BRPI0709207A2 - Compostos imidazo[1,2-b]piridazinas, processos para sua preparação, usos dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS IMIDAZO[1 ,2-B]PIRIDAZINAS, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO, USOS DOS MESMOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a novas imidazo[1 ,2-b]piridazinas de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos e estereoisómeros dos mesmos. Os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento ou a prevenção de doenças associadas à modulação de receptores de GABA<sym>, ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono inclusive insónia, e para induzir sedação-hipnose, anestesia, sono e relaxamento muscular. A invenção também fornece procedimentos de síntese para preparar os referidos compostos e certos intermediários, assim como os próprios intermediários.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMPOSTOS IMIDAZO[1,2-BJPIRIDAZINAS, PROCESSOS PARA SUAPREPARAÇÃO, USOS DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICACOMPREENDENDO OS MESMOS".
A presente invenção refere-se a agentes com afinidade para oreceptor de GABAa, especificamente a compostos do tipo imidazo[1,2-b]piridazina.
Antecedentes da Invenção
O receptor de GABAa (ácido Y-aminobutíricoA) é uma proteína pen-tamérica que forma um canal iônico membranoso. O receptor de GABAa estáenvolvido na regulação da sedação, ansiedade, tônus muscular, atividade epi-leptogênica e funções da memória. Estas ações devem-se a subunidades defi-nidos do receptor de GABAa, particularmente as subunidades oi e Ct2.
A sedação é modulada pela subunidade αι. O Zolpidem carac-teriza-se por uma alta afinidade para os receptores de ai e sua ação sedati-va e hipnótica é mediada por esses receptores in vivo. Da mesma forma, aação hipnótica do zaleplon também é mediada pelos receptores de cti.
A ação ansiolítica do diazepam é mediada pela intensificaçãoda transmissão GABAérgica em uma população de neurônios expressandoos receptores de oc2. Isto indica que os receptores de a2 são alvos altamenteespecíficos para o tratamento da ansiedade.
O relaxamento muscular em diazepam é mediado principalmen-te por receptores de a2, visto que estes receptores apresentam uma expres-são altamente específica no cordão espinhal.
O efeito anticonvulsivante do diazepam deve-se em parte a re-ceptores de ai. Em diazepam, um composto que prejudica a memória, am-nésia anterógrada é mediada por receptores de oti.
O receptor de GABAa e suas subunidades ai e oc2 foram am-plamente revistos por H. Móhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8,2002); H. Mõhler et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolphet al. (Nature, 401, 796-800, 1999); e D.J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry1 179,390-396,2001).Diazepam e outras benzodiazepinas clássicas são bastanteusados como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivantes erelaxantes musculares. Seus efeitos colaterais incluem amnésia anterógra-da, redução na atividade motora e potencialização dos efeitos do etanol.
Neste contexto, os compostos desta invenção são Iigandos doreceptor de ar e a2-GABAA para aplicação clínica em distúrbios do sono, depreferência insônia, ansiedade e epilepsia.
Insônia é um doença bastante predominante. Sua cronicidadeafeta 10% da população e 30% quando também é computada a insôniatransitória. Insônia descreve a dificuldade de adormecer ou continuar dor-mindo e está associada a efeitos remanescentes no dia seguinte tais comocansaço, falta de energia, baixa concentração e irritabilidade. O impacto so-cial e salutar desta queixa é importante e resulta em repercussões socio-econômicas evidentes.
A terapia farmacológica no controle da insônia incluía primeirobarbitúricos e hidrato de cloral, mas estas drogas provocam inúmeros efei-tos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade por superdosagem, indu-ção metabólica, e dependência e tolerância aumentadas. Além disso, elasafetam a arquitetura do sono diminuindo acima de tudo a duração e o núme-20 ro de estágios REM do sono. Depois disso, as benzodiazepinas significaramum avanço terapêutico importante por causa de sua toxicidade mais baixa,mas elas ainda apresentam sérios problemas de dependência, relaxamentomuscular, amnésia e insônia de ricochete subsequente à interrupção domedicamento.
25 A última abordagem terapêutica conhecida foi a introdução de
hipnóticos não-benzodiazepínicos, tais como pirrol[3,4-b]pirazinas (zopiclo-ne), imidazo[1,2-a] piridinas (zolpidem) e, por fim, pirazol[1,5-a] pirimidinas(zaleplon). Depois disso, duas novas pirazol[1,5-a] pirimidinas, indiplon eocinaplon, foram desenvolvidas, esta última com ação bastante ansiolítica.30 Todos esses compostos mostram uma rápida indução do sono e possuemmenos efeitos remanescentes no dia seguinte, potencial mais baixo paraabuso e menor risco de insônia de ricochete do que as benzodiazepinas. Omecanismo de ação desses compostos é ativação alostérica do receptor deGABAa através de sua ligação ao sítio fixador de benzodiazepina (C. F. P.George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Embora as benzodiazepinassejam Iigantes inespecíficos no sítio fixador do receptor de GABAa, o zolpi-dem e o zaleplon apresentam uma seletividade maior para a subunidade α-ι.Independente disto, essas drogas ainda afetam a arquitetura do sono e po-dem induzir dependência em tratamentos prolongados.
Algumas N-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-alcanamidas eN-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-benzamidas, onde o anel fenílico do grupobenzamida pode ser opcionalmente substituído, foram descritas no documen-to WO 89/01333.
Os compostos da presente invenção são estruturalmente rela-cionados ao composto N,N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina-3-aceta-mida, zolpidem, porém distinto deste, que está descrito na patente US4.382.938, por causa de suas propriedades melhoradas como mostrado naDescrição Detalhada da Invenção.
A busca de novos compostos ativos no controle da insônia a-tende a uma necessidade de saúde básica, porque mesmo os hipnóticosrecentemente introduzidos ainda afetam a arquitetura do sono e podem in-duzir dependência em tratamentos prolongados.
É portanto desejável concentrar no desenvolvimento de novosagentes hipnóticos com menor risco de efeitos colaterais.Sumário da Invenção
A presente invenção fornece novas imidazo[1,2-b]piridazinas25 que são ativas contra a GABAa e, particularmente, contra suas subunidadesai e az. Consequentemente, os compostos desta invenção são úteis no tra-tamento e na prevenção de todas as doenças mediadas pelas subunidadesai e Cx2 do receptor de GABAa. Exemplos não Iimitativos de tais doenças sãodistúrbios do sono, de preferência insônia, ansiedade e epilepsia. Exemplos30 não Iimitativos das indicações relevantes dos compostos desta invenção sãotodas as doenças ou condições, tais como insônia ou anestesia, nas quaissão necessárias uma indução do sono, uma indução de sedação ou umaindução de relaxamento muscular.
Portanto, a presente invenção descreve uma nova classe decompostos representados pela fórmula (I):
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e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tau-tômeros, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, onde Ri a R4, e Y estãodefinidos abaixo, que são ligados do receptor de GABAa.
Constitui um outro objetivo desta invenção fornecer procedimen-tos sintéticos para preparar os compostos de fórmula (I), certos intermediá-rios dos mesmos, bem os próprios intermediários. Novos métodos de trata-mento ou prevenção de doenças associadas à modulação dos receptoresde GABAa tais como ansiedade, epilepsia e distúrbios do sono inclusive in-sônia, e para induzir sedação-hipnose, anestesia, sono e relaxamento mus-cular por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos re-feridos compostos também estão incluídos no escopo da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I)do tipo imidazo[1,2-b]piridazina:
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em que
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquilaíCrCe) linear ou ramificado, alquenila(C2-C6),alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6), haloalquila(C2-C6), hidróxi, -0-alquila(CrC6), fenóxi, -S-alquila(CrC6), feniltio, halogênio, nitro, ciano, amino, alquila-ITiino(Ci-C6), dialquilamino(Ci-C6), pirrolidinila, morfolinila, piperidinila,N-alquil(Ci-C6)piperazinila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 gru-pos Z e heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z; R3 e R4são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(Ci-C6) linear ou ramificado, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloal-quila(C3-C6), hidroxialquila(CrC6), amino, -NH-alquila(CrC6), -N-dialquila-(Ci-C6), pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, -N-alquil(CrC6)piperazinila, -N- acil(Ci-C6)piperazinila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Ze heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z, ou ambos R3 eR4 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,um anel heterocíclico de 5 - 6 membros opcionalmente substituído com 1 a5 grupos Z, com a condição de que R3 e R4 não podem ser simultaneamentehidrogênio;
X é selecionado de CO e SO2;
Z é selecionado do grupo que consiste em alquila(C-i-C6), al-quenila(C2-C6) linear ou ramificada, alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6), ha-IoaIquiIa(C2-C6), hidróxi, -0-alquila(Ci-C6), fenóxi, -S-alquila(CrC6), feniltio,halogênio, nitro, ciano, amino, alquilamino(C-i-C6) e dialquilamino(Ci-C6); e
sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautô-meros, solvatos e estereoisômeros dos mesmos.
De preferência Ri é selecionado de um grupo metila, cloro, me-tóxi, etóxi, feniltio ou 1-pirrolidinila e R2 é um grupo fenila ou um grupo fenilasubstituída na posição para com metila, halogênio, metóxi, nitro ou trifluor-metila.
De preferência, X é CO; R3 é selecionado do grupo que consisteem hidrogênio, alquila(Ci-C6) linear, fenila opcionalmente substituída com 1a 5 grupos Z1 heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z,amino, -NH-alquila(CrC6), -N-dialquila(CrC6), 1-pirrolidinila, 4-morfolinila e1-piperidinila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al-quila(Ci-C6) linear, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z eheteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z; ou ambos R3 e R4podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, umanel heterocíclico de 5 - 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 5grupos Z; e Z é selecionado do grupo que consiste em metila e metóxi.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" usado neste relatórioabrange qualquer sal formado a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos,tais como os ácidos bromídrico, clorídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acéti-co, adípico, aspártico, benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico,fórmico, fumárico, glutâmico, láctico, maleico, málico, malônico, mandélico,metanossulfônico, 1,5-naftalenodissulfônico, oxálico, piválico, propiônico,p-toluenossulfônico, succínico e outros.
Compostos de fórmula (I) preferidos incluem:2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-pirrolidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N,N-dietil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imÍdazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1 ^-blpiridazin-S-ilJ-N.N-dipropil-acetamida;
N,N-dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imid^^^
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridaz^
N,N-dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamW5 N,N-dietil-2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N.N-dibutil^-íe-metóxi^-fenil-imidazotl^^lpiridazin-S-iO-acetamida;2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;10 2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;15 2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;20 N,N-dibutil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamN,N-dibutil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-[6-etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;25 2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -morfolin-4-il-etanona;N,N-dietil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1l2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetami^N,N-dibutil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;30 2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1)2-b]piridazin-3-il)-NIN-dietil-acetamida;2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-etóxi-2-p-tolil-Ímidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -morfolin-4-il-etanona;2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;5 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;10 N,N-dietil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;15 2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;N,N-dietil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetam2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;20 N.N-dibutil^-^-^-metóxi-feniO-e-metil-imtí^^
2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;N,N-dietil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;25 N,N-dibutil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenH^
2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il·Éster 2-{[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetil]-propil-amino}-etílico do ácido acético;30 1 -(3,5-Dimetil-piperidin-1 -il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etanona;N-ciclopropilmetil^-íe-metil^-p-tolil-imidazotl^-^piridazin-S-iO-N-propil-ace-tamida;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;N,N-di-isopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N-ciclohexil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-fenil-acetamida;5 2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-p-tolil-acetamida;2-(6-Metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N^iridin-2-il-acetamida;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1 ^-bjpiridazin-S-iO-N-piridin^-ilmetil-acetamida;N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-Hacetamida;
10 N-ciclopentil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N,N-dialil-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N-ciclopropil-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;N-(5-metil-isoxazol-3-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;15 N-(4-metóxi-fenil)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N-(3-metil-isoxazol-5-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imid
2-(6-Metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamhidrazida do ácido [2-(4-flúor-fenil)-6-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;
20 Hidrazida do ácido [2-(4-bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido (6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético;25 2-(6-Metil-2-p-tolil·imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetami^
2-(6-Metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il^^^^ e
Ν',Ν'-dimetil-hidrazida do ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético.
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo30 para preparar compostos de fórmula (I) assim como um intermediário do tipoimidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (II):<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R é metila, Ri é um grupo metila, cloro, metóxi, etóxi, ti-ofenóxi ou 1-pirrolidinila e R2 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituí-do na posição para com metila, halogênio, metóxi, nitro ou trifluormetila.
Os compostos de fórmula geral (I), quando X é CO, podem serobtidos seguindo-se a estratégica sintética mostrada no Esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 11</formula>
Partindo de cetoácidos (III), cetoamidas (IV) podem ser obtidasusando-se condições de acoplamento convencionais. Estas cetoamidas (IV)podem ser bromadas na posição α do grupo carbonila reagente com bromoem ácido acético, para produzir as bromocetoamidas (V). Por fim, ciclizaçãodas aminopiridazinas (VI) em acetonitrila ao refluxo produz as imidazopirida-zinas (I, X = CO).
Por outro lado, se R3 ou R4 forem grupos amino opcionalmentesubstituídos, então a molécula obtida não será uma amida mas sim umahidrazida. O caminho de síntese tem que ser ligeiramente modificado paratal proposta (Esquema 2).Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
Uma esterificação de Fischer do mesmo cetoácido (III) é reali-zada com um álcool ROH para produzir o éster (VII) correspondente. Esteéster é bromado em condições similares às da amida (IV) descritas acima,para produzir bromocetoésteres (VIII). Uma ciclização com aminopiridazinas(VI) permite a preparação das imidazopiridazinas (II) substituídas com umgrupo éster. Por fim, substituição acílica usando uma hidrazina substituídaem um solvente adequado ao refluxo fornece as hidrazidas correspondentes(I1X = CO, R3 ou R4 são grupos amino opcionalmente substituídos). Solven-tes adequados para serem usados nesta reação são selecionados de prefe-rência de alcanóis (CrC6) lineares ou ramificados, mais preferivelmente me-tanol, ou misturas dos mesmos.
Os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, polimorfos, hidratos, solvatos e estereoisômeros podemser usados para a preparação de um medicamento para o tratamento ou aprevenção de doenças associadas à modulação dos receptores de GABAaem um mamífero humano ou não humano. Mais especificamente, doençasassociadas à modulação dos receptores de GABAa compreendem doenças5 associadas à modulação dos receptores de arGABAA e/ou associadas à mo-dulação dos receptores de oc2-GABAa. O especialista na técnica conhece bemquais são as doenças associadas à modulação dos receptores de GABAa (cf.Kaufmann W. A. et al., "Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAa re-ceptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine10 action", Science 2003, vol. 964 páginas. 91-99; Móhler H. et al., "GABAa -receptor subtypes: a new pharmacology", Current Qpinion in Pharmacology2001, vol. 1:22-25). Uma lista não Iimitativa destas doenças compreende an-siedade, epilepsia, distúrbios do sono, inclusive insônia, e outras.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso15 de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-limorfo, hidrato, tautômero, solvato e estereoisômero do mesmo para a pre-paração de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de ansieda-de em um mamífero humano ou não humano.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso de20 um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo,hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômeros do mesmo para a preparaçãode um medicamento para o tratamento ou a prevenção de epilepsia em ummamífero humano ou não humano com necessidade do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso25 de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de dis-túrbios do sono em um mamífero humano ou não humano com necessidadedo mesmo.
30 Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso
de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de insô-nia em um mamífero humano ou não humano com necessidade do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-5 limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para induzir sedação-hipnose em um ma-mífero humano ou não humano com necessidade do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-10 limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para induzir anestesia em um mamíferohumano ou não humano com necessidade do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o usode um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-15 limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para modular o tempo necessário para in-duzir o sono e sua duração em um mamífero humano ou não humano comnecessidade do mesmo.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer o uso20 de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, po-limorfo, hidrato, tautômero, solvato ou estereoisômero do mesmo para apreparação de um medicamento para induzir relaxamento muscular em ummamífero humano ou não humano com necessidade do mesmo.
A presente invenção também se refere a um método de trata-25 mento ou prevenção de um mamífero humano ou não humano sofrendo dedoenças associadas à modulação do receptor de GABAa em um mamíferohumano ou não humano, que compreende administrar ao referido mamíferohumano ou não humano com necessidade da mesma uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais farmaceutica-30 mente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautômeros, solvatos e estereoisôme-ros do mesmo, junto com diluentes ou carreadores farmaceuticamente acei-táveis. Mais especificamente, as doenças associadas à modulação do re-ceptor de GABAa compreendem doenças associadas à modulação do re-ceptor de oci-GABAa e/ou à modulação do receptor de a2-GABAA. Uma listanão Iimitativa de tais doenças compreende ansiedade, epilepsia, distúrbiosdo sono, inclusive insônia, e outras.
Conforme usado neste relatório, o termo "mamífero" refere-se àclasse dos Mamíferos de vertebrados superiores. O termo "mamífero" inclui,porém sem limitação, seres humanos.
Uma outra modalidade da presente invenção é fornecer umacomposição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) ou sais far-10 maceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautômeros, solvatos e es-tereoisômeros do mesmo, em associação com carreadores terapeuticamen-te inertes.
As composições incluem aquelas adequadas para administra-ção oral, retal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intrave-15 nosa), embora a via mais adequada dependa da natureza e da gravidade dacondição sendo tratada. A via mais preferida da presente invenção é a viaoral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em formade dosagem unitária, e preparadas por qualquer um dos métodos bastanteconhecidas na técnica de farmácia.20 O composto ativo pode ser combinado com um veículo farma-
cêutico de acordo com técnicas de combinação farmacêutica convencionais.O veículo pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da formada preparação desejada para administração, por exemplo oral ou parenteral(incluindo injeções intravenosas ou infusões). Na preparação das composi-25 ções para forma de dosagem oral pode-se empregar os meios farmacêuti-cos usuais. Meios farmacêuticos usuais incluem, por exemplo, água, glicóis,óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes, e ou-tros no caso de preparações líquidas orais (tais como por exemplo, suspen-sões, soluções, emulsões e elixires); aerossóis; ou carreadores tais como30 amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granula-ção, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e outros, no caso depreparações sólidas orais (tais como por exemplo, pós, cápsulas, e compri-midos) com as preparações sólidas orais sendo preferidas em relação àspreparações líquidas orais.
Por causa de sua fácil administração, os comprimidos e cápsu-las representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujocaso são empregados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, oscomprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosastradicionais.
Uma faixa de dosagem adequada para uso varia de cerca de0,01 mg a cerca de 100,00 mg de dose diária total, dada como uma únicaadministração diária ou em doses fracionadas se necessário.
Os compostos da presente invenção têm uma alta afinidade pa-ra os receptores de ar e oc2-GABAa. Estes resultados in vitro são consisten-tes com os resultados in vivo obtidos em testes de sedação-hipnose.
De acordo com os resultados obtidos, certos compostos da in-venção evidenciaram atividade farmacológica tanto in vitro quanto in vivo,que foi semelhante ou maior que aquela do composto zolpidem da técnicaanterior. Todos esses resultados suportam seu uso em doenças ou condi-ções moduladas por receptores de ocr e Ci2-GABAa, tais como insônia ouanestesia, nas quais são necessárias uma indução do sono, uma induçãode sedação ou uma indução de relaxamento muscular.
A atividade farmacológica dos compostos da presente invençãofoi determinada da maneira mostrada abaixo.
aV Ensaios de ligação ao ligando. Determinação da afinidade dos compostosde teste para o receptor de ai- e OCp-GABAa
Foram usados ratos Sprague-Dawley machos pesando 200-250g na época da experiência. Depois da decapitação do animal, o cerebelo(tecido que contém principalmente o receptor de ocrGABAA) e o cordão es-pinhal (tecido que contém principalmente o receptor de Oc2-GABAa) foramremovidos. As membranas foram preparadas de acordo com o método de J.Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991,2000) e H. Noguchi et al. (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) com pequenasmodificações. Depois de os tecidos serem pesados, eles foram suspensosem Tris-HCI 50 mM (pH 7,4), 1:40 (v/v), ou sacarose 0,32 M no caso do cor-dão espinhal, homogeneizados e em seguida centrifugados a 20000 g por10 minutos a 7°C. O pélete resultante foi ressuspenso nas mesmas condi-ções e centrifugado mais uma vez. O pélete foi finalmente ressuspenso emum volume mínimo e mantido a -80°C por uma noite. Uma pequena modifi-cação foi usada no caso do cordão espinhal na primeira etapa de centrifu-gação. A velocidade de centrifugação foi a 1000g e o sobrenadante foi reco-nhecido em vez de ser descartado como no caso do cerebelo. Em seguida,o sobrenadante foi centrifugado a 20000g e ressuspenso mais duas vezesnas mesmas condições descritas acima para o cerebelo.
No dia seguinte, o processo foi repetido até o pélete final serressuspenso a uma proporção de 1:10 (v/v) no caso do cerebelo e a umaproporção de 1:5 (v/v) no caso do cordão espinhal.
A afinidade foi determinada por testes de competitividade usandoflumazenil radiomarcado como ligante. Os testes foram realizados de acordocom os métodos descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) usandoplacas de microtitulação de 96 poços. As membranas contendo os receptoresde estudo, flumazenil (radiomarcando a uma concentração final de 1 nM) econcentrações crescentes dos compostos de teste (em um volume total de230 μΙ em tampão Tris-HCl 50 mM [pH 7,4]) foram incubadas. Simultanea-mente, as membranas só foram incubadas com o flumazenil radiomarcado(ligação total, 100%) e na presença de uma concentração elevada de fluma-zenil não-radiomarcado (ligação inespecífica, estimativa % de ligante radio-marcado). As reações começaram com a adição do ligante radiomarcado se-guida de incubação por 60 minutos a 4°C. No final do período de incubação,200 μΙ de reação foram transferidos para uma placa multi-telas (MiIIipore) efiltrados usando uma tubulação a vácuo e em seguida lavados três vezes como tampão de teste frio. As placas multitelas foram equipadas com um filtroGF/B que retinha as membranas contendo os receptores e o ligando radio-marcado que se ligara aos receptores. Depois de serem lavadas, as placasforam deixadas secar. Depois de secas, líquido de cintilação foi adicionado edeixado por uma noite com agitação. No dia seguinte as placas foram conta-das usando um contador de cintilação Microbeta da Perkin-Elmer.
Para análise dos resultados a percentagem de ligação específi-ca para cada concentração de composto de teste foi calculada da seguintemaneira:
% de ligação específica = (X-N/T-N) χ 100
onde,
X: quantidade de Iigante ligado para cada concentração de
composto.
cado.
T: ligação total, quantidade máxima ligada ao Iigante radiomar-
N: ligação inespecífica, quantidade de Iigante radiomarcado li-gado de forma inespecífica independente do receptor usado.
Todas as concentrações de composto foram testadas em triplicatae seus valores médios foram usados para determinar os valores experimentaisda % de ligação específica versus a concentração de composto. Os dados deafinidade estão expressos como % de inibição a concentrações de 10"5M e 10"7M. Os resultados destes testes estão dados nas Tabelas 1 e 2.
Composto % de inibição IO 5M % de inibição 10"7MExemplo 1 100,1 98,2Exemplo 2 100,3 99,6Exemplo 3 100,2 99,4Exemplo 4 99,9 98,3Exemplo 5 100,3 97,5Exemplo 6 100,0 97,4Exemplo 9 96,8 11,4Exemplo 10 99,1 39,3Exemplo 11 96,0 22,0Exemplo 12 96,9 34,6Exemplo 13 99,7 58,3Exemplo 14 99,5 80,6Exemplo 17 99,5 97,1Exemplo 20 99,6 73,7<table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 2. Afinidade para a subunidade oc2 do receptor de GABAa
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
b) Determinação in vivo da ação sedativa-hipnótica prevista
Os efeitos in vivo desses compostos foram avaliados por umteste indicativo de sedação-hipnose em camundongos (D. J. Sanger et al.,Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; e G. Griebel et al., Psychopharmaco-logy, 146, 205-213, 1999).
Foram usados grupos de 5 - 8 camundongos CD1 machos, pe-sando 22 - 26 g na época do teste. Os compostos de teste foram adminis-trados a 98,0 pmols/kg por meio de injeção intraperitoneal. Os compostosforam suspensos em 0,25% de ágar com uma gota de Tween em umvolume de 10 ml/kg. Os animais de controle receberam o veículo isolado.Usando um sistema Smart (Panlab, S.L., Espanha) a distância percorridaem cm é registrada para cada camundongo a intervalos de 5 minutos duran-te um período de 30 minutos depois da administração. A percentagem deinibição da distância percorrida dos animais tratados versus os animais decontrole (os 5 primeiros minutos foram descartados) foi calculada. Algunscompostos também foram testados em uma dose mais baixa- 0,98 pmol/kg- para discriminar ainda a potência de indução de sedação. Os resultadosdeste teste estão dados na Tabela 3 e na Tabela 4.Tabela 3. Determinação da atividade sedativa-hipnótica in vivo em camun-<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>Tabela 4. Determinação da atividade sedativa-hipnótica in vivo em camun-dongos a 0,98 umol/kg
<table>table see original document page 24</column></row><table>
c) Determinação in vivo da atividade anestésica prevista
Os efeitos in vivo desses compostos foram avaliados por umteste anestésico indicativo em camundongos como a perda de reflexo derecuperação de re-erguer-se (Kralic et al., Neuropharmacology, 43(4), 685-689 2002; Belelli et al., Neuropharmacology, 45, 57-71, 2003).
Foram usados grupos de 5 - 8 camundongos CD1 machos, pe-sando 22 - 26 g na época do teste. Os compostos de teste foram adminis-trados a 98,0 μηΊοΙε/Ι^ por meio de injeção intraperitoneal. Os compostosforam suspensos em 0,25% de ágar com uma gota de Tween em um volu-me de 10 ml/kg. A percentagem de camundongos tratados que apresenta-ram perda do reflexo de re-erguer-se foi calculada.
O interessante é que os compostos dos exemplos 2, 3, e 82 a-presentaram 90%, 100% e 30% de animais com perda do reflexo de reer-guer-se, respectivamente. Ao contrário, zolpidem, o composto da técnicaanterior, apresentou potencial anestésico mais baixo, sendo necessário ad-ministrar o dobro da dose dos compostos da presente invenção para obter80% de animais com perda do reflexo de reerguer-se.d) Ensaio comparativo
Para mostrar que os compostos da presente invenção são me-lhores que qualquer outro composto conhecido na literatura, particularmenteaqueles descritos no pedido PCT WO 89/01333, os valores de IC5o para oscompostos 22, 26, 88, 95, 96, 97 e 98 foram calculados e comparados comos compostos estruturalmente mais próximos descritos no referido pedidoPCT, isto é, os compostos 317 e 318. Todos esses compostos têm em co-mum o fato de que na posição 3, o anel imidazo[1,2-b]piradizina tem umaacetamida. O resto dos compostos descritos no pedido W089/01333 nãosão estruturalmente tão relacionados aos compostos da presente invenção.
Os valores de IC50 foram estimados a partir da equação deCheng-Prusoff (Cheng Y.C. & Prusoff W.H.; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que,
Ki é determinado para cada um dos compostos da invençãodescritos acima (seção (a)).
[RL*]: concentração de ligando radiomarcado (1 nM).Kd: constante de afinidade (cerebelo 1,34 nM/cordão espinhal1,19 nM)
A Tabela 5 mostra os valores de IC5o obtidos para os compostosda presente invenção e inclui os valores de IC50 para os compostos 317 e<formula>formula see original document page 26</formula>
Como se deduz dos resultados obtidos, os compostos da pre-sente invenção têm valores de IC5o mais baixos que os valores de IC5o dopedido W089/01333, o que significa que é necessária uma dose mais baixados compostos da presente invenção para obter o mesmo efeito terapêutico.
Os exemplos não Iimitativos a seguir ilustram o escopo da pre-sente invenção.
Exemplo A: Método geral para a preparação de amidas (IV)
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução do ácido (III) (1 eq.) em diclorometano foi adicio-nada uma solução de carbodiimida solúvel em água (1,5 eq.) em diclorome-tano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Depoisdeste período, uma solução de 0,5 eq. de 4-dimetilamino-piridina e 1,5 eq.da amina correspondente em diclorometano foi adicionada, e a mistura foi15 agitada por 6 horas. O produto bruto foi lavado com HCI 1 Ν. A camada or-gânica foi seca em Na2SO4 e removida por fiitração, e o solvente foi removi-do a vácuo, para dar a cetoamida (IV).Exemplo para
<formula>formula see original document page 27</formula>
H RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 7,80-7,15 (m, 4H, Ar), 3,30 (t,
<formula>formula see original document page 27</formula>
4H, CH2N), 2,87 (t, 2H, CH2CO), 2,47 (t, 2H, H2CON), 1,58-0,93 (m, 14H,CH2CH2CHa).
MS (ES) m/z = 308 (MH+)HPLC = 100%Rendimento = 80%
Exemplo B: Método geral para a preparação de bromoamidas (V, X = CO)em gotas uma solução de bromo (2,2 eq.) em ácido acético. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido a vá-cuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 N e com diclorome-tano/água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e removida por filtração,e o solvente foi removido a vácuo, dando assim a bromocetoamida (V).
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de (IV) (1 eq.) em ácido acético foi adicionada
Exemplo para1H RMN (400 MHz1 DMSOd6): δ 7,97-7,23 (m, 4Η, Ar), 5,20 (t,2Η, CHBr), 3,24 (t, 4Η, CH2N), 2,87 (d, 2Η, CH2CON), 1,75-0,76 (m, 14H,CH2CH2CH3).
MS (ES) m/z = 380 (M), 382 (M+2H)HPLC = 95%Rendimento = 34%
Exemplo C: Método geral para a preparação de imidazopiridazinas (I, X = CO)
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de (V) (1 eq.) em acetonitrila foi adicionada umasolução de (VI) (1,2 eq.) em acetonitrila. A mistura foi agitada ao refluxo porduas horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi extraído comdiclorometano/HCI 1 N e com DCM/água. A camada orgânica foi seca emNa2SO4 e removida por filtração, e o solvente foi removido a vácuo, dandoassim a imidazopiridazina (I).
Exemplo para
<formula>formula see original document page 28</formula>
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30-7,03 (m, 6H, Ar), 3,48 (s,2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 3,21-0,96 (m, 18H, CH2CH2CH2CH3).
MS (ES) m/z = 397 (MH+)HPLC = 89%Rendimento = 60%Os compostos 1-98 foram preparados seguindo esta metodolo-gia.<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo D: Método geral para a preparação de cetoésteres (VII)
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de (III) (1 eq.) em metanol (ROH, R = CH3) foiadicionada em gotas uma solução de H2SO4 concentrado (0,5 eq.) em me-tanol. A mistura foi agitada ao refluxo por 30 minutos. O solvente foi removi-do a vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 N e com di-clorometano/água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e removida porfiltração, e o solvente foi removido a vácuo, dando assim o cetoéster(VIII).
Exemplo para
<formula>formula see original document page 34</formula>1H RMN (400 MHz1 DMSO-de): δ 7,89-6,88 (m, 4H, Ar), 3,75 (s,3H, OCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 2,65 (t, 2H, CH2CO), 2,25 (t, 2H, CH2COO).MS (ES) m/z = 223 (MH+)HPLC = 95%Rendimento = 93%
(Vil) (VIII)
A uma solução de (VII) (1 eq.) em ácido acético foi adicionadaem gotas uma solução de bromo (2,2 eq.) em ácido acético. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido a vá-10 cuo e o resíduo foi extraído com diclorometano/NaOH 1 Ne com diclorome-tano/água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e removida por filtração,e o solvente foi removido a vácuo, dando assim o bromocetoéster (VIII).
Exemplo para
O
1H RMN (400. MHz, DMSO-d6): δ 7,98-6,82 (m, 4H, Ar), 5,38 (t,15 1H1 CHBr), 3,98 (s, 3H, OCH3), 3,54 (s, 3H, OCH3), 2,75 (t, 2H, CH2COO).MS (ES) m/z = 301 (M), 303 (M+2H)HPLC = 95%Rendimento = 35%Exemplo F: Método geral para a preparação de imidazopiridazinas (II)
OR
Br O
(VIU) \»>
A uma solução de (VIII) (1 eq.) em acetonitrila foi adicionadauma solução de (VI) (1,2 eq.) em acetonitrila. A mistura foi agitada ao refluxopor duas horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi extraído5 com diclorometano/HCI 1 N e com diclorometano/água. A camada orgânicafoi seca em Na2SO4 e removida por filtração, e o solvente foi removido avácuo, dando assim a imidazopiridazina (II).Exemplo para
OCH3
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 57,69-6,79 (m, 6H, Ar), 3,75 (s,10 3H, OOH3), 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,35 (s, 2H, CH2), 2,17 (s, 3H, CH3).
MS(ES) m/z = 312 (MH+)HPLC = 90%Rendimento = 60%Exemplo G: Método geral para a preparação de imidazopiridazinas (I, X =CO, R3 ou R4 são grupos amino substituídos)
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de (II) (1 eq.) em metanol foi adicionada uma so-lução de hidrazina (substituída) (5 eq.) em metanol. A mistura foi agitada aorefluxo por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi extraí-do com diclorometano/HCI 1 N e com diclorometano/água. A camada orgâ-nica foi seca em Na2SO4 e removida por filtração, e o solvente foi removidoa vácuo, dando assim a imidazopiridazina (I).
Exemplo para
iN//
H-iC'
OCH,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00(bs, 1H, NH), 7,50-6,93 (m,6H, Ar), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 3,28 (s, 2H, CH2), 2,12 (bs,
2H, NH2).
MS (ES) m/z = 312 (MH+)HPLC = 93%Rendimento = 65%
Os compostos 99-107 foram preparados seguindo esta metodo-
logia.<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la (I) do tipo imidazo[1,2-b]piridazinaconsiste em hidrogênio, alquila(CrC6) linear ou ramificado, alquenila(C2-C6),alquinila(C2-C6), CiCloaIquiIa(C3-C6), haloalquila(C2-C6), hidróxi, -0-alquila(CrC6), fenóxi, -S-alquila(Ci-C6), feniltio, halogênio, nitro, ciano, amino, alquila-mino(Ci-C6), dialquilamino(CrC6), pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, N- alquil(CrC6)piperazinila, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 gruposZ é heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z;R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila(CrC6) linear ou ramificado, alquenila(C2-C6),alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6), hidroxialquila(CrC6), amino, -NH-alquila(Ci-C6), -N-dialquila(CrC6), pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, -N-alquil(Ci-C6)piperazinila, -N-acila(Ci-C6)piperazinila, fenila opcionalmentesubstituída com 1 a 5 grupos Z e heteroarila opcionalmente substituída com1 a 5 grupos Z, ou ambos R3 e R4 podem formar, junto com o átomo de ni-trogênio ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 5 - 6 membros op-cionalmente substituído com 1 a 5 grupos Z, com a condição de que R3 e R4não são simultaneamente hidrogênio;X é selecionado de CO e SO2;Z é selecionado do grupo que consiste em alquila(Ci-C6) linearou ramificado, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), cicloalquila(C3-C6), haloal-quila(C2-C6), hidróxi, -0-alquila(Ci-C6), fenóxi, -S-alquila(CrC6), feniltio, ha-logênio, nitro, ciano, amino, alquilamino(CrC6) e dialquilamino(Ci-C6); e<table>table see original document page 41</column></row><table>Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo quesais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos, tautômeros, solva-tos e estereoisômeros do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Ri é um grupo metila, cloro, metóxi, etóxi, feniltio ou 1-pirrolidinila e R2 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituída na posiçãopara com metila, halogênio, metóxi, nitro ou trifluormetjla.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de queX é CO; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,linear alquila(Ci-C6), fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z,heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z, amino, -NH-alquila(Ci-C6), -N-dialquila(Ci-C6), 1-pirrolidinila, 4-morfolinila e 1-piperidinila;e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(CrC6) line-ar, fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Z e heteroarila opcio-nalmente substituída com 1 a 5 grupos Z; ou ambos R3 e R4 podem formar,junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel heterocíclicode 5 - 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Z; e Z é sele-cionado do grupo que consiste em metila e metóxi.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado dogrupo que consiste em:-2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;-2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-pirrolidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N,N-dietil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;- 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -morfolin-4-il-etanona;-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;-2-[2-(4-Bromo-feni!)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetam-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4^-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-5 2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetami-2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetam-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetam-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2^]piridazin-3-il]-acetamida;-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetami^N,N-dietil-2-(6-metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ÍI)-acetamida;-2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N^-dibutil^-íe-metóxi^-fenil-imidazofl^-blpiridazin-S-iO-acetamida;-2-(6-Metóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;-2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N.N-dibutil^-íe-etóxi^-fenil-imidazofl^-bjpiridazin-S-iO-acetamida;-2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Etóxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamN,N-dibutil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;NIN-dibutil-2-[2-(4-flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetam-2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-[6-etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;-2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-iN,N-dietil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2^-2-(6-Metóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;-2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N.N-dibutil^-íe-etóxi^-p-tolil-imidazotl^-blpiridazin-S-iO-acetamida;-2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;-2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1)2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Etóxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 -piperidin-1 -il-etanona;N,N-dietil-2-[2-(4-flúor-fen-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-N,N-dietil-2-[2-(4-flúor-fen-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóx-2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-O-e-metil-imidazoIl^-blpiridazin-S-in-acetamida;midazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-l)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;midazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;-2-[6-Etóxi-2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -morfolin-4-il-etanona;-2-[2-(4-Flúor-fenil)-6-metóxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;N,N-dietil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;-2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1)2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;NlN-dibutil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;-2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-[2-(4-Metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-eteN,N-dietil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetam-2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;N,N-dibutil-2-[6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3H-2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-etanona;-2-[6-Metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolhéster 2-{[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetil]-propil-amino}-etílico do ácido acético;-1 -(3,5-Dimetil-piperidin-1 -il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etanona;N-ciclopropilmetil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-propil-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;N,N-di-isopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N-ciclohexil-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-fenil-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-p-tolil-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;N-ÍS.S-dimetil-isoxazol^-iO^-íe-metil^-p-tolil-imidazotl^-blpiridazin-S-il)-acetamida;N-ciclopentil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N,N-dialil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;N-ciclopropil-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;N-(5-metil-isoxazol-3-il)-2-(6-metil-2-p^olil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-aceteN-(4-metóxi-fenil)-2-(6-metil-2^-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamidaN-(3-metil-isoxazol-5-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-i0-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-iNHidrazida do ácido [2-(4-flúor-fenil)-6-pirrolidin-1 -il-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-metóxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido [2-(4-flúor-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;Hidrazida do ácido (6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;-2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piperidin-1 -il-acetamida; eΝ',Ν'-dimetil hidrazida do ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético.
5. Processo para preparar um composto de fórmula (I) como de-finido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagirum intermediário (V):<formula>formula see original document page 46</formula>com uma 3-aminopiridazina substituída (VI):em que Ri, R2, R3, R4 e X são como definidos em qualquer umadas reivindicações precedentes.
6. Processo para preparar um composto de fórmula (I) quandoX é CO, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quecompreende reagir um intermediário (II):em que R é um grupo alquila(CrC6) linear ou ramificado e Ri eR2 são como definidos em (I), com um composto HNR3R4 em que R3 e R4são como definidos em (I).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que R é metila.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-Ia (II) do tipo imidazo[1,2-b]piridazina:assim como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, emque R é um grupo metila, Ri é metila, cloro, metóxi, etóxi, tiofenóxi ou 1-pirrolidinila e R2 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituída na posiçãopara com metila, halogênio, metóxi, nitro ou trifluormetila.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento ou a prevenção de doenças associadas à modulação do receptorde GABAa em um mamífero humano ou não humano com necessidade domesmo.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fa-to de que o receptor de GABAa é o receptor de ai-GABAa.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fa-to de que o receptor de GABAa é o receptor de Oc2-GABAa.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento ou a prevenção de ansiedade em um mamífero humano ou nãohumano.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento ou a prevenção de epilepsia em um mamífero humano ou não hu-mano.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento ou a prevenção de distúrbios do sono em um mamífero humano ounão humano.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento ou a prevenção de insônia em um mamífero humano ou não huma-no.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para induzirsedação-hipnose em um mamífero humano ou não humano.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para induziranestesia em um mamífero humano ou não humano.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para modu-lar o tempo necessário para induzir o sono e sua duração em um mamíferohumano ou não humano.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para induzirrelaxamento muscular em um mamífero humano ou não humano.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto comodefinido na reivindicação 1, junto com quantidades apropriadas de excipien-tes ou carreadores farmacêuticos.
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| ES2320758T3 (es) * | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| ES2222813B1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
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| EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
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