BRPI0620863A2

BRPI0620863A2 - comprimido em camadas com combinação de liberação tripla

Info

Publication number: BRPI0620863A2
Application number: BRPI0620863-0A
Authority: BR
Inventors: Fernando G Toneguzzo; Glenn A Meyer; Marcelo A Ricci; Marcelo A Coppari; Ana C Pastini; Gustavo A Fischbein
Original assignee: Osmotica Kereskedelmi Es Szolgalgato Kft
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2011-11-29
Also published as: CA2635313A1; WO2007073702A3; BRPI0620863A8; CA2635313C; AR058604A1; DE602006018529D1; US9833412B2; EP1970055B1; US8685451B2; WO2007073702A2; US20080299197A1; US20140302141A1; EP1970055A4; ATE489079T1; EP1970055A2

Abstract

COMPRIMIDO EM CAMADAS COM COMBINAçãO DE LIBERAçãO TRIPLA. A presente invenção refere-se a um comprimido em camadas para a tripla liberação de agentes ativos de forma combinada em um ambiente de uso. Mais especificamente, a invenção diz respeito a um comprimido em camadas (1) contendo duas camadas externas contendo fármacos (2 e 3) sobrepostas a e em lados opostos de uma forma de dosagem oral (4) que disponibiliza, de forma combinada, a tripla liberação de pelo menos um agente ativo. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem é um dispositivo osmótico. Em uma outra modalidade da invenção, a forma de dosagem a forma de dosagem é um núcleo revestido com material resistente ao suco gástrico. Ainda em outra modalidade da invenção, a forma de dosagem é um comprimido matricial. Em uma modalidade diversa a forma de dosagem é uma cápsula dura.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMI- DO EM CAMADAS COM COMBINAÇÃO DE LIBERAÇÃO TRIPLA".

INVENTORES

Fernando G. Toneguzzo, Glenn A. Meyer, Marcelo A. Ricci, Mar- ceio A. Coppari, Ana C. Pastini, Gustavo A. Fischbein.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um comprimido em camadas para a combinação da tripla liberação de agentes ativos a um ambiente de uso. Mais especificamente, a invenção diz respeito a um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e em lados opostos de uma forma de dosagem para administração via oral que disponibiliza uma combinação de tripla liberação de pelo menos um|. agente ativo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

São conhecidos os comprimidos em camadas que provêem dife- rentes perfis de liberação para uma ou mais fármacos diferentes.

A Patente U.S. N0 4.999.226 para a Schock e outros descreve um comprimido em camadas possuindo duas diferentes camadas contendo fármacos separadas por uma camada contendo um excipiente farmaceuti- camente inerte. A camada inerte provê uma camada de barreira entre as camadas contendo fármacos, a fim de resolver os problemas associados às incompatibilidades físicas e químicas entre os fármacos.

A Patente U.S. N0 5.342.627 para Glaxo Canada Inc. descreve um dispositivo para a liberação de pelo menos uma substância ativa em meio fluido por dissolução compreendendo uma cobertura que é impermeá- vel à substância ativa e ao fluido, ou é intumescível ou lentamente solúvel em tal fluido, que possua pelo menos um orifício aqui e definindo uma cavi- dade formatada, a cavidade sendo preenchida por um núcleo formatado con- tendo a substância ativa. A composição de cobertura é comprimida sobre um núcleo pré-formatado de substância ativa. A configuração geométrica do nú- cleo revestido por compressão controla o perfil de liberação dos fármacos. O dispositivo pode ser oferecido com um revestimento externo solú- vel,oferecendo um retardamento inicial antes da liberação da substância ati- va, ou oferecendo.de forma alternativa, uma dose imediata da substância ativa.

A publicação do pedido de Patente U.S. N0 20.020.128.251 para a GlaxoSmithKIine descreve a formulação de um comprimido em camadas contendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada. O comprimido em camadas pode apresentar duas camadas, ou duas camadas mais uma ou mais camadas de barreira, assim como uma camada de revestimento. A camada de revestimento pode ela mesma pos- suir conteúdo de material ativo, podendo, por exemplo, ser uma camada de liberação imediata, que se desintegra imediatamente quando em contato com água ou meios aquosos a fim de liberar seu conteúdo de material ativqw~

A Publicação dO pedido de patente U.S. N0 20.040.115.265 para a Bristol Meyers Squibb descreve um comprimido em camadas que inclui duas camadas contendo fármacos separadas por uma camada de barreira intermediária a fim de minimizar a interação entre os fármacos.

A Patente U.S. N0 6.660.299 para Beecham Pharmaceuticals Limited descreve um comprimido em camadas que consiste em uma cama- da de liberação prolongada, uma camada de rápida liberação e, de forma opcional, uma camada barreira, que pode estar localizada entre as respecti- vas primeira e segunda camadas e/ou sobre uma ou mais das superfícies externas da primeira e da segunda camada, por exemplo, nas faces circula- res de um comprimido substancialmente cilíndrico. O comprimido consistindo em uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolon- gada pode, opcionalmente, ser revestido com uma camada de revestimento. A camada barreira é desenhada para manter sua integridade física de forma suficiente pelo menos até que um fármaco seja liberada por completo ou quase por completo.

A SCOLR Pharma, Inc. (Bellevue, Wash.) subscreveu um pedido de registro de patente junto ao Escritório de Patentes dos Estados Unidos para um Comprimido errí Camadas Assimétricas de Liberação Prolongada. Relata-se que a tecnologia é desenhada para trabalhar com um ou vários ingredientes e/ou fármacos, permitindo que estes ingredientes e/ou fármacos sejam programados para a liberação em velocidades pré-selecionadas e/ou em partes pré-selecionadas do corpo.

A SkyPharma oferece o comprimido combinado GEOMATRIX®, o qual é um comprimido em camadas de liberação bimodal fabricado por compressão. O comprimido GEOMATRIX® contém duas camadas de barrei- ra em oposição que modulam a liberação do fármaco contida em uma ca- mada intermediária, proporcionando a liberação prolongada do fármaco na camada intermediária (Conte e outros, Pharm. Technoi 22, N° 3, 174-82, 1998). Esta tecnologia é mais bem descrita na Patente U.S. N° 4.839.177 para a Jagotec AG.

As Patentes U.S. As N° 5.738.874, N0 6.183.778, e N° 6.294,200, paras a Jagotec AG descrevem formulações de comprimidos em camadas.

O comprimido combinado SMARTRIX® (www.smartrix.com) é um comprimido em camadas de liberação bimodal que possui uma camada de liberação controlada que contém um primeiro fármaco, localizado entre duas camadas de rápida dissolução sobrepostas a ela, das quais uma ou ambas contêm um segundo fármaco diferente. A camada intermediária apresenta uma superfície bicôncava ao passo que a camada superior e a camada infe- rior apresentam uma superfície convexa que se encaixa à camada interme- diária e uma superfície externa reta. O formato da(s) superfície(s) entre as camadas pode variar a fim de propiciar perfis de liberação medicamentosa específicos do núcleo.

A Publicação Internacional PCT N° WO 03/105809 descreve um comprimido de duas camadas contendo pioglitazona na forma para liberação imediata e metformina na forma para liberação prolongada.

A Publicação Internacional PCT N° WO 03/101.431, a Publica- ção do pedido de Patente U.S. N° 20.030.092.724, e a Patente U.S. N° 6.372.255 descrevem um comprimido de duas camadas com uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação controlada.

O pedido de patente Japonesa N° 1989-287048, O pedido de patente Francesa N° 1999-0000625, a Patente U.S. N° 5.637.320, e Omori e outros (Pharm. Tech. Jpn, 2001, 17(9), pp. 1429-1432,1435-1441) descre- vem formulações em camadas que proporcionam uma liberação imediata e lenta do fármaco.

O pedido de patente Européia EP 1260216 descreve um com- primido de duas camadas concêntricas encerrando uma primeira porção tendo pelo menos uma camada externa distinta contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo viável para a administração oral, e uma segunda porção localizada no interior da primeira porção, contendo uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo viável para a administração oral e que possa ser liberado ou ingerido de forma oral pelo paciente após a desintegração ou dissolução da camada externa no interior,.. da boca. A segunda porção pode propiciar a liberação imediata ou a libera- ção prolongada do ingrediente farmaceuticamente ativo.

O pedido de patente Japonesa N° 1996-211279 descreve um comprimido em camadas possuindo várias camadas diferentes.

As Publicações de Pedido de Patente U.S. N° 20040253311 e N° 20040186184 descrevem um comprimido em camadas encerrando uma combinação de um descongestionante e um anti-histamínico.

A Publicação Internacional PCT N° WO 04/064815 descreve um comprimido em três camadas possuindo uma camada de liberação imediata de famotidina, uma camada de liberação imediata de aspirina e uma camada de liberação prolongada de famotidina.

A Patente U.S. N° 5.093.200 descreve um comprimido em ca- madas possuindo uma camada de rápida liberação, uma camada de libera- ção prolongada e uma camada intermediária de estearato metálico entre as outras duas camadas.

A Patente U.S. N° 5.681.583 descreve um comprimido em ca- madas possuindo uma variedade de diferentes camadas para a liberação gradual, controlada e rápida.

As Patentes U.S. As N° 5.395.626 e N0 5.474.786 descrevem partículas em camadas que apresentam revestimentos concêntricos a fim de proporcionar a liberação imediata e prolongada do fármaco.

A Patente U.S. N0 5.968.554 para a Beiman e outros descreve um sistema de liberação que possui um núcleo contendo um agente farma- cêutico ativo, um revestimento entérico no núcleo contendo um polímero cu- ja solubilidade em água depende do pH, um segundo revestimento do agen- te farmacêutico ativo, e além um revestimento solúvel em água no suco gás- trico.,

A Patente U.S. N0 5.162.117 para a Schering Corporation des- creve um comprimido de dois pulsos de flutamida desenhado para oferecer a liberação de uma dose imediata e uma segunda dose retardada de maneira pulsátil no trato gastrointestinal. O primeiro pulso fica contido em uma cama- da de liberação imediata enquanto o segundo pulso é obtido a partir de um. núcleo que contém uma dispersão sólida da flutamida em um veículo. Os pulsos são separados por uma camada de película feita de revestimento en- térico em de 4 a 15% em peso do núcleo.

As Patentes U.S. As N0 6.238.699 e 6.756.056 descrevem um sistema de liberação de fármaco oral antiparkinsoniano que consiste em carbidopa e Ievodopa em compartimentos de liberação imediata e prolonga- da. Uma camada externa contendo uma composição de liberação imediata de carbidopa e Ievodopa é separada de uma camada nuclear contendo uma composição de liberação prolongada de carbidopa e Ievodopa por uma ca- mada excipiente intermediária.

Outras patentes descrevendo formas de dosagens de liberação controlada contendo Ievodopa e carbidopa que requeiram componentes de liberação controlada e liberação imediata incluem as Publicações de Pedido de Patente U.S. As N0 20030224045, N0 20030228360, N0 20030031707, e N0 20040166159, e A Publicação Internacional PCT N0 WO 00/15197.

Também são conhecidos os dispositivos osmóticos em camadas que provêem uma liberação controlada do fármaco no núcleo e uma Iibera- ção rápida/imediata do fármaco em um revestimento externo. As Patentes U.S. As N0 6.004.582, N0 6.521.255, N0 6.569.456, N0 6.572.890, N0 6.599.532, N0 6.605.302, N0 6.613.357, e as Publicações Internacionais N0 WO04/056335 e Nº WO04/087095 paras a Osmotica Corp. descrevem vária modalidades de dispositivos osmóticos em camadas, onde um núcleo osmó- tico é cercado por uma composição contendo fármaco de liberação rápida ou imediata.

Thombre e outros (J. Liberação controlada 94(1), 75-89, 2004) descrevem um dispositivo osmótico possuindo um núcleo monolítico, em duas camadas ou em três camadas.

A Patente U.S. N0 4.576.604 para Alza Corporation descreve uma série de diferentes modalidades de um dispositivo osmótico contendo um fármaco em seu núcleo e pelo menos uma lâmina revestindo o núcleo.

A Patente U.S. N0 4.801.461 para Alza Corporation descreve uma forma de dosagem osmótica contendo pseudoefedrina em seu núcleor. uma parede semipermeável ao redor do núcleo que contém quantidades variáveis de acetato de celulose ou triacetato de celulose, uma passagem na membrana para a liberação do fármaco no núcleo e, de forma opcional, uma lâmina na parte externa da parede contendo pseudoefedrina.

A Patente U.S. N0 4.810.502 para Alza Corporation descreve uma forma de dosagem osmótica para a liberação de pseudoefedrina (Ps) e bronfeniramina (Br) que possui um núcleo contendo Ps e Br, uma parede ao redor do núcleo contendo acilato de celulose e hidroxipropilcelulose, uma passagem na parede para a liberação do fármaco e uma lâmina na parte externa da parede contendo Ps, BR, ao menos um de hidroxipropilcelulose ou hidroxipropil metilcelulose, e poli(óxido de etileno) para aumentar a inte- gridade mecânica e a farmacocinética da parede.

As Patentes U.S. As N0 5.057.321, e N0 5.128.145 paras a Alza Corporation descrevem uma forma de dosagem contendo uma parede ao redor de um compartimento, uma parede contendo pelo menos em parte uma composição polimérica semipermeável permeável à passagem do fluido e impermeável à passagem do fármaco, uma camada no compartimento contendo uma formulação contendo uma quantidade unitária da dosagem de um fármaco para a realização de um programa terapêutico e uma maltodex- trina, uma camada no compartimento contendo uma formulação osmótica para embeber, e absorver fluido a fim de se expandir em tamanho para ex- pulsar um fármaco maltodextrina da forma de dosagem, e pelo menos uma passagem na parede para a liberação do fármaco. Em uma modalidade uma lâmina de liberação imediata é comprimida ou pulverizada em torno da su- perfície externa do dispositivo de liberação a fim de gerar um revestimento de liberação imediata.

As Patentes U.S. As N0 5.190.763, N0 5.192.550, N0 5.221.536 e N0 6.217.905 paras a Alza Corporation descrevem uma forma de dosagem que contém: uma parede ao redor de um compartimento, a parede contendo pelo menos em parte uma composição polimérica semipermeável permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem do fár- maco antiparkinsoniano; uma camada no compartimento contendo uma for- mulação contendo uma quantidade unitária da dosagem de um fármaco an- tiparkinsoniano para a realização de um programa terapêutico; uma camada no compartimento contendo uma formulação osmótica para embeber e ab- sorver fluido a fim de expulsar um fármaco a formulação antiparkinsoniana da forma de dosagem; e, pelo menos uma passagem na parede para a libe- ração do fármaco antiparkinsoniano. Em uma modalidade uma lâmina de liberação imediata é comprimida ou pulverizada por sobre a superfície exter- na do dispositivo de liberação a fim de gerar um revestimento de liberação imediata.

A Patente U.S. N0 5.558.879 para a Andrx Pharmaceuticals des- creve um comprimido de liberação controlada para fármacos solúveis em água no qual uma passagem é formada no ambiente de uso, ou seja, no tra- to gastrointestinal de uma pessoa recebendo a formulação. O comprimido de liberação controlada consiste em um núcleo, um revestimento de membrana bicamada em torno do núcleo, e um revestimento externo de liberação ime- diata contendo um fármaco e um polímero solúvel em água.

A Patente U.S. N0 5.681.584 para Alza Corporation descreve um dispositivo de liberação de fármaco de liberação controlada contendo um núcleo contendo um fármaco, um agente osmótico opcional e excipientes opcionais, um invólucro de liberação retardada contendo pelo menos um de um grupo de aglutinantes, um agente osmótico e um lubrificante revestindo o núcleo, uma membrana semipermeável ao redor do invólucro de liberação retardada e que, de forma opcional, contenha uma passagem, uma camada contendo fármaco no exterior da membrana semipermeável ou entre a membrana semipermeável e o invólucro de liberação retardada, e um reves- timento entérico opcional no exterior da camada contendo fármaco, entre a camada contendo fármaco e a membrana semipermeável ou sobre a parte externa da membrana semipermeável quando a camada contendo fármaco estiver entre o invólucro de liberação retardada e a membrana semipermeá- vel.

A Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 20050025831 para a Alza Corporation descreve uma forma de dosagem osmótica contendo um núcleo comprimido de forma longitudinal contendo várias camadas nas quais um fármaco é contido em pelo menos uma camada e pelo menos uma outra camada contenha um polímero apropriado expansível em fluido, uma parede semipermeável ao redor do núcleo comprimido longitudinalmente citado a- cima de forma a criar um compartimento possuindo um gradiente osmótico capaz de dirigir o fluido de um ambiente fluídico externo em contato com a parede semipermeável citada para o compartimento citado, e um orifício formado através da parede semipermeável citada até o núcleo comprimido longitudinalmente citado a fim de permitir que um fármaco seja liberado do compartimento citado para o ambiente fluídico externo citado. As formas de dosagens podem conter, de forma adicional, uma dose do fármaco de libe- ração imediata.

A Patente U.S. N° 6.544.554 para Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha descreve uma formulação que apresenta um núcleo contendo fárma- co envolvido em uma camada de controle da liberação a fim de apresentar um mecanismo através do qual um fármaco no núcleo é liberada rapidamen- te após um retardamento específico da liberação. A formulação também possui uma porção de rápida liberação do fármaco proporcionada na parte externa da camada de controle da liberação de forma que um fármaco possa ser liberado mais de uma vez em intervalos de tempo após uma única dose. Mais além, a invenção refere-se a uma formulação que incorpora uma série de fármacos no núcleo e uma ou mais camadas de liberação medicamento- sa de forma que diferentes ingredientes ativos possam ser liberados em tempos diferentes.

Enquanto a técnica conhecida descreve uma ampla variedade de comprimidos em camadas para a administração via oral, nada até aqui conhecido neste setor descreve um comprimido em camadas para a combi- nação da tripla liberação de agentes ativos a um ambiente de uso. Desta forma, há uma necessidade por um sistema de liberação de fármaco que ofereça uma combinação de tripla liberação de pelo menos um agente ativo. Tal sistema poderia aumentar a aderência dos pacientes aos regimes farma- cêuticos ou oferecer oportunidades para a realização de tratamentos que d§.. outra forma não seriam possíveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção busca oferecer uma melhora às formas de dosagens relacionadas conhecidas na técnica.

Algumas modalidades da invenção oferecem um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e em lados opostos de uma forma de dosagem para a administração via oral de tal forma que o comprimido proporcione uma combinação de tripla liberação de pelo menos uma agente ativo.

Um outro aspecto da invenção provê um comprimido em cama- das contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e em lados opostos de um dispositivo osmótico contendo um núcleo revestido com uma membrana semipermeável com pelo menos uma passagem pré- formada através dela.

Um comprimido de liberação combinada compreendendo: a) uma primeira composição contendo fármaco comprimida de rápida liberação contendo fármaco compreendendo pelo menos um fármaco; b) uma segun- da composição contendo fármaco comprimida de liberação prolongada con- tendo pelo menos um fármaco e um modificador da velocidade de liberação; e c) uma composição contendo fármaco intermediária de liberação prolon- gada pré-formada e revestida em película compreendendo um núcleo con- tendo fármaco envolvido por um revestimento; onde a primeira composição comprimida e a segunda composição comprimida estão em oposição uma à outra, estão em contato direto com e dispostas sobre as faces ou superfícies opostas da composição contendo fármaco intermediária, de forma que o comprimido ofereça três diferentes perfis de liberação de agentes ativos.

A composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada pré-formada e revestida em película pode ser um dispositivo osmótico contendo um núcleo envolvido por uma membrana possuindo uma passagem pré-formada através de si. A membrana pode ser uma membrana semipermeável, uma membrana microporosa, ou uma membrana imperme- ável. Dependendo de como o dispositivo osmótico é manufaturado, a passa-.. gem pré-formada pode ou não ser bloqueada. Quando a passagem pré- formada é bloqueada pela primeira ou segunda composição comprimida, a liberação inicial do fármaco do núcleo é retardada por um período de pelo menos em torno de 10 minutos.

A composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada pré-formada e revestida em película pode ser uma cápsula contendo um invólucro encerrando uma composição contendo fármaco. A cápsula pode ou não conter pelo menos uma passagem pré-formada. A cápsula pode ser erodível, intumescível, degradável e/ou solúvel em meio aquoso. A composição contendo fármaco dentro da cápsula contém, de forma opcional, um modificador da velocidade de liberação; caso contrário, a cápsula é uma cápsula de controle da velocidade de liberação.

A composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada pré-formada e revestida em película pode ser um núcleo revestido resistente ao suco gástrico compreendendo uma composição contendo fármaco envolvendo um revestimento resistente ao suco gástrico. O núcleo pode compreender um modulador da velocidade de liberação. Um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico é adaptado para a liberação do fármaco após a região gástrica depois da administração oral do comprimido a um sujeito. Por exemplo, o núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico pode ser adaptado para a liberação do fármaco ao suco gástrico pode ser adaptado para a liberação do fármaco no intestino ou no cólon depois da administração oral do comprimido a um sujeito.

O comprimido em camadas contém um fármaco ou dois, três, quatro ou mais diferentes fármacos. A cada ocorrência, a identidade do fár- maco em uma camada é independentemente selecionada de qualquer fár- maco farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, cada composição conten- do fármaco pode conter um fármaco diferente do fármaco em qualquer outra composição contendo fármaco presente. Alternativamente, duas composi- ções contendo fármacos podem conter o mesmo fármaco e a terceira com- posição contendo fármaco pode conter um fármaco diferente. Em uma outra modalidade, um fármaco na primeira composição comprimida é diferente do fármaco na segunda composição comprimida, na qual opcionalmente, urri.. fármaco na primeira composição comprimida é diferente do fármaco no nú- cleo contendo fármaco, na qual opcionalmente, um fármaco na segunda composição comprimida é diferente do fármaco no núcleo contendo fármaco. Em uma outra modalidade, um fármaco na primeira composição comprimida é o mesmo fármaco contida no núcleo contendo fármaco. Ainda em outra modalidade, a primeira composição comprimida contém dois fármacos dife- rentes, o núcleo contém um terceiro fármaco diferente, e a segunda compo- sição comprimida contém uma carga de qualquer uma das três diferentes fármacos. Uma outra modalidade oferece a primeira composição comprimida contendo cargas de cada uma de dois diferentes fármacos, o núcleo conten- do uma carga da terceira fármaco diferente, e a segunda composição com- primida contendo uma carga adicional de qualquer uma das três diferentes fármacos. Em outras modalidades, duas ou três das composições contendo fármacos contêm o mesmo fármaco. Quando duas das composições con- tendo fármacos possuem umo mesmo fármaco, a terceira composição con- tendo fármaco apresentará um fármaco similar a ou diferente de um fármaco nas outras duas composições.

Cada composição contendo fármaco pode conter de forma inde- pendente mais de um fármaco. Por exemplo, uma primeira composição con- tendo fármaco pode ter dois fármacos diferentes, enquanto a segunda com- posição contendo fármaco restante pode conter um terceiro fármaco diferen- te ou pode conter um fármaco similar a uma dos fármacos na primeira com- posição contendo fármaco.

Um outro aspecto da invenção provê um comprimido em cama- das contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e nas faces opostas de um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico.

Ainda um outro aspecto da invenção provê uma forma de dosa- gem para a administração via oral que provê um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e nas faces opostas de uma cápsula dura.

Em algumas das modalidades da invenção, á primeira camada.. farmacêutica externa libera um fármaco de forma imediata/rápida, a segunda camada farmacêutica externa libera um fármaco de forma prolongada, e o dispositivo osmótico, núcleo revestido em material resistente ao suco gástri- co ou cápsula dura libera um fármaco de forma prolongada.

Em outras modalidades, a liberação do fármaco pelo núcleo os- mótico começará após a passagem pré-formada ser desbloqueada pela ca- mada farmacêutica externa caso uma passagem pré-formada seja feita an- tes das camadas contendo fármacos externas terem se formado. A localiza- ção e o tamanho da passagem pré-formada no dispositivo osmótico variam conforme o necessário a fim de oferecer o desejado impacto sobre a libera- ção do fármaco. Em algumas modalidades, a passagem pré-formada é adja- cente à camada externa de liberação prolongada ou a camada externa de liberação imediata/rápida. A passagem pré-formada pode ser feita antes ou depois da camada farmacêutica externa ou das camadas farmacêuticas ex- ternas terem se formado. O período de retardamento para a iniciação da li- beração irá depender de a passagem pré-formada ser ou não adjacente à camada de liberação imediata/rápida ou à camada de liberação prolongada e de a passagem pré-formada ter ou não se formado antes ou depois da so- breposição das camadas externa(s).

Outras modalidades da invenção incluem aquelas nas quais uma das camadas contendo fármacos externas libera a fármaco de forma imedia- ta/rápida, a outra camada farmacêutica externa libera a fármaco de forma prolongada, e o núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico li- bera a fármaco de forma retardada e prolongada. Em outras modalidades, uma das camadas contendo fármacos externas libera a fármaco de forma imediata/rápida, a outra camada farmacêutica externa libera a fármaco de forma prolongada, e o núcleo revestido em material resistente ao suco gás- trico libera a fármaco de forma retardada e rápida.

As camadas contendo fármacos externas podem ser aplicadas sobre a formulação farmacêutica intermediária por compressão.

Combinações das várias modalidades aqui descritas são consi- deradas dentro do escopo da invenção. Outras características, vantagens §.. modalidades da invenção se farão evidentes para aqueles versados na téc- nica através das descrições a seguir e dos exemplos que as acompanham.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os desenhos a seguir fazem parte do presente relatório descriti- vo e estão inclusos para demonstrar de forma adicional certos aspectos da invenção. A invenção pode ser melhor compreendida através da referência a um ou mais destes desenhos em combinação com a descrição detalhada das modalidades específicas aqui apresentadas.

A Figura 1 mostra um corte transversal de um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e em lados opostos de uma formulação farmacêutica intermediária.

A Figura 2 mostra um corte transversal de um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e nas faces opostas de um dispositivo osmótico contendo um núcleo re- vestido com uma membrana semipermeável apresentando uma passagem pré-formada através de si.

A Figura 3 mostra um corte transversal de um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e nas faces opostas de um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico. A Figura 4 mostra uma vista parcial de um corte transversal de um comprimido em camadas contendo duas camadas contendo fármacos externas sobrepostas a e nas faces opostas de uma cápsula dura.

A Figura 5 mostra o perfil de liberação in vitro da amantadina do comprimido em camadas do Exemplo 1.

A Figura 6 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 1. A Figura 7 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa do comprimido em camadas do Exemplo 1.

A Figura 8 mostra o perfil de liberação in vitro da amantadina do comprimido em camadas do Exemplo 2.

A Figura 9 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 2.

A Figura 10 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa do comprimido em camadas do Exemplo 2.

A Figura 11 mostra o perfil de liberação in vitro da amantadina do comprimido em camadas do Exemplo 7.

A Figura 12 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 7.

A Figura 13 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa dó comprimido em camadas do Exemplo 7.

A Figura 14 mostra o perfil de liberação in vitro da venlafaxina do comprimido em camadas do Exemplo 3.

A Figura 15 mostra o perfil de liberação in vitro do ondansetron do comprimido em camadas do Exemplo 3.

A Figura 16 mostra o perfil de liberação in vitro do alprazolam do comprimido em camadas do Exemplo 3.

A Figura 17 mostra o perfil de liberação in vitro da venlafaxina do comprimido em camadas do Exemplo 8.

A Figura 18 mostra o perfil de liberação in vitro do ondansetron do comprimido em camadas do Exemplo 8.

A Figura 19 mostra o perfil de liberação in vitro do alprazolam do comprimido em camadas do Exemplo 8.

A Figura 20 mostra o perfil de liberação in vitro do ropinirol do comprimido em camadas do Exemplo 4.

A Figura 21 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 4.

A Figura 22 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa do comprimido em camadas do Exemplo 4.

A Figura 23 mostra o perfil de liberação in vitro da venlafaxina do comprimido em camadas do Exemplo 5.

A Figura 24 mostra o perfil de liberação in vitro do ondansetron do comprimido em camadas do Exemplo 5.

A Figura 25 mostra o perfil de liberação in vitrò da quetiapina do~ comprimido em camadas do Exemplo 5.

A Figura 26 mostra o perfil de liberação in vitro do Iitio do com- primido em camadas do Exemplo 6.

A Figura 27 mostra o perfil de liberação in vitro da quetiapina do comprimido em camadas do Exemplo 6.

A Figura 28 mostra o perfil de liberação in vitro do divalproex sódico do comprimido em camadas do Exemplo 6.

A Figura 29 mostra o perfil de liberação in vitro da entacapona do comprimido em camadas do Exemplo 9.

A Figura 30 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 9.

A Figura 31 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa do comprimido em camadas do Exemplo 9.

A Figura 32 mostra o perfil de liberação in vitro da entacapona do comprimido em camadas do Exemplo 10.

A Figura 33 mostra o perfil de liberação in vitro da Ievodopa do comprimido em camadas do Exemplo 10.

A Figura 34 mostra o perfil de liberação in vitro da carbidopa do comprimido em camadas do Exemplo 10.

A Figura 35 mostra o perfil de liberação in vitro da domperidona do comprimido em camadas do Exemplo 11

A Figura 36 mostra o perfil de liberação in vitro da ergotamina do comprimido em camadas do Exemplo 11

A Figura 37 mostra o perfil de liberação in vitro do naproxeno do comprimido em camadas do Exemplo 11

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um comprimido em camadas que apresenta uma combinação de tripla liberação de agentes ativos quando em um ambiente adequado de uso.

A invenção pode ser mais bem compreendida através das refe- rências as seguintes definições aqui descritas.

O termo "formulação contendo fármaco intermediária" é aqui empregado para fazer referência a uma composição revestida em uma pelí- cula, um dispositivo osmótico, um comprimido revestido, um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico, uma cápsula dura, uma pílula com revestimento resistente ao suco gástrico, e outras formas de dosagens equi- valentes ou similares àquelas conhecidas por aqueles comumente versados na técnica.

O termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregado para fazer referência àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagens que são, dentro do escopo do juízo médico, adequados ao uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irrita- ção, alergenia, ou outros problemas ou complicações em excesso, comensu- ráveis com uma razão risco/benefício razoável.

A "quantidade terapeuticamente eficaz" é a quantidade do fár- maco suficiente para produzir a resposta terapêutica necessária ou deseja- da, ou em outras palavras, a quantidade suficiente para produzir uma res- posta biológica visível quando administrada a um paciente.

Por "liberação imediata" (IR) entende-se a liberação de um a- gente ativo em um ambiente ao longo de um período de alguns segundos a não mais que em torno de 30 minutos uma vez que é iniciada a liberação e a liberação iniciada em de um segundo a não mais que quinze minutos após a exposição a um ambiente aquoso. Uma composição de liberação imediata, que não apresenta um retardo substancial na liberação do fármaco, deve ser considerada um subtipo das composições de rápida liberação. Uma compo- sição de liberação imediata libera a fármaco na cavidade bucal, no esôfago e/ou no estômago.

Por "liberação rápida" (RR) entende-se a liberação de um agente ativo em um ambiente ao longo de um período de alguns segundos a não mais que em torno de 59 minutos uma vez que é iniciada a liberação e a li- beração iniciada dentro de poucos segundos ou minutos após a exposição a um ambiente aquoso ou após a expiração do período de retardamento (tem- po de retardo) após a exposição a um ambiente aquoso. Em geral, uma composição de liberação rápida libera a fármaco no estômago, no jejum pu- no duodeno após a administração oral, desde que a composição não inclua um material de liberação retardada ou revestimento de liberação retardada. Em tal caso, a composição de liberação rápida liberaria a fármaco na porção superior, intermediária e/ou inferior do intestino ou cólon.

Por "liberação prolongada" (ER) entende-se a liberação contro- lada de um agente ativo de uma forma de dosagem em um ambiente ao lon- go (através ou durante) um período prolongado de tempo, por exemplo, mai- or que ou igual a uma hora. Conforme aqui utilizado, o termo perfil de "libe- ração prolongada" assume a definição amplamente conhecida na técnica das ciências farmacológicas. Uma forma de dosagem de liberação prolonga- da irá liberar a fármaco com velocidade substancialmente constante ao lon- go de um período prolongado de tempo ou uma quantidade de fármaco substancialmente constante será liberada de forma incrementada ao longo de um período prolongado de tempo. O termo "liberação prolongada", com relação à liberação do fármaco, inclui os termos "liberação controlada", "libe- ração estendida", "liberação contínua", ou "liberação lenta", uma vez que estes termos são também utilizados nas ciências farmacêuticas.

Por "liberação controlada" (CR) entende-se a liberação de um agente ativo a um ambiente ao longo de um período de em torno de oito ho- ras a até 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, um dia ou mais de um dia. Uma liberação controlada pode ser iniciada após alguns minutos da exposi- ção a um ambiente aquoso ou após a expiração de um período de retarda- mento (tempo de retardo) após a exposição a um ambiente aquoso.

Por "liberação contínua" (SR) entende-se a liberação controlada de um agente ativo para se manter um nível constante do fármaco na cor- rente sangüínea ou no tecido alvo de um sujeito ao qual se administrou a composição farmacêutica.

Conforme aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" é uma forma de dosagem sólida contendo a composição contendo fármaco da in- venção que seja adequada para se administrar por via oral a um paciente (sujeito).

Um perfil de liberação "ordem-zero" caracteriza o perfil de libera- ção de uma forma de dosagem no qual se libera uma quantidade constante do fármaco por unidade de tempo. Um perfil de liberação "pseudo-ordem- zero" é aquele que se aproxima de um perfil de liberação ordem-zero.

Um perfil de liberação "primeira-ordem" caracteriza o perfil de liberação de uma forma de dosagem no qual se libera um percentual cons- tante de uma carga inicial de fármaco por unidade de tempo. Um perfil de liberação "pseudo-primeira ordem" é aquele que se aproxima de um perfil de liberação de primeira-ordem.

Uma "forma de dosagem de liberação retardada, porém prolon- gada ou controlada" é aquela que provê a liberação retardada de um fárma- co seguida pela liberação prolongada ou controlada. Por "liberação retarda- da" (DR) entende-se qualquer técnica de formulação onde a liberação da substância ativa da forma de dosagem seja modificada para que ocorra pelo menos após um período de tempo maior que o de um produto de liberação imediata convencional. Em outras palavras, o início da liberação controlada do fármaco é retardado por um período inicial de tempo. O período de retar- damento é geralmente de 5 minutos a 10 horas, ou de 30 minutos a 5 horas, ou de 1 hora a 3 horas.

Conforme aqui utilizado, o termo "revestimento de controle da velocidade de liberação" refere-se a um revestimento envolvendo um com- primido que controle a velocidade da liberação do fármaco de uma composi- ção associada de tal forma que a fármaco seja liberada de forma substanci- almente contínua ao longo de um período prolongado de tempo. Um reves- timento de controle da velocidade de liberação não é um revestimento de liberação retardada, uma vez que um revestimento de liberação retardada não controla a velocidade da liberação do fármaco. Um revestimento de libe- ração retardada meramente retarda o início da liberação do fármaco de uma composição associada.

A Figura 1 descreve um comprimido em camadas (1) contendo duas camadas contendo fármacos externas (3 e 4) sobrepostas a e em la- dos opostos de uma formulação farmacêutica intermediária (2). O comprimi- do em camadas apresenta uma combinação de tripla liberação de pelo me-.- nos um agente ativo. Por "combinação de tripla liberação" entende-se que o comprimido em camadas apresenta três diferentes perfis de liberação medi- camentosa para um agente ativo. Em outras palavras, cada camada do comprimido em camadas possui seu próprio perfil de liberação medicamen- tosa, ou que cada um dos perfis de liberação medicamentosa em um único comprimido em camadas é diferente dos outros dois. A camada de liberação imediata ou rápida (4) se opõe e está em contato com a camada de Iibera- ção prolongada (3). A formulação farmacêutica intermediária é uma forma de dosagem de liberação controlada em algumas modalidades.

A formulação farmacêutica intermediária pode ser um dispositivo osmótico. A Figura 2 descreve um comprimido em camadas (5) contendo duas camadas contendo fármacos externas (10 e 11) sobrepostas a e nas faces opostas de um dispositivo osmótico (6) contendo um núcleo (7) reves- tido com uma membrana semipermeável (8) tendo uma passagem pré- formada (9) através de si. Em uma modalidade, uma das camadas contendo fármacos externas (11) libera a fármaco de forma imediata/rápida, a outra camada farmacêutica externa (10), libera a fármaco de forma prolongada, e o dispositivo osmótico libera a fármaco de forma controlada, conforme de- monstrado nos Exemplos 1, 3, 4, 5 e 6. A passagem pré-formada pode ser adjacente à camada de liberação prolongada ou à camada de liberação ime- diata/rápida. A passagem pré-formada pode ser feita antes ou depois das camadas contendo fármacos externas terem se formado. A liberação do fármaco do núcleo osmótico irá começar após a camada farmacêutica exter- na não mais bloquear a passagem pré-formada caso a passagem pré- formada esteja posicionada antes das camadas contendo fármacos externas terem se formado. O período de retardamento do início da liberação irá de- pender de a passagem pré-formada ser adjacente à camada de liberação imediata/rápida ou à camada de liberação prolongada e de a passagem pré- formada ter ou não sido formada antes ou depois da colocação da (s) cama- das externa(s).

A liberação do fármaco do núcleo do dispositivo osmótico é re- tardada até que a passagem pré-formada na membrana sémipermeável seja descoberta ou desbloqueada por qualquer que seja o material sobreposto a ela. Quando a passagem pré-formada é adjacente às camadas externas de liberação rápida ou imediata, mas não atravessa a camada, e o dispositivo osmótico não contém uma composição de liberação retardada, então a libe- ração do fármaco do núcleo pode ser iniciada brevemente após as camadas externas terem se dissolvido e/ou erodido de forma suficiente para destapar a passagem pré-formada, por exemplo, em 10, 20, ou 30 minutos após a inserção do dispositivo no ambiente de uso. Quando a passagem pré- formada é adjacente às camadas externas de liberação prolongada, porém não atravessam a camada, e o dispositivo osmótico não contém a composi- ção de liberação retardada, então a liberação do fármaco do núcleo pode ser retardada e pode ser iniciada brevemente após as camadas externas terem se dissolvido e/ou erodido de forma suficiente para destapar a passagem pré-formada, por exemplo, pelo menos 60 minutos após a inserção do dis- positivo em um ambiente de uso. Quando a passagem pré-formada atraves- sa as camadas externas sobrepostas a ela, a liberação do fármaco do nú- cleo pode ser iniciada brevemente, por exemplo, em 5 minutos da inserção do dispositivo em um ambiente de uso.

A Figura 3 descreve um comprimido em camadas (15) contendo duas camadas contendo fármacos externas (19 e 20) sobrepostas a e nas faces opostas de um núcleo revestido em material resistente ao suco gástri- co (16). Em uma modalidade, uma das camadas contendo fármacos exter- nas (20) libera a fármaco de forma imediata/rápida, a outra camada farma- cêutica externa (19) libera a fármaco de forma prolongada, e o núcleo reves- tido em material resistente ao suco gástrico (16) libera a fármaco de forma retardada e prolongada, conforme descrito nos Exemplos 2, 9 e 10, devido ao revestimento resistente ao suco gástrico (18) envolvendo o núcleo con- tendo fármaco (17).

Conforme aqui utilizado, a expressão "núcleo revestido em mate- rial resistente ao suco gástrico" refere-se a uma composição revestida, na qual, após a administração oral a um sujeito, o revestimento retém sua inte- gridade por um período de tempo suficiente para retardar á liberação do fái> maco do núcleo até que o núcleo tenha deixado a região do estômago. Os materiais adequados para uso na fabricação de revestimentos nucleares em material resistente ao suco gástrico são aqui descritos.

A Figura 4 descreve um comprimido em camadas (25) contendo duas camadas contendo fármacos externas (27 e 28) sobrepostas a e nas faces opostas de uma cápsula dura (26). Em uma modalidade, uma das ca- madas contendo fármacos externas (28) libera a fármaco de forma imedia- ta/rápida, a outra camada farmacêutica externa (27) libera a fármaco de for- ma prolongada, e a cápsula dura libera a fármaco de forma controlada, con-« forme descrito no Exemplo 8.

A cápsula contém uma composição contendo fármaco encerrada no invólucro da cápsula, que pode ser feito de qualquer material tipicamente usado na fabricação de tais invólucros. Por "invólucro", conforme aqui utili- zado, entende-se o invólucro de uma forma de dosagem em cápsula ou a cobertura ou material encapsulante utilizado para guardar a composição. Qualquer material adequado para uso na fabricação do invólucro de cápsu- las ou no encapsulamento de outras composições pode ser utilizado em con- formidade com a invenção em conformidade com a invenção. Uma composi- ção aquosa em conformidade com a invenção está envolvida por um invólu- cro ou material encapsulante erodível, solúvel, intumescível e/ou degradável em água (ou meio aquoso).

Materiais adequados para a fabricação do invólucro da cápsula incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, a gelatina, a hidroxi- propil metilcelulose, o amido, a gelatina animal, o agar, a gelatina de pesca- do (piscina) ou uma combinação dos mesmos. Outros materiais adequados são: copolímero de álcool de polivinila/acetato de polivinila (Patente U.S. N0 3.300.546); uma mistura de hidroxibutil metilcelulose e hidroxipropil metilce- lulose (Patente U.S. N0 4.765.916); acetato de polivinila (Patentes U.S. As N0 2.560.649, N0 3.346.502); gelatina solúvel em água (Patente U.S. N0 3.525. 426); álcool de polivinila (Patentes U.S. As N0 3.528.921, N0 3.534.851, N0 3.556.765, N0 3.634.260, N0 3.671.439, N0 3.706.670, N0 3.857.195, N0 3.877.928, N0 4.367.156, N0 4.747.976, N0 5.270.054); polímeros derivados, de monômeros tais como cloreto de vinila, álcool polivinílico, pirrolidona viní- lica, furano, acrilonitrila, acetato de vinila, acrilato de metil, metacrilato de metil, stireno, vinil etil éter, vinil propil éter, acrilamida, etileno, propileno, áci- do acrílico, ácido metacrílico, anidrido maleico, sais de quaisquer dos ácidos mencionados e misturas dos mesmos; cloreto de polivinila; polipropileno; copolímeros acrílico/maleicos; poliacrilato sódico; polipirrolidona vinílica; glu- comanano e, de forma opcional, outros polissacarídeos naturais com um álcool poli-hídrico tal como a glicerina (Patente U.S. N0 4.851.394); plástico e polilactida/poliglicolida (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Quali- caps Co. Ltd (Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. (KYUNGGI- DO, KOREA) e Capsugel); ou uma combinação dos mesmos. Essencialmen- te, qualquer material conhecido por aqueles versados de forma ordinária nas artes como servindo para a preparação do invólucro da cápsula pode ser usado em uma cápsula em conformidade com a invenção. Pode-se fazer e utilizar cápsulas adequadas de amido de acordo com Vilivalam e outros {Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69). De a- cordo com Yamamoto (Kobunshi (1999), 48 (8), 595) ou Tozaki e outros (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311- 320), pode-se ainda fabricar e usar uma cápsula de quitosano para a liberação colônica.

As máquinas de comprimidos úteis para fabricar os comprimidos em camadas da invenção possuem duas posições para preenchimento com pó e um dispositivo que distribui e centra os núcleos internos, tal como, por exemplo, a máquina Fette modelo 4090, tipo Kilian-Centra-Cota ou Korsch- Central Core Coater 3C. Estas máquinas são capazes de pegar os núcleos citados e coloca-los e centrá-los de forma correta na matriz onde está o gra- nulado para o revestimento parcial do núcleo citado. O distribuidor pode ser adaptado para dispensar deferentes formas de dosagens.

Em algumas das modalidades da invenção a composição con- tendo fármaco intermediária se limita a uma composição revestida em uma película, por exemplo, um dispositivo osmótico, uma cápsula, um núcleo re- vestido, e as duas camadas contendo fármacos externas, aplicadas à com- posição revestida em uma película, a camadas comprimidas. A película da~ composição revestida em película pode ser aplicada por pulverização, tal como para um dispositivo osmótico ou um núcleo revestido, ou pode ser rea- lizada, tal como um invólucro de cápsula.

Os presentes inventores desenvolveram um processo através do qual a composição revestida em película pode ser revestida com duas com- posições comprimidas separadas sem que se rompa a película da composi- ção revestida em película durante as etapas de compressão. Desta forma, um comprimido em camadas é preparado através de um processo envol- vendo:

• o oferecimento de uma composição contendo fármaco de libe- ração prolongada ou de liberação rápida e a compressão da composição citada em uma matriz com um formato convexo a fim de preparar uma com- posição comprimida côncava;

•o oferecimento de uma composição contendo fármaco interme- diária preformada e a sua inserção na composição comprimida côncava na matriz;

• o oferecimento de uma composição contendo fármaco de libe- ração rápida ou de liberação prolongada, respectivamente, sobre uma com- posição contendo fármaco intermediária e comprimi-la com um socador, as- sim formando o comprimido em camadas. A superfície de compressão do socador pode ser achatada, con- vexa, côncava ou uma combinação dos mesmos. Quando se utiliza a super- fície de compressão achatada, a composição comprimida resultante possuirá uma superfície achatada equivalente. Quando se utiliza uma superfície de compressão convexa, a composição comprimida resultante irá possuir uma superfície côncava equivalente. Quando se utilizar uma superfície de com- pressão côncava, a composição comprimida resultante irá possuir uma su- perfície convexa equivalente. O comprimido em camadas da Figura 3 é ma- nufaturado com um socador de superfície achatada. O comprimido em ca- madas da Figura 2 é manufaturado com um socador de superfície convexa. Os comprimidos em camadas das Figuras 1 e 4 é manufaturado com um socador de superfície achatada e convexa.

Em virtude do processo empregado na fabricação do comprimi- do em camadas, as camadas externas não são concêntricas. Ao invés disto, elas ficam umas sobrepostas às outras e à composição contendo fármaco intermediária, e em oposição uma à outra, o que quer dizer que elas estão em lados, extremidades ou faces opostas da composição contendo fármaco intermediária. As camadas comprimidas externas podem (Figuras 1, 4) ou não (2, 3) estar em contato umas com as outras. A invenção também inclui modalidades que são combinações dos comprimidos em camadas descritos nas Figuras 1-4.

As composições contendo fármacos contidas no comprimido em camadas da invenção podem incluir uma grande variedade de diferentes excipientes. Os tipos de excipientes adequados incluem os adsorventes, os antioxidantes, os agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, os agentes tamponantes, corantes, flavorizantes, agentes adoçantes, antiaderentes de comprimido, o aglutinantes de comprimido, o diluentes de comprimido, exci- pientes para a compressão direta dos comprimidos, desintegrantes de com- primido, o deslizantes de comprimido, o lubrificantes de comprimido, opacan- tes de comprimido e/ou agentes de polimento de comprimido. Também po- dem ser incluídos nos comprimidos em camadas da invenção excipientes similares utilizados nas formulações em cápsula. Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "agentes alcali- nizantes" um composto usado para proporcionar a alcalinização de um meio para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, na forma de exem- plo e de forma não-limitante, a solução de amônia, o carbonato de amônia, a dietanolamina, a monoetanolamina, o hidróxido de potássio, o borato de só- dio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o hidróxido de sódio, a trietanolamina, a dietanolamina, bases orgânicas de amina, amino-ácidos alcalinos e trolamina e outros conhecidos por aqueles versados de forma ordinária na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "agente acidifi- cante" um composto usado para proporcionar a acidificação de um meio pa- ra a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, na forma de exemplo.. e de forma não-limitante, o ácido acético, os aminoácidos ácidos, o ácido cítrico, o ácido fumárico e outros alfa-hidroxiácidos, o ácido clorídrico, o áci- do ascórbico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido tartárico e o ácido nítrico e outros conhecidos por aqueles versados de forma ordinária na téc- nica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "adsorvente" um agente capaz de manter outras moléculas sobre sua superfície através de meios físicos ou químicos (quimiossorção). Tais compostos incluem, na for- ma de exemplo e de forma não-limitante, carvão em pó e carvão ativado as- sim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "antioxidante" um agente que inibe a oxidação e, desta forma, pode ser utilizado para pre- venir a deterioração das preparações pelo processo de oxidação. Tais com- postos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o ácido as- córbico, o palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butila- do, ácido hipofosforoso, monothioglicerol, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio e metabissuIfito de sódio assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "agente tampo- nante" um composto usado para resistir às alterações do pH durante dilui- ções ou adições de ácidos ou bases. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o metafosfato de potássio, o fosfato de potássio, o acetato de sódio monobásico e o citrato de sódio anidro e dihi- drato assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "agente adoçan- te" um composto usado para conceder doçura a uma preparação. Tais com- postos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o aspartame, a dextrose, a glicerina, o manitol, a sacarina sódica, o sorbitol e a sacarose assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "antiaderente". um agente que previne a adesão dos ingredientes da formulação do com- primido aos socadores e matrizes em uma máquina de comprimidos durante sua produção. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o estearato de magnésio, o talco, de cálcio estearato, be- henato de glicerila, polietileno glicol (PEG), óleos vegetais hidrogenados, óleo mineral, ácido esteárico assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "aglutinante" uma substância usada a fim de causar a adesão das partículas de pó nos granulados. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não- limitante, a acácia, o ácido algínico, a carboximetilcelulose sódica, a po- li(vinilpirrolidona), os açúcares comprimíveis (por exemplo, NuTab), a etilce- lulose, a gelatina, a glicose líquida, a metilcelulose, a povidona e amido pre- gelatinizado assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Outros exemplos de aglutinantes incluem a acácia, o tragacanto, a gelatina, o amido, os materiais de celulose tais como a metil celulose e a carboximetilcelulose sódica, os ácidos algínicos e os sais dos mesmos, o polietileno glicol, a goma guar, os polissacarídeos, bentonitas, os açúcares, os açúcares invertidos, poloxâmeros (PLURONIC® F68, PLURONIC® F127), o colágeno, a albumina, a gelatina, os materiais de celulose em sol- ventes não-aquosos, assim como as combinações dos mesmos e os simila- res. Outros aglutinantes incluem, por exemplo, o polipropileno glicol, o copo- límero de polioxietileno-polipropileno, o éster de polietileno, o éster de polieti- Ieno sorbitano, óxido de polietileno e combinações dos mesmos assim como outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelos termos "diluente" ou "enchidos" as substâncias inertes usadas como enchimento a fim de gerar o volume, as propriedades de fluxo, e as características de compressão dese- jadas na preparação de comprimidos e cápsulas. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o fosfato de cálcio dibásico, a caolina, a lactose, a sacarose, o manitol, a celulose microcristalina, a celuloj se em pó, o carbonato de cálcio precipitado, o sorbitol, e o amido, assim co- mo outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "excipiente de compressão direta" um composto usado nas formulações de comprimido de compressão direta. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de for- ma não-limitante, o fosfato de cálcio dibásico (por exemplo, Ditab), assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "deslizante" um agente usado nas formulações de comprimidos e cápsulas a fim de promo- ver a fluidez do granulado. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, a sílica coloide, o cornamido, o talco, o silicato de cálcio, silicato de magnésio, o silicone coloide, o silicone hidrogel, assim co- mo outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "lubrificante" uma substância usada nas presentes formulações a fim de reduzir a fricção durante a compressão ou outra forma de processamento. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o estearato de cál- cio, o estearato de magnésio, o óleo mineral, o ácido esteárico, e o estearato de zinco, assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica. Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "opacificante" um composto usado para deixar o revestimento de uma cápsula ou compri- mido opaco. Estes podem ser utilizados de forma isolada ou em combinação com um corante. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o dióxido de titânio e o talco, assim como outros materiais co- nhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "agente de poli- mento" um composto usado para conferir um brilho atraente aos comprimi- dos revestidos. Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, a cera de carnaúba e a cera branca, assim como outros mate- riais conhecidos por alguém de versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "disintegrante". um composto usado nas formas de dosagens sólidas a fim de promover a desagregação da massa sólida em partículas menores que sejam mais pron- tamente dispersíveis ou dissolvíveis. Os exemplos de desintegrantes inclu- em, na forma de exemplo e de forma não-limitante, os amidos tais como o amido de milho, o amido de batata, os amidos modificados ou pregelatiniza- dos dos mesmos, adoçantes, argilas, tais como a bentonita, a celulose mi- crocristalina (por exemplo, Avicel), a carboximetilcelulose de cálcio, a celulo- se poliacrilina de potássio (por exemplo, Amberlite), os alginatos, o amido glicolato de sódio, gomas tais como ágar, guar, jatai, caraia, pectina, traga- canto; crospovidona, assim como outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "corante" um composto usado para conferir coloração Às preparações farmacêuticas sóli- das (por exemplo, aos comprimidos). Tais compostos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o corante vermelho FD&C N0 3, o corante vermelho FD&C N0 20, o corante amarelo FD&C N0 6, o corante azul FD&C N0 2, o corante verde D&C N0 5, o corante laranja D&C N0 5, o corante ver- melho D&C N0 8, o caramelo, e o óxido férrico vermelho, outros corantes e tinturas FD&C e outros corantes naturais tais como o extrato de pele de uva, pó vermelho de beterraba, beta-caroteno, urucum, carmine, açafrão da terra, páprica, assim como outros materiais conhecidos por alguém de versado na técnica. A quantidade de agente corante utilizada irá variar conforme o dese- jado.

Conforme aqui utilizado, entende-se pelo termo "flavorizante" um composto usado para conferir um sabor e freqüentemente um odor agradá- vel a uma preparação farmacêutica. Exemplos de agentes flavorizantes in- cluem óleos flavorizantes sintéticos e flavorizantes aromáticos e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutas e assim por diante, assim como combinações dos mesmos. Estes podem também incluir o óleo de ca- nela, o óleo de "wintergreen", os óleos de menta, o óleo de cravo, o óleo de laurel, o óleo de anis, o eucalipto, o óleo de tomilho, o óleo de folhas de ce- dro, o óleo de noz moscada, o óleo de sálvia, o óleo de amêndoas amargas, e o óleo de cássia. Outros flavorizantes úteis incluem a baunilha, os óleos cítricos, incluindo o de limão, laranja, uva, lima e pomelo, e essências de frutas, incluindo as de maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ceriguela, abacaxi, damasco e etc. Os sabores que se mostraram particu- larmente úteis incluem os sabores disponíveis comercialmente de laranja, uva, cereja e chiclete, e misturas dos mesmos. A quantidade de flavorizante pode variar em função de uma série de fatores, incluindo os efeitos organo- lépticos desejados. Os sabores estarão presentes em quaisquer quantidades desejadas por aqueles versados na técnica. São sabores particularmente utilizados os de cereja e uva e os sabores cítricos tais como o de laranja.

O presente comprimido em camadas pode também empregar um ou mais agentes surfactantes ou cossolventes tipicamente conhecidos que aumentem humectação ou a desintegração das camadas ou do núcleo do comprimido.

Plasticizante também podem ser incluídos no comprimido em camadas da invenção a fim de modificar as propriedade e características dos polímeros usados nos revestimentos ou no núcleo do comprimido. Con- forme aqui utilizado, entende-se pelo termo "plastilizante" todos os compos- tos capazes de plastificar ou amolecer um polímero ou um aglutinante usado na invenção. O plasticizante deve ser capaz de reduzir a temperatura de fu- são ou a temperatura de transição vítrea (a temperatura do ponto de amole- cimento) do polímero ou aglutinante. Os plasticizantes de baixo peso mole- cular, tais como o PEG1 geralmente ampliam a faixa de peso molecular mé- dio de um polímero que os contenha, desta forma, reduzindo a sua tempera- tura de transição vítrea ou ponto de amolecimento. Os plasticizantes tam- bém freqüentemente reduzem a viscosidade do polímero. É possível ainda que o plasticizante confira algumas propriedades físicas particularmente van- tajosas ao dispositivo osmótico da invenção.

Os plasticizantes úteis na invenção podem incluir, na forma de exemplo e de forma não-limitante, polímeros de baixo peso molecular, oli- gômeros, copolímeros, óleos, pequenas moléculas orgânicas, foliões de bai- xo peso molecular que possuam hidroxilas alifáticas, o plasticizantes tipo., éster, éteres de glicol, polipropilenoglicol, polímeros multibloco, polímeros de um só bloco, polietileno glicol de baixo peso molecular, o plasticizantes tipo éster de citrato, triacetina, propileno glicol e glicerina. Tais plasticizantes po- dem também incluir o etileno glicol, o 1,2-butileno glicol, o 2,3-butileno glicol, o estireno glicol, o dietileno glicol, o trietileno glicol, o tetraetileno glicol e ou- tros compostos de polietilenoglicol, o monoisopropil éter monopropilenogli- col, o monoetil éter propilenoglicol, o etilenoglicol monoetil éter, o monoetil éter dietilenoglicol, o Iactato de sorbitol, o Iactato de etila, o Iactato de butila, o glicolato de etila, o dibutilsebacato, o acetiltributilcitrato, o citrato de trietila, o citrato de acetil trietila, o citrato de tributila e o glicolato de alila. Todos es- tes plasticizantes estão disponíveis comercialmente em fontes como a Aldri- ch ou Sigma Chemical Co. Também se contempla que dentro do escopo da invenção, que se possa utilizar uma combinação de plasticizantes na pre- sente formulação. Os plasticizantes do tipo PEG estão disponíveis comerci- almente e podem ser obtidos através de uma série de métodos, tais como os descritos em Poli(etileno glicol) Chemistry: Biotechnical e Biomedical Appli- cations (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY); cujas descrições são aqui in- corporadas como referência.

O comprimido em camadas da invenção pode também incluir óleos, por exemplo, óleos não-voláteis, tais como o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo de semente de algodão, o óleo de milho e o óleo de oliva; ácidos graxos, tais como o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido isoteárico; e ésteres de ácidos graxos, tais como o oleato de etila, miristato de isopropila, glicerídeos de ácidos graxos e glicerídeos acetilados de ácidos graxos. Estes podem também ser misturados com álcoois, tais como o eta- nol, o isopropanol, o hexadecila álcool, o glicerol e o propileno glicol; com cetais de glicerol, tais como o 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol; com éte- res, tais como o poli(etilenoglicol) 450, com hidrocarbonetos de petróleo, tais como o óleo mineral e a vaselina; com água, ou com misturas dos mesmos; com ou sem a adição de surfactantes, agentes suspensivos ou agentes e- mulsificantes farmaceuticamente adequados.

Sabões e detergentes sintéticos podem ser émpregados corpo.. surfactantes e como veículos para composições detergentes. Os sabões adequados incluem os sais de metais alcalinos, amônia, e trietanolaminas de ácidos graxos. Os detergentes adequados incluem os detergentes catiôni- cos, por exemplo, os haletos de dimetil dialquil amônia, os haletos de alquil pridínio, e os acetatos de alquilamina; os detergentes aniônicos, por exem- plo, os sulfonatos de alquila, arila e os sulfatos de alquila, olefina, éter e mo- noglicéride, e os sulfosuccinatos; os detergentes não-iônicos, por exemplo, os óxidos de gorduras aminadas, os ácidos graxos alcalonamidas, e os co- polímeros de poli(oxietileno)-ó/ocfc-poli(oxipropileno); e os detergentes anfó- teros, por exemplo, os β-aminopropionatos de alquila e os sais de amônia quaternária de 2-alquilimidazolina; e misturas dos mesmos.

Vários outros componentes, não listados anteriormente, podem ser adicionados ao comprimido em camadas da invenção para a otimização de um perfil de liberação desejado para um agente ativo incluindo, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o glicerilmonoestearato, o náilon, obuti- rato de acetato de celulose, o ácido d,l-polilático, a 1,6-hexanediamina, a dietilenotriamina, os amidos, os derivados de amidos, os monoglicerídeos acetilados, os coacervatos de gelatina, os copolímeros de poli(estireno-ácido maleico), a glicocera, a cera de castor, o álcool estearílico, o palmitoesteara- to de glicerol, o polietileno, o acetato de polivinila, o cloreto de polivinila, o 1,3-butileno-glicol-dimetacrilato, etilenoglicol-dimetacrilato e hidrogéis de me- tacrilato.

Deve-se compreender que os compostos usados na técnica da formulação farmacêutica geralmente servem a uma variedade de funções ou propósitos. Desta forma, caso um composto aqui citado seja mencionado apenas uma vez ou seja usado para definir mais de um termo aqui citado, não se deve interpretar que sua função ou propósito se limita somente àque- le ou àqueles propósitos ou funções.

As formas de dosagens da invenção podem apresentar marcas, cortes, sulcos letras e/ou numerais em sua superfície com propósitos deco- rativos, para identificação ou por outros motivos.

O comprimido em camadas pode receber um revestimento Analr- conforme comumente realizado na técnica a fim de oferecer o brilho, a cor, o gosto e outras características estéticas desejadas. Os materiais adequados para a preparação do revestimento final são bem-conhecidos na técnica, estando presentes em relatórios de muitas das referências citadas e aqui incorporadas na forma de referência.

Os materiais que são adequados para uso em revestimentos de liberação imediata ou liberação rápida incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, gomas polissacarídicas solúveis em água tais como a carragena, o fucoidano, a goma ghatti, o tragacanto, o arabinogalactano, a pectina, e a xantana; sais solúveis em água de gomas polissacarídicas tais como alginato de sódio, tragacantina sódica, e goma de gatato de sódio; hi- droxialquilcelulose solúvel em água na qual o grupamento alquila é ramifica- 25 do ou não e possui de 1 a 7 carbonos tal como a hidroximetilcelulose, a hi- droxietilcelulose, e a hidroxipropilcelulose; formadores de lâmina celulósicos sintéticos de baixo peso molecular solúveis em água tais como a metilcelulo- se e seus derivados celulósicos hidroxialquil metilcelulose tais como um membro selecionado do grupo consistindo da hidroxietil metilcelulose, hidro- xipropil metilcelulose, e da hidroxibutil metilcelulose; croscarmelose sódica; outros polímeros celulósicos tais como a carboximetilcelulose sódica; assim como outros materiais conhecidos por aqueles versados de forma ordinária na técnica. Outros materiais incluem a polivinilpirrolidona, o polivinil-álcool, o óxido de polietileno, uma mistura de gelatina e polivinilpirrolidona, a gelatina, a glicose, os sacarídeos, a povidona, a copovidona, o copolímero de polivi- nilpirrolidona-acetato de polivinila. O versado na técnica irá reconhecer que os materiais acima mencionados incluem polímeros formadores de película que não são materiais de controle da velocidade de liberação mesmo apesar de poderem apresentar a mesma funcionalidade química dos mesmos. Isto ocorre porque os polímeros formadores de película que não controlam a ve- locidade de liberação geralmente apresentam pesos moleculares mais bai- xos que o de outros polímeros formadores de película similares com pesos moleculares mais altos.

O revestimento de liberação imediata ou liberação rápida pode também incluir um material não-tóxico e inerte erodível e/ou solúvel em á- gua, que seja pelo menos parcialmente, e de maneira opcional substancial- mente completamente solúvel ou erodível em um ambiente de uso. Materiais exemplares são descritos nas Patentes U.S. As N0 4.576.604 para a Guittard e outros e N0 4.673.405 para a Guittard e outros, e N0 6.004.582 para a Fa- our e outros e no texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, 2o Edição. (A. Lieberman. ed. 1989, Mareei Dekker, Inc.), cujas importantes descobertas são aqui incorporadas como referência.

Um "revestimento resistente ao suco gástrico" ou um material de liberação retardada (revestimento) usado no comprimido em camadas da invenção irá possuir uma solubilidade ou erodibilidade limitada ou será inso- lúvel ou não-erodível em um primeiro fluido externo, ao mesmo tempo em que será solúvel e/ou erodível em um segundo fluido externo. Por exemplo, o material de liberação retardada pode ser insolúvel no fluido de um primeiro ambiente de uso, tal como o suco gástrico, os fluidos ácidos, ou os líquidos polares, e solúvel ou erodível no fluido de um segundo ambiente de uso, tal como o suco intestinal, os fluidos de pH substancialmente neutro ou básicos, ou os líquidos apolares. Conhece-se uma ampla variedade de outros materi- ais poliméricos que possuem várias destas propriedades associadas à solu- bilidade e que, portanto, podem ser utilizados. Tais outros materiais polimé- ricos incluem, na forma de exemplo e de forma não-limitante, o ftalato aceta- to de celulose (CAP)1 o trimelitato acetato de celulose (CAT)1 o ftalato de poli(acetato de vinila) (PVAP)1 o ftalato de hidroxipropil (HPMCP)1 o copolí- mero de poli(metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA)1 o copolímero de po- li(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), o copolímero de po- li(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), EUDRAGIT® L-30-D (MA-EA1 1:1), EU- DRAGIT® L-100-55 (MA-EA, 1:1), o succinato acetato de hidroxipropil metil- celulose (HPMCAS), COATERIC® (PVAP), AQUATERIC® (CAP), AQOAT® (HPMCAS) e combinações dos mesmos.

Um material polimérico opcional para o material/ revestimento de liberação retardada é um copolímero de poli(vinilpirrolidona)-acetato de vini- la, tal como o material provido pela BASF sob a sua marca registrada KOL-. LIDON VA64. Este pode ser misturado com outros excipientes tais como o estearato de magnésio, a povidona, a qual é provida pela BASF sob sua marca registrada KOLLIDON K 30, e a hidroxipropil metilcelulose, a qual é provida pela Dow sob sua marca registrada METHOCEL E-15. Os materiais podem ser preparados em soluções apresentando diferentes concentrações do polímero em conformidade com a viscosidade desejada para a solução. Por exemplo, uma solução aquosa a 10% P/V de KOLLIDON® K 30 possui uma viscosidade de em torno de 5,5-8,5 cps a 20°C, e uma solução aquosa a 2% P/V de METHOCEL® E-15 possui uma viscosidade de em torno de 13- 18 cps a 20°C.

A composição de liberação retardada pode também conter ou- tros materiais adequados que sejam substancialmente resistentes ao suco gástrico e que irão promover a liberação entérica. Estes materiais não se dissolvem, desintegram, ou sofrem alterações estruturais quando no estô- mago e durante o período de tempo que a forma de dosagem permanece no estômago. Materiais representativos que mantenham sua integridade no es- tômago podem conter um membro selecionado do grupo consistindo em (a) queratina, queratina sandáraca-tolu, salol (fenil salicilato), salol beta-naftil- benzoato e acetotanina, salol com bálsamo do Peru, salol com tolu, salol com goma mastic, salol e ácido esteárico, e salol e goma laca; (b) um mem- bro selecionado do grupo consistindo em proteína formalizada, gelatina for- malizada, e gelatina formalizada reticulada e resinas de intercâmbio; (c) um membro selecionado do grupo consistindo em ácido mirístico óleo de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteáric - sebo de ovelha, ácido esteárico- bálsamo de tolu, e ácido esteárico-óleo de castor; (d) um membro seleciona- do do grupo consistindo em goma laca, goma Iaca amonizada, goma Iaca amonizada-salol, goma laca-gordura de lã, goma laca-acetil álcool, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de tolu, e goma Iaca estearato de n-butila; (e) um membro selecionado do grupo consistindo em ácido abiético, abietato de metila, benzoina, bálsamo de tolu, sandáraca, mástique com tolu, e mástique com acetil álcool; (f) resinas acrílicas representadas pelos polímeros aniôni- cos sintetizados a partir do metacrilato ácido e éster metílico de ácido meta-. crílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico e alquil ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alquilacrílico e alquil ésteres de ácido alquilacrílico, resinas acrílicas tais como o copolímero de dimetilami- noetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilato com um peso molecular de 150.000, o copolímero 50:50 de ácido metacrílico-metilmetacrilato com um peso molecular de 135.000, o copolímero 30:70 de ácido metacrílico- metilmetacrilato com um peso molecular de 135.000, ácido metacrílico- dimetilaminoetil-metacrilato-etilacrilato com um peso molecular de 750.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato com um peso molecular de 1.000.000, e etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato com um peso molecular de 550.000; e, (g) uma composição entérica contendo um membro selecio- nado do grupo consistindo em ftalato de acetil celulósico, ftalato de celulósi- co de diacetila ftalato celulósico de triacetila, ftalato acetato de celulose, fta- lato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato acetato de celulose sódico, éster ftalato de celulose, éter ftalato de celulose, ftalato de metilcelulose, éster-éter ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropil celulose, sais alcalinos de ftalato acetato de celulose, sais alcalino-terrosos de ftalato acetato de celulose, sais de cálcio de ftalato acetato de celulose, sal de amônia de ftalato de hidroxi- propil metilcelulose, hexa-hidroftalato acetato de celulose, hexa-hidroftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato acetato de polivinila (tal como o SURE- TERIC® da Colorcon), dietilftalato de ftalato acetato de polivinila, ftalato de dibutila, ftalato de dialquila cuja alquila contém de 1 a 7 grupamentos alqui- Ias ramificados ou não, ftalatos de arila, e outros materiais conhecidos por aqueles de conhecimento ordinários na técnica.

Por "mudulador da velocidade de liberação" ou "material de con- trole da velocidade de liberação" entende-se um composto ou combinação de compostos que regulam ou controlam a liberação do agente ativo de uma composição ou camada de liberação prolongada. O modulador da velocida- de de liberação pode ser incluído na matriz de uma composição de liberação prolongada e/ou pode ser incluído em uma película (revestimento) envolven- do uma composição de liberação prolongada. Por exemplo, uma composição ou camada de liberação prolongada pode conter uma película de controle da velocidade de liberação e/ou um material de controle da velocidade de libe- ração embebido em sua matriz. O material de controle da velocidade de Iibe- ração irá auxiliar na liberação prolongada do agente terapêutico e pode coo- perar com outros componentes em uma formulação a fim de proporcionar a liberação retardada, prolongada, sincrônica, pH dependente, ou ainda con- trolada do agente terapêutico. Deve-se compreender que alguns dos agluti- nantes aqui mencionados podem também ser considerados modificadores da velocidade de liberação. Compostos exemplares adequados ao uso como moduladores da velocidade de liberação incluem, sem limitação, o HPMC (hidroxipropil metiIcelulose), o HPC (hidroxipropilcelulose), o PEO (poli(óxido de etileno)), o butirato acetato de celulose, o propionato acetato de celulose, o propionato de celulose, a carragenina, o acetato de celulose, o nitrato de celulose, a metilcelulose, a hidroxietil celulose, a etilcelulose, o acetato de polivinila, dispersões de látex, a acácia, o tragacanto, a goma guar, gelatina, cera, e combinações dos mesmos.

Outros polímeros adequados são excipientes bastante conheci- dos que são comumente utilizados no campo das formulações farmacêuti- cas, estando inclusos, por exemplo, no Remington's Pharmaceutical Scien- ces, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick e Arthur Commarata1 Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharma- ceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger1 Philadelphia, PA1 1983, pp. 592-638); A.T. Florence e D. Altwood, (Physicochemical Principies of Phar- macy, 2nd Edition, MacMiIIan Press, London, 1988, pp. 281-334. As descri- ções das referências aqui citadas são aqui incorporadas em sua totalidade como referência. Ainda há outros polímeros adequados, incluindo os políme- ros naturais solúveis em água, os polímeros semissintéticos solúveis em á- gua (tais como os derivados de celulose solúveis em água) e os polímeros sintéticos solúveis em água. Entre os polímeros naturais estão inclusos os polissacarídeos como os derivados da inulina, pectina, algina (por exemplo, o alginato de sódio) e da agar, e os polipeptídeos como a caseína e gelatina. Entre os polímeros semissintéticos estão inclusos derivados da celulose co* mo a metilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropil celulose, éteres mis- tos tal como a hidroxipropil metilcelulose e outros éteres mistos como a hi- droxietil etilcelulose e a hidroxipropil etilcelulose, o ftalato de hidroxipropil metilcelulose e a carboximetilcelulose e seus sais, especialmente a carboxi- metilcelulose sódica. Entre os polímeros semissintéticos estão inclusos os derivados do polioxietileno (polietileno glicóis) e os derivados de da polivinila (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e sulfonato de poliestireno), assim co- mo uma série de copolímeros do ácido acrílico (por exemplo, o carbômero). Há ainda outros polímeros naturais, semissintéticos e sintéticos aqui não nomeados que se enquadram aos critérios de solubilidade em água, aceita- bilidade farmacêutica e inatividade farmacológica os quais são similarmente considerados dentro do âmbito da presente invenção.

É possível adicionar solutos ao comprimido. Estes solutos po- dem ajudar tanto na suspensão quanto na dissolução do fármaco. Há entre os exemplos de soluto compostos orgânicos e inorgânicos tais como sais, ácidos, bases, agentes quelantes, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfito de sódio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, Iactato de cálcio, d-manitol, uréia, ácido tartárico, rafinose, sacarose, mono-hidrato de alfa-d-lactose, glicose, combinações dos mesmos e outros materiais simila- res ou equivalentes que são amplamente conhecidos na técnica.

Em ensaios de dissolução padrão, os valores podem variar am- plamente dependendo das condições empregadas. Mais além, os valores podem apresentar um desvio padrão absoluto (DPA) de ±10%, ±5% ou ±3% em cada ponto de tempo dado.

A amantadina pode ser administrada a pacientes com Mal de Parkinson em estado avançado como terapia complementar (somada ou em combinação) à terapia com Ievodopa no tratamento das discinesias. Por e- xemplo, A Publicação Internacional PCT N0 W004/087116 para Vergez e outros descreve um estudo controlado de fase II, duplo cego realizado a fim de avaliar o impacto da combinação da amantadina com o citalopram no es- core UPDRS de pacientes sofrendo de flutuações motoras. O estudo apre- sentou claras evidências de que a adição da amantadina ao tratamento com a levodopa produziu melhoras significativas em todos os escores de flutua- ções motoras (UPDRS e AIMS) nos pacientes com flutuação.

O Exemplo 1 descreve um exemplar de comprimido em cama- das contendo um núcleo osmótico que provê a ER de amantadina, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 5, 6, e 7 descrevem um perfil de liberação para for- mulações preparadas conforme descrito no Exemplo 1. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N mantido a temperatura de 37±0,5°C. As amostras foram testadas por cromatografia líquida de alta pressão. O perfil de liberação da amantadina nos comprimidos em camadas do Exemplo 1 é descrito a seguir e descrito na Figura 5. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 40</column></row><table>

O perfil de liberação da Ievodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 1 é descrito na Figura 6 e descrito a seguir. Ó tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 1 é descrito na Figura 7 e descrito a seguir. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 41</column></row><table>

O Exemplo 2 descreve um exemplar de um comprimido em ca- madas contendo um núcleo revestido resistente ao suco gástrico que provê um liberação prolongada e retardada da levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo amantadina sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo revesti- do resistente ao suco gástrico.

As Figuras 8, 9, e 10 descrevem um perfil de liberação para for- mulações preparadas conforme descrito no Exemplo 2. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, primeiro em 700 ml de HCI a 0,1 N mantido a uma temperatura de 37±0,5°C, durante 1 hora, e então em 900 ml de solução tampão fosfato de pH 6 com 0,5-1% de tween 80 ou de Iauril sulfato de sódio. As amostras foram testadas por cromatogra- fia líquida de alta pressão. O perfil de liberação da amantadina nos compri- midos em camadas do Exemplo 2 é descrito a seguir e descrito na Figura 8. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicial- mente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 41</column></row><table> O perfil de liberação da Ievodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 2 é descrito a seguir e descrito na Figura 9. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 2 é descrito a seguir e descrito na Figura 10. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O Exemplo 7 descreve um exemplar de um comprimido em ca- madas contendo um núcleo matricial que provê a ER de amantadina, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo matricial.

As Figuras 11, 12, e 13, descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 7. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de liberação da amantaclina nos comprimidos em camadas do Exemplo 7 é descrito na Figura 11 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da Ievodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 7 é descrito na Figura 12 e descrito a seguir. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 7 é descrito na Figura 13 e descrito a seguir. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 44</column></row><table>

As medicações para as quais há o maior número de evidências no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (GAD) são as ben- zodiazepinas, incluindo uma nova formulação de longa atuação do alprazo- lam. Estes fármacos apresentam uma baixa incidência de efeitos colaterais, mas podem causar dependência física, retraimento e sedação. Os antide- pressivos também são eficazes no tratamento da GAD, mas agem de forma menos rápida que as benzodiazepinas (Rickels e outros, J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 14:9-16). A combinação da venlafaxina com o alprazolam pode levar a um aumento na melhora em pacientes não responsivos a uma das abordagens isoladamente; e a adição de ondansetron à combinação pode ajudar a evitar a interrupção do tratamento devido às náuseas comu- mente causadas pela venlafaxina.

O Exemplo 3 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo osmótico que provê a CR de venlafaxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo alprazolam sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 14, 15, e 16 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 3. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N com 0,1% de tween, mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de liberação da venlafaxina nos comprimidos em camadas do Exemplo 3 é descrito na Figura 14 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 45</column></row><table>

O perfil de liberação do ondasentron nos comprimidos em ca- madas do Exemplo 3 é descrito na Figura 15 e descrito a ,seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação do alprazolam nos comprimidos em cama- das do Exemplo 3 é descrito na Figura 16 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 45</column></row><table> O Exemplo 8 descreve um comprimido em camadas contendo uma cápsula contendo comprimidos micro-osmóticos de CR de venlafaxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo alprazolam sobrepostas a e nas faces opostas da cápsula.

As Figuras 17, 18, e 19 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 8. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N com 0,1% de tween a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C.

O perfil de liberação da venlafaxina nos comprimidos em camadas do Exemplo 8 é descrito na Figura 17 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em urp.. ambiente aquoso.

<table>table see original document page 46</column></row><table>

O perfil de liberação do ondasentron nos comprimidos em ca- madas do Exemplo 8 é descrito na Figura 18 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 46</column></row><table> O perfil de liberação do alprazolam nos comprimidos em cama- das do Exemplo 8 é descrito na Figura 19 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 47</column></row><table>

A coadministração da Ievodopa e da carbidopa pode ser usada no tratamento do Mal de Parkinson. Os exemplos de agentes ativos que po- dem funcionar de forma a aumentar ou melhorar o tratamento ou as condi- ções associadas ao Mal de Parkinson incluem a selegilina, os inibidores da COMT tais como a entacapona ou a tolcapona, e os agonistas da dopamina tais como a bromocriptina, o ropinirol, a pergolida, a rotigotina, ou o prami- pexol, assim como moduladores da motilidade estomacal tais como a mosa- prida ou a domperidona. Estes agentes ativos podem ser usados isolada- mente ou em combinação com um, dois, três ou mais agentes ativos.

O Exemplo 4 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo osmótico que provê a CR do ropinirol, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER con- tendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 20, 21, e 22 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 4. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de liberação do ropinirol nos comprimidos em camadas do Exemplo 4 é descrito na Figu- ra 20 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 48</column></row><table>

O perfil de liberação da Ievodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 4 é descrito na Figura 21 e descrito a seguir. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em. um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 4 é descrito na Figura 22 e descrito a seguir. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 48</column></row><table> A combinação de um antipsicótico atípico a um inibidor da recap- tação de serotonina no tratamento de transtornos depressivos graves pode ajudar a trazer maior alívio do que o emprego de somente um agente antip- sicótico atípico. A combinação da venlafaxina à quetiapina pode levar a um aumento na melhora nos pacientes não responsivos a uma abordagem de tratamento isoladamente; e a adição do ondansetron à combinação pode ajudar na prevenção da interrupção do tratamento em função das náuseas comumente causadas pela venlafaxina.

O Exemplo 5 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo osmótico que provê a CR de venlafaxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo quetiapina sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 23, 24, e 25 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 5. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de liberação da venlafaxina nos comprimidos em camadas do Exemplo 5 é descrito na Figura 23 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 49</column></row><table>

O perfil de liberação do ondasentron nos comprimidos em ca- madas do Exemplo 5 é descrito na Figura 24 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 50</column></row><table>

O perfil de liberação da quetiapina nos comprimidos em cama- das do Exemplo 5 é descrito na Figura 25 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 50</column></row><table>

O uso da quetiapina no tratamento de episódios maníacos agu- dos associados ao transtorno bipolar I, seja como monoterapia ou como te- rapia adjunta às terapias com estabilizadores do humor como o lítio ou o di- valproex. A combinação da quetiapina a ambos, o lítio e o divalproex, pode proporcionar uma abordagem mais eficaz para o tratamento dos episódios maníacos agudos.

O Exemplo 6 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo osmótico que provê a ER de lítio, e uma camada externa de IR ou RR contendo quetiapina e uma camada externa de ER contendo divalproex sódico sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 26, 27, e 28 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 6. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de liberação do lítio nos comprimidos em camadas do Exemplo 6 é descrito na Figura 26 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da quetiapina nos comprimidos em cama- das do Exemplo 6 é descrito na Figura 27 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocadef em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação do divalproex sódico nos comprimidos em camadas do Exemplo 6 é descrito na Figura 28 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colo- cado em um ambiente aquoso.

<table>table see original document page 51</column></row><table> O Exemplo 9 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo revestido resistente ao suco gástrico que provê uma liberação prolongada da levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo car- bidopa, e uma camada externa de ER contendo entacapona sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo revestido em material resistente ao suco gástri- co.

As Figuras 29, 30, e 31 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 9. O perfil de libera- ção da entacapona nos comprimidos em camadas do Exemplo 9 é descrito a seguir e descrito na Figura 29. O teste in vitro é realizado com aparelhos de dissolução USP tipo III, em 250 ml de solução tampão fosfato USP de pH 6,8 com 1% de tween. As amostras foram testadas por cromatografia líquida de. alta pressão. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimi- do é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da levodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 9 é descrito a seguir e descrito na Figura 30. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, primeiro em 900 ml de HCI a 0,1 N mantido a uma temperatura de 37±0,5°C, durante 1 hora, e então o meio é ajustado para pH 6 com 1% de tween. As amostras foram testadas por cromatografia líquida de alta pressão. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um am- biente aquoso. <table>table see original document page 53</column></row><table>

O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 9 é descrito a seguir e descrito na Figura 31. O tempo é mensu- rado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O Exemplo 10 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo revestido resistente ao suco gástrico que provê uma liberação prolongada e retardada de levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo enta- capona sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo revestido resistente ao suco gástrico.

As Figuras 32, 33, e 34 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 10. O perfil de libe- ração da entacapona nos comprimidos em camadas do Exemplo 10 é des- crito a seguir e descrito na Figura 32. O teste in vitro é realizado com apare- lhos de dissolução USP tipo III, em 250 ml de solução tampão fosfato USP pH 6,8 com 1% de tween. As amostras foram testadas por cromatografia líquida de alta pressão. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da Ievodopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 10 é descrito a seguir e descrito na Figura 33. O teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, primeiro em 900 ml de HCI a 0,1 N mantido a uma temperatura de 37±0,5°C, durante 1 hora, e então o meio é ajustado a um pH 6 com 1% de tween. As amostras foram testadas por cromatografia líquida de alta pressão. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um am- biente aquoso.

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O perfil de liberação da carbidopa nos comprimidos em camadas do Exemplo 10 é descrito a seguir e descrito na Figura 34. O tempo é men- surado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 55</column></row><table>

O naproxeno é um ácido arilacético com propriedades analgési- cas e antipiréticas pertencente ao grupo dos antiinflamatórios não esteroides (NSAIDs). O mecanismo de ação está relacionado à inibição da síntese de prostaglandina. A ergotamina é um agente bloqueador alfa-adrenérgico corri um efeito estimulante direto sobre os músculos lisos dos vasos sangüíneos cranianos e periféricos, produzindo a depressão dos centros vasomotores centrais. A domperidona é um agente bloqueador dos receptores da dopa- mina que não cruza a barreira hematoencefálica e cuja ação na zona de ati- vação química do vômito produz um efeito antiemético. A combinação do naproxeno à ergotamina e à domperidona proporcionaria um tratamento sin- tomático para os ataques agudos de enxaqueca, baseado em uma dose consistente de um analgésico, tal como o naproxeno, cujo efeito será aditi- vado pelas propriedades vaso constritoras de um alcalóide de ergot, tal co- mo a ergotamina. É provável que a co-administração de um fármaco anti- emético, tal como a domperidona, que também aumenta a motilidade esto- macal, provavelmente facilite a absorção de outros fármacos e, simultanea- mente, diminua sintomas associados à enxaqueca tais como náuseas e vô- mito, auxiliando no alívio do ataque.

O Exemplo 11 descreve um comprimido em camadas contendo um núcleo osmótico que provê a ER de domperidona, e uma camada exter- na de IR ou RR contendo ergotamina e uma camada externa de ER conten- do naproxeno sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

As Figuras 35, 36, e 37 descrevem um perfil de liberação para formulações preparadas conforme descrito no Exemplo 11.0 teste in vitro foi realizado com um aparelho de dissolução USP Tipo II, em 900 ml de HCI a 0,1 N a 50 rpm mantido a uma temperatura de 37±0,5°C. O perfil de libera- ção da domperidona nos comprimidos em camadas do Exemplo 11 é descri- to na Figura 35 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação da ergotamina nos comprimidos em cama- das do Exemplo 11 é descrito na Figura 36 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso.

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O perfil de liberação do naproxeno nos comprimidos em cama- das do Exemplo 11 é descrito na Figura 37 e descrito a seguir. O tempo é mensurado a partir do instante em que o comprimido é inicialmente colocado em um ambiente aquoso. <table>table see original document page 57</column></row><table>

Deve-se considerar que os exemplos a seguir não esgotam as possibilidades da invenção, sendo meramente ilustrativos de algumas pou- cas modalidades contempladas pela presente invenção. Os métodos aqui descritos podem ser seguidos para se preparar comprimidos em conformi- dade com a invenção.

Exemplo 1

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico (composição contendo fármaco intermediária) que provê a ER de amantadina, e uma camada ex- terna de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmóti- co. Abaixo se descreve um exemplo de formulação.

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O cloridrato de amantadina, o diluente 1, o diluente 2, e um aglu- tinante são em primeiro lugar peneirados individualmente para se obtê-los em um tamanho uniforme com um Quadro Comil a menos de 500 rpm, e então são misturados com o agente osmótico previamente moído usando um Fitz Mill com uma tela de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um mistura- dor de granulação por até 5 minutos a fim de formar uma mistura em pó ho- mogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alte- rar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é passada através de um Quadro Comil a uma velocidade inferior a 500 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umi- dade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991p a menos de 2.000 rpm para redução do ta- manho. Então, uma mistura com um deslizante e um lubrificante, previamen- te peneirada com uma malha de 60 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 5 minutos. A mistura resultante é comprimida em um compressor com socadores de 7 a 10 mm de diâmetro para formar núcleos sem revesti- mento.

Uma composição da membrana semipermeável é preparada da seguinte maneira: o éster de celulose 1, o éster de celulose 2, e um plastici- zante de baixo peso molecular são misturados em acetona e purificados com água. A mistura é então pulverizada sobre os núcleos sem revestimento pa- ra que se obtenham núcleos revestidos. A faixa de peso da membrana se-~ mipermeável está aproximadamente entre 8 e 20 mg. Os núcleos revestidos são então perfurados com um equipamento de laser para formar pelo menos uma passagem com de 0,2-0,8 mm de diâmetro.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a levodopa, a carbidopa, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de me- xê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grâ- nulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grâ- nulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada ER (camada B) é preparada da se- guinte maneira: a levodopa e o polímero de ER são em primeiro lugar penei- rados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgânico previamente moídos usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de me- xê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grâ- nulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grâ- nulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o plasticizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha a composição da camada de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremónha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 200 a 850 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 150 a 800 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 2

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico (composição contendo fármaco intermediária exemplar) que provê uma liberação retardada e prolongada da levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo amantadina sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

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A composição nuclear de ER é preparada da seguinte maneira: a levodopa e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individu- almente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então mis- turados com diluente, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos. A mistura final é comprimida para proporcionar os núcleos.

A composição de revestimento entérico é preparada da seguinte maneira: o polímero de película entérica, e o plasticizante são misturados em água purificada para que se forme uma suspensão polimérica. Esta sus- pensão é pulverizada sobre os núcleos em uma bandeja perfurada para se obter os núcleos revestidos em material resistente ao suco gástrico.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a levodopa, a carbidopa, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante, e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μηι, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de me- xê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grâ- nulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grâ- nulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 µm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada de ER (camada B) é preparada da seguinte maneira: a amantadina e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 µm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgâ- nico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado atra vés da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 µm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para se obter uma composição de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos revestidos em material resistente ao suco gástri- co secos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primei- ramente preenchida com de 200 - 830 mg de composição de IR/RR, e então o núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico é expelido na pri- meira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 200 - 860 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos pa- ra que se obtenham os comprimidos em camadas. Exemplo 3

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico que provê a CR de venla- faxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo alprazolam sobrepostas a e nas faces o- postas do núcleo osmótico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

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O cloridrato de venlafaxina, o diluente, e o aglutinante, são em primeiro lugar peneirados individualmente para se obtê-los em um tamanho uniforme usando um Quadro Comil a menos de 1.000 rpm, sendo então mis- turados com o sal osmótico previamente moído usando um Fitz Mill com' uma tela 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um misturador de granulação por até 25 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O pro- cesso de granulação é iniciado pela adição de uma solução que contém um plasticizante de baixo peso molecular e um plasticizante de peso molecular mais alto em água purificada para grânulos. A granulação úmida é passada através de um quadro Comil a uma velocidade inferior a 1000 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991p a menos de 2.000 rpm para redução do tamanho. Então, uma mistura de deslizante e lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 100 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 15 minutos. A mistura resultante é comprimida em um compressor com socadores de 8,0 mm de diâmetro para formar núcleos sem revestimento.

Uma composição de membrana semipermeável é preparada da seguinte maneira: o éster de celulose, e o plasticizante de baixo peso mole- cular são misturados em uma mistura de solventes. A mistura é então pulve- rizada sobre os núcleos sem revestimento para que se obtenham núcleos revestidos. Os núcleos revestidos são então perfurados com um equipamen- to de· laser para formar pelo menos uma passagem com de 0,2-0,8 mm de diâmetro. A composição de liberação rápida ou imediata (camada A) é preparada da seguinte maneira: O ondansetron, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é ini- ciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho-

Então, o deslizante, o lubrificante e a outra metade do desintegrante, previ- amente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e mis- turados por em torno de 5 minutos.

A composição da camada de liberação prolongada (camada B) é preparada da seguinte maneira: o alprazolam e o polímero de ER são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgânico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação foi inicia- do pela adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o plasticizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 100 - 500 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 100 - 540 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 4

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico que provê a CR do ropini- rol, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopá/carbidopa e uma camada externa de ER contendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opos- tas do núcleo osmótico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table>

O Ropinirol, o diluente 1, ο diluente 2, e ο aglutinante, são em primeiro lugar peneirados individualmente até que se os obtenha em tama- nhos uniformes usando um quadro Comil a menos de 500 rpm, sendo então misturados com o agente osmótico previamente moído usando um Fitz Mill com uma tela 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um misturador de granu- lação por até 5 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purifi- cada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a con- sistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é passada através de um quadro Comil a uma velocidade inferior a 500 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umidade. Posteri- ormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991p a menos de 2.000 rpm para redução do tamanho. Então, uma mistura de deslizante e lubrificante, previamente peneirada com uma malha de 60 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 5 minutos. A mistura resultante é comprimida em um compressor com socadores de 7 a 10 mm de diâmetro para formar núcleos sem revestimento.

Uma composição de membrana semipermeável é preparada da seguinte maneira: o éster de celulose 1, o éster de celulose 2, e o plastici- zante de baixo peso molecular são misturados em acetona e purificados com água. A mistura é então pulverizada sobre os núcleos sem revestimento pa- ra que se obtenham núcleos revestidos. A faixa de peso da membrana se- mipermeável está aproximadamente entre 8 e 20 mg. O revestimento de membrana de cada núcleo é então perfurado com um equipamento de laser para que se forme pelo menos uma passagem com de 0,2 a 0,8 mm através do revestimento semipermeável.

A composição de liberação rápida ou imediáta (camada A), é preparada da seguinte maneira: a levodopa, a carbidopa, o diluente 1, o di- luente 2, o aglutinante e metade do desintegrante são em primeiro lugar pe- neirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante e a outra metade do desintegrante, previ- amente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e mis- turados por em torno de 5 minutos.

A composição da camada de liberação prolongada (camada B) é preparada da seguinte maneira: a levodopa e o polímero de ER são em pri- meiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2, e um sal inorgânico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μιτι a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o desli- zante, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minu- tos.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremoríha (primeira posi? ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 200 - 830 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 150 - 800 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 5

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico que provê a CR de venla- faxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo quetiapina sobrepostas a e nas faces opos- tas do núcleo osmótico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>

O cloridrato de venlafaxina, um diluente, e um aglutinante, são em primeiro lugar peneirados individualmente até que se os obtenha em ta- manhos uniformes usando um quadro Comil a menos de 1.000 rpm, sendo então misturados com um agente osmótico previamente moído usando um Fitz Mill com uma tela 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um misturador de granulação por até 25 minutos a fim de formar uma mistura em pó homo- gênea. O processo de granulação é iniciado pela adição de uma solução contendo um plasticizante de baixo peso molecular e um plasticizante de peso molecular mais alto em água purificada para grânulos. A granulação úmida é passada através de um quadro Comil a uma velocidade inferior a 1000 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umi- dade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991p a menos de 2.000 rpm para redução do ta- manho. Então, uma mistura com um deslizante e um lubrificante, previamen- te peneirados através de uma tela de 100 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 15 minutos. A mistura resultante é comprimida em um com- pressor com socadores de 8,0 mm de diâmetro para formar núcleos „serp revestimento.

Uma composição de membrana semipermeável é preparada da seguinte maneira: o éster de celulose, e um plasticizante de baixo peso mo- lecular são misturados em uma mistura de solventes. A mistura é então pul- verizada sobre os núcleos sem revestimento para que se obtenham núcleos revestidos. Os núcleos revestidos são então perfurados com um equipamen- to de laser para formar pelo menos uma passagem com de 0,2-0,8 mm de diâmetro.

A composição de liberação rápida ou imediata (camada A) é preparada da seguinte maneira: o ondansetron, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μιτι, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é ini- ciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μιη a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previ- amente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e mis- turados por em torno de 5 minutos.

A composição da camada de liberação prolongada (camada B) é preparada da seguinte maneira: a quetiapina e o polímero de ER são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgânico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o desli- zante, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minu- tos.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 100 - 500 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 150 - 800 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 6

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico que provê a ER de lítio, e uma camada externa de IR ou RR contendo quetiapina e uma camada ex- terna de ER do divalproex sódico sobrepostas a e nas faces opostas do nú- cleo osmótico. Abaixo se descreve um exemplo de formulação.

<table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table>

O lítio, o diluente 1, o diluente 2, e um aglutinante, são em pri- meiro lugar peneirados individualmente até que se os obtenha em tamanhos uniformes usando um quadro Comil a menos de 500 rpm, sendo então mis- turados com cloreto de sódio previamente moído usando um Fitz Mill com uma tela 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um misturador de granulação por até 5 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O proces- so de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é passada através de um quadro Comil a uma velocidade inferior a 500 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991p a menos de 2.000 rpm para redução do tamanho. Então, uma mistura de deslizante e lubrificante, previamente peneirada com uma malha de 60 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 5 minutos. A mistura resul- tante é comprimida em um compressor com socadores de 7 a 10 mm de di- âmetro para formar núcleos sem revestimento.

A composição de liberação rápida ou imediata (camada A) é preparada da seguinte maneira: a quetiapina, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante, e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 um, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é ini- ciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previ- amente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e mis- turados por em torno de 5 minutos.

A composição da camada de liberação prolongada (camada B) é preparada da seguinte maneira: o divalproex sódico e o polímero de ER são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 um, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2, e um sal inorgânico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é ini- ciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Pos- teriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 150 - 800 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 350 - 880 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 7

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um núcleo matricial (uma composição contendo fármaco intermediária exemplar) que provê a ER de amarítadina, e uma Ca7 mada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada ex- terna de ER contendo Ievodopa sobrepostas a e nas faces opostas do nú- cleo matricial. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>

O cloridrato de amantadina, o diluente, e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados em um granulador de alto corte por até de 6-8 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de gra- nulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos in- gredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é peneirada com uma tela de #10 mesh, sendo então seca em um leito fluidizado a 50°C du- rante de 30-40 minutos para redução da umidade. Posteriormente, os grânu- los secos são moídos em um moinho cônico com uma tela de 040G para redução do tamanho. Então, uma mistura de deslizante e lubrificante, previ- amente peneirada com uma malha de 60 mesh, e o agente hidrofílico é adi- cionada e misturada por em torno de 5 minutos. A mistura resultante é com- primida em uma prensa rotatória de comprimidos com socadores com de 7 a 8 mm de diâmetro para formar os núcleos matriciais.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a levodopa, a carbidopa, o diluente, o aglutinante e metade do de- sintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados em um mistura- dor de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granula- ção úmida é seca em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da úmida- de. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante, e a outra metade do desinte- grante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adi- cionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada de ER (camada B) é preparada da seguinte maneira: a Ievodopa e o polímero de ER são em primeiro lugar pe- neirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados com o diluente em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à misr tura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em üm leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moi- nho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o plasticizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha a composição da camada de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de ER é colocada na primeira tremonha (primeira posição preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de IR/RR é coloca- da na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de com- primidos, e os núcleos matriciais são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 150 - 320 mg da com- posição de ER1 quando então os núcleos matriciais são expelidos na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 190 - 350 mg da composição de IR/RR, e por fim todos os componentes são compri- midos para que se obtenham os comprimidos em camadas. Exemplo 8

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo uma cápsula (uma composição contendo fármaco intermediária exemplar) contendo comprimidos micro-osmóticos de CR de venlafaxina, e uma camada externa de IR ou RR contendo ondansetron e uma camada externa de ER contendo alprazolam sobrepostas a e nas faces opostas da cápsula. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

O cloridrato de venlafaxina, o agente osmótico, e o aglutinante, são misturados em um misturador de granulação a fim de formar uma mistu- ra em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado com a adição de uma solução de plasticizante em água purificada à mistura em pó. A granu- lação úmida é então seca a 40-50°C por 3 horas. Posteriormente, os grânu- los secos são peneirados e então misturados com o deslizante e o lubrifican- te, previamente peneirados através de uma tela de 100 mesh. A mistura re- sultante é comprimida em um compressor com socadores com de 3,0 a 4,0 mm de diâmetro para que se obtenham microcomprimidos de 34 - 50 mg cada.

Uma composição de membrana é preparada da seguinte manei- ra: o éster de celulose, e o plasticizante são misturados em uma mistura de solventes. A mistura é pulverizada sobre os microcomprimidos para que se- jam obtidos comprimidos micro-osmóticos. As cápsulas duras de gelatina são preenchidas com 7 comprimidos micro-osmóticos cada.

A composição de liberação rápida ou imediata (camada A) é preparada da seguinte maneira: o ondansetron, o diluente, o aglutinante, e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de me- xê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grâ- nulos. A granulação úmida é seca em um leito fluidizado a 40-60°C para re- dução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 µm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos.

A composição da camada de liberação prolongada (camada B) é preparada da seguinte maneira: o alprazolam e o polímero de ER são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μιτι, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2, e um sal inorgânico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação foi inicia- do pela adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pane de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utili- zando um moinho rotatório com uma tela de 1575 µm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o plasticizante e o lubrifican- te, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adiciona- dos e misturados por em torno de 5 minutos.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e as cápsulas duras de gelatina são colocadas em um distribu- idor interno. A matriz é primeiramente preenchida com de 60 - 255 mg da composição de IR/RR, e então as cápsulas de gelatina dura são expelidas na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 60 - 350 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 9

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico que provê uma liberação retardada e prolongada da levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo carbidopa e uma camada ex- terna de ER contendo entacapona sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table>

A composição nuclear de ER é preparada da seguinte maneira: a Ievodopa e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individu- almente em um moinho rotatório com uma tela de 991 um, sendo então misturados com diluente, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos. A mistura final é comprimida para proporcionar os núcleos. A composição de revestimento entérico é preparada da seguinte maneira: o polímero de película entérica, e o plasticizante são misturados em água purificada para que se forme uma suspensão polimérica. Esta sus- pensão é pulverizada sobre os núcleos em uma bandeja perfurada para que se obtenham núcleos revestidos em material resistente ao suco gástrico.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a carbidopa, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante, e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moi- nho rotatório com uma tela de 991 um, sendo então misturados em um mis- turador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granula- ção úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada de ER (camada B) é preparada da seguinte maneira: a entacapona e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgâr nico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado atra- vés da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos revestidos em material resistente ao suco gástri- co secos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primei- ramente preenchida com de 100 - 430 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico é expelido na pri- meira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 250 - 900 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos pa- ra que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 10

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico que provê uma liberação retardada e prolongada da levodopa, e uma camada externa de IR ou RR contendo levodopa/carbidopa e uma camada externa de ER contendo entacapona sobrepostas a e nas faces o- postas do núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico. Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table>

A composição nuclear de ER é preparada da seguinte maneira: a levodopa e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individu- almente em um moinho rotatório com uma tela de 991 μm, sendo então misturados com diluente, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos. A mistura final é comprimida para proporcionar os núcleos. A composição de revestimento entérico é preparada da seguinte maneira: o polímero de película entérica, e o plasticizante são misturados em água purificada para que se forme uma suspensão polimérica. Esta sus- pensão é pulverizada sobre os núcleos em uma bandeja perfurada para que sejam obtidos núcleos revestidos em material resistente ao suco gástrico.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a levodopa1 a carbidopa, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante, e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de me- xê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grâ- nulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grâ- nulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada de ER (camada B) é preparada da seguinte maneira: a entacapona e o polímero de CR são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgâ- nico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado atra- vés da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 μm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te, o plasticizante, e o lubrificante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremonha (primeira posi- ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos revestidos em material resistente ao suco gástri- co secos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primei- ramente preenchida com de 200 - 830 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo revestido em material resistente ao suco gástrico é expelido na pri- meira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 250 - 900 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos pa- ra que se obtenham os comprimidos em camadas.

Exemplo 11

O procedimento a seguir é utilizado para preparar um comprimi- do em camadas contendo um dispositivo osmótico (composição contendo fármaco intermediária) que provê a ER de domperidona, e uma camada ex- terna de IR ou RR contendo ergotamina e uma camada externa de ER con- tendo naproxeno sobrepostas a e nas faces opostas do núcleo osmótico.

Uma formulação exemplar é descrita abaixo.

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A domperidona, o diluente 1, ο diluente 2, e um aglutinante, são em primeiro lugar peneirados individualmente até que se os obtenha em ta- manhos uniformes usando um quadro Comil a menos de 500 rpm, sendo então misturados com o agente osmótico previamente moído usando um Fitz Mill com uma tela 0020-0069 a menos de 8000 rpm, em um misturador de granulação por até 5 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogê- nea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmi- da é passada através de um quadro Comil a uma velocidade inferior a 500 rpm, e então é seca em um leito estático a 50°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um quadro Comil com uma tela de R991m a menos de 2.000 rpm para redução do tamanho. Então, uma mistura com um deslizante e um lubrificante, previamente penei- rados com uma malha de 60 mesh, é adicionada e misturada por em torno de 5 minutos. A mistura resultante é comprimida em um compressor com socadores com de 6-10 mm de diâmetro para formar núcleos sem revesti- mento.

Uma composição de membrana semipermeável é preparada da seguinte maneira: o éster de celulose 1, o éster de celulose 2, e um plastici- zante de baixo peso molecular são misturados em acetona e purificados com água. A mistura é então pulverizada sobre os núcleos sem revestimento pa- ra que se obtenham núcleos revestidos. A faixa de peso da membrana se- mipermeável está aproximadamente entre 10 e 40 mg. Os núcleos revesti- dos são então perfurados com um equipamento de laser para formar pelo menos uma passagem com de 0,2-0,8 mm de diâmetro.

A composição de IR/RR (camada A) é preparada da seguinte maneira: a ergotamina, o diluente 1, o diluente 2, o aglutinante e metade do desintegrante são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moi- nho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados em um mis- turador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado através da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granula- ção úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizante, o lubrificante, e a outra metade do desintegrante, previamente peneirados através de uma tela de 30 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha uma composição de IR/RR.

A composição da camada de ER (camada B) é preparada da seguinte maneira: o naproxeno e o polímero de ER são em primeiro lugar peneirados individualmente em um moinho rotatório com uma tela de 991 pm, sendo então misturados com o diluente 1, o diluente 2 e um sal inorgâ- nico previamente moído usando um moinho de martelo com uma tela de 0020, em um misturador de granulação por até 10 minutos a fim de formar uma mistura em pó homogênea. O processo de granulação é iniciado atra- vés da adição gradual de água purificada à mistura em pó, sem que se pare de mexê-la, a fim de alterar a consistência dos ingredientes em pó seco para grânulos. A granulação úmida é seca em um leito estático a 50-70°C ou em um leito fluidizado a 40-60°C para redução da umidade. Posteriormente, os grânulos secos são moídos utilizando um moinho rotatório com uma tela de 1575 pm a menos de 1200 rpm para redução do tamanho. Então, o deslizan- te e lubrificante, previamente peneirada com uma malha de 60 mesh, são adicionados e misturados por em torno de 5 minutos para que se obtenha a composição da camada de ER.

Os comprimidos em camadas são fabricados da seguinte manei- ra: a composição de IR/RR é colocada na primeira tremoriha (primeira posir ção preenchida) da máquina de comprimidos, a composição de ER é colo- cada na segunda tremonha (segunda posição preenchida) da máquina de comprimidos, e os núcleos osmóticos são colocados no distribuidor interno de núcleos. A matriz é primeiramente preenchida com de 150 - 550 mg da composição de IR/RR, e então o núcleo osmótico é expelido na primeira composição. Depois disto a matriz é preenchida com de 150 - 900 mg da composição de ER e por fim todos os componentes são comprimidos para que se obtenham os comprimidos em camadas.

O que antecede é uma descrição detalhada de certas modalida- des da invenção. Sabe-se que se pode operar alterações nas modalidades descritas sem que se fuja ao escopo da invenção, e que modificações óbvias irão ocorrer àquelas pessoas versadas na técnica. Aqueles versados na téc- nica deverão, à luz da presente descrição, apreciar que muitas alterações podem ser feitas em modalidades específicas aqui descritas de forma que ainda se obtenham resultados similares ou aproximados sem que se fuja ao escopo da invenção. Todas as modalidades aqui descritas e reivindicadas podem ser realizada e executadas sem experimentações desnecessárias à luz da presente descrição.

Claims

1. Comprimido de liberação combinada, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma primeira composição contendo fármaco com- primida de rápida liberação compreendendo pelo menos um fármaco; b) uma segunda composição contendo fármaco comprimida de liberação prolongada contendo fármaco compreendendo pelo menos um fármaco e um modifica- dor da velocidade de liberação; e c) uma composição contendo fármaco in- termediária de liberação prolongada pré-formada e revestida em filme com- preendendo um núcleo contendo fármaco cercado por um revestimento; on- de a primeira composição comprimida e a segunda composição comprimida estão uma em oposição à outra, estão em contato direto com e dispostas sobre as faces ou superfícies opostas da composição contendo fármaco in- termediária, de forma que o comprimido ofereça três diferentes perfis de libe- ração de agentes ativos.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada, pré-formada e revestida em filme é um dispositivo osmótico con- tendo um núcleo revestido por uma membrana que possui uma passagem pré-formada através dela.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que membrana é uma membrana semipermeável, uma mem- brana microporosa, ou uma membrana impermeável.

4. Comprimido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a passagem pré-formada não é tamponada.

5. Comprimido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a passagem pré-formada é tamponada pela primeira ou se- gunda composição comprimida, e liberação inicial do fármaco no núcleo.

6. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada pré-formada e revestida em filme é uma invólucro contendo uma cápsula encerrando uma composição contendo fármaco.

7. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cápsula contém pelo menos uma passagem pré-formada.

8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a cápsula é erodível, intumescível, degradável e/ou solúvel em meio aquoso.

9. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cápsula é erodível, intumescível, degradável e/ou solúvel em meio aquoso e a composição contendo fármaco contém ainda um modi- ficador da velocidade de liberação.

10. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cápsula é uma cápsula para o controle da velocidade de liberação.

11. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a cápsula não é uma cápsula para o controle da velocidade de liberação e a composição contendo fármaco dentro da cápsula contém um material mudulador da velocidade de liberação.

12. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo fármaco intermediária de liberação prolongada pré-formada revestida em filme é um núcleo revestido resistente ao suco gástrico contendo um revestimento resistente ao suco gástrico em torno de uma composição contendo fármaco.

13. Comprimido de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que núcleo contém um material para o controle de velociade de liberação.

14. Comprimido de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que revestido resistente ao suco gástrico é adaptado para a liberação do fármaco após a região gástrica depois da administração oral do comprimido a um sujeito.

15. Comprimido de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que revestido em material resistente ao suco gástrico é adap- tado para liberar a fármaco no intestino depois da administração oral do comprimido a um sujeito.

16. Comprimido de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o revestido resistente ao suco gástrico é adaptado para liberar a fármaco no cólon depois da administração oral do comprimido a um sujeito.

17. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo de que o comprimido contém três fármacos diferentes.

18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na primeira composição comprimida é dife- rente do fármaco na segunda composição comprimida.

19. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na primeira composição comprimida é dife- rente do fármaco no núcleo contendo fármaco.

20. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracterizar do pelo fato de queo fármaco na segunda composição comprimida é dife- rente do fármaco no núcleo contendo fármaco.

21. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na primeira composição, comprimida é o mesmo fármaco contido no núcleo contendo fármaco.

22. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a primeira composição comprimida contém dois fárma- cos diferentes, o núcleo contém um terceiro fármaco, e a segunda composi- ção comprimida contém uma carga de um dos três diferentes fármacos.

23. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a primeira composição comprimida contém uma carga de cada uma das dois diferentes fármacos, o núcleo contém uma carga do terceiro fármaco diferente, e a segunda composição comprimida contém uma carga adicional de qualquer um dos três diferentes fármacos.

24. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na primeira composição comprimida é o mesmo fármaco na segunda composição comprimida.

25. Comprimido de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na primeira composição comprimida é o mesmo fármaco contida no núcleo contendo fármaco.

26. Comprimido de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco na segunda composição comprimida é dife- rente do fármaco no núcleo contendo fármaco.

27. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém carbidopa e, de forma opcional, levodopa; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém levodopa; e a composição contendo fármaco intermediária contém uma a - mantadina.

28. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicar ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém ondansetron; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém alprazolam; e a composição contendo fármaco intermediária contém venlafa- xina.

29. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém carbidopa e, de forma opcional, levodopa; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém levodopa; e a composição contendo fármaco intermediária contém ropinirol.

30. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém ondansetron; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém quetiapina; e a composição contendo fármaco intermediária contém venlafa- xina.

31. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém quetiapina; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém divalproex sódico; e a composição contendo fármaco intermediária contém lítio.

32. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata „con„r tém ondansetron; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém alprazolam; e a composição contendo fármaco intermediária, contém venlafa- xina.

33. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 ou 13, carac- terizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém carbidopa e, de forma opcional, levodopa; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém uma amantadina; e a composição contendo fármaco intermediária contém levodopa.

34. Comprimido de acordo com a reivindicação 12 ou 13, carac- terizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém carbidopa e, de forma opcional, levodopa; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém entacapona; e a composição contendo fármaco intermediária contém levodopa.

35. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 2 a 5, caracterizado pelo fato de que a primeira composição comprimida de liberação imediata con- tém ergotamine; a segunda composição comprimida de liberação prolongada contém naproxeno; e a composição contendo fármaco intermediária contém domperi- dona.