BRPI0620465A2

BRPI0620465A2 - uso de uma composição

Info

Publication number: BRPI0620465A2
Application number: BRPI0620465-1A
Authority: BR
Inventors: Renate Maria Louise Zwijsen; Gelske Speelmans; Der Beek Eline Marleen Van; Guenther Boehm
Original assignee: Nutricia Nv
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-11-16
Also published as: EP1962823A2; PL1962823T3; US20120121757A1; EP1962823B1; AU2006327997B2; US20110136732A1; AU2006327995B2; EP2305049A1; WO2007073194A2; WO2007073192A3; ES2537080T3; RU2444210C2; EP1962617A2; WO2007073193A3; US20090186803A1; RU2008130370A; CA2634117A1; HUE026440T2; EP1973424B1; AU2006327996A1

Abstract

USO DE UMA COMPOSIçãO. A presente invenção diz respeito a um método para evitar obesidade no fim da vida pela administração de uma certa composição nutricional a um bebê com a idade entre O e 36 meses.

Description

"USO DE UMA COMPOSIÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito à prevenção obesidade no fim da vida pela administração de uma composição nutricional particular os bebês não obesos com a idade abaixo de 3 anos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A alimentação no peito é o método preferido de alimentar bebês. Entretanto, existem circunstâncias que tornam a alimentação no peito impossível ou menos desejável. Naqueles casos, as fórmulas infantis são uma boa alternativa. A composição de fórmulas infantis modernas é adaptada de uma tal maneira que esta encontra muitos dos requerimentos nutricionais especiais do bebê que cresce e se desenvolve rápido.

Ainda, parece que melhoras podem ser feitas com respeito à constituição das fórmulas do leite infantil. Por exemplo, pouco é conhecido sobre os efeitos dos ingredientes nas fórmulas infantis na obesidade no fim da vida. A presente invenção diz respeito a uma tal saúde futura.

O WO 2005063050 descreve um método de aumentar a massa corporal magra e reduzir a massa corporal adiposa em bebês administrando-se a um bebê, termo ou pré-termo, uma fórmula nutricional que compreende uma fonte de DHA e ARA. O WO 2006057551 diz respeito a uma nutrição infantil que compreende pelo menos um inibidor de protease, um processo para a preparação de uma tal nutrição infantil e uso da nutrição infantil para o tratamento e/ou prevenção da obesidade na infância e distúrbios secundários que resultam da obesidade na infância. O WO 03005836 descreve produtos dietéticos para bebês, a nutrição infantil e adulta que possui níveis adequados e taxas de ácidos graxos de cadeia média e ácidos graxos omega- poliinsaturados. O consumo destes produtos dietéticos pode contribuir para a prevenção da obesidade em indivíduos em desenvolvimento e pode contribuir com uma redução da massa adiposa corporal em indivíduos que estão tentando perder peso ou reduzir a massa adiposa corporal (por exemplo, indivíduos obesos). O WO 2006069918 descreve um método de reduzir continuamente o nível circulante de fator de desenvolvimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) nos primeiros poucos meses da vida de um bebê pela administração ao bebê de uma composição nutricional que compreende proteínas em uma quantidade tal que a composição contenha menos do que 2,25 g de proteína por 100 kcal. Como o IGF-1 é conhecido ser um ponto de controle chave na regulação nutricional do desenvolvimento, isto pode oferecer um método de reduzir o risco de desenvolver obesidade posterior na vida. Aillaud et al, 2006, Progress in Lipid research 45:203-206, debate o papel dos ácidos poliinsaturados n-6 no desenvolvimento de tecido adiposo excessivo e relação com a obesidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Durante a infância, a gordura corporal, especialmente gordura subcutânea, tem a função importante de manter uma temperatura corporal adequada e armazenar energia. Portanto, não é desejável, no geral, reduzir a massa adiposa corporal em bebês, porque isso pode interferir com o bom crescimento e desenvolvimento. Em conseqüência, um objetivo principal da presente invenção é projetar uma nutrição a ser administrada a um bebê, que garante a manutenção da composição corporal normal, crescimento e desenvolvimento durante a infância mas que reduz o acúmulo de massa adiposa corporal em excesso no fim da vida (isto é após a infância), preferivelmente durante a adolescência e/ou idade adulta.

Os inventores, experimentalmente, testemunharam que administrando-se a nutrição, precocemente na vida em que o componente de lipídeo tem o teor relativamente baixo de ácido linolênico (LA) e em que a razão de ácido linolênico / ácido alfa-linolênico (LA/ALA) é baixa, resulta em um acúmulo de massa adiposa diminuída, particularmente um acúmulo de massa adiposa viceral diminuída, mais tarde na vida. Nestes experimentos, os camundongos receberam nutrição específica (inferior em LA e inferior em LA/ALA) precoce na vida, enquanto um grupo de controle não recebe a nutrição específica. No estágio no fim da vida, grupos de animais receberam a mesma dieta rica em gordura saturada. Surpreendentemente, nenhum efeito no desenvolvimento e massa adiposa corporal total foi observado durante o estágio da infância, mas, em comparação com o grupo de controle, uma massa adiposa corporal total diminuída e especificamente uma massa adiposa viceral diminuída, foi observada em camundongos no estágio de adolescência e adulto da vida que foram alimentados nesta nutrição experimental durante a infância. O resultado dos experimentos é indicativo do efeito da composição nutricional infantil no desenvolvimento de obesidade no fim da vida, particularmente em uma idade acima de 36 meses, isto é, durante a infância (idade de 3 a 12 anos), adolescência (idade de 13 a 18 anos) e idade adulta (idade acima de 18 anos).

A presente invenção, desta maneira, diz respeito a um método para evitar o desenvolvimento de obesidade de um bebê humano com uma idade acima de 36 meses, em outras palavras para evitar o desenvolvimento de obesidade no fim da vida, o dito método compreendendo a administração a um bebê abaixo de 36 meses de idade, uma composição nutricional que compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível em que o componente de lipídeo compreende ácido linoleico (LA) e ácido alfa- linolênico (ALA) em uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7; menor que 15% em peso de LA com base nos ácidos graxos totais e pelo menos 1% em peso de ALA com base em ácidos graxos totais.

Para certas jurisdições, a invenção também é descrita como o uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível em que o componente de lipídeo compreende (i) ácido linolênico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em uma razão em peso de LAJALA entre 2 e 7; (ii) menos do que 15% em peso de LA com base em ácidos graxos totais e (iii) pelo menos 1% em peso ALA com base em ácidos graxos totais, para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê (não obeso) com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de obesidade. A invenção é preferivelmente descrita como uma composição a ser administrada a um humano não obeso com a idade abaixo de 36 meses, a dita composição que compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidratos digestíveis, em que o componente de lipídeo compreende ácido linolênico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7; menos do que 15% em peso LA com base em ácidos graxos totais e acima de 1% em peso ALA com base em ácidos graxos totais para evitar o desenvolvimento de um distúrbio, particularmente obesidade, quando o dito humano tem uma idade acima de 36 meses.

Além disso, os inventores reconheceram que projetaram uma nutrição infantil que é deficiente em LA e com uma taxa baixa de LA/ALA a fim de evitar a obesidade no fim da vida pode deteriorar a biodisponibilidade e incorporação de LA nos ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa n-6 (LC-PUFA) eu são biossintetizados a partir de LA, tais como ácido araquidônico (AA), em membranas de tecidos neurológicos, tais como cérebro e retina. LA e particularmente AA são um importante precursor de fosfolipídeos cerebrais e, portanto, de importância maior em bebês, particularmente, para o desenvolvimento do sistema visual, o cérebro, inteligência e habilidades cognitivas (no fim da vida). A fim de evitar os efeitos colaterais do LA inferior é importante para estimular a formação de membrana e incluindo os componentes, que suporta o desenvolvimento de membrana no cérebro e outros tecidos neurológicos. Em conseqüência, a presente invenção fornece um nutrição de LA deficiente que reduz o acúmulo de massa adiposa corporal em excesso no fim da vida (isto é, após a infância) e que compreende pelo menos um selecionado de (i) fosfolipídeos; (ii) esfmgolipídeos; (iii) colesterol e/ou (iv) uridina e colina. A inclusão deste componente na presente fórmula de LA inferior intensifica a biodisponibilidade de PUFA, particularmente n-6 PUFA, para a incorporação em membranas e/ou diminui a oxidação de PUFA n-6 (LC-). A mistura de uridina e colina aumenta a formação de fosfolipídeos. Em conseqüência, incluindo um ou mais destes componentes estimula vantajosamente um desenvolvimento cerebral ótimo assim como este aumenta as quantidades de fosfolipídeos de membrana por célula, quando incluídos na presente composição de LA inferior. Ainda é um objetivo da presente invenção fornecer uma fórmula de LA inferior que dá uma resposta à insulina inferior.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece o uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível em que o componente de lipídeo compreende:

(i) ácido linolênico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7;

(ii) menos do que 15% em peso LA com base em ácidos graxos totais e

(iii) pelo menos 1% em peso ALA com base em ácidos graxos totais,

e em que a composição ainda compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste de

(a) 0,5 a 20% em peso fosfolipídeos com base na gordura total;

(b) 0,5 a 20% em peso esfmgolipídeos com base na gordura total;

(c) 0,005 a 10% em peso colesterol com base na gordura total;

e

(d) 0,035 a 1% em peso de colina com base em peso seco da composição e 0,001 a 0,1% em peso de uridina com base em peso seco da presente composição,

para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê (não obeso) com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de obesidade.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece o uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína, carboidrato digerível (por exemplo, a presente composição de LA baixa) e colesterol para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de doença cardiovascular, aterosclerose e/ou níveis de colesterol sangüíneo no fim da vida. Obesidade

A presente composição é administrada a um bebê não humano não obeso com a idade abaixo de 36 meses, preferivelmente abaixo de 18 meses, mais preferivelmente abaixo de 12 meses, ainda mais preferivelmente abaixo de 6 meses. Preferivelmente, a presente composição é administrada a um ser humano sem sobrepeso com a idade abaixo de 36 meses, preferivelmente abaixo de 18 meses, mais preferivelmente abaixo de 12 meses, ainda mais preferivelmente abaixo de 6 meses de idade. A ausência ou a presença de obesidade e/ou sobrepeso em um bebê pode ser adequadamente determinado por um médico. Tipicamente, um bebê não obeso abaixo de 36 meses de idade tem o peso-para-comprimento específico do sexo abaixo de 95° percentil, mais preferivelmente abaixo do 85° percentil. Os percentis de peso-para-altura específicos do sexo foram publicados por Center for Disease Control and Prevention (CDC) em 2000.

Da mesma maneira, a presença ou a ausência de obesidade e/ou sobrepeso em um paciente humano de 36 meses de idade pode ser facilmente determinado por um médico e/ou com os percentis de peso-para- altura específico do sexo publicado pelo CDC. Os problemas relacionados com a saúde são especialmente associados com uma firma especial e obesidade, isto é, obesidade central. Preferivelmente, a composição é usada para evitar a obesidade central no fim da vida. O termo 'obesidade central' refere-se a uma condição massa adiposa visceral aumentada. Uma circunferência de cintura acima de 102 cm no homem adulto ou acima de 88 cm em mulher adulta indica obesidade central. Para bebês de 3 a 19 anos de idade, graus apropriados para circunferências de cintura dependentes de idade e do sexo podem ser encontradas em Taylor et al, 2000 Am J Clin Nutr 72:490-495. Composição de LA baixa

Aqui, LA refere-se ao ácido linolênico (18:2 n6); ALA refere- se ao ácido a-linolênico (18:3 n3); LC-PUFA refere-se aos ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa e/ou cadeias de acila que compreendem pelo menos 20 átomos de carbono na cadeia de acila graxa e com 2 ou mais ligações insaturadas; DHA refere-se ao ácido docosaexaenóico (22:6, n3); EPA refere-se ao ácido eicosapentaenóico (20:5 n3); ARA refere-se ao ácido araquidônico (20:4 nó); DPA refere-se ao ácido docosapentaenóico (22:5 n3) e DHGLA refere-se ao ácido diomogamalinolênico (20:3 nó). Os ácidos graxos de cadeia média (MCFA) refere-se ais ácidos graxos e/ou cadeias de acila com um comprimento de cadeia de 6, 8 ou 10 átomos de carbono. O MCFA também pode ser referido aos triglicerídeos de cadeia média (MCT).

Os presente inventores observaram que as composições específicas que tem uma taxa de LAJALA inferior e que são inferiores em LA evita a ocorrência de obesidade, especialmente obesidade central. Particularmente, a administração da composição nutricional que compreende (i) uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7 e (ii) um teor de LA inferior (< 15% em peso com base em ácidos graxos totais), resultou em uma obesidade diminuída no fim da vida.

A presente composição compreende lipídeo. O LA deve estar presente em uma quantidade suficiente a fim de promover um crescimento e um desenvolvimento saudável, ainda, em uma quantidade tão baixa quanto possível para evitar a ocorrência de obesidade no fim da vida. A composição ainda compreende menos do que 15% em peso de LA com base em ácidos graxos totais, preferivelmente entre 5 e 14,5% em peso, mais preferivelmente entre 6 e 12% em peso. Com base no peso seco total da composição, a presente composição preferivelmente compreende 1,5 a 5% em peso de LA. Quando na forma líquida, por exemplo, como fórmula pronta para beber, o teor de LA está preferivelmente entre 0,2 e 0,55 g de LA por 100 ml da composição líquida. O LA preferivelmente fornece entre 4 a 8% de calorias totais na presente composição.

ALA deve estar presente em uma quantidade suficiente para promover um crescimento e um desenvolvimento saudável do bebê. A presente composição, portanto, compreende pelo menos 1,0% em peso com base em ácidos graxos totais. Preferivelmente, a composição compreende pelo menos 1,6% em peso ALA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente pelo menos 2,0% em peso. Preferivelmente, a composição compreende menos do que 10% em peso ALA, mais preferivelmente menos do que 5,0% em peso com base em ácidos graxos totais. Com base no peso seco total da composição a presente composição preferivelmente compreende pelo menos 0,10% em peso ALA, preferivelmente entre 0,10 e 0,8% em peso ALA. Quando na forma líquida, por exemplo, como fórmula pronta para beber, o teor de ALA é, preferivelmente, pelo menos 30 mg de ALA por 100 ml da composição líquida, preferivelmente, entre 50 e 150 mg de ALA por 100 ml.

A taxa em peso LA/ALA deve ser bem equilibrada a fim de evitar obesidade, especialmente obesidade central, enquanto, ao mesmo tempo garantindo um crescimento e desenvolvimento normal. A razão apropriada foi observada pelos presentes inventores. A presente composição compreende uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7, mais preferivelmente entre 3 e 6, ainda mais preferivelmente entre 4 e 5,5, ainda mais preferivelmente entre 4 e 5. O componente de lipídeo compreende menos do que 15% em peso LA com base em ácidos graxos totais e uma taxa de LA/ALA de 2 a 7.

MCFA & LC-PUFA

Também, n-3 LC PUFA foi observado reduzir tanto obesidade quanto obesidade central no fim da vida e MCFA foram observados reduzir apenas a obesidade geral no fim da vida apenas. Esta descoberta ainda permite o desenvolvimento de uma composição ótima, que preferivelmente compreende MCFA, mas não em quantidades excessivas, isto é, entre 3 e 50% em peso com base no peso total de ácidos graxos e/ou LC-PUFA incluindo n-6 LC PUFA mas com uma razão n-6 LC-PUFA/n-3 LC-PUFA baixa.

Os ácidos graxos de cadeia média (MCFA) são ácidos graxos e/ou cadeias de acila com um comprimento de cadeia de 6, 8 ou 10 átomos de carbono. Os presente inventores também observaram que MCFA contribui para uma massa adiposa reduzida no fim da vida. O LA é um ácido graxo essencial, significa que este não podem ser sintetizados dentro do corpo.

Como a presente composição compreende um teor de LA relativamente baixo, é importante que o LA incluído na presente composição não é convertido à energia (pela oxidação da gordura) e, portanto, não disponível para os propósitos anabólicos. Para reduzir a oxidação de LA na presente composição de LA, o MCFA pode ser adequadamente adicionado. O MCFA é facilmente mobilizado na corrente sangüínea para fornecer energia, em vez de ser armazenado como gordura e, desse modo, reduz a oxidação de LA.

Portanto, a presente composição preferivelmente compreende pelo menos 3% em peso de MCFA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente pelo menos 10% em peso, ainda mais preferivelmente 15% em peso. Os presente inventores observaram que o MCFA reduz a gordura corporal sem nenhuma preferência para a massa adiposa central. Portanto, a presente composição de LA baixa e LA/ALA baixa vantajosamente compreende menos do que 50% em peso MCFA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente menos do que 40% em peso, ainda mais preferivelmente menos do que 25% em peso.

Preferivelmente, a presente composição compreende LC- PUFA. Os presente inventores observaram que o LC-PUFA reduz a obesidade no fim da vida, mais preferivelmente obesidade central. Mais preferivelmente, a presente composição compreende n-3 LC-PUF A, ainda mais preferivelmente EPA, DPA e/ou DHA, ainda mais preferivelmente DHA. Foi observado que este n-3 LCPUFA diminui a obesidade.

Visto que uma concentração baixa de DHA, DPA e/ou EPA já é eficaz e o crescimento e o desenvolvimento normal são importantes, o teor de n-3 LC-PUFA na presente composição, preferivelmente não excede 15% em peso do teor de ácido graxo total, preferivelmente não excede 10% em peso, ainda mais preferivelmente não excede 5% em peso. Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos 0,2% em peso, preferivelmente pelo menos 0,5% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,75% em peso de n-3 LC-PUFA do teor de ácido graxo total. Pela mesma razão, o teor de EPA preferivelmente não excede 5% em peso do ácido graxo total, mais preferivelmente não excede 1% em peso, mas é preferivelmente pelo menos 0,025% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso do ácido graxo total. O teor de DHA preferivelmente não excede 5% em peso, mais preferivelmente não excede 1% em peso, mas é preferivelmente pelo menos 0,1%) em peso do ácido graxo total. O teor de DPA preferivelmente não excede 1% em peso, mais preferivelmente não excede 0,5% em peso do teor de ácido graxo total, mas é preferivelmente pelo menos 0,01% em peso do ácido graxo total. Preferivelmente como uma fonte de óleo celular simples n-3 LC-PUPA, preferivelmente, óleo algáceo, óleo fungico e/ou óleo microbiano é usado, visto que estas fontes de óleo têm um razão de EPA/DHA baixa, que resulta em um efeito anti-obesidade aumentado. Mais preferivelmente a presente composição compreende óleo de peixe (mais preferivelmente, óleo de atum). O óleo de peixe tem uma concentração de EPA mais alta que é vantajosa visto que EPA é o precursor de eicosanóides que tem um efeito anti-obesidade adicional.

Como o grupo de ácidos graxos n-6, especialmente, ácido araquidônico (AA) e LA como seu precursor, agem contra o grupo de ácido graxos n-3, especialmente DHA e EPA e ALA como seu precursor, a presente composição compreende quantidades relativamente baixas de AA. O teor de n-6 LC-PUFA preferivelmente não excede 5% em peso, mais preferivelmente não excede 0,8% em peso, mais preferivelmente não excede 0,75% em peso, ainda mais preferivelmente não excede 0,5% em peso com base em ácidos graxos totais. Visto que AA é importante em bebês para membranas funcionais ótimas, especialmente, as membranas de tecidos neurológicos, a quantidade de n-6 LC-PUFA é preferivelmente pelo menos 0,02% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente pelo menos 0,25% em peso. A presente composição preferivelmente contém menos do que 1% em peso AA com base em ácidos graxos totais. A presença de AA é vantajosa em uma composição baixa em LA visto que remedia a deficiência de LA. A presença de, quantidades preferivelmente baixas, de AA é benéfico na nutrição a ser administrada aos 25 bebês abaixo da idade de 6 meses, visto que para estes bebês, as fórmulas infantis são, no geral, apenas a fonte de nutrição.

A taxa em peso de n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA na presente nutrição infantil é preferivelmente baixa a fim de evitar obesidade no fim da vida. Preferivelmente, a composição compreende uma razão em peso de n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA abaixo de 1,5, mais preferivelmente abaixo de 1,0, ainda mais preferivelmente abaixo de 0,6.

LA, ALA, MCFA e/ou LC-PUPA são preferivelmente fornecidos como ácidos graxos livres, na forma de triglicerídeo, na forma de diglicerídeo, na forma de monoglicerídeo, na forma de fosfolipídeo ou como uma mistura de um ou mais do acima. Preferivelmente, a presente composição contém LC-PUFA na forma de triglicerídeo e/ou fosfolipídeo, ainda mais preferivelmente, forma de fosfolipídeo visto que LC-PUFA na forma de fosfolipídeo são melhor incorporados em membranas. Preferivelmente, a presente composição contém MCFA na forma de triglicerídeo.

Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos um, preferivelmente pelo menos duas fontes de lipídeo selecionadas do grupo que consiste de óleo de linhaça (óleo de semente de linho), óleo de semente de colza (incluindo óleo de colza, óleo de semente de colza ácido erúcico e óleo de canola), óleo de salvia, óleo de perilla, óleo de beldroega, óleo de lingonberry, óleo de espinheiro cerval do mar, óleo de cânhamo, óleo e girassol oléico superior, óleo de cártamo oléico alto, óleo de oliva, óleos marinhos, óleos microbianos, óleo de semente de groselha preta, óleo de echium, gordura de manteiga, óleo de coco e óleo de núcleo de palma. Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos um, preferivelmente pelo menos duas fontes de lipídeo selecionadas do grupo que consiste de óleo de linhaça, óleo de semente de colza, óleo de coco, óleo de girassol oléico alto, óleo de manteiga e óleo marinho.

A Tabela 1 dá características preferidas do componente de lipídeo da presente composição Tabela 1

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Fosfolipídeos, colesterol e esfingolipídeos

Visto que o é um ácido graxo essencial e n-6 LC-PUFA são componentes de membrana importantes (incluindo em membranas de tecido neurológico), a quantidade pequena de LA e opcionalmente n-6 LC-PUFA presente em uma composição da invenção são preferivelmente incorporadas em membranas celulares neurológicas de maneira tão eficiente quanto possível. Isto pode ser atingido fornecendo componentes de membrana lipídica, incluindo colesterol, fosfolipídeos e/ou esfingolipídeos na presente composição de LA baixa. A presença destes componentes aumenta a incorporação de PUFA, incluindo LA e n-6 LC-PUFA em membranas, desse modo, evitando a oxidação.

O termo fosfolipídeos como usado na presente invenção particularmente refere-se aos glicerofosfolipídeos. Os glicerofosfolipídeos são uma classe de lipídeos formados a partir de ácidos graxos esterificados aos grupos hidroxila em carbono-1 e carbono-2 da porção de glicerol de estrutura principal e um grupo de fosfato carregado negativamente ligado ao carbono-3 do glicerol por intermédio de uma ligação de éster e, opcionalmente, um grupo colina (no caso de fosfatidilcolina), um grupo serina (no caso de fosfatidilserina), um grupo de etanolamina (no caso de fosfatidiletanolamina), um grupo inositol (no caso de fosfatidilinositol) ou um grupo glicerol (no caso de fosfatidilglicerol) ligado ao grupo fosfato. Preferivelmente, a presente composição contém fosfatidilcolina (PC), fosfatidilserina, fosfatidilinositol e/ou fosfatidiletanolamina, mais preferivelmente pelo menos fosfatidilcolina.

Uma fonte preferida para fosfolipídeos, particularmente PC, é lecitina de soja, lipídeo de ovo e/ou gordura de leite ácido semi-desnatado. Em conseqüência a presente composição preferivelmente compreende lecitina de soja, lipídeo de ovo e/ou gordura de leite ácido semi-desnatado, mais preferivelmente lecitina de soja e/ou gordura de leite ácido semi-desnatado. Preferivelmente a presente composição compreende 0,5 a 20% em peso fosfolipídeos com base em lipídeo total, mais preferivelmente 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente 4 a 8% em peso. Como também observado pelos inventores, a administração oral de uma composição que compreende fosfolipídeos e/ou esfingolipídeos e/ou colesterol tem a vantagem adicional que esta diminui a resposta de insulina pós-prandial (ver o exemplo 2). Os níveis de insulina altos estimulam a absorção de glicose no tecido adiposo, resultando em uma massa de tecido adiposo aumentada. Em bebês, os níveis de insulina altos também contribuem com a proliferação de adipócito viceral aumentada, pelo menos, parcialmente devido à absorção de glicose aumentada. Portanto, a presente composição para bebês objetivou aumentar a obesidade no fim da vida, preferivelmente, compreende fosfolipídeos, esfingolipídeos e/ou colesterol, mais preferivelmente fosfolipídeos.

Preferivelmente a presente composição compreende de 0,5 a 20% em peso esfingolipídeos com base em lipídeo total, mais preferivelmente de 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente de 4 a 8% em peso. O termo esfingolipídeo como na presente invenção refere-se aos glicolipídeos com um amino álcool esfingosina. A cadeia principal de esfingosina é ligada por O a uma grupo superior (usualmente) carregado, tal como cadeia principal de etanolamina, serina ou colina. A cadeia principal também é amida ligada a um grupo de acila graxa. Os esfingolipídeos incluem esfingomielina, ceramidas e glicoesfingolipídeos. Preferivelmente, a presente composição contém esfingomielina e/ou glicoesfingolipídeos. Os glicoesfingolipídeos são ceramidas com um ou mais resíduos de açúcar em uma ligação β-glicosídica na posição de 1-hidroxila. Os glicoesfingolipídeos ainda podem ser sub- divididos em cerebrosídeos, globosídeos e gangliosídeos. Os cerebrosídeos têm uma glicose ou galactose simples na posição de 1-hidróxi, enquanto os gangliosídeos têm pelo menos três açúcares, um dos quais deve ser ácido siálico. As esfingomielinas têm uma molécula de fosforilcolina ou fosforoetanolamina esterificada ao grupo 1-hidróxi de uma ceramida. Preferivelmente, a presente composição contém gangliosídeos.

Preferivelmente, a composição compreende esfingolipídeos, mais preferivelmente esfingomielina e/ou gangliosídeos. Preferivelmente a presente composição compreende pelo menos um gangliosídeo selecionado do grupo que consiste de GM3 e GD3.

Preferivelmente a presente composição compreende 0,5 a 20% em peso (esfingolipídeos mais fosfolipídeos) com base em lipídeo total, mais preferivelmente 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente 4 a 8% em peso.

O colesterol dietético modula o metabolismo de lipídeo pelo estímulo do alongamento de cadeia das cadeias graxas de acila (fosfolipídeos, ácidos graxos livres; diglicerídeos e triglicerídeos). Afetando a conversão de ácidos graxos essenciais a seus sucessores de LC-PUPA, a produção de bloco de ligação de membrana essencial é aumentada e aumentado e, desta maneira, a síntese e a função de membranas neuronais no cérebro. Conseqüentemente, o uso de lipídeos essenciais para o metabolismo de energia é reduzido. Além disso, o colesterol é um bloco de construção essencial de membranas e é necessário para aumentar a síntese de membrana. O colesterol é, portanto, vantajosamente incluído em uma composição de LA baixa presente para evitar os efeitos colaterais do LA inferior na presente fórmula. Além disso, o colesterol dietético durante a infância inibe a síntese de colesterol endógeno e programa a síntese de colesterol endógeno a níveis mais baixos. Conseqüentemente, níveis reduzidos de colesterol sangüíneo no fim da vida serão atingidos. Isto resulta em uma queda no valor do colesterol LDL no sangue e um aumento de valor do colesterol HDL no sangue durante a adolescência e a vida adulta. Em conseqüência a presente invenção também fornece o uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína, carboidrato digerível e colesterol para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de doença cardiovascular, aterosclerose e/ou níveis altos de colesterol sangüíneo no fim da vida. Esta composição nutricional preferivelmente tem pelo menos parte do requerimento nutricional descrito no presente pedido, por exemplo, vantajosamente inclui o oligossacarídeo não digerível, lactose e/ou componente de lipídeo como descrito neste.

As fontes preferidas de colesterol são gordura do leite, gordura de leite ácido semi-desnatado, gordura do soro da manteiga e lipídeos de ovo. Em conseqüência a presente composição preferivelmente compreende gordura de leite ácido semi-desnatado, gordura de soro de manteiga e/ou lipídeos de ovo. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 0,005% em peso colesterol com base na gordura total, mais preferivelmente pelo menos 0,01% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso.

Preferivelmente a quantidade de colesterol não excede 10% em peso com base em lipídeo total, mais preferivelmente não excede 5% em peso, ainda mais preferivelmente não excede 1% em peso de lipídeo total. Mais preferivelmente a quantidade de colesterol é de 0,5 a 0,7% em peso com base em lipídeo total.

Preferivelmente a quantidade de colesterol não excede 1% em peso com base na gordura total, mais preferivelmente não excede 0,5% em peso.

Uridina e colina

Alternativamente, a presente composição LA baixa compreende uma fonte de uridina e colina. Em seres humanos que recebem a presente composição de LA baixa, a síntese de membrana intensificada é preferivelmente atingida fornecendo os dois precursores principais para fosfatidil colina ou outros fosfolipídeos de membrana principal no cérebro, isto é uma fonte de uridina e colina. A uridina é metabolizada à citidina e subseqüentemente fosforilada ao CTP; a colina é metabolizada à fosfocolina. Subseqüentemente, CTP e fosfocolina resulta na formação de CDP-colina, uma etapa chave no caminho de biossíntese de fosfolipídeo. Desta maneira, a combinação de uma fonte de uridina e colina estimula a biossíntese de fosfolipídeo. O aumento da síntese de fosfolipídeo causado pela suplementação de uridina e colina também intensifica a incorporação de ácidos araquidônicos e outros LC-PUPA nos fosfolipídeos principais no cérebro, tornando-o particularmente para contra-reagir com os efeitos colaterais da presente composição de baixo teor de LA.

Preferivelmente, a composição compreende uma fonte de uridina e colina. A colina é preferivelmente adicionada como cloreto de colina. A presente composição preferivelmente compreende cloreto de colina. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 0,035% em peso colina com base em peso seco da composição, mais preferivelmente pelo menos 0,045% em peso. Preferivelmente a presente composição compreende não mais do que 1% em peso de colina com base no peso seco total ou a presente composição, mais preferivelmente abaixo de 0,5% em peso, ainda mais preferivelmente abaixo de 0,1% em peso. A presença de colina tem a vantagem adicional que esta oxida gordura, resulta em um aumento da massa corporal magra e intensifica a liberação de gordura de sangue nas células. Colina tem a vantagem adicional de que esta é um excelente doador de metila. Em estágios de desenvolvimento rápido, tal como na infância, uma quantidade suficiente de doador de metila é importante para sustentar a diferenciação e a regulação e, desse modo, resultarem uma impressão metabólica apropriada por intermédio da metilação do DNA. Uma impressão metabólica apropriada é importante para evitar a obesidade no fim da vida. Portanto a composição da presente invenção, preferivelmente, compreende colina.

Em uma forma de realização preferida a presente composição compreende uridina na forma de um nucleotídeo, nucleosídeo e/ou base. Preferivelmente, a composição compreende de 0,001 a 0,1% em peso de uridina com base em peso seco da presente composição, mais preferivelmente de 0,002 a 0,05% em peso, mais preferivelmente de 0,002 a 0,025% em peso. Mais preferivelmente, a composição compreende uridina na forma de nucleotídeo. A uridina está preferivelmente na forma de monofosfato, difosfato ou trifosfato de nucleotídeo, mais preferivelmente, na forma de monofosfato de nucleotídeo. Os nucleotídeos de uridina podem ser monoméricos, diméricos ou poliméricos (incluindo RNA). Os nucleotídeos preferivelmente estão presentes como um ácido livre ou na forma de um sal, mais preferivelmente sal de monossódio. Preferivelmente, a presente composição compreende 5'-monofosfato de uridina e/ou sais destes (coletivamente abreviado a UMP), em sais de monossódio particulares destes. Preferivelmente, a composição compreende de 0,001 a 0,1% em peso de UMP com base no peso seco da presente composição, mais preferivelmente 0,002 a 0,05% em peso, mais preferivelmente 0,002 a 0,025% em peso. O UMP, preferivelmente, deve ser adicionado a uma composição em uma mistura de nucleotídeos.

Preferivelmente, a presente composição contém RNA de levedura, como uma fonte de UMP. Preferivelmente, a composição compreende UMP e colina. Preferivelmente, a composição compreende uma fonte de uridina, colina e fosfolipídeos. Preferivelmente, a composição compreende UMP, colina e fosfolipídeos. Esta combinação ainda estimula a formação de membrana e é, portanto, particularmente adequado para a inclusão na presente composição de LA baixa.

Oligossacarídeos não-digestíveis

Como já descrito acima, os altos níveis de insulina no sangue estimulam a absorção de glicose no tecido adiposo, resultando em uma massa de tecido adiposo aumentado. Em bebês, os níveis altos de insulina contribuem para a proliferação aumentada de adipócitos, pelo menos parcialmente devido à absorção de glicose aumentada e, desse modo, em uma chance aumentada de obesidade no fim da vida.

A presente composição, portanto, preferivelmente mantém os níveis de insulina baixos. Foi observado que os oligossacarídeos não digestíveis (NDO) que podem ser fermentados (particularmente galacto- oligossacarídeos) tem um efeito de revenimento da insulina no sangue e conseqüentemente contribui para uma mudança reduzida na obesidade no fim da vida.

Adicionalmente, também foi reconhecido que os bebês ingerem mais calorias quando alimentadas com mamadeira em comparação com uma situação onde a alimentação no peito ocorre. Além disso, uma característica composicional do componente de lipídeo como sugerido na presente invenção, a eficácia ainda pode ser melhorada pela redução da admissão calórica. A dosagem limitante da composição nutricional não é, entretanto, uma opção possível para bebês. Os presente inventores observaram que, para este propósito, vantajosamente, a presente composição compreende oligossacarídeos não digestíveis.

A fermentação destes oligossacarídeos não digestíveis, preferivelmente, galacto oligossacarídeos, ainda resulta na formação de acetato intestinal que é absorvido e entrará na circulação e no fígado, desse modo, que serve, vantajosamente como um precursor de alongamento de lipídeo e/ou estimula vantajosamente a conversão de LA ao AA.

Portanto, a presente composição preferivelmente compreende um presente componente de lipídeo e um oligossacarídeo não digerível que pode ser fermentado. A combinação do componente de lipídeo presente e o oligossacarídeos não digestíveis, reduz sinergisiticamente a obesidade no fim da vida. Preferivelmente, a presente composição compreende oligossacarídeos não digestíveis que tem um DP entre 2 e 60. A composição preferivelmente evita o início de resistência à insulina. O oligossacarídeo não digerível é, preferivelmente, selecionado do grupo que consiste de fruto-oligossacarídeos (incluindo insulina), galacto-oligossacarídeos (incluindo transgalacto- oligossacarídeos), glucooligossacarídeos (incluindo gentio-, nigero- e ciclodextrin-oligossacarídeos), arabino-oligossacarídeos, manan-o ligossacarídeos, xilo-o ligossacarídeos, fucooligossacarídeos, arabinogalacto- oligossacarídeos, glucomano-oligossacarídeos, galactomano-oligossacarídeos, ácido siálico que compreende oligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico. Preferivelmente, a presente composição compreende frutooligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos e/ou oligossacarídeos de ácido galacturônico, mais preferivelmente galacto-oligossacarídeos, mais preferivelmente transgalactooligossacarídeos. Em uma forma de realização preferida a composição compreende uma mistura de transgalacto- oligossacarídeos e fruto-oligossacarídeos. Preferivelmente, a presente composição compreende galacto-oligossacarídeos com um DP de 2 a 10 e/ou frutooligossacarídeos com um DP de 2 a 60. O galacto-oligossacarídeo é preferivelmente selecionado do grupo que consiste de transgalacto- oligossacarídeos, lacto-N-tetraose (LNT), lacto-N-neotetraose (neo-LNT), fucosil-lactose, LNT fucosilado e neo-LNT fucosilado. Em uma forma de realização particularmente preferida, um presente método compreende a administração de transgalacto-oligossacarídeos ([galactose]n-glicose; em que η é um número inteiro entre 1 e 60, isto é, 2, 3, 4, 5, 6,...., 59,60; preferivelmente η é selecionado de selecionado de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10). Os transgalacto-oligossacarídeos (TOS) são, por exemplo, vendidos sob o nome comercial Vivinal™ (Borculo Domo Ingredients, Netherlands).

Preferivelmente, os sacarídeos dos transgalacto-oligossacarídeos são β- ligados. O fruto-oligossacarídeo é um NDO que compreende uma cadeia de unidades de frutose ligadas por β com um DP ou um DP médio de 2 a 250, mais preferivelmente 10 a 100. O frutooligossacarídeo inclui inulina, levan e/ou um tipo misto de polifrutano. Um fruto-oligossacarídeo especialmente preferido é inulina. O fruto-oligossacarídeo adequado para o uso nas composições também já está comercialmente disponível, por exemplo, Raftiline®HP (Orafti). Os oligossacarídeos de ácido urônico são, preferivelmente obtidos a partir da degradação da pectina. Em conseqüência, a presente composição, preferivelmente, compreende um produto de degradação de pectina com um DP entre 2 e 100. Preferivelmente, o produto de degradação de pectina é preparado a partir de pectina de maçã, pectina de beterraba e/ou pectina cítrica. Preferivelmente, a composição compreende transgalacto-oligossacarídeo, fruto-oligossacarídeo e um produto de degradação de pectina. A taxa em peso de transgalacto-oligossacarídeo: frutooligossacarídeo: produto de degradação de pectina é preferivelmente de 20 a 2: 1: 1 a 3, mais preferivelmente 12 a 7: 1: 1 a 2.

Lactose

A manutenção da sensibilidade à insulina ainda pode ser melhorada pela inclusão de um carboidrato glicêmico baixo na presente composição, preferivelmente lactose. Em conseqüência, a presente composição preferivelmente compreende além de um presente componente de lipídeo, os oligossacarídeos não digestíveis e/ou lactose. A presente composição preferivelmente compreende um componente de carboidrato digerível, em que pelo menos 35% em peso, mais preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% em peso, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso é lactose. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 25 gramas de lactose por 100 grama de peso seco da presente composição, preferivelmente pelo menos 40 gramas de lactose/100 gramas.

Proteína hidrolisada

Preferivelmente a composição compreende caseína hidrolisada e/ou proteína de soro de leite hidrolisada. Foi observado que a administração de uma composição em que a proteína compreende caseína hidrolisada e soro de leite hidrolisado resulta em níveis pós-prandiais reduzidos tanto de insulina quanto de glicose em comparação com a administração de uma composição que compreende caseína intacta e proteína de soro de leite intacta. Os níveis aumentados tanto de insulina quanto de glicose indicam uma forma de resistência à insulina em bebês alimentados com a fórmula, que é acreditada contribuir com o desenvolvimento da obesidade no fim da vida. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 25% em peso de peptídeos com um comprimento de cadeia de 2 a 30 aminoácidos com base no peso seco de proteína. A quantidade de peptídeos com um comprimento de cadeia entre 2 e 30 aminoácidos pode ser, por exemplo, determinado como descrito por de Freitas et al, 1993, J. Agric. Food Chem. 41:1432-1438. A presente composição preferivelmente compreende hidrolisado de caseína e/ou hidrolisado de proteína do soro do leite, mais preferivelmente, hidrolisado de caseína e hidrolisado de proteína do soro do leite porque a composição de aminoácido da caseína bovina é mais similar à composição de aminoácido encontrada na proteína do leite humano e na proteína do soro do leite é mais fácil de ser digerida em razões maiores no leite humano. A composição preferivelmente compreende pelo menos 50% em peso, preferivelmente pelo menos 80% em peso, mais preferivelmente cerca de 100% em peso de um hidrolisado de proteína, com base no peso total da proteína. A presente composição preferivelmente compreende uma proteína com um grau de hidrólise entre 5 e 25%, mais preferivelmente entre 7,5 e 21%, mais preferivelmente entre 10 e 20%. O grau de hidrólise é definido como a porcentagem de ligações de peptídeo que foram quebradas pela hidrólise enzimática, com 100% sendo as ligações de peptídeo potenciais totais presentes.

Caseína

A caseína está vantajosamente presente, visto que esta aumenta os tempos de esvaziamento gástrico formando-se um coágulo no estômago, desse modo, aumentando a saciedade. Como a indução da saciedade é altamente desejada, ver acima, a presente composição preferivelmente compreende caseína. Quando a composição está na forma líquida, por exemplo, como um líquido pronto para beber, a composição preferivelmente compreende pelo menos 0,5 g de caseína por 100 ml, preferivelmente entre 0,5 and 5 gramas de caseína por 100 ml. Preferivelmente, a composição compreende pelo menos 4% em peso de caseína com base no peso seco. Preferivelmente, a caseína está intacta e/ou não-hidrolisada.

Cálcio

Preferivelmente, a composição compreende cálcio. O cálcio dietético aumentado diminui a concentração de cálcio intracelular em adipócitos e isto pode diminuir os adipócitos no estágio de diferenciação tardio e enchimento de lipídeo. Preferivelmente, o cálcio é adicionado com um carbonato de contra ânion, hidróxido, cloreto, fosfato, lactato, gluconato e/ou citrato. Preferivelmente, a composição compreende pelo menos 0,1% em peso de cálcio com base no peso seco da composição, preferivelmente pelo menos 0,25% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,4% em peso. Preferivelmente, a composição compreende menos do que 5% em peso de cálcio com base no peso seco da composição, preferivelmente menos do que 2% em peso, mais preferivelmente menos do que 1% em peso.

Composição nutricional

A presente composição é particularmente adequada para fornecer os requerimentos nutricionais diários de um bebê com a idade abaixo de 36 meses, particularmente um bebê com a idade abaixo de 24 meses, ainda mais preferivelmente um bebê com a idade abaixo de 18 meses, mais preferivelmente abaixo de 12 meses de idade. Em conseqüência, a presente composição compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível em que o componente de lipídeo fornece preferivelmente de 35 a 55% das calorias totais, o componente de proteína preferivelmente fornece de 5 a 15% das calorias totais e o componente de carboidrato digerível preferivelmente fornece de 30 a 60% das calorias totais. Preferivelmente, a presente composição compreende um componente de lipídeo que fornece de 40 a 50% das calorias totais, um componente de proteína fornece de 6 a 12% das calorias totais e um componente de carboidrato digerível fornece de 40 a 50% das calorias totais. Quando na forma líquida, por exemplo, como um líquido pronto para a alimentação, a composição preferivelmente compreende de 2,1 a 6,5 g de lipídeo por 100 ml, mais preferivelmente de 3,0 a 4,0 g por 100 ml. Com base no peso seco, a presente composição preferivelmente compreende de 12,5 a 40% em peso de lipídeo, mais preferivelmente de 19 a 30% em peso.

A quantidade de ácidos graxos saturados está, preferivelmente abaixo de 58% em peso com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente abaixo de 45% em peso. A concentração de ácidos graxos monoinsaturados preferivelmente varia de 17 a 60% com base no peso de ácidos graxos totais. A presente composição não leite mamário humano. A presente composição preferivelmente compreende (i) lipídeo vegetal e/ou gordura animal (não humana) e/ou (ii) proteína vegetal e/ou proteína do leite animal (não humana). Os exemplos de proteína do leite animal são proteína do soro do leite do leite da vaca e proteína do leite de cabra. A presente composição preferivelmente não compreende um inibidor de proteinase, preferivelmente não um inibidor de tripsina, inibidor de quimiotripsina ou inibidor de elastase. A presente composição é leite não humano.

A presente composição preferivelmente compreende pelo menos 50% em peso de proteína derivada do leite não humano com base na total proteína, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso. Preferivelmente a presente composição compreende pelo menos 50% em peso de proteína derivada do leite da vaca com base na proteína total, mais preferivelmente pelo menos 90% em peso. Preferivelmente, a presente composição compreende soro do leite ácido e/ou soro do leite doce com uma concentração reduzida de glicomacropeptídeo. Preferivelmente, a presente composição compreende proteína derivada de β-caseína e/ou a-lactalbumina. A presente composição preferivelmente compreende caseína e proteínas de soro do leite em uma razão em peso caseína:soro de leite de 10:90 a 90:10, mais preferivelmente de 20:80 a 80:20. O termo proteína como usado na presente invenção refere-se à soma de proteínas, peptídeos e aminoácidos livres. A presente composição preferivelmente contém de 1,5 a 3,0 g de proteína/100 kcal, preferivelmente entre 1,8 e 2,25 g/100 kcal, ainda mais preferivelmente entre 1,8 e 2,0 g/100 kcal.

A presente composição é preferivelmente administrada na forma líquida. A fim de satisfazer os requerimentos calóricos do bebê, a composição preferivelmente compreende de 50 a 200 kcal/100 ml de líquido, mais preferivelmente de 60 a 90 kcal/100 ml de líquido, ainda mais preferivelmente de 60 a 75 kcal/100 ml de líquido. Esta densidade calórica garante uma razão ótima entre água e o consumo de caloria. A osmolaridade da presente composição está, preferivelmente entre 150 e 420 mOsmol/1, mais preferivelmente 260 a 320 mOsmol/1. a osmolaridade baixa objetiva reduzir a tensão gastrointestinal. A tensão pode induzir à obesidade.

Preferivelmente, a composição está em uma forma líquida, com uma viscosidade abaixo de 35 cps como medidos em um viscômetro de Brookfield a 20°C em uma razão de corte de 100 sˉ1. Adequadamente, a composição está em uma forma em pó, que pode ser reconstituída para a formação de um líquido ou em uma forma concentrada líquida, que deve ser diluída com água.

Quando a composição está na forma líquida, o volume preferido administrado em uma base diária está na faixa de cerca de 80 a 2500 ml, mais preferivelmente cerca de 450 a 1000 ml por dia.

Bebê

Os adipócitos, incluindo os adipócitos viscerais, proliferam-se durante os primeiros 36 meses de vida bem como (mais limitado) na puberdade. A quantidade de adipócitos é um determinante importante no grau de obesidade no fim da vida. Em conseqüência a presente composição é administrada ao bebê durante os 3 primeiros anos de vida. Foi observado que existe uma predominância de proliferação de adipócitos (viscerais) nos primeiros 12 meses de vida (com uma ótima na proliferação de adipócitos perinatais). Em conseqüência, é particularmente preferido que a presente composição seja administrada ao bebê neste período de vida. A presente composição é, portanto, vantajosamente administrada a um ser humano de 0 a 24 meses, mais preferivelmente a um ser humano de 0 a 18 meses, mais preferivelmente a um ser humano de 0 a 12 meses. A presente invenção particularmente objetiva evitar a obesidade no fim da vida e não é, preferivelmente, um tratamento contra a obesidade. Em conseqüência, a presente composição é preferivelmente administrada a um bebê que não sofre de obesidade ou obesidade na infância, particularmente um bebê não obeso mais preferivelmente, um bebê que não sofre de sobrepeso. A presente composição é preferivelmente administrada oralmente ao bebê. Aplicação

A composição da presente invenção diz respeito a um método para evitar obesidade em um ser humano com a idade abaixo de 36 meses. A presente invenção também objetiva evitar a ocorrência de obesidade na idade acima de 36 meses, particularmente evitar a obesidade na idade acima de 8 anos, particularmente acima de 15 anos, mais particularmente acima de 18 anos.

Preferivelmente, a composição é usada para evitar obesidade, mais preferivelmente obesidade central (isto é, obesidade), visto que especialmente a obesidade central está relacionada com distúrbios da saúde, tais como doenças cardiovasculares, hipertensão e diabetes.

Neste documento e em suas reivindicações, o verbo "compreende" e suas conjugações é usado em seu sentido não limitante significando que os itens que seguem a palavra são incluídos, mas os itens não especificamente mencionados não estão excluídos. Além disso, referência a um elemento pelo artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui a possibilidade que mais do que um dos elementos esteja presente, a não ser que o contexto requeira claramente que exista um e apenas um dos elementos. O artigo indefinido "um" ou "uma" desta maneira, usualmente significa "pelo menos um".

EXEMPLOS

Exemplo 1: Efeito de programação de lipídeo dietético no tecido adiposo do adulto

Descendências de fêmeas de C57/BL6 foram padronizadas no dia 2 pós-natal a ninhos de 6 filhotes (4M e 2F) por fêmea. As fêmeas foram alimentadas com a dieta experimental a partir do dia 2 avançado até o desmame. A composição de lipídeo do leite do camundongo reflete a composição de gordura da dieta. Após o desmame os camundongos machos foram alojados em pares e a dieta experimental foi continuada até o dia 42 quando todos os filhotes foram alimentados com a mesma dieta contendo colesterol de lardo e extra (1%).

As dietas experimentais que foram usadas foram: 1) dieta de LC-PUFA (óleo de atum); 2) Dieta com baixo teor de LA, LAJALA (óleo de manteiga; baixo em óleo de canola, alto em Trisun 80, nenhum óleo de palma); 3) dieta MCFA; 4) dieta de controle (quantidades similares de canola, óleo de coco e óleo de palma). A composição de ácido graxo das dietas está presente na Tabela 2. No dia 42, todos os camundongos foram mudados para uma "dieta de cafeteria " que compreende 10% em peso de lipídeo (3% em peso de gordura de lardo e 1% em peso de colesterol) até o dia 98. Os camundongos foram pesados duas vezes por semana. A absorção de alimento foi determinada uma vez por semana durante o experimento todo. Para determinar a composição corporal (isto é, massa adiposa (FM) e massa isenta de gordura (FFM)) varreduras DEXA (absorbiometria de raio X de energia dupla) foram realizadas sob anestesia geral em 6, 10 e 14 semanas de idade, 42, 70 e 98 dias após o nascimento respectivamente, por densitometria usando-se um formador de imagem PIXImus (GE Lunar, Madison, WI, USA). Na idade de 14 semanas os camundongos machos foram sacrificados, gordura epidídimica, gordura renal, pâncreas, fígado e rins foram dissecados e pesados.

Tabela 2: Composição de ácido graxo das dietas

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Resultados: Nenhum efeito no desenvolvimento e na entrada de alimento foi observado no período experimental entre os grupos (dados não mostrados). Além disso, o desenvolvimento de massa gordurosa (determinado com DEXA) não foi diferente no dia 42 (final do período de intervenção da dieta). Entretanto, um tratamento subseqüente com uma dieta de cafeteria (rica em ácidos graxos saturados) entre o dia 42 e dia 98 de todos os grupos resultou em diferenças claras na composição corporal no final do experimento (dia 98), ver a Tabela 3. A massa adiposa foi reduzida quando os filhotes receberam a dieta de LC-PUFA, MCFA ou baixo teor de LA, baixo teor de LA/ALA em sua vida precoce, em comparação com a dieta de controle. Além disso, as dietas na idade precoce teve, marcadamente, efeito na distribuição da gordura corporal. Isto mostrou que a razão a gordura subcutânea:visceral (medida pela gordura epidídimica e renal, respectivamente) em camundongos adultos no dia 98 foi aumentado em 14% no grupo de LC-PUFA e 32% no grupo de baixo teor de LA, mas não foi aumentada em grupos de MCFA em comparação com o grupo de controle, ver Tabela 3. Isto demonstrou que a massa adiposa viceral no fim da vida, claramente é diminuída por uma dieta precoce na vida alta em LC-PUFA e/ou baixa em LA e/ou baixa em LA/ALA. De modo que, é concluído que estas composições gordurosas programam e/ou imprime ao corpo conseguir uma composição de gordura corporal mais saudável. Desse modo, é concluído que estas composições programa e/ou imprimem ao corpo evitar a obesidade no fim da vida.

Tabela 3:% de desenvolvimento de massa adiposa total em tempo e razões de gordura subcutânea (epidídimica) e central (renal).

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Exemplo 2: Fosfolipideos afetam beneficamente a sensibilidade a insulina

Composições nutricionais: Uma fórmula infantil completa com fosfolipídeos extras adicionados (0,2 g/100 ml) foi fabricada usando-se concentrado de leite ácido semi-desnatado/soro de manteiga comercialmente disponível da Lactalis como fonte. Uma fórmula infantil com uma composição comparável, mas sem fosfolipídeos adicionados foi usada como o controle. A concentração de fosfolipídeos foi de cerca de 6,3% em peso com base em lipídeo total na fórmula experimental e cerca de 0,75% em peso com base em lipídeo total na fórmula de controle. A composição experimental compreendeu cerca de 1,4% em peso de esfingomielina com base em lipídeo total e cerca de 4% em peso de colesterol com base em lipídeo total. A quantidade de esfingomielina e de colesterol foi negligível na fórmula de controle.

Métodos: 20 ratos machos adultos Wistar (idade de 10 semanas no início do experimento) foram alojados individualmente. Após um período de jejum de 4 horas, 10 animais foram alimentados com 2 ml de uma composição. As três composições diferentes foram testadas em um projeto de passagem (experimentos separados por uma semana) i) Fórmula infantil padrão, ii) fórmula compreendendo Fosfolipídeo. Subseqüentemente, as amostras sangüíneas (200 μl) foram coletadas em tubos esfriados heparinizados em t = 0, 5, 10, 15, 30, 60 após a alimentação. Subseqüentemente, o plasma foi separado após a centrifiigação (10 minutos, 5000 rpm) e armazenados a -20° C até a análise. A insulina do plasma foi medida por radioimunoensaio (RIA, da Linco Research) de acordo com as instruções do fabricante com os seguintes ajustes: todos os volumes de ensaio foram reduzidos quatro vezes.

Resultados: A área sob a curva (AUC) de insulina foi menor em ratos alimentados com a fórmula contendo fosfolipídeo do que em ratos alimentados com a fórmula padrão. (Tabela 4). A administração de um fosfolipídeo, esfingolipídeo e/ou fórmula que compreende colesterol resultou em níveis de insulina pós-prandial e cinéticas mais similares com aquelas previamente observadas com o leite humano. Os níveis diminuídos de indicam sensibilidade à insulina aumentada, que é acreditado contribuir com a prevenção da obesidade, especialmente obesidade central, no fim da vida.

Tabela 4: Efeitos de fosfolipídeos na área pós-prandial sob a curva de insulina.

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Exemplo 3: glicose sangüínea/insulina e oligossacarídeos não digestíveis

Animais e tratamento: Aos ratos machos adultos Wistar (n = 7) foi dada uma carga de fibra GOS, a carga de celulose em água por intermédio de uma cânula no dia 1. Um carga de bolo de 6 ml foi administrada igual a 50% de sua absorção de fibra diária; a fibra GOS usada foi transgalacto- oligossacarídeos obtida da Elix'or (Borculo Domo). A fibra foi dissolvida em água. Cerca de 24 horas depois (no dia 2) um teste de tolerância de glicose oral foi realizado e a glicose pós-prandial e o curso da insulina foram monitorados por 120 minutos na injeção intragástrica de uma carga de carboidrato (2 g/kg de peso do corpo). Para este fim, as amostras de sangue foram retiradas repetidamente por intermédio de uma cânula na veia jugular. Injeção intragástrica de água ou uma solução de celulose em água no dia 1 serviu como o controle. Como a preparação de fibra GOS consistiu de 50% de carboidratos digestíveis (principalmente lactose), as duas injeções de controle foram co-administradas com carboidratos para a correção disto.

Resultados: O pré-tratamento com fibras de GOS diminuiu claramente a quantidade de insulina secretada, resultando em valores AUC incrementais menores (p < 0,05). Os níveis de glicose no sangue não foram afetados de maneira significante. O pré-tratamento com celulose ou água não modula a secreção de insulina, ver Tabela 5.

Tabela 5: Níveis de insulina e glicose em ratos.

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Exemplo 4: Nutrição Infantil

A nutrição infantil que compreende um componente de lipídeo fornece 48% das calorias totais, um componente de proteína que fornece 8% das calorias totais e um componente de carboidrato digerível que fornece 44% das calorias totais; (i) o componente de lipídeo que compreende com base em ácidos graxos totais: 14% em peso de LA; 2,6% em peso de ALA, 3,7% em peso de MCFA; 0,2% em peso de DHA5 0,05% em peso de EPA; 0,02% em peso de DPA, 0,35% em peso de AA, 0,03% em peso de DHGLA. Com base na gordura total, a composição compreende cerca de 0,75% em peso de fosfolipídeos de soja e > 0,005% em peso colesterol. (ii) o componente de carboidrato que compreende 50,9 grama de lactose/100 grama de pó; 5,22 g de galacto-oligossacarídeos com DP 2-6 e 0,58 g de fratooligossacarídeos com DP 7-60; (ii) o componente de proteína compreendendo proteína de leite de vaca, incluindo caseína. Além disso a composição compreende 73 mg de colina e 5,6 mg de UMP por 100 g de peso seco. A composição compreende 364 mg de cálcio por 100 g de peso seco. A composição compreende vitaminas e minerais de acordo com as instruções da EU. O rótulo da embalagem desta nutrição infantil indica que a nutrição evita o desenvolvimento de obesidade.

Claims

1. Uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína e componente de carboidrato digerível, em que o componente de lipídeo compreende: (i) ácido linolênico (LA) e ácido alfa-linolênico (ALA) em uma razão em peso de LA/ALA entre 2 e 7; (ii) menos do que 15% em peso LA com base em ácidos graxos totais e (iii) pelo menos 1% em peso ALA com base em ácidos graxos totais, e em que a composição ainda compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste de (a) 0,5 a 20% em peso de fosfolipídeos com base na gordura total; (b) 0,5 a 20% em peso de esfingolipídeos com base na gordura total; (c) 0,005 a 10% em peso de colesterol com base na gordura total e (d) 0,035 a 1% em peso de colina com base em peso seco da composição e -0,001 a 0,1% em peso uridina com base em peso seco da composição, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê não obeso com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de obesidade.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende colina, uma fonte de uridina e fosfolipídeos.

3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a fonte de uridina é monofosfato de uridina.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para evitar o desenvolvimento de obesidade no fim da vida e/ou para evitar o desenvolvimento de obesidade quando o dito bebê tem uma idade acima de 36 meses.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende: (i) 3 a 50% em peso de ácidos graxos de cadeia média (MCFA) com base em ácidos graxos totais e/ou (ii) n-6 ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC- PUPA) e n-3 LC-PUPA em uma razão em peso abaixo de 1,5, de 0,02 a 0,8% em peso de n-6 LC-PUPA com base em ácidos graxos totais e pelo menos -0,2% em peso de n-3 LC-PUPA com base em ácidos graxos totais.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o componente de lipídeo fornece de 35 a 55% das calorias totais, o componente de proteína fornece de 5 a 15% das calorias totais e o componente de carboidrato digerível fornece de 30 a -60% das calorias totais.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição fornece de 60 a 90 kcal/100 ml.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser para evitar o desenvolvimento de obesidade quando o dito humano tem uma idade acima de 12 anos.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada a um bebê com a idade abaixo de 12 meses.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende pelo menos 0,5% em peso de pelo menos um oligossacarídeo não digerível solúvel com base no peso seco da composição.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelo menos 0,5% em peso de pelo menos um oligossacarídeo não digerível solúvel selecionado do grupo que consiste de fruto-oligossacarídeos (incluindo inulina), galacto-oligossacarídeos (incluindo transgalactooligossacarídeos), gluco-oligossacarídeos (incluindo gentio-, nigero- e ciclodextrina- oligossacarídeos),arabino-oligossacarídeos, manan-oligossacarídeos, xilo- oligossacarídeos, fuco-ligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, glucomano-oligossacarídeos, galactomano-oligossacarídeos, ácido siálico que compreende oligossacarídeos e oligossacarídeos de ácido urônico.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreende galacto-oligossacarídeos.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende fruto-oligossacarídeos.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelo menos 0,3% em peso de cálcio com base no peso seco da composição.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional a ser administrada a um bebê com a idade abaixo de 36 meses é para a prevenção de doença cardiovascular, aterosclerose e/ou altos níveis de colesterol sangüíneo no fim da vida.

16. Uso de uma composição que compreende um lipídeo, proteína, carboidrato digerível e colesterol, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição nutricional a ser administrada a um bebê com a idade abaixo de 36 meses para a prevenção de doença cardiovascular, aterosclerose e/ou altos níveis de colesterol sangüíneo no fim da vida.