BRPI0620737A2 - intermediário de epóxido na sìntese do tamiflu - Google Patents

Abstract

INTERMEDIáRIO DE EPóXIDO NA SìNTESE DO TAMIFLUS A presente invenção refere-se a uma tecnologia para a preparação de derivados de ácidos orgânicos não saturados, cíclicos e os sais dos mesmos. O ácido shiquímico é um exemplo de tal ácido. Mais especificamente a presente invenção refere-se a preparação de derivados desses ácidos ou de sais dos mesmos que são esterificados, mesilados, cetalizados funcionalizados com um grupo de saída e/ou providos com uma funcionalidade de epóxido. Os aspectos de preferência podem ser usados na síntese do Fosfato de Oseltamivir se iniciando a partir do ácido shiquímico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INTERMEDI- ÁRIO DE EPÓXIDO NA SÍNTESE DO TAMIFLU".

O presente Pedido de Patente não-provisório reivindica priorida- de sob o 35 USC §119(e) do Pedido de Patente U.S. Provisório tendo o nú- mero de série de 60/754.740, depositado em 28 de dezembro de 2005, por Gabei et al. e intitulado DERIVATIVES OF UNSATURATED, CYCLIC OR- GANIC ACIDS, em que a totalidade do referido pedido de patente é incorpo- rado aqui, neste pedido de patente por referência.

A presente invenção refere-se a uma tecnologia para a prepara- ção de derivados de ácidos orgânicos não saturados, cíclicos e os sais dos mesmos. O ácido shiquímico é um exemplo de tal ácido. Mais especifica- mente a presente invenção refere-se à preparação de derivados desses áci- dos e de sais dos mesmos que são esterificados, mesilados, cetalizados e/ou providos com uma funcionalidade de epóxido. Os aspectos de prefe- rência podem ser usados na síntese do Fosfato de Oseltamivir se iniciando a partir do ácido shiquímico.

O Fosfato de Oseltamivir, amplamente conhecido sob a desig- nação comercial de TAMIFLU é objetivado para ser usado como um com- posto antivirótico para a prevenção e/ou tratamento das infecções de influ- enza. O Fosfato de Oseltamivir foi descrito em C. U. Kim et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2451; C.U. Kim et al., J. Am. Chem. Soe. 1997, 119,681; e M. Federspiel et al., Organic Process Research & Development 1999, 3, 266-274, as totalidades dos quais são incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência em suas totalidades respectivas para todas as finali- dades.

O Fosfato de Oseltamivir tem a fórmula:

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e é o pró-fármaco do inibidor potente da neuraminidase que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 3</formula>

A literatura descreve a preparação do fosfato de oseltamivir em síntese de múltiplas etapas que se inicia a partir tanto do ácido químico

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Ver M. Federspiel et al., Organic Process Research & Develop- ment 1999, 3, 266 - 274.

A síntese a partir do ácido quínico foi geralmente proposta pri- meiro. A síntese através do ácido quínico foi satisfatória para a produção de quantidades em quilos do fosfato de oseltamivir, porem como a procura pelo fosfato de oseltamivir aumentou e continua a aumentar, são desejadas me· Ihores técnicas de síntese, mais adequadas para a produção em grande es- cala. As sínteses do fosfato de oseltamivir a partir do ácido quínico foram desenvolvidas como um resultado desse desejo. Uma síntese com base no ácido shiquímico oferece um grande potencial devido ao fato de que a liga- ção dupla de carbono-carbono desejada já está presente, enquanto que a ligação dupla tinha que ser criada quando iniciando a partir do ácido quínico. Tendo um material de partida que já incorpora a ligação dupla desejada des- via a desidratação régio seletiva associada com o desenvolvimento dessa funcionalidade nas rotas do ácido quínico.

O artigo por M. Federspiel citado aqui, neste pedido de patente, descreve duas rotas potenciais para a síntese do fosfato de oseltamivir se iniciando a partir do ácido shiquímico. Uma síntese envolve a cetalização direta de um éster do ácido shiquímico. A outra continua através de um in- termediário de acetonida. Mesmo ainda que a rota da acetonida envolva mais etapas e mais isolamentos, os autores preferem fortemente a rota da acetonida sobre a rota de cetalização direta. Os autores descartaram a rota da cetalização direta como não pratica devido aos intermediários (éster do ácido shiquímico cetalizado e o éster do ácido shiquímico mesilado e cetali- zado), são óleos e tem que ser manipulados na forma de óleo em bruto até a etapa na qual o epóxido cristalino possa ser purificado de forma eficiente.

Nesse meio tempo, a procura pelo fosfato de oseltamivir conti- nua a ser muito forte. Continua havendo por conseqüência uma forte neces- sidade, conseqüentemente, com relação ao desenvolvimento de rotas de síntese aperfeiçoadas do fosfato de oseltamivir.

A presente invenção proporciona métodos para a preparação de derivados de ácidos orgânicos cíclicos. Os aspectos de preferência envol- vem a esterificação, cetalização e a incorporação de grupos de saída dentro (por exemplo, mesilando ou tosilando) desses materiais. Os princípios da presente invenção são especificamente úteis para a síntese do fosfato de oseltamivir a partir do ácido shiquímico ou de sal do mesmo. Especificamen- te, a presente invenção proporciona uma síntese elegante e eficaz para a conversão do ácido shiquímico ou de um sal do mesmo no composto

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que é conhecido como o epóxido EEC. O epóxido é um intermediário impor- tante para a síntese do fosfato de oseltamivir.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método pa- ra a fabricação de um éster de um ácido cíclico, não saturado ou de um sal do mesmo, que compreende a etapa de esterificar o ácido ou o sal do mes- mo na presença de um ácido aromático e ao mesmo tempo removendo a água durante a última porção da esterificação.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a fabricação de um éster funcionalizado como cetal de um adido cíclico não saturado do mesmo, que compreende as etapas de:

esterificar o ácido cíclico não saturado ou o sal do mesmo para a formação de um éster do ácido ou do sal do mesmo, o referido éster com- preendendo pelo menos duas porções de hidroxila pendentes; e

reagindo o éster com um excesso estequiométrico de um cetal sob condições eficazes para cetalizar o éster através de uma reação de transcetalização que envolva o cetal e as correspondentes porções hidroxila do éster.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de prover um éster de cetal funcional, não saturado, cíclico com uma porção de mesilato pendente, que compreende as etapas de:

esterificando um ácido cíclico, não saturado, ou um sal do mes- mo para a formação de um éster do mesmo, o referido éster compreendendo pelo menos duas porções de hidroxila;

reagindo o éster com um excesso estequiométrico de um cetal sob condições eficazes para cetalizar o éster através de uma reação de transcetalização envolvendo o cetal e as porções de hidroxila corresponden- tes do éster: e

incorporando um grupo de saída dentro do éster do ácido shi- químico cetalizado que é capas de ser deslocado por um OH para a forma- ção de uma porção de epóxido.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a provisão de um éster de cetal funcional de um ácido shiquímico com

uma porção de mesilato pendente, que compreende as etapas de: esterificando o ácido shiquímico ou um éster do mesmo para a formação de um éster do ácido shiquímico;

reagindo o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para cetalizar o éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetalizado ; e incorporando um grupo de saída dentro do éster do ácido shi- químico cetalizado. Em outro aspecto, a presente invenção de refere a um método para a provisão de um éster de epóxido funcional de um ácido shiquímico, que compreende as etapas de:

esterificando o ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico;

reagindo o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para cetalizar o éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetalizado ; e incorporando um grupo de saída dentro do éster do ácido shi- químico cetalizado;

submetendo o éster do ácido shiquímico cetalizado a uma rea- ção de abertura do anel de cetal para prover um éster do ácido shiquímico que tenha funcionalidade adjacente de hidroxila e de grupo de saída; e

convertendo a funcionalidade adjacente de hidroxila e de grupo de saída para uma porção de epóxido.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a provisão de um éster do ácido shiquímico de funcionalidade epóxido, cetalizado, que compreende as etapas de:

esterificando o ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico;

reagindo o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para cetalizar o éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetalizado ; e

mesilando o éster do ácido shiquímico cetalizado;

submetendo o éster do ácido shiquímico cetalizado a uma rea- ção de abertura do anel de cetal para prover um éster do ácido shiquímico que tenha funcionalidade adjacente de hidroxila e de mesilato; e

convertendo a funcionalidade adjacente de hidroxila e de mesila- to para uma porção epóxido.

As modalidades da presente invenção descritas abaixo não es- tão destinadas e serem exaustivas ou para a limitação da invenção as for- mas precisas descritas na descrição detalhada que se segue. Ao contrário, as modalidades são escolhidas e descritas de tal forma que outras pessoas versadas na técnica possam apreciar e entender os princípios e as práticas da presente invenção. Todas as patentes, pedidos de patente publicados, outras publicações e pedidos de patente pendentes, se algum, ficam incor- porados aqui, neste pedido de patente por referência em suas respectivas totalidades com relação a todas as finalidades.

Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se à esterifi- cação de um ácido carboxílico orgânico cíclico, não saturado ou a um sal do mesmo. Se forem usados um ou mais sais, é quase sempre desejável a conversão desse sal para o ácido livre in situ ou de outra forma evitar a neu- tralização de um catalisador ácido usado nas reações de esterificação com a utilização dos referidos catalisadores. O primeiro aspecto da presente inven- ção pode ser especialmente aplicável a ácidos orgânicos cíclicos não satu- rados ou sais dos mesmos que compreendam não somente a funcionalidade de ácido carboxílico, como também compreendendo uma ou mais porções hidroxila pendentes. Esses ácidos podem incluir uma ou mais porções cícli- cas, que podem ser fundidas, não fundidas, ligadas ou os similares. Uma classe representativa de ácidos orgânicos cíclicos não saturados e sais dos mesmos têm a fórmula que se segue:

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na qual, cada um de R1 até R9 é independentemente uma porção monova- lente tal como hidrogênio; alquila linear, ramificada ou cíclica; hidroxila ou uma porção que contenha uma hidroxila; arila, combinações dos mesmos e os similares; e M é selecionado a partir de H e um cátion monovalente tal como Na+, K+, NH4+, Li+, as combinações e os similares dos mesmos. De preferência M+ é hidrogênio, e pelo menos um de R1 até R9 é hidroxila com os grupos restantes sendo hidrogênio, arila ou alquila. De mais preferência, pelo menos dois, de mais preferência pelo menos 3 dos substituintes de R1 até R9 nos átomos de carbono adjacentes compreendem uma porção de hi- droxila.

Um exemplo de preferência de um tal ácido orgânico ou sal do mesmo é o ácido shiquímico ou os seus sais. O ácido shiquímico pode ser esterificado, cetalizado, mesilado e em seguida epoxidizado para a prepara- ção de importantes precursores na síntese do fármacõ antiinfluenza Fosfato de Oseltamivir.

O ácido shiquímico está comercialmente disponível em análises de pureza que variam tipicamente a partir de 85 até 99%. O ácido shiquímico que tenha uma análise de pureza de pelo menos cerca de 97% é o de prefe- rência, especialmente quando está sendo usado para sintetizar os precurso- res do Fosfato de Oseltamivir. A utilização do ácido shiquímico com essa pureza mais alta permite que o ácido seja usado em esquemas de reações de etapas múltiplas nas quais os intermediários não necessitam ser isolados antes de serem usados nas etapas de reação subseqüentes. O ácido shi- químico que a partir de uma perspectiva pode ser visto como um ácido cícli- co acrílico, e os seus tais tem a fórmula que se segue:

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na qual M+ é selecionado a partir de H e um cátion monovalente tal como Na+, K+, NH4+, Li+, as combinações e os similares dos mesmos. A forma de éster desse ácido tem a seguinte fórmula:

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na qual R10 é uma porção alquila linear, ramificada ou cíclica. De preferência R10 é uma porção de alquila que inclui de 1 até 5 átomos de carbono, espe- cialmente etila.

A reação de esterificação ocorre em geral através da reação do ácido carboxílico orgânico cíclico, não saturado e/ou um sal do mesmo com um co-reagente adequado que seja uma fonte da porção de alquila, como por exemplo, a porção R10 no caso do éster ao ácido shiquímico, fazendo porção da funcionalidade de éster. Os co-reagentes adequados incluem os álcoois correspondentes tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, i-butanol, n-butanol e os similares. Os álcoois tais como o etanol e o álcool isopropílico são os de preferência, na medida em que esses também podem funcionar com facilidade como, pelo menos uma porção do solvente no qual a reação de esterificação é executada. Uma vantagem da utilização de álco- ois é que esses álcoois são compatíveis com uma reação de transcetaliza- ção, que pode ser executada opcionalmente como a etapa seguinte que se segue a esterificação. Como conseqüência dessa compatibilidade, o álcool não necessita ser removido e a transcetalização que se segue pode ser exe- cutada sem ter que isolar o material esterificado.

Em modalidades representativas com a utilização de álcool lí- quido como um co-reagente/solvente, a utilização a partir de cerca de 10 mmols para 10.000 mmols, de preferência de 50 até 1000 mmols do ácido por de 100 até 10000 ml, de preferência de 200 até 500 ml de álcool, poderia ser adequada. Quando o co-reagente também é pelo menos porção do sol- vente, o co-reagente está presente em um excesso estequiométrico subs- tancial. Isso auxilia que a reação continue até ser completada.

A reação de esterificação pode ser executada em uma ampla faixa de temperaturas. As temperaturas adequadas porem variar a partir de imediatamente acima da temperatura de congelamento do meio de reação até a temperatura de refluxo do meio. Devido a que a reação ocorre mais rapidamente em temperaturas mais quentes, a reação ocorre de modo dese- jável em refluxo, que é dependente de pressão. Em pressões mais altas, a temperatura de refluxo tende a ser mais alta. É quase sempre desejável e- xecutar a reação em refluxo sob condições ambientes ou mesmo em vácuo, de tal forma que o refluxo não ocorra em uma temperatura muito alta. Em temperaturas mais altas, podem se formar quantidades maiores de produtos secundários. Por exemplo, um reagente tal como o ácido shiquímico pode ter uma tendência maior para a formação de um dímero do éster com ele próprio ou ser submetido à transesterificação em temperaturas mais altas. Pelas mesmas razões, naquelas modalidades nas quais e também desejável a remoção dos constituintes do meio de reação, essa remoção ocorre sob vácuo.

A reação de esterificação é de preferência uma esterificação Fischer que ocorre na presença de um catalisador ácido suficientemente forte para auxiliar a catalisação da reação. Também é desejável que a fun- cionalidade ácida do catalisador ácido seja uma outra porção que não a fun- cionalidade de ácido carboxílico do catalisador que seja menos reativa com o reagente de esterificação quando comparada ao do ácido carboxílico. Convencionalmente, o cloreto de tionila tem sido usado para a execução da esterificação de ácidos orgânicos tais como o ácido shiquímico. O cloreto de tionila, embora, é relativamente tóxico e requer precauções extra e reatores para a sua utilização e para os gases que se desenvolvem durante o seu uso. Para evitar as preocupações de utilizar o cloreto de tionila, a presente invenção executa de preferência a esterificação de Fisher na presença de um éster de um outro ácido orgânico aromático do que um ácido carboxílico, especialmente os ácidos sulfônicos aromáticos tais como o ácido benzeno sulfônico (BSA) ou o ácido p-tolueno sulfônico (PTSA). Os ácidos sulfônicos formam ésteres em algum grau, portem a formação do éster do ácido sulfô- nico é uma reação muito mais lenta do que a esterificação de um ácido car- boxílico. Em um efeito pratico o catalisador de ácido sulfônico não pode competir efetivamente com o ácido carboxílico orgânico cíclico, não satura- do. O PTSA é quase sempre suprido na forma de um hidrato, tal como um monoidrato. Devido a que a reação de esterificação e/ou as reações subse- qüentes são em geral executadas de forma tão anidra como possível, o BSA é de mais preferência.

A quantidade de catalisador ácido usado pode variar sobre uma faixa ampla. Como diretrizes sugeridas, a utilização a partir de 0,5 até 40 mol por cento do catalisador ácido poderia ser adequado. Quantidades menores do catalisador ácido poderiam ser usadas, porem a reação pode continuar de forma mais lenta do que pode ser desejado. Podem ser usa- das quantidades maiores do catalisador ácido, porem isso pode ficar mais dispendioso. Em geral, a utilização de uma quantidade maior do catalisador ácido faz com que a reação proceda com mais rapidez. Por exemplo, a es- terificação alcançou o equilíbrio depois de 16 horas em refluxo quando fo- ram utilizados 5 mol, ou depois de 10 horas utilizando 10 mol por cento, ou depois de 5 horas utilizando cerca de 20 mol por dento de BSA para catali- sar a esterificação do ácido shiquímico com etanol na temperatura de reflu- xo. O mol por cento do catalisador ácido é dado através da expressão (C/A) χ 100 por cento, na qual C são os mol do catalisador ácido e A são os mol do ácido carboxílico orgânico cíclico não saturado ou dos sais do mesmo. A utilização de cerca de 10% em mol de catalisador ácido, é pre- sentemente de preferência.

Como alternativas para a utilização de ácidos sulfônicos tais co- mo o BSA ou o PTSA, outras classes de materiais de catalisação ácida po- dem ser usadas. Essas classes incluem resinas de troca de íons de funcio- nalidade ácida tais como as resinas de troca de íon disponíveis sob a desig- nação comercial de Amberlyst 15 da GFS Chemicals, Inc. Esta resina é um poliestireno que inclui uma funcionalidade de ácido sulfônico pendente. A reação pode levar mais tempo, como por exemplo, uma semana para chegar ao equilíbrio quando essa resina é utilizada. Os ácidos inorgânicos tais como o ácido sulfúrico também podem ser usados, embora a reação possa conti- nuar de forma mais lenta do que poderia ser desejado.

Quando é utilizado um ácido anidro extremamente forte tal como o cloreto de tionila como um catalisador ácido, o equilíbrio é alcançado quando uma quantidade relativamente alta do ácido shiquímico é convertida para o éster. No entanto, quando são utilizados ácidos alternativos tais como o BSA ou o PTSA, o equilíbrio tende a ser alcançado quando somente cerca de 95% até cerca de 96% do ácido carboxílico é convertido para éster. A reação não irá progredir alem desse ponto sem a remoção do produto se- cundário, a água. Um pouco de água pode estar presente como um constitu- inte dos ingredientes usados para a formação do meio de reação. Por con- seqüência, é de preferência a remoção da água a partir do meio de reação durante pelo menos uma porção da esterificação com a finalidade de acionar a reação para mais perto da finalização. Quando a água é removida dessa forma, as conversões de 99,5% ou mais podem ser realizadas. Devido a que a água pode afetar o equilíbrio pela redução da produção do produto dese- jado, é desejável que os ingredientes usados para a formação do meio de reação sejam supridos em uma condição de anidro como for prático.

A água pode ser removida a partir do meio de reação em uma variedade de modos. De acordo com uma abordagem, pode ser usada a destilação para a remoção da água. A água pode ser destilada, por exemplo, através da adição ao meio de um reagente orgânico adicional tal como o tolueno e/ou o heptano. A água, o etanol e/ou tanto o tolueno como o hepta- no tendem a formar um azeótropo ternário. A água é removida através da destilação do azeótropo. Durante o curso da destilação, o tolueno e/ou o heptano por um lado e o etanol pelo outro lado, podem ser adicionados de volta até que a reação seja completada.

Como uma alternativa a destilação, a água também pode ser removida quimicamente tal como através da reação da água com um extra- tor de água tal como o ortoformiato de trietila. Quando é usado o ortoformia- to de trietila para a extração da água, o produto é o formiato de etila. A pre- sença do formiato de etila abaixa o ponto de ebulição do meio de reação, porem por outro lado parece não ter nenhum outro efeito sobre a reação. O ortoformiato de trietila pode ser adicionado em qualquer ocasião durante o curso da esterificação. Em um esquema representativo, o ortoformiato de trietila é adicionado depois de que a reação se aproxima ou chega ao equilí- brio em refluxo, por exemplo, depois de cerca de 5 horas em refluxo. A adi- ção de cerca de um equivalente do ortoformiato para cada equivalente de água presente, ou que irá estar presente (por exemplo, como um produto secundário), poderia ser adequado. Depois da adição do ortoformiato, o a- quecimento do meio de reação em refluxo é continuado, por exemplo, duran- te outras 5 horas, na medida em que a água é extraída e a reação continua até ser completada. Depois da esterificação, fica disponível uma variedade de op- ções. O produto de éster pode ser isolado, ou transferido para um solvente diferente. De forma alternativa, o meio de reação que contém o produto de éster pode ser concentrado ou usado como estiver para ser embalado, Ieva- do para uma ou mais etapas de reação adicionais, ou outra manipulação desejada. Somente como um exemplo de uma utilização do éster, o éster pode ser cetalizado para a formação de um precursor cetalizado útil para a síntese do Fosfato de Oseltamivir.

Desse modo, um segundo aspecto da presente invenção refere- se a cetalização do éster de um ácido orgânico cíclico não saturado. Esse éster pode ser cetalizado se ele incluir uma porção ceto, uma funcionalidade hidroxila apropriada, ou outra funcionalidade apropriada. O caráter de cetali- zado significa que a molécula incorpora uma porção de cetal, como por e- xemplo, uma porção do esqueleto ou como porção de um substituinte que esteja pendente a partir do esqueleto. Uma porção de cetal é um grupo fun- cional que inclui um átomo de carbono ligado a ambos os grupos -OZ1 e - OZ21 em que cada Z1 e Z2 podem ser independentemente uma variedade de porções monovalentes, ou co-membros de uma estrutura de anel. Um cetal é estruturalmente equivalente a um acetal, e algumas vezes os termos são usados de forma intercambiável. Em algumas utilizações, a diferença entre um acetal e um cetal deriva a partir da reação que cria o grupo. Para as fina- lidades da presente invenção, não obstante, o termo cetal refere-se a uma molécula que tenha a estrutura cetal/acetal resultante, sem levar em conta a reação usada para a formação do grupo.

Os ésteres de ácidos orgânicos cíclicos, não saturados, repre- sentativos que tenham um grupo cetal podem ser representados pelas fór- mulas gerais que se seguem: <formula>formula see original document page 14</formula>

nas quais cada um de R1 até R10 é como definido acima, e cada um de R11 até R16 é, independentemente uma alquila linear, ramificada ou cíclica, com- binações das mesmas e as similares. Os grupos de R11 até R16 na mesma molécula também podem ser co-membros de uma estrutura de anel.

Os esquemas de transcetalização são de preferência sobre o esquema de cetalização direta para a incorporação de uma funcionalidade cetal dentro do éster do ácido. A cetalização direta envolve, em geral a rea- ção de uma porção ceto com um excesso de álcool como mostrado através do esquema de reação ilustrativo que se segue, no qual um éster de um áci- do orgânico cíclico não saturado também incorporando uma funcionalidade dihidroxila reage com um excesso de cetona: <formula>formula see original document page 15</formula>

nas quais R1, R2 e R3 até R10 estão definidos acima; e cada um de R17 e R18 é selecionado independentemente a partir de uma alquila linear, ramificada ou cíclica, combinações das mesmos e as similares. Os grupos de R17 até R18 na mesma molécula também podem ser co-membros de uma estrutura de anel.

Para finalidades de ilustração, os grupos hidroxila são mostrados nos carbonos beta e gama com relação à porção de éster do carboxilato, porem esses também podem da mesma forma ficar pendentes a partir de qualquer outro par de átomos de carbono não saturados do esqueleto cícli- co. Esta reação de cetalização direta, no entanto, libera água, que é um gru- po de saída fraco nessas circunstâncias. A água na presença de um ácido também pode fazer com que o cetal se reverta de volta para acetona e um diol ou de outra forma degrade o produto desejado.

Em contraste, na transcetalização, um reagente de cetona já está na forma do cetal (por exemplo, dimetóxi ou etóxi em muitas circuns- tâncias) quando da reação com a funcionalidade hidroxila. No contexto da presente invenção, uma reação ilustrativa de transcetalização ocorre quando um éster de um ácido orgânico cíclico não saturado também incorporando pelo menos duas porções hidroxila adequadas entra em reação com um re- agente de cetal como mostrado através do esquema de reação que se se- gue: <formula>formula see original document page 16</formula>

nas quais R1, R2 e R3 até R10 estão definidos acima; e cada um de R19 e R20 é selecionado independentemente a partir de uma alquila linear, ramificada ou cíclica; combinações das mesmos e as similares. Cada R20 pode ser um co-membro do mesmo anel. De preferência cada R20 é o mesmo e cada R19 é o mesmo. Para finalidades de ilustração, os grupos hidroxila são mostra- dos nos carbonos beta e gama com relação à porção de éster do carboxila- to, porem esses também podem da mesma forma ficar pendentes a partir de qualquer outro par de átomos de carbono não saturados da estrutura princi- pal cíclica.

No lugar da água ser o grupo de saída como no caso com a ce- talização direta, o álcool ou os álcoois respectivos constituem o grupo ou os grupos de saída nesse tipo de reações de transcetalização. O álcool tende a ser um grupo de saída melhor do que a água, permitindo que a reação con- tinue de forma favorável e rápida até ser completada. Como outra vantagem da transcetalização, o álcool em geral não funciona muito bem para a rever- são do produto de cetal de volta para o reagente de cetal. Desse modo, o produto de cetal fica mais estável no meio de reação. O equilíbrio na tran- sesterificação favorece fortemente o produto desejado.

Como ainda uma outra vantagem, a transcetalização permite o uso de menos co-reagente de cetal. Por exemplo, o artigo de Federspiel de 1999 citado aqui, neste pedido de patente, descreve a utilização de 25 equi- valentes de 3-pentanona por equivalente do éster do ácido shiquímico para a execução da cetalização direta de um éster do ácido shiquímico. Em con- traste, um excesso muito mais modesto de dietóxi cetal de 3- pentanona, por exemplo, somente cerca de um 5% até 20% de excesso em mol em muitas modalidades, é necessário para a execução da transcetalização do éster do ácido shiquímico para a produção do mesmo produto cetalizado.

A transcetalização também evita a necessidade de ser usado uma troca do grupo de proteção, tal como aquele usado na rota da acetonida descrita no artigo de Federspiel de 1999 citado aqui, neste pedido de paten- te. O acetonida, como uma desvantagem, tem que ser isolada como um pon- to de limpeza de um intermediário. Dessa forma, a transcetalização propor- ciona uma rota de síntese mais direta e evita o isolamento associado com a acetonida.

Em uma reação de transcetalização da presente invenção, os reagentes podem estar presentes em suas quantidades estequiométricas ou um dos reagentes pode estar presente em um excesso moderado. É de pre- ferência, no entanto, que o reagente ou os reagentes de cetal estejam pre- sentes em excesso, na medida em que isso permite que a reação continue de forma mais consistente até a finalização sem necessitar da adição de or- toformiato de trietila adicional. Usando um excesso de 2% até cerca de 50%, de preferência de 5% até cerca de 30 por cento do(s) cetal ou cetais é o de preferência. Utilizando menos do que isso a consistência pode ser indevida- mente prejudicada. A utilização de mais do que isso é uma opção, porem é desperdiçador. No caso da reação de um éster do ácido shiquímico com o cetal pré formado 3,3-dietoxipentana, a adição de uma pequena quantidade adicional de ortoformiato de trietila ou similar auxilia a acionar a reação para a finalização.

Em uma abordagem da transcetalização, o co-reagente de cetal pode ser pré-formado antes de ser incorporado dentro do meio de reação. Por exemplo, o cetal 3,3-dietoxipentana pode ser usado nesta reação, sendo pré-formado antes de ser adicionado ao frasco de reação, o 3,3-dietoxipen- tana pode ser pré-formado tal como pelo tratamento do 3,3-dietoxipentana com o ortoformiato de trietila em etanol na presença de uma quantidade ca- talítica de BSA à 25°C durante duas horas. Como uma alternativa a pré- formação do co-reagente de cetal, o cetal pode ser formado in situ a partir de um precursor ou de precursores adequados. Por exemplo o cetal 3,3- dietoxipentana pode ser formado in situ no frasco de reação através da adi- ção de quantidades apropriadas de ortoformiato de trietila e 3-pentanona ao frasco que contém o éster com o restante do catalisador de BSA e o solven- te deixado a partir da esterificação precedente. Quando o cetal é formado in situ, é de preferência a utilização de um excesso estequiométrico do orto- formiato de trietila e 3-pentanona com relação ao éster do ácido shiquímico de funcionalidade hidroxila. Também é de preferência o uso de um excesso estequiométrico do ortoformiato de trietila com relação a 3-pentanona. As modalidades de mais preferência usam um excesso de 2% até 70%, de pre- ferência um excesso de 15% de 3-pentanona e um excesso a partir de cerca de 2 até cerca de 50%, de preferência um excesso de 20% de ortoformiato de trietila.

Da mesma forma como a reação de esterificação descrita acima, a reação de cetalização em geral ocorre na presença de um catalisador áci- do. O catalisador ácido usado para a cetalização pode ser selecionado de forma independente a partir dos mesmos tipos de catalisadores ácidos ade- quados para a esterificação e usados nas mesmas quantidades com relação ao material com base no ácido shiquímico. Os catalisadores ácidos tais co- mo o BSA e PTSA são os de preferência. O BSA é de mais preferência, desde que ocorra desejavelmente a pré formação in situ do co-reagente de cetal na ausência de água, e o PTSA esteja tipicamente na forma de um hi- drato, como por exemplo, um monoidrato. No entanto, quando o co-reagente de cetal é formado in situ como descrito abaixo (por exemplo, o 3,3- dietoxipentana é formado in situ a partir de 3-pentanona e ortoformiato de trietila), o PTSA funciona de forma razoável quando comparado ao BSA co- mo um catalisador ácido. Acredita-se que o hidrato de PTSA seja adequado na circunstancia in situ devido a que o excesso do reagente ortoformiato de trietila auxilia na extração da água a partir do hidrato de PTSA. Também, se a cetalização se segue a esterificação de acordo com a metodologia descrita aqui, neste pedido de patente, o PTSA irá ser desidratado durante a esterifi- cação.

Na cetalização, em contraste a reação de esterificação, muito menos do catalisador ácido é necessário. Por exemplo, a utilização de 0,5 mmol % de catalisador ácido, seria adequada para a cetalização. No entan- to, a utilização de um excesso de catalisador ácido não afeta indevidamente a reação ou a ação subseqüente tomada com relação ao produto cetalizado. Desse modo, quanto mais catalisador ácido já está presente no meio de rea- ção da cetalização devido a utilização do mesmo frasco como foi usado para a esterificação, a quantidade maior de catalisador ácido presente a partir da esterificação já está no frasco, dessa forma é conveniente a utilização da- quele sem a adição de mais ou a remoção de algum. Por certo, pode ser adicionado mais ou remover algum do catalisador ácido se desejado. A ceta- lização pode ocorrer em qualquer solvente de reação adequado tal como um álcool, ou outro solvente relativamente polar não aquoso, tal como, por e- xemplo, o DMF (Ν,Ν.-dimetilformamida), um éter, um hidrocarboneto halo- genado, combinações dos mesmos, e os similares. Um solvente de reação que compreenda etanol anidro é o de preferência. As concentrações dos reagentes no meio de reação podem variar sobre uma faixa ampla. Se as concentrações foram muito altas, pode ocorrer a degradação dos reagentes e/ou do produto da reação. A reação irá continuar de forma adequada mes- mo em soluções muito diluídas, embora a utilização de muito solvente possa ser um desperdício. Equilibrando essas preocupações, a utilização de a par- tir de 200 até 300 mmols, de preferência 287 mol, do reagente de hidroxila funcional por de 100 até 200 ml, de preferência 150 ml do solvente poderia ser adequado.

A reação de transcetalização pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas sobre uma ampla faixa de períodos de tempo. As tempera- turas na faixa a partir da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo podem ser usadas, embora a temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 25°C) ou condições resfriadas (tão baixas quanto um poucos graus centígrados) são as de preferência. Os tempos de reação podem ser a partir de uns poucos segundos até 48 horas, de preferência dez minutos até cerva de 15 horas, de mais preferência de cerca de 2 horas. Em um conjunto de condições, a reação do 3,3-dietoxipentana com um éster do ácido shiquími- co foi completada depois de 2 horas à 25eC na presença de um catalisador de BSA.

A transcetalização do éster do ácido shiquímico é régio seletiva, devido a que a cetalização através de duas hidroxila em uma orientação eis-, por exemplo, na mesma face do anel, e fortemente favorecida. A terceira hidroxila, estando em uma relação trans às duas outras hidroxilas está tão facilmente fora de posição a partir da estrutura cíclica do cetal. Em outras palavras, a 4.4-cetalizacão é favorecida uma vez que ela gera um biciclo eis ao invés da transfusão.

Em modalidades de preferência, o éster preparado de acordo com a reação de esterificação descrita aqui, neste pedido de patente é transcetalizada de acordo com a presente invenção. Depois que o éster é formado acima, ele está tipicamente em mistura com outros constituintes do meio de reação e produtos do mesmo, e nessa etapa tipicamente inclui não somente o éster, porem também um solvente tal como o etanol e um catali- sador ácido tal como o BSA, PTSA ou similares. Esse recipiente pode ser levado para a reação de cetalização em uma variedade de modos, de acor- do com uma abordagem,o éster pode ser isolado primeiro antes se ser ceta- lizado. Alternativamente, a cetalização ocorre de forma vantajosa sem o iso- lamento do éster. Nessas modalidades, a cetalização pode ocorrer no mês mo recipiente como a esterificação. Isso é eficiente e conveniente, desde que não sejam exigidos outros reagentes adicionais, isolamento ou simila- res, que não o co-reagente de cetal ou precursores do cetal. O reagente no recipiente proporciona um meio de solvente adequado para a cetalização, e o recipiente já inclui o reagente desejado (o produto do éster da esterifica- ção) e o catalisador ácido (por exemplo, o BSA, PTBSA ou similar, como possa ser o caso). O reagente de cetal ou o precursor ou precursores do mesmo são adicionados ao recipiente, e a reação é deixada prosseguir, tal- vez com a adição adicional de ortoformiato de trietila para auxiliar a reação a ser completada.

Opcionalmente, o excesso de solvente no meio da reação de esterificação pode ser removido com a utilização de uma técnica adequada, tal como a destilação a vácuo, antes da cetalização. No entanto, quando a cetalização é executada com a solução concentrada na pressão atmosférica, a degradação do éster e/ou do produto cetalizado pode tender a ocorrer. É de preferência então a execução da cetalização sem a remoção do excesso de etanol. Especificamente uma reação de cetalização é tão rápida que não existe impacto adversos pratico sobre a cinética mesmo quando e usada uma solução diluída, Desse modo, quando a esterificação é completada, o conteúdo do recipiente da reação de esterificação é de preferência resfriado e a cetalização é executada nos mesmos em temperatura ambiente.

Depois da cetalização, fica disponível uma variedade de opções.

O produto de éster cetalizado pode ser isolado, transferido para um solvente diferente, e/ou usado em uma ou mais reações adicionais. Adicionalmente ou de forma alternativa, o meio de reação que contém o produto de éster cetalizado pode ser concentrado ou usado na forma em que está para ser embalado, levado para uma ou mais etapas de reação adicionais ou outra manipulação desejada. Como somente um exemplo de um uso do éster ce- talizado, e no caso do éster do ácido shiquímico cetalizado, a hidroxila res- tante do éster pode ser convertida para um grupo de saída adequado que pode ser deslocado por uma porção OH adjacente (que é provida quando a porção de cetal tem o anel aberto como descrito abaixo) para a formação de uma porção de epóxido. Os exemplos de grupos de saída adequados inclu- em os mesilatos, tosilatos, combinações dos menos e os similares. De prefe- rência, o éster é mesilado para a formação de um precursor útil para a sínte- se do Fosfato de Oseltamivir.

Quando o produto do éster cetalizado é para ser mesilado, é de- sejável a remoção ou a neutralização do catalisador ácido e a transferência dos produtos de éster cetalizados par dentro de um solvente de mesilação mais adequado, tal como o acetato de isopropila ou um semelhante. Por e- xemplo, um catalisador ácido tal como o BSA ou o PTSA, ou similar pode ser neutralizado com uma base tal como a trietilamina. O solvente de cetaliza- ção, como por exemplo, o etanol em algumas modalidades, pode ser remo- vido através de destilação a vácuo e substituído com o solvente de mesila- ção desejado. O ácido neutralizado pode ser removido com facilidade, tal como por um trabalho aquoso, em seguida a reação de mesilação.

Desse modo, um outro aspecto da invenção refere-se a mesila- ção do éster cetalizado de um ácido orgânico cíclico não saturado ou um sal do mesmo, na qual o reagente cetalizado a ser mesilado inclui uma funcio- nalidade de co-reagente adequada para a execução da mesilação. Os e- xemplos de funcionalidade complementar que facilitam a mesilação incluem, por exemplo, hidroxila, combinações das mesmas e semelhantes. Os exem- plos de agentes de mesilação incluem os halogenetos de metano sulfonila, combinações dos mesmos e os similares. O cloreto de sulfonil metano é o de preferência.

O reagentes podem esta presentes em suas quantidades este- quiométricas, ou um ou outro pode estar presente em um excesso. De prefe- rência, o agente de mesilação está presente em um excesso adequado para auxiliar que a mesilação do éster cetalizado continue até ser completada. Em geral, a utilização de um excesso molar de 10% até 0%, 17% é de prefe- rência, do agente de mesilação poderá ser adequado.

A reação de mesilação ocorre desejavelmente em uma tempera- tura mais fria para prevenir a perda do grupo cetal, que nessa etapa da sín- tese está protegendo os dois grupos OH do éster no caso do éster do ácido shiquímico cetalizado. Mais tarde, a abertura do anel do cetal proporciona um OH que pode deslocar o grupo de proteção, por exemplo, o grupo de mesilato, para a formação de um epóxido. A temperatura de reação é de modo desejável de menos do que cerca de 0°C, e de mais preferência é de menos do que cerca de -10°C. Por conseqüência, a reação ocorre deseja- velmente em um solvente adequado que permita que a reação ocorra nes- sas temperaturas baixas. Os exemplos de solventes adequados incluem um ou mais acetatos de alquila tais como o acetato de isopropila, acetato de etila, combinações dos mesmos, e os similares. O acetato de isopropila é de preferência, devido a que ele facilita a remoção por extração de produtos secundários em um maior grau, impedindo por meio disso o isolamento de sólidos que posa de outra forma ser necessário.

A concentração dos reagentes no solvente pode variar sobre uma ampla faixa. Se muito concentrado, o rendimento e a pureza podem sofrer. Também pode ser mais difícil a agitação da mistura. Por outro lado a utilização de muito solvente é desperdício. O equilíbrio dessas questões, envolve as reações de mesilação representativas com a utilização de a partir de 200 até 300 mmols, de preferência 287 mmols, do éster cetalizado, de hidroxila funcional, não saturado por de 125 a 300, de preferência 150 ml de solvente.

A reação de mesilação ocorre em geral na presença de uma ba- se orgânica adequada substancialmente anidra. Um excesso moderado da para é em geral usado de acordo com as praticas convencionais coma finali- dade de reagir com o produto colateral HCI. A base e o ácido reagem para a formação de um sal de cloridrato solúvel em água que é insolúvel no solven- te removendo por meio disso o produto colateral através de precipitação. Os exemplos de bases adequadas incluem as aminas terciárias tais como a trie- tilamina, DEIA (dietilisopropilamina), combinações das mesmas, e as simila- res. As aminas terciárias tais como essas são as de preferência contanto que a base seja não nucleófila. Por outro lado, as bases nucleófilas podem ter uma tendência a deslocar o mesilato, tosilato, ou outra funcionalidade desejada que esteja sendo formada. As bases inorgânicas, tais como o car- bonato e semelhantes também podem ser usados. A trietilamina é a de pre- ferência.

A taxa na qual a base é adicionada ao meio de reação pode ter um impacto no rendimento e na pureza. Em geral, a adição mais lenta da base proporciona melhores rendimentos e pureza. Porem se a taxa de adi- ção for muito lenta, a duração do processo pode não ser economicamente prática como poderia ser desejada. Equilibrando essas relações, é desejável a adição da base durante períodos de tempo a partir de pelo menos 10 mi- nutos até 48 horas, de preferência de 2 horas até cerca de 20 horas, de mais referência em cerca de 5 horas.

Como uma alternativa a adição lenta da base, pelo menos uma porção da base pode estar presente inicialmente enquanto um ou mais dos outros constituintes são adicionados lentamente. Por exemplo, a base pode ser carregada em uma solução de cetal em solvente, enquanto o agente de mesilação é adicionado de modo lento durante o tempo, de acordo com as faixas de tempo mostradas acima com relação a adição lenta da base. Alter- nativamente, a solução pode conter inicialmente cetal em solvente, enquanto ambas, a base e o agente de mesilação são adicionados lentamente de a- cordo com as faixas de tempo recitadas acima, com relação a adição lenta da base.

Um exemplo específico de uma mesilação de acordo com a pre- sente invenção é uma reação na qual um éster cetalizado do ácido shiquími- co é mesilado com a utilização do cloreto de sulfonil metano como o agente de mesilação em acetato de isopropila com a utilização da trietilamina como a base. Esta reação ocorre de forma conveniente em uma temperatura de - 10°C ou menor. O agente de mesilação é adicionado à solução que contém o cetal em acetato de isopropila, enquanto que a base é adicionada Ienta- mente com a utilização de uma bomba de seringa durante um período de 5 horas. Quando a reação de mesilação é completada, a solução pode ser aquecida até, por exemplo, cerca de O9C. É adicionada água para lavar a camada orgânica que contém o produto desejado uma ou mais vezes. As camadas orgânica e aquosa podem invertes a primeira ou as etapas subse- qüentes da lavagem. Para auxiliar em prevenir que isso aconteça, pode ser adicionado mais acetato de isopropila.

O que se segue ilustra como os princípios da presente invenção podem ser usados para a conversão do ácido shíquímico o derivado do éster de epóxido funcional do ácido shíquímico conhecido como o epóxido EEC, um precursor importante para a síntese do Fosfato de Oseltamivir. A síntese é mostrada através do esquema de reação que se segue: <formula>formula see original document page 25</formula>

Como uma visão geral da síntese, uma esterificação de Fisher do ácido shiquímico é executada em etanol na presença do ácido benzeno sulfônico. A remoção de água durante pelo menos uma porção da esterifica- ção remove a necessidade com relação a cuidado e equipamento especial que de outra forma seria exigido se fosse para ser usado o cloreto de tionila. O ácido shiquímico é um excelente material de partida na síntese do epóxido quando comparado ao ácido químico, visto que o ácido shiquímico já inclui a não saturação desejada (ligação dupla) na posição correta. Esse processo usa de preferência o ácido shiquímico que tem uma pureza de 97,5% ou me- lhor. A transcetalização direta deste éster ocorre no mesmo recipiente de reação.

O ortoformiato de trietila e a 3-pentanona são adicionados ao recipiente que contém o éster do ácido shiquímico. O cetal 3,3-dietóxi penta- no é formado in situ e o éster do ácido shiquímico é transcetalizado. A mesi- lação desse produto ocorre em seguida em acetato de isopropila na presen- ça de trietilamina para prover o éster do ácido shiquímico cetalizado, mesila- do. Ocorre uma abertura de redução do anel (clivagem) da porção do cetal. Isso é seguida pela epoxidação para prover o precursor do epóxido EEC. O rendimento, a pureza total e o perfil de impurezas do Epóxido EEC final feito com esse processo, são todos excelentes e adequados para a produção em escala comercial.

Esta síntese tem muitas vantagens. Devido a qualidade aperfei- çoada do ácido shiquímico que está agora comercialmente disponível, um único isolamento do produto final é suficiente para proporcionar uma limpeza de qualidade através de cristalização ou o (N. do T.: ?). A síntese evita a necessidade com relação ao cloreto de tionila durante a esterificação, substi- tuindo o mesmo com uma alternativa mais segura tal como o ácido benzeno sulfônico. A cetalização direta do éster do ácido shiquímico com o dietoxi- pentana liquido (que pode ser formado in situ a partir de precursores ade- quados) proporciona o cetal desejado sem ir através da acetonida, que eli- mina um isolamento sólido e a cristalização associada com a rota da síntese da acetonida. A etapa de mesilação é executada em acetato de isopropila, o que permite para a extração de uma emulsão livre do produto secundário cloreto de trietilamonio. Isso de novo elimina um isolamento sólido que é ne- cessário no processo convencional. As duas ultimas etapas, isto é, a abertu- ra do anel e a epoxidação, podem ser realizadas de acordo com a literatura, tal como está descrita no artigo de Federspiel de 1999 citado aqui, neste pedido de patente.

Detalhes adicionais desta síntese e princípios adicionais da pre- sente invenção serão a seguir descritos com referência aos exemplos ilustra- tivos que se seguem.

Exemplo 1

Esterificação, cetalização e mesilação do ácido shiquímico. Reação do éster.

A um frasco encamisado de 500 ml, de três gargalos, equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo, e termômetro, adicionar 50 g (0,029 mol) do monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico, (ou 5,7 g (0,029 mol) de solução de ácido benzeno sulfônico a 80% em etanol). Usan- do um banho ajustado a 90 a 959C, aquecer a suspensão espessa até o re- fluxo durante cinco horas. Resfriar ligeiramente e adicionar 46,9 g (0,316 mol) de ortoformiato de trietila (se o ácido benzeno sulfônico for usado como o catalisador, usar 42,6 g (0,287 mol) de ortoformiato de trietila). Mais orto- formiato de trietila é necessário para reagir com a água da hidratação quan- do o PTSA é usado como o catalisador Continuar aquecendo em refluxo (banho de 78 até 80°C) até que o ácido shiquímico seja 1% ou menos (cerca de 5 horas).

Uma alternativa para a remoção química do produto secundário água com o ortoformiato de trietila é a de remover a água através de destila- ção azeotrópica com a utilização de tolueno. Inicialmente 50 ml de tolueno são adicionados e removidos por destilação. Cargas adicionais de 35 ml de tolueno e 15 ml de etanol são usadas até que a esterificação esteja completa.

Reação do cetal.

Resfrie a solução para 25°C e adicione 51,1 g (0,344 mol) de ortoformiato de trietila e 28,4 g (0,330 mol) de 3-pentanona. Agite durante 5 minutos e amostre para completar. Continue agitando até que o éster seja de 1% ou menos (Pode ser necessário adicionar ortoformiato de trietila adi- cional). Neutralize com cerca de 4,8 ml de trietilamina para um pH de cerca de 8. Usando uma temperatura de banho de 35°C, retire o etanol por destila- ção a vácuo até um resíduo e carregue 150 ml de acetato de isopropila. Se o etanol for mais do que 0,5%, repita, se necessário.

Reação de mesilacão.

Resfrie a solução do cetal em acetato de isopropila para -59C ou abaixo e adicione 26 ml (0,336 mol) de cloreto de metanossulfonila. Resfrie a solução para -10°C e alimente 78 ml (0,561 mol) de trietilamina através de uma bomba de seringa durante 5 horas mantendo a temperatura a -12 até - 10°C. Agite durante 30 minutos e retire amostra para completar. Quando res- tar menos do que 0,5% de cetal, aqueça a suspensão espessa para O°C, carregue 100 ml de água, agite durante 30 minutos, e permitir que as cama- das se assentassem. Separar as camadas e descartar a camada aquosa mais baixa. Carregar 100 ml de agia e 100 ml de acetato de isopropila à ca- mada orgânica, agitar 30 minutos, assentar e separar. Destilar a vácuo a camada orgânica com a utilização de um banho a 35°C e substituir o acetato de isopropila com 70 ml de diclorometano até que o acetato de isopropila seja de 0,5% ou menos. Finalizar com uma solução do mesilato em 70 ml de diclorometano.

Exemplo 2

Esterificação de Fisher do (-) ácido shiquímico.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Em um frasco de 500 ml de fundo redondo equipado com um par térmico, agitador mecânico, condensador e suprimento de gás inerte foram adicionados 100 g de ácido shiquímico (574,2 mmols), seguido pela adição de 9,18 g de ácido benzeno sulfônico (28,7 mmols, 4% em mol porem note que 10% em mol podem ser usados). Foram adicionados 300 ml de etanol (2B-3) e a suspensão espessa foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho ajustada para 90eC e a temperatura do topo mantida firme em ~ 75SC).

A reação foi seguida pela análise GC. Quando a quantidade de ácido shiquímico chegou a < 3%, o solvente foi extraído (-75%, -225 ml re- movidos) e tomado em bruto para a etapa seguinte como descrito no Exem- plo 3. O tempo de reação foi de aproximadamente 12 horas.

O procedimento desse exemplo também pode ser executado com a utilização de 25% em mol do ácido benzeno sulfônico, em cujo caso o tempo de reação foi diminuído para 5 horas.

Exemplo 3 Cetalizacão

ÇOOEt

EtO OEt

COOEt

HO V OH PhSO3H

OH 0.2 mol%

ν O0

Va_Ò

Em um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um agitador magnético, uma entrada de gás inerte foram adicionados 96 ml de ortoformiato de trietila(574 mmols) seguida pela adição de 61 ml de 3- 25 pentanona (574 mmols) e 34 ml de etanol (574 mmols) e 182 mg de ácido benzeno sulfônico (0,2% em mol, 1,15 mmol). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante um mínimo de 3 horas. Esta solução foi transferi- da para a mistura de éster de etila do ácido shiquímico da etapa anterior e agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 2 horas. Foram carregados no frasco 300 ml de acetato de isopropila e 100 ml de água de bica. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos e as camadas foram sepa- radas. Foram carregados 100 ml de NaHCO3 saturado, agitados durante 15 minutos e separados. 100 ml de água de bica foram carregados, agitados durante 15 minutos e separados. As camadas aquosas combinadas foram retro extraídas com 300 ml de acetato de isopropila e o solvente foi extraído em vácuo (40°C, 200 mm Hg - 25 mm Hg) para dar um óleo que se solidifi- cou quando em repouso. (125 g, 98,2%).

Os dados analíticos para o produto Shiquimato de etil 3,4-0- isopentilideno foram como se segue:

1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,67 (m, 4H), 2,28 (br, m, 1H) 2,79 (dd, J= 17,0, 4,5 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,12 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,93 (m, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 8,14, 8,78, 14,39, 29,36, 29,54, 29,91, 61,28, 69,17, 72,47, 78,08, 113,87, 130,65, 134,27, 166,40; IR (puro) 3285, 2981, 2942, 1702, 1276, 1108 cm"1; HRFABMS encontrado m/z. 293,152 (M + Na+), calculado, com relação a C14H22O5Na (293,136).

Exemplo 4 Mesilacão do cetal

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em um frasco de fundo redondo de 2 litros equipado com um agitador mecânico e um suprimento de gás inerte e carregado com 152 g do hidróxi cetal (564 mmols) da etapa anterior foram adicionados 600 ml de a- cetato de isopropila (17 mois equivalentes/3,4 em peso de eq.) e a solução foi resfriada até 0°C. Foram adicionados 10 ml de cloreto de mesila (733 mmols, 1,3 equiv.) seguido pela adição lenta de 173 ml de trietilamina (2,2 equiv. 1,24 mol) através de um funil de gotejamento. Essa adição é bastante exotérmica e a taxa de adição foi mantida de tal forma que a temperatura da reação nunca excedeu a 10°. Ocorreu uma precipitação volumosa durante a adição e uma vez que a adição da trietilamina tinha sido completada, a rea- ção foi agitada durante 30 minutos adicionais. A reação foi seguida por H- PLC e uma vez que o material de partida atingiu a <3 %, a reação foi inter- rompida bruscamente através da adição de 300 ml de água de bica. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos depois do cujo tempo as camadas foram separadas e uma outra carga de 300 ml de água de bica foram adicio- nados. agitados durante 15 minutos me separados. O solvente foi extraído sob vácuo para dar um óleo amarelo. Exemplo 5 Redução do Silano

<formula>formula see original document page 30</formula>

Em um frasco de 500m ml de fundo redondo equipado com um agitador magnético, um suprimento de gás inerte e carregado com 145 g de mesilato em bruto (416 mmols) da etapa anterior, foram adicionados 600 ml de diclorometano (25 mol equivalentes/5.5 equiv. em peso) e 87 ml de trietil- silano (541 mmols, 1,3 equiv.) e a solução foi resfriada até -36QC. Uma solu- ção de 50 ml de tetracloreto de titânio (458 mmols, 1,1 equiv.) em 60 ml de diclorometano foi preparada e adicionada de forma lenta através de um funil de adição.

Essa adição é exotérmica e a taxa de adição foi mantida de tal forma que a temperatura da reação nunca excedeu a -32gC (cerca de 90 minutos).

Quando a reação foi completada, a mistura de reação foi vertida sobre 100 ml de gelo/H20 e a mistura foi vertida para dentro de um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com 150 ml de NaHCOs saturado, as fases foram separadas e a fase orgânica extraída sob vácuo para dar um óleo amarelo-claro que se solidificou quando em descanso. A mistura em bruto foi tomada para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 6

Formação do Epóxido

<formula>formula see original document page 31</formula>

Em um frasco de 2 litros de fundo redondo equipado com um agitador mecânico foram carregados 146 g do mesilato em bruto (416 mmols) do Exemplo 5, seguido por 400 ml de etanol (25 mol equivalen- tes/5,5, eq. em peso) e 56 g em 750 ml de solução de NaHCO3 (666 mmols, 1,6 equiv.) e a solução foi aquecida até 609C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 35eC e extraída com 4 x 100 ml de hexano. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com 200 ml de água de bica e concentradas para a metade do volume. A solução de cor amarelo- claro foi resfriada até -18°C. A 15°C, o produto se expandiu espontaneamen- te para fora da solução. O produto foi filtrado e lavado com 100 ml de hexa- no frio. O produto de epóxido foi secado e isolado como um sólido felpudo (105 g, rendimento de 83% durante as duas últimas etapas e de 72% no to- tal).

Outras modalidades desta invenção se tornarão aparentes àque- las pessoas versadas na técnica quando da consideração deste relatório descritivo ou a partir da prática da invenção descrita aqui, neste pedido de patente. Diversas omissões, modificações e mudanças com relação aos princípios e as modalidades descritas aqui, neste pedido de patente podem ser feitas por uma pessoa versada na técnica sem que se afastem dos ver- dadeiros âmbito e espírito da invenção, que estão indicados pelas reivindi- cações que se seguem.

Claims (16)

1. Método para a fabricação de um éster de um ácido cíclico não saturado ou de um sal do mesmo, que compreende a etapa de esterifi- car o ácido ou um sal do mesmo na presença de um ácido aromático e ao mesmo tempo removendo a água durante pelo menos uma porção da esteri- ficação.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido cí- clico não saturado ou um sal do mesmo compreende o ácido shiquímico ou um sal do mesmo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido a- romático compreende uma porção de um ácido sulfônico.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido a- romático é substancialmente isento da funcionalidade de carboxilato.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido a- romático é selecionado a partir do ácido benzeno sulfônico, ou do ácido p- tolueno sulfônico, ou um hidrato do ácido p-tolueno sulfônico.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reação do ácido shiquímico ou um sal do mesmo com etanol substancial- mente anidro na presença de pelo menos um ácido sulfônico.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, no qual o ácido sul- fônico é o ácido benzeno sulfônico.

8. Método para a fabricação de um éster funcionalizado com ce- tal de um ácido cíclico não saturado ou de um sal do mesmo que compreen- de as etapas de: (a) esterificar o ácido cíclico não saturado ou um sal do mesmo para a formação de um éster do ácido ou do sal do mesmo, o referido éster compreendendo pelo menos duas porções de hidroxila pendentes; e (b) reagir o éster com um excesso estequiométrico de um cetal sob condições eficazes para a cetalização do éster através de uma reação de transcetalização que envolve o cetal e as porções hidroxila corresponden- tes do éster.

9. Método para a provisão de um éster funcionalizado com cetal de um ácido cíclico não saturado, com uma porção de mesilato pendente, que compreende as etapas de: (a) esterificar um ácido cíclico não saturado ou um sal do mesmo para a formação de um éster do mesmo, o referido éster compreendendo pelo menos duas porções de hidroxila; (b) reagir o éster com um excesso estequiométrico de um cetal sob condições eficazes para a cetalização do éster através de uma reação de transcetalização que envolve o cetal e as porções hidroxila corresponden- tes do éster; e (c) incorporando um grupo de saída dentro do éster do ácido shiquímico cetalizado que seja capaz de ser deslocado por um oH para a formação de uma porção de epóxido.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual o cetal é pré formado.

11. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual o cetal é formado in situ na presença do éster,

12. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual o grupo de saída compreende um mesilato, um tosilato, ou uma combinação dos mes- mos e a etapa de incorporação do mesilato dentro do éster cetalizado ocorre em um solvente que compreende acetato de isopropila.

13. Método de acordo com a reivindicação 9, no qual a reação de cetalização ocorre sem o isolamento do éster usado como um reagente na reação de cetalização.

14. Método para proporcionar um éster de funcionalidade cetal do ácido shiquímico com uma porção de mesilato pendente, que compreen- de as etapas de: (a) esterificar o ácido shiquímico ou um sal do mesmo para a formação de um éster do ácido shiquímico; (b) reagir o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para a cetalização do éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetaliza- do; e (c) incorporar um grupo de saída dentro do éster do ácido shi- químico cetalizado.

15. Método para a provisão de um éster cetalizado de funciona- lidade epóxido do ácido shiquímico que compreende as etapas de: (a) esterificar um ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico; (b) reagir o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para a cetalização do éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetaliza- do; e (c) incorporar um grupo de saída dentro do éster cetalizado do ácido shiquímico; (d) submeter o éster cetalizado do ácido shiquímico a uma rea- ção de abertura do anel de cetal para prover um éster do ácido shiquímico que tenha funcionalidade de hidroxila e grupo de saída adjacentes; e (e) converter a funcionalidade de hidroxila e grupo de saída ad- jacentes para uma porção de epóxido.

16. Método para a provisão de um éster cetalizado de funciona- lidade epóxido do ácido shiquímico que compreende as etapas de: (a) esterificar um ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico; (b) reagir o éster do ácido shiquímico com um excesso estequi- ométrico de um cetal sob condições eficazes para a cetalização do éster do ácido shiquímico para a formação de um éster do ácido shiquímico cetaliza- do; e (c) mesilar o éster do ácido shiquímico cetalizado; (d) submeter o éster do ácido shiquímico cetalizado a uma rea- ção e abertura de anel de cetal para prover um éster do ácido shiquímico que tenha funcionalidades hidroxila e de mesilato adjacentes; e (c) converter as funcionalidades hidroxila e de mesilato adjacen- tes para uma porção epóxido.