedimiento E.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere la N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De éstas, se prefiere la trietilamina o diisopropiletilamina.
La reacción se realiza en presencia de un agente de condensación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes de condensación usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente de condensación habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de condensación incluyen: haluros de 2-halo-1-alquilo inferior piridinio, tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP); diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; fosforocianidatos, tales como fosforocianidato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCI); sales de iminio, tales como hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH); y sales de fosfonio, tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop). De estos, se prefiere EDCI o HBTU.
Pueden emplearse reactivos, tales como 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), para esta etapa. De estos, se prefiere HOBt.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
Introducción del grupo protector de nitrógeno Prot^{2}
Esta reacción se describe con detalle por T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector de alcoxicarbonilo o arilsulfonilo.
Los ejemplos del grupo protector de nitrógeno haluro o anhídrido que se puede usar en la reacción anterior incluyen cloruro de 4-metil-fenilsulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo o di-terc-butil-dicarbonato; de estos, se prefiere cloruro de 4-metilsulfonilo o di-terc-butil-dicarbonato.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere la N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogencarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica; o bases mezcladas de las mismas. De éstas, se prefiere el hidruro sódico o trietilamina.
Desprotección de Prot^{1}
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; ácido carboxílico, tal como ácido acético o ácido fórmico. De estos disolventes, se prefiere el ácido acético o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un catalizador de paladio en gas hidrógeno. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del catalizador de paladio a emplear, y aquí puede usarse por igual cualquier catalizador de paladio habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio. De estos, se prefiere paladio-carbono o hidróxido de paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa A6
En esta etapa, el compuesto (I) se prepara por una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (Xa) (A6-a) o la reacción de sustitución usando el mismo material de partida y el compuesto de fórmula (Xb) (A6-b), con la condición de que cuando X es NH, esté disponible solamente el Procedimiento A6-b. Los compuestos de fórmula (Xa) y (Xb) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por los procedimientos descritos en el siguiente Procedimiento C, D o Synthesis 595 (1983).
(A6-a) Reacción de acoplamiento
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el tetrahidrofurano o tolueno.
La reacción se realiza en presencia de un agente de condensación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes de condensación usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente de condensación habitualmente usados en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de condensación incluyen: ésteres de di-alquilo inferior de ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD); azodicarboxamidas, tales como N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD); fosforanos, tales como (cianometileno)tributilfosforano (CMBP) y (cianometileno)trimetilfosforano (CMMP). De estos, se prefiere DIAD o ADDP.
Pueden emplearse reactivos de fosfina, tales como trifenilfosfina, trimetilfosfina y tributilfosfina, para esta etapa. De estos, se prefiere trifenilfosfina o tributilfosfina.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas.
(A6-b) Reacción de sustitución
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; o disolventes mezclados de los mismos. De estos disolventes, se prefiere la N,N-dimetilacetamida o acetona.
La reacción se realiza en presencia o ausencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se prefiere el hidruro sódico o carbonato potásico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Desprotección de Prot^{2}
La reacción de desprotección se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los mismos. De estos disolventes, se prefiere metanol, tetrahidrofurano, agua, o disolventes mezclados de los mismos.
La reacción puede realizarse en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De éstas, se prefiere el hidróxido de litio o hidróxido sódico.
La reacción de desprotección puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente -100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
Desprotección del grupo protector de hidroxi
En el caso en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} tengan un grupo hidroxi protegido, vendrá seguida la reacción de desprotección para producir un grupo hidroxi. Esta reacción se describe con detalle por T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector terc-butildimetilsililo.
La desprotección de los grupos hidroxilo se realiza con un ácido, tal como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina, o ión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
La reacción de desprotección se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque sin limitación: alcohol, tal como metanol, etanol o disolventes mezclados de los mismos.
La reacción de desprotección puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
Procedimiento B
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
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Esquema de Reacción B
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3 
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En el Esquema de Reacción B, Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente un grupo metilo y se aplicará lo mismo a partir de ahora.
Etapa B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XI) se prepara por esterificación del compuesto de fórmula (VII), que puede prepararse por la Etapa A4 del Procedimiento A, con el alcohol correspondiente seguido de la introducción de Prot^{2} y la desprotección del Prot^{1}. La introducción y desprotección de los grupos protectores puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en Etapa A5 del Procedimiento A.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefiere la reacción en ausencia de disolventes.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico; cloruro de ácido, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. De estos, se prefiere el ácido clorhídrico o cloruro de tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, se halla conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de 5 minutos a 24 horas.
Etapa B2
En esta etapa, el compuesto (XII) se prepara por reacción del compuesto de fórmula (XI) con el compuesto de fórmula (Xa) o (Xb), que está disponible en el mercado o puede prepararse por los procedimientos descritos en el siguiente Procedimiento C, D o Synthesis 595 (1983). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A6 del Procedimiento A.
Etapa B3
En esta etapa, el compuesto (XIII) se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A4 del Procedimiento A.
Etapa B4
En esta etapa, el compuesto (I) se prepara por amidación del compuesto de fórmula (XIII) con el compuesto de fórmula (VIII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A5 del Procedimiento A.
Procedimiento C
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Xa-1) y (Xb-1) en las que A es CH_{2}.
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Esquema de Reacción C
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4 
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En el Esquema de Reacción C, Hal es un átomo de halógeno, R^{alk} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y se aplicará lo mismo a partir de ahora.
Etapa C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVII) se prepara por la reacción de Michael (C1-a) del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XV), por reacción de alquilación (C1-b) del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XVI), o por reacción de acoplamiento (C1-c) del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XXIX) seguido de hidrogenación (C1-d). Los compuestos de fórmula (XIV), (XV), (XVI) y (XXIX) están disponibles en el mercado.
(C1-a) Reacción de Michael
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere la reacción en ausencia de disolvente.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO, DBU e hidróxido de benciltrimetilamonio; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se prefiere hidróxido de benciltrimetilamonio o metóxido sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas.
Después del procedimiento anterior, se realiza hidrólisis añadiendo un ácido en un disolvente para producir el compuesto de fórmula (XIV), y puede realizarse en condiciones habituales de hidrólisis. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Es preferiblemente ácido clorhídrico. El disolvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y terc-butanol; éteres tales como éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y dioxano; o disolventes mezclados de los mismos. Es preferiblemente agua. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, el reactivo y el disolvente, sin embargo, es habitualmente de 20ºC hasta temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de partida, el reactivo, el disolvente y la temperatura de reacción, sin embargo, es habitualmente de 60 minutos a 24 horas.
(C1-b) Reacción de alquilación
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; agua; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el agua.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se prefiere el hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24 horas.
(C1-c) Reacción de acoplamiento
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefieren acetonitrilo y tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y DBU; y fluoruros de tetraalquilamonio, tales como fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). De éstas, se prefiere TBAF.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
(C1-d) Hidrogenación
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; alcoholes, tales como metanol y etanol; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes y ácidos carboxíli-
cos.
La reacción se realiza en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza del catalizador usado, y aquí puede usarse por igual cualquier catalizador habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, platino y níquel Raney. De estos catalizadores, se prefiere paladio sobre carbono.
En el caso de que la hidrodeshalogenación (del sustituyente "Hal" en el Esquema de Reacción C) sea un grave problema, la reacción puede realizarse en presencia de un aditivo, que reduce la actividad del catalizador empleado. El aditivo se selecciona entre sustancias que se sabe que muestran efecto de envenenamiento en algún grado contra el catalizador. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen: fuente de iones haluro, tal como bromuro de tetra-n-butilamonio y bromuro sódico; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido. De estos, se prefiere el bromuro
sódico.
La reacción puede tener un lugar en un amplio intervalo de presiones, y la presión precisa no es crítica para la invención. La presión preferida dependerá de factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, y el disolvente. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una presión de 1 atm. a aproximadamente 10 atm. La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la presión de hidrógeno, la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que reacción se realiza en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas.
Introducción del grupo protector de hidroxi
En el caso del compuesto de fórmula (Xa-1) o (Xb-1) que tiene un grupo hidroxi, si es necesario, la reacción puede conseguirse protegiendo el grupo hidroxi.
La introducción del grupo protector de hidroxi puede realizarse en una etapa apropiada antes de que la reacción se vea afectada por el grupo hidroxi.
Esta reacción se describe con detalle por T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan este documento por referencia. A continuación se ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector terc-butildimetilsililo.
Por ejemplo, cuando el grupo protector de hidroxi es "terc-butildimetilsililo", esta etapa se realiza por reacción con un grupo haluro protector de hidroxi en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos del grupo haluro protector de hidroxi que se puede usar en la reacción anterior incluyen cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de terc-butildimetilsililo, bromuro de terc-butildimetilsililo, cloruro de acetilo, que se prefieren.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico, y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, collidina, DBN y DBU. De éstas, se prefiere trietilamina, imidazol, o piridina. Después del uso de una amina orgánica en forma líquida, también sirve como disolvente cuando se usa con mucho exceso.
Aunque la temperatura de reacción difiere con la naturaleza del compuesto de partida, el haluro y el disolvente, habitualmente varía de 0ºC a 80ºC (preferiblemente de 0 a 30ºC). Aunque el tiempo de reacción difiere con la temperatura de reacción o similares, varía de 10 minutos a 2 días (preferiblemente de 30 minutos a 1 día).
Etapa C2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIa) se prepara por reacción de Friedel Crafts (C2-a) después de halogenación (C2-b) o por ciclación (C2-c) del compuesto de fórmula (XVII) cuando R^{alk} es un átomo de hidrógeno, o por ciclación ácida (C2-d) del compuesto de fórmula (XVII) cuando R^{alk} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
(C2-a) Reacción de Friedel Crafts
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,1,2,2-tetracloroetano y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; disulfuro de carbono; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere diclorometano o disulfuro de carbono.
La reacción se realiza en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos de Lewis, tales como BF_{3}, AlCl_{3}, AlBr_{3}, FeCl_{3}, AgCl, Znl_{2}, ZnCl_{2}, Fe(NO_{3})_{3}, CF_{3}SO_{3}Si(CH_{3})_{3}, Yb(CF_{3}SO_{3})_{3} y SnCl_{4}. De estos, se prefiere AlCl_{3}.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente; habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
(C2-b) Halogenación
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; aminas, tales como nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere 1,2-dicloroetano o diclorometano.
La reacción se realiza en presencia de un agente de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes de halogenación, y aquí puede usarse por igual cualquier agente de halogenación habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere el cloruro de tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas.
(C2-c) Ciclación
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere diclorometano o la ausencia de disolvente.
La reacción se realiza en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido bromhídrico; ácidos, tales como ácido trifluoroacético, o ácido polifosfórico. De estos, se prefiere el ácido polifósforico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
(C2-d) Ciclación ácida
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un ácido, que funciona como disolvente y reactivo. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del ácido a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción y que pueda disolver el sustrato, al menos a algún grado. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido sulfúrico y ácido trifluorometanosulfónico. De estos, se prefiere el ácido trifluorometanosulfónico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
Etapa C3
En esta etapa, el compuesto (Xa-1) se prepara por reducción del grupo carbonilo del compuesto de fórmula (XVIIIa). En el caso de emplear el reactivo reductor ópticamente activo, el compuesto de fórmula (XVIIIa) resultante puede obtenerse en forma de un compuesto ópticamente activo.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere metanol o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un agente reductor. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: borohidruros de metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio y cianoborohidruro sódico; compuestos de hidruro, tales como hidruro de litio y aluminio y hidruro de diisobutilaluminio; y reactivos de borano, tales como complejo borano-tetrahidrofurano, complejo borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN). De estos, se prefiere el borohidruro sódico.
Con respecto a un agente reductor ópticamente activo, asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente reductor habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: la combinación de (S) o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol y BMS; la combinación del catalizador de rutenio ópticamente activo y gas hidrógeno. Los ejemplos del catalizador de rutenio ópticamente activo incluyen: dicloro[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina]rutenio(II), dicloro[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(R)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina]rutenio(II).
El catalizador de rutenio se usa en presencia de una cantidad catalítica de terc-butóxido potásico. De estos, se prefiere la combinación de (S) o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol y BMS.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas.
Etapa C4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xb-1) se prepara por halogenación del grupo hidroxi del compuesto de fórmula (Xa-1).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia o ausencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere éter dietílico o
tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De éstas, se prefiere la piridina.
La reacción se realiza en presencia de un agente de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente de halogenación habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere el cloruro de
tionilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas.
Procedimiento D
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Xa-2) y (Xb-2) en las que B es CH_{2}.
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Esquema de Reacción D
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5 
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En el Esquema de Reacción D, R^{c} y R^{d} representan independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Etapa D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XX) se prepara por halogenación del grupo metilo del compuesto de fórmula (XIX).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano.
La reacción se realiza en presencia de un agente de halogenación. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y aquí puede usarse por igual cualquier agente de halogenación habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos agentes de halogenación incluyen: succinimidas, tales como N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS); bromo. De estos, se prefiere
NBS.
Pueden emplearse reactivos, tales como peróxido de benzoilo y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) para esta etapa. De estos, se prefiere peróxido de benzoilo.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa D2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXII) se prepara por reacción de formación de éter del compuesto de fórmula (XX) con el compuesto de fórmula (XXI), que está disponible en el mercado.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se prefiere hidruro sódico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas.
Etapa D3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXIII) se prepara por ciclación (Condensación de Dieckmann) del compuesto de fórmula (XXII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el tolueno.
La reacción se realiza en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: metales alcalinos, tales como litio y sodio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstas, se prefiere el sodio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa D4
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIb) se prepara por descarboxilación del compuesto de fórmula (XXIII).
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfósforica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; agua; o disolventes mezclados de los mismos. De estos, se prefiere el
etanol.
La reacción puede realizarse en presencia de una base. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse por igual cualquier base habitualmente usada en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico. De éstas, se prefiere hidróxido sódico.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. Asimismo no hay restricciones particulares sobre la naturaleza de los ácidos usados, y aquí puede usarse por igual cualquier ácido habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácido carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico; ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido bromhídrico. De estos, se prefiere el ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas.
Etapa D5
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xa-2) se prepara por reducción del compuesto de fórmula (XVIIIb). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa C3 del Procedimiento C.
Etapa D6
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xb-2) se prepara por halogenación del compuesto de fórmula (Xa-2). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa C4 del Procedimiento C. Si el compuesto de fórmula (Xb-2) tiene grupos hidroxi, se aplicará en una etapa apropiada la reacción para introducir el grupo protector de hidroxi descrita en el Procedimiento D.
Etapa D7
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVI) se prepara por reacción de formación de éter del compuesto de fórmula (XXIV) con el compuesto de fórmula (XXV), que está disponible en el mercado. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa D2 del Procedimiento D.
Etapa D8
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVII) se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XXIV). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A4 del Procedimiento A.
Etapa D9
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVIIIb) se prepara por ciclación (D9-a) del compuesto de fórmula (XXVII) o por formación de haluro de ácido (D9-b) seguida de reacción de Friedel Crafts (D9-c) del compuesto de fórmula (XXVII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa C2 del Procedimiento C.
Procedimiento E
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (IX).
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Esquema de Reacción E
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6 
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Etapa E1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXVIII) se prepara por la reducción y ciclación (E1-a) del compuesto de fórmula (IV), que puede prepararse por la Etapa A1 del Procedimiento A, seguido de la protección del átomo de nitrógeno (E1-b). La reducción y la ciclación (E1-a) puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A3 del Procedimiento A y la protección del átomo de nitrógeno puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A5 del Procedimiento A.
Etapa E2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IX) se prepara por la amidación del compuesto de fórmula (XXVIII) con el compuesto de fórmula (VIIII) en atmósfera de monóxido de carbono seguida de la desprotección del grupo protector 1 (Prot^{1}). La desprotección del grupo protector (Prot^{1}) puede realizarse en las mismas condiciones que las descritas en la Etapa A5 del Procedimiento A.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de disolvente. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefiere el tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de un catalizador de paladio. No hay restricciones particulares sobre la naturaleza del catalizador de paladio a emplear, y aquí puede usarse por igual cualquier catalizador de paladio habitualmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, paladio-carbono, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo, dicloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio, dicloruro de bis(tri-o-tolil-fosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, o un catalizador producido en solución añadiendo un ligando en la solución de reacción de estos. El ligando añadido en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil) éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftilo o 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. El anterior catalizador de paladio es preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, habitualmente será suficiente un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios en los procedimientos de preparación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de cargas sólidas, polvos, o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Pueden usarse microondas o radiofrecuencia para este propósito.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión (HPLC) quiral.
Como alternativa, puede seleccionarse apropiadamente un procedimiento de resolución óptica de un racemato (o un precursor recémico) a partir de procedimientos convencionales, por ejemplo, cristalización preferencial, o resolución de sales diastereoméricas entre un resto básico del compuesto de fórmula (I) y un ácido ópticamente activo adecuado tal como ácido tartárico.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos diferentes de la invención o en combinación con uno o más fármacos diferentes (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una composición farmacéutica o formulación en asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden hallarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración oral
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar ingestión, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual por lo cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), masticables, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede estar compuesto de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de zinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas para comprimido pueden comprimirse directamente o por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas para comprimido o partes de las mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse por fusión, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede revestirse o no revestirse; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y, N.Y, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas tienen que encontrarse en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de chicles para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Administración parenteral
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o en una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técni-
ca.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para su administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis revestidas de fármaco y microesferas de PGLA.
Administración tópica
Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalado de polvos secos o en forma de una pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una bruma fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o prolongar la liberación del activo, uno o más propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto de fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para su suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda en chorro espiral, molienda en chorro de lecho fluido, procesamiento supercrítico de fluidos para formar nanopartículas, homogeneización a elevada presión, o secado por pulverización.
Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, un base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente lo último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para su uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una bruma fina puede contener de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de aproximadamente 1 \mul a aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polieti-
lenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(DL-ácido láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, las unidades de dosificación se determinan mediante una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención ajustan típicamente para administrar una dosis medida o "ráfaga" que contenga de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria global típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 20 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas en todo el día.
Administración rectal/intravaginal
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Otras tecnologías
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares soluble, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos mencionados anteriormente de administración.
Se halla que complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más habitualmente usadas para estos propósitos son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se hallan en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kit-de-partes
En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que pueden combinarse convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de los cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las compo-
siciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y un medio para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, frasco dividido, o envase de lámina dividida. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones diferentes a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las diferentes composiciones frente a otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende directrices para su administración y puede estar provisto de un llamado recordatorio.
Dosificación
Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico será fácilmente capaz de determinar las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como bebés y ancianos.
Combinaciones
Como se ha analizado anteriormente, un compuesto de la invención muestra actividad inhibidora de la bomba ácida. Un antagonista de la bomba ácida de la presente invención puede combinarse de forma útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, particularmente en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un antagonista de la bomba ácida, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse simultánea, secuencial o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
(i)
antagonistas del receptor de histamina H_{2}, por ejemplo, ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
(ii)
inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
(iii)
mezclas antiácidas orales, por ejemplo, Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
(iv)
agentes protectores de la mucosa, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol;
(v)
agentes anti-gástricos, por ejemplo, vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
(vi)
antagonistas 5-HT_{3}, por ejemplo, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón y indisetrón;
(vii)
agonistas 5-HT_{4}, por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxitriptán;
(viii)
laxantes, por ejemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(ix)
agonistas GABA_{B}, por ejemplo, baclofeno y AZD-3355;
(x)
antagonistas GABA_{B}, por ejemplo, GAS-360 y SGS-742;
(xi)
bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azeinidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
(xii)
antagonistas de dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xiii)
antagonistas de taquiquinina (NK), particularmente antagonistas NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]di-azocino[2,1-g][1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
(xiv)
agentes para infección por Helicobacter pylori, por ejemplo, claritromicina, roxitromicina, rokitamicina, fluritromicina, telitromicina, amoxicilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto;
(xv)
inhibidores de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo, GW-274150, tilarginina, P54, guanidioetildisulfuro y nitroflurbiprofeno;
(xvi)
antagonistas del receptor vaniloide 1, por ejemplo, AMG-517 y GW-705498;
(xvii)
antagonistas del receptor muscarínico, por ejemplo, trospio, solifenacina, tolterodina, tiotropio, cimetropio, oxitropio, ipratropio, tiquizio, dalifenacina y imidafenacina;
(xviii)
antagonistas de calmodulina, por ejemplo, escualamina y DY-9760;
(xix)
agonistas del canal de potasio, por ejemplo, pinacidil, tilisolol, nicorandil, NS-8 y retigabina;
(xx)
agonistas beta-1, por ejemplo, dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina y xamoterol;
(xxi)
agonistas beta-2, por ejemplo, salbutamol; terbutalina, arformoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol;
(xxii)
agonistas beta, por ejemplo, isoproterenol y terbutalina;
(xxiii)
agonistas alfa 2, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(xxiv)
antagonistas de endotelina A, por ejemplo, bosentán, atrasentán, ambrisentán, clazosentán, sitaxsentán, fandosentán y darusentán;
(xxv)
agonistas opiodes \mu, por ejemplo, morfina, fentanil y loperadmida;
(xxvi)
antagonistas opioides \mu, por ejemplo, naloxona, buprenorfina y alvimopán;
(xxvii)
agonistas de la motilina, por ejemplo, eritromicina, mitemcinal, SLV-305 y atilmotina;
(xxviii)
agonistas de grelina, por ejemplo, capromorelina y TZP-101;
(xxix)
estimulantes de la liberación de AchE, por ejemplo, Z-338 y KW-5092;
(xxx)
antagonistas de CCK-B, por ejemplo, itriglumida, YF-476 y S-0509;
(xxxi)
antagonistas de glucagón, por ejemplo, NN-2501 y A-770077;
(xxxii)
piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto;
(xxxiii)
antagonistas del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1), por ejemplo, PNU-126814;
(xxxiv)
antagonistas del canal de potasio activado por calcio de poca pequeña conductancia 3 (SK-3), por ejemplo, apamina, decualinio, atracurio, pancuronio y tubocurarina;
(xxxv)
antagonistas de mGluR5, por ejemplo, ADX-10059 y AFQ-056;
(xxxvi)
agonistas 5-HT3, por ejemplo, pumosetrag (DDP733);
(xxxvii)
agonistas de mGluR8, por ejemplo, (S)-3,4-DCPG y mGluR8-A.
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Procedimiento para evaluar actividades biológicas
La actividad inhibidora de la bomba ácida y otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se determinaron por los siguientes procedimientos. Los símbolos tienen sus significados habituales en la memoria descriptiva:
ml (mililitro(s)), \mul (microlitro(s)), kg (kilogramo(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), \mug (microgramo(s)), pmol (picomolar(es)), mmol (milimolar(es)), M (masa molar (m^{3}/mol)), mM (masa milimolar), \muM (masa micromolar), atm. (presión atmosférica estándar), r.p.m. (revoluciones por minuto), cuant., (rendimiento cuantitativo), nm (nanometro(s)), min. (minuto(s)), Nº Cat (número de catálogo).
Preparación de vesículas gástricas a partir de estómagos porcinos frescos
Las vesículas gástricas porcinas para ensayos de inhibición de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina se prepararon a partir de la membrana mucosa de estómagos porcinos frescos por homogeneización con un homogeneizador de politetrafluoroetileno (Teflón®) cerrado herméticamente en sacarosa 0,25 M a 4ºC. El sedimento bruto se retiró con centrifugación a 20.000 g durante 30 min. Después el sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 30 min. El sedimento resultante se re-suspendió en sacarosa 0,25 M, y después se sometió a centrifugación en gradiente de densidad a 132.000 g durante 90 min. Las vesículas gástricas se recogieron de la superficie de contacto sobre una capa de sacarosa 0,25 M que contenía Ficoll^{TM} PM400 (Amersham Biosciences) al 7%. Este procedimiento se realizó en una habitación fría.
Inhibición de la H+/K+-ATPasa gástrica porcina permeable a iones
La inhibición de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina permeable a iones se midió medido de acuerdo con el procedimiento modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236.
Las vesículas aisladas se liofilizaron, y después se mantuvieron en un congelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, se reconstituyeron vesículas liofilizadas con MgSO_{4} 3 mM que contenían Bis-tris 40 mM (pH 6,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl 5 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM y 1,0 \mug de vesículas reconstituidas durante 30 minutos a 37ºC en 60 \mul finales de mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH 6,4) con o sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo dodecil sulfato sódico (SDS) al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio tetrahidrato 35 mM en acetato de zinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciendo fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm.
Inhibición de la H+/K+-ATPasa gástrica porcina impermeable a iones
La inhibición de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica porcina impermeable a iones se midió de acuerdo con el procedimiento modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236.
Las vesículas aisladas se mantuvieron en un congelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas se diluyeron con MgSO_{4} 3 mM que contenía Tris 5 mM (pH 7,4 a 37ºC).
La reacción enzimática se realizó incubando KCl 150 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM, valinomicina 15 \muM y 3,0 \mug de vesículas durante 30 minutos a 37ºC en 60 \mul finales de mezcla de reacción (Tris 5 mM, pH 7,4) con o sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó incubando con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio tetrahidrato 35 mM en acetato de zinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciendo fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm. Los resultados de los valores de CI_{50} de la actividad de inhibición para los compuestos de los Ejemplos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
7
Inhibición de la Na^{+}/K^{+}-ATPasa renal canina
La Na^{+}/K^{+}-ATPasa renal canina en polvo (Sigma) se reconstituyó con MgSO_{4} 3 mM que contenía Tris 40 mM (pH 7,4 a 37ºC). La reacción enzimática se realizó incubando NaCl 100 mM, KCl 2 mM, Na_{2}ATP 3 mM, MgSO_{4} 3 mM y 12 \mug de enzima durante 30 minutos a 37ºC en 60 \mul finales de mezcla de reacción (Tris 40 mM, pH 7,4) con o sin el compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó incubando con una mezcla de 1 parte de molibdato de amonio tetrahidrato 35 mM en acetato de zinc hidrato 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciendo fosfomolibdato, que tiene densidad óptica a 750 nm.
Inhibición de secreción de ácido en ratas con la luz gástrica perfundida
Se midió la secreción de ácido en ratas con la luz gástrica prefundida de acuerdo con Watanabe y col. [Watanabe K y col., J. Physiol. (Paris) 2000; 94:111-116]. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho, de 8 semanas de edad, privadas de alimento durante 18 horas antes del experimento con acceso libre a agua, con uretano (1,4, g/kg, i.p.) y se traqueotomizaron. Después de una incisión abdominal central, se insertó una cánula de polietileno doble en la parte anterior del estómago y se prefundió el estómago con solución salina (37ºC, pH 5,0) a una velocidad de 1 ml/min. Se determinó la producción de ácido en el perfusado a intervalos de 5 minutos por titulación con NaOH 0,02 M a pH 5,0. Después de la determinación de la secreción basal de ácido durante 30 min., se estimuló la secreción de ácido por una infusión intravenosa continua de pentagastrina (16 \mug/kg/h). Se administraron los compuestos de ensayo por una inyección en embolada intravenosa o administración intraduodenal después de que la secreción de ácido estimulada alcanzara una fase plana. La secreción de ácido se controló después de la administración.
Se evaluó la actividad de la inhibición de secreción total de ácido desde 0 horas hasta 1,5 o 3,5 horas después de la administración o la inhibición máxima después de la administración.
Inhibición de la secreción de ácido gástrico en perros con saco de Heidenhain
Se usaron perros Beagle macho que pesaban 7 - 15 kg con saco de Heidenhain [Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]. Se permitió que los animales se recuperaran de la cirugía durante al menos tres semanas antes de los experimentos. Los animales se mantuvieron en un ritmo de luz-oscuridad de 12 horas, alojados individualmente. Recibieron pienso convencional una vez al día a las 11:00 a.m. y agua corriente ad libitum, y se dejaron en ayunas durante una noche antes del experimento, con acceso libre a agua. Se recogieron muestras de jugo gástrico en todo el experimento por drenaje por gravedad cada 15 min. Se midió la acidez en el jugo gástrico por titulación al punto final de pH 7,0. Se estimuló la secreción de ácido por una infusión intravenosa continua de histamina (80 \mug/kg/h). La administración oral o en embolada intravenosa de los compuestos de ensayo se hizo 90 minutos después de comenzar la infusión de histamina. La secreción de ácido se controló después de la administración. La actividad se evaluó por la inhibición máxima relativa al valor de control correspondiente.
El compuesto del Ejemplo 2 mostró una buena actividad inhibidora.
Unión de dofetilida en seres humanos
Se prepararon y cultivaron células HEK293S transfectadas con el gen relacionado con el éter a-go-go humano (HERG) dentro del propio laboratorio. Puede suspenderse una pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto HERG en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2 M que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la potencia máxima durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante resultante se desechó y se resuspendió el sedimento final (volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia máxima durante 20 segundos. El homogeneizado de membrana se dividió en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración de proteínas usando un Kit Rápido de Ensayo de Proteínas (wako) y un lector de placa Spectra max (Wallac). Toda la manipulación, la solución madre y el equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para ensayos de saturación, se realizaron experimentos en un volumen total de 200 \mul. La saturación se determinó incubando 36 \mul de [^{3}H]-dofetilida, y 160 \mul de homogeneizados de membrana (20-30 \mug de proteína, por pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 \muM a concentraciones final (4 \mul) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío sobre papeles de filtro de fibra de vidrio impregnada en PEI usando un recolector celular Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Se cuantificó la radiactividad unida al receptor por recuento de centelleo líquido usando un contador Packard LS.
Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos como diluciones de 4 puntos en formato semilogarítmico. Todas las diluciones se realizaron en DMSO primero y después se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM de modo que la concentración final de DMSO llegara a ser igual al 1%. Los compuestos se distribuyeron por triplicado en placas de ensayo (4 \mul). Los pocillos con unión total y unión no específica se establecieron en 6 pocillos como vehículo, y dofetilida 10 \muM a concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a 5,6x la concentración final y esta solución se añadió a cada pocillo (36 \mul). El ensayo se inició por la adición de perlas YSi poli-L-lisina SPA (50 \mul, 1 mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). La incubación se continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para que sedimentaran las perlas. Se cuantificó la radiactividad unida al receptor por recuento en un lector de placa Wallac
MicroBeta.
Permeabilidad Caco-2
Se midió la permeabilidad de Caco-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se cultivaron células Caco-2 sobre soportes de filtro (sistema de inserción de múltiples pocillos Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los compartimientos tanto apical y como basolateral y se preincubaron las monocapas con 0,3 ml de tampón apical y 1,0 ml de tampón basolateral pre-calentados durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua en de agitación a 50 ciclos/min. El tampón apical constaba de Solución Salina Equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES) 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral constaba de Solución Salina Equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico (HERPES) 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se retiraron los medios y se añadió solución de compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón al compartimiento apical. Los insertos se movieron a los pocillos que contenían tampón basolateral fresco a 1 hora. Se midió la concentración de fármaco en el tampón por análisis de CL/EM.
El caudal (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de aparición cumulativa de sustrato sobre el lado receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) se calculó a partir de la siguiente ecuación.
8
en la que SA es el área superficial para el transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen donante (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco sobre el lado donante a t=0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó por transporte de amarillo Lucifer.
Semi-vida en microsomas hepáticos humanos (HLM)-1
Se incubaron los compuestos de ensayo (1 \muM) con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC sobre la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no P450 y un grupo P450. Se añadió NADPH solamente a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de las muestras del grupo P450 en los momentos puntuales 0, 10, 30, y 60 minutos, donde el momento puntual 0 minutos indicaba el momento en que se añadió NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de las muestras del grupo no P450 en los momentos puntuales -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se sedimentó por centrifugación en una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió por el sistema CL/EM/EM.
El valor de la semi-vida se obtuvo representando el logaritmo natural de la proporción de área de pico de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente del trazo de mejor ajuste a través de los puntos produce la velocidad de metabolismo (k). Esto se convirtió en un valor de semi-vida usando las siguientes ecuaciones:
9 
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Semi-vida en microsomas hepáticos humanos (HLM)-2
Se incubaron los compuestos de ensayo (1 \muM) con MgCl_{2} 1 mM, NADP+ 1 mM, ácido isocítrico 5 mM, 1 U/ml de deshidrogenasa isocítrica y 0,8 mg/ml de HLM en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en varias placas de 384 pocillos. En varios momentos puntuales, se retiró una placa del incubador y se terminó la reacción con dos volúmenes de incubación de acetonitrilo. La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió por el sistema CL/EM/EM. El valor de eliminación intrínseca se calculó usando las siguientes ecuaciones:
10
En las que, k = - pendiente de In(concentración) frente al tiempo (min-1).
Estudios de interacción fármaco-fármaco in vitro para cinco CYP principales (fDDI)
CYP1A2 Se precincuparon los compuestos de ensayo (3 \muM) con CYP1A2 recombinante (Baculosome lote nº 21198 Invitrogen, 50 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda Vivid blue 1A2 (Invitrogen) 10 \muM como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado, que consta de NADP 0,50 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5 U/ml de deshidrogenasa isocítrica (ICD). Las placas se colocaron en el lector de placa a 30ºC y se tomaron lecturas cada 1,5 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente.
CYP2C9 Se preincubaron los compuestos de ensayo (3 \muM) con CYP2C9 recombinante (Baculosome lote nº 20967 Invitrogen, 50 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda MFC (Gentest) 30 \muM como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron lecturas cada 2,0 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/535 nm, respectivamente.
CYP2C19 Se preincubaron los compuestos de ensayo (3 \muM) con CYP2C19 recombinante (Baculosome lote nº 20795 Invitrogen, 5 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda Vivid blue 2C19 (Invitrogen) 10 \muM como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron lecturas cada 1,5 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente.
CYP2D6 Se preincubaron los compuestos de ensayo (3 \muM) con CYP2D6 recombinante (Baculosome lote nº 21248 Invitrogen, 20 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) (Gentest) 1 \muM como sustrato durante 5 minutos a 37ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema B de regeneración de NADPH calentado, que consta de NADP 0,03 mM y MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-isocítrico 6,2 mM y 0,5 U/ml de ICD. Las placas se colocaron en el lector de placa a 37ºC y se tomaron lecturas cada 2,0 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 400/465 nm, respectivamente.
CYP3A4 Se preincubaron los compuestos de ensayo (3 \muM) con CYP3A4 recombinante (Baculosome lote nº 20814 Invitrogen, 5 pmol de P450/ml) en tampón fosfato K^{+} 100 mM (pH 7,4) y sonda Vivid Red (Invitrogen) 2 \muM como sustrato durante 5 minutos a 30ºC. La reacción se inició añadiendo una solución del sistema A de regeneración de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placa a 30ºC y se tomaron lecturas a intervalos mínimos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 530/595 nm, respectivamente. Se evaluó la interacción fármaco-fármaco por la velocidad de formación de metabolito calculado con una pendiente (tiempo frente a unidades de fluorescencia) en la región lineal o el porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo calculado por la siguiente ecuación. % de inhibición = {(v_{0} - V_{i})/v_{o}}x100, en la que v_{o} es una velocidad de la reacción de control (sin compuestos de ensayo) y v_{i} es una velocidad de reacción en presencia de compuesto de ensayo.
Ensayo I_{HERG}
Se prepararon y cultivaron células HEK293S transfectadas con el gen relacionado con el éter a-go-go humano (HERG) dentro del propio laboratorio. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK puede encontrarse en cualquier otra parte (Z.Zhou y col., 1998, Biophysical journal, 74, 230-241). En el día de la experimentación, las células se recolectan de los matraces de cultivo y se almacenan en forma de suspensión celular en una solución externa convencional (véase a continuación para su composición), en atmósfera ambiental de 23ºC. Las células se estudian entre 0,5-5 horas después de la recolección.
Se estudian las corrientes HERG usando una técnica de pinzamiento zonal convencional del modo de célula completa. Durante el experimento, las células se prefunden con una solución externa convencional de la siguiente composición: (mM) NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células completas se hacen usando un amplificador de pinzamiento zonal y pipetas zonales que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llenan con la solución interna convencional de la siguiente composición: (mM); KCI, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7,2 con KOH. Solamente aquellas células con resistencias de acceso por debajo de 10 MOhm y resistencias de impermeabilidad sobre 1 GOhm se aceptan para experimentación adicional. Se aplica una compensación de resistencia en serie hasta un máximo del 80% son restar ninguna filtración. Después de conseguir la configuración de célula completa y tiempo suficiente para la diálisis celular con solución de pipeta (>5 min.), se despolariza la membrana a partir de un potencial de mantenimiento de - 80 mV a + 30 mV durante 1000 ms seguido de un rampa de voltaje descendente (velocidad 0,5 mV ms^{-1}) de nuevo al potencial de mantenimiento. Esta despolarización y rampa se aplican a las células de forma continua cada 4 segundos (0,25 Hz). Se mide la amplitud de la corriente del pico provocada a aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas respuestas de corriente provocadas estables de cambios mínimos en la amplitud en la solución externa, se aplica el compuesto de ensayo durante 10-20 minutos con dosificación múltiple en una única célula. Las células también se exponen a una elevada dosis de dofetilida (5 \muM), un bloqueante de IKr específico, para evaluar la corriente endógena
insensible.
Todos los experimentos se realizan a 23+/-1ºC. Las corrientes de membrana provocadas se registran en línea en un ordenador, se filtran a 500-1000 Hz (Bessel -3 dB) y se muestrean a 1-2 KHz. Se examinarán la osmolaridad y el cambio de pH inducidos por el compuesto de ensayo en la solución externa a la concentración más elevada.
Se calcula la media aritmética de estos diez valores de corriente del pico en condiciones de control y en presencia de fármaco. El porcentaje de disminución de I_{N} en cada experimento se obtiene por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: I_{N} = (I_{c} - I_{D})/(I_{c} - I_{dof})x100, en la que I_{c} el valor de corriente media en condiciones de control, I_{D} es el valor de corriente media en presencia de compuesto de ensayo y I_{dof} es el valor de corriente media en aplicación de dofetilida. Se realizan experimentos diferentes y los datos combinados de la media aritmética a partir de cada experimento se defines como el resultado del estudio.
Biodisponibilidad en ratas
Se usaron ratas adultas de la variedad Sprague-Dawley. Uno o dos días antes de los experimentos se prepararon todas las ratas por canulación de la vena yugular derecha con anestesia. La cánula se exteriorizó en la nuca. Se extrajeron muestras de sangre (0,2-0,3 ml) de la vena yugular a intervalos de hasta 24 horas después de administraciones intravenosas u orales del como de ensayo. Las muestras se congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática después de la administración oral o administración intravenosa.
Biodisponibilidad en perros
Se usaron perros Beagle adultos. Se extrajeron muestras de sangre (0,2-0,5 ml) de la vena cefálica a intervalos de hasta 24 horas después de las administraciones intravenosas u orales del compuesto de ensayo. Las muestras se congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva de la (AUC) concentración plasmática después de la administración oral o administración intravenosa.
Unión a proteínas plasmática
La unión a proteínas plasmáticas del compuesto de ensayo (1 \muM) se midió por el procedimiento de diálisis de equilibrio usando un equipo de tipo placa de 96 pocillos. Se impregnaron membranas de celulosa regenerada Spectra-Por® (punto de corte de peso molecular 12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) durante una noche en agua destilada, después durante 20 minutos en etanol al 30%, y finalmente durante 15 minutos en tampón de diálisis (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Se usó plasma humano, de ratas Sprague-Dawley, y perros Beagle. Se ensambló el equipo de diálisis y se añadieron 150 \mul de plasma fortificado con compuesto a un lado de cada pocillo y 150 \mul de tampón de diálisis al otro lado de cada pocillo. Después de 4 horas de incubación a 37ºC durante 150 r.p.m., se muestrearon alícuotas de plasma y tampón. Se extrajeron el compuesto y el tampón del plasma con 300 \mul de acetonitrilo que contenía compuestos de patrón interno para el análisis. La concentración del compuesto se determinó con análisis CL/EM/EM.
La fracción del compuesto no unido se calculó por la siguiente ecuación:
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en la que [plasma]_{eq} y [tampón]_{eq} son las concentraciones del compuesto y el tampón en plasma, respectivamente.
Solubilidad acuosa
Se determinó la solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) por el siguiente procedimiento:
Se agitaron cámaras Whatman mini-UniPrep (Clifton, NJ, Estados Unidos) que contenían más de 0,5 mg de compuesto y 0,5 ml de cada medio durante una noche (durante 8 horas) a temperatura ambiente. Todas las muestras se filtraron a través de una membrana de Difluoruro de Polivinilideno (PVDF) de 0,45 \mum en el émbolo Whatman mini-UniPrep antes del análisis. Los filtrados se ensayaron por HPLC.
<medio>(a) Fluid gástrico simulado sin enzima (SGN) a pH 1,2: Disolver 2,0 g de NaCl en 7,0 ml de HCl 10 M y suficiente agua para componer 1000 ml; (b) Solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6,5: Disolver 6,35 g de KH_{2}PO_{4}, 2,84 g de Na_{2}HPO_{4} y 5,50 g de NaCl en agua suficiente para componer 1000 ml, ajustar el pH a 6,5; (c) 3,94 mg de taurocolato sódico (NaTC) y 1,06 mg de 1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina (POPC) en 1 ml de PBS (pH 6,5).
Estimación de la eliminación hepática usando la estabilidad metabólica en hepatocitos humanos
Los compuestos ensayados (1 \muM) se incubaron estáticamente con hepatocitos humanos a 37ºC en aire al 95%/CO_{2} al 5% con densidad celular diana de 0,5 x 10^{6} células/ml y un volumen total de 50 \mul. La incubación se detuvo en cada momento puntual por la adición de acetonitrilo (ACN) enfriado en hielo. Las alícuotas de las muestras se mezclaron con ACN al 10% que contenía un patrón interno para el análisis de CL/EM/EM. Después de sonicar las muestras durante 10 minutos, las muestras se centrifugaron a 2.000 rpm durante 15 minutos, y después el sobrenadante se transfirió a las otras placas para el análisis. Las concentraciones de compuesto en el sobrenadante se midieron por el sistema CL/EM/EM.
Las velocidades de desaparición de los compuestos ensayados se obtuvieron representando el logaritmo común de la proporción de área de pico de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente del trazo de mejor ajuste a través de los puntos produjo la velocidad de metabolismo (k_{e}). Este valor se modificó a escapa para tomar el peso hepatocelular, hepático y corporal en cuenta para dar un valor de eliminación intrínseco (CL_{int}) en ml/min/kg como se ilustra en la Ecuación 1. La eliminación hepática (CL_{h}) se predijo a partir de este valor de eliminación intrínseco usando el modelo de tubo paralelo como se muestra en la Ecuación 2. La eliminación predicha dividida por el flujo sanguíneo hepático (Q_{h}) produjo la proporción de extracción (E_{h}) (Ecuación 3).
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En las que, "g peso hígado/kg peso corporal" es 21, "células/g hígado" es 1,2 x 10^{8}, "ml incubación/cantidad de células en incubación" es 2,0 x 10^{-6}, y Q_{h} es 20 ml/min/kg.
Suponiendo que el metabolismo hepático es la vía principal de eliminación del fármaco, la exposición sistémica (AUC_{po}) después de la administración oral se calcula usando la Ecuación 4.
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Procedimiento para ensayar el potencial fototóxico de los compuestos
El potencial fototóxico se midió completamente de acuerdo con el procedimiento descrito en las OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432 (2002). Se usaron clorpromazina (CPZ) y n-Dodecil Sulfato Sódico (SDS) como controles positivo y negativo, respectivamente.
Se sembraron células Balb/3T3, clon 3.1 (ATCC, CCL-163) en placas de 96 pocillos (Nunc, 167008) a una densidad de 1x104 células/pocillo. Las células se incubaron en condiciones convencionales (37ºC, atmósfera humidificada de aire al 95% y CO_{2} al 5%) dentro medio de cultivo-DMEM (GIBCO; nº cat 11885-084) durante 24 horas. Después de la incubación, se desechó el medio de cultivo-DMEM y las células se lavaron cuidadosamente con 150 \mul de Solución Salina Equilibrada de Earle (EBSS; Sigma, nº cat E3024), después se añadieron 100 \mul de solución del compuesto de ensayo en EBSS o control de disolvente (EBSS que contenía dimetilsulfóxido al 1% o etanol al 1%). La placa se preparó por duplicado. Todas las placas se incubaron en condiciones convencionales durante 60 min. en la oscuridad. Una de las placas duplicadas se usó para la determinación de la citotoxicidad (-Irr) y se mantuvo a temperatura ambiente en la oscuridad durante 50 min. Para la determinación de la fotocitotoxicidad (+Irr), la otra se expuso al simulador solar (irradiación UVA: 1,7 mW/cm^{2}; SOL500, Dr. Honle UV Technology, Alemania) durante 50 min. (dosis UVA = 5 julios/cm^{2}). Después se desecharon las soluciones de las dos placas y se lavaron inmediatamente con 150 \mul de EBSS con cuidado. Las células se incubaron adicionalmente con 150 \mul/pocillo de medio DMED durante 18 - 22 h.
Después de la incubación, se desechó el medio de cultivo, se lavaron las células cuidadosamente con 150 \mul de EBSS y después se incubaron inmediatamente con 100 \mul/pocillo de una solución de 50 \mug/ml de rojo neutro (NR) (clorhidrato de 3-amino-7-dimetilamino-2-metilfenazina, Kanto Chemical Co., Inc., Japón) en DMEM sin suero durante 3 horas en las condiciones convencionales. Después de la incorporación del rojo neutro en los lisosomas celulares, se desechó el medio NR-DMED y las células se lavaron cuidadosamente con 150 \mul de EBSS. Se añadieron exactamente 150 \mul de etanol/ácido acético/agua (50:1:49) a cada pocillo de la placa y se realizó la extracción durante 10 minutos por agitación suave a temperatura ambiente. Después se midió la densidad óptica (DO) del extracto NR a 540 nm usando a espectrofotómetro (lector de placa, POLARstar OPTIMA; BMG Labtechnologies, Alemania). Los valores de DO se usaron para calcular el valor de fotoefecto medio (MPE) usando el software "3T3 NRU Phototox" proporcionado por OECD (Versión 2.0, Federal Institute for Risk Assessment, Alemania). Los resultados para el control (CPZ y SDS) se usaron para asegurar la calidad del ensayo.
Un valor de MPE < 0,1 se evaluó como "no-fototoxicidad"; un valor de MPE \geq 0,1 y < 0,15 se evaluó como "fototoxicidad probable" y un valor de MPE \geq 0,15 se evaluó como "fototoxicidad".
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan a objeto de ilustración adicional solamente y no se pretende que sean limitaciones de la invención descrita. Salvo que se indique de otro modo en los siguientes ejemplos, las condiciones experimentales generales son las siguientes: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente o ambiental, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; los puntos de fusión (pf) dados están sin corregir (el polimorfismo puede provocar diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas de CCF pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck o placas de CCF pre-revestidas con gel NH_{2} (un gel de sílice revestido con amina) F_{254s} de de Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan para propósitos ilustrativos solamente. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó usando Biotage KP-SIL (40-63 \mum), Biotage KP-NH (un gel de sílice revestido con amina) (40-75 \muM), gel amino Fuji Silysia (30-50 \mum) o gel de sílice 300HG (Wako 40-60 \muM). Las reacciones con microondas se realizaron usando Personal Chemistry Emrys Optimizer o Biotage Initiator. Las CCF preparativa se realizó usando placas de CCF pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck (grosor de 0,5 o 1,0 mm). Todos los datos de masa se obtuvieron en datos espectrales de masa de baja resolución (IEN) usando ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters) y espectrómetro de masas. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99,8%) o dimetilsulfóxido (99,9%) como disolvente a menos que se indique otra cosa, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, a. = ancho, etc. Los espectros IR se midieron por un espectrómetro de infrarrojos con transformada de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO DOP-370 y P-1020 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.).
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Ejemplo 1
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
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Etapa 1
N-{4-Bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida
A una solución de 4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]anilina (33,0 g, 102 mmol, documento WO 2004054984) y anhídrido acético (14,5 ml, 153 mmol) en ácido acético (90 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a 70ºC. La mezcla se agitó a 70ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (800 ml), y el precipitado formado se recogió por filtración, y se lavó con éter diisopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (30,9 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,47-7,38 (m, 5H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H),2,16(s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 365 (M+H)^{+}.
Etapa 2
N-{4-Ciano-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida
Una mezcla de N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida (6,5 g, 17,8 mmol, Etapa 1), cianuro de zinc (4,18 g, 35,6 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,06 g, 1,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se calentó hasta 170ºC durante 20 minutos en el sintetizador de microondas (Biotage, Emrys Optimizer). Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró, y se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,5 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 312 (M+H)+ 310 (M-H)^{-}.
Etapa 3
2-Metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H/-bencimidazol-6-carbonitrilo
Una mezcla de N-{4-ciano-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida (5,5, g, 17,7 mmol, Etapa 2) y polvo de hierro (2,96 g, 53,0 mmol) en ácido acético (90 ml) se llevó a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/metanol (20:1). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (3,82 g, 82%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 7,64 (s, 1H), 7,64-7,27 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
ppm.
EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+ 262 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílico
Una solución de 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (3,82 g, 14,5 mmol, Etapa 3) e hidróxido potásico (85%, 10,2 g, 15,4 mmol) en etilenglicol (50 ml) se calentó hasta 170ºC durante 20 minutos en el sintetizador de microondas (Biotage, Emrys Optimizer). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (pH = 3). El sólido precipitado se recogió por filtración produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,83 g, 93%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta: 12,68 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64-7,01 (m, 7H), 5,33 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
ppm.
EM (IEN) m/z: 283 (M+H)+ 281 (M-H)^{-}.
Etapa 5
N,N,2-Trimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una mezcla de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílico (5,0 g, 17,7 mmol, Etapa 4), clorhidrato de dimetilamina (4,33 g, 53,1 mmol), hexafluorofosfato de 2-[1H-benzotriazol-1-il]-1,1,3,3-tetrametiluronio (10,1 g, 26,6 mmol), y trietilamina (10,7 g, 106 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/metanol (20:1), y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo solamente a acetato de etilo:metanol 5:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,90 g, 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,47-7,23 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,95 (s a, 6H), 2,54 (s, 3H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 310 (M+H)+ 308 (M-H)^{-}.
Etapa 6
N,N,2-Trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una suspensión de N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (928 mg, 3,0 mmol, Etapa 5) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 180 mg, 4,50 mmol) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (572 mg, 3,00 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de diclorometano solamente a acetato de etilo solamente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,00 g, 72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,11 (s a, 3H), 2,89 (s a, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 464 (M+H)^{+}.
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Etapa 7
4-Hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una mezcla de N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (350 mg, 0,756 mmol, Etapa 6) e hidróxido de paladio al 20% (1,20 g) en ácido acético (20 ml) se agitó en gas hidrógeno (4 atmósferas) durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo solamente a acetato de etilo:metanol 5:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (131 mg, 36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,14 (s a, 3H), 3,01 (s a, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm (no se observó -OH).
EM (IEN) m/z: 374 (M+H)+ 372 (M-H)^{-}.
Etapa 8
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6- carboxamida
Etapa 8-1
5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
A una solución de 5,7-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (14,2 g, 77,0 mmol, documento US 20050038032) en metanol (200 ml) se añadió borohidruro sódico (3,50 g, 92,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y se evaporó para retirar metanol. El residuo se inactivó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (9,64 g, 67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,47-6,36 (m, 2H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,36-4,20 (m, 2H), 2,16-1,92 (m, 3H) ppm.
Etapa 8-2
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6- carboxamida
A una mezcla agitada de 4-hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (110 mg, 0,294 mmol, Etapa 7), 5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (164 mg, 0,884 mmol, Etapa 8-1) y trifenilfosfina (232 mg, 0,884 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (179 mg, 0,884 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de elución de 1:20 a 10:1) produciendo una mezcla del compuesto del título y óxido de trifenilfosfina (280 mg, bruto) en forma de un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,54-6,22 (m, 2H), 5,93 (s a, 1H), 4,40 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,15 (s a, 3H), 3,03 (s a, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,19-1,73 (m, 1H) ppm.
EM (IEN) m/z: 542 (M+H)^{+}, 540 (M-H)^{-}.
Etapa 9
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una solución de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (280 mg, bruto, Etapa 8) en tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (4 ml) se añadió hidróxido sódico (165 mg, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de diclorometano solamente a acetato de etilo:metanol 10:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (74 mg, 65% para 2 etapas).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,51-6,33 (m, 2H), 5,87-5,69 (m, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 3,10 (s a, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,14-1,98 (m, 1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 2
(-)-4-[((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida y
Ejemplo 3
(+)-4-[((4R)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
15
La fracción 1 (582 mg) y la fracción 2 (562 mg) se prepararon a partir de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida racémica (1,63 g, Etapa 9 en el Ejemplo 1) por HPLC del siguiente modo.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (95/5/0,1)
Caudal: 18,9 ml/min
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(-)-4-[((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción 1)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -101,1º (c= 1,00, Metanol)
tiempo de retención: 14 min.
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(+)-4-[((4R)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción 2)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23}= +104,2º (c= 1,00, Metanol)
tiempo de retención: 18 min.
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Los siguiente es el procedimiento alternativo para sintetizar (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N, 2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida.
Etapa 1
6-Bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol
Una mezcla de N-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida (120 g, 329 mmol, Etapa 1 en el Ejemplo 1) y polvo de hierro (55,1 g, 986 mmol) en ácido acético (500 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1,5 l). Los precipitados resultantes se filtraron a través de una capa de Celite, y se lavaron con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Se añadió salmuera (800 ml) a la mezcla orgánica, los precipitados blancos resultantes se recogieron por filtración, y se lavaron con agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml). El sólido blanco se disolvió con diclorometano/metanol (10:1, 1,0 l), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El sólido se trituró con éter dietílico (300 ml), se recogió por filtración, y se secó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (54,7 g, 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta: 7,63-7,28 (m, 7H), 5,38 (s, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm. (no se observó NH).
EM (IEN) m/z: 317 (M+H)+, 315 (M-H)^{-}.
Etapa 2
6-Bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol
A una suspensión de 6-bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol (79,2 g, 250 mmol, Etapa 1) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 12,0 g, 300 mmol) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (47,6 g, 250 mmol) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con agua (800 ml), y los precipitados blancos se recogieron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico (500 ml), y se secaron al vacío a 70ºC durante 7 horas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (116 g, 98%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta: 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53-7,34 (m, 7H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
EM (IEN) m/z: 471 (M+H)^{+}, 469 (M-H)^{-}.
Etapa 3
N,N,2-Trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol (53,0 g, 112 mmol, Etapa 2) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25,9 g, 22,4 mmol) en solución de tetrahidrofurano de dimetilamina 2 M (580 ml) se agitó a 65ºC en gas monóxido de carbono (1 atmósfera) durante 32 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (600 ml). La mezcla orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (800 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo gradiente de elución de 1:2 a 1:3) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21,8 g, 42%).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a la Etapa 6 en el Ejemplo 1.
Etapa 4
4-Hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Una mezcla de N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (29,0 g, 62,6 mmol, Etapa 3) y paladio al 10% sobre carbono (6,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se agitó en gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron otros 4,0 g de paladio al 10% sobre carbono, y la mezcla se agitó en gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 6 horas adicionales. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23,0 g, 98%).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a la Etapa 7 en el Ejemplo 1.
Etapa 5
3-(3,5-Difluorofenoxi)acrilato de metilo
Una solución de 3,5-difluorofenol (35,5 g, 273 mmol) y propiolato de metilo (25,0 ml, 300 mmol) en acetonitrilo (109 ml) se añadió a una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (solución comercial 1,0 M, 109 ml, 109 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. Después de la adición completa de la solución, la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (350 ml) y la mezcla orgánica se lavó dos veces con agua (250 ml x 2), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel amino (hexano:acetato de etilo = 3:2 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (60,0 g, cuant. 1:1 mezcla de isómeros cis y trans).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,72 (d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 6,83 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 6,74-6,49 (m, 3H), 5,68 (d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 5,28 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 3,76 (s, 3H) ppm.
Etapa 6
3-(3,5-Difluorofenoxi)propanoato de metilo
Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)acrilato de metilo (60,0 g, 280 mmol, Etapa 5), y paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) en metanol (300 ml) se agitó en gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, y se lavó con tolueno (100 ml). El filtrado se concentró al vacío produciendo el compuesto del título (61,0 g, cuant.) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,56-6,21 (m, 3H), 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H) ppm.
Etapa 7
5,7-Difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)propanoato de metilo (11,6 g, 53,7 mmol, Etapa 6) y ácido trifluorometanosulfónico (23,2 ml, 2,0 mUg de sustrato) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml), y se extrajo con tolueno (120 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato potásico (50 ml), agua (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla orgánica se concentró al vacío produciendo el compuesto del título (8,75 g, 88%) en forma de un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,51-6,40 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H) ppm.
Etapa 8
(+)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
A una mezcla de solución 1 M de (S)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol tolueno (5,43 ml, 5,43 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió solución 2 M en tetrahidrofurano de complejo borano-sulfuro de metilo (29,8 ml, 59,7 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de 5,7-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (10,0 g, 54,3 mmol, Etapa 7) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0ºC durante un periodo de 1 hora, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (50 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 como eluyente) produciendo sólidos blancos brutos (8,85 g, 86%ee). Los sólidos se recristalizaron en hexano (300 ml) dando el compuesto del título en forma de un cristal en aguja incoloro (5,90 g, 58%, >99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato (Etapa 8-1 en el Ejemplo 1). Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = +143,6º (c= 1,00, Metanol).
Etapa 9
(-)-4-[((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimi- dazol-6-carboxamida
A una mezcla agitada de 4-hidroxi-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (21,2 g, 56,8 mmol, Etapa 4), (+)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (15,86 g, 85,1 mmol, Etapa 8) y tributilfosfina (22,9 g, 113 mmol) en tolueno (840 ml) se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (19,3 g, 76,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con acetato de etilo (300 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de elución de 1:20 a 20:1) produciendo sólidos brutos (27,0 g). Los sólidos se recristalizaron en 2-propanol (130 ml) dando el compuesto del título en forma de un cristal incoloro (23,2 g, 75%, >99%ee)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato (Etapa 8-2 en el Ejemplo 1).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -80,4º (c = 0,50, Metanol).
Etapa 10
(-)-4-[((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una solución de (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (24,2 g, 44,7 mmol, Etapa 9) en tetrahidrofurano (65 ml) y 2-propanol (220 ml) se añadió solución acuosa 2M de hidróxido sódico (220 ml, 440 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,20 l) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel amino (acetato de etilo:metanol gradiente de elución de 50:1 a 20:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15,2 g, 87%, >99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato (Etapa 9 en el Ejemplo 1).
La rotación óptica y el tiempo de retención fueron idénticos a los anteriores.
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Ejemplo 4
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol
16
Etapa 1
2-Metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílico (10,0 g, 35,4 mmol, Etapa 4 en el Ejemplo 1), y cloruro de tionilo (5,2 ml, 7,1 mmol) en metanol (300 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol, se filtró para retirar el precipitado, y el filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con diclorometano dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (29,8 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN) m/z: 297 (M+H)+ 295 (M-H)^{-}.
Etapa 2
2-Metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo
Una mezcla de 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo (29,8 g, bruto, Etapa 1), di-terc-butil-dicarbonato (69 g, 315 mmol), 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (100 ml, 717 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano gradiente de elución de 1:20 a 3:2) produciendo el compuesto del título (12,1 g, bruto) en forma de un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 8,29 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,31 (m 3H), 5,37 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,73 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 397 (M+H)^{+}.
Etapa 3
4-Hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo
Una mezcla de 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo (12,1 g, bruto, Etapa 2) e hidróxido de paladio al 20% (6,0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se agitó en gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano/éter dietílico (10:1) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,02 g, 28% para 3 etapas).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 10,38 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,73 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 307 (M+H)+ 305 (M-H)^{-}.
Etapa 4
Ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
A una mezcla agitada de 4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo (1,50 g, 4,90 mmol, Etapa 3), 5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (1,82 g, 9,79 mmol, Etapa 8-1 en el Ejemplo 1) y trifenilfosfina (2,57 g, 9,79 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió solución acuosa 4 M de hidróxido de litio (20 ml, 80 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas a 80ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió con agua, se lavó con acetato de etilo, y se acidificó (pH = 6) con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró, y se secó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco 
\hbox{(1,67 g, bruto),
que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta: 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,79 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,39-4,17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,05 (m, 2H) ppm (no se observaron -COOH y -NH).
EM (IEN) m/z: 361 (M+H)^{+}, 359 (M-H)^{-}.
Etapa 5
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco (70 mg, rendimiento del 56% para 3 etapas) a partir de ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (100 mg, bruto, Etapa 4) y pirrolidina (59 mg, 0,832 mmol) de la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,33 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,47-6,07 (m, 2H), 5,90-5,66 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H), 3,73-3,40 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2,1-1,78 (m, 5H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 414 (M+H)^{+}, 412 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(+)-4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol y
Ejemplo 6
(-)-4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol
La fracción 1 (152 mg) y la fracción 2 (146 mg) se prepararon a partir de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol recémico (0,35 g, Etapa 5 en el Ejemplo 4) por HPLC del siguiente modo.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALPAKAD-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-Hexano/iso-Propanol/Dietilamina (85/15/0,1)
Caudal: 20 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol (fracción 1)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +105,0º (c = 0,50, Metanol)
tiempo de retención: 12 min.
(-)-4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol (frac- ción 2)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -106,5º (c = 0,50, Metanol)
tiempo de retención: 14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N-(2-hidroxietil)-N,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
17
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 40% para 3 etapas) a partir de ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (100 mg, bruto, Etapa 4 en el Ejemplo 4) y 2-(metilamino)etanol (63 mg, 0,83 mmol) del mismo modo que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 6,91 (s a, 2H), 6,49-6,23 (m, 2H), 5,88-5,65 (m, 1H), 4,37-4,11 (m, 2H), 3,99-3,60 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,36-2,17 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H) ppm (no se observaron -OH y -NH):
EM (IEN) m/z: 418 (M+H)+ 416 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
4-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
18
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco (10 mg, rendimiento del 13% para 3 etapas) a partir del ácido 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (100 mg, bruto, Etapa 4 en el Ejemplo 4) y N,N,N-trimetil-1,2-etanodiamina (45 mg, 0,44 mmol) del mismo modo que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 7,27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,50-6,31 (m, 2H), 5,76 (s a, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,76-3,32 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 -1,94 (m, 10H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 445 (M+H)^{+}, 443 (M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 9
4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
19
Etapa 1
6-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 67% (5,68 g) a partir de N,N,2-trimetil-4-[(fenilmetil) oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (6,4 g, 20,7 mmol, Etapa 5 en el Ejemplo 1) y di-terc butil-dicarbonato (6,77 g, 31,0 mmol) del mismo modo que en la Etapa 2 del Ejemplo 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta: 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,97 (s a, 6H), 2,83 (s, 3H), 1,69 (s, 9H) ppm;
EM (IEN) m/z: 410 (M+H)^{+}.
Etapa 2
6-[(Dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 92% (4,10 g) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (5,68 g, 13,9 mmol, Etapa 1) e hidróxido de paladio al 20% (2,4 g) del mismo modo que en la Etapa 3 del Ejemplo 4. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 270 MHz) \delta:10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,13 (s a, 3H), 3,04 (s a, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,69 (s, 9H) ppm.
EM (IEN) m/z: 320 (M+H)^{+}, 318 (M-H)^{-}.
Etapa 3
4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
Etapa 3-1
5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite negro con rendimiento cuantitativo (0,9 g) a partir de 5-fluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (0,9 g, 5 mmol, documento GB 2355264) del mismo modo que en la Etapa 8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,25-7,11 (m, 1H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,13-5,02 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H), 2,25-1,95 (m, 3H) ppm.
Etapa 3-2
4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una mezcla agitada de 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,00 g, 3,13 mmol, Etapa 2), 5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (948 mg, 5,64 mmol, Etapa 3-1) y trifenilfosfina (2,57 g, 9,79 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,98 g, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (15 ml), y se añadió hidróxido sódico (750 mg, 18,8 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano solamente después acetato de etilo:metanol 10:1 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (510 mg, 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,20-7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (d, J,= 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (s a, 1H), 4,28-4,07 (m, 2H), 3,04 (s a, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 370 (M+H)^{+}, 368 (M-H)''.
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Ejemplo 10
(-)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida y
Ejemplo 11
(+)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
La fracción 1 (126 mg) y la fracción 2 (114 mg) se prepararon a partir de 4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida racémica (510 mg, Etapa 3-2 en el Ejemplo 9) por HPLC del siguiente modo.
Condiciones de aislamiento
Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (90/10/0,1)
Caudal: 20,0 ml/min.
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(-)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción 1)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -106,8º (c = 0,50, Metanol)
tiempo de retención: 7 min.
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(+)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción 2)
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +103,6º (c = 0,50, Metanol)
tiempo de retención: 9 min.
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Ejemplo 12
4-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-iloxi)-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
20
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco (58 mg, rendimiento del 53% para 2 etapas) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,313 mmol, Etapa 2 en el Ejemplo 9) y 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (141 mg, 0,939 mmol) del mismo modo que en la Etapa 3-2 del Ejemplo 9: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,22-7,12 (m, 3H), 6,90-6,75 (m, 3H), 5,62-5,57 (m, 1H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,12-2,95 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,07 (m, 2H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 352 (M+H)+, 350 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 13
4-[(8-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida 
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21
Etapa 1
8-Fluoro-5-metilcroman-4-ol
Etapa 1-1
Ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenoxi)propanoico
A una solución de hidróxido sódico (3,2 g, 79 mmol) en agua (16 ml) se añadió 2-fluoro-5-metilfenol (5,0 g, 40 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la solución durante 5 minutos, se añadió ácido 3-yodopropiónico (7,9 g, 40 mmol) a la solución amarilla pálida, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (100 ml) a 0ºC, y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de hexano/acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo solamente). El sólido amarillo pálido resultante se trituró con hexano, se recogió por filtración, y se secó al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (2,45 g, 31%).
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,95 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm. (no se observó -OH).
Etapa 1-2
8-Fluoro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
Una mezcla de ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenoxi)propanoico (2,45 g, 12,4 mmol, Etapa 1-1) en ácido polifosfórico (35 g) se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150 ml), y se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,30 g, cuant.).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,15 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H) ppm.
Etapa 1-3
8-Fluoro-5-metilcroman-4-ol
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 93% (2,16 g) a partir de 8-fluoro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (2,30 g, 12,8 mmol, Etapa 1-2) del mismo modo que en la Etapa 8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 6,94 (dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) 2,15-2,00 (m, 2H) 1,85-1,75 (m, 1H) ppm.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4-[(8-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 32% (38 mg) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (100 mg, 0,31 mmol, Etapa 2 en el Ejemplo 9) y 8-fluoro-5-metilcroman-4-ol (0,23 g, 1,2 mmol, Etapa 1-3) del mismo modo que en la Etapa 3-2 del Ejemplo 9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 9,61 (s a, 1H), 7,45-7,22 (m, 1H), 7,08-6,90 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 1H), 5,70-5,50 (m, 1H), 4,43-4,05 (m, 2H), 3,11 (s a, 6H), 2,55 (s, 3H) 2,50-2,33 (m, 1H), 2,28-2,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
ppm.
EM (IEN) m/z: 384 (M+H)^{+}, 382 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
4-[(5,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida 
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22 
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5,8-Difluorocroman-4-ol
Etapa 1-1
Ácido 3-(2,5-difluorofenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 37% (4,6 g) a partir de 2,5-difluorofenol (8,0 g, 61 mmol) del mismo modo que en la Etapa 1-1 del Ejemplo 13.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7,10-6,95 (m, 1H), 6,80-6,68 (m, 1H), 6,67-6,55 (m, 1H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ppm. (no se observó -OH).
Etapa 1-2
5,8-Difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite pardo en un rendimiento del 91% (3,8 g) a partir del ácido 3-(2,5-difluorofenoxi)propanoico (4,6 g, 23 mmol, Etapa 1-1) del mismo modo que en la Etapa 1-2 del Ejemplo 13.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,30-7,18 (m, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ppm.
Etapa 1-3
5,8-Difluorocroman-4-ol
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite pardo en un rendimiento del 91% (3,3 g) a partir de 5,8-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (3,8 g, 21 mmol, Etapa 1 -2) del mismo modo que en la Etapa 8-1 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,05-6,93 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 2,33-2,03 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4-[(5,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 48% (87 mg) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil]-4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,47 mmol, Etapa 2 en el Ejemplo 9) y 5,8-difluorocroman-4-ol (0,26 g, 1,4 mmol, Etapa 1-3) del mismo modo que en la Etapa 3-2 del Ejemplo 9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,33-7,18 (m, 1H), 7,08-6,90 (m, 2H), 6,58-6,48 (m, 1H), 5,90-5,75 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,12 (s a, 3H), 3,06 (s a, 3H), 2,52 (s, 3H) 2,44-2,34 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 1H) ppm (no se observó -NH.).
EM (IEN) m/z: 388 (M+H)^{+}, 386 (M-H)^{-}.
Los siguientes Ejemplos 15 a 21 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2.
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23
24 
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Ejemplo 22
(-)-6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol 
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25 
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Etapa 1
Ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
A una mezcla agitada de 4-hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 6-metilo (1,33 g, 4,34 mmol, Etapa 3 en el Ejemplo 4), (+)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (1,82 g, 9,79 mmol, Etapa 8 en el Ejemplo 2) y trifenilfosfina (2,28 g, 8,69 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,76 g, 8,70 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y a la mezcla se añadió solución acuosa 4 M de hidróxido de litio (18,0 ml, 90,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a 80ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió con agua (200 ml), se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo solamente a acetato de etilo:metanol con un 1% en peso de ácido acético = 3:1) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,15 g, 73%, >99%ee).
^{1}H RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato (Etapa 4 en el Ejemplo 4).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -78,7º (c = 0,50, Metanol).
Etapa 2
(-)-6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco (132 mg, 79%) a partir del ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (150 mg, Etapa 1) y clorhidrato de azetidina (117 mg, 1,25 mmol) del mismo modo que en la Etapa 5 del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta: 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,42-6,25 (m, 2H), 5,87-5,62 (m, 1H), 4,46-3,94 (m, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,42-2,19 (m, 3H), 2,19-1,78 (m; 1H) ppm (no se observó -NH).
EM (IEN) m/z: 400 (M+H)^{+}, 398 (M-H)^{-}.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{24} = -98,0º (c = 1,00, Metanol).
Los siguientes Ejemplos 23 y 24 se prepararon a partir del ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (Etapa 1 en el Ejemplo 22) y las diversas aminas correspondientes de acuerdo con el procedimiento descrito en Etapa 5 del Ejemplo 1.
26 
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El siguiente Ejemplo 25 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
27
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitación, patentes expedidas, solicitudes de patente, y artículos de revistas, citadas en esta solicitud se incorporan cada una en este documento por referencia en su totalidad.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las realizaciones descritas, los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención. Debe entenderse que pueden hacerse diversas modificaciones sin alejarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención está limitada solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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28 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que;
-A-B- representa -C-CH_{2}, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-;
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo amino, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-amino, y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
significando profármaco un compuesto de fórmula (I), en el que un grupo amina está remplazado por un derivado amida y que es capaz de convertirse en compuestos de fórmula (I) in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es un átomo de oxígeno;
R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho grupo alquilo C_{2}-C_{6} y dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{1}-C_{7} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino; o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo acilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -A-B- es -O-CH_{2}- o -CH_{2}-O-;
X es un átomo de oxígeno;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y/o R^{2} y R^{3} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{8} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-methy4-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
(-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente otro(s)
agente(s) farmacológicamente activo (s).
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida en un sujeto mamífero incluyendo un ser humano.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha afección es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma.
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