BRPI0620667A2 - composto bifenìlico, composição farmaceutica, composição cosmética, uso de um composto e processo de preparação de um composto - Google Patents

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BRPI0620667A2
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tetramethyl
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Thibaud Biadatti
Etienne Thoreau
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Galderma Res & Dev
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Abstract

COMPOSTO BIFENìLICO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSIçãO COSMéTICA, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO DE PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a novos compostos bifenílicos, em como a seu uso para a preparação de uma composição farmacêutica ou ~osmética para prevenir e/ou tratar patologias nas quais uma atividade igonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR é desejada.

Description

"COMPOSTO BIFENÍLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO" Campo da invenção
A presente invenção refere-se ao uso em terapia, em particular no campo da dermatologia, de compostos bifenílicos substituídos por um radical aromático com atividade seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR.
Antecedentes da invenção
Uma família dos compostos bifenílicos foi descrita no pedido de patente WO 99/10308. Esses compostos são descritos como eficazes no tratamento tópico e sistêmico das afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização e das afecções oftalmológicas, em particular.
A atividade desses compostos foi posta em evidência por testes de diferenciação das células F9 de teratocarninoma embrionário do camundongo e dos testes de diferenciação dos queratinócitos em seres humanos.
Em compensação, esse documento não faz referência a qualquer atividade eventual científica dos compostos frente ao subtipo gama dos receptores RAR.
De fato, o subtipo gama da família dos receptores RAR é amplamente predominante na epiderme em que ele representa cerca de 90% do total dos receptores ("Retinoic acid receptores and binding proteins in human skin", Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P1 Chambon P, Voorhees JJ: "J Invest Dermatoi 1992;98 (6 Suppl): 36S-41S; ou "Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro", Redfern CP, Todd C. J Cell Sei. 1992,102 (Pt 1):113-21) é realmente a interação com esse receptor RAR gama que é responsável pela eficácia dos retinóides sobre a epiderme ("Retinoic acid receptor gamma mediates topical efficacity and irritation in animal models", Chen S, Ostrowski J1 Whiting G., Roalsvig T1 Hammer L1 Currier SJ1 Honeyman J1 Kwasniewki B, Yu Kl, Sterzycki R, etal,JInvestDermatoI. 1995; 104(5):779-83).
Os receptores RAR gama são, portanto, o único alvo no tratamento de patologias da epiderme como, por exemplo, a acne ou a psoríase ou qualquer outra patologia cutânea tratada pelos retinóides.
Além disso, certos efeitos secundários próprios a RAR alfa ou RAR beta podem ser evitados se forem utilizados compostos que possuem
uma ação seletiva sobre RAR gama.
De modo surpreendente, foi agora mostrado que os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma atividade agonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR extremamente interessante.
Os compostos de acordo com a presente invenção, agonistas seletivos do subtipo RAR gama, permitem assim prevenir e/ou tratar diversas patologias ou distúrbios dermatológicos, evitando ao mesmo tempo os efeitos secundários habitualmente devidos à ação dos ativos sobre os subtipos RAR alfa e beta.
Descrição da Invenção
A presente invenção tem, portanto, como primeiro objeto compostos que podem ser representados pela seguinte formula geral:
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual R representa um hidrogênio ou um radical hidroxila, bem como os sais dos compostos de fórmula (I).
Por sal farmaceuticamente aceitável, entende-se em particular um sal de metal alcalino, ou um sal alcalino-terroso, ou um sal de amina orgânica.
De acordo com uma forma de realização preferida, os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre o ácido 4-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilico, e o ácido 4'-(2,3-dhiidro-propil)- 3'-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico.
A presente invenção visa igualmente o uso de pelo menos um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética destinada a prevenir e/ou tratar das patologias para as quais uma atividade agonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR é desejada.
Uma via de síntese geral para preparar os compostos de fórmula (I) é representada pelo esquema de acordo com a figura 1.
As matérias primas e/ou os reagentes utilizados estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos da literatura.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção trata ainda de um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) descritos anteriormente que compreendem as seguintes etapas:
i) reação de acoplamento, por exemplo de tipo acoplamento de Suzuki entre o composto de fórmula 1 preparado por exemplo do modo descrito na patente WO 99/10308:
<formula>formula see original document page 4</formula>
e o composto de fórmula 2 preparado pr exemplo do modo descrito no pedido de patente WO 99/10308: <formula>formula see original document page 5</formula>
para conduzir ao composto de fórmula 3.
<formula>formula see original document page 5</formula>
ii) reação da função fenol do composto de fórmula 3 com o anidrido tríflico (CF3CO)2O), de acordo com os métodos conhecidos na literatura (ver por exemplo Kotsuki H. & coll., Synthesis, 1990, (12), 1145-1147 ou Prince P. & coll., Synlett, 1991, (6) 405-406) para conduzir ao composto de fórmula 4.
<formula>formula see original document page 5</formula>
iii) reação do tipo acoplamento de Stille do composto de fórmula 4 com alila tri-butila estanho (CH2 = CH-CH2-SnBu3) de acordo com os métodos conhecidos na literatura (ver por exemplo Tilley J. W. & coll., J.Org. Chem.
1990. 55(3), 906 ou Saa J.M. & coll., J. Org.Chem., 1992, 57(2), 678-685 para conduzir ao composto de fórmula 5.
<formula>formula see original document page 5</formula>
iv) hidratação da ligação dupla alílica do composto de fórmula 5, por exemplo por uma reação clássica de hidroboração seguida de uma oxidação, de acordo com métodos conhecidos na literatura (ver por exemplo: Liotta, R., Brown, H.C. J. Org. Chem. 1977, 42 ou 2836 ou Luo1 F.T. Negishi, E. J. Org. Chem. 1983, 48, 5144) ou di-hidroxilação da ligação dupla alílica do composto de fórmula 5 de acordo com métodos conhecidos na literatura (ver por exemplo: Corey, E. J & coli. Tetrahedron Lett 1984, 25 (44), 5013, Sharpless1 Κ. B. & coll., J. Am. Chemi. Soe. 1976, 98 (7), 1986) para conduzir aos compostos de fórmula 6, com respectivamente R = HeR = OH;
v) saponificação da função éster do composto de fórmula 6, para conduzir ao composto de fórmula (I) (composto 7 na figura 1) na qual R representa um hidrogênio ou um radical hidroxila.
A etapa i) pode por exemplo ser realizada em presença de carbonato de potássio de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em uma solução de tolueno.
A etapa ii) pode por exemplo ser realizada em presença de anidrido trifluorometanossulfônico e de uma base como a trietilamina em um solvente aprótico como o diclorometano.
A etapa iii) pode por exemplo ser realizada em presença de um catalisador de paládio como por exemplo o cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (PdCl2(PPh3)2 ou ainda o tris(dibenzilidenoactona) dipaládio (Pd2(dba)3 em um solvente polar como por exemplo a dimetilformamida.
A etapa iv) pode por exemplo ser realizada em presença de tetraóxido de ósmio catalítico e de um oxidante como por exemplo o N-óxido de N-metil-morfolina. Como indicado acima, nesse caso a reação conduz ao composto 6 no qual R representa o radical hidroxila.
De modo alternativo, a etapa iv) pode também ser realizada em presença de um borano como por exemplo o 9-boraciclo [3.3.1] nonano (9- BBN) seguido de uma oxidação que utiliza por exemplo água oxigenada. Nesse caso, a reação conduz ao composto de fórmula 6 no qual R representa o hidrogênio.
A etapa v) pode por exemplo ser realizado em presença de hidróxido de sódio e de THF.
A presente invenção tem também por objeto os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima a título de medicamento.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção tem por objeto uma composição farmacêutica ou cosmética caracterizada pelo fato de compreender em um veículo farmacêutica ou cosmeticamente aceitável pelo menos um composto de fórmula (I).
Por "veículo farmacêutica ou cosmeticamente aceitável", entende- se um veículo próprio para uso em contato com células de seres humanos e de animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica induzida e similares, e proporcional a um relação vantagem/risco razoável.
A administração pode ser efetuada por via tópica, enteral ou oral, parenteral ou ocular. Entre essas vias de administração, a via tópica é particularmente preferida.
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção se destina mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e pode se apresentar em forma líquida, pastosa, ou sólida, e mais particularmente em forma de ungüentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de detergentes sintéticos, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de bastões, de xampus, ou de bases de lavagem. Ela pode igualmente se apresentar em forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos ou gelificados que permitem uma liberação controlada.
As composições são utilizadas por via tópica em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001 e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
Para uma aplicação cosmética, a composição está de preferência em forma de creme, de leite, de loção, de gel, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de sabão, de xampu.
Por via enteral ou oral, a composição pode se apresentar em forma de comprimidos, de comprimidos, de drágeas, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma liberação controlada. Por via parenteral, a composição pode se apresentar em forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injeção.
Os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma dose diária de aproximadamente 0,01 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal, em 1 a 3 ingestões.
Os compostos da presente invenção são úteis, sozinhos ou em mistura, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento e/ou à prevenção de patologias ligadas a uma deficiência da ativação do receptor RAR gama.
A presente invenção trata também um método de tratamento terapêutico ou cosmético, que compreende a administração de uma composição farmacêutica ou cosmética que compreende pelo menos um composto de fórmula (I), e o referido composto exerce uma atividade agonista seletiva do receptor RAR gama.
A composição farmacêutica pode ser mais particularmente destinada a tratar uma patologia para o tratamento da qual uma atividade agonista seletiva do receptor RAR gama é desejada, mais particularmente nos tecidos epiteliais, na pele e nos ossos.
A composição é também útil para o tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular, em particular no campo da dermatologia.
Mais particularmente, ela é útil para o tratamento de uma patologia ligada a um distúrbio da queratinização.
O tratamento da acne é assim considerado, em particular as acnes vulgares, comedonianas, polimorfas, as acnes nodulocísticas, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa, profissional.
A composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) é também útil para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização com um componente e/ou imunoalérgico e, em particular, todas as formas de psoríase, seja ela cutânea ou ungueal.
Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis em uma composição cosmética, para combater o envelhecimento cutâneo, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou ainda para o tratamento das peles com tendência acnéica ou para combater o aspecto graxo da pele ou dos cabelos.
A composição farmacêutica ou cosmética pode permitir ainda a regulação da pigmentação da pele e o tratamento das queratoses actínicas.
Em todas as aplicações consideradas, o referido composto pode ser associado a outro agente terapêutico útil no tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação ou da proliferação celular.
Como agentes terapêuticos utilizáveis nas composições de acordo com a presente invenção, pode-se citar os agentes que modulam a diferenciação e/ou a proliferação e/ou a pigmentação cutânea tais como o ácido retinóico e seus isômeros, o retinol e seus ésteres, o retinal, os retinóides, os estrógenos, os antibacterianos, os antibióticos, os antiparasitários, os antifúngicos, os agentes antiinflamatórios esteroidianos ou não-esteroidianos, os agentes anestésicos, os agentes antipruriginosos, os agentes antivirais, os agentes queratolíticos, os agentes antirradicais livres, os agentes anti- seborréicos, os agentes anticaspa, os agentes antiacnéicos, os agentes para combater a queda dos cabelos, a vitamina C e seus derivados desde que, como foi indicado anteriormente, esses ativos estejam em forma solubilizada na composição de acordo com a presente invenção.
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, sem, todavia limitá-la. Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados pelos métodos operatórios conhecidos.
Em todos os exemplos a seguir, as amostras foram analisadas por NMR 1H e NMR 13C, HPLC/MS
Exemplo 1
Síntese do Ácido 4'-(3-Hidróxi-Propil)-3-(5,5,8,8-Tetrametil-5.6.7,8- Tetrahidro-Naftalen-2-iü-Bifenil-4-Carboxivinílico
<formula>formula see original document page 10</formula>
a) 4-Hidróxi-3'-(5.5.8.8-tetrametil-5.6,7.8-tetrahidro-naftalen-2- il)-bifenil-4-carboxilato de etila:
Em um balão de três vias, 10 g (31 mmol) de 3'-Bromo-4'-bifenil- 4-carboxilato de etila (preparado de acordo com EP952974), 8,7 g (37 mmol) de ácido 6-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) borônico (preparado de acordo com EP952974), 34 mL (74,6 mmol) de uma solução aquosa 2M de carbonato de potássio são colocados em 200 mL de tolueno, e a seguir 1,8 g (1,55 mmol) de tetraquis(trisfenilfosfina)paládio são adicionados sob nitrogênio. A mistura reaciona! é aquecida durante 24 horas a 110°C. Após resfriamento, a reação é interrompida por adição de 200 mL de água, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas em sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é cromatografado em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila 80/20).
8 g de 4'-Hidróxi-3,-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7I8-tetrahidro-naftalen- 2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila são obtidos na forma de um sólido branco (rendimento = 60%).
b) 3'-(5.5,8.8-tetrametil-5,6.7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4'- trifluoro metanossulfonilóxi-bifenil-4-carboxilato de etila:
Em uma balão de três vias sob nitrogênio, 8,8 mL (63 mmol) de trietilamina são adicionados gota a gota a 18 g (42 mmol) de 4'-hidróxi-3'- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila é introduzida em 250 mL de diclorometano. O meio reacional é resfriado para 0°C, e a seguir 8,48 mL (50 mmol) de anidrido trifluorometanossulfônico são adicionados gota a gota. O meio reacional é agitado durante 3 horas a 0°C, e é hidrolisado a seguir, lavado com uma solução de bicarbonato de soda e secado em sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto isolado é purificado por cromatografia em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila = 95/5).
São obtidos 24 g de 3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il)-4'-trifluoro metanossulfonilóxi-bifenil-4-carboxilato de etila em forma de um pó branco (rendimento = 100%).
c) Alil-3'-(5,5.8.8-tetrametil-5,6,7.8-tetrahidro-naftalen-2-in- bifenil-4-carboxilato de etila:
Em um balão de 3 vias sob nitrogênio, 6 g (10,7 mmol) de 3'- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-naftalen-2-il)-4'-trifluorometanossulfonilóxi- bifenil-4-carboxilato de etila, 0,9 g (21 mmol) de cloreto de lítio, 1,12 g (1,6 mmol) de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, 30 mL de dimetilformamida e 3,98 (12,8 mmol) de alila tri-n-butil estanho são introduzidos nessa ordem.
A mistura reacional é agitada durante 12 horas a 100°C. A reação é hidrolisada com uma solução de ácido clorídrico 1N e extraída a seguir com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secadas em sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido em forma de óleo é cromatografado em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila: = 95/5).
São obtidos 6,1 g de 4'-alil-3'-(5,5,8,8-tetrametil-tetraidro-naftalen- 2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila são obtidos na forma de um óleo amarelo claro (rendimento = 100%).
d) Ácido 4'-(3-Hidróxi-propil)-3'-(5.5,8.8-tetrametil-5.6.7.8- tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila:
Em um balão de três vias sob nitrogênio, 0,5 g (1,1 mol) de 4'-alil- 3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila são introduzidos em 20 mL de tetraidrofurano. Essa solução é resfriada a 0°C, e a seguir 6,6 mL (3,3 mmol) de uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M no tetrahidrofurano são adicionados gota a gota. Após adição completa, o meio reacional é agitado até voltar à temperatura ambiente. Ele é adicionado durante mais uma hora a essa temperatura, e resfriado novamente para 0°C. 3,4 mL (3,4 mmol) de uma solução 1 M de soda são adicionados lentamente ao meio reacional, e a seguir 2,8 mL (27,6 mmol) de uma solução de água oxigenada a 30% são adicionados gota a gota. Após adição completa, o meio reacional é agitado enquanto a temperatura volta à temperatura ambiente. O meio é agitado durante 12 horas a essa temperatura, e é hidrolisado a seguir com uma solução de cloreto de amônio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas reunidas são lavadas com água, e secadas em 12
sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila: = 95/5).
São obtidos 300 mg de 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila são obtidos na forma de um óleo incolor (rendimento = 58%).
e) Ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5.8.8-tetrametil-5.6,7.8- tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico
1 mL (1 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M) é adicionado a uma solução de 300 mg (0,64 mmol) de 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em 15 mL de tetraidrofurano e 1 mL de etanol. A mistura reacional é agitada durante 14 horas sob aquecimento a 50°C. Após retorno à temperatura ambiente, 2 mL (2 mmol) de uma solução de ácido clorídrico (1 N) são adicionados. O meio é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, e secada a seguir em sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila: = 3/2).
São obtidos 230 mg de ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico (sólido branco, P.F. = 203°C, rendimento = 90%).
Exemplo 2
Síntese do Ácido 4'-(2,3-Dihidróxi-Propil)-3'-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8- Tetrahidro-Naftalen-2-il-Bifenil-4-Carboxílico
<formula>formula see original document page 13</formula>
a) 4'-(2,3-Dihidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila:
Em um balão de três vias, 2,84 g (6,3 mmol) de 4'alil-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila (preparado de acordo com o exemplo 1, etapa c) são introduzidos em 15 mL de diclorometano, e a seguir 1,0 g (7,5 mmol) de N-óxido de N-metil morfolina é adicionado.
2,27 mL (0,18 mmol) de uma solução de tetraóxido de ósmio a 2,5% em peso no isopropanol são adicionados à temperatura ambiente. O meio reacional se torna amarelo escuro. Ele é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente, e hidrolisado e extraído a seguir com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com tiossulfato de sódio e depois secadas em sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto obtido é purificado por cromatografiã em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila = 1/1).
Obtém-se 1,92 g de 4'-(2,3-diidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em forma de um óleo bege (rendimento = 63%).
b) ácido 4'-(2.3-diidróxi-propil)-3'-(5,5,8.8-tetrametil-5,6.7.8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico:
1 mL (1 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M) é adicionado a uma solução de 200 mg (0,41 mmol) de 4'-(2,3-diidróxi-propil)-3'- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em 5 mL de tetraidrofurano e 2 mL de etanol. A mistura reacional é agitada durante 48 horas sob aquecimento a 50°C. Após retomo à temperatura ambiente, 2 mL (2 mmol) de uma solução de ácido clorídrico (1 N) são adicionados. O meio é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, e secada em sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto obtido é purificado por cristalização em uma mistura heptano / éter dietílico.
São obtidos 180 mg de ácido 4,-(2,3-diidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico (sólido bege, P.F. = 145°C, rendimento = 96%).
Exemplo 3 Teste de Transativacão
a) Princípio do teste:
A ativação dos receptores por um agonista (ativador) em células HeLa conduz à expressão do gene relator, a luciferase, que, em presença de um substrato gera luz. Pode-se, portanto, medir a ativação dos receptores quantificando a luminescência produzida após incubação das células em presença de um antagonista de referência. Os produtos ativadores deslocam o antagonista de seu sítio permitindo assim a ativação do receptor. A medida da atividade é feita pela quantificação do aumento da luz produzida. Essa medida permite determinar a atividade ativadora no composto útil na presente invenção.
Nesse estudo, determina-se uma constante que determina a afinidade da molécula pelo receptor. Esse valor que pode flutuar de acordo com a atividade basal e a expressão do receptor, é denominado Kd aparente (Kdapp).
Para determinar essa constante, "curvas cruzadas" do produto a ser testado (por exemplo, o ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico e ácido 4'-((2,3-diidróxi- propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico, contra um agonista de referência também denominado Iigante de referência, o ácido 4-(5,5-dimetil-8-p-tolil-5,6-diidro-naftalen-2-iletinil)-benzóico, são realizadas. O produto a ser testado é utilizado em 10 concentrações e o antagonista de referência em 7 concentrações. Em cada poço (de uma placa com 96 poços), as células estão em contato com uma concentração do produto a ser testado e com uma concentração do antagonista de referência.
São também realizadas medidas para os controles agonista total também denominado controle 100% (o ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-2-il)propenil]-benzóico e agonista inverso também denominado controle 0% (o ácido 4-{(3)-3-[4-(4-terc-butil-fenil)-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il]-oxo-propenil}-benzóico.
Essas curvas cruzadas permitem determinar as AC50 (concentrações na qual pode-se observar 50% de ativação do receptor) do ligante de referência em diferentes concentrações de produto a ser testado. Essas AC50 são utilizadas para calcular a regressão de Schild traçando uma reta que corresponde à equação de Schild ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001.7, 371-385).
No caso de um agonista, a AC50 é calculada traçando-se a curva do produto na concentração do ligante de referência que dá 80% de ativação. A porcentagem de ativação que corresponde ao nível máximo dê atividade obtida é também medida.
b) Equipamento e Método:
As linhagens celulares HeLa utilizadas são transfectantes estáveis que contêm os plasmídeos ERE-pGlob-Luc-Sv-Neo (gene relator) e RAR (α, β, γ) ER-DBO-puro. Essas células são inoculadas em placas de 96 poços à razão de 10 000 células por poço em 100 μL de meio DMEM sem vermelho de fenol e suplementado com 10% de soro de bezerro deslipidado. As placas são incubadas a seguir a 37°C, 7% CO2 durante 4 horas.
As diferentes diluições do produto a ser testado, do ligante de referência (o ácido 4-(5,5-dimetil-8-p-tolil-5,6-dihidro-naftalen-2-iletinil)- benzóico), do controle 100% (o ácido 4-[2[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8 tetrahidronaftaleno-2-il)propenil-benzóico 100 nM) e do controle 0% (o ácido 4- {(E)-3-[4-(4-terc-Butil-fenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-3- oxo-propenil-benzóico 500 nM) são adicionados à razão de 5 μL por poço. As placas são incubadas a seguir durante 18 horas a 37°C, 7% CO2.
O meio de cultura é eliminado por reviramento e 100 μL de uma mistura 1:1 PBS (solução em tampão de fosfato)/Luciferase é adicionada a cada poço. Após 5 minutos, as placas são lidas pelo leitor de luminescência.
c) Resultados
Os valores das constantes Kd aparente estão indicados na tabela a seguir. Esses valores são comparados com os dos compostos do pedido de patente WO 99/10308 que apresentam as melhores atividades.
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Os resultados obtidos com o ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3,-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilico, e o ácido 4'-(2,3-diidróxi- propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,67,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-carboxílico mostram b melhor seletividade desses compostos para o subtipo gama do receptor RAR em comparação com os outros dois subtipos RARaIfa e RARbeta. Eles mostram ainda melhor atividade e melhor seletividade em comparação com os compostos RAR mais ativos descritos no pedido de patente WO 99/10308.
Esses compostos são, portanto, agonistas ou ativadores seletivos do receptor RARgama.
EXEMPLO 4 EXEMPLOS DE FORMULACOES
Neste exemplo, foram ilustradas diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a presente invenção.
A - VIA ORAL
(a) Comprimido de 0,2 g
Ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)- 0,001 g bifenil-4-carboxílico
- Amido 0,114 g
- Fosfato bicálcico 0,020 g
- Sílica 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talco 0,010 g
- Estearato de magnésio 0,005 g
(b) Suspensão bebível em ampolas de 5 ml
- Ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- 0,001 g tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico
- Glicerina 0,500 g
- Sorbitol a 70 % 0,500 g
- Sacarinato de sódio 0,010 g
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,040 g
- Aroma qs
- Água purificada qsp 5 ml B - VlA PARENTERAL
(a) Composição
Ácido 4'-(2,3-Dihidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)- 0,05 % bifenil-4-carboxílico Polietileno glicol 20 %
Solução de NaCI a 0,9% qs 100
(b) Composição de ciclodextrína injetável
Ácido 4'-(2,3-Diidróxi-propil)-3'- 0,1 mg (5,5,8,8-tetrameti I-5,6,7,8-tetra h id ro- naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico
β-ciclodextrina 0,10 g
Água para injeção qsp 10,00 g C- VIA TÓPICA
(a) Ungüento
Ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- 0,300 g tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2- il)-bifenil-4-carboxílico Vaselinabrancacodex qsp 100 g
(b) Creme Óleo-em-Água não iônico
Ácido 4'-(2,3-Dihidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- 0,100 g tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil- 4-carboxílico
Mistura de alcoóis de lanolina, emulsivos, de 39,900 g ceras e de óleos ("Eucerine anhydre" vendido pela BDF)
Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
Água desmineralizada estéril qsp qsp 100 g (c)Loção
- Ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)- 0,100 g bifenil-4-carboxílico
-Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g
- Etanol a 95% 30,000 g

Claims (13)

1. COMPOSTO BIFENÍLICO, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I) <formula>formula see original document page 21</formula> na qual R representa um hidrogênio ou um radical hidroxila bem como os sais dos compostos de fórmula (I).
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido entre um dos seguintes compostos: - o ácido 4'-(3-hidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico; e - o ácido 4'-(2,3-dihidróxi-propil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser usado a título de medicamento.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende e m um veículo farmaceuticamente a ceitável pelo menos u m composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou 2.
5. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de que compreende em um veículo cosmeticamente aceitável pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou 2.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de estar em forma apropriada para uma administração por via tópica.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato da quantidade do composto de fórmula (1) estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
8. USO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de patologias ligadas a uma deficiência da ativação do receptor RAR gama.
9. USO, d e acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para o tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular.
10. USO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para o tratamento de uma patologia ligada a um distúrbio da queratinização.
11. USO, de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para o tratamento da acne.
12. USO, de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser para o tratamento da psoríase.
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula (1), conforme definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: i) a reação de Suzuki entre o composto de fórmula 1 <formula>formula see original document page 22</formula> e o composto de fórmula 2 <formula>formula see original document page 23</formula> para conduzir ao composto de fórmula 3; <formula>formula see original document page 23</formula> ii) a reação do composto de fórmula 3 com o anidrido tríflico para conduzir ao composto de fórmula 4 <formula>formula see original document page 23</formula> iii) a reação do composto de fórmula 4 com alil-tri-butila estanho para conduzir ao composto de fórmula 5 <formula>formula see original document page 23</formula> iv) a hidratação ou a di-hidroxilação da ligação dupla alílica do composto de fórmula 5 para conduzir ao composto de fórmula 6 no qual R representa respectivamente um hidrogênio ou um radical hidroxila <formula>formula see original document page 24</formula> v) a saponificação da função éster do composto de fórmula 6.
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