CA2631108A1 - Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux - Google Patents

Abstract

Une combinaison antitumorale comprenant un dérivé de stilbène et un composé
anticancéreux choisi parmi les inhibiteurs de VEGF et plus particulièrement le VEGF Trap Sont également fournis des procédés d'utilisation de ces préparations pharmaceutiques pour le traitement de carcinomes solides et analogues.

Description

COMBINAISON COMPRENANT DE LA COMBRETASTATINE ET DES

AGENTS ANTICANCEREUX

La présente invention concerne des combinaisons thérapeutiques comprenant un dérivé de stilbène et un agent anticancéreux tel qu'un inhibiteur de VEGF.
Les inhibiteurs de VEGF qui sont des inhibiteurs du facteur de croissance vasculaire endothélial sont dans la majorité des cas des produits biologiques choisis parmi les récepteurs solubles, les antisens, les aptamères de RNA et les anticorps.
L'invention concerne le traitement de cancers, plus spécialement des tumeurs solides, avec des associations de dérivés de stilbène et un inhibiteur de VEGF ;
l'utilisation de cette association pour un traitement amélioré contre des cancers et des utilisations de ces composants efficaces pour le traitement (thérapie), la suppression et l'amélioration de tumeurs et analogues.
Aujourd'hui, une large variété d'agents chimiothérapeutiques sont utilisés pour le traitement et la suppression de tumeurs, spécialement des tumeurs solides malignes. Bien que ces agents puissent avoir un effet réducteur sur les tumeurs, il est souvent impossible à ces agents connus d'entraîner une guérison à
cause de l'acquisition d'une résistance contre l'agent par le cancer, de la récidive des tumeurs et ainsi de suite. Par conséquent, d'autres agents antitumoraux supérieurs sont nécessaires.
Alors que l'on sait que les dérivés de stilbène, ayant un stilbène en cis comme squelette principal, présentent de fortes activités inhibitrices de la mitose et une cytotoxicité, la plupart des dérivés de stilbène ne sont pas encore disponibles en tant qu'agents pharmaceutiques à cause de leur faible solubilité dans l'eau.

2 Récemment, il a été découvert que certains dérivés de stilbène ayant une activité d'inhibition de la polymérisation des tubulines ont également une hydrosolubilité améliorée. Ceux-ci comprennent le précurseur phosphorylé de la combretastatine-A4 (voir le brevet US n 5 561 122) et les dérivés de stilbène décrits dans le brevet US n 5 674 906. L'utilisation en clinique de ces dérivés de stilbène est perçue comme étant prometteuse.
Un objet de la présente invention est de développer une combinaison d'agents antitumoraux qui soit d'une efficacite supérieure, spécifiquement, de développer une préparation pharmaceutique capable d'améliorer l'efficacité d'un dérivé de stilbène et, en particulier, de développer et de fournir des agents antitumoraux présentant une sécurité d'emploi et une efficacité
supérieures dans le traitement de tumeurs malignes.
Il a été trouvé qu'un dérivé de stilbène, administré
conjointement avec un autre agent anticancéreux tel qu'un inhibiteur de VEGF présente des effets thérapeutiques améliorés pour inhiber le développement de tumeurs.
La description et la préparation de l'inhibiteur du VEGF utilisé de préférence dans l'invention qui est une protéine chimère VEGF-Trap est décrite dans la demande de brevet W000/75319. Il y a plusieurs formes de réalisation de la protéine chimère.
La forme de réalisation correspondant au VEGF-Trap est celle décrite à la figure 24 (séquence). Le VEGF Trap utilisé dans l'invention est une protéine de fusion comprenant la séquence signal du VEGFR1 fusionnée au domaine Ig D2 du récepteur VEGFR1, elle-même fusionnée au domaine Ig D3 du récepteur VEGFR2 fusionnée à son tour au domaine Fc de IgGl encore appelée VEGFRlR2-FcdCl ou le Flt1D2.F1k1D3.FcOC1.

3 Il a été maintenant trouvé que ce nouvel agent anticancéreux en combinaison avec un dérivé de stilbène est spécialement efficace dans le traitement de tumeurs solides. Parmi les dérivés de stilbène efficaces, il y a la combretastatine A-4 et un dérivé du composé, le (Z)-1-(3-amino-4-méthoxyphényl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthène, qui sera appelé produit de formule II. Ces deux composés présentent de fortes activités inhibitrices de la mitose, une cytotoxicité et ils inhibent la polymérisation des tubulines.
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Ces combretastatines sont à peine solubles dans l'eau et elles peuvent être utilisées sous la forme d'un sel, par exemple, chlorhydrate, acétate, phosphate, méthane sulfonate et le sel d'acide aminé.
La fabrication des dérivés de stilbène qui peuvent être sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, d'hydrates et de solvates, et la fabrication de composition pharmaceutique orale et/ou parentérale contenant le composé ci-dessus, son (ou ses) véhicule(s) et/ou diluant(s) pharmaceutiquement acceptable(s), sont décrites dans les brevets US n 5 525 632, n 5 731 353

4 et n 5 674 906 pour le produit de formule (II) et le précurseur. Ces brevets, qui sont incorporés dans ce document en référence, révèlent que les dérivés de stilbène, y compris le produit de combretastatine de formule (II), lorsqu'ils sont utilisés seuls, ont des effets cancérostatiques in vivo.
Il a été récemment découvert que la combinaison de du sel de sérine de la combretastatine de formule (II) avec le VEGF Trap réduit de manière significative le développement du volume des tumeurs par rapport à ce qui est prédit d'après l'administration à des mammifères porteurs de tumeurs de chaque composé seul.
Par conséquent, la présente invention est prometteuse car elle fournit un nouvel agent antitumoral, par exemple, un médicament chimiothérapeutique contre le cancer (agent de la chimiothérapie du cancer), comprenant simultanément ou séparément deux types de principes actifs, à savoir un dérivé de stilbène et le VEGF Trap.
La présente invention englobe également une thérapie de combinaison dans laquelle le dérivé de stilbène et le VEGF Trap sont préparés comme deux préparations pharmaceutiques distinctes et administrés à un patient en ayant besoin, simultanément, semi-simultanément, séparément ou espacés dans le temps.
La tumeur contre laquelle les agents antitumoraux de la présente invention sont administrés, englobe toutes sortes de tumeurs apparaissant chez un animal, spécialement chez un être humain. De préférence, les agents antitumoraux de la présente invention peuvent être utilisés pour inhiber la prolifération des cellules tumorales chez un être humain. Les agents antitumoraux de la présente invention sont des préparations pharmaceutiques dans lesquelles au moins deux composés sont utilisés pour guérir (traiter) ou supprimer des tumeurs.

Il n'existe aucune limitation particulière à la forme d'administration des agents antitumoraux. Les agents anticancéreux sont administrés en routine par voie intraveineuse, parentérale et orale. La présente

5 invention englobe également un agent antitumoral comprenant la combinaison de deux composés ayant des formes distinctes d'administration.
Le dérivé de stilbène utilisé dans la présente invention a un stilbène en cis comme squelette principal et il présente une activité in vivo d'inhibition de la polymérisation des tubulines et/ou une activité
antitumorale. Les dérivés de stilbène de la présente invention comprennent également des précurseurs qui peuvent être convertis in vivo en un dérivé de stilbène.
Toutes les formes de dérivés pharmaceutiquement admissibles appropriés, telles que des sels, des esters, des amides, des solvates (produits de solvatation) et des hydrates de ceux-ci, peuvent être utilisées comme dérivés de stilbène dans la présente invention, pourvu que les dérivés présentent une activité antitumorale lorsqu'ils sont utilisés in vivo.
Les précurseurs du produit de formule (II) sont de préférences des sels d'acides aminés.
Les acides aminés peuvent être énumérés par des acides aminés a, des acides aminés R et des acides aminés y. Les exemples d'acides aminés préférés comprennent la glycine, l'alanine, la leucine, la sérine, la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, la thréonine, la valine, l'isoleucine, l'ornithine, la glutamine, l'asparagine, la tyrosine, la phénylalanine, la cystéine, la méthionine, l'arginine, -alanine, le tryptophane, la proline, l'histidine, etc. En particulier, la thréonine et la sérine sont préférées au vu des effets pharmaceutiques et de la sécurité d'emploi. Bien que tous ces acides aminés puissent être sous la forme L, D ou DL, la forme L est préférée.

6 Comme il a été décrit ci-dessus, le dérivé de stilbène de la présente invention est un composé ayant un squelette de stilbène en cis dans sa structure et il présente une activité d'inhibition de la polymérisation des tubulines et/ou une activité antitumorale. De tels dérivés de stilbène sont illustrés par la combretastatine A-4 et le produit de formule (II) décrits dans des publications de l'art antérieur, telles que les brevets US n 4 996 237, n 5 561 122 et n 5 430 062.
Les dérivés de stilbène de l'art antérieur, décrits dans ces publications de brevets et la combretastatine de formule (II) décrite dans les brevets US n 5 525 632 et n 5 731 353, peuvent être utilisés pour les dérivés de stilbène de la présente invention, dans la mesure où ils répondent à la définition des dérivés de stilbène dans la présente invention.
Les dérivés de stilbène susmentionnés peuvent être fabriqués par la technique de routine comprenant le procédé décrit dans les publications connues susmentionnées.
Parmi les dérivés de stilbène de la présente invention, il y a des sels, des esters et d'autres dérivés de stilbène, et des dérivés qui peuvent être convertis in vivo en dérivés de stilbène, dans la mesure où les dérivés de stilbène manifestent les activités objectives susmentionnées dans un corps d'animal.
Parmi les composés représentés par la formule générale (II) ci-dessus, il y a les composés représentés par la formule (Iia) suivante :
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7 Un composé de formule (Iia) est soluble dans l'eau et il peut être sous la forme d'un sel, par exemple, chlorhydrate, acétate, méthane sulfonate et analogues.
Comme résultat, pour les objectifs de la présente invention, les combinaisons ne sont pas exclusivement limitées à celles qui sont obtenues par une association physique des constituants, mais elles englobent également celles qui permettent une administration séparée, qui peut être simultanée ou espacée sur une période de temps.
L'un des modes de réalisation préférés dans la présente invention est l'utilisation d'un composé IIa en quantité efficace pour inhiber la croissance tumorale en combinaison avec le VEGF Trap.
Les agents antitumoraux de la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale, comme il a été discuté ci-dessus. Dans ce cas, l'agent antitumoral peut être administré par voie intraveineuse en bolus ou préparé dans une poche de perfusion intraveineuse, avec des vecteurs pharmaceutiquement acceptables par différents procédés connus de l'homme du métier. De préférence, l'agent pharmaceutique est fabriqué par une technique de routine, par exemple, sous une forme galénique unitaire et sous la forme d'une préparation lyophilisée et il est de nouveau préparé dans de l'eau ou dans une autre perfusion liquide appropriée en administration.
Le rapport des deux composants pour la préparation pharmaceutique pour l'agent antitumoral de la présente invention peut varier dans une large plage, selon un certain nombre de facteurs, tels que la quantité
souhaitée d'administration et du vecteur pharmaceutiquement acceptable en utilisation. En ce qui concerne les quantités ou la combinaison dans l'administration du dérivé de stilbène dans la préparation pharmaceutique en tant qu'agent antitumoral de la présente invention, on préfère utiliser le dérivé

8 de stilbène en quantité d'approximativement 0,01 à 100 et, en particulier, approximativement 0,1 à 10 parties en poids pour 1 partie en poids de VEGF Trap présent dans la préparation pharmaceutique. Ainsi, lorsque la préparation pharmaceutique dans la présente invention contenant deux principes actifs doit être administrée au patient, elle est administrée en une quantité qui donnera la plage d'administration définie ci-dessus.
Si la préparation pharmaceutique doit être administrée par étapes, la plage d'administration définie ci-dessus peut être établie comme le rapport moyen pour les préparations pharmaceutiques séparées.
La présente invention est maintenant expliquée plus en détail en référence à des modes de réalisation préférés de celle-ci. Il faut noter que ceux-ci ne sont donnés qu'à titre d'exemple et ils ne sont pas destinés.à
limiter l'invention.
L'efficacité d'une combinaison peut être démontrée par la détermination de sa synergie thérapeutique. Une combinaison manifeste une synergie thérapeutique si elle est thérapeutiquement supérieure au meilleur agent utilisé seul à sa dose optimale (T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
L'efficacité d'une combinaison peut être également démontrée par comparaison de la dose maximale tolérée de la combinaison avec la dose maximale tolérée de chacun des constituants séparés dans l'étude en question. Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple, par le log,.o des cellules tuées, lequel est déterminé par la formule suivante :

loglo des cellules tuées = T-C(jours)/3,32 x Td dans laquelle T-C représente le délai de croissance tumorale, ce qui est le temps moyen en jours pour que les tumeurs du groupe traité (T) atteignent une valeur prédéterminée (1 g par exemple) et pour que les tumeurs

9 PCT/FR2006/002771 du groupe contrôle (C) atteignent la même valeur et Td représente le temps en jours nécessaire pour que le volume des tumeurs du groupe contrôle double. Pendant la phase exponentielle de la croissance tumorale (T.H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977) ;
F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979) ). Un produit est considéré actif si le log,.o des cellules tuées est supérieur ou égal à 0,7. Un produit est considéré très actif si le log,.o des cellules tuées est supérieur à 2,8.
La combinaison, utilisée à sa propre dose maximale tolérée, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement n'excédant pas sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le log,.o des cellules tuées est supérieur d'au moins 1 1og10 quand il est comparé à la valeur du log,.o des cellules tuées du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul.
L'inhibition de la croissance tumorale résulte d'une réponse à une thérapie comprenant l'administration d'une quantité efficace de combretastatine et d'une quantité
efficace d'un second composé anticancéreux tel que décrit ci-dessous à un être humain souffrant d'un cancer. Dans un cas acceptable, cette administration supprime la croissance tumorale et, de ce fait, diminue la taille mesurable des tumeurs. Dans un cas optimal, la tumeur subit une régression complète.
Comme il a été décrit ci-dessus, il n'existe aucune limitation particulière au procédé d'administration des agents antitumoraux de la présente invention au mammifère traité. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, comme par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire. Pour une efficacité rapide, l'administration parentérale de combretastatine, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion est préférée. Dans le procédé d'administration de la préparation pharmaceutique selon la présente invention, la combretastatine peut être administrée simultanément avec un autre agent anticancéreux ou les 5 deux peuvent être administrés séquentiellement dans un ordre facultatif. Le procédé et la séquence optimaux pour l'administration de combretastatine et du second agent anticancéreux peuvent être choisis de manière appropriée par un homme du métier avec l'aide de la technique de

10 routine et des informations contenues dans le présent mémoire.
Une quantité efficace, combinant la combretastatine avec le VEGF Trap et inhibant la croissance tumorale, correspond à une unité curative pouvant être administrée à l'être humain souffrant d'une tumeur sensible aux constituants de cette combinaison. L'unité curative souhaitable de manière pratique varie selon les formes galéniques individuelles de la combretastatine utilisée, les formes galéniques individuelles de l'agent anticancéreux auxiliaire utilisé, les cellules tumorales individuelles étant traitées et les hôtes individuels étant traités. Les doses curatives optimales pour des conditions données pré-établies peuvent être choisies de manière appropriée par un homme du métier avec l'aide d'unités curatives de tests et les informations contenues dans le présent mémoire.
L'agent antitumoral de la présente invention est une préparation pharmaceutique comprenant au moins de la combretastatine et le VEGF Trap tels que décrits ci-dessus, de telle manière que les deux principes actifs puissent être contenus sous la forme d'un mélange dans une préparation pharmaceutique. Toutefois, les deux principes actifs dans la présente invention peuvent être également contenus séparément dans des préparations pharmaceutiques distinctes à utiliser séquentiellement et en combinaison. Il est noté qu'une telle préparation

11 pharmaceutique contenant d'autres agents (troisième et quatrième composants médicaux et ainsi de suite) tels que d'autres agents antitumoraux, peut être naturellement comprise par la présente invention, dans la mesure où les composants efficaces utilisés dans la présente invention sont contenus dans la préparation pharmaceutique. En outre, il est possible que les vecteurs, diluants et autres substances, pharmaceutiquement acceptables pour l'une quelconque des préparations pharmaceutiques dans la présente invention (une seule préparation pharmaceutique contenant les deux composants dans la présente invention et des préparations pharmaceutiques séparées contenant chacune séparément l'un des deux composants pour une utilisation en combinaison) soient contenus dans l'agent antitumoral de la présente invention.
La présente invention est maintenant expliquée plus en détail en référence à des modes de réalisations préférés de celle-ci. Il faut noter que ceux-ci ne sont donnés qu'à titre d'exemples et ils ne sont pas destinés à limiter l'invention.
Les préparations pharmaceutiques pour perfusion ont été préparées conformément à la composition suivante utilisant les composés, combretastatines de formule (IIa) et A4, représentés, respectivement, par les formules chimiques qui suivent

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Composé (I) (sous la forme de phosphate) 10 mg et Sérum physiologique 9,5 ml Composé (Iia) (sous la forme de chlorhydrate) 5 mg 0,5 ml et Sérum physiologique 9,5 ml Effet antitumoral et tests L'efficacité des combinaisons sur des tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante :
Les animaux soumis à l'expérience, des souris femelle C3H/HeN qui sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur adénocarcinome mammaire murin MA13/C au jour 0. Dans le cas d'un traitement d'une tumeur précoce, les animaux implantés sont distribués aléatoirement dans différents groupes destinés à recevoir, ou non (contrôles), le ou les traitements. Ici où il s'agit d'un traitement de tumeurs avancées, Les animaux porteurs de tumeurs ayant atteint une taille tumorale préalablement définie et supérieure à 200 mg, sont distribués dans les différents

13 groupes, de traitements et contrôles, de manière à ce que la gamme de taille tumorale soit comparable d'un groupe à
l'autre. Les animaux ne portant pas de tumeurs peuvent être également soumis aux mêmes traitements que les animaux portant des tumeurs afin d'être capable de dissocier l'effet toxique de l'effet spécifique sur la tumeur. Généralement, la chimiothérapie commence de 3*à
22 jours après la greffe, selon le type de tumeur et la taille tumorale désirée. Les animaux sont observés et pesés tous les jours. Une dose induisant une perte de poids de 20% ou plus au nadir (moyenne du groupe) ou une mortalité de 10-0. ou plus est considérée comme toxique.
L'évaluation de l'activité tumorale est réalisée à la plus forte dose non toxique.

Les tumeurs sont mesurées 2 ou 3 fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne approximativement 2 g ou jusqu'à ce que l'animal meure si cela survient avant que la tumeur atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lorsqu'ils sont sacrifiés.

L'activité antitumorale est déterminêe conformément à différents paramètres enregistrés tels que la dose (mg/kg), le mode d'administration, le temps d'administration, la toxicité et le log des cellules tuées qui est fonction du délai de croissance tumorale ainsi que du temps de doublement de la tumeur.

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Claims (3)

1) Combinaison pharmaceutique comprenant une quantité
efficace d'un composé anticancéreux choisi parmi le VEGF
Trap en combinaison avec une quantité efficace de combretastatine pour le traitement de tumeurs solides.

2) Combinaison pharmaceutique comprenant une quantité
efficace d'un composé anticancéreux choisi parmi le VEGF
Trap en combinaison avec une quantité efficace de combretastatine pour le traitement de tumeurs solides, dans laquelle ladite combretastatine répond à la formule suivante

3) Combinaison selon la revendication 2, dans laquelle la dite combretastatine est sous la forme d'un sel de chlorhydrate.