BRPI0620451A2

BRPI0620451A2 - uso de uma composição compreendendo um lipìdeo, proteìna e componente de carboidrato digerìvel

Info

Publication number: BRPI0620451A2
Application number: BRPI0620451-1A
Authority: BR
Inventors: Renate Maria Louise Zwijsen; Johannes Wilhelmus Christina Sijben; Guenther Boehm
Original assignee: Nutricia Nv
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-04-12
Also published as: RU2008130370A; CA2634693A1; EP1962823A2; EP1962617A2; PT1962823E; JP2009521214A; US20090186803A1; WO2007073193A3; US8871218B2; CN103054048A; AU2006327995B2; WO2007073194A3; BRPI0620466A2; WO2007073192A3; CA2634117A1; PL1962823T3; RU2444210C2; RU2414905C2; AU2006327996B2; CN103054048B

Abstract

USO DE UMA COMPOSIçãO COMPREENDENDO UM LIPìDEO,PROTEINA E COMPONENTE DE CARBOIDRATO DIGERIVEL A presente invenção refere-se a um método para prevenir obesidade nos anos vindouros na vida por administração de uma determinada composição nutricional a um bebê com a idade entre O e 36 meses. A composição compreende ácido linoleico e ácido alfa-linolênico.

Description

"USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM LIPÍDEO,PROTEÍNA E COMPONENTE DE CARBOIDRATO DIGERÍVEL"CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se à prevenção de obesidade emanos vindouros da vida por administração de uma composição nutricionalparticular a bebês não obesos com idade abaixo de 3 anos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A amamentação é o método preferido de alimentar bebês. Noentanto, existem circunstâncias que tornam a amamentação impossível oumenos desejável. Em tais casos, as fórmulas para bebês são uma boaalternativa. As composições de fórmulas modernas para bebês é adaptada emtal modo que ela atende a muitas das exigências nutricionais de bebêscrescendo e se desenvolvendo rapidamente.

Ainda parece que melhoras podem ser obtidas para aconstituição de fórmulas de leite para bebês. Por, pouco se sabe sobre osefeitos dos ingredientes nas fórmulas para bebês sobre a obesidade deocorrência posterior na vida. A presente invenção refere-se a esta saúde nofuturo.

WO 2005063050 descreve um método de aumentar a massacorporal magra e reduzir a massa corporal de gordura em bebês poradministração a um bebê, normal ou prematuro, de uma fórmula nutricionalcompreendendo uma fonte de DHA e ARA. WO 2006057551 refere-se a umanutrição para bebês compreendendo pelo menos um inibidor de protease, umprocesso para preparar esta uma nutrição para bebês e uso da nutrição debebês para o tratamento e/ou prevenção de obesidade infantil e distúrbiossecundários resultante de obesidade infantil. WO 03005836 descreve produtosdietéticos para a nutrição de bebês, crianças e adultos que possuem níveis erelações adequados de ácidos graxos de cadeia média e ácidos graxos ômega-poliinsaturados. O consumo destes produtos dietéticos pode contribuir para aprevenção de obesidade em indivíduos em desenvolvimento e pode contribuirpara uma redução na massa corporal de gordura em indivíduos que estãotentando perder peso ou reduzir a massa corporal de gordura (por exemplo,indivíduos obesos). WO 2006069918 descreve um método de reduzircontinuamente o nível circulante de fator 1 de crescimento de tipo de insulina(IGF-1) nos primeiros meses poucos da vida de um bebê por administração àbebê de uma composição nutricional compreendendo proteínas em umaquantidade de modo que a composição contém menos que 2,25 g de proteínapor 100 kcal. Sabe-se que IGF-lé um ponto de controle chave na regulaçãonutricional de crescimento, isto pode oferecer um método de reduzir o riscode desenvolver obesidade posteriormente na vida. Aillaud et al, 2006,Progress in Lipid research 45: 203 - 206, discutem o papel de ácidos graxos n-6 poliinsaturados no desempenho de tecido adiposo excessivo e relação com aobesidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Durante a infância, gordura corporal, especialmente gordurasubcutânea, tem a função importante para manter a temperatura corporaladequada e para armazenar energia. Assim, não é desejável geralmentereduzir a massa corporal de gordura em bebês, porque isto pode interferir como bom crescimento e desenvolvimento. Assim, um objetivo principal dapresente invenção é projetar que uma nutrição seja administrada a um bebêque assegure a manutenção da composição, crescimento e desenvolvimentodo corpo normais durante a infância mas que reduza o acúmulo de massacorporal de gordura em excesso depois na vida (isto é, após a infância),preferivelmente durante a adolescência e/ou idade adulta.

Os inventores provaram, de modo experimental, que aadministração no início da vida de nutrição em que o componente de lipídeotem um teor relativamente baixo em ácido linoleico (LA) e em que a relaçãode ácido linoleico/ácido alfa-linolênico (LA/ALA) é baixa, resulta em umdiminuído acúmulo de massa de gordura, particularmente um acúmulodiminuído de massa de gordura visceral, posteriormente na vida. Nestasexperiências, os camundongos receberam uma nutrição específica (de baixoteor de LA e baixo teor de LA/ALA) no início da vida, enquanto um grupo decontrole não recebeu a nutrição específica. No estágio posterior na vida, osgrupos de animais receberam a mesma dieta com elevado teor de gordurasaturada. Surpreendentemente, nenhum efeito sobre o crescimento e massacorporal de gordura total foi observado durante o estágio da infância mas,comparado com um grupo de controle, uma massa corporal de gordura totaldiminuída, e especificamente uma massa de gordura visceral diminuída, foiobservada em camundongos nos estágios de adolescência e vida adulta quetinham sido alimentados com esta nutrição experimental durante a infância. Oresultado das experiências é indicativo para o efeito da presente composiçãonutricional para bebês no desempenho da obesidade posteriormente na vida,particularmente em uma idade acima 36 meses, isto é, durante infância (idade3-12 anos), adolescência (idade 13-18 anos) e idade adulta (idade acima 18anos).

A presente invenção assim refere-se a um método para evitar odesenvolvimento de obesidade de um bebê humano com uma idade acima 36meses, em outras palavras para evitar o desenvolvimento de obesidadeposteriormente na vida, o referido método compreendendo a administração aum bebê abaixo de 36 meses de idade de uma composição nutricionalcompreendendo um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerívelem que o componente lipídeo compreende ácido linoleico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em uma relação em peso de LA/ALA entre 2 e 7; menosque 15% em peso de LA com base em ácidos graxos totais; e pelo menos 1%em peso de ALA com base em ácidos graxos totais.

Para algumas jurisdições, a invenção também é descrita comrelação ao uso de uma composição compreendendo um lipídeo, proteína ecomponente de carboidrato digerível em que o componente lipídeocompreende (i) ácido linoleico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em umarelação em peso de LA/ALA entre 2 e 7; (ii) menos que 15% em peso de LAcom base nos ácidos graxos totais; e (iii) pelo menos 1% em peso de ALAcom base nos ácidos graxos totais, para a fabricação de uma composiçãonutricional a ser administrada a um bebê (não obeso) com a idade abaixo de36 meses para a prevenção de obesidade. A invenção é preferivelmentedescrita como uma composição para ser administrada a um humano não obesocom a idade abaixo de 36 meses, a referida composição compreendendo umlipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível, em que ocomponente lipídeo compreende ácido linoleico (LA) e ácido alfa-linolênico(ALA) em uma relação em peso de LA/ALA entre 2 e 7; menos que 15% empeso de LA com base nos ácidos graxos totais; e acima de 1% em peso deALA com base nos ácidos graxos totais para evitar o desenvolvimento de umdistúrbio, particularmente obesidade, quando o referido humano tem umaidade acima de 36 meses.

No entanto, a administração da presente fórmula de baixo teorde LA pode resultar em deficiências. A fim de reduzir ou remover a possíveldeficiência em gordura devido à administração reduzida de LA, os presentesinventores verificaram que era vantajoso incluir ácidos graxos de cadeiamédia (MCFA) na presente composição que é baixo teor de LA que éadministrada a um bebê abaixo de 36 meses. LA é um ácido graxo essencial,significando que ele não pode ser sintetizado dentro do corpo. Como apresente composição compreende um teor de LA relativamente baixo, éimportante que o LA incluído na presente composição não seja convertido emenergia (por oxidação de gordura) e assim não disponível para propósitosanabólicos. Para reduzir a oxidação de LA na presente composição de baixoteor de LA, MCFA pode ser apropriadamente adicionado. MCFA sãofacilmente mobilizados na corrente sangüínea de modo a prover energia delonga duração, em vez de serem armazenados como gordura e assim reduzema oxidação de LA. Adicionalmente, verificou-se de modo surpreendente queuma composição rica em ácidos graxos de cadeia média (MCFA) tambémdiminuiu a massa corporal de gordura total nos anos vindouros da vida,enquanto não teve efeito sobre a composição corporal e crescimento durante ainfância. No entanto, MCFA não reduz especificamente o acúmulo de massade gordura visceral, mas resultou em um teor de massa de gordura reduzidano topo nos anos vindouros da vida. A inclusão de MCFA evita, assim, adeficiência de LA e tem um efeito vantajoso sobre a obesidade nos anosvindouros da vida. MCFAs são, assim, incluídos na presente composição emuma quantidade limitada.

Além disso, os inventores reconheceram ao projetar umanutrição infantil que tem um baixo teor de LA e com uma relação baixa deLAJALA a fim de evitar a obesidade nos anos vindouros da vida pode afetar abiodisponibilidade e a incorporação de LA e dos ácidos graxospoliinsaturados de cadeia longa n-6 (LC-PUFA) que são biossintetizados apartir de LA, particularmente ácido araquidônico (AA), em membranas detecidos neurológicos como cérebro e retina. Tal incorporação é de extremaimportância em bebês, particularmente para o desenvolvimento do sistemavisual e do cérebro, e está relacionada com inteligência aumentada ehabilidades cognitivas nos anos vindouros da vida. Assim em um modoalternativo para evitar os efeitos laterais da presente composição de baixo teorde LA, verificou-se que era vantajoso incorporar n-6 LC-PUF A,especialmente AA na presente composição que é administrada a um bebêabaixo de 36 meses. Também verificou-se que uma nutrição rica em n-3 LC-PUFA como ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido eicosapentaenóico(EPA) também resultou em uma massa corporal de gordura total diminuída,sem mostrar diferença na massa corporal de gordura total e crescimentodurante o estágio da infância. Assim, n-3 LC-PUFAs também sãovantajosamente incorporados nas composições para reduzir a obesidade nosanos vindouros da vida. E um outro objetivo da presente invenção prover umacomposição de baixo teor de LA que dá uma resposta baixa de insulina.DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDAS

A presente invenção provê o uso de uma composiçãocompreendendo um lipídeo, proteína e componente carboidrato digerível emque o componente lipídeo compreende:

(i) ácido linoleico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em umarelação em peso de LA/ALA entre 2 e 7;

(ii) menos que 15% em peso de LA com base em ácidosgraxos totais; e

(iii) pelo menos 1% em peso de ALA com base em ácidosgraxos totais,e em que a composição ainda compreende pelo menos um selecionado dentreo grupo consistindo de:

(a) 3-50% em peso de ácidos graxos de cadeia média (MCFA)com base em ácidos graxos totais e

(b) ácidos. graxos poliinsaturados de cadeia longa n-6 (LC-PUFA) e n-3 LC-PUFA em uma relação em peso abaixo 1,5, de 0,02 a 0,8%em peso de n-6 LC-PUFA com base em ácidos graxos totais e pelo menos0,2% em peso de n-3 LC-PUFA com base em ácidos graxos totais,para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a umbebê (não obeso) com uma idade abaixo de 36 meses para a prevenção deobesidade.Obesidade

A presente composição é administrada a um bebê humano nãoobeso com a idade abaixo de 36 meses, preferivelmente abaixo de 18 meses,mais preferivelmente abaixo de 12 meses, ainda mais preferivelmente abaixode 6 meses. Preferivelmente, a presente composição é administrada a umhumano sem sobrepeso com a idade abaixo de 36 meses, preferivelmenteabaixo de 18 meses, mais preferivelmente abaixo de 12 meses, ainda maispreferivelmente abaixo de 6 meses de idade. A ausência ou presença deobesidade e/ou sobrepeso em um bebê pode ser determinada apropriadamentepor um médico. Tipicamente, um bebê obeso abaixo de 36 meses de idadetem um peso relacionado com a altura específico do sexo abaixo do 95°percentil, mais preferivelmente abaixo de 85° percentil. Os percentis de peso-para-comprimento específicos do sexo foram publicados por Center forDisease Control and Prevention (CDC) em 2000. Do mesmo modo, apresença ou ausência de obesidade e/ou sobrepeso em um indivíduo humanoacima de 36 meses de idade pode ser facilmente determinada por um médicoe/ou com os percentis de peso-para-comprimento específicos do sexo forampublicados por CDC.

Problemas relacionados com a saúde são especialmenteassociados com uma forma especial de obesidade, ou seja obesidade central.

Preferivelmente a composição é usada para evitar a obesidade central nosanos vindouros da vida. O termo 'obesidade central' refere-se a uma condiçãocom aumentada massa de gordura visceral. Uma circunferência da cinturaacima de 102 cm no homem adulto ou acima de 88 cm em mulheres adultasindica obesidade central. Para crianças de 3-19 anos de idade, os cortesapropriados para circunferências da cintura dependentes da idade e sexopodem ser encontrados em Taylor et al, 2000 Am J Clin Nutr 72: 490 - 495.

Composição de baixo teor de LA

Aqui LA refere-se a ácido linoleico (18:2 n6); ALA refere-se aácido a-linolênico (18:3 n3); LC-PUTA refere-se a ácidos graxospoliinsaturados de cadeia longa e/ou cadeias de acila compreendendo pelomenos 20 átomos de carbono na cadeia acila graxa e com 2 ou mais ligaçõesinsaturadas; DHA refere-se ao ácido docosahexaenóico (22:6, n3); EPArefere-se ao ácido eicosapentaenóico (20:5 n3); ARA refere-se ao ácidoaraquidônico (20:4 n6); DPA refere-se ao ácido docosapentaenóico (22:5 n3),e DHGLA refere-se ao ácido dihomogamalinolênico (20:3 n6). Ácidos graxosde cadeia média (MCFA) referem-se aos ácidos graxos e/ou cadeias acila comum comprimento de cadeia de 6, 8 ou 10 átomos de carbono. MCFA tambémpode ser referido como triglicerídeos de cadeia média (MCT).

Os presentes inventores verificaram que as composiçõesespecíficas que tem uma baixa relação de LA/ALA e que tem um baixo teorde LA evitam a ocorrência de obesidade, especialmente obesidade central.Particularmente a administração de uma composição nutricionalcompreendendo (i) uma relação em peso de LA/ALA entre 2 e 7 e (ii) um teorde baixo teor de LA (<15% em peso com base em ácidos graxos totais),resultou em uma diminuição da obesidade nos anos vindouros da vida.

A presente composição compreende lipídeo. LA deve estarpresente em uma quantidade suficiente a fim de promover um crescimento edesenvolvimento saudáveis, ainda em uma quantidade tão baixa comopossível para evitar ocorrência de obesidade nos anos vindouros da vida. Acomposição assim compreende menos que 15% em peso de LA com base emácidos graxos totais, preferivelmente entre 5 e 14,5% em peso, maispreferivelmente entre 6 e 12% em peso. Com base no peso seco total dacomposição, a presente composição preferivelmente compreende de 1,5 a 5%em peso de LA. Quando na forma líquida, por exemplo, por exemplo em umafórmula pronta para beber, o teor de LA está preferivelmente entre 0,2 e 0,55g de LA por 100 ml da composição líquida. O LA preferivelmente provê entre4 a 8% de calorias totais na presente composição.

ALA deve estar presente em uma quantidade suficiente parapromover um crescimento e desenvolvimento saudáveis do bebê. A presentecomposição assim compreende pelo menos 1,0% em peso com base emácidos graxos totais. Preferivelmente a composição compreende pelo menos1,6% em peso de ALA com base em ácidos graxos totais, maispreferivelmente pelo menos 2,0% em peso. Preferivelmente a composiçãocompreende menos que 10% em peso de ALA, mais preferivelmente menosque 5,0% em peso com base em ácidos graxos totais. Com base em peso secototal da composição, a presente composição preferivelmente compreende pelomenos 0,10% em peso de ALA, preferivelmente entre 0,10 e 0,8% em peso deALA. Quando na forma líquida, por exemplo, como uma fórmula pronta parabeber, o teor de ALA é preferivelmente de pelo menos 30 mg de ALA por100 ml da composição líquida, preferivelmente entre 50 e 150 mg de ALApor 100 ml.

A relação em peso de LA/ALA deve ser bem equilibrada a fimde evitar obesidade, especialmente obesidade central, enquanto ao mesmotempo assegurando um crescimento e desenvolvimento normais. A relaçãoapropriada foi encontrada pelos presentes inventores. A presente composiçãocompreende uma relação em peso de LA/ALA entre 2 e 7, maispreferivelmente entre 3 e 6, ainda mais preferivelmente entre 4 e 5,5, aindamais preferivelmente entre 4 e 5. O componente lipídeo compreende menosque 15% em peso de LA com base em ácidos graxos totais e uma relação deLA/ALA de 2 a 7.

MCFA e LC-PUFA

Também n-3 LC PUFA foi verificado como reduzindo tanto aobesidade como a obesidade central nos anos vindouros da vida e MCFA foiverificado como reduzindo somente a obesidade geral nos anos vindouros davida apenas. Esta descoberta ainda permite o desenvolvimento de umacomposição ótima, que preferivelmente compreende MCFA, mas não emquantidades excessivas, isto é, entre 3 e 50% em peso com base em peso totalde ácidos graxos e/ou LC-PUFA incluindo n-6 LC PUFA mas com umarelação baixa de n-6 LC-PUFA/n-3 LC-PUFA.

Ácidos graxos de cadeia média (MCFA) são ácidos graxose/ou cadeias de acila com um comprimento de cadeia de 6, 8 ou 10 átomos decarbono. Os presentes inventores também verificaram que MCFA contribuipara uma massa de gordura reduzida nos anos vindouros da vida. LA é umácido graxo essencial, significado que ele não pode ser sintetizado dentro docorpo. Como a presente composição compreende um teor de LArelativamente baixo, é importante que o LA incluído na presente composiçãonão seja convertido em energia (por oxidação de gordura) e assim não fiquedisponível para fins anabólicos. Para reduzir a oxidação de LA na presentecomposição de baixo teor de LA, MCFA pode ser apropriadamenteadicionado. MCFAs são facilmente mobilizados na corrente sangüínea paraprover energia, em vez de serem armazenados como gordura e assim reduzir aoxidação de LA. Assim, a presente composição preferivelmente compreendepelo menos 3% em peso de MCFA com base em ácidos graxos totais, maispreferivelmente pelo menos 10% em peso, ainda mais preferivelmente 15%em peso.

Os presentes inventores verificaram que MCFA reduz adeposição de gordura corporal sem preferência para a massa de gorduracentral. Assim, a presente composição de baixo teor de LA baixo e de baixoteor de LAJALA vantajosamente compreende menos que 50% em peso deMCFA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente menos que40% em peso, ainda mais preferivelmente menos que 25% em peso.

Preferivelmente, a presente composição compreende LC-PUFA. Os presentes inventores verificaram que LC-PUFA reduz a obesidadeem anos vindouros da vida, mais preferivelmente obesidade central. Maispreferivelmente, a presente composição compreende n-3 LC-PUFA, aindamais preferivelmente EPA, DPA e/ou DHA, ainda mais preferivelmenteDHA. Verificou-se que este n3 LC-PUFA diminui a obesidade.

Porque uma concentração baixa de DHA, DPA e/ou EPA já éefetiva e crescimento e desenvolvimento normais são importantes, o teor de n-3 LC-PUFA na presente composição, preferivelmente não excede 15% empeso do teor de ácido graxo total, preferivelmente não excede 10% em peso,ainda mais preferivelmente não excede 5% em peso. Preferivelmente, apresente composição compreende pelo menos 0,2% em peso, preferivelmentepelo menos 0,5% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,75% em pesode n-3 LC-PUFA do teor de ácido graxo total. Pela mesma razão, o teor deEPA preferivelmente não excede 5% em peso do ácido graxo total, maispreferivelmente não excede 1% em peso, mas é preferivelmente pelo menos0,025% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso do ácidograxo total. O teor de DHA preferivelmente não excede 5% em peso, maispreferivelmente não excede 1% em peso, mas é preferivelmente pelo menos0,1% em peso do ácido graxo total. O teor de DPA preferivelmente nãoexcede 1% em peso, mais preferivelmente não excede 0,5% em peso do teorde ácido graxo total, mas é preferivelmente pelo menos 0,01% em peso doácido graxo total. Preferivelmente como uma fonte de óleo de célula única den-3 LC-PUFA, preferivelmente óleo de algas, óleo de fungos e/ou óleomicrobiano é usado, porque estas fontes de óleo tem uma relação deEPA/DHA baixa, que resulta em um efeito anti-obesidade aumentado. Maispreferivelmente, a presente composição compreende óleo de peixe (maispreferivelmente óleo de atum). Óleo de peixe tem uma concentração de EPAmaior, o que é vantajosa porque EPA é o precursor de eicosanóides que temum efeito anti-obesidade adicional.

Como o grupo de ácidos graxos n-6, especialmente ácidoaraquidônico (AA) e LA como seu precursor, contra-atua o grupo de ácidosgraxos n-3, especialmente DHA e EPA e ALA como seu precursor, a presentecomposição compreende quantidades relativamente baixas de AA. O teor den-6 LC-PUFA preferivelmente não excede 5% em peso, mais preferivelmentenão excede 0,8% em peso, mais preferivelmente não excede 0,75% em peso,ainda mais preferivelmente não excede 0,5% em peso com base em ácidosgraxos totais. Porque AA é importante nas bebês visando membranasfuncionais ótimas, especialmente membranas de tecidos neurológicos, aquantidade de n-6 LC-PUFA é preferivelmente pelo menos 0,02% em peso,mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmentepelo menos 0,1% em peso com base em ácidos graxos totais, maispreferivelmente pelo menos 0,25% em peso. A presente composiçãopreferivelmente contém menos que 1% em peso de AA com base emácidos graxos totais. A presença de AA é vantajosa em uma composiçãode baixo teor de LA porque ela remedia a deficiência de LA. Apresença de, quantidades preferivelmente baixas, de AA é benéfica emnutrição a ser administrada às bebês abaixo da idade de 6 meses, porque,para estas bebês, as fórmulas par bebê é geralmente a única fonte denutrição.

A relação em peso de n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA napresente nutrição de bebê é preferivelmente baixa a fim de evitar obesidadenos anos vindouros da vida. Preferivelmente a composição compreende umarelação em peso de n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA abaixo de 1,5, maispreferivelmente abaixo de 1,0, ainda mais preferivelmente abaixo de 0,6.

LA, ALA, MCFA e/ou LC-PUFA são preferivelmenteprovidos como ácidos graxos livres, na forma de triglicerídeos, na forma dediglicerídeos, na forma de monoglicerídeos, na forma de fosfolipídeos oucomo uma mistura de um de mais dos acima. Preferivelmente, a presentecomposição contém LC-PUFA na forma de triglicerídeos e/ou fosfolipídeos,ainda mais preferivelmente forma de fosfolipídeos porque LC-PUFAs naforma de fosfolipídeos são melhor incorporados em membranas.Preferivelmente, a presente composição contém MCFA na forma detriglicerídeos.

Tabela 1 apresenta características preferidas do componentelipídeo da presente composição<table>table see original document page 14</column></row><table>

Preferivelmente, a presente composição compreende pelo

menos uma, preferivelmente pelo menos duas fontes de lipídeo selecionadasdentre o grupo consistindo de óleo de linhaça (óleo de semente de iinho), óleode semente de colza (incluindo óleo de colza, óleo de semente de colza debaixo teor de ácido erúcico e óleo de canola), óleo de sálvia, óleo de perila,óleo de beldroega, óleo de lingonberry, óleo de espinheiro cerva do mar, óleode cânhamo, óleo de girassol de elevado teor de oléico, óleo de cártamo deelevado teor de oléico, azeite de oliva, óleos marinhos, óleos microbianos,óleo de semente de passa preta, óleo da planta Echium, gordura de manteiga,óleo de coco, e óleo de coração de palma. Preferivelmente, a presentecomposição compreende pelo menos uma, preferivelmente pelo menos duasfontes de lipídeos selecionadas dentre o grupo consistindo de óleo de linhaça,óleo de semente de colza, óleo de coco, óleo de girassol de elevado teor deoleico, óleo de manteiga e óleo marinho.Fosfolipídeos. colesterol e esfingolipídeos

Porque LA é um ácido graxo essencial e n-6 LC-PUFA sãocomponentes de membrana importantes (incluindo membranas de tecidoneurológico), a quantidade pequena de LA e opcionalmente n-6 LC-PUPApresentes na composição da invenção são preferivelmente incorporados emmembranas de células neurológicas tão eficientemente como possível. Istopode ser obtido provendo-se componentes de membranas lipídicas, incluindocolesterol, fosfolipídeos e/ou esfingolipídeos na composição de baixo teor deLA presente. A presença destes componentes aumenta a incorporação dePUFA, incluindo LA e n-6 LC-PUFA em membranas, assim prevenindo aoxidação.

O termo fosfolipídeos como usado na presente invençãoparticularmente refere-se a glicerofosfolipídeos. Os glicerofosfolipídeos sãouma classe de lipídeos formados a partir de ácidos graxos esterificados nosgrupos hidroxila em carbono-1 e carbono-2 da porção de estrutura dorsal deglicerol e de um grupo fosfato negativamente carregado fixado ao carbono-3do glicerol via uma ligação éster, e opcionalmente um grupo colina (no casode fosfatidilcolina), um grupo serina (no caso de fosfatidilserina), um grupoetanolamina (no caso de fosfatidiletanolamina), um grupo inositol (no caso defosfatidilinositol) ou um grupo glicerol (no caso de fosfatidilglicerol) fixadoao grupo fosfato. Preferivelmente, a presente composição contémfosfatidilcolina (PC), fosfatidilserina, fosfatidilinositol e/oufosfatidiletanolamina, mais preferivelmente pelo menos fosfatidilcolina.

Uma fonte preferida para fosfolipídeos, particularmente PC, élecitina de soja, lipídeo de ovo, e/ou gordura de leitelho. Assim a presentecomposição preferivelmente compreende lecitina de soja, lipídeo de ovo e/ougordura de leitelho, mais preferivelmente lecitina de soja e/ou gordura deleitelho.

Preferivelmente, a presente composição compreende de 0,5 a20% em peso de fosfolipídeos com base em lipídeo total, maispreferivelmente de 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente de 4 a 8%em peso. Como também verificado pelos inventores, a administração oral deuma composição compreendendo fosfolipídeos e/ou esfingolipídeos e/oucolesterol tem a outra vantagem de que ela diminui a resposta de insulina pós-prandial (ver exemplo 2). Níveis de insulina elevados estimulam a absorçãode glicose em tecido adiposo, resultando em uma massa de tecido adiposoaumentada. Em bebês, os níveis de insulina elevados também contribuem parauma aumentada proliferação de adipócitos viscerais, pelo menos parcialmentedevido à aumentada absorção de glicose. Assim, a presente composição parabebês visando uma diminuída obesidade nos anos vindouros da vidapreferivelmente compreende fosfolipídeos, esfingolipídeos e/ou colesterol,mais preferivelmente fosfolipídeos.

Preferivelmente, a presente composição compreende de 0,5 a20% em peso de esfingolipídeos com base em lipídeo total, maispreferivelmente de 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente de 4 a 8%em peso. O termo esfingolipídeos como na presente invenção refere-separticularmente a glicolipídeos com um amino álcool esfingosina. A estruturadorsal de esfingosina é O-Iigada a um grupo de cabeça (geralmente)carregado, como estrutura dorsal de etanolamina, serina ou colina. Umaestrutura dorsal é também amida ligada a um grupo acila graxo.

Esfingolipídeos incluem esfingomielina, ceramidas, e glicoesfingolipídeos.Preferivelmente, a presente composição contém esfingomielina e/ouglicoesfingolipídeos. Glicoesfingolipídeos são ceramidas com um ou maisresíduos de açúcar unidos em uma ligação β-glicosídica na posição 1-hidroxila. Glicoesfingolipídeos podem ser ainda subdivididos emcerebrosídeos, globosídeos e gangliosídeos. Cerebrosídeos tem uma glicoseúnica ou galactose na posição 1-hidróxi, enquanto gangliosídeos tem pelomenos três açúcares, um dos quais deve ser ácido siálico. Esfmgomielinas temuma molécula de fosforilcolina ou fosforoetanolamina esterificada no grupo1-hidróxi de uma ceramida. Preferivelmente, a presente composição contémgangliosídeos.

Preferivelmente a composição compreende esfingolipídeos,mais preferivelmente esfingomielina e/ou gangliosídeos. Preferivelmente, apresente composição compreende pelo menos um gangliosídeo selecionadodentre o grupo consistindo de GM3 e GD3.

Preferivelmente, a presente composição compreende de 0,5 a20% em peso (esfingolipídeos mais fosfolipídeos) com base no lipídeo total,mais preferivelmente de 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente de 4 a8% em peso.

O colesterol na dieta modula o metabolismo de lipídeos peloestímulo de alongamento de cadeia de cadeias de acila graxa (fosfolipídeos,ácidos graxos livres; diglicerídeos e triglicerídeos). Ao afetar a conversão deácidos graxos essenciais para seus sucessores de LC-PUFA, a produção debloco de construção de membrana essencial é aumentada e assim a síntese e afunção de membranas neuronais no cérebro. Conseqüentemente, o uso delipídeos essenciais para o metabolismo de energia é reduzido. Além disso,colesterol é um bloco de construção essencial de membranas, e é necessáriopara aumentar a síntese de membrana. Colesterol é assim vantajosamenteincluído na presente composição de baixo teor de LA para evitar os efeitoslaterais do baixo teor de LA na presente fórmula.

Além disso, colesterol na dieta durante a infância inibe asíntese de colesterol endógeno e programa a síntese de colesterol endógenopara níveis inferiores. Conseqüentemente, níveis de colesterol reduzidos nosangue nos anos vindouros da vida serão obtidos. Isto resulta em uma quedado índice de LDL- colesterol no sangue e um aumento de índice de HDL-colesterol no sangue durante a adolescência e vida adulta. Assim, a presenteinvenção também provê o uso de uma composição compreendendo umlipídeo, proteína, carboidrato digerível e colesterol para a fabricação de umacomposição nutricional a ser administrada a um bebê com a idade abaixo de36 meses para a prevenção de doença cardiovascular, aterosclerose e/ouníveis de colesterol no sangue elevados nos anos vindouros da vida. Estacomposição nutricional preferivelmente tem pelo menos parte das exigênciasde nutrientes descritas no presente pedido, por exemplo, vantajosamenteinclui o oligossacarídeo não digerível, lactose e/ou componente lipídeo comodescrito aqui.

As fontes preferidas de colesterol são gordura de leite, gordurade leitelho, gordura do soro da manteiga e lipídeos de ovo. Assim a presentecomposição preferivelmente compreende gordura de leitelho, gordura de sorode manteiga e/ou lipídeos de ovo. A presente composição preferivelmentecompreende pelo menos 0,005% em peso de colesterol com base na gorduratotal, mais preferivelmente pelo menos 0,01% em peso, mais preferivelmentepelo menos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,1% empeso. Preferivelmente a quantidade de colesterol não excede 10% em pesocom base no lipídeo total, mais preferivelmente não excede 5% em peso,ainda mais preferivelmente não excede 1% em peso de lipídeo total. O maispreferivelmente a quantidade de colesterol é de 0,5 a 0,7% em peso com baseno lipídeo total.

Preferivelmente a quantidade de colesterol não excede 1% empeso com base na gordura total, mais preferivelmente não excede 0,5% empeso.

Uridina e colina

Alternativamente, a presente composição de baixo teor de LAcompreende uma fonte de uridina e colina. Em humanos recebendo a presentecomposição de baixo teor de LA, síntese de membrana melhorada épreferivelmente obtida ao prover os dois precursores principais para colina defosfatidila ou outros fosfolipídeos de membrana maior no cérebro, ou sejauma fonte de uridina e colina. Uridina é metabolizada em citidina esubseqüentemente fosforilada em CTP; colina é metabolizada em fosfocolina.

Subseqüentemente, CTP e fosfocolina resultam na formação de CDP-colina,uma etapa chave na biossíntese da via de fosfolipídeos. Assim, a combinaçãode uma fonte de uridina e colina estimula a biossíntese de fosfolipídeos. Oaumento de síntese de fosfolipídeo causado por suplementaçâo de uridina ecolina também melhora a incorporação de ácidos araquidônicos e outro LC-PUFA nos fosfolipídeos principais no cérebro, o que os tornamparticularmente apropriados para contra-atuar os efeitos laterais da presentecomposição de baixo teor de LA.

Preferivelmente a composição compreende uma fonte deuridina e colina. Colina é preferivelmente adicionada como cloreto de colina.A presente composição preferivelmente compreende cloreto de colina. Apresente composição preferivelmente compreende pelo menos 0,035% empeso de colina com base no peso seco da composição, mais preferivelmentepelo menos 0,045% em peso. Preferivelmente, a presente composiçãocompreende não mais que 1% em peso de colina com base no peso seco totalda presente composição, mais preferivelmente abaixo de 0,5% em peso, aindamais preferivelmente abaixo de 0,1% em peso. A presença de colina tem aoutra vantagem de que ela oxida gordura, resulta em um aumento de massacorporal magra e melhora a depuração de gordura no sangue em células.Colina tem a outra vantagem que é um excelente doador de metila. Emestágios de rápido crescimento como na infância, uma quantidade suficientede doador de metila é importante para sustentar a diferenciação e regulamentoe assim resulta em uma impressão metabólica apropriada via metilação deDNA. Um impressão metabólica apropriada é importante para prevenir aobesidade nos anos vindouros da vida. Assim a composição da presenteinvenção preferivelmente compreende colina.

Em uma forma de realização preferida, a presente composiçãocompreende uridina na forma de um nucleotídeo, nucleosídeo e/ou base.Preferivelmente, a composição compreende de 0,001 a 0,1% em peso deuridina com base em peso seco da presente composição, mais preferivelmentede 0,002 a 0,05% em peso, o mais preferivelmente de 0,002 a 0,025% empeso. Mais preferivelmente a composição compreende uridina na forma denucleotídeo. A uridina está preferivelmente na forma de monofosfato,difosfato ou trifosfato de nucleotídeo, mais preferivelmente na forma demonofosfato de nucleotídeo. Os nucleotídeos de uridina podem sermonoméricos, diméricos ou poliméricos (incluindo RNA). Os nucleotídeospreferivelmente estão presentes como um ácido livre ou na forma de um sal,mais preferivelmente sal monossódico. Preferivelmente, a presentecomposição compreende 5'-monofosfato de uridina e/ou sais dos mesmos(coletivamente abreviado a UMP), em particular sais monossódicos domesmo. Preferivelmente a composição compreende de 0,001 a 0,1% em pesode UMP com base no peso seco da presente composição, maispreferivelmente dè 0,002 a 0,05% em peso, o mais preferivelmente de 0,002 a0,025% em peso. UMP é preferivelmente adicionado na composição em umamistura de nucleotídeos.

Preferivelmente, a presente composição contém RNA delevedura como uma fonte de UMP. Preferivelmente a composiçãocompreende UMP e colina. Preferivelmente a composição compreende umafonte de uridina, colina e fosfolipídeos. Preferivelmente a composiçãocompreende UMP, colina e fosfolipídeos. Esta combinação ainda estimula aformação de membrana, sendo assim particularmente apropriada parainclusão na presente composição de baixo teor de LA.Oligossacarídeos não digeríveis

Como já descrito acima, níveis elevados de insulina no sangueestimulam a absorção de glicose em tecido adiposo, resultando em uma massade tecido adiposo aumentada. Em bebês, os níveis elevados de insulinacontribuem para aumentar a proliferação de adipócitos, pelo menosparcialmente devido à absorção elevada de glicose e, assim, em umapossibilidade aumentada de obesidade nos anos vindouros da vida.

A presente composição assim preferivelmente mantém níveisbaixos de insulina. Verificou-se que oligossacarídeos não digeríveis (NDO)que podem ser fermentados (particularmente galacto-oligossacarídeos) temum efeito de ajuste de insulina no sangue, e conseqüentemente contribui parauma possibilidade reduzida de obesidade em anos vindouros da vida.

Adicionalmente, reconheceu-se que bebês ingerem maiscalorias quando alimentados com mamadeira comparado a uma situação ondeocorre a amamentação. Além dos aspectos composicionais do componente delipídeo, como sugerido na presente invenção, a eficácia pode ser aindamelhorada por redução da ingestão calórica. Limitar a dosagem decomposição nutricional não é no entanto uma opção possível para bebês. Ospresentes inventores verificaram que, para este fim, vantajosamente a presentecomposição compreende oligossacarídeos não digeríveis.

A fermentação destes oligossacarídeos não digeríveis,preferivelmente galacto-oligossacarídeos, ainda resulta na formação deacetato intestinal que é absorvido e irá entrar na circulação e no fígado, assimservindo, com vantagem, como um precursor de alongamento de lipídeos e/ouestimulando vantajosamente a conversão de LA em AA.

Assim, a presente composição preferivelmente compreende opresente componente de lipídeo em um oligossacarídeo não digerível quepode ser fermentado. A combinação do componente de líquido presente e osoligossacarídeos não digeríveis sinergisticamente reduz a obesidade nos anosvindouros da vida. Preferivelmente, a presente composição compreendeoligossacarídeos não digeríveis com um grau de polimerização (DP) entre 2 e60. A composição preferivelmente evita o início da resistência e insulina. Ooligossacarídeo não digerível é preferivelmente selecionado dentre o grupoconsistindo de fruto-oligossacarídeos (incluindo inulina), galacto-oligossacarídeos (incluindo transgalacto-oligossacarídeos), gluco-oligossacarídeos (incluindo gentio-, nigero- e ciclodextrina-oligossacarídeos),arabino-oligossacarídeos, manano-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos,fuco-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glucomano-oligossacarídeos, galactomano-oligossacarídeos, ácido siálico compreendendooligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico. Preferivelmente, apresente composição compreende fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos e/ou oligossacarídeos de ácido galacturônico, maispreferivelmente galacto-oligossacarídeos, o mais preferivelmentetransgalacto-oligossacarídeos. Em uma forma de realização preferida acomposição compreende uma mistura de transgalacto-oligossacarídeos efruto-oligossacarídeos. Preferivelmente, a presente composição compreendegalacto-oligossacarídeos com um DP de 2-10 e/ou fruto-oligossacarídeos comum DP de 2-60. O galacto-oligossacarídeo é preferivelmente selecionadodentre o grupo consistindo de transgalacto-oligossacarídeos, lacto-N-tetraose(LNT), lacto-N-neotetraose (neo-LNT), fiicosil-lactose, LNT fucosilado eneo-LNT fucosilado. Em uma forma de realização particularmente preferida,o presente método compreende a administração de transgalacto-oligossacarídeos ([galactose]n-glicose; em que m é um número inteiro entre 1e 60, isto é, 2, 3, 4, 5, 6,...., 59, 60; preferivelmente η é selecionado dentre 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10). Transgalacto-oligossacarídeos (TOS) são porexemplo, vendidos sob a marca registrada Vivinal™ (Borculo DomoIngredients, Holanda). Preferivelmente os sacarídeos dos transgalacto-oligossacarídeos são β-ligados. Fruto-oligossacarídeo é um NDOcompreendendo uma cadeia de unidades de frutose β ligada com um DP ouDP médio de 2 a 250, mais preferivelmente de 10 a 100. Fruto-oligossacarídeo inclui inulina, levano e/ou um tipo misto de polifrutano. Umfruto-oligossacarídeo especialmente preferido é inulina. Fruto-oligossacarídeoapropriado para uso nas composições também já é comercialmente disponível,por exemplo, Raftiline®HP (Orafti). Os oligossacarídeos de ácido urônico sãopreferivelmente obtidos a partir da degradação de pectina. Assim, a presentecomposição preferivelmente compreende um produto de degradação depectina com um DP entre 2 e 100. Preferivelmente o produto de degradaçãode pectina é preparado a partir de pectina de maçã, pectina de beterraba e/oupectina cítrica. Preferivelmente a composição compreende transgalacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo e um produto de degradação de pectina.A relação em peso de transgalacto-oligossacarídeo: fruto-oligossacarídeo:produto de degradação de pectina é preferivelmente de 20 a 2: 1: 1 a 3, maispreferivelmente de 12a7: 1: 1 a2.

Lactose

A manutenção de sensibilidade de insulina pode ser aindamelhorada por inclusão de um carboidrato de baixo teor glicêmico na presentecomposição, preferivelmente lactose. Assim, a presente composiçãopreferivelmente compreende, além do componente de lipídeo presente,oligossacarídeos não digeríveis e/ou lactose. A presente composiçãopreferivelmente compreende um componente de carboidrato digerível, em quepelo menos 35% em peso, mais preferivelmente pelo menos 50% em peso,mais preferivelmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferivelmentepelo menos 90% em peso, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso élactose. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 25gramas de lactose por 100 gramas de peso seco da presente composição,preferivelmente pelo menos 40 gramas de lactose/100 gramas.

Proteína hidrolisada

Preferivelmente a composição compreende caseína hidrolisadae/ou proteína de soro de leite hidrolisada. Verificou-se que a administração deuma composição em que a proteína compreende caseína hidrolisada e soro deleite hidrolisado resulta em níveis pós-pradiais reduzidos de ambos insulina eglicose comparado com a administração de uma composição compreendendocaseína intacta e proteína intacta de soro de leite. Os níveis aumentados tantode insulina como de glicose indica uma forma de resistência a insulina embebês alimentadas com fórmulas, que se acredita contribuem para odesenvolvimento de obesidade nos anos vindouros da vida. A presentecomposição preferivelmente compreende pelo menos 25% em peso depeptídeos com um comprimento de cadeia de 2 a 30 aminoácidos com baseem peso seco de proteína. A quantidade de peptídeos com um comprimentode cadeia entre 2 e 30 aminoácidos pode, por exemplo, ser determinada comodescrito por Freitas et al, 1993, J. Agric. Food Chem. 41: 1432 - 1438. Apresente composição preferivelmente compreende hidrolisado de caseína e/ouhidrolisado de proteína de soro de leite, mais preferivelmente hidrolisado decaseína e hidrolisado de proteína de soro de leite porque a composição deaminoácido de caseína bovina é mais similar à composição de aminoácidoencontrada na proteína de leite humano e a proteína de soro de leite é maisfácil de digerir e encontrada em maiores relações no leite humano. Acomposição preferivelmente compreende pelo menos 50% em peso,preferivelmente pelo menos 80% em peso, o mais preferivelmente cerca de100% em peso de um hidrolisado de proteína, com base no peso total daproteína. A presente composição preferivelmente compreende uma proteínacom um grau de hidrólise da proteína entre 5 e 25%, mais preferivelmenteentre 7,5 e 21%, o mais preferivelmente entre IOe 20%. O grau de hidrólise édefinido como a percentagem de ligações de peptídeo que foram quebradaspor hidrólise enzimática, com 100% sendo as ligações de peptídeo potenciaistotais presentes.

Caseína

Caseína está vantajosamente presente porque ela aumenta ostempos de esvaziamento gástrico ao formar um coalho no estômago, assimaumentando a saciedade. Como a indução de saciedade é altamente desejável,ver acima, a presente composição preferivelmente compreende caseína.

Quando a composição está na forma líquida, por exemplo, como um líquidopronto para beber, a composição preferivelmente compreende pelo menos 0,5g de caseína por 100 ml, preferivelmente entre 0,5 e 5 gramas de caseína por100 ml. Preferivelmente a composição compreende pelo menos 4% em pesode caseína com base no peso seco. Preferivelmente a caseína é intacta e/ounão hidrolisada.Cálcio

Preferivelmente a composição compreende cálcio. O cálcioaumentado na dieta diminui a concentração de cálcio intracelular emadipócitos e isto pode diminuir os adipócitos, em uma diferenciação emestágio posterior e enchimento de lipídeos. Preferivelmente o cálcio éadicionado como um contra-ânion carbonato, hidróxido, cloreto, fosfato,lactato, gluconato, e/ou citrato. Preferivelmente a composição compreendepelo menos 0,1% em peso de cálcio com base em peso seco da composição,preferivelmente pelo menos 0,25% em peso, o mais preferivelmente pelomenos 0,4% em peso. Preferivelmente a composição compreende menos que5% em peso de cálcio com base em peso seco da composição, preferivelmentemenos que 2% em peso, mais preferivelmente menos que 1% em peso.Composição nutricional

A presente composição é particularmente apropriada paraprover as exigências nutricionais diárias de um bebê com a idade abaixo de 36meses, particularmente um bebê com a idade abaixo de 24 meses, ainda maispreferivelmente um bebê com a idade abaixo de 18 meses, o maispreferivelmente abaixo de 12 meses de idade. Assim, a presente composiçãocompreende um componente de lipídeo, proteína e carboidrato digerível emque o componente de lipídeo provê preferivelmente de 35 a 55% das caloriastotais, o componente de proteína preferivelmente provê de 5 a 15% dascalorias totais e o componente de carboidrato digerível preferivelmente provêde 30 a 60% das calorias totais. Preferivelmente, a presente composiçãocompreende um componente de lipídeo provendo de 40 a 50% das caloriastotais, um componente de proteína provendo de 6 a 12% das calorias totais eum componente de carboidrato digerível provendo de 40 a 50% das caloriastotais. Quando na forma líquida, por exemplo, um líquido pronto paraconsumo, a composição preferivelmente compreende de 2,1 a 6,5 g de lipídeopor 100 ml, mais preferivelmente de 3,0 a 4,0 g por 100 ml. Com base noPeSoiSeco a presente composição preferivelmente compreende de 12,5 a 40%em peso de lipídeo, mais preferivelmente de 19 a 30% em peso.

A quantidade de ácidos graxos saturados está preferivelmenteabaixo de 58% em peso com base nos ácidos graxos totais, maispreferivelmente abaixo de 45% em peso. A concentração de ácidos graxosmonoinsaturados está preferivelmente na faixa de 17 a 60% com base no pesode ácidos graxos totais. A presente composição não é leite materno humano.A presente composição preferivelmente compreende (i) lipídeo vegetal e/ougordura animal (não humana); e/ou (ii) proteína vegetal e/ou proteína de leiteanimal (não humano). Exemplos de proteína de leite animal são proteínas desoro de leite de leite de vaca e proteína de leite de cabra. A presentecomposição preferivelmente não compreende um inibidor de proteinase,preferivelmente não compreende um inibidor de tripsina, inibidor dequimotripsina ou inibidor de elastase. A presente composição não é leitehumano.

A presente composição preferivelmente compreende pelomenos 50% em peso de proteína derivada de leite não humano com base naproteína total, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso.Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos 50%) empeso de proteína derivada de leite de vaca com base na proteína total, maispreferivelmente pelo menos 90% em peso. Preferivelmente, a presentecomposição compreende soro de leite ácido e/ou soro de leite doce com umaconcentração reduzida de glicomacropeptídeo. Preferivelmente, a presentecomposição compreende proteína derivada de β-caseína e/ou a-lactalbumina.A presente composição preferivelmente compreende proteínas de caseína e desoro de leite em uma relação em peso caseína:soro de leite de 10:90 a 90:10,mais preferivelmente 20:80 a 80:20. O termo proteína como usado na presenteinvenção refere-se à soma de proteínas, peptídeos e aminoácidos livres. Apresente composição preferivelmente contém de 1,5 a 3,0 g de proteína/100kcal, preferivelmente entre e 1,8 e 2,25 g/100 kcal, ainda maispreferivelmente entre e 1,8 e 2,0 g/100 kcal.

A presente composição é preferivelmente administrada naforma líquida. A fim de atender às exigências calóricas do bebê, a composiçãopreferivelmente compreende de 50 a 200 kcal/100 ml de líquido, maispreferivelmente de 60 a 90 kcal/100 ml de líquido, ainda mais preferivelmentede 60 a 75 kcal/100 ml de líquido. Esta densidade calórica assegura umarelação ótima entre água e o consumo de calorias. A osmolaridade da presentecomposição está preferivelmente entre 150 e 420 mOsmol/1, maispreferivelmente de 260 a 320 mOsmol/1. A osmolaridade baixa visa reduzir atensão gastrointestinal. A tensão pode induzir a obesidade.

Preferivelmente a composição está em uma forma líquida, comuma viscosidade abaixa de 35 cps como medido em um viscosímetro deBrookfield a 20°C em uma taxa de cisalhamento de 100 s"1. Apropriadamente,a composição está em forma de pó, que pode ser reconstituído com água paraformar um líquido, ou em uma forma concentrada líquida, que deve serdiluída com água.

Quando a, composição é uma forma líquida, o volumeadministrado preferido em uma base diária está na faixa de cerca de 80 a 2500ml, mais preferivelmente a cerca de 450 a 1000 ml por dia.Bebês

Adipócitos, incluindo adipócitos viscerais, proliferam duranteos primeiros 36 meses de vida assim como (mais limitado) na puberdade. Aquantidade de adipócitos é um determinante importante no grau de obesidadenos anos vindouros da vida. Assim, a presente composição é administrada àbebê durante os primeiros 3 anos de vida. Verificou-se que há umapredominância de proliferação de adipócitos (visceral) nos primeiros 12meses de vida (com um ótimo em proliferação de adipócito perinatal). Assim,é particularmente preferido que a presente composição seja administrada àbebê neste período de vida. A presente composição é assim vantajosamenteadministrada a um humano de 0-24 meses, mais preferivelmente a umhumano de 0-18 meses, o mais preferivelmente a um humano de 0-12 meses.

A presente invenção particularmente visa evitar a obesidade nos anosvindouros da vida e não é preferivelmente um tratamento para obesidade.Assim, a presente composição é preferivelmente administrada a um bebê nãosofrendo de obesidade ou de obesidade na infância, particularmente um bebêobeso, mais preferivelmente um bebê que não sofre de sobrepeso. A presentecomposição é preferivelmente administrada oralmente à bebê.

Aplicação

A presente invenção também visa evitar a ocorrência deobesidade na idade acima de 36 meses, particularmente para evitar aobesidade na idade acima de 8 anos, particularmente acima de 15 anos, maisparticularmente acima de 18 anos.

Preferivelmente, a composição é usada para evitar a obesidade,mais preferivelmente a obesidade central (isto é, obesidade), porqueespecialmente a obesidade central está relacionada com os distúrbios desaúde, como doenças cardiovasculares, hipertensão e diabete.

Neste documento e em suas reivindicações, o verbo"compreender" e suas conjugações é usado em seu sentido não limitativo parasignificar que itens após a palavra são incluídos, mas itens especificamentenão mencionados não são excluídos. Além disso, a referência em umelemento pelo artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade deque mais de um do elemento está presente, salvo se o contexto claramenterequerer que seja um e somente um dos elementos. O artigo indefinido "um"ou "uma" assim geralmente significa "pelo menos um".

EXEMPLOS

Exemplo 1: Efeito de programação de lipídeos na dieta em tecido gordurosodo adulto

A ninhada de fêmeas com crias C57/BL6 foi padronizada nodia 2 pós-natal a ninhadas de 6 filhotes (4M e 2F) por fêmea. As fêmeas comcrias foram alimentadas com a dieta experimental do dia 2 em diante até odesmame. A composição de lipídeos do leito de camundongo reflete acomposição de gordura da dieta. Após o desmame, os camundongos machosforam alojados em pares e a dieta experimental foi continuada até o dia 42quando todos os filhotes foram alimentados com a mesma dieta contendotoicinho e colesterol extra (1%).

As dietas experimentais que foram usadas foram: 1) dieta deLC-PUFA (óleo de peixe de atum); 2) dieta de baixo teor de LA, baixo teor deLA/ALA (óleo de manteiga; baixo teor de óleo de canola, teor elevado deTrisun 80, sem óleo de palma); 3) dieta MCFA; 4) dieta de controle(quantidades similares de óleo de canola, óleo de coco e óleo de palma). Acomposição de ácido graxo das dietas é apresentada na tabela 2. No dia 42,todos os camundongos mudaram para uma "dieta de cafeteria"compreendendo 10% em peso de lipídeo (3% em peso de gordura de toicinhoe 1% em peso de colesterol) até dia 98. Os camundongos foram pesados duasvezes uma semana. A ingestão de ração foi determinada uma vez uma semanadurante o experimento completo. Para determinar a composição corporal (istoé, massa de gordura (FM) e massa sem gordura (FFM)), varreduras DEXA(absorbiometria de raios-dias de energia dupla) foram realizadas sob anestesiageral a 6, 10 e 14 semanas de idade, 42, 70 e 98 dias após o nascimento,respectivamente, por densitometria usando uma imagem PIXImus (GE Lunar,Madison, WI, USA). Na idade de 14 semanas, os camundongos machosforam sacrificados e plasma, gordura epididimal, gordura renal, pâncreas,fígado e rins foram dissecados e pesados.

Resultados: Não foram observados efeitos sobre o crescimentoe ingestão de alimentos durante o período experimental entre os grupos(dados não mostrados). No entanto, o desenvolvimento de massa de gordura(determinado com DEXA) não foi diferente no dia 42 (final do período deintervenção de dieta). No entanto, um tratamento subseqüente com uma dietade cafeteria (com elevado teor em ácidos graxos saturados) entre 42 dias e 98dias de todos grupos resultou em claras diferenças na composição corporal nofim do experimento (98 dias), ver tabela 3. A massa de gordura foi reduzidaquando os filhotes receberam uma dieta de LC-PUFA, MCFA ou baixo teorde LA, baixo teor de LAJALA no início da vida, comparado com a dieta decontrole. Além disso, as dietas no início da vida tinham um efeito marcantesobre a distribuição de gordura no corpo. Demonstrou-se que a relação dagordura subcutânea: visceral (medida por gordura epididimal e renal,respectivamente) em camundongos adultos no dia 98 foi aumentada em 14%no grupo LC-PUFA e 32% no grupo de baixo teor de LA, mas não foiaumentado no grupo MCFA comparado ao grupo de controle, ver tabela 3.

Isto demonstrou que a massa de gordura visceral nos anos vindouros da vidaclaramente é diminuída por um início de vida com uma dieta com elevadoteor de LC-PUFA e/ou baixo teor de LA e/ou baixo teor de LA/ALA. Assim,conclui-se que estas composições de gordura programa e/ou imprimem ocorpo para alcançar uma composição de gordura corporal mais saudável nosanos vindouros da vida. Assim, conclui-se que estas composições de gorduraprograma e/ou imprimem o corpo para evitar obesidade nos anos vindourosda vida.

Tabela 2: Composição de ácido graxo das dietas

<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>

Tabela 3: Desenvolvimento% de gordura de massa corporal total em tempo e

relações de gordura subcutânea (epididimal) e central (renal)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 2: Fosfolipídeos afetam beneficamente a sensibilidade a insulina

Composições nutricionais: Uma fórmula para bebês completacom fosfolipídeos adicionados extras (0,2 g/100 ml) foi fabricada usando umconcentrado de leitelho /soro de manteiga comercialmente disponíveis de Lactaliscomo fonte. Uma fórmula para bebês com uma composição comparável, mas semfosfolipídeos adicionados foi usada como controle. A concentração defosfolipídeos adicionados foi de cerca de 6,3% em peso com base nos lipídeostotais na fórmula experimental e a cerca de 0,75% em peso com base nos lipídeostotais na fórmula de controle. A composição experimental compreendia cerca de1,4% em peso esfingomielina com base nos lipídeos totais e a cerca de 4% empeso de colesterol com base nos lipídeos totais. A quantidade de esfingomielina ecolesterol foi negligenciável na fórmula de controle.

Métodos: 20 ratos Wistar machos, adultos, (com idade de 20semanas no início da experiência) foram alojados individualmente. Após umperíodo de jejum de 4 h, 10 animais foram alimentados 2 ml de umacomposição. Três composições diferentes foram testadas em um projetocruzado (experiências separadas por uma semana). I) fórmula para bebêspadrão, ii) fórmula compreendendo fosfolipídeos. Subseqüentemente,amostras de sangue (200 μl) foram coletadas em tubos resfriadosheparinizados a t=0, 5, 10, 15, 30, 60 após a alimentação. Subseqüentemente,plasma foi separado após centrifugação (10 min, 5000 rpm) e armazenado a -20°C até análise. Insulina no plasma foi medida por radioimunoteste (RIA, deLinco Research) de acordo com as instruções dos fabricantes com a seguinteconfiguração: todos os volumes de teste foram reduzidos quatro vezes.

Resultados: A área sob a curva (AUC) de insulina foi menorem ratos alimentados com fórmula contendo fosfolipídeo do que em ratosalimentados com a fórmula padrão. (Tabela 4). Administração de uma fórmulacompreendendo fosfolipídeo, esfingolipídeo e/ou colesterol resultou em níveis deinsulina pós-pradiais e cinética mais similares com as previamente observadascom leite humano. Os níveis diminuídos de insulina indicam aumentadasensibilidade de insulina, que se acredita contribui para a prevenção de obesidade,especialmente obesidade central, nos anos vindouros da vida.

Tabela 4: Efeitos de fosfolipídeos em área pós-prandial sob a curva deinsulina.

<table>table see original document page 32</column></row><table>Exemplo 3: Glicose/insulina e oligossacarídeos não digeríveis no sangue

Animais e tratamento: Ratos Wistar machos adultos (n = 7)receberam uma carga de fibras GOS, carga de celulose ou água via umacânula gástrica no dia 1. Uma carga de bolo de 6 ml foi administrada de modoigual a 50% de sua ingestão de fibras diária; a fibra GOS usada foitransgalacto-oligossacarídeos obtidos de Elix' ou (Borculo Domo). Fibra foidissolvida em água. Cerca de 24 h depois (no dia 2), um teste de tolerância aglicose oral foi realizado e a glicose pós-prandial e curso de insulina forammonitorados durante 120 min quando da injeção intragástrica de uma carga decarboidratos (2 g/kg de peso corporal). Para esta finalidade, as amostras desangue foram retiradas repetidas vezes via uma cânula na veia jugular. Ainjeção intragástrica de água ou uma solução de celulose em água no dia 1serviu como controle. Como a preparação de fibras GOS consistia de 50% decarboidratos digeríveis (principalmente lactose), as duas injeções de controleforam co-administradas com carboidratos para corrigir este fato.

Resultados: pré-tratamento com fibras de GOS diminuiclaramente a quantidade de insulina secretada, resultando em valores de AUCincrementais menores significantes (p<0,05). Os níveis de glicose no sanguenão foram afetados significantemente. Pré-tratamento com celulose ou águanão modulam a secreção de insulina, ver tabela 5.

Tabela 5: Níveis de insulina e glicose em ratos.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 4: Nutrição de bebês

Nutrição de bebês compreendendo um componente de lipídeoprovendo 48% das calorias totais, um componente de proteína provendo 8%de calorias totais e um componente de carboidrato digerível provendo 44%das calorias totais; (i) o componente de lipídeo compreendendo com base nosácidos graxos totais: 14% em peso de LA; 2,6% em peso de ALA, 3,7% empeso MCFA; 0,2% em peso DHA, 0,05% em peso EPA; 0,02% em pesoDPA, 0,35% AA, 0,03% em peso DHGLA. Com base na gordura total, acomposição compreende cerca de 0,75% em peso de fosfolipídeos de soja e >0,005% em peso de colesterol. (ii) o componente de carboidratocompreendendo 50,9 gramas de lactose/100 gramas em pó; 5,22 g de galacto-oligossacarídeos com DP 2-6 e 0,58 g de fruto-oligossacarídeos com DP 7-60;(ii) o componente de proteína compreendendo proteína de leite de vaca,incluindo caseína. Além disso, a composição compreende 73 mg de colina e5,6 mg UMP por 100 g de peso seco. A composição compreende 364 mg decálcio por 100 g de peso seco. A composição compreende vitaminas eminerais de acordo com diretrizes EU. O rótulo da embalagem desta nutriçãopara bebês indica que a nutrição evita o desenvolvimento de obesidade.

Claims

1. Uso de uma composição compreendendo um lipídeo,proteína e componente de carboidrato digerível, em que o componente lipídeocompreende:(i) ácido linoleico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em umarelação em peso de LAJALA entre 2 e 7;(ii) menos que 15% em peso de LA com base nos ácidosgraxos totais, e(iii) pelo menos 1% em peso ALA, com base nos ácidosgraxos totais,e em que a composição ainda compreende pelo menos umselecionado dentre o grupo consistindo de:(a) 3-50% em peso de ácidos graxos de cadeia média (MCFA)com base nos ácidos graxos totais, e(b) ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa n-6 (LC-PUFA) e LC-PUFA n-3, em uma relação em peso abaixo de 1,5, de 0,02 a-0,8% em peso LC-PUFA n-6, com base nos ácidos graxos totais e pelo menos-0,2% em peso de LC-PUFA n-3 com base nos ácidos graxos totais,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de umacomposição nutricional a ser administrada a um bebê não obeso com umaidade abaixo de 36 meses para a prevenção de obesidade.

2. Uso de uma composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a composição compreende(i) 3-50% em peso de ácidos graxos de cadeia média (MCFA)com base nos ácidos graxos totais,(ii) ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa n-6 (LC-PUFA) e LC-PUFA n-3, em uma relação em peso abaixo de 1,5;(iii) de 0,02 a 0,8% em peso de LC-PUFA n-6, com base nosácidos graxos totais e(iv) pelo menos 0,2% em peso de LC-PUFA n-3 com base nosácidos graxos totais.

3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de ser para prevenir o desenvolvimentode obesidade nos anos vindouros na vida e/ou para prevenir odesenvolvimento de obesidade quando a referido bebê tem uma idade acimade 36 meses.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende:(a) 0,5 a 20% em peso de fosfolipídeos com base em gorduratotal,(b) 0,5 a 20% em peso de esfingolipídeos com base emgordura total,(c) 0,005 a 10% em peso de colesterol com base em gorduratotal, e/ou(d) 0,035 a 1% em peso de colina com base no peso seco dacomposição e 0,001 a 0,1% em peso de uridina com base no peso seco dacomposição.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o componente lipídeo provê 35 a 55% das calorias totais, o componente proteína provê 5 a 15% das caloriastotais e o componente de carboidrato digerivel provê 30 a 60% das caloriastotais.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição provê 60-90kcal/100 ml.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de ser para a prevenção dodesenvolvimento de obesidade quando referido humano tem uma idade acimade 12 anos.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição nutriçional éadministrada a um bebê com a idade abaixo de 12 meses.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreendepelo menos 0,5% em peso de pelo menos um oligossacarídeo solúvel, nãodigerível, com base no peso seco da composição.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelomenos 0,5% em peso de pelo menos um oligossacarídeo solúvel, nãodigerível, selecionado dentre o grupo consistindo de fruto-oligossacarídeos(incluindo inulina), galacto-oligossacarídeos (incluindo transgalato-oligossacarídeos), gluco-oligossacarídeos (incluindo gentio-, nigero- eciclodextrina-oligossacarídeos), arabino-oligossacarídeos, manano-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, fuco-oligossacarídeos,arabinogalacto-oligossacarídeos, glucamano-oligossacarídeos, galactomano-oligossacarídeos, ácido siálico compreendendo oligossacarídeos eoligossacarídeos de ácido urônico.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreendegalacto-oligossacarídeos.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreendefruto-oligossacarídeos.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelomenos 0,3% em peso de cálcio com base no peso seco da composição.