BRPI0620705A2 - formulação farmacêutica em uma forma única de dosagem unitária, produto farmacêutico, uso de uma formulação farmacêutico e uso de um inibidor de transcriptase-reversa de nucleosìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase-reversa de nucleotìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo - Google Patents

formulação farmacêutica em uma forma única de dosagem unitária, produto farmacêutico, uso de uma formulação farmacêutico e uso de um inibidor de transcriptase-reversa de nucleosìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase-reversa de nucleotìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo Download PDF

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Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA EM UMA FORMA úNICA DE DOSAGEM UNITáRIA, PRODUTO FARMACêUTICO, USO DE UMA FORMULAçãO FARMACêUTICA E USO DE UM INIBIDOR DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NUCLEOSìDEO OU DERIVADO FISIOLOGICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO E UM INIBIDOR DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NUCLEOTìDEO OU DERIVADO FISIOLOGICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO. é provida uma formulação farmacêutica para o tratamento de HIV. A formulação é uma combinação de um inibidor de transcriptase reversa de um nucleosídeo e de um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo, onde referida a combinação tem uma estabilidade aumentada sobre a técnica anterior, e terapias combinadas da técnica. A invenção também provê um produto farmacêutico contendo a formulação.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA EM UMA FORMA ÚNICA DE DOSAGEM UNITÁRIA, PRODUTO FARMACÊUTICO, USO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM INIBIDOR DE TRANS CRIPTASE- REVERSA DE NUCLEOSÍDEO OU DERIVADO FISIOLOGICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO E UM INIBIDOR DE TRANSCRIPTASE-REVERSA DE NUCLEOTÍDEO OU DERIVADO FISIOLOGICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO".
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica para o tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em particular, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo e um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo e a um produto farmacêutico contendo a formulação farmacêutica e a um inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo. A invenção refere-se ainda, a um processo para preparar a formulação farmacêutica e ao seu uso na terapia. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e as doenças relacionadas são um problema maior e global no mundo e nos dias de hoje. O HIV é o agente etiológico do complexo de doença que inclui a supressão progressiva ou a destruição do sistema imune conhecido como Síndrome da Deficiência Imune Adquirida ou AIDS e a degeneração do sistema nervoso central e periférico. O HIV também predispõe o indivíduo a infecções oportunistas fatais.
O material genético do HIV é armazenado na forma de RNA. Para permitir a incorporação deste material genético deste material genético dentro do DNA da célula hospedeira, este RNA viral necessita ser transformado em DNA viral. O HIV é conhecido como um retrovírus porque ele tem esta capacidade de copiar o RNA em DNA. A transcriptase reversa é uma enzima necessária para esta reação. Para construir seu DNA viral, o HIV usa os nucleotídeos obtidos do citoplasma da célula hospedeira.
Inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs) são análogos de nucleosídeos que perde um grupo hidroxila 3'. Após estes análogos de nucleosídeos terem sido fosforilados (em nucleotídeos correspondentes), eles podem ser incorporados dentro da cadeia de DNA em crescimento. Devido à perda do grupo hidroxila 3' nestes análogos, a fita de DNA recentemente feita é terminada prematuramente e a polimerização pela transcriptase reversa é interrompida. A atividade estes NRTIs não está limitada a transcriptase reversa do HIV apenas, mas pode ser utilizada contra outros retrovírus também.
Tenofovir é um novo inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo recentemente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da infecção do HIV-I em combinação com outros agentes anti-retrovirais. Os análogos de nucleotídeos são muito similares aos análogos de nucleosídeos mas são fosforilados, e assim requerem menos processamento pelo corpo. 0 Tenofovir DF (fumarato de disoproxil) é descrito nas patentes norte-americanas Nos.: US 5,935,946; 5,922,695; 5,977,089; 6,043,230; e 6,069,249; apesar de PMPA ou o Tenofovir DF ser descrito ainda nas patentes norte-americanas Nos.: 4,808,716; 5,733,788 e 6,057,305.
O documento US2004/0224917 descreve a combinação de Tenofovir DF e Emtricitabina.
Uma característica comum da replicação do retrovírus é o extensivo processo de pós-translação do precursor de poli-proteínas por uma protease codificada viralmente para gerar as proteínas virais maduras requeridas para o arranjo e a função viral. A inibição deste processamento previne a produção do vírus infeccioso normalmente. A literatura relata que a inativação genética da protease codificada pelo HIV resulta na produção de partículas de vírus não-infecciosas e imaturas. Estes resultados indicam que a inibição da proteína de HIV representa um método viável para o tratamento da AIDS e a prevenção ou tratamento da infecção por HIV.
Um problema substancial e persistente no tratamento da AIDS tem sido a capacidade do vírus HIV em desenvolver resistência aos agentes terapêuticos individuais empregados para o tratamento da doença.
Atualmente, várias combinações tem sido disponibilizadas para este propósito e várias tentativas foram feitas para formular os regimes de combinação. Um exemplo é a combinação de análogos de nucleosídeo sintéticos Lamivudina (150 mg) e Zidovudina (3 00 mg), os quais são comercialmente disponíveis como Combivir® de GlaxoSmithKline. Uma outra das referidas combinações é os análogos de nucleosídeos, Abacavir e Lamivudina, os quais são descritos no pedido de patente da Glaxo No.: WOO3/1014 67.
Lamivudina. (também conhecido como 3TC) e seu uso no tratamento e na profilaxia das infecções virais estão descritos na patente US 5,047,40-7. Lamivudina e seu uso contra HIV estão descrito no documento W091/17159 e EP 0382526. As formas cristalinas de lamivudina são descritas em WO 92/21676.
As combinações de lamivudina com outros inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos, em particular o zidovudina AZT, são descritas nos documentos Nos.: WO 92/20344; WO 98/18477; e WO 99/55372.
Vários inibidores transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNRTIs), são conhecidos, tais como Delavirdina, Capravirina, Efavirenz e Nevirapina. Os NNRTIs são componentes comuns da terapia anti-refroviralnaive para pacientes HIV-infectados, e provê atividade sinergística com inibidores transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs).
0 Efavirenz é quimicamente conhecido como (S)-6-cloro-4- (ciclopropiletinil)-1, 4-diidro-4-(trifluorometil)-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona. Efavirenz é um HIV-I específico, não- nucleosídeo, inibidor de transcriptase reversa. Efavirenz é útil para o tratamento de HIV e tem sido relatado por inibir a reprodução de HIV no corpo.
Efavirenz é comercialmente disponível da Bristol-Myers Squibb Co., sob o nome SUTIVA®, para tratamento do HIV, e é descrito, por exemplo, nas patentes norte-americanas Nos.: 5,519,021; 5,663,1699; 5,811,423 e 6,238,695. Nevirapina, quimicamente, ll-Ciclopropil-5,ll-diidro-4- metil-6H-dipirido [3,2-b: 2', 3'-e] [1,4]diazepin-6-ona é um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo. Os usos terapêuticos de nevirapina e compostos relacionados e suas preparações estão descritos na patente norte-americana No.: US 5,366,972. Nevirapina está comercialmente disponível como tabletes de 200 mg e 50 mg/5 mL em 240 mL em suspensão oral. É vendido sob a denominação comercial de VIRAMUNE®.
A terapia combinada reduz a dosagem diária a ser administrada ao paciente e simplifica o esquema de dosagem da terapia, aumentando, desse modo, a submissão do paciente. A terapia combinada também aumenta a eficácia do fármaco. O uso de terapia combinada pode resultar em um efeito antiviral equivalente com uma toxicidade reduzida.
Apesar da existência das referidas combinações, ainda permanece a necessidade do desenvolvimento de uma combinação para as terapias agudas e para as viroses HIV- resistentes. É assim, um objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica que, inter alia, auxilia no tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV) , e opcionalmente relacionada aos distúrbios resultantes em AIDS.
A presente invenção provê uma combinação eficaz que resolve ou alivia os problemas da técnica anterior. Em particular, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem unitária única que tem uma submissão aumentada do paciente e uma estabilidade melhorada.
Em um primeiro aspecto, a invenção provê uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem unitária única, onde a forma de dosagem compreende: (a) um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo; e (b) um inibidor de transcriptase reversa de um nucleotídeo ou um derivado fisiologicamente funcional deste; sendo que o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo é provido em uma região diferente da forma de dosagem para inibidor de transcriptase reversa do nucleotídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Em um segundo aspecto, é provido um produto farmacêutico compreendendo uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, e compreendendo ainda um inibidor de transcriptase reversa de um não-nucleosídeo.
Em um terceiro aspecto, é provido um produto farmacêutico compreendendo:
(i) lamivudina;
(ii) um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo; e
(iii) um inibidor de transcriptase reversa de um não- nucleosídeo.
Em um outro aspecto é provido o uso de um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase reversa de um nucleotídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo na produção de uma forma de dosagem unitária farmacêutica para o tratamento ou a prevenção dos sintomas ou os efeitos de uma infecção por HIV em um indivíduo infectado, sendo que o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou o derivado fisiologicamente funcional do mesmo é provido em uma região diferente da forma de dosagem para o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ou o derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Em um outro aspecto, é provido o uso de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção dos sintomas ou do efeito de uma infecção de HIV em um indivíduo infectado.
A presente invenção provê ainda composições farmacêuticas para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento ou na prevenção de infecções virais. Em particular, a invenção prove um produto farmacêutico compreendendo uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção e um inibidor de transcriptase reversa de um não-nucleos£deo para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
A presente invenção provê assim, uma eficácia e uma última terapia longa para AIDS, a qual diminui os níveis HIV em pacientes para um nível indetectável e eleva a contagem de células CD4 por períodos prolongados sem o desenvolvimento de resistência.
As terapias combinadas da invenção são uma etapa a frente do estado da técnica por melhorar a eficácia no tratamento da AIDS e por impedir o desenvolvimento de resistência aos agentes terapêuticos individuais.
No primeiro aspecto da invenção, o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo é preferivelmente escolhido de lamivudina, abacavir, emtricitabina, zidovudina, stavudina ou derivados fisiologicamente funcionais do mesmo. Preferivelmente, lamivudina é utilizada. 0 inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo é preferivelmente escolhido de tenofovir DF ou adefovir, e é preferivelmente, tenofovir DF.
No segundo aspecto da invenção, o inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeos é preferivelmente escolhido de efavirenz, nevirapina, delavirdina, ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. Preferivelmente, o inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeos é efavirenz.
No terceiro aspecto da invenção, o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo é preferivelmente escolhido a partir de tenofovir DF ou de adefovir ou de derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. Preferivelmente, tenofovir DF é utilizado. 0 inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo é preferivelmente escolhido a partir de efavirenz, nevirapina, delavirdina ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. Preferivelmente, o inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo é efavirenz.
A composição pode ser provida como uma forma de dosagem oral.
A composição ou o produto de acordo com a invenção podem ser úteis no tratamento das infecções virais, particularmente, infecções retrovirais, as quais podem incluir a do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e distúrbios relacionados resultantes da AIDS. O termo "derivado fisiologicamente funcional" como utilizado aqui significa um composto farmaceuticamente ativo com equivalente ou um equivalente fisiológico funcionalmente próximo para o ativo denominado quando administrado de acordo com a presente invenção. Como utilizado aqui, o termo "derivado fisiologicamente funcional" inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, ésteres, derivados de pró-fármacos, enantiômeros, ou polimorfos de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos, de nucleotídeos ou de não-nucleosídeos.
Um tablete em camadas (bi-camadas, tri-camadas, etc.) como utilizado aqui se refere a um tablete no qual duas ou mais camadas de material ativo foram comprimidas sucessivamente. Os referidos tabletes também são conhecidos como tabletes laminados. Ambas ou todas as camadas do material ativo são expostas (apesar do tablete poder ser ainda revestido). Isto difere de um núcleo ou tablete de núcleo revestido, na qual o núcleo de um primeiro material ativo é circunscrito, e assim cancelado a partir do exterior do tablete, por uma camada de revestimento de um outro material ativo.
A invenção provê ainda, um método para tratar, reduzir ou inibir as infecções virais, em particular as infecções HIV em um mamífero, o qual inclui a administração a um humano, uma quantidade segura e eficaz de uma formulação farmacêutica ou um produto de acordo com a invenção. A referência à palavra "tratamento" como utilizado aqui se estende a ambos, a profilaxia e ao tratamento de uma doença estabelecida, infecção ou seus sintomas. 0 HIV causa uma variedade de condições clínicas incluindo a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e um distúrbio neurológico crônico. Regimes de múltiplos fármacos melhoram, drasticamente, ao tratamento dos pacientes infectados por HIV.
0 regime de tratamento por fármacos únicos requer, tipicamente, longos períodos de tratamento aumentando a evidência dos efeitos colaterais não-desejados. Além disso, as terapias de fármacos únicos são particularmente vulneráveis à mutação na corrida do HIV, conduzindo a uma resistência ao fármaco por variantes do HIV.
O uso de terapia de múltiplos fármacos pode reduzir o desenvolvimento de cepas de HIV resistentes aos fármacos devido a um fármaco que irá cancelar, usualmente, as mutações contra outros fármacos. As terapias de múltiplos fármacos inibem ainda a replicação das viroses de HIV por um longo período de tempo, suficiente para eliminar o HIV do corpo. Entretanto, nem todas as combinações de fármacos são igualmente eficazes, e algumas combinações podem ser ineficazes ou ter efeitos colaterais indesejáveis. Além disso, determinadas combinações de fármacos pode resultar em uma estabilidade fraca indesejada.
Os tratamentos eficazes de múltiplos fármacos para HIV freqüentemente requerem uma submissão estrita com um regime de tratamento complexo que pode requerer a administração de muitos fármacos diferentes por dia, administrado em um intervalo de tempo preciso com atenção cuidadosa na dieta. A não-submissão do paciente é um problema bem conhecido no acompanhamento, o regime de tratamento complexo no tratamento do HIV devido à referida não-submissão pode conduzir a uma emergência de cepas de HIV resistentes a múltiplos fármacos e também ao abandono do tratamento no meio da terapia.
A terapia combinada de acordo com a invenção provê assim, um método para melhorar a eficácia no tratamento da AIDS e na prevenção do desenvolvimento da resistência aos agentes terapêuticos individuais.
Deverá ser apreciado, entretanto, que as combinações farmacêuticas da presente invenção, e em particular a combinação preferida de lamivudina, tenofovir DF ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, e efavirenz ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, provê vantagens significantes sobre a técnica anterior. A combinação pode convenientemente ser apresentada como formulações farmacêuticas individuais em forma de dosagem unitária. Neste sentido, a presente invenção provê um kit farmacêutico ou um produto compreendendo (i) uma primeira formulação farmacêutica compreendendo lamivudina, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitável, e tenofovir DF ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (ii) uma segunda formulação farmacêutica compreendendo efavirenz ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para um uso separado ou seqüencial no tratamento ou prevenção de infecções virais. O kit farmacêutico ou o produto pode ser provido em um pacote ao paciente, opcionalmente, compreendendo uma informação inserida contendo instruções de uso do kit/produto.
O Lamivudina (também conhecido como 3TC) é um análogo sintético de nucleosídeo, quimicamente conhecido como (2R,eis)-4-amino-l-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) - (1H)-pirimidin-2-ona (Epivir®). Lamivudina provê uma atividade antiviral contra o HIV e outras viroses tais como HBV.
Intracelularmente, lamivudina é fosforilado em seu metabólito ativo 5'-trifosfato, trifosfato de lamivudina (L-TP). A forma principal de ação de L-TP é a inibição da transcriptase reversa de HIV-I (RT) via a terminação da cadeia de DNA após a incorporação do análogo de nucleosídeo dentro do DNA viral. O L-TP é um inibidor fraco das polimerases do DNA de mamíferos (alfa) e (beta), e a polimerase DNA mitocondrial (gama).
Lamivudina também foi relacionada com citosina (-)-1- [(2R,5S)-2-(Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il], à citosina (Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il, e ela prove uma atividade antiviral contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e outras viroses tais como hepatite B. Lamivudina está comercialmente disponível na Glaxo Wellcome Inc., sob a marca registrada EPIVIR. O fumarato de Tenofovir disoproxil também é conhecido como PMPA. O Tenofovir DF (um pró-fármaco de tenofovir) é um sal do ácido fumárico do derivado do éster de bis- isopropoxicarboniloximetil de tenofovir. O fumarato de Tenofovir disoproxil é fumarato de 9-[(R)-2- [[bis[[(isoproxicarboinil)oxil]metoxi]fosfinil]metoxi]pro il]adenina (1:1). O fumarato de Tenofovir disoproxil requer uma hidrólise de diéster inicial para a conversão em Tenofovir e subseqüentes fosforilações por enzimas celulares para formar difosfato de tenofovir. O difosfato de tenofovir inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV por competição com o substrato natural de 5'- trifosfato deoxiadenosina e,após a incorporação dentro do DNA, pelo terminal da cadeia de DNA. O difosfato de Tenofovir é um inibidor fraco da polimerase alfa e beta do DNA de mamíferos e da polimerase DNA mitocondrial. O fumarato de Tenofovir disoproxil é um análogo de adefovir e é classificado como um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTI). O Tenofovir DF é um inibidor competitivo de outros nucleotídeos de ocorrência natural, e sua última atividade biológica é a terminação da cadeia de DNA viral. O Tenofovir DF é um análogo de nucleotídeo novo com atividade antiviral contra ambos o HIV e o HBV. O mecanismo do Tenofovir DF é similar àquele dos análogos de nucleosídeos, os quais interferem com a transcriptase reversa e previne a translação do material genético viral dentro do DNA viral. Diferente dos análogos de nucleosídeos, os inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo são quimicamente pré-ativados com a presença do grupo fosfato. Uma vez que a etapa de fosforilação não é necessária, os análogos de nucleotídeo podem incorporar dentro da cadeia de DNA viral mais rapidamente do que os análogos de nucleosídeos. Mais importante ainda, isto irá contornar um mecanismo viral de resistência dos nucleosídeos. Tenofovir DF está comercialmente disponível na Gilead Science Inc., sob a marca registrada de VIREAD®.
A estabilidade química do ingrediente ativo em uma formulação farmacêutica é uma preocupação significante, como é aparente na formulação e como ele muda durante o tempo. Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que o Lamivudina e o Tenofovir DF, quando misturado intimamente para formar um tablete (em camada única), mostrando propriedades indesejáveis no teste de estabilidade. A aparência alterada dos tabletes para a cor marrom no controle da temperatura ambiente (25°C) e mesmo em temperaturas aceleradas (40°C). Entretanto, os inventores descobriram surpreendentemente que a referida mudança na aparência não foi descoberta no caso de tabletes bicamadas.
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Pelo significado de uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, compreende-se um tablete bi- camadas compreendendo um NRTI e um NtRTI, regime de tratamento para o HIV e outras viroses podem ser simplificadas com o objetivo de melhora da submissão do paciente pela provisão de uma terapia de dosagem simplificada.
É também possível combinar qualquer uma entre duas NRTIs e NtRTIs empregadas na presente invenção em uma forma de dosagem unitária para administração separada ou seqüencial com uma forma de dosagem separada compreendendo um NNRTI. Em uma configuração preferida, uma dosagem unitária típica pode conter lamivudina e tenofovir DF, ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, e uma dosagem unitária adicional podem conter efavirenz, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. Neste sentido, a presente invenção provê um produto farmacêutico compreendendo (i) uma primeira formulação farmacêutica compreendendo lamivudina e tenofovir DF ou derivados fisiologicamente funcional dos mesmos, opcionalmente na forma de um tablete bi-camada, junto com um ou mais veículos f armaceuticamente aceitáveis ou excipientes; e (ii) uma segunda formulação farmacêutica compreendendo efavirenz, ou um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes, para uso separado ou seqüencial no tratamento ou prevenção das infecções virais, em particular infecções retrovirais, e especialmente os sintomas ou efeitos da infecção por HIV, em um animal infectado.
O produto farmacêutico e a formulação da presente invenção empregam uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz e segura de pelo menos dois agentes ativos terapeuticamente e, preferivelmente, três agentes terapeuticamente ativos, tais como uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de 2',3'-dideoxi-3 '- tiacitidina (lamivudina) ou seus derivados fisiologicamente funcionais, uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de Tenofovir DF, (R)-9-(2- fosfonilmetoxipropil)adenina ou seu derivado fisiologicamente funcional, opcionalmente com uma quantidade terapeuticamente eficaz e segura de efavirenz ou seu derivado fisiologicamente funcional, dentre outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis com quantidades seguras e terapeuticamente eficazes para manter a homogeneidade das formas de dosagem.
A composição pode ser provida na forma de tabletes ou cápsulas.
O produto farmacêutico da presente invenção permite, convenientemente, a administração de uma combinação farmacêutica em dosagem separada ou subseqüente contendo tr-es compostos ativos em formas de dosagens orais contendo faixas de dosagens específicas para cada composto. Preferivelmente, uma forma de dosagem única/simples é provida compreendendo um NRTI ou um NtRTI. Preferivelmente, uma forma de dosagem adicional é provida compreendendo um NNRTI, para administração separadamente ou subseqüentemente.
Lamivudina pode estar presente, preferivelmente, em uma faixa de 5-600 mg e mais pref erivelmente em 300 mg por forma de dosagem unitária.
Tenofovir DF pode estar presente, preferivelmente, em uma faixa de 75-600 mg e, preferivelmente, 300 mg por forma de dosagem unitária.
Efavirenz pode estar presente, preferivelmente, em uma faixa de 50-600 mg e, pref erivelmente, 600 mg por forma de dosagem unitária.
A formulação e o produto da presente invenção podem compreender ainda excipientes farmacêuticos para as características benéficas de impacto para a forma de dosagem. Os excipientes típicos incluem diluentes ou agentes de intumescimento, enchimentos, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, materiais de revestimento, agentes umidificantes e do gênero.
No presente, um agente diluente ou de enchimento pode ser selecionado para prover um aumento no tamanho do tablete. Um técnico no assunto pode utilizar métodos conhecidos para selecionar um agente de intumescimento, que prove dureza, friabilidade e o tempo de desintegração requerido para uma vantagem farmacêutica. Os diluentes apropriados incluem celulose microcristalina, lactose e do gênero. 0 diluente está, preferivelmente presente, em uma quantidade de cerca de 5% a 50% em peso da formulação. Os enchimentos apropriados para uso com a presente invenção podem compreender um ou mais de açúcares, álcool de açúcar, amidos, e materiais inertes, tais como Caolin e do gênero, que adicionam o intumescimento à formulação. Os agentes desintegrantes apropriados para uso com a presente invenção podem compreender um ou mais de celuloses e seus derivados, alginatos, Agar-agar, determinados silicilatos complexos, amidos, amidos modificados e seus derivados, polivinilpirrolidonas e do gênero. Os desintegrantes preferidos incluem amido Glicolato de sódio e/ou croscarmelose sódica. 0 desintegrante está, preferivelmente presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 30% em peso da formulação. Os ligantes podem compreender um ou mais de mas não estão limitados as gomas naturais ou sintéticas, celuloses, amidos, gelatinas e povidonas e do gênero. Preferivelmente, o ligante compreende amido, Maltodextrinas, HPMC, HPC e/ou povidona. 0 ligante está, pref erivelmente, em uma quantidade de cerca de 1% a 50% em peso da formulação.
Os lubrificantes apropriados para uso com a presente invenção podem compreender um ou mais de talco, estearato de magnésio, amido, dextrina, fumarato de estearil sódico, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol e seus derivados, sulfato de lauril sódico e do gênero. Preferivelmente, os lubrificantes compreendem um ou mais de estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio e fumarato de estearil sódio. Mais preferivelmente, o lubrificante é estearato de magnésio. O lubrificante está presente, preferivelmente, em uma quantidade de 0,25% a 3% em peso da formulação. Os tabletes podem ser revestidos para o propósito de prover proteção quanto à umidade. 0 material de revestimento pode ser selecionado de um ou mais de celuloses e seus derivados, polietileno glicol e seus derivados, ácidos graxos tais como ácido esteárico e seus derivados, e ceras, dentre outros materiais de revestimento apropriados bem conhecidos do estado da técnica.
O técnico no assunto pode incluir agentes umidificantes tais como Polisorbato 80, SLS, ésteres de sacarose, polietileno glicóis, lutróis, Cremofor e do gênero. Quando presente, o agente umidificante está preferivelmente em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso da formulação.
Em uma configuração preferida, a formulação está na forma de um tablete bicamadas. Em uma outra configuração preferida, o produto está na forma de um tablete bicamadas e uma formulação em tablete unitário subseqüente.
Nestas configurações, a primeira camada do referido tablete bicamadas contém, preferivelmente, cerca de 5 a 55% em peso de lamivudina ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, cerca de 1 a 50% em peso de diluentes, cerca de 1 a 50% em peso de ligantes, cerca de 1 a 30% em peso de agente desintegrante e cerca de 0,25% a 3,0% em peso de um lubrificante.
Mais preferivelmente, a primeira camada do tablete contendo lamivudina ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo na formulação ou o produto de acordo com a presente invenção compreendendo de 5 55% em peso de lamivudina, cerca de 10 a 50% em peso de celulose microcristalina, cerca de 2 a 30% em peso de amido Glicolato de sódio, cerca de 1 a 10% em peso de amido e cerca de 0,25 a 2,5% em peso de um estearato de magnésio. Nestas configurações a segunda camada do referido tablete de bicamada contém preferivelmente, cerca de 10 a 85% em peso de Tenofovir DF ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, cerca de 1 a 50% em peso do diluente, cerca de 1 a 50% em peso de ligante, cerca de 0,5 a 30% em peso de desintegrante e cerca de 0,25 a 3% em peso de um lubrificante.
Mais preferivelmente, a segunda camada do tablete compreende cerca de 35 a 85% em peso de tenofovir DF, cerca de 5 a 50% em peso de lactose ou celulose microcristalina, cerca de 1 a 10% em peso de amido, cerca de 1 a 20% em peso de amido Glicolato de sódio e cerca de 0,2 a 2% em peso de estearato de magnésio.
No produto farmacêutico preferido da presente invenção, uma dose unitária do tablete é provida, preferivelmente, contendo pelo menos um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. No produto preferido de acordo com a presente invenção, a referida forma unitária de dosagem compreende cerca de 10 a 50% em peso de efavirenz ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, cerca de 1 a 50% em peso de diluente, cerca de 1 a 50% em peso de ligante, cerca de 0,5 a 3 0% em peso de desintegrante e cerca de 0,2 a 3% em peso de um lubrificante.
Técnicas conhecidas diferentes no estado da técnica podem ser empregadas para formular grânulos. Em uma configuração preferida da presente invenção, um método de preparar uma composição farmacêutica para uma primeira camada do referido tablete bicamadas inclui, preferivelmente, as etapas de misturar um diluente e desintegrante com lamivudina; granulá-lo adicionalmente com água e um ligante apropriado em grânulos; secagem dos grânulos resultantes; cortar e lubrificar os grânulos.
Um método preferido de preparar uma composição farmacêutica para uma segunda camada do referido tablete bicamadas inclui, preferivelmente, as etapas de misturar um diluente com um Tenofovir DF; granulá-la ainda com água e um ligante apropriado em grânulos, secar os grânulos resultantes e cortá-los em tamanhos adequados; novamente misturar os grânulos com uma cor apropriada e um desintegrante; e lubrificantes.
Os grânulos lubrificados de ambas as camadas podem então ser comprimidos juntos usando uma máquina de compressão apropriada.
Ambas as camadas podem conter opcionalmente, agentes colorantes.
Um método preferido de fabricação de tablete único inclui, preferivelmente, a etapa de misturar um diluente com efavirenz; granulá-la ainda com água e um ligante apropriado em grânulos; secar os grânulos resultantes e cortá-lo em tamanho apropriado; misturar com uma cor apropriada (se desejado) e um desintegrante; lubrificar os grânulos.
A presente invenção pode ser formulada como uma formulação de tablete de múltiplas camadas, preferivelmente, bicamadas que podem ser tipicamente administradas aos pacientes e permite ou conseguir uma liberação de agentes farmaceuticamente ativos eficazes para a prevenção ou o tratamento da infecção por HIV e na prevenção de ou no tratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida resultante (AIDS).
A presente invenção formulada como um tablete bicamadas pode ainda, ser modificada para agir como um tablete dispersível compreendendo excipientes apropriados conhecidos pelos técnicos no assunto.
Cada parte do tablete da presente invenção pode ser preparada por granulação úmida ou compressão direta ou granulação por secagem. Em vista da dosagem relativamente alta de lamivudina ela é utilizada, preferivelmente, em técnicas de granulação úmida.
A formulação da presente invenção pode também ser formulada como um tablete tri-camadas. Nesta configuração, um placebo em camadas é utilizado como uma camada intermediária entre as camadas de NNRT e de NtRTI.
Preferivelmente, a camada de placebo compreende excipientes farmacêuticos mas não compreende qualquer ingrediente ativo. Um placebo apropriado compreende sílica gel. Isto pode ainda aumentar a estabilidade de um tablete contendo, por exemplo, lamivudina e tenofovir DF nas camadas distintas.
Em uma configuração preferida da presente invenção, um produto farmacêutico compreende um sistema bicamadas com uma formulação de tablete único subseqüente incluindo os agentes farmaceuticamente ativos eficazes para o tratamento de HIV. Mais preferivelmente, um produto de acordo com a presente invenção compreende, preferivelmente, uma formulação bicamada compreendendo uma primeira camada que compreende, pelo menos, um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, opcionalmente, compreendendo ainda, um excipiente farmacêutico, e uma segunda camada compreendendo pelo menos um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo, compreendendo, opcionalmente ainda, um excipiente farmacêutico; e uma formulação compreendendo um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo sendo que a formulação bicamadas forma uma preparação farmaceuticamente estável junto.
A invenção será agora descrita ainda com a referência aos exemplos a seguir, as quais são configurações específicas apenas e não são limitantes do escopo de proteção da invenção.
EXEMPLO 1
(A) Tablete de Lamivudina & Tenofovir DF (Disoproxil fumarato)
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Tablete Efavirenz
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Processo para preparação do tablete bicamada A preparação da Camada I inclui as etapas de misturar o diluente, desintegrante e, opcionalmente, uma cor adequada com Lamivudina e então lubrificar a mistura.
A preparação da Camada II inclui as etapas de misturar o diluente com Tenofovir DF; ainda granulá-la com água e um ligante apropriado para obter grânulos; secar os grânulos resultantes e cortar em tamanhos apropriados; novamente misturar os referidos grânulos com uma cor apropriada e um desintegrante; e lubrificar os grânulos. Os grânulos lubrificados de ambas as camadas são comprimidos então juntos usando uma máquina de compressão.
A preparação do tablete de Efavirenz inclui a etapa de misturar o diluente com Efavirenz, granular ainda com água e um ligante apropriado para obter os grânulos; secar os grânulos resultantes em grânulos de tamanho adequado; misturar novamente os referidos grânulos com uma cor apropriada e um desintegrante; e lubrificar os grânulos.
EXEMPLO 2
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Processo de fabricação para a camada de Tenofovir - é preparada uma pré-mistura de tenofovir e lactose. Esta preparação é misturada a seco com croscarmelose sódica e amido. Uma solução ligante de amido e polisorbato 80 é preparada em água purificada. A mistura seca é granulada utilizando uma solução de ligação, grânulos úmidos são secos e cortados em tamanhos apropriados e lubrifiçados.
Para a camada de lamivudina - é preparada uma mistura seca de lamivudina, celulose microcristalina, Amido Glicolato de sódio e um corante. Esta é granulada com uma solução ligante (pasta de amido). Os grânulos são cortados nos tamanhos, secos e lubrifiçados.
Os Tabletes são comprimidos e revestidos usando uma solução de mistura de cor vermelha. Deverá ser entendido que a invenção pode ser modifica.

Claims (45)

1. Formulação farmacêutica em uma forma única de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de a forma de dosagem compreender: (a) um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo; e (b) um inibidor de transcriptase reversa de um nucleotídeo ou um derivado fisiologicamente funcional deste; onde a formulação está em uma forma de tablete de múltiplas camadas ou um tablete de núcleo revestido, e sendo que o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo é provido em uma região diferente da forma de dosagem para inibidor de transcriptase reversa do nucleotídeo ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou o derivado fisiologicamente funcional deste ser provido em uma primeira região da forma de dosagem, e o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ou o derivado fisiologicamente funcional do mesmo ser provido em uma segunda região da forma de dosagem, onde a primeira região é livre, ou substancialmente livre do inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo, e a segunda região é livre ou substancialmente livre do inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser na forma de um tablete de múltiplas-camadas, uma primeira camada do referido tablete compreendendo o referido inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou derivados fisiologicamente funcionais do mesmo e uma segunda camada do referido tablete compreendendo o referido inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação -3, caracterizada pelo fato de o tablete com múltiplas camadas ser um tablete bi-camadas ou um tablete tri- camadas.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação -4, caracterizada pelo fato de o tablete múltiplas-camadas ser um tablete bi-camadas.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação -4, caracterizada pelo fato de o tablete de múltiplas- camadas ser um tablete tri-camadas, e sendo que a terceira camada do referido tablete está livre ou substancialmente livre do inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo e do inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação -6, caracterizada pelo fato de a terceira camada estar isenta de ou substancialmente isenta de um agente farmaceuticamente ativo.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada pelo fato de a terceira camada ser intermediária às referidas primeira camada e segunda camada.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o tablete revestido ser formado de um núcleo compreendendo uma das referidas primeira região ou segunda região, e uma camada de revestimento compreendendo a outra das referidas primeira região ou segunda região.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o tablete revestido compreender uma camada intermediária inter- posicionada entre o referido núcleo e a camada de revestimento.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de a camada intermediária do referido tablete compreender nenhum ou substancialmente nenhum dos inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e o de transcriptase reversa de nucleotídeo.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de a camada intermediária compreender um placebo ou um agente não- farmaceuticamente ativo.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ser lamivudina, abacavir, emitricitabina, zidovudina ou stavudina, ou um derivado fisiologicamente funcional destes.
14. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ser lamivudina ou um derivado fisiologicamente funcional deste.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleotideo ser tenofovir DF ou adefovir, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleotideo ser tenofovir DF.
17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ser lamivudina e o inibidor de transcriptase reversa de nucleotideo ser tenofovir DF.
18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de compreender de 50 mg a 600 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, por forma de dosagem unitária.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de compreender de 150 mg a 450 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, por forma de dosagem unitária.
20. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de compreender aproximadamente 300 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, por forma de dosagem unitária.
21. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de compreender de 75 mg a 600 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo, por forma de dosagem unitária.
22. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de compreender de 150 mg a 450 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo, por forma de dosagem unitária.
23. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizada pelo fato de compreender aproximadamente 3 00 mg do referido inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo.
24. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 6, caracterizada pelo fato de a primeira e/ou a segunda camada compreender ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de o excipiente farmaceuticamente aceitável compreender pelo menos um agente diluente, agente de enchimento, agente de volume, agente desintegrante, ligante ou lubrificante.
26. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizada pelo fato de ser na forma de um tablete, opcionalmente, um tablete bi- camadas, onde o referido tablete é revestido.
27. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizada pelo fato de a primeira camada compreender de: 5 a 55% em peso do inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo; 0,5 a -30% em peso de diluente; 1 a 3 0% em peso de desintegrante; 1 a 50% em peso de ligante; e de 0,25 a -3,0% em peso de lubrificante.
28. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8 ou 27, caracterizada pelo fato de a primeira camada compreender de: 5 a 55% em peso de lamivudina ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo; 0,5 a 30% em peso de diluente; 1 a 30% em peso de desintegrante; 1 a 50% em peso de ligante; e de 0,25 a -3,0% em peso de lubrificante.
29. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, 27 ou 28, caracterizada pelo fato de a segunda camada compreender de: 10 a 85% em peso do inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo; 1 a -50% em peso de diluente; 1 a 50% em peso de ligante; 0,5 a 3 0% em peso de desintegrante; e de 0,25 a 3% em peso de lubrificante.
30. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8 ou 27, caracterizada pelo fato de a segunda camada compreender de: 3 5 a 85% em peso; de -5 a 50% em peso de diluente; 1 a 10% em peso de ligante; e de 0,2 a 2% em peso de lubrificante.
31. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 7 a 29, caracterizada pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ser tenofovir DF.
32. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de compreender a formulação farmacêutica definida de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, e compreender ainda, um inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo.
33. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação -32, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo ser efavirenz, nevirapina ou delavirdina, ou um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos.
34. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo ser efavirenz.
35. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de compreender: (i) Lamivudina; (ii) um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo; e (iii) um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo, onde o produto está na forma de uma tablete de múltiplas-camadas ou um tablete de núcleo revestido, e onde o inibidor de transcriptase reversa do nucleosídeo ser provido em uma região diferente da forma de dosagem para um lamivudina.
36. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação -35, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ser tenofovir DF.
37. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 ou 36, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo ser efavirenz.
38. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35, 36 ou 37, caracterizado pelo fato de lamivudina e o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo serem formulados como uma formulação farmacêutica definido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31.
39. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34 ou 38, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo ser formulado como uma primeira forma de dosagem, e o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo e o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo serem formulados como uma segunda e separada, forma de dosagem unitária.
40. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação -39, caracterizado pelo fato de a forma de dosagem separada compreender de: 10 a 50% em peso do referido inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo; 1 a 50% em peso de diluente; 1 a 50% em peso de ligante; 0,5 a 3 0% em peso de desintegrante; e 0,2 a 3% em peso de lubrificante.
41. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 ou 40, caracterizado pelo fato de o inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo ser efavirenz.
42. Produto farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 ou 41, caracterizado pelo fato de a forma de dosagem separada ser na forma de um tablete, pó ou tabletes em cápsulas, tablete em tablete, pelotas, grânulos, pó oral, solução ou suspensão.
43 . Uso de uma formulação farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um medicamento para tratar ou prevenir os sintomas ou efeitos de uma infecção HIV em um indivíduo infectado.
44. Uso de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de o medicamento compreender ainda um inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo.
45. Uso de um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou do derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ou do derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma forma de dosagem unitária farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de sintomas ou efeitos de uma infecção HIV em um indivíduo infectado, de modo que o inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou o derivado fisiologicamente funcional do mesmo sejam providos em uma região diferente da forma de dosagem para o inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo ou do derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
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