JP5038155B2

JP5038155B2 - 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

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Publication number: JP5038155B2
Application number: JP2007552006A
Authority: JP
Inventors: 一也林
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2026-12-27
Also published as: NO20082698L; DK1967190T3; NZ569317A; EP1967190A4; WO2007074868A1; KR101359363B1; RU2415839C2; EP1967190B1; AU2006330408B2; DE602006016010D1; BRPI0620732A2; CN101351204A; US20100016602A1; CN101351204B; ES2349146T3; CA2634846C; EP1967190A1; PL1967190T3; PT1967190E; IL192380A0

Description

本発明は、抗真菌活性を有する新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤に関する。

侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。

このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミカファンギンおよびボリコナゾールの７種類にすぎない。アムホテリシンＢは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化するなどの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。ミカファンギンは、クリプトコッカス属に対する活性が弱い。その他の薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンＢのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（非特許文献２）。

現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣から、フルコナゾール耐性カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が、高頻度に検出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のアゾール系薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文献３）。耐性の問題は、増加の一途を辿っている深在性真菌症患者のマネジメントに深刻な影響を与える（非特許文献３）。
一方、抗真菌活性を有するアリールアミジン誘導体が知られている（特許文献１、２）。

国際公開第０３／０７４４７６号公報国際公開第２００６／００３８８１号公報臨床と微生物、第17巻、第265〜266頁、1990年臨床と微生物、第21巻、第277〜283頁、1994年臨床と微生物、第28巻、第51〜58頁、2001年

既存の薬剤とは作用機作が異なり、アゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少なく、経口吸収に優れる抗真菌剤が強く望まれている。

このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって置換されていてもよいＣ_３−４アルキル基を示す。」で表されるアリールアミジン誘導体またはその塩が、経口吸収に優れ、アゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した。

本発明化合物は、アゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、経口吸収に優れ、他剤との相互作用が少なく、高い安全性を示し、抗真菌剤として有用である。

以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を；Ｃ_３−４アルキル基とは、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ_１−６アルキル基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を；

アルカンスルホニル基とは、たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなどのＣ_１−６アルカンスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなどの基を；アルカンスルホニルオキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシなどのＣ_１−６アルカンスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を；

アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ_１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基、３−カルボキシプロパノイルおよび４−カルボキシブタノイルなどのカルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル基、３−（メトキシカルボニル）プロパノイルおよび４−（メトキシカルボニル）ブタノイルなどのＣ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキルカルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のαアミノアルカノイル基を；

アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を；含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルなどの基を；複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどの基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。

上記の各基は、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基および低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。

脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式［１］の化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸、Ｌ−酒石酸、マレイン酸、フマル酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２の置換されていてもよいＣ_３−４アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基が挙げられる。

本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、Ｃ_３−４アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはブチル基である化合物がより好ましく、ブチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ^２が、Ｃ_３−４アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはブチル基である化合物がより好ましく、ブチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ^１およびＲ^２が、同一である化合物が好ましい。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法１］

「式中、Ｒ^３は、低級アルキル基を；Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」

（１−１）
一般式［４］の化合物は、酸の存在下、式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに酢酸などのカルボン酸類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、一般式［３］の化合物を溶媒として用いることもできる。

この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、式［２］の化合物に対して1〜200倍モル、好ましくは5〜100倍モルであればよい。
この反応において、一般式［３］の化合物の使用量は、式［２］の化合物に対して2〜1000倍モルであればよく、溶媒として使用することが好ましい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは10〜50℃で30分間〜24時間実施すればよい。

（１−２）
式［５］の化合物は、一般式［４］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

アンモニウム塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられ、アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［４］の化合物に対して3〜100倍モル、好ましくは3〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜150℃、好ましくは、20〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。

（１−３）
一般式［１］の化合物は、式［５］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体とアルコキシカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトン、メチルイソブチルケトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

反応性誘導体としては、たとえば、プロピル＝クロロホルマート、イソプロピル＝クロロホルマート、ブチル＝クロロホルマートおよびイソブチル＝クロロホルマートなどのクロロ炭酸エステル；４−ニトロフェニル＝プロピル＝カルボナート、４−ニトロフェニル＝イソプロピル＝カルボナート、ブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート、イソブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート、プロピル＝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート、ブチル＝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート、イソプロピル＝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートおよびイソブチル＝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、系内で調製後、単離せずに使用してもよい。

この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体および塩基の使用量は、式［５］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
この反応は、−20〜100℃、好ましくは20〜80℃で1分間〜24時間実施すればよい。

［製造法２］

「式中、Ｒ^４は、置換されていてもよいアシル、低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」

式［６］の化合物は、式［２］の化合物から製造することができる。次いで、式［６］の化合物をアルキル化またはアシル化することにより、一般式［７］の化合物を製造することができる。さらに、式［６］の化合物を還元することにより、式［５］の化合物を製造することができる。また、一般式［７］の化合物を還元することにより、式［５］の化合物を製造することができる。これらの反応は、テトラヘドロン（Tetrahedron）、第51巻、第12047〜12068頁、1995年；シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication）、第26巻、第4351〜4367頁、1996年；シンセシス（Synthesis）、第16巻、第2467〜2469頁、2003年；ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、第60巻、第1133〜1145頁、2003年およびバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter）、第12巻、第1203〜1208頁、2002年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。次いで、式［５］の化合物をアルコキシカルボニル化することにより、一般式［１］の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。

（２−１）
式［６］の化合物は、式［２］の化合物を、塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、式［２］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜20倍モルであればよい。
ヒドロキシルアミンの塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、式［２］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜150℃、好ましくは50〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。

（２−２）
一般式［７］の化合物は、式［６］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体またはアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

反応性誘導体としては、たとえば、アセチルホルミルオキシド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とエチル＝クロロホルマートおよびイソブチル＝クロロホルマートなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水物；アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルオロアセチルクロリドなどの酸クロリド；アセチルブロミドなどの酸ブロミド；ならびにｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、系内で調製後、単離せずに使用してもよい。

カップリング試薬を用いて、系内で、反応性誘導体を生成させてもよい。カップリング試薬としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート；ならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。

アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル；塩化ベンジルおよび臭化ベンジルなどのハロゲン化アルアルキル；ならびに硫酸ジメチルなどの硫酸エステルなどが挙げられる。

この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体、アルキル化剤および塩基の使用量は、式［６］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
この反応は、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜24時間実施すればよい。

（２−３）
式［５］の化合物は、式［６］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。また、式［５］の化合物は、一般式［７］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
ここで用いられる還元反応としては、金属触媒を用いる接触水素添加反応および亜鉛−酢酸などの金属と酸を用いる還元などが挙げられる。

式［６］の化合物または一般式［７］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素、酸化パラジウム、水酸化パラジウムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒；ラネーニッケルなどのニッケル触媒ならびに酸化白金などが挙げられ、その使用量は、式［６］の化合物または一般式［７］の化合物に対して0.001〜1倍量（Ｗ／Ｗ）、好ましくは0.01〜0.5倍量（Ｗ／Ｗ）であればよい。
水素以外の還元剤としては、たとえば、ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられ、その使用量は、式［６］の化合物または一般式［７］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
式［６］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧〜30気圧、好ましくは、2〜10気圧であればよい。
一般式［７］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧であればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。

（２−４）
一般式［１］の化合物は、式［５］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体とアルコキシカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。この反応は製造法１−３に準じて行えばよい。

［製造法３］

「式中、Ｒ^５は、置換されてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［９］の化合物は、一般式［４］の化合物から製造することができる。一般式［９］の化合物を還元することにより、式［５］の化合物を製造することができる。次いで、式［５］の化合物をアルコキシカルボニル化することにより、一般式［１］の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。

（３−１）
一般式［９］の化合物は、一般式［４］の化合物を一般式［８］の化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
一般式［８］の化合物としては、たとえば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
一般式［８］の化合物の塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。
この反応は、製造法１−２に準じて行えばよい。

（３−２）
式［５］の化合物は、一般式［９］の化合物を還元することにより製造することができる。この反応は製造法２−３に準じて行えばよい。

（３−３）
一般式［１］の化合物は、式［５］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体とアルコキシカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。この反応は製造法１−３に準じて行えばよい。

上記した製造法における化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。

次に、本発明化合物の製造の原料である式［２］の化合物の製造法について説明する。式［２］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法Ａ］

「式中、Ｒ^６は、アミノ保護基を；Ｌ^１およびＬ^２は、脱離基を示す。」

一般式［１０］の化合物としては、たとえば、ベンジル＝４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第46巻、2606〜2620頁、2003年］、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート［テトラヘドロン（Tetrahedron）、第55巻、11619〜11639頁、1999年］および３−［Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］プロピルヨージド［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第37巻、2537〜2551頁、1994年］などが挙げられる。また、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより合成することもできる。

（Ａ−１）
式［１２］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１０］の化合物を式［１１］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。

塩基の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。
この反応で用いる式［１１］の化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは1〜5倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
また、Ｒ^６で示されるアミノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（Ａ−２）
式［２］の化合物は、式［１２］の化合物と一般式［１３］の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は製造法Ａ−１に準じて行えばよい。

［製造法Ｂ］

「式中、Ｒ^７は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｌ^１およびＬ^２は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１４］の化合物として、３−（４−ピペリジニル）−１−プロパノールが知られている。また、一般式［１４］の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。

（Ｂ−１）
式［１５］の化合物は、一般式［１３］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させた後、必要に応じて、脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。
Ｒ^７で示されるヒドロキシル保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

（Ｂ−２）
一般式［１６］の化合物は、式［１５］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。
脱離基が、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である場合は、式［１５］の化合物を、塩基の存在下または不存在下、たとえば、メタンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどのアリールスルホニルクロリドと反応させればよい。

この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
アルカンスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドおよび塩基の使用量は、式［１５］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。

脱離基が、ハロゲン原子である場合は、式［１５］の化合物を、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化ホウ素および四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどと反応させればよい。
これらの試薬の使用量は、式［１５］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

（Ｂ−３）
式［２］の化合物は、一般式［１６］の化合物を式［１１］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。

［製造法Ｃ］

「式中、Ｌ^３は、脱離基を；Ｌ^２は、前記と同様の意味を有する。」

一般式［１７］の化合物としては、たとえば、３−クロロ−１−プロパノールおよび３−ブロモ−１−プロパノールなどが挙げられる。

（Ｃ−１）
式［１８］の化合物は、式［１１］の化合物を一般式［１７］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。

（Ｃ−２）
一般式［１３］の化合物は、式［１８］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｂ−２に準じて行えばよい。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。

本発明化合物の有用性を明らかにするため以下の試験を行った。
比較化合物として、国際公開第０３／０７４４７６号公報、実施例９１に記載の化合物ならびに国際公開第２００６／００３８８１号公報、実施例３２および実施例３３に記載の化合物を用いた。
比較化合物１（国際公開第０３／０７４４７６号公報、実施例９１）

比較化合物２（国際公開第２００６／００３８８１号公報、実施例３２）

比較化合物３（国際公開第２００６／００３８８１号公報、実施例３３）

試験例１マウスにおけるカンジダ感染モデル試験（経口投与）
試験化合物として、実施例１、実施例２、実施例３および実施例４の化合物を用いた。
35℃で一夜培養したサブローデキストロース寒天培地（SDA）平板上のカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）TIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。
雄性マウス（4週齢、1群5匹）を一過的な易感染状態にするため、感染4日前にシクロフォスファミド200mg/kgおよび感染翌日に100mg/kgを腹腔内投与した。調製したカンジダ・アルビカンスTIMM1623の接種菌液0.2mLをマウスの尾静脈に接種し、感染を惹起した（約3×10⁴CFU/マウス）。試験化合物を0.1mol/L塩酸に溶解後、滅菌水にて希釈し、マウスの体重当たり3mg/kg換算にて経口投与した。治療は、感染2時間後から開始し、1日1回7日間行った。試験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後14日間観察し、記録した。
その結果、試験化合物非投与群ではマウスは全例死亡した。一方、実施例１、実施例２、実施例３および実施例４の化合物投与群は、80％以上のマウスが生存した。
実施例１、実施例２、実施例３および実施例４の化合物は、優れた治療効果を示した。

試験例２マウスにおけるカンジダ感染モデル試験（皮下投与）
試験化合物として、実施例３の化合物を用いた。
雄性マウス（4週齢、1群5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファミドを感染４日前に200mg/kg及び感染翌日に100mg/kgを腹腔内投与した。SDAにて35℃で培養したカンジダ・アルビカンスTIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁後、1.5×10⁵cells/mLに調製し、マウスの尾静脈に0.2mL接種し、感染を惹起した（約3×10⁴CFU/マウス）。試験化合物は、少量の0.1mol/L塩酸で溶解後、滅菌生理食塩液で希釈した溶解液(0.01mg/mL)とし、マウスの体重当り10mL/kgを皮下投与した(体重当り0.1mg/kg)。投与は、感染2時間後に1回、翌日より1日1回3日間、計4回行った。試験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後21日間観察し、記録した。
その結果、試験化合物非投与群では、マウスは全例死亡した。一方、実施例３の化合物投与群は、80％のマウスが生存した。
実施例３の化合物は、優れた治療効果を示した。

試験例３マウスにおけるアスペルギルス感染モデル試験（経口投与）
試験化合物として、実施例３の化合物および比較化合物１を用いた。
アスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）IFM46895の胞子をポテトデキストロース寒天培地上で30℃、1週間培養した。胞子を回収し、0.05％Tween80を添加した滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。
雄性マウス（4週齢、1群5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファミドを感染４日前に200mg/kg及び感染翌日に100mg/kgを腹腔内投与した。接種菌液をマウスの尾静脈に0.2mL接種し、感染を惹起した（約1×10⁵CFU/マウス）。試験化合物は、少量の0.1mol/L塩酸で溶解後、滅菌蒸留水で希釈した溶解液（1mg/mL）とし、マウスの体重当り10mL/kgを経口投与した(体重当り10mg/kg)。投与は感染2時間後に1回、翌日より1日1回6日間、計7回行った。試験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後21日間観察し、記録した。
その結果、試験化合物非投与群ではマウスは全例死亡した。比較化合物１投与群は、20％のマウスが生存した。一方、実施例３の化合物投与群は、80％のマウスが生存した。
実施例３の化合物は、優れた治療効果を示した。

試験例４マウスにおけるアスペルギルス感染モデル試験（皮下投与）
試験化合物として、実施例３の化合物を用いた。
アスペルギルス・フミガツスIFM46895の胞子をポテトデキストロース寒天培地上で30℃、1週間培養した。胞子を回収し、0.05％Tween80を添加した滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。
雄性マウス（4週齢、1群5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファミドを感染４日前に200mg/kg及び感染翌日に100mg/kgを腹腔内投与した。接種菌液をマウスの尾静脈に0.2mL接種し、感染を惹起した（約1×10⁵CFU/マウス）。試験化合物は、少量の0.1mol/L塩酸で溶解後、滅菌生理食塩液で希釈した溶解液（0.03mg/mL）とし、マウスの体重当り10mL/kgを皮下投与した(体重当り0.3mg/kg)。投与は感染2時間後に1回、翌日より1日1回6日間、計7回行った。試験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後21日間観察し、記録した。
その結果、試験化合物非投与群では、マウスは全例死亡した。一方、実施例３の化合物投与群は、60％のマウスが生存した。
実施例３の化合物は、優れた治療効果を示した。

試験例５ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験
試験化合物として、実施例１および実施例２の化合物ならびに比較化合物１を用いた。
Vero細胞を用いて化合物の細胞毒性を評価した。各試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）で溶解し、10mg/mLに調製した。10％FBS添加E’MEMで希釈し、96ウエルプレートに添加した（終濃度：50μg/mL）。細胞を10％FBS添加E’MEMに懸濁し、3000細胞/ウエル（96ウエルプレート）接種し、37℃で3日間CO₂インキュベーターにて培養した。Vero細胞の生育の程度を２，３−ビス−（２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）アッセイによって評価した。すなわち、1mg/mLのXTTおよび25μmol/Lのフェナジン＝メトサルフェート（PMS）を含むXTT溶液を各ウエルに加え、CO₂インキュベーターにて2時間インキュベートした後、各々のウエルの450nmの吸光度（参照：655nm）をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（化合物非添加）と各々のウエルの吸光度比を計算し、T/C（％）を算出した。結果を表１に示す。

本発明化合物は、比較化合物１よりもはるかに安全性に優れていた。

試験例６マウスにおける静脈内反復投与毒性試験
試験化合物として、実施例３の化合物、比較化合物２および比較化合物３を用いた。
雄性ICR系マウス（6週齢、1群5匹）を用いて静脈内反復投与毒性試験を実施した。投与液は、各試験化合物に3倍モル量の塩酸を加え、さらに滅菌生理食塩液を加え、調製した。実施例３の化合物および比較化合物２は、それぞれ25mg/kg、比較化合物１は、6.25mg/kgを1日1回、3日間尾静脈内に投与した。また、対照群には滅菌生理食塩液を投与した。
投与終了後、1日目に各マウスをエーテル麻酔した。血液凝固阻止剤としてヘパリン液（ノボ・ヘパリン注1000、アベンティスファーマ株式会社）を含む注射筒を用いて腹大静脈から採血し、遠心分離（3300rpm、4℃、10分間、KUBOTA5900型）により血漿を得た。これを用い、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）についての血液生化学的検査をJSCC標準化対応の測定方法で実施した。コントロール（滅菌生理食塩液投与）を100した時の試験化合物および比較化合物の値を算出した。
実施例３の化合物は、ASTおよびALTに異常は見られなかった。一方、比較化合物２及び３は、肝障害の発現を示すASTおよびALTの上昇を認めた。

本発明化合物は、比較化合物２および比較化合物３よりも安全性に優れていた。

試験例７マウス急性毒性試験（経口投与）
実施例３の化合物は、0.1mol/L塩酸で100mg/mLの懸濁液を調製した。試験化合物液は、雄性マウス（6週齢、1群2匹）に10mL/kg（体重当り1000mg/kg）経口投与し、2日後まで観察した。
その結果、投与2日後にマウスは、全例生存した。

試験例８マウス急性毒性試験（静脈内投与）
実施例３の化合物は、少量の0.1mol/L塩酸で溶解し、滅菌生理食塩液で5mg/mLに調製した。試験化合物液は、雄性マウス（4週齢、1群2匹）に10mL/kg（体重当り50mg/kg）静脈内投与し、2日後まで観察した。
その結果、投与2日後にマウスは、全例生存した。

試験例７および８より本発明化合物は、安全性に優れていた。

試験例９ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用
（１）CYP2D6の阻害作用
実施例３の化合物、比較化合物１、比較化合物２および比較化合物３のヒト肝薬物代謝酵素CYP2D6の阻害活性を比較した。ヒトのCYP2D6を昆虫細胞に発現させたミクロゾームを用い、基質として３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリンヨージドを用いた。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、酵素20nmol/L、基質1.5μmol/L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース6リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース6リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、3倍希釈系列とし、最終濃度を濃度範囲72〜0.0329μmol/Lとした。これらの反応液を37℃で30分間反応させた。80％アセトニトリル溶液（終濃度0.1mol/Lトリスを含む）で反応を停止し、励起波長400nm、蛍光波長465nmで測定し、測定値より活性を求めた。阻害活性をIC₅₀で求めた。陽性対照には、キニジンを使用した。
実施例３の化合物は、72μmol/LでヒトのCYP2D6を全く阻害しなかった。比較化合物１は、IC₅₀ 0.68μmol/LでヒトのCYP2D6を強く阻害した。比較化合物２および比較化合物３は、ヒトのCYP2D6を阻害した。

（２）CYP2C19の阻害作用
実施例３の化合物および比較化合物１のヒト肝薬物代謝酵素CYP2C19の阻害活性を比較した。ヒトのCYP2C19を昆虫細胞に発現させたミクロゾームを用い、基質としてジベンジルフルオレセイン（dibenzylfluorescein）を用いた。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、酵素15nmol/L、基質1.0μmol/L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース6リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース6リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、3倍希釈系列とし、最終濃度を濃度範囲72〜0.0329μmol/Lとした。これらの反応液を37℃で30分間反応させた。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止後、さらに37℃で2時間インキュべーションさせた。励起波長485nm、蛍光波長535nmで測定し、測定値より活性を求めた。阻害活性をIC₅₀で求めた。陽性対照には、トラニルシプロミンを使用した。
実施例３の化合物は、72μmol/LでヒトのCYP2C19を全く阻害しなかった。一方、比較化合物１は、IC₅₀ 4.36μmol/LでヒトのCYP2C19を強く阻害した。

（３）CYP3A4の阻害作用
実施例３の化合物および比較化合物１のヒト肝薬物代謝酵素CYP3A4の阻害活性を比較した。ヒトのCYP3A4を昆虫細胞に発現させたミクロゾームを用い、基質としてジベンジルフルオレセイン（dibenzylfluorescein）を用いた。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、酵素2.5nmol/L、基質1.0μmol/L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース6リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース6リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、3倍希釈系列とし、最終濃度を濃度範囲72〜0.0329μmol/Lとした。これらの反応液を37℃で15分間反応させた。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止後、さらに37℃で2時間インキュベーションさせた。励起波長485nm、蛍光波長535nmで測定し、測定値より活性を求めた。阻害活性をIC₅₀で求めた。陽性対照には、クロトリマゾールを使用した。
実施例３の化合物は、IC₅₀ 45.4μmol/LでヒトのCYP3A4を弱く阻害した。一方、比較化合物１は、IC₅₀ 4.73μmol/LでヒトのCYP3A4を強く阻害した。

本発明化合物は、種々の肝薬物代謝酵素の阻害作用が弱く、比較化合物に比べ、他剤との薬物相互作用が少なく、安全性に優れていた。

次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に記載のないものは、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学）を使用した。

各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ac：アセチル、Me：メチル、Ms：メタンスルホニル、DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド

参考例１

カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド9.42gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mL懸濁液に、水冷下、４−シアノフェノール10.0gおよび３−クロロ−１−プロパノール7.02mLを加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水200mLおよび酢酸エチル200mLを加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物11.9gをジオキサン100mLに溶解し、この混合物にトリエチルアミン9.28mLを加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド5.15mLを8分間を要して滴下し、室温で10分間攪拌した。反応混合物に水100mLを滴下し、室温で45分間攪拌した。固形物を濾取し、水100mLおよび２−プロパノール50mLで洗浄して、白色固体の３−（４−シアノフェノキシ）プロピル＝メタンスルホナート12.3gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,t,J=6.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.57-7.61(2H,m).

参考例２

３−（４−シアノフェノキシ）プロピル＝メタンスルホナート50.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mL溶液に、室温でヨウ化カリウム32.5g、炭酸水素ナトリウム32.9gおよび３−（４−ピペリジニル）−１−プロパノール塩酸塩37.0gを加え、70℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水250mL、トルエン150mLを加え、塩酸でpH1.0に調整した。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整し、室温で15分間、氷冷下で30分間攪拌した。固形物を濾取し、水50mLで2回、トルエン50mLで2回洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル一水和物52.3gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20-1.75(10H,m),1.85-2.05(4H,m),2.46-2.50(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.92-6.96(2H,m),7.55-7.59(2H,m).

参考例３

４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル一水和物96.2gのテトラヒドロフラン870mL溶液を加熱し、テトラヒドロフラン480mLを常圧下にて留去した。この溶液に、水冷下、トリエチルアミン36.4gを加えた後、メタンスルホニルクロリド36.1gを10分間を要して滴下し、室温で20分間撹拌した。次いでトリエチルアミン6.07gおよびメタンスルホニルクロリド6.87gを加え、室温で20分間撹拌後、さらにトリエチルアミン3.03gおよびメタンスルホニルクロリド3.44gを加え、室温で20分間撹拌後、２−プロパノール192mLを加え、氷冷下、水670mLを25分間を要して滴下した。同温度で30分間撹拌後、固形物を濾取し、50％（V/V）２−プロパノール水100mLで２回洗浄し、白色固体の３−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロピル＝メタンスルホナート93.4gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.18-1.38(5H,m),1.55-1.82(4H,m),1.88-2.05(4H,m),2.44-2.52(2H,m),2.88-2.96(2H,m),3.01(3H,s),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.22(2H,t,J=6.6Hz),6.92-6.96(2H,m),7.56-7.59(2H,m).

参考例４

３−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロピル＝メタンスルホナート91.9gのジメチルスルホキシド460mL溶液に、室温で炭酸カリウム66.9gおよび４−シアノフェノール28.8gを加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水640mLを20分間を要して滴下し、室温で35分間、水冷下で30分間撹拌した。固形物を濾取し、水180mLで２回、次いで２−プロパノール360mLで洗浄し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル90.0gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).

参考例５

４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル12.6gのジメチルスルホキシド126mL懸濁液に、50％ヒドロキシルアミン水溶液19.1mLを加え、50℃で19時間攪拌した。室温まで冷却し、水260mLを50分間を要して滴下し、室温で30分間、水冷下で2時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン15.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(1H,s),9.43(1H,s).

参考例６

４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン1.07gの酢酸10mL懸濁液に、室温で、無水酢酸0.64mLを加え、室温で40分間攪拌した。この混合物に5％パラジウム−炭素0.10gを加え、水素雰囲気下で2時間15分間攪拌した。不溶物を濾去し、6.0mol/L塩酸4mLを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.5に調整し、固形物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.61gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).

参考例７

プロパノール0.75gおよびトリエチルアミン1.90mLのテトラヒドロフラン10mL溶液に、氷冷下、４−ニトロフェニル＝クロロホルマート2.50gのテトラヒドロフラン15mL溶液を滴下した。室温で20分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の４−ニトロフェニル＝プロピル＝カルボナート2.59gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).

参考例８

４−ニトロフェノール3.00gおよびトリエチルアミン3.31mLのテトラヒドロフラン30mL溶液に、氷冷下、イソプロピル＝クロロホルマート2.46mLを滴下した。同温度で10分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル50mLに溶解し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の４−ニトロフェニル＝イソプロピル＝カルボナート3.00gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(1H,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-8.30(2H,m).

参考例９

４−ニトロフェノール3.00gおよびトリエチルアミン3.31mLのテトラヒドロフラン30mL溶液に、氷冷下、ブチル＝クロロホルマート2.75mLを滴下した。同温度で10分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状のブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート4.60gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),4.30(2H,t,J=6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m).

参考例１０

参考例９と同様にして、４−ニトロフェノール3.00gとイソブチル＝クロロホルマート2.80mLから淡黄色油状のイソブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート5.63gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.02-2.13(1H,m),4.08(2H,d,J=6.6Hz),7.39(2H,d,J=9.1Hz),8.28(2H,d,J=9.1Hz).

実施例１

４−ニトロフェニル＝プロピル＝カルボナート1.71gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温で４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.50gを加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、5％炭酸カリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（プロポキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（プロポキシカルボニル）ベンズアミジン1.25gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.99(6H,t,J=7.4Hz),1.22-1.45(5H,m),1.66-1.86(8H,m),1.90-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.11(4H,t,J=7.0Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).

実施例２

実施例１と同様にして、４−ニトロフェニル＝イソプロピル＝カルボナート1.71gと４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.50gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イソプロポキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（イソプロポキシカルボニル）ベンズアミジン1.35gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：1.20-1.46(5H,m),1.34(12H,d,J=6.3Hz),1.56-1.86(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.94-5.04(2H,m),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.88(4H,m).

実施例３−１

実施例１と同様にして、ブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート1.82gと４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.50gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（ブトキシカルボニル）ベンズアミジン1.39gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m),2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).

実施例３−２
ブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート1.82gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温で４−{３−[４−（３−{４−[アミノ（イミノ）メチル]フェノキシ}プロピル）−１−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.50gを加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１]で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、5％炭酸カリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４−{３−[４−（３−{４−[アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル]フェノキシ}プロピル）−１−ピペリジニル]プロポキシ}−Ｎ’−（ブトキシカルボニル）ベンズアミジン1.39gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m),2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).

実施例４

イソブチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート1.82gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温で４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.50gを加え、同温度で17時間反応させた。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製した。得られた残留物をクロロホルムに溶解し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イソブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（イソブトキシカルボニル）ベンズアミジン1.43gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ値：0.99(12H,d,J=6.8Hz),1.20-1.45(5H,m),1.55-2.12(10H,m),2.46-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).

製剤例１
実施例１で得られた化合物100mgおよび塩化ナトリウム18gを注射用水1.8Lに加えた。塩酸でpH4に調整して溶解し、注射用水で全量を2Lとした。溶解液を0.22μmのメンブランフィルターで濾過し、得られた薬液100mLをアンプルに充填密封し、注射剤を得た。

製剤例２
実施例１で得られた化合物500mg、乳糖350mg、とうもろこし澱粉250mgおよび結晶セルロース［商品名：セオラスＰＨ１０１：旭化成ケミカルズ］400mgを混合し、5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン［商品名：コリドンＣＬ：ＢＡＳＦ］100mg、軽質無水ケイ酸100mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物175mgを直径8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。

製剤例３
実施例１で得られた化合物500mg、乳糖200mgおよびとうもろこし澱粉530mgを混合し、5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン［商品名：コリドンＣＬ：ＢＡＳＦ］70mg、結晶セルロース［商品名：セオラスＰＨ３０２：旭化成ケミカルズ］180mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物150mgを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

本発明化合物は、アゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、経口吸収に優れ、高い安全性を示し、抗真菌剤として有用である。

Claims

一般式

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって置換されていてもよいＣ_３−４アルキル基を示す。」で表されるアリールアミジン誘導体またはその塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、同一で、Ｃ_３−４アルキル基である請求項１記載のアリールアミジン誘導体またはその塩。
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（プロポキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（プロポキシカルボニル）ベンズアミジンまたはその塩。
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イソプロポキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（イソプロポキシカルボニル）ベンズアミジンまたはその塩。
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（ブトキシカルボニル）ベンズアミジンまたはその塩。
請求項１〜５記載のアリールアミジン誘導体またはその塩を含有する抗真菌剤。