BRPI0707910A2

BRPI0707910A2 - processo para preparação de 2- (4-hidroxi-3-morfolinil) -2-ciclohexenona

Info

Publication number: BRPI0707910A2
Application number: BRPI0707910-9A
Authority: BR
Inventors: Elio Napolitano
Original assignee: Abiogen Pharma Spa
Priority date: 2006-02-13
Filing date: 2007-02-12
Publication date: 2011-05-17
Also published as: AU2007216126A1; CN101384564A; DE602007003326D1; HK1125647A1; ATE449087T1; RU2008136880A; PT1991534E; JP2009526838A; SI1991534T1; CY1109794T1; NO20083880L; RU2439066C2; CA2641440A1; PL1991534T3; ES2336041T3; WO2007094022A1; EP1991534B1; US20090030199A1; US7872007B2; ITMI20060258A1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçAO DE 2-(4-HIDROXI-3-MORFOLINIL)-2-CICLOHEXENONA. é descrito um processo para a preparação de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil) -2-ciclohexenona (BTG-1675A) que compreende as etapas de: 1) reagir N-hidroximorfolina com ciclohexenona na presença de um agente oxidante, obtendo-se assim uma isoxazolidina de Fórmula IV; e ii) converter a isoxazolidina de Fórmula IV em 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)- 2-ciclohexenona. Vantajosamente, o agente oxidante da etapa i) é selecionado do grupo consistindo em áxidos metálicos, ésteres e amidas do ácido azodicarboxílico e a etapa ii) de conversão é conduzida por catálise básica seguida de trituração em um hidrocarboneto aromático, preferivelmente tolueno. O processo descrito possibilita a obtenção de BTG-1675A de acordo com a invenção em uma quantidade de centenas de gramas e em uma escala industrial. A invenção refere-se adicionalmente a um novo processo para a preparação de hidroxilaminas, particularmente N-hidroximorfolina, que são utilizadas no processo para a preparação de BTG-1675A.

Description

PROCESSO PARA. PREPARAÇÃO DE 2- (4-HIDROXI-3-MORFOLINIL) -2-CICLOHEXENONA

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para apreparação de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona apartir de N-hidroximorfolina. A invenção refere-se tambéma um novo processo para a preparação de hidroxilaminas,particularmente N-hidroximorfolina.

0 composto 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenonade Fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

Fórmula I

também conhecido como BTG-1675A, é uma substância que foirecentemente descrita no pedido de patente internacionalPCT/GB2 004/002324 (publicação ns W02004/111021) comomedicamento para o tratamento de depressão e ansiedade,particularmente para o tratamento de ansiogênese causadapela abstinência de benzodiazepinas, ou causada pelainterrupção abrupta da administração de substâncias taiscomo nicotina, álcool e cocaína.

De acordo com o documento internacional, o BTG-I675Aé obtido por um processo que provê uma reação entre umanitrona, isto é, um composto de Fórmula II<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmula II

e uma ciclohexenona de Fórmula III

<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmula III.

Especificamente, no documento internacional, o BTG-1675A é obtido por um processo que prove as seguintesetapas :

a) oxidação de morfolina de maneira a produzir ocomposto de Fórmula II, por reação de oxidação catalisada;

b) adição de ciclohexenona; e

c) isolamento e purificação do BTG-1675A pordestilação e cromatografia.

Como descrito no exemplo 1 do citado pedido depatente internacional, a etapa a) da reação ocorre a umatemperatura reacional de 0°C por cerca de uma hora e meia,utilizando-se um excesso de peróxido de hidrogênio comooxidante e tungstato de sódio como catalisador. Ao mesmovaso reacional é então adicionada a ciclohexenona (deFórmula III) da etapa b) e a ciclohexenona reage com anitrona de Fórmula II, que é formada in si tu após a etapaa), por mais 48 horas a uma temperatura variando datemperatura ambiente a IOO0C. Subseqüentemente, a misturareacional é aquecida para uma temperatura de cerca de 55 0Cpor duas horas e então a 65°C por mais 2 horas. Conformeindicado no documento, a formação de um intermediário deFórmula IV (composto de cicloadição),

<formula>formula see original document page 4</formula>

Fórmula IV

é obtido, a partir do qual o composto da invenção é obtido irt situ ou por protonaçãoou por reação básica catalisada.

Embora tal processo seja muito simples em suarealização, apresenta a desvantagem de produzir apenaspoucos gramas de BTG-I675A com um rendimento de apenascerca de 14%, o que o torna inadequado para aplicação emescala industrial. Além disto, tal rendimento de 14% éobtido por meio de um processo de purificaçãocromatográfi co complicado que produz uma quantidadeconsiderável de produtos de rejeito.

De maneira a se aumentar o rendimento, muitastentativas foram feitas procurando-se realizar ajustes nacondição reacional ou aplicando-se métodos recentes deconversão de morfolina a nitrona, isto é, o composto deFórmula II. Todas estas tentativas mostraram-se em vãs,porque a partir da análise da mistura reacional foramreveladas uma oxidação incompleta da morfolina, poucaconversão do composto de Fórmula IV, presença de uma altaquantidade de N-hidroximorfolina, ampla decomposição domaterial reacional bruto na destilação, obtendo-se umaprodução substancialmente pequena do composto de interesse(Forcato, M.; Nugent, W. A.; Licini, G. Tetrahedron Lett.2003, 44, 49; Murray, R. W.; Iyanar, K. J. Org. Chem. 1996,61, 8099; Goti, A.; Nannelli, L. Tetrahedron Lett. 1996,37, 6025).

É sentida ainda uma necessidade por um processo quepermita a obtenção de BTG-1675A em uma quantidade decentenas de gramas e que seja, desta forma, adequado paratal produção em escala industrial.

Desta forma, um objetivo da presente invenção é seobter uma alta quantidade de BTG-1675A por meio de umprocesso que seja conveniente para a produção em escalaindustrial.

É um objetivo adicional da invenção obter o compostoBTG-1675A com alto rendimento e alta pureza de tal formaque possa ser utilizado como medicamento.

Tais objetivos foram alcançados por um processo talcomo definido na reivindicação 1.

O processo de acordo com a invenção compreende asetapas de:

i) reagir N-hidroximorfolina de Fórmula V

<formula>formula see original document page 5</formula>

Fórmula Vcom ciclohexenona de Fórmula III

<formula>formula see original document page 6</formula>

na presença de um agente oxidante, obtendo-se assim umaisoxazolidina de Fórmula IV

ii) e converter a isoxazolidina de Fórmula IV nocomposto BTG-I675A.

acordo com a invenção, a etapa i) ocorre napresença de uma ampla variedade de agentes oxidantesbrandos, preferivelmente óxidos metálicos tais como óxidode mercúrio, dióxido de chumbo, dióxido de manganês ativadoe óxido de prata.

Em particular, o óxido de mercúrio possibilita umaoxidação efetiva da N-hidroximorfolina de acordo com ainvenção. Entretanto, sua transformação durante a oxidaçãoem mercúrio metálico é considerada pouco vantajosa em umprocesso de escala ampla, tendo em vista a alta toxidez domercúrio metálico. O dióxido de manganês ativado provocamenos problemas por sua toxidez, no entanto requer umamanipulação difícil dos dióxidos de manganês que sãoproduzidos pela reação e cuja eliminação do aparelho porfiltração é difícil.

Na tentativa de pesquisa por soluções alternativas,os inventores da presente invenção observaramsurpreendentemente que os derivados éster e amida do ácidoazodicarboxíIico são ótimos agentes oxidantes quepossibilitam a oxidação de N-hidroximorfolina na presençade ciclohexenona obtendo-se rendimentos que são comparáveisaos obtidos pelo óxido de mercúrio ou dióxido de manganêsativado sem apresentar suas desvantagens. Entre osderivados éster podem ser citados dietilazodicarboxilato,diisopropilazodicarboxilato, dietilazodicarboxilatosuportado em um material polimérico, di-tert-butilazodicarboxilato, dibenzilazodicarboxilato. Entre osderivados amida do ácido azodicarboxílico podem sercitadas, azodicarboxamida, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidinae o derivado cíclico de 1-fenil-1,2,4-triazolino-2,5-diona.

Em ainda um outro aspecto da invenção, tem-se o usodos derivados éster e amida do ácido azodicarboxílico comoagentes oxidantes tal como definido na reivindicação 24.

Em particular, os derivados éster e amida do ácidoazodicarboxílico podem ser utilizados para a oxidação dehidroxilamina. No presente relatório o termo"hidroxilamina" significa uma amina secundária apresentandouma cadeia cíclica ou acíclica e que é N-hidroxisubstituída. Mais preferivelmente, tais derivados sãoutilizados para a oxidação de N-hidroximorfolina de acordocom a reivindicação 26.Preferivelmente, ο agente oxidante do processo deacordo com a invenção é a azodicarboxamida. Tal substânciaé conhecida na indústria como agente antiespumante empolímeros e como aditivo em panificação. O custo daazocarboxamida é baixo, particularmente se comparada com oóxido de mercúrio e o dióxido de manganês ativado, osquais, além de apresentarem preços mais altos no mercado,são utilizados em geral em grande excesso. Vantajosamente,a azodicarboxamida, utilizado na etapa i) do processo deacordo com a invenção, é transformada emhidrazodicarboxamida, que é um sólido praticamenteinsolúvel na mistura reacional e, por esta razão, pode serfacilmente removida por filtração. Mais vantajosamente, ahidrazodicarboxamida assim obtida pode ser re-transformadana azodicarboxamida, por uma reação de oxidação com, porexemplo, peróxido de hidrogênio ou eletroquimicamente.

Desta forma, o processo de acordo com a invenção, quando oagente oxidante é a azodicarboxamida, pode conter uma etapade reciclagem do agente oxidante por meio da transformaçãode hidrazodicarboxamida em azodicarboxamida.

A reação entre N-hidroximorfolina e ciclohexenona napresença do agente oxidante da etapa i) ocorrepreferivelmente em menos de uma hora e a uma temperatura de40 a 100°C, ainda mais preferivelmente a cerca de 70°C. Areação da etapa i), aparte do agente oxidante, permiterendimentos do produto de Fórmula IV acima de pelo menos50% e quando o agente oxidante é selecionado do grupoconsistindo em óxido de mercúrio, óxido de manganês ativadoe azodicarboxamida, o rendimento será preferivelmente decerca de 75%.N-hidroximorfolina é um composto conhecido que éacessível por diferentes rotas (0'Neil, I.A.; Cleator, E.T.Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8247; Rogers Μ. A. T. J. Chem.Soe. 1955, 7 69) . Foi surpreendentemente observado que épossível se obter a N—hidroximorf olina por uma rotasintética que é alternativa às conhecidas, a se obtendo,desta forma, com níveis de rendimento e de pureza adequadosaos objetivos de acordo com o processo e de uma forma maisconveniente. Em um outro aspecto, desta forma, a invençãorefere-se a um processo para a obtenção de hidroxilaminas,que compreende a etapa de reagir uma amina secundária comum agente oxidante em excesso, na presença de umaquantidade catalítica de uma cetona que é particularmenteeletrofílica como definido na reivindicação 16. 0 termo"cetona particularmente eletrofílica" significa um compostoorgânico cetônico capaz de aceitar elétrons, tais como, porexemplo, hexafluoracetona trihidrato, ninidrina;preferivelmente é a hexafluoracetona trihidrato.

Preferivelmente, de acordo com a invenção, tal processopermite se obter N-hidroximorfolina. 0 produto N-hidroximorfolina é assim obtido partindo-se de morfolina deacordo com a reivindicação 18, com rendimento de 95% epureza de 85%.

Vantajosamente, a N-hidroximorfolina pode seradicionalmente purificada por precipitação do sal que formacom o ácido p-toluenosulfônico. A N-hidroximorfolina éassim obtida por decomposição com carbonato de sódio emacetona. 0 rendimento de acordo com este processo é decerca de 60% em relação à morfolina inicial.

De maneira a se obter N-hidroximorfolina, de acordocom a reivindicação 19, o agente oxidante é preferivelmenteperóxido de hidrogênio ou um complexo peróxido dehidrogênio-uréia. Ainda mais preferivelmente, tal agenteoxidante é peróxido de hidrogênio em excesso.

Preferivelmente, a reação de oxidação da morfolina aN-hidroximorfolina ocorre a uma temperatura de 20 a 80 °C,ainda mais preferivelmente a cerca de 50°C.

A N-hidroximorfolina obtida de acordo com a invenção,bruta ou purificada, e preferivelmente utilizada comoreagente de partida para a obtenção de BTG-1675A de acordocom a invenção. De acordo com tal processo, por meio dareação com ciclohexenona na presença do agente oxidante, aN-hidroximorfolina é transformada na isoxazolidina deFórmula IV, que é convertida em BTG-1675A na etapasubseqüente ii). Tal reação de conversão é vantajosamentepromovida ou termicamente ou por catálise básica.

No caso de catálise básica, quando é utilizado umcatalisador básico brando, por exemplo, trietilamina emmetanol ou uma quantidade estequiométrica de NaOH emmetanol, o BTG-1675A é formado lentamente produzindo, destaforma, uma mistura em equilíbrio na qual o composto deFórmula IV e o BTG-1675A estão em uma proporção de 2:3.Vantajosamente, pode ser utilizado um excesso de metóxidode sódio de maneira a trocar o equilíbrio para BTG-1675A.

Na presente invenção a reação promovida pelocatalisador básico, preferivelmente por trietilamina emmetanol quente, vantajosamente pode ser obtido o BTG-1675Acomo um composto puro com rendimento de 45% por trituraçãoem um hidrocarboneto aromático, onde a isoxazolidina deFórmula IV é consideravelmente mais solúvel. a partir daevaporação das águas mãe da trituração, pode ser obtidovantajosamente o BTG-1675A puro. Desta maneira, de acordocom a presente invenção, considerando-se a recuperação domaterial que não foi convertido, é então possível se obteruma transformação da isoxazolidina para BTG-1675A com umrendimento de 90%. Preferivelmente o hidrocarbonetoaromático para a trituração é tolueno ou benzeno, maispreferivelmente tolueno.

A conversão da isoxazolidina de Fórmula IV nocomposto BTG-I675A e a subseqüente trituração em umhidrocarboneto aromático são, no processo de acordo com ainvenção, vantajosas e úteis para se obter BTG-1675A em umaescala industrial.

Exemplos de preparação de N-hidroximorfolina e BTG-1675A, os quais são fornecidos para exemplificação epropósitos não limitativos, se seguem.

Exemplo 1

Preparação de N-hidroximorfolina

A uma solução contendo morfolina (174 ml, 2 mol) ehexafluoracetona trihidrato (3 ml, 21 mmol) em acetona (350ml), mantida sob agitação mecânica em um frasco de gargalotriplo de fundo redondo (montado em um condensador derefluxo), foi adicionado gota-a-gota H2O2 (200 ml de umasolução a 3 0%, 3,6 mol). A adição foi seguida de umaumento progressivo da temperatura e, após a adição decerca de 50 ml, a solução iniciou um refluxo vigoroso; aadição foi ajustada de maneira a manter um refluxoconstante. Quando a adição terminou, a solução foi deixadasob agitação por uma hora e então evaporada sob pressãoreduzida por um Rotavapor®, enquanto a temperatura do banhofoi mantida a 50°C. O resíduo amarelo avermelhado daevaporação foi suspenso em acetato de etila (500 ml) e amistura foi saturada com cloreto de sódio; a fase orgânica(camada superior) foi então separada e a fase aquosa foiextraída duas vezes com diacetato de etila (250 ml). Osextratos orgânicos coletados foram secados em carbonato desódio anidro (20 g) e evaporados a pressão reduzida porrotavapor, enquanto a temperatura do banho foi mantida a50°C. A N-hidroximorfolina bruta foi então obtida (190 g,rendimento 92%, pureza 85%, o restante sendo principalmenteconstituído de morfolina não reagida) . A N-hidroximorfolina bruta foi então utilizada para apreparação de BTG-I675A.

Uma amostra (1 g, 10 mmol) da N-hidroximorfolinabruta obtida foi purificada pelo método a seguir:

A amostra foi dissolvida em acetona (10 ml) ; nasolução assim obtida e aquecida foi dissolvido ácido p-toluenosulfônico (1,9 g, 10 mmol); da mistura levada para 4°C, foi separado p-toluenosulfonato de N-hidroximorfolínio(1,9 g, 65%) como um sólido cristalino branco: p.f. 152-154°C. 1H-NMR (DMDO-d6) 2,27 (3H, s), 1,54 (2H, m), 3,54-3,69(4H, m), 3,97 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d,J = 8 Hz) . 13C-NMR(CDCl3): 20,9, 55,5, 62,6, 125,6, 128,5,13 8,6, 144,6. O sal assim obtido foi adicionado a umasuspensão de carbonato de sódio anidro (1 g, 10 mmol) emacetona (20 ml) e a mistura foi posta sob agitaçãomagneticamente por 12 horas; o sólido foi então removidopor filtração e da evaporação do filtrado, foi obtida a N-hidroximorfolina purificada (0,65 g, 100%) como um óleoincolor. 1H-NMR (CDCl3) 2,54 (2Η, t, J = 11 Hz), 3,04 (2Η,d, J = 11 Hz) 3,49, (2H, t, J = 11 Hz), 3,80 (2H, d, J = 11Hz), 7,9 (1H, bs). 13C-NMR(CDCl3): 58, 9, 66,6.

Exemplo 2

Preparação de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclo-hexenona (BTG-167 5A)

Etapa i) Reação de N-hidroximorfolina comcic1ohexenona e produção da isoxazolidina de Fórmula IV.

Uma mistura contendo N-hidroximorfolina bruta obtidano Exemplo 1 (190 g), 2-ciclohexenona (120 ml, 1,25 mol) eazodicarboxamida (235 g, 2 mol) em acetato de etila (500ml), que foi mantida sob agitação mecânica em um frasco defundo redondo montado em um condensador de refluxo, foicuidadosamente aquecida até que a reação se tornouexotérmica, possibilitando assim o refluxo espontâneo damistura; ao final do aquecimento espontâneo, a mistura foiaquecida para o refluxo por 4 horas. Neste tempo, o sólidoamarelo claro de azodicarboxamida se tornou em um sólidoesbranquiçado. O conteúdo ainda quente do frasco de fundoredondo foi então transferido para uma coluna de vidroprovida com um septo poroso, e a solução foi filtrada poraplicação de pressão; o sólido na coluna foi lavado comacetato de etila quente (400 ml) . Os filtrados coletadosforam evaporados sob pressão reduzida para produzir umresíduo semi-sólido ao qual foi adicionado metanol (200ml); a mistura foi primeiramente aquecida de maneira atriturar a massa semi-sólida e solubilizar a fração oleosa,então deixada resfriar para -20 0C; a isoxazolidina deFórmula IV (13 0 g, 54% em relação à cicl ohexenona) foicoletada como um sólido cristalino incolor; p.f. 101-102°C. 13C-NMR (CDCl3) 17,8, 28,1, 39,2, 50,4, 53,2, 64,6,65,6, 66,1, 76,0, 210,9.

Etapa ii) Conversão da isoxazolidina de Fórmula IV no composto BTG-1675A.

Uma mistura consistindo na isoxazolidina de FórmulaIV obtida como acima na etapa i) (500 g, 2,5 mol) ,trietilamina (100 ml) e metanol (1 L) , foi aquecida aorefluxo por 24 horas e então evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi suspenso em tolueno (1,3 L) e umaparte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida em umrotavapor (temperatura do banho: 70°C) até que o destiladose tornou claro; o volume da mistura foi levado para cercade 800 ml, pela adição de tolueno e a mistura foi resfriadaem um banho de água e gelo. O precipitado foi coletado porfiltração a vácuo e lavado uma vez com tolueno frio paraproduzir uma mistura da isoxazolidina de Fórmula IV e BTG-1675A como uma massa cristalina incolor (490 g, 98%) . Amassa foi suspensa em tolueno (1 L) pré-aquecido a 70°C e amistura foi mantida sob agitação vigorosa enquanto deixadare-equilibrar com a temperatura ambiente; o sólido,coletado por filtração a vácuo, foi submetido ainda duasvezes ao ciclo descrito acima de trituração em toluenoquente seguida de resfriamento e filtração; desta forma foiobtido BTG-I675A puro (230 g, 46%, 90% com base naquantidade da mistura coletada de isoxazolidina e BTG-1675A; com pureza acima de 98%) como um sólido cristalinode cor branco gelo; p.f. 127-128°C. 1H-NMR (CDCl3) 1,96 (2H,m) , 2,41 (4H, m) , 2,83 (1H, dt, J = 3,5 e 11,5 Hz), 3,06(1H, t, J = 11,5 Hz), 3,20 (1H, d, J = 11 Hz), 3,54-3,90(4H, m) , 5,45 (1H, bs), 7,12 (1H, t, 4,3 Hz). 13C-NMR(CDCl3): 23,2, 26,5, 38,9, 58,9, 64,5, 67,2, 71,9, 136,2,148,8, 199,1. Os filtrados coletados provenientes datrituração foram evaporados para produzir um resíduo apartir do qual foi obtida uma mistura consistindo emisoxazolidina e BTG-1675A na proporção de 5:1 (245 g, 49%)em éter etílico frio.

Como mostra o exemplo acima, o processo de acordo coma invenção possibilita a obtenção de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona em uma quantidade de centenasde gramas e com altos rendimentos, o que torna o processode acordo com a invenção adequado para a produção de BTG-1675A em uma escala industrial.

Além disto, o BTG-1675A obtido pelo processo deacordo com a invenção pode ser vantajosamente purificado eutilizado como medicamento.

A invenção foi descrita com referência a doisexemplos de preparação, no entanto modificações, tais comoa utilização de um agente oxidante diferente, podem serprovidas sem se afastar do escopo de proteção dasreivindicações anexas.

Claims

1. Processo para a preparação de 2-(4-hidroxi-3morfolinil)-2-ciclohexenona de Fórmula I <formula>formula see original document page 16</formula> Fórmula Icaracterizado pelo fato de compreender as etapas de:i) reagir N-hidroximorfolina de Fórmula V <formula>formula see original document page 16</formula> Fórmula Vcom ciclohexenona de Fórmula II <formula>formula see original document page 16</formula> Fórmula IIna presença de um agente oxidante, obtendo-se assim umaisoxazolidina de Fórmula IVFórmula IV;<formula>formula see original document page 17</formula>ii) e converter a isoxazolidina de Fórmula IV em 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do agente oxidante ser selecionadodo grupo consistindo em óxidos metálicos, ésteres e amidasde ácido azodicarboxílico.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato do agente oxidante ser selecionadodo grupo consistindo em óxido de mercúrio, dióxido dechumbo, dióxido de manganês ativado, óxido de prata,dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato eazodicarboxamida.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pel o fato do agente oxidante is óxido demercúrio ou dióxido de manganês ativado.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato do agente oxidante serazodicarboxamida.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente umaetapa de reciclagem do agente oxidante azodicarboxamidapela separação do produto da reação hidrazodicarboxamidaobtido na etapa i) e sua conversão em azodicarboxamida.

7. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato da etapai) ocorrer em menos de uma hora e a uma temperatura de 40 a-100°C, preferivelmente a cerca de 70°C.

8. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores de 1 a 7, caracterizado pelo fatodo rendimento em isoxazolidina de Fórmula IV ser acima depelo menos 50%.

9. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 4, 5 e 8, caracterizado pelo fato dorendimento em isoxazolidina ser de cerca de 75%.

10. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato daconversão da etapa ii) ser conduzida termicamente ou porcatálise básica.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato da conversão ser conduzida emcatálise básica por meio de um catalisador básicoselecionado de trietilamina em metanol e NaOH em metanol.

12 · Processo de acordo com a reivindicação 10 oureivindicação 11, caracterizado pelo fato da 2-(4-hidroxi--3-morfolinil)-2-ciclohexenona ser obtida pura portrituração em um hidrocarboneto aromático.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato do hidrocarboneto aromático sertolueno ou benzeno.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do hidrocarboneto aromático sertolueno.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato da 2-(4-hidroxi-3-morfolinil) -2-cic1ohexenona ser obtida com um rendimento de cerca de 45%.

16. Processo para a preparação de hidroxilaminacaracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagirlima amina secundária com um agente oxidante em excesso, napresença de quantidades catalíticas de uma cetonaparticularmente eletrofílica.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato da amina secundária ser morfolina.

18. Processo de acordo com a reivindicação 16 oureivindicação 17, caracterizado pelo fato da hidroxilaminaser N-hidroximorfolina.

19. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato do agenteoxidante ser peróxido de hidrogênio em excesso ou umcomplexo peróxido de hidrogênio-uréia.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato do agente oxidante ser peróxido dehidrogênio em excesso.

21. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 20, caracterizado pelo fato da cetonaparticularmente eletrofílica ser hexafluoracetonatrihidrato ou ninidrina.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato da cetona particularmenteeletrofílica ser hexafluoracetona trihidrato.

23 . Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato da N-hidroximorfolina da etapa i) ser a N-hidroximorfolinaobtida pelo processo da reivindicação 18.

24. Uso do derivado éster ou amida de ácidoazodicarboxílico, caracterizado pelo fato de ser para aoxidação de N-hidroxilamina.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato do derivado amida de ácidoazodicarboxílico ser azodicarboxamida.

26. Uso de acordo com a reivindicação 24 oureivindicação 25, caracterizado pelo fato da N-hidroxilamina ser N-hidroximorfolina.