BRPI0620732A2

BRPI0620732A2 - composto, e, agente antifúngico

Info

Publication number: BRPI0620732A2
Application number: BRPI0620732-4A
Authority: BR
Inventors: Kazuya Hayashi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2011-11-22
Also published as: PT1967190E; ZA200805604B; CN101351204A; JPWO2007074868A1; DK1967190T3; EP1967190A1; IL192380A0; KR101359363B1; AU2006330408B2; PL1967190T3; EP1967190A4; WO2007074868A1; SI1967190T1; JP5038155B2; NO20082698L; AU2006330408A1; US20100016602A1; CA2634846A1; KR20080080227A; CY1110857T1

Abstract

COMPOSTO, E, AGENTE ANTIFUNGICO é descrito um derivado de arilamidina, representado pela seguinte fórmula geral: (em que e representam independentemente um grupo C~ 3~-C~ 4~ alquila) ou um sal do mesmo, que é útil como um agente antifúngico.

Description

"COMPOSTO, Ε, AGENTE ANTIFUNGICO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um novo derivado de arilamidina e seu sal, tendo atividade antifungica, e um agente antifúngico compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Micose intensa séria, tal como candidíase invasiva, pode ser com freqüência uma doença fatal. Foi considerado que um mecanismo de defesa principal de um organismo hospedeiro contra fungos, tais como cândida, originalmente se deve a imunidade não-específica por neutrófilos. Contanto que este mecanismo de defesa funcione normalmente, o risco de infecção por fungos é limitado. Entretanto, nos últimos anos, o risco de desenvolver micose intensa tem aumentado devido a um aumento no número de pacientes com doenças subjacentes, comprometendo o sistema imune do organismo, tais como tumores malignos ou AIDS, uso excessivo de medicamentos anticâncer ou medicamentos imunossupressivos, uso intenso de substâncias antibióticas antibacterianas ou hormônios esteróides e uso de longo-termo de hiperalimentação intravenosa ou cateterização venosa (Documento Nao-Patente 1).

Somente 7 agentes para tal micose intensa são conhecidos, isto é, anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol, micafungina e voriconazol. A anfotericina B tem ação fungicida muito forte, porém seu uso clínico é limitado devido a um problema de efeitos colaterais, por exemplo, nefrotoxicidade. A flucitosina tem um problema de desenvolvimento de tolerância e é raramente usado sozinho hoje em dia. A micafungina tem fraca atividade contra Cryptococcus spp. Outros agentes são genericamente chamados de agentes antifüngicos de azol e são muitíssimo freqüentemente usados agora devido ao equilíbrio favorável entre eficácia e segurança, embora suas ações fungicidas tendam a ser em geral inferiores àquelas da anfotericina B (Documento Não-Patente 2).

Recentemente, C. albicans (fungo do sapinho) foram detectados em alta freqüência derivados de candidíase orofaringeal de pacientes com AIDS, que receberam administração de doses repetidas de fluconazol. Além disso, muitas das cepas resistentes apresentam resistência cruzada a itraconazol e outros agentes azol. Além disso, o isolamento de cepas resistentes de pacientes não de AIDS, que desenvolveram candidíase mucocutânea crônica ou candidíase intensa, tem sido informado (Documento Não-Patente 3). A questão da resistência tem um sério impacto no controle de pacientes com crescimento rápido de micose intensa (Documento Não-Patente 3)·

Por outro lado, um derivado de arilamidina, tendo uma atividade antifungica, é conhecido (Documentos de Patente 1 e 2). Documento de Patente 1: W0-A-03-074476

Documento de Patente 2: WO-A-2006-003881

Documento Não-Patente 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, p. 265-266, 1990

Documento Não-Patente 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, págs. 277 - 283, 1994

Documento Não-Patente 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and

Microorganisms), vol. 28, p. 51 - 58, 2001

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um agente antifungico tem sido fortemente desejado, que funcione com base em um diferente mecanismo de ação daqueles dos agentes existentes, seja eficaz contra fungos resistentes a agente de azol, tenha poucos efeitos colaterais e seja bem absorvido oralmente.

Sob tais circunstâncias, os presentes inventores estudaram intensamente e verificaram que um derivado de arilamidina, representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo: [Fórmula 1]

<formula>formula see original document page 4</formula>

(em que ReR idêntica ou diferentemente representam um grupo C3-C4 alquila opcionalmente substituída), é de absorção oral superior, eficaz contra fungos resistentes a agente azol e tem reduzidos efeitos colaterais, desse modo completando a presente invenção.

Efeito da Invenção

Os compostos da presente invenção têm forte atividade contra fungos, incluindo fungos resistentes a agente azol, são de absorção oral superior, têm reduzida interação com outros agentes, são altamente seguros e úteis como um agente antifungico.

MELHOR MODO DE REALIZARA A INVENÇÃO

A presente invenção é descrita abaixo mais detalhadamente.

No presente relatório, a menos que de outro modo especificado, um átomo de halogênio significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; um grupo alquila inferior significa um grupo C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila e isopentila; um grupo C3-C4 alquila significa um grupo propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila e terc-butila; um grupo arila significa um grupo ar-C1-C6 alquila, tal como benzila, difenilmetila, tritila, fenetila e naftilmetila; um grupo alcoxialquila significa um grupo Ci-Có alquilóxi-C1-C6 alquil, tal como metoximetila e 1-etoxietila; um grupo aralquiloxialquila significa um grupo ar-C1-C6 alquilóxi-C1-C6 alquila, tal como benziloximetila e fenetiloximetila;

um grupo alcanossulfonila significa um grupo C1-C6 alcanossulfonila, tal como metanossulfonila, etanossulfonila e propanossulfonila; um grupo arilsulfonila significa, por exemplo, um grupo benzenossulfonila, toluenossulfonila e naflalenossulfonila; um grupo alcanossulfonilóxi significa um grupo C1-C6 alcanossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi e etanossulfonilóxi; um grupo arilsulfonilóxi significa, por exemplo, um grupo benzenossulfonilóxi e toluenossulfonilóxi;

um grupo acila significa, por exemplo, um grupo formila, um grupo C1-C12 alcanoíla de cadeia reta ou ramificada, tal como acetila, propionila e isovalerila, um grupo ar-C1-C6 alquilcarbonila, tal como benzilcarbonila, um grupo aroíla, tal como benzoíla e naftoíla, um grupo carbonila hetrocíclico, tal como nicotinoíla, tenoíla, pirrolidinocarbonila e furoíla, um grupo carbóxi-C1-C6 alquilcarbonila, tal como 3- carboxipropanoíla e 4-carboxibutanoíla, um grupo C1-C6 alquiloxicarbonila C1-C6 alquilcarbonila, tal como 3-(metoxicarbonil)propanoila e 4- (metoxicarbonil)butanoíla, um grupo succinila, um grupo glutarila, um grupo maleoíla, um grupo ftaloíla e um grupo α-aminoalcanoíla de cadeia reta ou ramificada, cujo término-N é opcionalmente protegido e que é derivado de um aminoácido (exemplos do aminoácido inclui: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina e hidroxiprolina);

um grupo alquiloxicarbonila significa um grupo C1-C12 alquiloxicarbonila de cadeia reta ou ramificada, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 2- etilexiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila e terc-pentiloxicarbonila; um grupo aralquiloxicarbonila significa um grupo ar-C1-C6 alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila; um grupo ariloxicarbonila significa um grupo feniloxicarbonila; um grupo heterocíclico contendo oxigênio significa um grupo tal como tetraidrofurila e tetraidropiranila; um grupo oxicarbonila heterocíclico significa um grupo tal como 1-furfuriloxicarbonila e 8-quinoliloxicarbonila; um grupo silila substituída significa, por exemplo, um grupo tal como trimetilsilila, trietilsilila e tributilsilila.

Cada um dos grupos supracitados é ainda opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila e um grupo alquila inferior.

Um grupo de proteção amino inclui todos os grupos convencionais que são utilizáveis como um grupo de proteção para um grupo amino, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silila substituída.

Um grupo de proteção hidroxila inclui todos os grupos convencionais que são utilizáveis como um grupo de proteção para um grupo hidroxila, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, um grupo aralquila, um grupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silila substituída.

Um grupo de partida inclui, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo alcanossulfonilóxi e um grupo arilsulfonilóxi.

Um sal do composto de fórmula geral [1] inclui, por exemplo, um sal com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfurico; um sal com um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido L-tartárico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido trifluoroacético; e um sal com um ácido sulfônico, tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico e ácido naftalenossulfônico.

Um sal preferível do composto de fórmula geral [1] inclui um sal farmacologicamente aceitável.

Um possível substituinte para um grupo C3-C4 alquila opcionalmente substituído de R1 e R2 inclui um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo carbonila.

Um composto preferível da presente invenção inclui os seguintes compostos:

o composto, em que R1 é preferivelmente um grupo C3-C4 alquila, mais preferivelmente um grupo propila, isopropila ou butila e ainda, preferivelmente, um grupo butila;

o composto, em que R2 é preferivelmente um grupo C3-C4 alquila, mais preferivelmente um grupo propila, isopropila ou butila e ainda preferivelmente um grupo butila;

o composto em que R1 e R2 são idênticos é preferível. Um método para produzir os compostos da presente invenção é descrito.

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos combinando-se métodos publicamente conhecidos, por exemplo, pelo seguinte método de produção. [Método de Produção 1]

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R3 representa um grupo alquila inferior; e R1 e R2 são como definidos acima.

O composto de fórmula geral [4] pode ser produzido reagindo- se o composto de fórmula [2] com o composto de fórmula geral [3], na presença de um ácido.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e 1-metil-2- pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; cetonas tais como acetona e 2- butanona; ésteres tais como acetato de etila; e ácidos carboxílicos, tais como ácido acético. Estes solventes podem ser usados em combinação. O composto de fórmula geral [3] pode ser usado como um solvente.

Exemplos de um ácido usado na reação incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido perclórico, ácido p- toluenossufônico e ácido metanossulfônico: Tal ácido pode ser usado de 1 a 200 mols, preferivelmente 5 a 100 mols, para a quantidade do composto de fórmula [2].

Na reação, a quantidade do composto de fórmula geral [3] usada pode ser de 2 a 1000 mols para a quantidade de um composto de fórmula [2] e o composto de fórmula geral [3] é preferivelmente usado como um solvente.

A reação pode ser realizada a -30 a 150°C, preferivelmente a 10 a 50°C por 30 minutos a 24 horas.

O composto de fórmula [5] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula geral [4] com amônia ou um sal de amônio.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que ele não afeta adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e l-metil-2- pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos de um sal de amônio incluem, por exemplo, cloreto de amônio, brometo de amônio e acetato de amônio. A quantidade de amônia ou um sal de amônio usada pode ser de 3 a 1OO mols, preferivelmente de 3 a 10 mols, para a quantidade do composto de fórmula geral [4].

A reação pode ser realizada a 0 a 150°C, preferivelmente a 20 a 120 0C por 1 minuto a 24 horas.

O composto de fórmula geral [1] pode se produzido submetendo-se o composto de fórmula [5] a uma reação de alcoxicarbonilação com um derivado reativo, na presença ou ausência de uma base.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e 1- metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano; tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetiléter, dietileno glicol dietiléter e etileno glicol monoetil éter; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; cetonas tais como acetona, metil isobutil cetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético; heteroaromáticos, tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos do derivado reativo incluem: ésteres de ácido clorofórmico, tais como cloroformiato, isopropil cloroformiato, butil cloroformiato e isobutil cloroformiato; e ésteres ativos tais como 4-nitrofenil propil carbonato, 4-nitrofenil isopropil carbonato, butil 4-nitrofenil carbonato, isobutil 4-nitrofenil carbonato, propil 1H-imidazol-1-carboxilato, butil 1H- imidazol-1-carboxilato, isopropil 1Η-imidazol-1-carboxilato e isobutil 1H- imidazol-1-carboxilato. Estes derivados reativos podem ser usados sem isolamento após preparação no sistema de reação.

Exemplos de uma base, que pode ser opcionalmente usada na reação, incluem: alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) e piridina.

A quantidade do derivado reativo e da base usada pode ser de 2 a 100 mols, preferivelmente 1 a 10 mols, para a quantidade do composto de fórmula [5].

A reação pode ser realizada a -20 a 100°C, preferivelmente a 20 a 80°C por 1 minuto a 24 horas.

[Método de Produção 2] <formula>formula see original document page 11</formula>

em que R4 representa um grupo acila, alquila ou aralquila inferior, que é opcionalmente substituído; e R e R são como definidos acima.

O composto de fórmula [6] pode ser produzido do composto de fórmula [2]. Em seguida, o composto de fórmula [6] pode ser alquilado ou acilado para produzir o composto de fórmula geral [7]. Além disso, reduzindo-se o composto de fórmula [6], o composto de fórmula [5] pode ser produzido. O composto de fórmula [5] pode também ser produzido reduzindo-se o composto de fórmula geral [7]. Estas reações podem ser conduzidas de acordo com ou com base nos métodos descritos em Tetrahedron, vol. 51, p. 12047 - 12068 (1995); Synthetic Communiction, vol. 26, p. 4351 - 4367 (1996); Synthesis, vol. 16, p. 2467 - 2469 (2003); Heterocycles, vol. 60, p. 1133 - 1145 (2003); e Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, vol. 12, p. 1203 - 1208 (2002) etc. Em seguida, o composto de fórmula [5] pode ser alcoxicarbonilado para produzir o composto de fórmula geral [1].

Em seguida, uma série de reações é descrita abaixo mais detalhadamente.

O composto de fórmula [6] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula [2] com hidroxilamina ou seu sal, na presença ou ausência de uma base.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que ele não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e l-metil-2- pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; cetonas tais como acetona e 2- butanona; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos de uma base, que pode ser opcionalmente usada na reação, incluem: alcóxidos de metal, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina e piridina.

A quantidade da base usada pode ser de 2 a 100 mols, preferivelmente 2 a 20 mols, para a quantidade do composto de fórmula [2].

Exemplos de um sal de hidroxilamina incluem um sal de cloridreto e um sal de sulfato.

A quantidade de hidroxilamina ou seu sal usada pode ser de 2 a 100 mols, preferivelmente 2 a 20 mols, para a quantidade do composto de fórmula [2].

A reação pode ser realizada a 0 a 150°C, preferivelmente a 50 a 150°C por 1 minuto a 24 horas.

O composto de fórmula geral [7] pode ser produzido reagindo- se o composto de fórmula [6] com um derivado reativo ou um agente de alquilação, na presença ou ausência de uma base.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que ele não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e 1- metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos do derivado reativo incluem; anidridos ácidos, tais como acetilformilóxido, anidrido acético, anidrido tricloroacético e anidrido trifluoroacético; anidridos de ácido mistos de um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido acético, e monoalquil ésteres de ácido fórmico, tais como cloroformiato de etila e cloroformiato de isobutila; anidridos de ácido mistos de um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido acético, e ácidos orgânicos, tais como ácido piválico; cloretos ácidos, tais como acetil cloreto, tricloroacetil cloreto e trifluoroacetil cloreto; brometos ácidos, tais como brometo de acetila; ésteres ativos, tais como p-nitrofenil éster, N- hidroxissuccinimida éster e N-hidroxiftalimida éster. Estes derivados reativos podem se usados sem isolamento após preparação no sistema de reação.

O derivado reativo pode ser preparado no sistema de reação empregando-se um reagente de acoplamento. Exemplos de um reagente de acoplamento incluem: carbodiimidas, tais como Ν,Ν'-diciclo- hexilcarbodiimida e N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; carbonilas tais como carbonildiimidazol; azidas ácidas tais como difenilfosforil azida; cianetos ácidos, tais como dietilfosforil cianeto; 2-etóxi- 1 -etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina; O-benzotriazol-1 -il-1,1,3,3- tetrametilurônio hexafluorofosfato; e 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3,- tetrametilurônio hexafluorofosfato.

Exemplos de um agente alquilante incluem: haletos de alquila, tais como metil iodeto ou etil iodeto; haletos de aralquila, tais como cloreto de benzila e brometo de benzila; e ésteres de sulfato, tais como dimetil sulfato.

Exemplos de uma base que pode ser opcionalmente usada na reação incluem: alcóxidos de metal, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina e piridina.

A quantidade do derivado reativo, do agente alquilante e da base usada pode ser de 2 a 100 mols, preferivelmente 2 a 10 mols, para a quantidade do composto de fórmula [6].

A reação pode ser realizada a -20 a 100 °C, preferivelmente a 0 a 50 °C por 1 minuto a 24 horas.

O composto de fórmula [5] pode ser produzido submetendo-se o composto de fórmula [6] a uma reação de redução. Adicionalmente, o composto de fórmula [5] pode também ser produzido submetendo-se o composto de fórmula geral [7] a uma reação de redução.

Exemplos de uma reação de redução usada incluem uma reação de hidrogenação catalítica empregando-se um catalisador de metal e uma redução usando-se um metal e um ácido, por exemplo, ácido acético- zinco.

Quando o composto de fórmula [6] ou o composto de fórmula geral [7] é submetido à reação de hidrogenação catalítica, um solvente usado não é particularmente limitado, na medida em que ele não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 2- propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofiirano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; nitrilas tais como acetonitrila; cetonas, tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos do catalisador de metal incluem: catalisadores de paládio, tais como paládio sobre carbono, óxido de paládio, hidróxido de paládio e negro de paládio; catalisadores de níquel, tais como níquel de Raney; e óxido de platina. A quantidade do catalisador usada pode ser de 0,001 a 1 (p/p), preferivelmente 0,01 a 0,5 (p/p), para a quantidade do composto de fórmula [6] ou do composto de fórmula geral [7].

Exemplos do agente de redução que não hidrogênio incluem ácido fórmico; formiatos tais como formiato de sódio, formiato de amônio e formiato de trietilamônio; ciclo-hexeno; e ciclo-hexadieno. A quantidade do agente usado pode ser de 2 a 100 mols, preferivelmente 2 a 10 mols, para a quantidade do composto de fórmula [6] ou o composto de fórmula geral [7].

A pressão de hidrogênio para a reação de hidrogenação catalítica do composto de fórmula [6] pode ser pressão atmosférica a 30 atm, preferivelmente 2 a 10 atm.

A pressão de hidrogênio para a reação de hidrogenação catalítica do composto de fórmula geral [7] pode ser pressão atmosférica.

A reação pode ser realizada a 0 a 200°C, preferivelmente a 0 a 100°C por 1 minuto a 24 horas.

O composto de fórmula geral [1] pode ser produzido submetendo-se o composto de fórmula [5] a uma reação de alcoxicarbonilação com um derivado reativo, na presença ou ausência de uma base. A reação pode ser conduzida com base no método de produção 1-3. [Método de Produção 3]

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R5 representa um grupo alquila ou aralquila inferior, que é opcionalmente substituído; e R , R e R são como definidos acima.

O composto de fórmula geral [9] pode ser produzido do composto de fórmula geral [4]. Reduzindo-se o composto de fórmula geral [9], o composto de fórmula [5] pode ser produzido. Então o composto de fórmula [5] pode ser alcoxicarbonilado para produzir o composto de fórmula geral [1].

Em seguida, uma série destas reações é descrita abaixo em detalhes.

O composto de fórmula geral [9] pode ser produzido reagindo- se o composto de fórmula geral [4] com o composto de fórmula geral [8] ou um sal do mesmo.

Exemplos do composto de fórmula geral [8] incluem O- metilidroxilamina e O-benzilidroxilamina.

Exemplos do sal do composto de fórmula geral [8] incluem um sal cloridreto e um sal sulfato. A reação pode ser conduzida com base no método de produção 1-2.

O composto de fórmula [5] pode ser produzido reduzindo-se o composto de fórmula geral [9]. A reação pode ser conduzida com base no método de produção 2-3.

O composto de fórmula geral [1] pode ser produzido submetendo-se o composto de fórmula [5] a uma reação de alcoxicarbonilação com um derivado reativo, na presença de uma base. A reação pode ser conduzida com base no método de produção 1-3.

Nos métodos de produção acima, os compostos em estados de solvatos, hidratos e várias formas de cristais podem ser usados.

O método de produção do composto de fórmula [2], que é uma matéria prima para a produção dos compostos da presente invenção, é descrito abaixo. O composto de fórmula [2] pode ser produzido combinando-se métodos por si publicamente conhecidos, por exemplo, pelo seguinte método de produção.

[Método de produção A]

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R6 representa um grupo de proteção amino; e L1 e L2 significam grupos de partida.

Exemplos do composto de fórmula geral [10] incluem benzil 4-(3-bromopropil)piperidina-l-carboxilato (J. Med. Chem., vol. 46, p. 2606- 2620 (2003)), terc-butil 4-(3-bromopropil)-l-piperidinacarboxilato (Tetrahedron, vol. 55, ρ. 11619 - 11639 (1999)) e 3-[N-[(terc- butóxi)carbonil]piperidin-4-il]propil iodeto (J. Med. Chem., vol. 37, p. 2337 - 5551 (1994)). Além disso, os mesmos podem ser sintetizados utilizando-se uma matéria prima de terc-butil 4-(3-hidroxipropil)-l-piperidinacarboxilato etc., combinando-se por métodos publicamente conhecidos.

O composto de fórmula [12] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula geral [10] com o composto de fórmula [11], na presença ou ausência de uma base, seguido por desproteção.

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que ele não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e l-metil-2- pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidroíurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes solventes podem ser usados em combinação.

Exemplos de uma base, que pode ser opcionalmente usada na reação, incluem: alcóxidos de metal, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilemina, Ν,Ν-diisopropiletilamina e piridina.

A quantidade da base usada pode ser 1 a 10 mols, preferivelmente a 1 a 3 mols, para a quantidade do composto de fórmula geral [10].

A quantidade do composto de fórmula [11] usado pode ser de 1 a 20 mols, preferivelmente 1 a 5 mols, para a quantidade do composto de fórmula geral [10].

A reação pode ser realizada a 0 a 200 0C, preferivelmente a 0 a 150°C por 1 minuto a 24 horas.

A remoção do grupo de proteção amino indicada como R6 pode ser realizada de acordo com ou baseada em um método descrito em "Protective groups in organic synthesis" (terceira edição, p. 494 - 653 (1999)) ou similar.

O composto de fórmula [2] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula [12] com o composto de fórmula geral [13]. A reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção A-1.

[Método de Produção B]

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila; e L1 e L2 são como definidos acima.

Como composto de fórmula geral [14],3-(4-piperidinil)-1- propanol é conhecido. Além disso, o composto de fórmula geral [14] pode ser produzido utilizando-se como matéria prima terc-butil 4-(3-hidroxipropil)-1- piperidinacarboxilato e similares, e combinando-se métodos publicamente conhecidos.

O composto de fórmula [15] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula geral [13] com o composto de fórmula geral [14], seguido por desproteção, se necessário. A reação pode ser conduzida com base no método de produção A-1.

A remoção do grupo de proteção hidroxila indicado como R pode ser realizada de acordo com ou baseada em um método descrito em "Protective groups in organic synthesis" (terceira edição, p. 17 - 245 (1999)) ou similar.

O composto de fórmula geral [16] pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto de fórmula [15] em um grupo de partida.

Quando o grupo de partida for um grupo alcanossulfonilóxi ou um grupo arilsulfonilóxi, o composto de fórmula [15] pode ser reagido, na presença ou ausência de um base, com um cloreto de alcanossulfonila, tal como cloreto de metanossulfonila, ou um cloreto de arilsulfonila, tal como cloreto de p-toluenossulfonila.

Exemplos de uma base que pode ser opcionalmente usada na reação incluem: alcóxidos de metal, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina e piridina.

A quantidade de cloreto de alcanossulfonila ou o cloreto de arilsulfonila, bem como a base usada podem ser de 1 a 10 mols, preferivelmente de 1 a 3 mols, para a quantidade do composto de fórmula [15].

Quando o grupo de partida for um átomo de halogênio, o composto de fórmula [15] pode ser reagido com, por exemplo, cloreto de tionila, brometo de tionila, tribrometo de boro e tetrabometo de carbono- trifenilfosfina.

A quantidade de tais reagentes usada pode ser de 1 a 10 mols, preferivelmente 1 a 3 mols para a quantidade do composto de fórmula [15].

Um solvente usado na reação não é particularmente limitado, na medida em que ele não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem: amidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e 1- metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter e etileno glicol monometil éter; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; e heteroaromáticos tais como piridina. Estes solventes podem ser usados em combinação.

O composto de fórmula [2] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula geral [16] com o composto de fórmula [11]. A reação pode ser conduzida com base no método de produção A-1.

[Método de Produção C]

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que L3 representa um grupo de partida; e L2 é como definido acima.

Exemplos do composto de fórmula geral [17] incluem 3-cloro- 1-propanol e 3-bromo-l-propanol.

O composto de fórmula [18] pode ser produzido reagindo-se o composto de fórmula [11] com o composto de fórmula geral [17]. A reação pode ser conduzida com base no método de produção A-1.

O composto de fórmula geral [13] pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto de fórmula [18] em um grupo de partida. A reação pode ser conduzida com base no método de produção B- 2.

Quando o composto da presente invenção é utilizado como um remédio, os auxiliares de formulação geralmente usados para formulação, por exemplo, um excipiente, um veículo e um diluente, podem ser misturados apropriadamente. O remédio pode ser oral ou parenteralmente administrado de uma maneira usual, em uma forma de um tablete, uma cápsula, um pó, um xarope, um grânulo, uma pílula, uma suspensão, uma emulsão, um líquido, uma formulação em pó, um supositório, um colírio, uma gota de nariz, uma gota de orelha, um emplastro, uma pomada ou uma injeção. O método de administração, a dosagem e a freqüência das administrações podem também ser selecionados apropriadamente, dependendo da idade, do peso corporal e sintomas de um paciente. Geralmente para um adulto, uma dose de 0,01 a 1000 mg/kg por dia podem ser administrados, divididos em 1 a diversas frações, oral ou parenteralmente (por exemplo, por injeção, infusão de gotejamento e administração retal.

Para elucidar a utilidade do composto da presente invenção, os seguintes testes foram conduzidos.

Como Compostos Comparativos, um composto descrito no Exemplo 91 do WO-A-03-074476 e compostos descritos nos Exemplos 32 e 33 do WO-A-2006-003881 foram usados.

Composto Comparativo 1 (WO-A-03-074476, Exemplo 91)

<formula>formula see original document page 22</formula>

Composto Comparativo 2 (WQ-A-2006-003881, Exemplo 32) <formula>formula see original document page 23</formula>

Composto Comparativo 3 (WO-A-2006-003881, Exemplo 33)

<formula>formula see original document page 23</formula>

Exemplo de Teste 1: Teste empregando um modelo de infecção de cândida de murino (administração oral)

Como Compostos de Teste, os compostos do Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3 e Exemplo 4 foram usados.

C. albicans TIMM 1623 foi cultivado a 35 0C durante a noite em uma placa de meio de ágar de dextrose Sabouraud (SDA) e a cultura obtida foi suspensa em uma solução salina fisiológica estéril, que foi então diluída para preparar uma solução de inóculo.

Camundongos machos (4 semanas de idade, 5 camundongos/grupo) foram administrados intraperitonealmente com 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 dias antes da infecção e 100 mg/kg no dia seguinte após a infecção, para obter-se condição compromissada transitória. A solução de inóculo preparada de Candida albicans TIMM 1623, na quantidade de 0,2 ml, foi inoculada dentro da veia da cauda de cada camundongo, para induzir infecção (cerca de 3 χ 10"4 CFU/camundongo). Os Compostos de Teste foram dissolvidos em 0,1 mol/1 de ácido clorídrico e a solução foi diluída com água estéril e administrada oralmente na dose de 3 mg/kg de peso corporal de camundongo. Esta tratamento foi iniciado 2 horas após a infecção e conduzido uma vez diariamente por 7 dias. Em um grupo não recebendo os Compostos de Teste, uma quantidade igual de uma solução salina fisiológica estéril foi administrada. A viabilidade do camundongo foi observada e registrada por 14 dias após infecção.

Como resultado, os camundongos do grupo não recebendo Compostos de Teste morreram todos, enquanto 80% ou mais dos camundongos dos grupos recebendo os compostos do Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3 e Exemplo 4 demonstraram excelente eficácia terapêutica. Exemplo de Teste 2: Teste empregando um modelo de infecção por candida de murino (administração subcutânea)

Como Composto de Teste foi usado o composto do Exemplo 3.

Camundongos machos (4 semanas de idade, 5 camundongos/grupo) foram administrados intraperitonealmente com 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 dias antes da infecção e 100 mg/kg no dia seguinte após a infecção, para obter-se condição compromissada transitória. Candida albicans TIMM 1623, cultivado em SDA a 35°C, foi suspensa em uma solução salina fisiológica estéril, para preparar uma suspensão a 1,5 x 10 células/ml. Cada 0,2 ml da solução foram inoculados dentro da veia da cauda de cada camundongo, para induzir infecção (cerca de 3 x 104 CFU/camundongo). O Composto de Teste foi dissolvido em uma pequena quantidade de 0,1 mol/1 de ácido clorídrico e a solução foi diluída com uma solução salina fisiológica estéril, para obter-se uma solução de 0,01 mg/ml. A solução foi administrada subcutaneamente na dose de 10 ml/kg de peso corporal de camundongo (0,2 mg/kg de peso corporal). As administrações foram conduzidas uma vez cada 2 horas após a infecção e uma vez diariamente pelos 3 dias consecutivos a seguir, totalizando 4 vezes. Em um grupo não recebendo o Composto de Teste, uma quantidade igual de uma solução salina fisiológica estéril foi administrada. A viabilidade dos camundongos foi observada e registrada por 21 dias após a infecção.

Como resultado, os camundongos do grupo não recebendo

Composto de Teste morreram todos, enquanto 80% dos camundongos do grupo recebendo o composto do Exemplo 3 sobreviveram.

O composto do Exemplo 3 demonstrou excelente eficácia terapêutica. Exemplo de Teste 3: Teste usando um modelo de infecção de Aspergillus de murino (administração oral)

Como Compostos de Teste foram usados o composto do Exemplo 3 e Composto Comparativo 1.

Esporos de Aspergillus fumigatus IFM46895 foram cultivados em um meio de ágar de dextrose de batata a 30 0C por uma semana. Os esporos recuperados foram suspensos em uma solução salina fisiológica estéril, contendo 0,05% de Tween 80, que foi então diluída para preparar uma solução inóculo.

Camundongos machos (4 semanas de idade, 5 camundongos/grupo) foram administrados intraperitonealmente com 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 dias antes da infecção e 100 mg/kg no dia seguinte, após a infecção, para obter-se condição compromissada transitória. Cada 0,2 ml da solução de inóculo foram inoculados dentro da veia da cauda de cada camundongo, para induzir infecção (cerca de 1 χ 105 CFU/camundongo). Os Compostos de Teste foram dissolvidos em uma pequena quantidade de 0,1 mol/1 de ácido clorídrico e a solução foi diluída com água destilada estéril, para obter-se uma solução de 1 mg/ml. A solução foi administrada oralmente na dose de 10 ml/kg de peso corporal de camundongo (10 mg/kg de peso corporal). As administrações foram conduzidas uma vez 2 horas após a infecção e uma vez diariamente pelos 6 dias seguintes, totalizando 7 vezes. Em um grupo não recebendo os Compostos de Teste, uma quantidade igual de uma solução salina fisiológica estéril foi administrada. A viabilidade dos camundongos foi observada e registrada por 21 dias após a infecção.

Como resultado, os camundongos do grupo não recebendo o Composto de Teste morreram todos. 20% dos camundongos do grupo recebendo o Composto Comparativo 1 sobreviveram, enquanto 80% dos camundongos do grupo recebendo o composto do Exemplo 3 sobreviveram. O composto do Exemplo 3 demonstrou excelente eficácia terapêutica.

Exemplo de Teste 4: Teste empregando um modelo de infecção de

Aspergillus de murino (administração subcutânea)

Como um Composto de Teste, composto do Exemplo 3 foi usado.

Esporos de Aspergillus fumigatus IFM46895 foram cultivados em um meio de ágar de dextrose de batata a 30 0C por uma semana. Os esporos recuperados foram suspensos em uma solução salina fisiológica estéril, contendo 0,05% de Tween 80, que foi então diluída para preparar uma solução de inóculo.

Camundongos machos (4 semanas de idade, 5 camundongos/grupo) foram administrados intraperitonealmente com 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 dias antes da infecção e 100 mg/kg no dia seguinte, após a infecção, para obter-se condição compromissada transitória. Cada 0,2 ml da solução de inóculo foram inoculados dentro da veia da cauda de cada camundongo, para induzir infecção (cerca de 1 χ IO5 CFU/camundongo). O Composto de Teste foi dissolvido em uma pequena quantidade de 0,1 mol/1 de ácido clorídrico e a solução foi diluída com uma solução salina fisiológica estéril, para obter-se uma solução de 0,03 mg/ml. A solução foi administrada subcutaneamente na dose de 10 ml/kg de peso corporal de camundongo (0,3 mg/kg de peso corporal). As administrações foram conduzidas uma vez a 2 horas após a infecção e uma vez diariamente pelos 6 dias seguintes, totalizando 7 vezes. Em um grupo não recebendo os Compostos de Teste, uma quantidade igual de uma solução salina fisiológica estéril foi administrada. A viabilidade dos camundongos foi observada e registrada por 21 dias após a infecção.

Como resultado, os camundongos do grupo não recebendo o Composto de Teste morreram todos, enquanto 60% dos camundongos do grupo recebendo o Composto do Exemplo 3 sobreviveram.

O composto do Exemplo 3 demonstrou excelente eficácia terapêutica.

Exemplo de Teste 5: Teste de inibição do crescimento em células Vero

Como Compostos de Teste, foram usados os compostos do

Exemplo 1 e Exemplo 2 e Composto Comparativo 1.

A citotoxicidade dos compostos foi avaliada empregando-se células Vero. Os respectivos Compostos de Teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar soluções a 10 mg/ml. As soluções foram diluídas com Ε'ΜΕΜ com 10% FBS a uma concentração final de 50 μg/ml e colocadas em uma placa de 96-poços. As células foram suspensas em Ε'ΜΕΜ com 10% FBS e semeadas sobre a placa de 96-poços a 3000 células/poço e então cultivadas em um incubador CO2 a 37 0C por 3 dias. O crescimento das células Vero foi avaliado por um ensaio empregando-se sal monossódico de 2,3-bis-(2-metóxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5- [(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazólio (sal interno) ("XTT"). Isto é, uma solução XTT contendo 1 mg/ml de XTT e 25 μηιοΐ/ΐ de monossulfato de fenazina (PMS) foi adicionada a cada poço. Após incubar em um incubador CO2 por 2 horas, a absorvência a 450 nm (referência a 655 nm) dos respectivos poços foi medida por uma leitora de microplaca. T/C (%) foi calculada pelas relações de absorvência do controle (sem o Composto) e dos respectivos poços. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

[Tabela 1]

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Um composto da presente invenção foi em muito superior em segurança ao Composto Comparativo 1.

Exemplo de Teste 6: Estudo de toxicidade de dose intravenosa repetida em camundongos

Como Compostos de Teste, o composto do Exemplo 3, Composto Comparativo 2 e Composto Comparativo 3 foram usados.

Um estudo de toxicidade de dose intravenosa repetida foi conduzido empregando camundongos machos de cepa ICR (6 semanas de idade, 5 camundongos/grupo). As soluções de administração foram preparadas adicionando-se quantidade 3 molar de ácido clorídrico aos respectivos Compostos de Teste e ainda adicionando-se uma solução salina fisiológica estéril. Os compostos do Exemplo 3 e Composto Comparativo 2, respectivamente, a 25 mg/kg e Composto Comparativo 1 a 6,25 mg/kg foram administrados na veia caudal uma vez diariamente por 3 dias. Ao grupo de controle, uma solução salina fisiológica estéril foi administrada.

No dia 1 após o término da administração, cada camundongo foi eterizado. As amostras de sangue foram retiradas da veia abdominal empregando-se uma seringa de injeção contendo heparina como um anticoagulante (Novo-Heparin 1000 unidades para injeção, Aventis Pharma Ltd.), e as amostras foram centrifugadas (3300 rpm, 4°C, 10 min; Kubota Modelo 5900) para obter-se o plasma. Os testes bioquímicos sangüíneos com respeito a aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) para as amostras foram conduzidos. Os valores para os Compostos de Teste e Compostos Comparativos foram calculados com base nos valores para o controle (administração de uma solução salina fisiológica estéril) como 100.

Nenhuma anormalidade em AST ou ALT foi observada para o composto do Exemplo 3. Por outro lado, para os Compostos Comparativos 2 e 3 foram observados aumentos em AST e ALT, indicando a ocorrência de avarias no fígado.

Um composto da presente invenção foi de segurança superior ao Composto Comparativo 2 e Composto Comparativo 3. Exemplo de Teste 7: Estudo de toxicidade aguda em camundongos (administração oral)

Uma suspensão de 100 mg/ml do composto do Exemplo 3 foi preparada com 0,1 mol/1 de ácido clorídrico. A solução de Composto de Teste foi oralmente administrada a camundongos machos (6 semanas de idade, 2 camundongos/grupo) a 10 ml/kg (1000 mg/kg peso corporal) e os camundongos foram observados até o dia 2 após administração.

Como um resultado, todos os camundongos sobreviveram até o dia 2 após administração.

Exemplo de Teste 8: Estudo de toxicidade aguda em camundongos (administração intravenosa)

O composto do Exemplo 3 foi dissolvido em uma pequena quantidade de 0,1 mol/1 de ácido clorídrico e a solução foi diluída com uma solução salina fisiológica estéril, para obter-se uma solução de 5 mg/ml. A solução de Composto de Teste foi administrada intravenosamente em camundongos machos (4 semanas de idade, 2 camundongos/grupo) a 10 ml/kg (50 mg/kg peso corporal) e os camundongos foram observados até o dia 2 após administração.

Como resultado, todos os camundongos sobreviveram até o dia 2 após administração.

Os Exemplos de Teste 7 e 8 demonstraram que um composto

da presente invenção era de segurança superior.

Exemplo de Teste 9: Efeitos inibitórios de uma enzima metabolizante de medicamento hepático em humanos (1) Efeito inibitório em CYP2D6

Os efeitos inibitórios do composto do Exemplo 3, Composto Comparativo 1, Composto Comparativo 2 e Composto Comparativo 3 em enzima metabolizante de medicamento hepático humana CYP2D6 foram comparados. Um microssoma preparado de células de inseto, expressando CYP2D6 humana, foi usada e um substrato foi iodeto de 3-[2-(N,N-dietil-N- metilamônio)etil]-7-metóxi-4-metilcumarina. A reação foi conduzida em uma solução de tampão de fosfato (100 mmol/1, pH 7,4), incluindo concentrações finais de 20 nmol/1 para a enzima, 1,5 μηιοΐ/ΐ para o substrato, 1,55 mmol/1 para a forma oxidada de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+), 3,3 mmol/1 para glicose-6-fosfato, 3,3 mmol/1 para cloreto de magnésio e 0,4 Unidades/ml para glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH).

As concentrações dos respectivos compostos na solução de reação foram preparadas em uma série de diluição de 3 vezes com uma faixa de concentração final de 72 a 0,0329 μηιοΐ/ΐ. As soluções de reação foram incubadas a 37 0C por 30 min. Em seguida a reação foi terminada por uma solução de 80% de acetonitrila (contendo tris em uma concentração final de 0,1 mol/1) e a atividade da enzima foi determinada medindo-se a fluorescência com comprimento de onda de 465 nm, empregando-se comprimento de onda de excitação de 400 nm. O efeito inibitório foi expresso como IC5o· Quinidina foi usada como um controle positivo.

O composto do Exemplo 3 não tinha efeito inibitório sobre CYP2D6 até 72 μmol/l. O Composto Comparativo 1, com IC50 de 0,68 μmol/l, inibiu CYP2D6 humana fortemente. O Composto Comparativo 2 e Composto Comparativo 3 inibiram a CYP2D6 humana. (2) Efeito Inibitório em CYP2C19

Os efeitos inibitórios do composto do Exemplo 3 e Composto Comparativo 1 em enzima CYP2C19 metabolizante de medicamento hepático humana foram comparados. Um microssoma preparado de células de inseto expressando CYP2C19 humana foi usado. Dibenzilfluoresceína foi usada como um substrato. A reação foi conduzida em uma solução de tampão de fosfato (100 mmol/1, pH 7,4), incluindo concentrações finais de 15 nmol/1 para a enzima, 1,0 μιηοΐ/ΐ para o substrato, 1,55 mmol/1 para a forma oxidada de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+), 3,3 mmol/1 para glicose-6-fosfato, 3,3 mmol/1 para cloreto de magnésio e 0,4 Unidades/ml para glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH). As concentrações dos respectivos compostos da solução de reação foram preparadas em uma série de diluição de 3 vezes, com uma faixa de concentração final de 72 a 0,0329 μmol/1. As soluções de reação foram incubadas a 37°C por 30 min. Em seguida a reação foi terminada por uma solução aquosa de 2 mol/1 de hidróxido de sódio e o reagente foi ainda incubado a 37°C por 2 horas. A atividade enzimática foi determinada medindo-se a fluorescência com comprimento de onda de 535 nm, usando-se comprimento de onda de excitação de 485 nm. O efeito inibitório foi representado como IC50 Tranilcipromina foi usada como um controle positivo.

O composto do Exemplo 3 não teve nenhum efeito sobre a atividade de CYP2C19 a 72 μmol/1. Enquanto o Composto Comparativo 1 inibiu a CYP2C19 humana fortemente com IC50 de 4,36 μmol/1.

(3) Efeito inibitório sobre CYP3A4

Os efeitos inibitórios do composto do Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 1 na enzima metabolizante de medicamento hepática humana CYP3A4 foram comparados. Um microssoma preparado de células de inseto expressando CYP3A4 humana foi usado. Dibenzilfluoresceína foi usada como um substrato. A reação foi conduzida em uma solução de tampão de fosfato (100 mmol/1, pH 7,4) incluindo concentrações finais de 2,5 nmol/1 para a enzima, 1,0 μmol/1 para o substrato, 1,55 mmol/1 para a forma oxidada de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+), 3,3 mmol/1 para glicose-t-fosfato, 3,3 mmol/1 para cloreto de magnésio e 0,4 Unidades/ml para glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH). As concentrações dos respectivos compostos na solução de reação foram preparadas em uma série de diluição de 3 vezes com uma faixa de concentração final de 72 a 0,0329 μmol/1. As soluções de reação foram incubadas a 37°C por 15 min. Em seguida a reação foi terminada por uma solução aquosa de 2 mol/1 de hidróxido de sódio e a solução foi ainda incubada a 37°C por 2 horas. A atividade da enzima foi determinada medindo-se a fluorescência com comprimento de onda de 535 nm, usando-se comprimento de onda de excitação de 486 nm. O efeito inibitório foi expresso como IC5o· Clotrimazol foi usado como um controle positivo.

O composto do Exemplo 3, com a IC50 de 45,4 μmol/l, inibiu a CYP3A4 humana fracamente. Enquanto o Composto Comparativo 1 inibiu a CYP3A4 humana fortemente com IC50 de 4,73 μmol/l.

Um composto da presente invenção mostrou um fraco efeito inibitório em várias enzimas metabolizantes de medicamento hepático, tendo limitado risco de interação de medicamento com outros agentes, e foi de segurança superior em comparação com os compostos comparativos.

Exemplos

A presente invenção será agora descrita por meio de Exemplos de Referência e Exemplos, porém a presente invenção não deve ser limitada a eles.

A seguir, a relação de mistura de um eluente é sempre expressa em uma relação volumétrica e um suporte de cromatografía de coluna é BW Silica Gel BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), a menos que de outro modo especificado.

As abreviações dos Exemplos têm os seguintes significados, respectivamente:

Ac: acetila, Me: metila, Ms: metanossulfonila, DMSOd6: dimetil sulfóxido deuteriorado.

Exemplo de Referência 1

<formula>formula see original document page 32</formula>

Em uma suspensão de 9,42 g de terc-butóxido de potássio em 100 ml de N,N-dimetilformamida, 10,0 g de 4-cianofenol e 7,02 ml de 3- cloro-1-propanol foram adicionados sob esfriamento com água e a suspensão foi agitada a 100 °C por 1 hora. À mistura de reação, após ser esfriada à temperatura ambiente, 200 ml de água e 200 ml de acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida 11,9 g foi dissolvida em 100 ml de dioxano. À mistura 9,28 ml de trietilamina foram adicionados e 5,15 ml de cloreto de metanossulfonila foram gotejados sob esfriamento sobre gelo durante 8 min, o que foi então agitado em temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação, após gotejamento de 100 ml de água, foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. A matéria sólida foi coletada por filtragem e lavada com 100 ml de água e 50 ml de 2-propanol, para obter-se 12,3 g de 3-(4- cianofenóxi)propil metanossulfonato como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (2H, tt, J=6,0, 6,0 Hz), 3,02 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,45 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 - 6,99 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m). Exemplo de Referência 2

metanossulfonato em 250 ml de N,N-dimetilformamida, 32,5 g de iodeto de potássio, 32,9 g de bicarbonato de sódio e 37,0 g de cloridreto de 3-(4- piperidinil)-l-propanol foram adicionados em temperatura ambiente, que foi então agitada a 70 0C por 7 horas. A mistura de reação, após ser esfriada até a temperatura ambiente, 250 ml de água e 150 ml de tolueno foram adicionados e então ácido clorídrico foi adicionado para ajustar o pH a 1,0. A camada aquosa foi separada, ajustada a pH 10,0 com uma solução aquosa de 20% de hidróxido de sódio e agitada em temperatura ambiente por 15 min e sob esfriamento em gelo por 30 min. A matéria sólida foi coletada por filtragem e lavada duas vezes com 50 ml de água e duas vezes com 50 ml de tolueno, para obter-se 52,3 g de monoidrato de 4-(3-[4-(3-hidroxipropil)-l-

Em uma solução de 50,0 g de 3-(4-cianofenóxi)propil piperidinil]propóxi}benzonitrila como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20-1,75 (10H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m).

Exemplo de Referência 3

<formula>formula see original document page 34</formula>

Uma solução de 96,2 g de monoidrato de 4-{3-[4-3- hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}benzonitrila em 870 ml de tetraidrofurano foi aquecida para evaporar 480 ml de tetraidrofurano sob pressão atmosférica. À solução, 36,4 g de trietilamina foram adicionados sob esfriamento com água, em seguida 36,1 g de cloreto de metanossulfonila foram gotejados durante 10 min e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. Após adicionar 6,07 g de trietilamina e 6,87 g de cloreto de metanossulfonila, a solução foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, a que 3,03 g de trietilamina e 3,44 g de cloreto de metanossulfonila foram adicionalmente adicionados por 20 min. A solução 192 ml de 2- propanol foram então adicionados e 670 ml de água foram gotejados durante 25 min sob esfriamento em gelo. Após agitar na mesma temperatura por 30 min, a matéria sólida foi coletada por filtragem e lavada duas vezes com 100 ml de uma solução aquosa de 50% (v/v) de 2-propanol, para obter-se 93,4 g de metanossulfonato de 3-{l-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-piperidinil} propila como um sólido branco.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18 - 1,38 (5H, m), 1,55-1,82 (4H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 2,44-2,52 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).

Exemplo de Referência 4

<formula>formula see original document page 34</formula>

Em uma solução de 91,9 g de metanossulfonato de 3-{1-[3-(4- cianofenóxi)propil]-4-piperidinil}propila em 460 ml de dimetilsulfóxido, 66,9 g de carbonato de potássio e 28,8 g de 4-cianofenol foram adicionados em temperatura ambiente e a solução foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação, 640 ml de água foram gotejados durante 20 min e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 35 min e sob esfriamento por água pro 30 min. A matéria sólida foi coletada por filtragem e lavada duas vezes com 180 ml de água e então 360 ml de 2-propanol, para obter-se 90,0 g de 4- (3- {4- [3-(4-cianofenóxi)propil]-1 -piperidinil}propóxi)benzonitrila como um sólido branco.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20-1,45 (5H, m), 1,65-2,05 (8H, m), 2,40 - 2,55 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J =6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz, 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Exemplo de Referência 5

<formula>formula see original document page 35</formula>

Em uma suspensão de 12,6 g de 4-(3-{4-[3-(4- cianofenóxi)propil]-l-piperidinil }propóxi)benzonitrila em 126 ml de dimetilsulfóxido, 19,1 ml de uma solução aquosa de 50% de hidroxilamina foram adicionados e a suspensão foi agitada a 50 0C por 29 horas. À mistura, após ser esfriada até a temperatura ambiente, 260 ml de água foram gotejados durante 50 min, que foi então agitada em temperatura ambiente por 30 min e sob esfriamento com água por 2 horas. A matéria sólida foi coletada por filtragem para obter-se 15,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil] fenóxi }propil)-1 -piperidinil] propóxi} -N'- hidroxibenzamidina como um sólido branco.

1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,05-1,40 (5H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,80-1,90 (4H, m)), 2,35-2,45 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,65-5,75 (4H, m), 6,85-6,95 (4H, m), 7,55-7,65 (4H, m), 9,43 (1Η, s), 9,43 (1Η, s).

Exemplo de Referência 6

<formula>formula see original document page 36</formula>

Em uma suspensão de 1,07 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino (hidroxiimino)metil]fenóxi} propil)-1-piperidinil]propóxi}-N'- hidroxibenzamidina em 10 ml de ácido acético, 0,64 ml de anidrido acético foram adicionados em temperatura ambiente e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. A mistura, após adicionar 0,10 g de 5% de paládio sobre carbono, foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas 15 min. A mistura foi filtrada para remover matérias insolúveis e, após adicionar 4 ml de 6,0 mol/1 de ácido clorídrico, a mistura foi filtrada novamente para remover matérias insolúveis e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, uma solução aquosa de 5,0 mol/1 de hidróxido de sódio foi adicionada para ajustar o pH a 12,5, em seguida a matéria sólida foi coletada por filtragem para obter 0,61 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1-piperidinil]propóxi} benzamidina como um sólido branco.

1H-RMN (DMSO-dé) δ: 1,00-1,40 (5H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,30-7,20 (4H, amplo), 6,85-7,00 (4H, m), 7,65-7,80 (4H, m).

Exemplo de Referência 7

<formula>formula see original document page 36</formula>

Em uma solução de 0,75 g de propanol e 1,90 ml de trietilamina em 10 ml de tetraidrofurano, uma solução de 2,50 g de cloroformiato de 4-nitrofenila em 15 ml de tetraidrofurano foi gotejada sob esfriamento em gelo. Após agitar em temperatura ambiente por 20 min, acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente, secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. Ao resíduo, hexano foi adicionado e matérias insolúveis foram removidas por filtragem. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 2,59 g de carbonato de 4-nitrofenil propila foram obtidos como uma matéria oleosa amarelo claro.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,71-1,85 (2H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9,0 Hz).

Exemplo de Referência 8

<formula>formula see original document page 37</formula>

Em uma solução de 3,00 g de 4-nitrofenol e 3,31 ml de trietilamina em 30 ml de tetraidrofurano, 2,45 ml de cloroformiato de isopropila foram gotejados sob esfriamento em gelo. À mistura de reação, após agitada na mesma temperatura por 20 min, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etila, lavado com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 3,00 g de carbonato de 4-nitrofenil isopropila foram obtidos como um sólido amarelo claro.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz), 4,96-5,07 (1H, m), 7,34-7,41 (2H, m),8,25-8,30 (2H, m).

Exemplo de Referência 9

<formula>formula see original document page 37</formula> Em uma solução de 3,00 g de 4-nitrofenol e 3,31 ml de trietilamina em 30 ml de tetraidrofurano, 2,75 ml de cloroformiato de butila foram gotejados sob esfriamento em gelo. À mistura de reação, após agitada na mesma temperatura por 10 min, foram adicionados acetato de etila e água.

A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 4,60 g de butil 4-nitrofenil carbonato foram obtidos como uma matéria oleosa amarelo claro. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,99 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1,41-1,52 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 4,30 (2H, t, J =6,6 Hz), 7,36-7,41 (2H, m), 8,26-8,31 (2H, m).

Exemplo de Referência 10

Similarmente ao Exemplo de Referência 9, de 3,00 g de 4- nitrofenol e 2,80 ml de cloroformiato de isobutila, 5,63 g de isobutil 4- nitrofenil carbonato foram obtidos como uma matéria oleosa amarelo claro.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,13 (1H, m), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo 1

Em uma solução de 1,71 g de 4-nitrofenil propil carbonato em 15 ml de N,N-dimetilformamida, 1,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil]propóxi} benzamidina foram adicionados em temperatura ambiente e a solução foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água, duas vezes com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1). A substância sólida obtida foi dissolvida em clorofórmio, lavada com solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 1,25 g de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(propoxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}-N'-(propoxicarbonil)benzamidina foi obtida como um sólido branco.

1H-RMN (CDCl3) δ: 0,99 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,45 (5H, m), 1,66-1,86 (8H, m), 1,90-2,04 (4H, m), 2,46-2,54 (2H, m), 2,90-1,98 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,11 (4H, t, J - 7,0 Hz), 6,88-6,94 (4H, 15 m), 7,82-7,88 (4H, m).

Exemplo 2

<formula>formula see original document page 39</formula>

Similarmente ao Exemplo 1, de 1,71 g de 4-nitrofenil isopropil carbonato e 1,50 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil] fenóxi}propil)-l- piperidinil]propóxi}benzamidina, 1,35 g de 4-{3-[4-3-{4- [amino(isopropoxicarbonilimino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil] propóxi} - N'-(isopropoxicarbonil)benzamidina foram obtidos como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20-1,46 (5H, m), 1,34 (12H, d, J = 6,3 Hz), 1,56-1,86 (4H, m), 1,88-2,04 (4H, m), 2,46-2,54 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,94-5,04 (2H, m), 6,88-6,96 (4H, m), 7,80-7,88 (4H, m). Exemplo 3-1 <formula>formula see original document page 40</formula>

Similarmente ao Exemplo 1, de 1,82 g de carbonato de butil 4- nitrofenil e 1,50 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-l- piperidinil]propóxi}benzamidina, 1,39 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(butoxicarbonilimino)metil]fenóxi }propil)-1 -piperidinil]propóxi} -N'- (butoxicarbonil)benzamidina foi obtida como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ 0,95 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,50 (9H, m), 1,60-2,05 (12H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,16 (4H, t, J=6,8 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,82-7,88 (4H, m).

Exemplo 3-2

Dentro de uma solução de 1,82 g de butil 4-nitrofenil carbonato em 15 ml de N,N-dimetilformamida, 1,50 g de 4-{3[[4-(3-{4- [amino(imino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil]propóxi} benzamidina foram adicionados em temperatura ambiente e a solução foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol=4:l). A substância sólida obtida foi dissolvida em clorofórmio, lavada duas vezes com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 1,39 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxicarbonilimino)metil]fenóxi}- propil)-l-piperidinil]propóxi}-N'-(butoxicarbonil)benzamidina foram obtidos como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,95 (6Η, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,50 (9Η, m), 1,60-2,05 (12Η, m), 2,45-2,54 (2Η, m), 2,90-3,00 (2Η, m), 3,99 (2Η, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2Η, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (4h, t, J = 6,8 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,82-7,88 (4H, m). Exemplo 4

<formula>formula see original document page 41</formula>

Dentro de uma solução de 1,82 g de isobutil 4-nitrofenil carbonato em 15 ml de N,N-dimetilformamida, 1,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados em temperatura ambiente e a solução foi deixada reagir na mesma temperatura por 17 horas. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água, uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada sucessivamente e secada sobre sal de metal alcalino, seguido por remoção de solvente por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmioimetanol = 4: 1). O resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio, lavado com uma solução aquosa de 5% de carbonato de potássio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, sucessivamente, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. Após remover o solvente por evaporação sob pressão reduzida, 1,43 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(isobutoxicarbonilimino)metil] fenóxi }propil)~ 1 -piperidinil]propóxi} - N'-(isobutoxicarbonil) benzamidina foram obtidos como um sólido branco.

1H-RMN (CDCl3) δ: 0,99 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 -1,45 (5H, m), 1,55-2,12 (10H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,94 (4H, d, J = 6,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J =6,3 Hz), 6,88-6,96 (4H, m), 7,80-7,90 25 (4H, m). Exemplo de Formulação 1 100 mg do composto obtido no Exemplo 1 e 18 g de cloreto de sódio foram adicionados a 1,8 1 de água para injeção. O pH foi ajustado a 4 por ácido clorídrico. Após dissolver o composto, água para injeção foi adicionada produzir 2 1. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 μπι e 100 ml da solução obtida foram carregados e selados em uma ampola para obter-se uma injeção. Exemplo de Formulação 2

A mistura de 500 mg do composto obtido no Exemplo 1, 350 mg de lactose, 250 mg de amido de milho e 400 mg de celulose cristalina (nome comercial: Ceolus PH101, Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,6 ml de uma solução aquosa de 5% de hidroxipropilcelulose e água foram adicionados e a mistura foi amassada. A mistura obtida foi secada a 60 0C e misturada com 100 mg de crospovidona (nome comercial: Kollidon CL, BASF), 100 mg de ácido silícico anidro claro e 20 mg de estearato de magnésio. Um tablete com um formato redondo e o diâmetro de 8 mm foi obtido comprimindo-se 175 mg da mistura.

Exemplo de Formulação 3

À mistura de 500 mg do composto obtido no Exemplo 1, 200 mg de lactose e 530 mg de amido de milho, 0,6 ml de uma solução aquosa de 5% de hidroxipropilcelulose e água foram adicionados e a mistura foi amassada. A mistura obtida foi secada a 60 0C e misturada com 70 mg de crospovidona (nome comercial: Kollidon CL, BASF), 180 mg de celulose cristalina (nome comercial: Ceolus Ph302, Asahi Kasei Chemicals Corp.) e 20 mg de estearato de magnésio. Dentro de uma cápsula de gelatina Tipo 3, 150 mg da mistura foram colocados para obter-se a formulação encapsulada.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Os compostos da presente invenção têm uma forte atividade contra fungos, incluindo fungos resistentes ao agente azol, boa propriedade de absorção oral e alta segurança e, portanto, são úteis como agentes antifungicos.

Claims

1. Composto sendo derivado de arilamidina, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral ou um sal do mesmo: [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 43</formula> em que R e R , idêntica ou diferentemente, representam um grupo C3-C4 alquila opcionalmente substituído.

2. Composto sendo derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicacao 1, caracterizado pelo fato de R1 e R2 representarem identicamente um grupo C3-C4 alquila.

3. Composto caracterizado pelo fato de ser 4-{3-[4-(3-{4- [amino(propoxicarbonilimino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil]propóxi} - N'-(propoxicarbonil)benzamidina ou um sal do mesmo.

4. Composto caracterizado pelo fato de ser 4-{3-[4-(3-{4- [amino(isopropoxicarbonilimino)metil] fenóxi} propil)-1 -piperidinil]propóxi} - N'-(isopropoxicarbonil) benzamidina ou um sal do mesmo.

5. Composto caracterizado pelo fato de ser 4-{3-[4-(3-{4- [amino(butoxicarbonilimino)metil] fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi} -N'- (butoxicarbonil)benzamidina ou um sal do mesmo.

6. Agente antifungico caracterizado pelo fato de compreender o derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.