BRPI0620911A2 - carbonatos de antibióticos de fenicol - Google Patents

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Robert D Simmons
Jason Zhang
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Abstract

CARBONATOS DE ANTIBIóTICOS DE FENICOL. A presente invenção refere-se a novos compostos de fenicol ten- do propriedades úteis como profármacos antibióticos, juntamente com métodos de preparação e usando estes novos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBONA- TOS DE ANTIBIÓTICOS DE FENICOL".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este Pedido é um Pedido não Provisório que reivindica a priori- dade para 35 U.S.C. § 119(e) de Pedidos Provisórios dos Estados Unidos Serial N°. 60/754,967 depositado em 29 de Dezembro de 2005, e Estados Unidos Serial N°. 60/781,487 depositado em 10 de Março de 2006, os teores de ambos os quais que são pelo presente incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a profármacos de carbonato de compostos de fenicol tendo solubilidade melhorada e viscosidade reduzida em veículos de solvente adequados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cloranfenical, tianfenicol e florfenicol são amplos antibióticos de espectro conhecidos genericamente como "fenicóis." Florfenicol é um amplo antibiótico de espectro com atividade contra muitas bactérias gram-negativas e gram-positivas. Florfenicol é útil para a prevenção e tratamento de infec- ções bacterianas devido a patógenos suscetíveis em mamíferos, pássaros, répteis, peixes e moluscos. Um de seus usos primários é no tratamento de pneumonia e infecções respiratórias associadas em gado vacum (freqüen- temente referidas como Doença Respiratória Bovina ou BRD) causadas por Mannhemia haemolytica, Pasteurella multocida e/ou Histophilus somni. É também indicado no tratamento de pododermatite infecciosa em gado va- cuum causada por Fusobacterium necrophorum e/ou Prevotella melaninoge- nicus, doença respiratória suína causada por Pasteurella multocida, Actino- bacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella eholerasuis e/ou Myeoplasma spp., colibacilose em frangos causada por Eseheriehia eoli, septicemia entérica em bagre causada por Edwardsiella ietaluri, e furunculo- se em salmão causada por Aeromonas salmonieida. Outros gêneros de bac- térias que têm exibido suscetibilidade a florfenicol incluem Enterobaeter, Klebsiella, Staphyloeoceus, Enteroeoceus, Bordetella, Proteus, e Shigella. Em particular, cepas de organismos resistentes a cloranfenicol tais como K. pneumoniae, E. cloacae, S. typhus e E. coli são suscetíveis a florfenicol.
Como mostrado abaixo, florfenicol é uma estrutura análoga de tianfenicol que, por sua vez, é um derivado de cloranfenicol, em que o grupo nitro aromático que foi implicado em anemia aplásica irreversível, não rela- cionada com a dose em seres humanos é substituído com um grupo metil- sulfonila.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Cloranfenicol Tianfenicol Florfenicol
Florfenicol tem um átomo de flúor no lugar do grupo hidroxila primário de cloranfenicol e tianfenicol. Isto torna florfenicol menos suscetível à desativação por bactérias contendo a enzima codificada por plasmídeo, cloranfenicol acetil transferase (CAT), que acetila o grupo hidroxila primário de cloranfenicol e tianfenicol. A acetilação previne estes antibióticos de ligar- se às subunidades ribossômicas de bactérias suscetíveis. A ligação desta classe de antibióticos às subunidades ribossômicas é o mecanismo primário (porém não o único) de ação de cloranfenicol e tianfenicol em inibir peptidil transferase, que é responsável pela transferência de aminoácidos para ca- deias de peptídeo em crescimento e formação de proteína subsequente, em bactérias.
Florfenicol é mais freqüentemente administrado a um indivíduo que pode beneficiar-se de suas vantagens oralmente, subcutaneamente, ou parenteralmente, o último sendo primeiramente intramuscular ou intraveno- so. Devido à necessidade de tratamento de dose única, econômico em insta- lação veterinária, aí permanece uma necessidade de novas formulações de florfenicol em elevadas concentrações.
Além disso, existe também uma necessidade de uma forma de florfenicol que é capaz de manter níveis de antibiótico de plasma efetivos por períodos prolongados de tempo, a fim de obter economias melhoradas em administração, por exemplo, para mais facilmente fornecer tratamento de dose única, particularmente em uma instalação veterinária.
Em um esforço para estender os benefícios de uma injeção úni- ca de florfenicol, a técnica tem considerado os derivados de éster de florfeni- col como profármacos. Por exemplo, Murthy e outros, em Pedido de Patente publicado U.S. No. 2005/0014828, descreveram florfenicóis esterificados tais como acetato de florfenicol, propionato de florfenicol, butirato de florfenicol, pentanoato de florfenicol, hexanoato de florfenicol, heptanoato de florfenicol, octanoato de florfenicol, nanoato de florfenicol, decanoato de florfenicol, un- decanoato de florfenicol, dodecanoato de florfenicol, e ftalato de florfenicol, e similares.
Florfenicóis com solubilidade em água realçada, e atividade de profármaco na forma de ésteres de fosfato de florfenicol são também descri- tos em Pedido de Patente publicado US como coproprietário N0. 2005/0182031.
Todavia, neste contexto permanence uma necessidade há muito tempo existente na técnica de fenicóis adicionais, com solubilidade realçada em veículos adequados que podem fornecer tratamento de dose única eco- nômico.
A citação de qualquer referência aqui não deve ser construída como uma admissão de que tal referência está disponível como "técnica an- terior" para o presente pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, a fim de tratar das necessidades acima descritas, a invenção fornece derivados de carbonato de fenicóis tendo pro- priedades de profármaco úteis. Em uma modalidade da invenção são forne- cidos compostos de carbonato de fenicol correspondente à Fórmula (I):
Fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 5</formula>
R2 é selecionado do grupo consistindo em diclorometila, difluo- rometila, clorofluorometila, clorometila e metila,
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidroximetila, fluoro- metila, difluorometila, trifluorometila e CH2O-C(O)O-R5,
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em C1-10 cicloalquila substituída ou não-substituída, linear ou ramifica- da, C1-10 alcoxialquila substituída ou não-substituída, C1-10arila, C1-10 arilalqui- la, C1-10 cicloalquenila não-substituída ou substituída, linear ou ramificada. Preferivelmente, R3 é CH2F. Em uma particular modalidade, R1 é CH3SO2, R2 é CHCI2 e R3 é CH2F. Também, quando R1 é NO2, R3 não é CH2O-C(O)O- R5.
Em outra modalidade, R4 e R5 são independentemente substituí- dos com uma porção selecionada do grupo consistindo em metila, metóxi, carbóxi, carboalcóxi e acilóxi.
Ainda em outra modalidade, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, n- butila, terc-butila, isobutila, pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila, n-dodecila, n-octadecila, 2-metil-butila, 1-etil-propila, 3-metil- prop-2-enila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2-propóxi-etila, 2-butóxi-etila, 1- metil-2-metóxi-etila, ciclopropil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil-metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 3,7-dimetiloct-6-enila, benzi- la, 2-metil-benzila, 3-metil-benzila, 4-metil-benzila, 2-metóxi-benzila, 3- metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, metil-2-furila, 2-(metóxi-etóxi)-etila, 2- (etóxi-etóxi)-etila, 2-[2-(metóxi-etóxi)-etóxi]-etiIa, 2-[2-(etóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-(hidróxi-etóxi)-etila, 2-[2-(hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-acetóxi-etila, 2- (acetóxi-etóxi)-etila, 3-acetóxi-propila, 2-carbóxi-etila, 3-carbóxi-propila, 4- carbóxi-butila, 2-metoxicarbonil-etila, 3-metoxicarbonil-propila, A- metoxicarbonil-butila, 2-metoxicarbonil-benzila, 3-metoxicarbonil-benzila, A- metoxicarbonil-benzila, 1-etoxicarbonil-etila, 1-metoxicarbonil-etila, fenila, A- metil-fenila, 4-metóxi-fenila, 4-carbóxi-fenila, 2-carbóxi-fenila, A- metoxicarbonil-fenila, 2-metoxicarbonil-fenil e 4-acetilamino-fenila.
Em uma outra modalidade, Ri é selecionado do grupo consistin- do em
<formula>formula see original document page 6</formula>
R2 é diclorometila ou difluorometila, e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidroximetila, fluorometila e CH2O-C(O)O-R5, e opcionalmen- te, R4 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-dodecila, n-octadecila, 2-metil-butila, 1-etil-propila, 3- metil-propen-2-enila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2-propóxi-etila, 2-butóxi- etila, 1-metil-2-metóxi-etila, ciclopropil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil- metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 3,7-dimetiloct-6- enila, benzila, 2-metil-benzila, 3-metil-benzila, 4-metil-benzila, 2-metóxi- benzila, 3-metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, metil-2-furila, 2-(metóxi-etóxi)- etila, 2-(etóxi-etóxi)-etila, 2-[2-(metóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-[2-(etóxi-etóxi)- etóxi]-etila, 2-(hidróxi-etóxi)-etila, 2-[2-(hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-acetóxi- etila, 2-(acetóxi-etóxi)-etila, 3-acetóxi-propila, 2-carbóxi-etila, 3-carbóxi- propila, 4-carbóxi-butila, 2-metoxicarbonil-etila, 3-metoxicarbonil-propíla, A- metoxicarbonil-butila, 2-metoxicarbonil-benzila, 3-metoxicarbonil-benzila, A- metoxicarbonil-benzila, 1-etoxicarbonil-etila, 1-metoxicarbonil-etila, fenila, A- metil-fenila, 4-metóxi-fenila, 4-carbóxi-fenila, 2-carbóxi-fenila, A- metoxicarbonil-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila e 4-acetilamino-fenila.
Ainda em uma outra modalidade, R1 é CH3SO2 ou NO2, R2 é CHCI2, R3 é OH e R4 é etila, ou alternativamente, Ri é CH3SO2 ou NO2, R2 é CHCI2, R3 é e R4 é etila.
Preferivelmente, o carbonato de fenicol inventivo é selecionado do seguinte grupo de compostos:
<formula>formula see original document page 7</formula>
A invenção especificamente também inclui os compostos exem- plificados aqui, incluindo os carbonatos de fenicol listados pela Tabela 2, a seguir.
Contempla-se também que os compostos inventivos incluem carbonatos de bis-fenicol. Por exemplo, tais carbonatos de jb/s-fenicol inclu- em compostos compreendendo a estrutura de Fórmula II, abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 7</formula> em que a, c e e são números inteiros que independentemente variam em valor de 0 a 4, b e d são números inteiros que independentemente variam em valor de 0 a 2, contanto que a soma dos números inteiros a, b, c, d e e variem em valor de 2 a 8, e
R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H, metila, hidroxila, metóxi, e acetóxi. Preferivelmente, a soma de a, b, c, d e e variem em valor de 2 a 4.
Mais preferivelmente, a invenção compreende o composto de Fórmula II em que R1 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
e R3 é CH2F.
Ainda mais preferivelmente, a invenção compreende o composto de Fórmula II tendo uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em uma outra modalidade, a invenção também inclui uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um com- posto de carbonato de fenicol de acordo com a Fórmula I ou a Fórmula II, ou um solvente deste, juntamente com um excipiente ou solvente farmaceuti- camente aceitável. Preferivelmente, o carbonato de fenicol compreende cer- ca de 80 por cento a cerca de 5 por cento em peso da composição.
Preferivelmente, o solvente farmaceuticamente aceitável com- preende pelo menos um álcool farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tal como álcool benzílico. Geralmente, o teor de álcool da composição far- macêutica varia de cerca de 5% a cerca de 98%, em peso, da composição. Preferivelmente, o teor de álcool varia de cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, da composição. Mais preferivelmente, o teor de álcool varia de cerca de 20% a cerca de 45%, em peso, da composição. Uma concentração de álcool benzílico de até 45% em peso é particularmente vantajosa.
A invenção também inclui uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol de Fórmula I, em que Ri é CH3SO2, R2 é CHCl2 e R3 é CH2F, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção ainda também inclui uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um carbonato de fenicol de Fór- mula I ou Fórmula II, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuti- camente aceitáveis e compreendendo um fenicol correspondente, onde o fenicol correspondente é um fenicol que é idêntico ao fenicol liberado in vivo pelo carbonato de fenicol de Fórmula I ou Fórmula II, respectivamente.
Contempla-se também que as composições farmacêuticas in- ventivas também compreendem pelo menos um agente terapêutico adicional que pode ser administrado ao animal em necessidade disto antes, após, e/ou simultaneamente com o carbonato de fenicol inventivo.
O agente farmacêutico adicional é, por exemplo, um florfenicol e/ou qualquer outro tipo de agente adequado para a administração a um a- nimal em necessidade disso. Tal agente adicional inclui, por exemplo, um composto endectocídico, tal como uma avermectina. A avermectina é, sim- plesmente por meio de exemplo, selecionada do grupo Ivermectina, Dora- mectina, Abamectina, Selamectina, Emamectina1 Eprinomectina, Moxidecti- na, Milbemicina1 e combinações destes. Preferivelmente, o composto de a- vermectina está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,03% em peso/volume a cerca de 20% em peso/volume. O agente adicional pode também compreender uma fluquicida, opcionalmente combinada com um agente endoctocídico, ou outro agente como descrito em maiores detalhes a seguir.
Todavia ainda em uma outra modalidade, a invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo o carbonato de fenicol de Fórmu- la I1 em combinação com um composto de fenicol de Fórmula III.
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em que o carbonato de fenicol de Fórmula I e o fenicol de Fórmula Ill estão presentes em uma relação variando de 50:1 a 1:50, em peso, e em que Ri é CH3SO2, R2 é CHCI2 e R3 é OH ou F. R1, R2 e R3 de Fórmula Ill são definidos como para Fórmula I, supra. Uma composição análoga, compreendendo Fórmula Il e Fórmula Ill1 é também contemplada, empregando tas mesmas ou análogas relações. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a animais ou peixe em quantidades profilaticamen- te eficazes, e/ou para metafilaxia, como uma necessidade e/ou os méritos de prática.
Métodos correspondentes de administração de quantidades pro- filaticamente eficazes das composições farmacêuticas da presente invenção e/ou para metafilaxia, como uma necessidade e/ou os méritos de prática, são também fornecidos pela presente invenção. A presente invenção tam- bém fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em animal em necessidade disto. Tais métodos podem compreender administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do carbonato de fenicol de Fór- mula I e/ou Fórmula II, incluindo quaisquer dos compostos dos Exemplos 1- 30, como descrito a seguir. Uma quantidade eficaz varia, por exemplo, de cerca dela cerca de 150 mg/kg do animal a ser tratado. Amplamente, o animal a ser tratado é qualquer animal que se beneficiará da administração dos compostos da invenção. Geralmente, o animal a ser tratado é um mamí- fero, aviário, peixe, réptil ou invertebrado e inclui qualquer um dos animais listados em maiores detalhes a seguir.
A invenção também fornece processos para sintetizar o compos- to de Fórmula I, compreendendo reagir um composto de fenicol com um clo- roformiato correspondente em um solvente adequado. O solvente adequado pode incluir, por exemplo, solventes clorinados, solventes de éster, solventes de poliéter, éteres de formaldeído acetal, éteres cíclicos, cetonas, solventes de éster-éter misturados, e dietileno glicóis, e preferivelmente inclui tetra- hidrofurano.
O processo sintético é preferivelmente conduzido na presença de um catalisador, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-metil piridina, piri- dina e combinações destas.
O processo sintético é preferivelmente conduzido na presença de um sequestrante de ácido, por exemplo, trietilamina, piridina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e combinações des- tes.
O processo sintético é preferivelmente conduzido, em que o clo- roformiato é
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em que R4 é como definido como para Fórmula I, supra.
O processo sintético é preferivelmente conduzido, em que o composto de fenicol tem a estrutura de:
<formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula>
e o cloroformiato está presente em um excesso molar, relativo ao composto de fenicol, durante a reação. R1 e R2 são como definidos supra para a Fórmula I.
O processo para sintetizar o composto de Fórmula II, compreen- de reagir um composto de fenicol com um ò/s-cloroformiato correspondente em um solvente adequado, em que o composto de fenicol está presente em um excesso molar, relativo ao cloroformiato.
Preferivelmente1 no processo para a preparação do composto de Fórmula II, o fenicol é um composto como segue,
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e o bis-cloroformiato é preferivelmente
<formula>formula see original document page 12</formula>
R1 e R2 são como definidos supra para a Fórmula I e/ou Fórmula II.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1A ilustra o Esquema de reação 1 para a síntese de flor- fenicol e profármacos de carbonato benzílico análogos de florfenicol usando cloroformiatos.
A figura 1B ilustra o Esquema de reação 2 para a síntese de és- teres de profármaco de carbonato benzílico de fenicóis de di-hidróxi (do tipo cloranfenicol).
A figura 2A ilustra o Esquema de reação 3 (di-hidróxi tipo fenicol, método A) para a síntese de ésteres de profármaco de carbonato benzílico de fenicóis de di-hidróxi usando menos do que um equivalente molar de rea- gente de cloroformiato.
A figura 2B ilustra o Esquema de reação 4 (di-hidróxi tipo fenicol, método B) para a síntese de profármacos de mono-carbonato benzílico de fenicóis de di-hidróxi (do tipo cloranfenicol) usando estratégia de grupo de proteção.
A figura 3A ilustra o Esquema de reação 5 (di-hidróxi tipo fenicol, método C) para a síntese de profármacos de mono-carbonato benzílico de fenicóis de di-hidróxi (do tipo cloranfenicol) usando estratégia de hidrólise seletiva.
A figura 3B ilustra o Esquema de reação 6 para a síntese de flor- fenicol e profármacos de carbonato benzílico análogos de florfenicol usando X-(O)C-O-Ftj reagentes diferentes de cloroformiatos. A faixa de valores para "X" é fornecida pela Tabela 1, abaixo.
A figura 4 ilustra a síntese de composto de carbonato de fenicol D reagindo-se álcool de partida A com trietila amina para fornecer clorofor- miato B que é reagido com fenicol C para produzir o composto D.
A figura 5 ilustra a síntese de composto bis-carbonato de fenicol F reagindo-se bis cloroformiato E com substrato C para produzir composto de carbonato de fenicol F.
A figura 6 ilustra a síntese de composto de carbonato de fenicol H reagindo-se cloroformiato de etila B com substrato G, e trietilamina (não mostrado), para produzir composto bis-carbonato de fenicol benzílico H, car- bonato benzílico I, e um carbonato primário.
A figura 7a ilustra o Esquema de reação 7a para a síntese de um bis-carbonato em que R4 é diferente de R5.
A figura 7b ilustra o Esquema de reação 7b para uma síntese alternativa de um bis-carbonato em que R4 é diferente de R5.
Descrição Detalhada da Invenção
Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma de carbonato de fenicol, por exemplo, um profármaco de florfenicol. Tais carbo- natos de fenicol são, em geral, moderadamente solúveis em água, porém são muito solúveis em outros solventes orgânicos não-irritantes, adequados úteis para a administração por injeção, e que podem ser usados para tratar e/ou prevenir infecções por bactérias. Os compostos de acordo com a inven- ção são facilmente convertidos em agentes antibióticos ativos, livres in vivo.
A fim de mais completamente apreciar a presente invenção, as seguintes definições são fornecidas.
O uso de termos singulares por conveniência na descrição é de modo algum destinado a ser desse modo limitante. Desse modo, por exem- plo, referência a "um micróbio " inclui referência a um ou mais de tais micró- bios. O uso de termos plurais também não destina-se a ser limitante, a me- nos que de outro especificado. Por exemplo, frases tais como, "derivado de carbonato de fenicol" referem-se a qualquer derivado de carbonato de feni- col identificado aqui, incluindo um único tal composto sozinho, ou uma com- binação de dois ou mais compostos, a menos que de outro especificado.
Como usado aqui, o termo, "aproximadamente," é usado alter- nadamente com o termo "cerca" e geralmente significa que um valor está dentro de vinte por cento do valor indicado, a menos que de outro modo in- dicado.
Como usado aqui, o termo "profármaco" denota um composto que é um precursor de fármaco que, sob administração a um indivíduo, pas- sa por conversão química por processos metabólicos ou químicos para pro- duzir o fármaco ativo, por exemplo, um carbonato de um antibiótico de feni- col é um profármaco que libera um antibiótico de fenicol in vivo.
Como usado aqui, o termo benzílico denota um substituinte ou uma ligação de substituição onde um substituinte ou ligação de substituinte é no átomo de carbono saturado alifático onde um substituinte ou ligação de substituinte é no átomo de carbono saturado alifático que é diretamente liga- do a um anel de fenila ou fenila substituída. O termo carbonato benzílico de- nota um substituinte de carbonato, O-(O)C-OR, ligado a tal posição benzíli- ca.
Como usado aqui, uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação do composto inventivo, incluindo solvatos deste, (por exem- pio, um profármaco de florfenicol) com um veículo e/ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável. O composto inventivo está presente no veículo em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 80 por cento, em peso. Em uma parti- cular modalidade, o veículo é um solvente do composto inventivo que é rela- tivamente não-irritante ao tecido vivo, e que é adequado para injeção, tal como certos solventes orgânicos.
Os solventes orgânicos variam consideravelmente em sua vis- cosidade e como componentes da formulação de fenicol e profármacos de fenicol eles contribuem para a viscosidade da formulação final. Portanto, sol- ventes orgânicos de baixa viscosidade são componentes preferidos de for- mulações de concentração elevada de fenicóis e fenicol profármacos. Por exemplo, álcoois tais como álcool etílico, álcool isopropílico, álcool benzílico, formal de glicerol (por exemplo, uma mistura de equilíbrio de metanol de 1,3- dioxan-5-ol e 1,3-dioxolan-4-ila), mono-éteres de baixo peso molecular de etileno glicol, representam exemplos de solventes de baixa viscosidade acei- táveis para formulação injetável. Outros solventes de viscosidade relativa- mente baixa tais como (acetato de benzila, bis-acetato de etileno glicol, bis- acetato de propileno glicol), éteres (bis-éteres de baixo peso molecular de etileno glicol ou propileno glicol) ou amidas (2-metilpirrolidinona, 2- pirrolidinona) podem também ser usados como componentes da mistura de solvente reduzindo a viscosidade total de soluções de profármaco de carba- mato de fenicol. Entretanto, tais solventes ou combinações contendo tais solventes geralmente não fornecem solubilidade suficiente para fármacos de fenicol origem. As elevadas concentrações desejadas de fenicóis em solven- tes de baixa viscosidade ou misturas de solvente contendo elevadas propor- ções de solventes de baixa viscosidade podem ainda ser obtidas pelo uso de profármacos de carbonato benzílico de fenicol. Um solvente preferido é ál- cool benzílico, em combinação com excipientes opcionais. Mais preferido é um veículo compreendendo triacetina/álcool benzílico na relação de 2:1 (vo- lume/volume).
Um "excipiente" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacológica para também facilitar a administração de um ingrediente ativo. Exemplos, de excipientes sem limitação, incluem, por e- xemplo, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis, e estabilizantes conhecidos na técnica, colorantes e similares, como necessário.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como usado aqui, refere-se àquela quantidade de um profármaco da presente invenção que hidrolisar-se-á de modo suficientemente rápido e em quantidades suficientes para fornecer um fenicol ativo em uma concentração em que possa abrandar até certo ponto um ou mais dos sintomas de uma infecção bacteriana em um indivíduo. Em particular modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade do composto inventivo que, quando administra- da a um indivíduo, libera um antibiótico ativo, por exemplo, um fenicol, a um indivíduo em uma concentração de plasma suficiente para: (1) reduzir, e pre- ferivelmente eliminar, a população de células bacterianas em um corpo de indivíduo; (2) inibir (isto é, retardar, ou preferivelmente interromper) a prolife- ração das células bacterianas; (3) inibir (isto é, retardar, preferivelmente in- terromper) a extensão da infecção bacteriana; e/ou (4) abrandar (preferivel- mente eliminar) um ou mais sintomas associados com a infecção.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se à quanti- dade de um profármaco da presente invenção que quando administrado a um animal ou peixe resulta em uma concentração de plasma suficiente do antibiótico ativo correspondente para significantemente reduzir a probabili- dade e/ou extensão de uma infecção devido às bactérias que são suscetí- veis àquele antibiótico ativo. A quantidade profilaticamente eficaz de um composto inventivo da presente invenção pode também ser usada subse- quente à administração de um regime antibiótico anterior para manter um nível reduzido (ou eliminação) de uma população de células bacterianas no animal ou peixe.
"Metafilaxia" é a medicação de massa regulada de um grupo inteiro de animais para eliminar ou minimizar uma deflagração esperada de doença, por exemplo, em um ou mais animais em risco elevado de infecção. Em uma modalidade particular, bezerros em risco elevado são, gado vacum de transporte longo, de peso leve, mistos, com histórias de saúde desconhe- cidas.
Como usado aqui o termo "Concentrações Inibidoras Mínimas" é usado alternadamente com "MIC". Uma "MIC50" é a concentração do com- posto (por exemplo, o profármaco da presente) em que o desenvolvimento de 50% dos isolados é inibido. Similarmente, MIC90 é a concentração do composto em que o desenvolvimento de 90% dos isolados é inibido.
Como usado aqui, no contexto da síntese do composto inventi- vo, um solvente "adequado" refere-se a um solvente em que os reagentes podem dissolver-se e que não participam adversamente na reação, ou sozi- nho reagindo-se com um ou mais componentes da mistura de reação, ou interferindo com a reação dos componentes com um outro. Para qualquer reação dada, selecionar um solvente adequado está bem dentro da capaci- dade daqueles versados na técnica e pode ser realizado sem experimenta- ção indevida.
SÍNTESE DE COMPOSTOS INVENTIVOS
Os seguintes Esquemas de reação ilustram como os compostos inventivos são preparados. Esquema 1.
Síntese de florfenicol e profármacos de carbonato benzílico análogos de florfenicol usando cloroformiatos.
Em uma modalidade, aplicável aos fenicóis tendo apenas um grupo hidróxi benzílico (por exemplo, florfenicol e seus análogos) um conve- niente método de preparação de profármacos de carbonato benzílico é ilus- trado pela figura 1A. Como mostrado, um composto de fenicol (1) é reagido com um cloroformiato correspondente para produzir carbonato benzílico (2) em um solvente apropriado com ou sem um catalisador. R1, R2 e R4 de todas as figuras são como definidos como mencionado acima para o composto de Fórmula I. Solventes adequados incluem, por exemplo, solventes clorinados tais como diclorometano e 1,2-dicloroetano; solventes de éster tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de isoamila, diacetato de eti- Ieno glicol, diacetato de propileno glicol, triacetato de glicerol; solventes de monoéter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter de terc-butil metíli- co; solventes de poliéter tais como éteres de etileno glicol: éter dimetílico de etileno glicol, éteres de dietileno glicol: éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol; éteres de acetal de formaldeído tais como dime- toximetano, dietoximetano, dibutoximetano; éteres cíclicos tais como tetra- hidrofurano,1,3-dioxolano, 1,4-dioxano; solventes de cetona tais como ace- tona, metil etil cetona, metil isobutilcetona; solventes de éster/éter misturado como representado por monoéteres de etileno e dietileno glicol tais como acetato de 2-metoxetila, acetato de 2-etoxietila, acetato de 2-(metóxi- etóxi)etila, acetato de 2-(etóxi-etóxi)etila. Os exemplos fornecidos abaixo exemplificam o uso de tetra-hidrofurano como o solvente.
A reação convertendo o fenicol em um profármaco benzílico op- cionalmente emprega um excesso molar (até 3 vezes) de reagente de cloro- formiato sobre fenicol, um catalisador ou combinação de catalisadores, com- binação de um catalisador e um sequestrante de ácido, tempos de reação prolongados e temperatura elevada. Catalisadores preferidos, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-metila piridina, e piridina. Sequestrantes de ácido preferidos incluem, por exemplo, trietilamina, piridina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de potássio. A reação é preferivelmente conduzida durante um período de tempo variando de cerca de 0,5 a cerca de 10 horas, e em uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 50°C.
Tipicamente a reação é conduzida adicionando-se 1,5 - 2,0 e- quivalentes de cloroformiato em solução de tetra-hidrofurano à solução de tetra-hidrofurano contendo um fenicol, 1,0 equivalente de trietilamina e 0,5 equivalente de 4-N,N-dimetilaminopiridina a 0°C e deixando a reação pros- seguir até conclusão. Fenicol não reagido (se presente após a reação) pode ser completamente removido por métodos padrão na técnica, ou opcional- mente deixado restar no material de profármaco de carbonato benzílico puri- ficado final fornecer níveis elevados iniciais de florfenicol imediatamente a- pós a administração.
O reagente de cloroformiato é preparado, por exemplo, reagin- do-se o álcool correspondente com fosgênio ou equivalente de fosgênio (por exemplo, difosgênio, trifosgênio). Vantajosamente, a solução de cloroformia- to bruta resultante pode ser usada para a etapa de formação de carbonato sem purificação. Alternativamente um cloroformiato comercial pode ser usa- do para a etapa de formação de carbonato se disponível. Fontes comerciais de cloroformiatos adequados incluem, por exemplo, Aldrich e Lancaster.
Esquema 2.
Síntese de profármacos de bis-carbonato de álcool benzílico / primário tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicóis)
Em uma outra modalidade, como ilustrado pela figura 1B. éste- res de profármaco de carbonato benzílicos, por exemplo, composto (4) po- dem ser também preparados a partir de fenicóis, por exemplo, composto (3), portando dois grupos hidróxi (por exemplo, cloranfenicol, tianfenicol, cetofe- nicol) transformando-se seletivamente o grupo hidróxi benzílico em profár- maco de carbonato correspondente ou transformando tanto grupo hidróxi primário terminal quanto benzílico em porções de profármaco para formar um profármaco de bis-carbonato de álcool primário / benzílico.
Fenicóis portando dois grupos hidróxi (tipo cloranfenicol) podem ser convertidos em profármaco de bis-carbonato de álcool benzílico/primário tratando-se o fenicol correspondente com dois ou mais equivalentes de clo- roformiato apropriado usando condições similares àquelas descritas acima para fenicóis tipo florfenicol. Em tais condições a conversão de ambas as funcionalidades de hidróxi pode ser obtida simultaneamente induzindo aos profármacos de bis-carbonato de álcool benzílico/primário (Esquema 2).
Esquema 3.
Síntese de profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicóis) Método A
Como ilustrado pela figura 2A, profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidróxi, Ri= NO2) podem ser preparados u- sando menos do que um equivalente molar do reagente de cloroformiato e isolando o profármaco de carbonato benzílico desejado da mistura de mono- e bis-carbonatos resultantes por cristalização, usando os solventes mostra- dos pela Tabela 5, ou, por exemplo, por cromatografia de sílica-gel (Esque- ma 3).
Esquema 4.
Síntese de profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicóis) - Método B
Como ilustrado pela figura 2B, profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidróxi, R1= NO2) podem ser também prepa- rados usando a estratégia de grupo de proteção introduzindo-se seletiva- mente o grupo protetor na funcionalidade de álcool primário que é seguido pela reação com o cloroformiato introduzindo seletivamente a porção de pro- fármaco de carbonato no álcool benzílico (Esquema 4).
O grupo de proteção usado para proteção do álcool primário po- de ser um grupo éster tal como formiato, acetato, benzoato, pivaloato, um grupo carbonato tal como terc-butoxicarbonato, um grupo de proteção silila tal como trimetilsilila, terc-butildimetisilila. A remoção do grupo de proteção após introdução da porção de profármaco de carbonato desejado na posição de álcool benzílica da molécula de fenicol pode ser realizada quimicamente usando condições apropriadas para a remoção de grupo particular (Protecti- ve Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts ;3a Edição, Junho 1999, John Wiley & Sons Inc) ou por hidrólise enzimática se- letiva permitindo a remoção do grupo de proteção sem afetar a porção de profármaco de carbonato benzílico desejada (Esquema 4).
Esquema 5.
Síntese de profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidróxi) - Método C
Como ilustrado pela figura 3A, preparação de profármacos de mono-carbonato benzílico tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicol, Ri= NO2) pode ser também realizada por preparação inicial de profármacos de bis- carbonato benzílico/primário seguido por hidrólise seletiva da funcionalidade de carbonato de álcool primário realizada quimicamente ou enzimaticamente (Esquema 5).
Esquema 6. Síntese de florfenicol e profármacos de carbonato benzílico análogos de florfenicol usando X-(O)C-O-R4 reagentes diferentes de cloroformia- tos.
Como ilustrado pela figura 3B, reagentes diferentes de clorofor- miatos podem também ser usados para a preparação de profármacos de carbonato benzílico de fenicóis. Os reagentes com grupo de partida diferente de cloreto podem ser usados a fim de introduzir a porção carbonato em um modelo análogo à reação com cloroformiato com ou sem a adição de um catalisador. Numerosos exemplos de tais reagentes que podem ser usados para tal transformação existem na literatura e alguns são fornecidos abaixo.
Com referência à figura 3B, Esquema 6, o valor de X pode incluir qualquer uma das porções tabuladas pela Tabela 1, como segue. Referên- cias representativas são citadas para cada tal porção, cada qual incorporada aqui por referência.
TABELA 1
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> Esquemas 7a e 7b.
Síntese de profármacos de ϋ/s-carbonato de álcool benzílico/primário tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicol) com diferentes porções de carbo- nato em funcionalidades de álcool primário e benzílico
Como ilustrado pela figura 7A, preparação de profármacos de 6/'s-carbonato de álcool benzílico/primário tipo cloranfenicol (di-hidroxifenicol) com diferentes porções de carbonato em funcionalidades de álcool benzílico e primário pode ser obtida como mostrado no Esquema 7a usando mono- carbonatos benzílicos (composto 6), obtidos por métodos A-C descritos aci- ma, e submetendo-os a uma segunda reação com cloroformiato CI-(O)C-O- R5 (R4 ≠ R5) ou com um reagente X-(O)C-O-R5 (R4 Φ R5) do tipo acima des- crito com relação ao Esquema 6.
Alternativamente a funcionalidade de profármaco de carbonato desejada pode ser introduzida primeiro na funcionalidade de álcool primário e o intermediário de carbonato de álcool primário resultante (composto 5) pode também ser reagido com cloroformiato CI-(O)C-O-R4 (R4 ≠ R5) ou por reação com um reagente X-(O)C-O-R4 (R4 ≠ R5) do tipo acima descrito com relação ao Esquema 6 para obter o profármaco de b/s-carbonato de álcool benzílico/primário desejado (ilustrado pela figura 7B, preparação Esquema 7b). Este particular esquema sintético pode convenientemente tomar vanta- gem da reatividade elevada da funcionalidade de álcool primário.
Métodos para Usar os Compostos inventivos
A presente invenção também fornece métodos para administra- ção das quantidades profilaticamente eficazes, para prevenção, isto é, profi- laxia, e/ou para metafilaxia, como uma necessidade e/ou os méritos de práti- ca, e/ou para o tratamento de infecções, por exemplo, infecções bacterianas, que podem ser prevenidas e/ou tratadas etc., pelo agente ou agentes antibi- óticos liberados pelos compostos inventivos, in vivo. O animal a ser, desse modo, protegido ou tratado é preferivelmente, porém não exclusivamente, um vertebrado, e mais preferivelmente um mamífero, aviário ou peixe. Quaisquer dos compostos inventivos, ou uma combinação adequada de tais compostos, podem ser administrados ao indivíduo animal. Indivíduos ani- mais apropriados incluem aqueles na criação de gado, selvagem (por exem- plo, criado para carne, leite, manteiga, ovos, pele, couro, plumas, e/ou lã), animais de carga, animais de pesquisa, animais de companhia, bem como aqueles criados para/em zoológicos, habitats selvagens e/ou circos.
Em uma particular modalidade, o indivíduo animal é um mamífe- ro. Mamíferos a serem tratados incluem primatas, por exemplo, macacos, macacos grandes e opcionalmente, seres humanos. Outros indivíduos ma- míferos, bovino (por exemplo, gado vacum ou gado leiteiro), porcino (por exemplo, suínos ou porcos), ovino (por exemplo, cabras ou ovelhas), eqüino (por exemplo, cavalos), canino (por exemplo, cachorros), felino (por exem- plo, gatos domésticos), camelos, veado, antílopes, coelhos, cobaias e roedo- res (por exemplo, esquilos, ratos, camundongos, gerbis, e hamsters), ceta- ceans (baleias, golfinhos, boto), pinnipeds (focas, morsas). Aviários incluem Anatidae (por exemplo, cisnes, patos e gansos), Columbidae (por exemplo, pombos (doves) e pombos (pigeons)), Phasianidae (por exemplo, perdizes, lagópode e perus) Thesienidae (por exemplo, galinhas domésticas), Psittaci- nes (por exemplo, periquitos, araras, e papagaios), aves de caça, e ratites, (por exemplo, avestruzes).
Pássaros tratados ou protegidos pelos compostos inventivos po- dem ser associados com avicultura comercial ou não comercial. Estes inclu- em, por exemplo, Anatidae, tais como cisnes, gansos e patos, Coiumbidae, por exemplo, pombos (doves) e pombos (pigeons), tais como pombos do- mésticos, Phasianidae, por exemplo, perdizes, lagópode e perus, Thesieni- dae, por exemplo, galinhas domésticas, Psittacines, por exemplo, periquitos, araras, e papagaios, por exemplo, criados para material de estimação ou mercado coletor, entre outros.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "peixe" deve ser entendido incluir sem limitação, o agrupamento de peixe Teieosti, isto é, teleosts. Tanto a ordem Saimoniformes (que inclui a família Saimonidae) quanto a ordem Perciformes (que inclui a família Centrarchidae) estão conti- das no agrupamento Teieosti. Exemplos de recipientes de peixe potenciais incluem a família Salmonidae, a família Serranidae, a família Sparidae, a família Cichlidae1 a família Centrarchidae, as três Linhagens Grunt (Parapris- tipoma trilineatum), e o Plecostomus de Olhos Azuis (Plecostomus spp), en- tre outros.
Também, exemplos de recipientes de peixe potenciais incluem a família Salmonidae, a família Serrartidae, a família Sparidae, a família Cichli- dae, a família Centrarehidae, as três Linhagens Grunt (Parapristipoma trili- neatum), e o Plecostomus de Olhos Azuis (Plecostomus spp). Peixes adicio- nais a serem tratados com o composto inventivo são listados, simplesmente para os propósitos de ilustração, pela seguinte tabela
Família Salmonidae
NOME TAXON NOME COMUM
Coregonus elupeaformis Peixe branco de Lago Coregonus hoyi Arenque Defumado Oncorhynehus keta Salmão Amigo Oneorhvnehus gorbuseha Salmão Rosa Oncorhvnehus kisuteh Salmão de Coho (salmão prata) Oncorhynehus masou Salmão cereja (salmão de masou) Oneorhvnehus nerka Salmão de Sockeye Oneorhvnehus tshawytseha (salmão chinook) Prosopium cylindraeeum Peixe branco redondo Oneorhvnehus elarki Truta de Cutthroat Oneorhvnehus mvkiss Truta Arco-íris Salmo salar Salmão do Atlântico Salmo trutta Truta marrom Salmo trutta X S. fontinalis Truta híbrida Tigre Salvelinus alpinus Arctic eharr Salvelinus ecnfluentus Truta de Bull Salvelinus fontinalis Truta de riacho Salvelinus leueomaenis Japanese eharr (white spotted eharr) Salvelinus malma Dolly varden (Miyabe eharr) <table>table see original document page 27</column></row><table> 27 Alquns membros da família Centrarchidae
NOME TAXON NOME COMUM Ambloplites rupestris Bass de Recife Centrarchus macropterus Flier Elassoma e veraIadei Peixe sol pigmeu de alagadiços Elassoma okefenokee Peixe sol pigmeu Okefenokee Elassoma zonatum Peixe sol pigmeu com faixas Enneacanthus Qloriosus Peixe sol de mancha azul Enneacanthus obesus Peixe sol com faixas Lepomis auritus Peixe sol de peito vermelho Lepomis cvanellus Peixe sol verde Lepomis cvanellus X L. pibbosus Verde χ semente de abóbora Lepomis pibbosus Semente de abóbora Lepomis pulosus Warmouth Lepomis humilis Peixe sol de mancha laranja Lepomis macrochirus Bluegill Lepomis meaalotis Peixe sol Longear Mieropterus coosae Cadurme de Bass Micropterus dolomieui Bass de boca pequena Micropterus punctulatus Bass manchado Mieropterus salmoides Bass de boca grande Pomoxis annularis Crappie branco Pomoxis nipromaculatus Crappie preto
Ainda outros exemplos de peixes que podem ser tratados inclu- em, porém não estão limitados a, peixe-gato, bass do mar, atum, linguado, charr do Ártico, esturjão, turbot, linguado (flounder), linguado (sole), carpa, tilapia, bass listrado, enguia, brema marítima, cauda amarela, amberjack, garoupa e milkfish.
Outros animais são também contemplados por beneficiar-se dos métodos inventivos, incluindo marsupiais (tais como cangurus), répteis (tais como tartarugas cultivadas), crustáceos (tais como lagostas, caranguejos, camarão (shrimp) e camarões (prawns)) moluscos (tais como polvo e maris- co) e outros animais economicamente importantes para que os métodos in- ventivos sejam seguros e/ou eficazes no tratamento e/ou prevenção de in- fecção.
Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de companhia.
Para os propósitos da presente invenção, o termo animal de "companhia" deve ser entendido incluir gatos domésticos (felino), cachorros (canino), es- pécie de coelhos, cavalos (eqüino), cobaias, roedores (por exemplo, esqui- los, ratos, camundongos, gerbis, e hamsters), primatas (por exemplo, maca- cos) e aviários, tais como pombos (pigeons), pombos (doves), papagaios, periquitos, araras, canários, e similares.
Composições farmacêuticas
Um composto da presente invenção, ou um solvato fisiologica- mente aceitável do composto, pode ser administrado como tal a um animal em necessidade disto, ou pode ser administrado em composições farmacêu- ticas em que os materiais anteriores são misturados com excipiente(s) ade- quado(s). Técnicas para formulação e administração de fármacos podem ser encontradas em Remington's Pharmacological Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição. As formulações e técnicas discutidas em Remington referem-se primeiramente ao uso com pacientes humanos; En- tretanto, elas facilmente podem ser modificadas para uso com pacientes não-humanos por técnicas bem-conhecidas por aqueles versados na técnica veterinária.
Quando os compostos inventivos descritos aqui são administra- dos como um componente da alimentação dos animais, ou dissolvidos ou suspensos na água potável, as composições são fornecidas onde o(s) ingre- diente(s) ativo(s) são intimamente dispersos em um diluente ou veículo iner- te. Um veículo inerte é aquele que não reagirá com o composto inventivo e aquele que pode ser seguramente administrado a animais. Preferivelmente, um veículo para administração por alimento é aquele que é ou pode ser, um ingrediente da ração do animal.
Composições adequadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentícios onde o ingrediente ativo está presente em quantidades relati- vãmente grandes e que são adequadas para alimentação direta ao animal ou para adição ao alimento diretamente ou após uma etapa de mistura ou diluição imediata. Diluentes ou veículos típicos adequados para tais compo- sições incluem, por exemplo, grãos secos de destiladores, farinha de trigo, farinha cítrica, resíduos de fermentação, sabugos de milho moído, pequenos trigos, melados solúveis, farinha de sabugo moído, alimentação triturada de grão comestível, grãos de soja, calcário esmagado, e similares. O composto inventivo é intimamente disperso através do veículo por métodos tais como moagem, agitação, trituração ou turbilhonamento. Composições contendo cerca de 0,05 a cerca de 5,0%, ou cerca de 0,005 a cerca de 2,0% em peso dos compostos inventivos são particularmente adequadas como pré-mistura alimentícias. Suplementos alimentícios, que são alimentados diretamente aos animais contêm cerca de 0,0002 a 0,3% em peso do composto inventi- vo.
Tais suplementos são adicionados ao alimento do animal em uma quantidade para fornecer à alimentação acabada, a concentração de composto ativo desejada para o tratamento e controle de micro-organismos suscetíveis. Embora a concentração desejada do composto inventivo varie dependendo dos fatores mencionados supra bem como do particular deriva- do empregado, o composto é geralmente alimentado em concentrações den- tre cerca de 0,0001 a 0,02% ou de cerca de 0,00001 a cerca de 0,002% na alimentação a fim de obter o resultado antimicrobiano desejado.
Vias de Administração
Como usado aqui, "administrar" ou "administração" refere-se à liberação do composto ou solvato da presente invenção ou de uma composi- ção farmacêutica contendo um composto desta invenção a um organismo para o propósito de tratamento ou prevenção de uma infecção microbacteri- ana.
Vias adequadas de administração podem incluir, sem limitação, oral, retal, tópica, transmucosal, intramuscular, subcutânea, intramedular, intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, in- tranasal, aural ou intraocular. As vias de administração preferidas são a oral e parenteral.
Alternativamente, alguém pode administrar o composto de uma maneira local em vez de sistêmica, por exemplo, por preparação com uma pomada ou formulação aplicada topicalmente que é aplicada diretamente na área afetada ou por injeção do composto diretamente no tecido infectado. Em qualquer um dos casos, uma formulação de liberação controlada pode ser usada.
Desse modo, a administração dos compostos da invenção, ou seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por meio de quais- quer dos modos de administração admitidos ou agentes para servir a utilida- des similares. As vias de administração podem ser quaisquer conhecidas por aqueles versados na técnica. Os compostos inventivos são fornecidos para aqueles em necessidade disto de qualquer forma reconhecida na técnica isto é, formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas ou pó liofilizado, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina macias elásticas e duras, pós, soluções, suspensões, ou aerossóis, ou simi- lares, em formas de múltiplas dosagens adequadas para administração sim- ples de dosagens precisas. As composições incluirão um veículo ou excipi- ente farmacêutico convencional e um composto da invenção como o agente ativo, e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, veículos, adju- vantes e agentes farmacêuticos, etc. Composição/Formulações
Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por processos bem-conhecidos na técnica, por exemplo, usando uma variedade de processos bem-conhecidos de mistura, dissolução, granu- lação, preparação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, pinçamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas em com- binação com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreenden- do excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser farmaceuticamente usados. A formu- lação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Para injeção, incluindo, sem limitação, injeção intravenosa, in- tramuscular e subcutânea, os compostos da invenção podem ser formulados em solventes polares incluindo, sem limitação, propileno glicol, álcoois, tais como álcool benzílico ou etanol, polietileno glicol, e N-metil-2-pirrolidona, 2- pirrolidona, outras pirrolidonas, Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, triacetina, formal de glicerol, água opcional em concentrações até 10%, bem como combinações de quaisquer dos excipien- tes anteriores ou outros materiais conhecidos por aqueles versados na téc- nica. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a bar- reira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são ge- ralmente conhecidos na técnica.
Dosagem
Uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quan- tidade de composto eficaz para prevenir e/ou minimizar infecção microbiana e/ou tratar, aliviar e/ou melhorar sintomas devido a uma infecção microbiana. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz inclui-se bem na capacidade daqueles versados na técnica, especialmente considerando a descrição inclusa.
Para qualquer composto usado nos métodos da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir das propriedades conhecidas do agente antibiótico que é liberado pelos compostos de profármaco inventivos. Em seguida, a dosagem pode ser for- mulada para uso em modelos animais de modo a obter uma faixa de con- centração circulante que seja em ou maior do que a concentração inibidora mínima ("MIC") como previamente conhecida na técnica. Tal informação po- de então ser usada para determinar mais precisamente dosagens úteis em pacientes.
A toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos descritos aqui podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em célu- las de cultura ou animais experimentais. Por exemplo, a concentração inibi- dora mínima ("MIC") e a dose letal para 50% de um grupo tratado ("LD5o") para um particular composto podem ser determinadas por métodos bem- conhecidos na técnica. Por exemplo, "MIC" é determinada de acordo com as normas estabelecidas pelo Clinicai and Laboratory Standards Institiute (CL- Sl).
Os dados obtidos podem ser usados para formular uma faixa de dosagens úteis em pacientes. A dosagem, evidentemente, pode variar de- pendendo da forma de dosagem e via de administração. A exata formulação, via de administração e dosagem podem ser selecionadas pelo clínico indivi- dual em vista da condição de paciente. (Veja, por exemplo, Fingi, e outro, 1975, em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo.1 p.1). Am- piamente, os compostos inventivos são administrados a um animal em ne- cessidade de tal tratamento em uma dose eficaz para alcançar e/ou manter concentrações de antibiótico liberado no plasma e tecidos corpóreos em ní- veis eficazes para o propósito, seja para tratar e eliminar micro-organismos infecciosos suscetíveis ou para prevenir novas infecções, durante um perío- do de tempo suficiente para concluir o objetivo desejado. O técnico versado apreciará que as seguintes faixas de doses estimadas são ajustáveis com base na resposta clínica, bem como responsáveis pela quantidade relativa da liberação de antibiótico de fenicol de cada composto de profármaco res- pectivo, bem como para a relação molar de fenicol por composto de carbo- nato de profármaco (mono versus bis). Por exemplo, para administração subcutânea, os compostos inventivos são geralmente administrados em uma dose variando de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal. A freqüência de administração pode também variar de uma única dose por dia a múltiplas doses por dia. Para administração oral, a dose preferivelmente será administrada uma vez por dia.
A quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados indi- vidualmente para fornecer os níveis de plasma do composto que são sufici- entes para manter uma concentração acima ou igual à MIC ou qualquer ou- tro nível desejado. Tais níveis de plasma são freqüentemente referidos como concentrações eficazes mínimas (MECs). A MEC variará para cada compos- to, porém pode ser estimada a partir de dados in vitro, por exemplo, a con- centração necessária para obter a inibição maior do que 80% de uma popu- lação microbiana. A MEC pode ser verificada usando os ensaios descritos aqui. As dosagens necessárias para obter a MEC dependerão de caracterís- ticas individuais do composto e/ou do animal e/ou via de administração. Bio- ensaios ou ensaios de HPLC podem ser usados para determinar as concen- trações de plasma do composto e/ou seu produto ativo correspondente.
Intervalos de dosagem podem também ser determinados usando o valor de MEC. Os compostos devem ser administrados usando um regime que mantém os níveis de plasma acima da MEC durante 10-90% do tempo.
Em casos de administração local ou absorção seletiva, a con- centração local eficaz do fármaco não pode ser relacionada à concentração de plasma e outros procedimentos conhecidos na técnica podem ser empre- gados para determinar o intervalo e quantidade de dosagem corretos.
As composições podem ser administradas uma vez diariamente ou divididas em múltiplas doses. Freqüentemente, apenas uma dose será suficiente para tratar a infecção. Em alguns casos uma dose seguida por uma segunda 48 horas depois, será requerida para tratar o animal. A dose precisa dependerá do estágio e gravidade da infecção, da suscetibilidade do organismo infectante à composição, das características da espécie animal que está sendo tratada, como será apreciado por alguém versado na técni- ca.
A quantidade de uma composição administrada será, evidente- mente, dependente do paciente que está sendo tratado, patógeno ou bacté- ria que está causando a infecção, da gravidade da infecção, do modo de administração, isto é, oral, intravenosa, tópica, etc., e o diagnóstico do médi- co prescrevente, veterinário, etc.
O composto inventivo geralmente será administrado em uma dose variando de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal em gado vacum, quando usando a via subcutânea. Preferivelmente, a dose va- ria de cerca de 20 mg a cerca de 70 mg/kg de peso corporal. Mais preferi- velmente, a dose é de cerca de 60 mg/kg. Entretanto, quando o composto inventivo é administrado por meio de via intramuscular (IM), a dose é preferi- velmente administrada duas vezes, com a administração da segunda dose sendo cerca de 24 a cerca de 48 horas após a administração da primeira dose.
Em suíno, o composto inventivo geralmente será administrado em uma dose variando de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal. Preferivelmente a dose varia de cerca de 20 mg a 70 mg/kg de pe- so corporal. Geralmente, a primeira injeção intramuscular será seguida por uma segunda injeção cerca de 24 a cerca de 48 horas depois.
Em aves domésticas, o composto inventivo geralmente será ad- ministrado em uma dose variando de cerca de 10 mg a 150 mg/kg de peso corporal. Oralmente, o profármaco será administrado em água potável diari- amente, contanto que seja clinicamente indicado, por exemplo, durante cer- ca de três a cerca de sete dias.
Administração a Animais Aquáticos
A presente invenção também fornece métodos para eliminar, reduzir ou prevenir infecções bacterianas em peixes, e opcionalmente inver- tebrados aquáticos. Tais métodos incluem administrar uma quantidade efi- caz de um composto inventivo da invenção ao animal aquático em necessi- dade disto. A administração geralmente é obtida ou alimentando ao animal uma quantidade eficaz do composto inventivo ou imergindo o animal ou po- pulação de animal em uma solução que contém uma quantidade eficaz do composto ativo em solução. Deve ser entendido que o composto inventivo pode ser administrado por aplicação do fármaco a um lago ou outra área que retém água contendo o animal, e permitindo o animal absorver o composto através de suas guelras ou de outro modo permitindo a dosagem do com- posto inventivo ser engolida. Para tratamento individual de animais específi- cos, tais como um peixe particular, por exemplo, em uma instalação veteri- nária ou aquária, injeção direta ou injeção de dispositivos de liberação osmó- tica compreendendo o composto inventivo, sozinho ou em combinação com outros agentes, é um método opcional de administração do composto inventivo.
A dose dos compostos inventivos que é eficaz para reduzir, eli- minar, ou prevenir a infecção bacteriana em peixes ou outras espécies aquá- ticas pode ser rotineiramente determinada por um veterinário usando os pa- râmetros e métodos discutidos supra para outros tipos de animais, embora ela possa variar dependendo da espécie de peixe tratada, dos particulares micro-organismos envolvidos, e dos graus de infecção. Para indicações de aquacultura, os compostos inventivos geralmente serão administrados em uma dosagem de cerca de 1 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, e preferivelmente de 10 mg/kg a 30 mg/kg. Vias adequadas de administração incluem: intrave- nosamente, subcutaneamente, intramuscularmente e/ou vaporização ou mergulho das espécies aquáticas como necessário, e/ou adicionando-se diretamente o composto na água em um volume de retenção.
Para administração oral, os compostos inventivos são preferi- velmente administrados nas doses acima especificadas de cerca de 10 a cerca de 15 dias.
Enquanto o ingrediente ativo pode ser administrado separada- mente da alimentação, contempla-se que em um aspecto preferido o ativo será incorporado na alimentação de peixe. Um alimento de peixe medicado pode ser preparado incorporando-se uma quantidade adequada de compos- to da presente invenção em um produto de alimentação de peixe comercial- mente disponível para obter os níveis de dosagens desejados. A quantidade de composto da presente invenção incorporada ao alimento de peixe depen- derá da faixa em que os peixes são alimentados. Para peixes alimentados na faixa de cerca de 0,2% a 4% de biomassa/dia, a alimentação medicada preferivelmente contém cerca de 50 a 10,000 mg por kg de alimento, e mais preferivelmente, de cerca de 100 a 2,000 mg por kg de alimento.
Embora os compostos da presente invenção possam ser incor- porados em uma mistura de alimentação antes da peletização, a alimenta- ção medicada é preferivelmente formada revestindo-se os péletes de alimen- tação com o composto da presente invenção.
Qualquer espécie de peixe, incluindo água fresca e variedades de água salgada, bem como espécie aquática invertebrada, uma enumerada anteriormente, pode ser tratada com os compostos da presente invenção para tratar ou prevenir infecções bacterianas. Combinações com Outros Agentes e Modalidades de Tratamento
Contempla-se também administrar os compostos de profármaco inventivos em combinação, simultaneamente, ou seqüencialmente (por e- xemplo, na mesma composição ou composições separadas) com outros a- gentes medicinais úteis conhecidos na técnica. Tais agentes medicinais in- cluem, por exemplo, outros microbiocidas, por exemplo, antibióticos, antifún- gicos, antivirais, parasiticidas, e assim por diante, bem como em suplemen- tos nutricionais, aditivos de alimento e similares. Por exemplo, contempla-se administrar qualquer fenicol padrão conhecido na técnica (não profármaco) em combinação com os compostos inventivos. Tais fenicóis incluem florfeni- col, também conhecido como D-(freo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2- dicloroacetamido-3-flúor-1-propanol. Outro composto antibiótico preferido é D-(freo)-1 -(4-metilsulfonifenil)-2-difluoroacetamido-3-flúor-1 -propanol. Outro antibiótico útil é tianfenicol. Processos para a fabricação destes compostos antibióticos, e intermediários úteis em tais processos, são descritos nas Pa- tentes dos Estados Unidos N°s. 4.311.857; 4.582.918; 4.973.750; 4.876.352; 5.227.494; 4.743.700; 5.567.844; 5.105.009; 5.382.673; 5.352.832; e 5.663.361, pelo presente incorporados por referência. Outros profármacos e/ou análogos de florfenicol foram descritos e tais análogos também podem ser usados nas composições e métodos da presente invenção [veja, por e- xemplo, Publicação de Pedido de Patente US N0 2004/0082553, e Publica- ção de Pedido de Patente US N0 2005/0182031, ambas as quais são pelo presente incorporadas por referência em suas totalidades]. Quando o com- posto antibiótico é florfenicol, a concentração de florfenicol tipicamente é de cerca de 10% a cerca de 50% em peso/volume, com o nível preferido entre cerca de 20% e cerca de 40% em peso/volume, ainda mais preferido sendo pelo menos cerca de 30% peso/volume.
Outro composto antibiótico útil para uso em uma combinação com os compostos inventivos é tilmicosina. Tilmicosina é um antibiótico ma- crolídeo que é quimicamente definido como 20-di-hidro-20-deóxi-20-(c/'s-3,5- dimetilpiperidin-1-il)-desmicosina que é reportadamente descrito na Patente US N0. 4.820.695, pelo presente incorporado por referência. Também descri- ta na Patente US N°. 4.820.695 é uma formulação aquosa, injetável compre- endendo 50% (em volume) de propileno glicol, 4% (em volume) de álcool benzílico, e 50 a 500 mg/ml de ingrediente ativo. Tilmicosina pode estar pre- sente como a base ou um fosfato. Tilmicosina foi encontrada ser útil no tra- tamento de infecções respiratórias, particularmente infecções Pasteurella haemolytica em gado vacum quando administrada por injeção durante um período de tratamento de 4 dias. Consequentemente, tilmicosina pode ser usada no tratamento de, por exemplo, doença respiratória bovina e pneumo- nia de bezerro neonatal. Quando a tilmicosina está presente, ela está pre- sente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 50%, preferivelmente 10% a cerca de 50%, e em uma particular modalidade, 30%.
Outro antibiótico útil para uso em combinação com os compos- tos inventivos é tulatromicina. Tulatromicina pode ser preparada de acordo com os procedimentos estabelecidos na Publicação de US N0 2003/0064939 A1, que é por meio desta incorporada por referência em sua totalidade. Tula- tromicina pode estar presente em formas de dosagem injetáveis em níveis de concetração variando de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso. Tula- tromicina é mais desejavelmente administrada em dosagens variando de cerca de 0,2 mg por kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 200 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas (isto é, de 1 a 4 doses por dia), e mais preferivelmente 1,25, 2,5 ou 5 mg/kg uma ou duas vezes semanalmen- te, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo da espécie, peso e condição do indivíduo que está sendo tratado. Tulatromicina pode estar presente em formas de dosagem injetáveis em níveis de concentração variando de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.
Outro antibiótico útil para uso em combinação com os compos- tos inventivos é a família fluoroquinolonas de antibióticos, tal como, por e- xemplo, enrofloxacina, danofloxacina, difloxacina, orbifloxacina e marboflo- xacina. No caso de enrofloxacina, ela pode ser administrada em uma con- centração de cerca de 100 mg/ml. Danofloxacina pode estar presente em uma concentração de cerca de 180 mg/ml.
Outros antibióticos macrolídeos úteis para uso em combinação com os compostos inventivos incluem compostos da classe de cetolídeos, ou, mais especificamente, as azalidas.tais compostos são descritos, por e- xemplo, nas Patentes US Nqs 6.514.945, 6.472.371, 6.270, 768, 6.437.151 e 6.271.255, e Patentes US Nss 6.239,112, 5.958,888, e Patentes US N2s 6.339.063 e 6.054.434, todas as quais são pelo presente incorporadas por referência em suas totalidades.
Outros antibióticos úteis para uso em combinação com os com- postos inventivos incluem as tetraciclinas, particularmente clortetraciclina e oxitetraciclina.
Outros antibióticos podem incluir beta-Iactamas tal como uma das penicilinas, por exemplo, penicilina G, penicilina K, ampicilina, amoxicili- na, ou uma combinação de amoxicilina com ácido clavulânico ou outros ini- bidores de beta-lactamase. Particulares beta-Iactamas adicionais incluem as cefalosporinas tal como, por exemplo, ceftiofur, cefquinoma, etc. A concen- tração da cefalosporina na formulação da presente invenção opcionalmente varia entre cerca de 1 mg/ml a 500 mg/ml.
Adicionalmente, a presente invenção opcionalmente inclui uma composição para o tratamento de uma infecção microbiana e parasítica em um animal que compreende um ou mais dos antibióticos acima listados mis- turados e/ou em combinação com um ou mais dos compostos inventivos, e um veículo e/ou excipiente opcional.
Para todos os métodos e os compostos inventivos descritos a- qui, contempla-se também que os compostos identificados são facilmente empregados em combinação com um ou mais agentes conhecidos na técni- ca para matar ou controlar vários tipos de parasitas, por exemplo, incluindo todos os ecto- e endoparasitas descritos aqui. Desse modo, embora os compostos inventivos e métodos sejam preferidos mais do que agentes pre- viamente conhecidos e métodos de usar agentes previamente conhecidos, em certas modalidades opcionais eles são contemplados a ser empregados em combinação, simultaneamente, ou seqüencialmente (por exemplo, na mesma composição ou em composições separadas), com outros agentes conhecidos na técnica ou combinações de tais agentes conhecidos na técni- ca empregados para matar ou controlar vários tipos de pestes.
Estes agentes adicionais para uso em combinação com os com- postos inventivos incluem, por exemplo, anti-helmíticos conhecidos na técni- ca, tais como, por exemplo, avermectinas (por exemplo, ivermectina, moxi- dectina, milbemicina), benzimidazóis (por exemplo, albendazol, triclabenda- zol), salicilanilidas (por exemplo, closantel, oxiclozanida), fenóis substituídos (por exemplo, nitroxinila), pirimidinas (por exemplo, pirantel), imidazotiazóis (por exemplo, levamisol) e praziquantel.
Agentes adicionais conhecidos na técnica para matar ou contro- lar pestes para uso em combinação com os compostos inventivos incluem os pesticidas de organofosfato. Esta classe de pesticidas tem atividade muito ampla, por exemplo, como inseticidas e, em certos casos, atividade anti- helmítica. Pesticidas de organofosfato incluem, por exemplo, dicrotofos, ter- bufos, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metila, clorpirifos, malation, oxidemeton-metila, metamidofos, acefato, paration de etila, parati- on de metila, mevinfos, forato, carbofention, fosalona, a saber, mas alguns tais compostos. Contempla-se também incluir combinações dos compostos e métodos inventivos com pesticidas do tipo carbamato, incluindo, por exem- plo, carbarila, carbofurano, aldicarb, molinato, metomila, etc., bem como combinações com os pesticidas tipo organocloro. Contempla-se também incluir combinações com pesticidas biológicos, incluindo, por exemplo, repe- lentes, as piretrinas (bem como variações sintéticas destas, por exemplo, aletrina, resmetrina, permetrina, tralometrina), e nicotina, que é freqüente- mente empregada como um acaricida. Outras combinações contempladas são com pesticidas heterogêneos incluindo: Bacillus thuringiensis, cloroben- zilato, formamidinas, (por exemplo, amtitaz), compostos de cobre, por exem- plo, hidróxido de cobre, sulfato de oxicloreto cúprico, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esenfenvalerato, fenvalerato, lambda-cialotrina, metoxi- clor e enxofre.
Além disso, para todos os métodos e novos compostos descritos aqui, contempla-se também que os compostos identificados podem ser fa- cilmente empregados em combinação com singergistas tais como butóxido de piperonila (PBO) e fosfafato de trifenila (TPP); e/ou com Reguladores de Desenvolvimento de Inseto (IGRs) e Análogos de Hormônio Juvenil (JHAs) tais como diflubenzuron, ciromazina, metopreno, etc., desse modo, fornece- do tanto controle inicial quanto sustentado de parasitas (em todos os está- gios de desenvolvimento de insetos, incluindo ovos) no indivíduo animal, bem como no ambiente do indivíduo animal.
Combinações com ciclodienos, riania, KT-199 e/ou agentes mais antigos conhecidos na técnica, tais como avermectinas (por exemplo, iver- mectina, moxidectina, milbemicina), benzimidazóis (por exemplo, albendazol, triclabendazol), salicilanilidas (por exemplo, closantel, oxiclozanida), fenóis substituídos (por exemplo, nitroxinial), pirimidinas (por exemplo, pirantel), imidazotiazóis (por exemplo, levamisol), praziquantel e al- guns organofosfatos tais como naftalofos e piraclofos, são também contem- plados ser empregados em tais combinações.
Em particular, compostos antiparasíticos adicionais úteis no es- copo da presente invenção são preferivelmente compreendidos da classe de compostos de avermectina. Como estabelecido acima, a família avermectina de compostos é uma série de agentes antiparasíticos muito potentes conhe- cidos ser úteis contra um amplo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos.
Um composto preferido para uso em combinação com os com- postos inventivos no escopo da presente invenção é ivermectina. Ivermecti- na é um derivado semissintético de avermectina e é geralmente produzida como uma mistura de pelo menos 80% de 22,23-di-hidroavermectina B1a e menos do que 20% de 22,23-di-hidroavermectina B1b. Ivermectina é descrita na Patente US N0. 4.199.569, pelo presente incorporada por referência. I- vermectina foi usada como um agente antiparasítico para tratar vários para- sitas de animal e doenças parasíticas desde os meados de 1980.
Abamectina é uma avermectina que é descrita como avermecti- na B1a/B1 b na Patente US N0. 4.310.519, que é por meio desta incorporada por referência em sua totalidade. Abamectina contém pelo menos 80% de avermectina B1a e não mais do que 20% de avermectina B1b. Outra avermectina preferida é doramectina também conhecida como 25-ciclo-hexil-avermectina B1. A estrutura e preparação de doramectiri, são descritas na Patente US N°. 5.089.480, que é pelo presente incorporada por referência em sua totalidade.
Outra avermectina preferida é moxidectina. Moxidectina, tam- bém conhecida como LL-F28249 alfa é conhecida a partir da Patente US N°. 4.916.154, que é pelo presente incorporada por referência em sua totalida- de.
Outra avermectina preferida é selamectina. Selamectina é mo- nossacarídeo de 25-ciclo-hexil-25-de(1-metilpropil)-5-deóxi-22,23-di-hidro-5- (hidroxiimino)-avermectina B1.
Milbemicina, ou B41, é uma substância que é isolada do caldo de fermentação de uma linhagem de produção de milbemicina de Strep- tomyces. O micro-organismo, as condições de fermentação e procedimentos de isolamento são mais completamente descritos na Patente US N°. 3.950.360 e Patente dos Estados Unidos N0. 3.984.564.
Emamectina (4"-deóxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1), que pode ser preparada como descrito na Patente US N°. 5.288.710 ou 5.399.717, é uma mistura de dois homólogos, 4"-deóxi-4"-epi- metilaminoavermectina B1a e 4"-deóxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1b. Preferivelmente, um sal de emamectina é usado. Exemplos não-limitantes de sais de emamectina que podem ser usados na presente invenção inclu- em os sais descritos na Patente US N°. 5.288.710, por exemplo, sais deriva- dos de ácido benzóico, ácido benzóico substituído, ácido benzenossulfônico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido maleico, e similares. Mais preferivelmente, o sal de Emamectina usado na presente invenção é benzo- ato de emamectina.
Eprinomectina é quimicamente conhecida como 4"-epi- acetilamino-4"-deóxi-avermectina B1. Eprinomectina foi especificamente de- senvolvida para ser usada em todas as classes de gado vacum e grupos idoso. Ela foi a primeira avermectina a mostrar atividade de amplo espectro contra ambos endo- e ectoparasitas ao mesmo tempo que deixando resí- duos mínimos na carne e leite. Ela tem a vantagem de ser altamente potente quando topicamente liberada.
A composição da presente invenção opcionalmente compreende combinações de um ou mais dos seguintes compostos antiparasitas. os compostos de imidazo[1,2-b]piridazina antiparasitas como descrito pela Pu- blicação de Pedido de Patente US No:2005/0182059, incorporada por refe- rência aqui. Os compostos de 1-(4-mono e di-halometilsulfonilfenil)-2- acilamino-3-fluoropropanol antiparasitas, como descrito pela Publicação de Pedido de Patente US No:2005/0182139, incorporada por referência aqui. Os compostos de derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanili- da antiparasitas, como descrito pela Publicação de Pedido de Patente US Nº: 2006/0063841, incorporada por referência aqui. Os compostos de fenil-3- (1H-pirrol-2-il)acrilonitrilo antiparasitas, como descrito pela Publicação de Pedido de Patente US N0: 2006/0128779, incorporada por referência aqui. Os derivados de N-[(fenilóxi)fenil]-1,1,1-trifluorometanossulfonamida e N- [(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometanossulfonamida antiparasitas, como descrito pelo Pedido dos Estados Unidos Série N0. 11/448.421, depositado em 7 de junho de 2006, incorporado por referência aqui. Os compostos de hidrazona de N-fenil-1,1,1-trifluorometanossulfonamida antiparasitas, como descrito pelo Pedido Provisório dos Estados Unidos Série N0. 60/790.893, depositado em 10 de abril de 2006, incorporado por referência aqui.
As composições da presente invenção podem também ser em- pregadas em combinação com uma fluquicida. Fluquicidas adequadas inclu- em, por exemplo, triclabendazol, fenbendazol, albendazol, clorsulon e oxi- bendazol. Será apreciado que as combinações acima podem também incluir combinações de compostos ativos antibióticos, antiparasíticos e antitremató- deos.
Além das combinações acima, contempla-se também fornecer combinações dos compostos e métodos inventivos, como descrito aqui, com outros remédios para saúde animal tais como elementos de traço, anti- inflamatórios, anti-infectivos, hormônios, preparações dermatológicas, inclu- indo desinfetantes e antissépticos e imunobiológicos tais como vacinas e antissoros para a prevenção de doença.
Por exemplo, tais anti-infectivos incluem um ou mais antibióticos que são opcionalmente coadministrados durante o tratamento usando os métodos ou compostos inventivos, por exemplo, em uma composição com- binada e/ou em formas de dosagem separadas. Antibióticos adequados co- nhecidos na técnica para este propósito incluem, por exemplo, aqueles ante- riormente listados.
Além disso, contempla-se também que os compostos e métodos inventivos sejam vantajosamente empregados em combinação, simultanea- mente ou seqüencialmente, com remédios para saúde animal conhecidos na técnica, por exemplo, elementos de traço, vitaminas, anti-inflamatórios, anti- infectivos e similares, nas mesmas ou diferentes composições.
Agentes anti-inflamatórios adequados incluem, por exemplo, tan- to agentes anti-inflamatórios esteroidais quanto não esteroidais. Agentes anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo suas misturas racêmicas ou e- nantiômeros individuais onde aplicáveis, podem incluir ibuprofeno, flurbipro- feno, cetoprofeno, aclofenac, diclofenaco, aloxiprina, aproxeno, aspirina, di- flunisal, fenoprofeno, indometacina, ácido mefenâmico, naproxeno, fenilbu- tazona, piroxicam, salicilamida, ácido salícico, sulindac, desoxisulindac, te- noxicam, tramadol, cetoralac, flufenisal, salsalato, salicilato de trietanolami- na, aminopirina, antipirina, oxifenbutazona, apazona, cintazona, ácido flufe- nâmico, clonixerila, clonixina, ácido meclofenâmico, flunixina, colcicina, de- mecolcina, alopurinol, oxipurinol, cloridrato de benzidamina, dimefadano, indoxol, intrazol, cloridrato de mimbano, cloridrato de paranileno, tetridamina, cloridrato de benzindopirina, fluprofeno, ibufenac, naproxol, fenbufeno, cinco- feno, sódio de diflumidona, fenamol, flutiazina, metazamida, cloridrato de letimida, cloridrato de nexeridina, octazamida, molinazol, neocincofen, nima- zol, citrato de proxazol, tesicam, tesimida, tolmetin, e triflumidato.
Em uma particular modalidade, um composto da presente inven- ção é empregado em combinação com flunixina, [veja, por exemplo, Patente US N0. 6.790.867 B2, que é pelo presente incorporada por referência em sua totalidade.]. Em uma modalidade relacionada, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e flunixina.
Agentes anti-inflamatórios esteroidais incluem, por exemplo, a- gentes de glicocorticoides tais como dexametasona, cortisona, hidrocortiso- na, prednisona, beclometasona, betametasona, flunisolida, prednisona de metila, para-metasona, prednisolona, triamcinoloma, alclometasona, amci- nonida, clobetasol, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, acetonida de fluocinolona, fluorometalona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, mome- tasona, e sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas destes.
Empacotamento
As composições podem, se desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo distribuidor, tal como um kit aproveitado pelo FDA, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingredien- te ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de plástico ou me- tal, tal como um pacote de bolha. O pacote ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado por instruções para administração. O pacote ou dispositi- vo distribuidor pode também ser acompanhado por um letreiro associado com o recipiente em uma forma prescrita pela agência governamental regu- lando a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo letreiro é refletivo de aprovação da agência da forma das composições ou de adminis- tração humana ou veterinária. Tal letreiro, por exemplo, pode ser rótulo a- provado pela U.S. Food and Drug Administration para a prescrição de fár- macos ou de um suplemento de produto aprovado. Composições compreen- dendo um composto da invenção formulado em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente a- propriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada. Em uma modalidade opcional, o empacotamento compreende frasconetes de vidro ou plástico ou outros recipientes compreendendo múltiplas doses.
Exemplos
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar certas moda- lidades desta invenção e não se destinam, nem devem ser eles construídos, para limitar seu escopo de modo algum, qualquer que seja. EXEMPLOS 1-25
Preparação de Profármaco de carbonatos de Florfenicol
Síntese de Profármacos de carbonato de Florfenicol e seus análogos.
Com referência à figura 4, uma solução do álcool de partida A (0,68 M ,1,78 equivalente molar) e trietil amina (0,68 M, 1,78 equivalente mo- lar) em tetra-hidrofurano anidro foi adicionada gota a gota a uma solução de trifosgênio (0,48 M, 0,64 equivalentes molares) em tetra-hidrofurano anidro a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida é rapidamente filtrada através de um filtro de papel para remover o sal de amônio. A solução filtrada da solução de clo- roformiato B foi usada pela seguinte reação de carbonação sem outra purificação.
A solução recentemente preparada de cloroformiato B, ou uma solução de tetra-hidrofurano anidro do cloroformiato comercialmente dispo- nível B (0,34 M, 1,78 equivalente molar), foi transferida a um funil de goteja- mento e 2/3 da solução foram adicionados gota a gota a uma solução de tetra-hidrofurano anidro contendo o fenicol correspondente C (0,64 M, 1 e- quivalente molar, 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,5 equivalente molar), e trieti- lamina (1,5 equivalente molar) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e o progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina. Solução de cloroformiato adi- cional foi adicionada quando a reação não foi completada como indicado pela cromatografia de camada fina e a reação foi continuada até o desapa- recimento do material de partida. A solução resultante foi rapidamente filtra- da através de um filtro de papel para remover o sal de amônio. O filtrado foi concentrado e acetato de etila foi adicionado para dissolver o produto bruto.
A solução resultante foi lavada seqüencialmente com 1 M de HCI(aq), NaH- CCfyaq) saturado, e NaCI(aq) saturado, seguido pela rápida filtragem através de uma almofada de sílica-gel e Na2S04- O filtrado foi concentrado e o pro- duto bruto obtido foi purificado por cristalização ou cromatografia de coluna de sílica-gel rápida (usando os solventes listados pela Tabela 5) para forne- cer o profármaco de carbonato puro D. os seguintes compostos, por exem- pio, número, foram obtidos pelo método acima:
TABELA 2
<table>table see original document page 47</column></row><table> 15 Carbonato 4-metilbenzíüco de (1R,2S)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
16 Carbonato 4-metoxibenzílico de (1R,2S)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
17 2-(1 R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1 -(4- (metilsulfonil)fenil)propóxi)carbonilóxi)propanoato de (S)-etila.
18 Carbonato dodecílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
19 Carbonato octadecílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)- 3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
20 Carbonato de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propil-(3R,S)-3,7-dimetiloct-6-enila.
21 Carbonato de (1R,2S)-2-(2>2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propil 2-(2-metoxietóxí)etila.
22 Carbonato octílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
23 Carbonato 2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etílio de (1R,2S)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
24 Carbonato etílico de (1R,2S)-1-(4-(6-cianopiridin-3-il)fenil)-2- (2,2-dicloroacetamido)-3-fluoropropila.
25 Carbonato etílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor- 1-(4-fluorometilsulfonil)fenil)propila.
26 Carbonato de bis((1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propil)etano-1,2-diila.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Carbonato metílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol/água para fornecer 93% de produção do produto do título como um sólido branco; H1- RMN (DMSOd6), δ= 3,2 ppm (s, 3H), 3,70 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 438,0 (M + Na).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 49</formula>
Carbonato etilico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-fluor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
Uma solução de florfenicol (250 g, 0,7 mol), 4- dimetilaminopiridina (42 g, 0,35 mol,), trietilamina (130 mL, 0,91 mol) em 1.2 L de tetra-hidrofurano foi agitada a 0 - 5 0C enquanto cloroformiato de etila limpo (80 mL, 0,83 mol) foi adicionado gota a gota com um funil de adição. A reação procedeu como indicada pela precipitação de sal de cloridrato de trie- tilamina. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos e o sal foi removido da mistura por filtração. O filtrado foi concentra- do e 600 mL de acetato de etila foram adicionados e a solução foi lavada com 1M de HCI (2 x 200 mL) seguido por NaCI saturado (200 mL) e filtrada através de uma camada de Na2SC^ /sílica-gel. O filtrado foi concentrado e o óleo bruto foi cristalizado de 450 mL de isopropanol para fornecer o produto do título bruto (286 g). p.f. 110-112 0C; H1-RMN (DMSOd6), δ = 1,2 ppm (t, 3 H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,1 ppm (q, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,2 ppm (d, 1H); espectro de massa 452,0 (M + Na). Exemplo 3 <formula>formula see original document page 50</formula>
Carbonato propílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi cristalizado de isopropanol para fornecer 91% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO-de), δ = 0,85 ppm (t, 3 H), 1,58 ppm (hex, 2H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,1 ppm (t, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,2 ppm (d, 1H); espectro de massa 466,0 (M + Na). Exemplo 4
<formula>formula see original document page 50</formula>
Carbonato propílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi cristalizado de isopropanol para fornecer 92% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO-de), δ = 1,2 ppm (2d, 6 H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 4,75 ppm (hep, 1H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,0 ppm (d, 1H); espectro de massa 466,0 (M + Na). Exemplo 5 <formula>formula see original document page 51</formula>
Carbonato isobutílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi cristalizado de isopropanol/etanol para forne- cer 92% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO-cfe), δ = 0,85 ppm (d, 6H), 1,85 ppm (hep, 1 H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 480,0 (M + Na).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 51</formula>
Carbonato de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propílico de ciclopropilmetila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel e seguido por cristalização de acetato de etila /hexano para fornecer 72% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO- cfe), δ = 0,25 ppm (dd, 2H), 0,55 ppm (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 3,2 ppm (s, 3H), 3,9 ppm (d, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 477,9 (M + Na).
Exemplo 7 <formula>formula see original document page 52</formula>
Carbonato de 3-metilbut-2-enílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 80% de produção do produto do título como uma espuma branca. H1-RMN (DMSOd6), δ = 1,65 ppm (s, 3H), 1,70 ppm (s, 3H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,25 - 4,7 ppm (m, 5H), 5,25 ppm (t, 1H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 491,8 (M + Na).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 52</formula>
Carbonato isopentílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para fornecer 85% de produção do produto do título como um só- lido branco. H1-RMN (DMSO-cfe), δ = 0,85 ppm (d, 6H), 1,45 ppm (m, 2H), 15 1,60 ppm (hep, 1 H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,10 ppm (m, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 494,1 (M + Na).
Exemplo 9 <formula>formula see original document page 53</formula>
Carbonato de pentan-3-ílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor- 1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 73% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO-Gf6)1 δ = 0,8 ppm (dt, 6H), 1,5 ppm (m, 4H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 4H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 493,9 (M + Na).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 53</formula>
Carbonato de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metiisulfonil)fenil)propila de ciclo-hexila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 75% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSOd6)1 δ = 1,1-1,9 ppm (m, 10H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 15 - 4,65 ppm (m, 4H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 505,0 (M + Na).
Exemplo 11 <formula>formula see original document page 54</formula>
Carbonato 2-metoxietílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 78% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. H1-RMN (DMSO-Of6)1 δ = 3,15 ppm (s, 3H), 3,25 ppm (s, 3H), 3,5 ppm (m, 2H), 4,2 ppm (m, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 481,9 (M + Na).
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 54</formula>
Carbonato 2-etoxietílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 33% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. H1-RMN (DMSO-cfe), δ = 1,05 ppm (t, 3H), 3,15 ppm (s, 3H), 3,4 ppm (q, 2H), 3,55 ppm (m, 2H), 4,2 ppm (m, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 496,0 (M + Na). Exemplo 13
<formula>formula see original document page 55</formula>
Carbonato 2-butoxietílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propila
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 93% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. H1-RMN (DMSO-cfe), δ = 0,85 ppm (t, 3H), 1,25 ppm (m, 2H), 1,45 ppm (m, 2H), 3,15 ppm (s, 3H), 3,35 ppm (t, 2H), 3,55 ppm (m, 2H), 4,2 ppm (m, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 524,0 (M + Na).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 55</formula>
O produto bruto foi cristalizado de isopropanol/etanol para forne- cer 88% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (DMSO-Gi6)1 δ = 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,15 ppm (s, 2H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,38 ppm (s, 5H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 514,0 (M + Na). Exemplo 15
<formula>formula see original document page 56</formula>
Carbonato 4-metilbenzílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor- 1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 73% de produção do produto do título como uma espuma branca. H1-RMN (DMSO-d6)1 δ = 2,3 ppm (s, 3H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,07 ppm (s, 2H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,15 ppm (d, 2H), 7,25 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 528,0 (M + Na).
Exemplo 16 <formula>formula see original document page 56</formula>
Carbonato 4-metoxibenzílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 41% de produção do produto do título como semissólido branco. H1-RMN (DMSO-d6), δ = 3,2 ppm (s, 3H), 3,75 ppm (s, 3H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,05 ppm (s, 2H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 6,9 ppm (d, 2H), 7,25 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 543,9 (M + Na). Exemplo 17 <formula>formula see original document page 57</formula>
2-(1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propóxi)carbonilóxi)propanoato de (S)-etila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 71% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. H1-RMN (DMSO-d6), δ =1,15 ppm (t, 3H), 1,4 ppm (d, 3H), 3,2 ppm (s, 3H), 4,15 ppm (q, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 4,95 ppm (q, 1H), 5,98 ppm (d, 1H), 6,42 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H); espectro de massa 523,9 (M + Na).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 57</formula>
Carbonato de dodecila (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 35% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. 1H-RMN (CDCl3)1 δ = 0,9 ppm (t, 3H), 1,2-1,4 ppm (m, 18H), 1,65- 1,75 (m, 2H), 3,1 ppm (s, 3H), 4,1 - 4,6 ppm (m, 5H), 5,95 ppm (s, 1H), 6,05 ppm (d, 1H), 6,95 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H).
Exemplo 19 <formula>formula see original document page 58</formula>
Carbonato de octadecila de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1- (4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 42% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (CDCl3), δ = 0,9 ppm (t, 3H), 1,2-1,4 ppm (m, 30H), 1,65- 1,75 (m, 2H), 3,05 ppm (s, 3H), 4,1 - 4,6 ppm (m, 5H), 5,9 ppm (s, 1H), 6,02 ppm (d, 1H), 6,98 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 58</formula>
Carbonato de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propil-(3R,S)-3,7-dimetiloct-6-enila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 30% de produção do produto do título como um sólido branco. A mistura como extraída ilustra que isto é uma mistura de isômeros. 1H-RMN (CDCl3), δ = 0,9 ppm (d, 3H), 1,1-2,0 ppm (m, 13H), 3,05 ppm (s, 3H), 4,1 - 4,6 ppm (m, 5H), 5,05 ppm (t, 1H), 5,9 ppm (s, 1H), 6,0 ppm (d, 1H), 7,0 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H).
Exemplo 21 <formula>formula see original document page 59</formula>
Carbonato 2-(2-metoxietóxi)etílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)- 3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer o produto do título como um sólido branco. H1-RMN (CD- Cl3), δ = 3,05 ppm (s, 3H), 3,38 ppm (s, 3H), 3,55-3,65 ppm (m, 6H), 4,25-4,6 ppm (m, 5H), 5,9 ppm (s, 1H), 6,0 ppm (d, 1H), 7,05 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 59</formula>
Carbonato octílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer o produto desejado para fornecer 44% de produção do produto do título como um sólido branco. H1-RMN (CDCb)1 δ = 0,9 ppm (t, 3H), 1,2-1,4 ppm (m, 12H), 1,65-1,75 (m, 2H), 3,05 ppm (s, 3H), 4,1 - 4,6 ppm (m, 5H), 5,9 ppm (s, 1H), 6,0 ppm (d, 1H), 6,9 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H).
Exemplo 23 <formula>formula see original document page 60</formula>
Carbonato 2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etílico de (1R,2S)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 31% de produção do produto do título como um material semissólido branco. 1H-RMN (CDCl3)1 δ = 3,05 ppm (s, 3H), 3,38 ppm (s, 3H), 3,55-3,7 ppm (m, 10H), 4,2-4,6 ppm (m, 5H), 5,95 ppm (m, 2H), 7,25 ppm (d, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H). Exemplo 24
<formula>formula see original document page 60</formula>
Carbonato etílico de (1R,2S)-1-(4-(6-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,2- dicloroacetamido)-3-fluoropropila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 97% de produção do produto do título como uma espuma branca. H1-RMN (DMSO-cfe), δ = 1,19 ppm (t, 3H), 4,1 ppm (q, 2H), 4,25 - 4,6 ppm (m, 3H), 5,05 ppm (s, 2H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,2 ppm (t, 1H), 7,5 ppm (d, 2H), 7,85 ppm (d, 2H), 8,1 ppm (d, 1H), 8,35 ppm (d, 1H), 9,1 ppm (s, 1H), 9,3 ppm (d, 1H). Exemplo 25 <formula>formula see original document page 61</formula>
Carbonato etílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- fluorometilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer produção quantitativa do produto do título como uma es- puma branca. H1-RMN (DMSO-Gf6)1 δ = 1,2 ppm (t, 3H), 4,1 ppm (q, 2H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 3H), 5,7 ppm (d, 2H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,85 ppm (d, 2H), 7,95 ppm (d, 2H), 9,05 ppm (d, 1H).
Síntese de Profármacos de Florfenicol
E seus Análogos de Reação com Bis-cloroformiato de Dióis.
Com referência à figura 5, uma solução de tetra-hidrofurano ani- dro do bis-cloroformiato E (1 equivalente molar, 0,34 M), foi colocada em um funil de gotejamento e adicionada gota a gota a uma solução de tetra- hidrofurano anidro contendo substrato C (2,2 equivalentes molares, 0,64 M), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,5 equivalente molar), e trietilamina (2,2 equiva- lentes molares) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agita- da a 0 °C durante 30 minutos, e em seguida em temperatura ambiente du- rante a noite. A solução resultante foi rapidamente filtrada através de papel de filtro para remover o sal de amônio. O filtrado foi concentrado e acetato de etila foi adicionado para dissolver o produto bruto. A solução resultante foi lavada seqüencialmente com 1M de HCI(aq), NaHC03(aq) saturado, e Na- CI(aq)Saturado, seguido por uma rápida filtração através de uma almofada de sílica gel e Na2S04. O filtrado foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel rápida para fornecer o fármaco F de carbonato puro.
O composto seguinte foi obtido pelo método acima: Exemplo 26
<formula>formula see original document page 62</formula>
Dicarbonato de fí/s((1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-flúor-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propil)etano-1,2-diila.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel para fornecer 62% de produção do produto do título como um semissóli- do branco. 1H-RMN (DMSO-cfe), δ = 3,2 ppm (s, 6H), 4,3 - 4,7 ppm (m, 10H), 5,95 ppm (d, 2H), 6,42 ppm (s, 2H), 7,6 ppm (d, 4H), 7,9 ppm (d, 4H), 9,05 ppm (d, 2H); espectro de massa 852,9 (M + Na). EXEMPLOS 27- 30 Síntese de Profármacos de carbonato Benzílico de Fenicóis tipo Cloranfenicol (H e I)
Os métodos seguintes foram empregados, com referência à figu- ra 6.
Método I
Uma solução de tetra-hidrofurano anidro de cloroformiato de etila B (2,2 equivalentes molares, 0,34 M), foi colocada em um funil de goteja- mento e adicionado gota a gota a uma solução de tetra-hidrofurano anidro contendo substrato G (1 equivalente molar, 0,64 M), 4 -N,N- dimetilaminopiridina (0,5 equivalente molar), e trietilamina (2,4 equivalentes molares) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi rapidamente filtrada através de um papel de filtro para remover o sal de amônio. O filtrado foi concentrado e acetato de etila foi adicionado para dissolver o produto bruto. A solução resultante foi lavada seqüencialmente com 1M de HCI(aq), NaHC03(aq) saturado, e NaCl(aq) saturado, seguido por uma rápida filtração através de uma almofada de sílica gel e Na2S04- O filtrado foi concentrado e o produto obtido foi secado sob pressão reduzida para fornecer o fármaco de carbonato puro H.
Método II
Uma solução de tetra-hidrofurano anidroso do cloroformiato de etila B (1 equivalente molar, 0,34 M), foi colocada em um funil de gotejamen- to e adicionada gota a gota a uma solução de tetra-hidrofurano anidroso con- tendo substrato G (1 equivalente molar, 0.64 M), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,5 equivalente molar), e trietilamina (2,4 equivalentes molares) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minu- tos, e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A solução re- sultante foi rapidamente filtrada através de um papel de filtro para remover o sal de amônio. O filtrado foi concentrado e acetato de etila foi adicionado para dissolver o produto bruto. A solução resultante foi lavada seqüencial- mente com 1M de HCI(aq), NaHC03(aq) saturado, e NaCl(aq) saturado, seguido por uma rápida filtração através de uma almofada de sílica-gel e Na2S04. O filtrado foi concentrado e o produto bruto obtido foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel rápida para fornecer os profármacos de carbo- nato puros Hei.
Os compostos de exemplo seguintes foram obtidos pelo método acima:
Exemplo Nome de Composto No.
27 Dicarbonato dietílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-1-(4- nitrofenil)propano-1,3-diila.
28 Carbonato etílico de (1R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- hidróxi-1 -(4-nitrofenil)propila.
29 Dicarbonato dietílico de (1 R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propano-1,3-diila.
Carbonato etílico de (1R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3- hidróxi-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propila.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 64</formula>
Dicarbonato dietílico de (1R,2S)-2-(2,2-dicloroacetamido)-1-(4- nitrofenil)propano-1,3-diila.
O produto foi obtido pelo Método I, supra, para fornecer 88% de produção do produto do título como uma espuma branca. Este produto foi também obtido pelo Método II para fornecer 25% de produção do produto do título como uma espuma branca. 1H-RMN (DMSO-de), δ = 1,2 ppm (m, 6H), 4,05 - 4,25 ppm (m, 6H), 4,5 ppm (m, 1H), 5,95 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 8,2 ppm (d, 2H), 8,95 ppm (d, 1H).
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 64</formula>
Carbonato etílico de (1R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-hidróxi-1-(4- nitrofenil)propila. O produto foi obtido pelo Método II, supra, para fornecer 19% de produção do produto do título como uma espuma branca. H1-RMN (DMSO- d6), δ = 1,2 ppm (t, 3H), 3,35 ppm (m, 1H), 3,45 ppm (m, 1H), 4,0 - 4,2 ppm (m, 3H), 5,19 ppm (t, 1H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 8,2 ppm (d, 2H), 8,75 ppm (d, 1H).
Exemplo 29
Dicarbonato dietílico de (1R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propano-1,3-diila.
O produto bruto foi obtido pelo Método II, supra, para fornecer 19% de produção do produto do título como uma espuma branca. H1-RMN (DMSOd6), δ = 1,2 ppm (m, 6H), 3,19 ppm (s, 3H), 4,05-4,25 ppm (m, 6H), 4,45 ppm (m, 1H), 5,9 ppm (d, 1H), 6,4 ppm (s, 1H), 7,6 ppm (d, 2H), 7,9 ppm (d, 2H), 8,95 ppm (d, 1H).
Exemplo 30
Carbonato etílico de (1R,2R)-2-(2,2-dicloroacetamido)-3-hidróxi-1-(4- (metilsulfonil)fenil)propila.
O produto bruto foi obtido pelo Método II, supra, para fornecer 20% de produção do produto do título corno uma espuma branca. H1-RMN (DMSO-Cfe), δ = 1,2 ppm (t, 3Η), 3,2 ppm (s, 3Η), 3,35 ppm (m, 1Η), 3,45 ppm (m, 1 Η), 4,0 - 4,2 ppm (m, 3Η), 5,19 ppm (t, 1 Η), 5,85 ppm (d, 1 Η), 6,42 ppm (s, 1Η), 7,58 ppm (d, 2Η), 7,9 ppm (d, 2H), 8,75 ppm (d, 1H).
EXEMPLOS 31-35
AVALIAÇÃO DA UTILIDADE DE
PROFÁRMACOS DE CARBONATO BENZÍLICO DE FLORFENICOL
EXEMPLO 31
VISCOSIDADE DE COMPOSIÇÕES
Tabela 4, abaixo, fornece avaliações da capacidade de ser apli- cado com seringa de soluções de dosagem de profármacos de carbonato benzílico de florfenicol selecionados em concentrações equivalentes a 300 mg/ml de florfenicol (30% em peso/volume).
TABELA 4 <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
a Concentração de fármaco de carbonato benzílico correspondendo a 35% em peso por concentração de volume de florfenicol.
b Solução preparada usando para cada mililitro de solução 300 mg de florfe- nicol, 250 mg de N-metil-2-pirrolidinona, 150 mg de propileno glicol e polieti- leno glicol 300 q.s.
c Como avaliação por método de seringa de gotejamento descrito abaixo.
Descrição
Concentrações elevadas de fenicol ou fármaco de fenicol conti- das em um profármaco de fenicol são freqüentemente necessárias para ad- ministração conveniente da quantidade necessária da quantidade desejada do antibiótico. Devido à solubilidade limitada de fenicóis em muitos solventes orgânicos ou misturas de solventes aceitáveis para formulações injetáveis, a escolha de solventes para a preparação de soluções de florfenicol altamente concentradas é limitada. Como um resultado, soluções altamente concentra- das de fármacos de fenicol em solventes orgânicos ou misturas de solventes podem torna-se altamente viscosas e dificultar a administração por uma se- ringa. Portanto, a capacidade de profármacos de carbonato benzílico de fe- nicol se dissolverem em uma faixa mais ampla de solventes orgânicos ou misturas de solventes aceitáveis para formulações injetáveis ofereceram o potencial para preparar soluções altamente concentradas para injeções de menor viscosidade. A tabela 4 mostra comparações de capacidades de apli- cação com seringa de soluções concentradas de profármacos de carbonato benzílico de florfenicol em exemplos de misturas de solventes orgânicos que são geralmente aceitáveis para dosagem injetável subcutânea ou intramus- cular. Soluções de teste de carbonatos benzílicos de florfenicol contendo concentrações de florfenicol (mg/mL) equivalentes à presente concentração na formulação Nuflor® foram preparadas. Capacidades de aplicação com seringa das soluções foram avaliadas por meio do método "seringa de gote- jamento" em que os tempos de gotejamento (segundos) de volumes iguais de tais soluções sob condições de fluxo gravitacional livre de uma seringa verticalmente posicionada foram medidos a 15 °C. Após remover o êmbolo de uma seringa descartável de polietileno de 5 ml (5 ml Luer1 Norm-Ject Zentrish / Henke Saas Wolf GMBH) e ajustando a seringa com uma agulha descartável (B-D®16G1 Precision Glide / BentonDickinson & CO) as solu- ções de teste foram carregadas da ponta para dentro da seringa e o tempo necessário para o fluxo livre de 2 ml_ de solução (entre marcas de 3 ml e 1 ml) foi registrado em triplicata. As capacidades de aplicação com seringa relativas ao Nuflor® foram calculadas dividindo-se o tempo de gotejamento para as soluções de teste (entradas 1-12) pelo tempo de gotejamento medi- do para a amostra comercial de formulação Nuflor® (entrada 13). Como é evidente a partir dos resultados na Tabela 4 as capacidades de aplicação com seringa de soluções testadas contendo álcool benzílico como diluente de viscosidade tiveram capacidades de aplicação com seringa relativas <1,00 e foram, portanto, melhores do que Nuflor® (30% em peso/volume de solução de florfenicol em propileno glicol / polietileno glicol 300 / pirrolidinona de 2-metila). Devido à sua melhor capacidade de aplicação com seringa es- tas soluções representam formulações mais favoráveis para liberação injetá- vel de florfenicol. Solução do carbonato benzílico de florfenicol do exemplo 2 em triacetina/2-pirrolidinona - 1/1 sem o diluente de viscosidade de álcool benzílico foi a única solução com capacidade de aplicação com seringa pior do que aquela de Nuflor® (entrada 5). Solução do carbonato benzílico de florfenicol do exemplo 2 contendo concentração mais elevada de florfenicol do que Nuflor® (entrada 2; 35% em peso/volume vs. 30% em peso/volume) também exibiu capacidade de aplicação com seringa superior. Interessan- temente soluções contendo concentrações de florfenicol equivalentes a 30% em peso/volume em forma mista de profármaco de carbonato benzílico de florfenicol e florfenicol livre desejado (entradas 11-12) também exibiram ca- pacidade de aplicação com seringa superior à formulação Nuflor®.
EXEMPLO 32
COMPARAÇÕES DE PONTO DE FUSÃO E SOLUBILIDADE AQUOSA
Modificações de propriedades físico-químicas obteníveis com profármacos de carbonato de fenicóis, ou profármacos de carbonato benzíli- co de fenicóis (análogos de fenicol) são importantes para a capacidade de obter o solvente orgânico desejado com base em formulações para adminis- tração animal. Solubilidades maiores de profármacos de carbonato benzílico de fenicol quando comparadas aos fenicóis origem em certos solventes or- gânicos ou misturas de solventes orgânicos são devidas em parte aos pon- tos de fusão inferiores de tais profármacos de carbonato quando compara- dos aos fármacos origem. Estes pontos de fusão inferiores refletem a ener- gia reduzida da treliça cristalina dos profármacos de carbonato que é res- ponsável pela solubilidade elevada. Comparação dos pontos de fusão de florfenicol das formas de cristal disponíveis de vários exemplos de profárma- cos de florfenicol é mostrada na Tabela 5, abaixo.
Em algumas aplicações terapêuticas florfenicol é administrado em solução orgânica concentrada subcutaneamente onde ele é conhecido formar depósito localizado do fármaco que resulta na liberação controlada desejada do fármaco na circulação. Em tais casos a solubilidade de florfeni- col em meios aquosos representa um dos fatores importantes determinando a taxa da liberação controlada. Outro fator importante afetando a liberação controlada de florfenicol do sítio de depósito subcutâneo é a concentração da dosagem de solução e a composição do solvente. Com exceção da faixa mais ampla de solventes que podem ser usados para formulações aceitáveis de profármacos de carbonato benzílico de florfenicol estes profármacos tam- bém permitem uma ampla faixa de solubilidades aquosas. Solubilidades a- quosas que foram avaliadas por diversos profármacos de carbonato benzíli- co de florfenicol são mostradas na Tabela 5. As solubilidades obtidas com estes profármacos variam de ligeiramente a dramaticamente menor do que aquelas de florfenicol. Solubilidades aquosas reduzidas de tais profármacos podem ser úteis no controle da taxa de dissolução do profármaco no sítio de depósito subcutâneo e podem permitir obter liberação controlada otimizada do fármaco origem.
TABELA 5
Propriedades físico-químicas de profármacos de carbonato benzílico sele- cionados de florfenicol: pontos de fusão e solubilidades aquosas de e- xemplos selecionados. <table>table see original document page 70</column></row><table>
a - não cristalizado; o ponto de fusão foi avaliado se o material sólido foi ob- tido após evaporação do solvente das frações de cromatografia de coluna.
EXEMPLO 33
COMPARAÇÕES DE SOLUBILIDADES EM SOLVENTES ORGÂNICOS (MISTURA DE TRIACETINA/ÁLCOOL BENZÍLICO 2:1)
A Tabela 6, abaixo, ilustra as solubilidades de equivalentes de florfenicol que foram obtidos com profármacos de florfenicol de carbonato benzílico selecionados em uma mistura solvente de exemplos triacetina / álcool benzílico 2:1 (volume/volume) empregando álcool benzílico como o componente de baixa viscosidade. Concentrações desejadas iguais ou maio- res do que 30% em (peso / volume) foram obtidas com os profármacos de florfenicol de carbonato benzílico. Fármaco origem de florfenicol não foi so- lúvel em triacetina / álcool benzílico 2:1 (volume/volume) mesmo em concen- trações tão baixas 10% em (peso / volume). Interessantemente o florfenicol tornou-se mais solúvel em triacetina / álcool benzílico 2:1 (volume/volume) quando profármaco de carbonato benzílico desejado de florfenicol estava também presente. A combinação de profármaco de Exemplo 14 em 275 mg/ml e florfenicol em 100 mg/ml foi solúvel em triacetin / álcool benzílico 2:1 (volume/volume) e forneceu uma solução estável com 30% em (peso / vo- lume) teor de florfenicol (Tabela 4, supra, entrada 12).
TABELA 6
<table>table see original document page 71</column></row><table> EXEMPLO 34
LIBERAÇÃO ENZIMÁTICA IN VITRO DE FLORFENICOL ORIGEM DE PROFÁRMACOS DE CARBONATO BENZÍLICO
A capacidade de um derivado de profármaco de uma molécula de fármaco origem de agir eficazmente in vivo como uma fonte do fármaco origem livre determina a utilidade de um particular profármaco para trata- mento. A capacidade do profármaco de liberar o fármaco origem in vivo, na presença de enzimas endógenas, pode ser determinada avaliando-se os níveis sistêmicos do fármaco origem após a administração do profármaco ao animal. Esta capacidade de liberação pode também ser ensaiada in vitro avaliando-se a liberação do fármaco origem misturado com o soro, plasma ou sangue total de animal. Profármacos de carbonato benzílico de florfenicol selecionados foram testados por liberação de florfenicol após mistura in vitro com soro bovino. Os compostos de teste exibiram perfis de liberação de fár- maco origem favoráveis como mostrado na Tabela 7, abaixo. Os compostos de Exemplos 8 e 14 exibiram as taxas maiores de taxas de liberação de flor- fenicol em soro. Uma tendência geral de carbonatos mais lipofílicos de flor- fenicol mostrando taxas maiores de degradação e liberação parece estar presente entre os compostos testados. Uma exceção interessante foi encon- trada ser representada pelo Exemplo 26 (carbonato de ò/s-florfenicol).
TABELA 7
<table>table see original document page 72</column></row><table>
a BQL - limite de quantificação abaixo
50 microlitros de solução de máteria-prima de profármaco de carbonato (10 mg/ml_ em DMSO) foram adicionados a 5 mL de soro bovino doador e mistu- rados. Alíquotas de 400 microlitros da solução resultante foram transferidas em tubos centrífugos de plásticos de 1,5 ml_. Cada tubo de plástico foi colo- cado em um banho de água a 37 0C durante a incubação. As amostras for- ma removidas em 0, 1, 2, 4, 8, e 24 horas, e após adição de 400 microlitros de acetonitrilo para interromper a reação, rapidamente agitadas durante 30 segundos. O precipitado foi removido por centrifugação em um Eppendorf 5415G a 14000 rpm durante 5 minutos. A solução sobrenadante clara foi experimentada para análise de HPLC. A área de pico de florfenicol foi usada para calcular a conversão dos profármacos.
As condições de HPLC foram como segue:
Sistema: Agilent 1100 series
Coluna: Varian Microsorb - 5μ, C18, 150 mm χ 2.1 mm
Temp. de coluna: 30 0C
Taxa de fluxo: 0,5 mL/min
Volume de Injeção: 40 μΙ
Orgânico: Acetonitrilo
Aquoso: ácido fórmico a 0,1% em água
Tempo de Execução: 20 minutos
O Gradiente foi como segue:
Tempo (min), % de Orgâ- nico
0 5
15 40
17 40
18 5
Os resultados do teste da estabilidade de profármacos selecio- nados em soro bovino representados na Tabela 7 confirmaram que os car- bonatos benzílicos de florfenicol liberam o fármaco origem quando tratado /Vj vitro com enzimas de soro. Estes resultados fornecem a evidência de que os carbonatos benzílicos de florfenicol são substratos de enzimas hidrolíticas presentes no soro bovino.
EXEMPLO 35 LIBERAÇÃO IN VIVO DE FLORFENICOL ORIGEM PE PROFÁRMACOS DE CARBONATO BENZÍLICO
O perfil farmacocinético de antibiótico ativo após administração de profármaco, in vivo, foi determinado, como segue:
1. Liberação in vivo de antibiótico ativo confirmada em duas espécies de animal diferentes:
O composto de profármaco de Exemplo 18 foi administrado por uma via intravenosa ("IV") a indivíduos rato e gado vacum, seguido pela de- terminação de concentrações de florfenicol no plasma coletado durante o período.
Os dados da Tabela 8, abaixo, ilustram os níveis de plasma de florfenicol que resultaram seguindo a administração IV do composto de pro- fármaco composto de Exemplo 18, tanto ao rato quanto gado vacum.
TABELA 8
<table>table see original document page 74</column></row><table>
2. O antibiótico ativo é liberado do profármaco independente da via de administração do profármaco:
Os dados da Tabela 9, abaixo, ilustram os níveis de plasma de florfenicol que resultaram seguindo a administração do composto de profármaco de
Exemplo 2, por duas diferentes vias, isto é, IV e subcutânea ("SC").
TABELA 9
<table>table see original document page 74</column></row><table>
3. Um aumento dependente da dose na liberação de porção ativa:
Os dados da Tabela 10, abaixo, confirmam um aumento depen- dente da dose nos níveis de plasma de antibiótico ativo (florfenicol) seguindo a administração de doses crescentes de composto de profármaco de Exem- plo 2.
TABELA 10
<table>table see original document page 75</column></row><table>
4. Tempo de liberação da porção ativa:
a. Os dados das tabelas 11 e 12, abaixo, confirmam que o antibiótico ati- vo (florfenicol) é liberado em menos do que meia-hora após administração do composto de profármaco de Exemplo 2, independente da espécie.
TABELA 11
20 mg/kg em Ratos por Via IV
<table>table see original document page 75</column></row><table> TABELA 12
9 mg/kg em gado vacum por Via IV
<table>table see original document page 76</column></row><table> b. Os dados das tabelas 13 e 14, abaixo, confirmam que o anti- biótico ativo é rapidamente liberado do composto de profármaco de Exemplo 2, quando administrado pelas vias IV e SC em gado vacum.
TABELA 13
48 mg/kg em gado vacum por Via SC <table>table see original document page 76</column></row><table> TABELA 14
9 mg/kg em gado vacum por Via IV
<table>table see original document page 77</column></row><table>
5. Efeito da Formulação:
Vantagens de formulação de triacetina/álcool benzílico do pro- fármaco de carbonato de fenicol.
Os cinéticos de liberação do composto de Exemplo 2 foram comparados com administração em uma formulação com uma triaceti- na/álcool benzílico (relação de 2:1 peso/volume) e com administração em uma formulação de triacetina/2-pirrolidinona (relação de 2:1 peso/volume). O estudo foi conduzido em gado vacum (n=3).
Valores de AUC médios após administração SC do composto de Exemplo 2, administrado em uma dose de 20 mg/kg em triacetina/2- pirrolidinona foram 42,6 hr•mg/L
Valores de AUC médios após administração SC do composto de Exemplo 2, administrado em uma dose de 40 mg/kg em triacetina/álcool benzílico foram 152,1 hr•mg/L.
Porque as doses usadas nos dois estudos diferiram, os valores normalizados pela dose foram calculados, e foram 2,13 hr/L (42,6/20) e 3,8 hr/L (152,1/40) para triacetina/2-pirrolidinona e triacetina/álcool benzílico, respectivamente.
6. Biodisponibilidade de florfenicol em gado vacum após administração subcutânea de prcfármaco de carbonato benzílico dese- jado de Exemplo 2.
Cálculo de dados farmacocinéticos para o composto de Exemplo 2: Porção ativa média total (Florfenicol) AUC = 152,11 hr*mg/L AUC médio total do composto de Exemplo 2 = 38,04, por sua vez é igual a 30,43 hr*mg/L de Equivalente de Florfenicol.
83,5% de MC-9148 foram convertidos em Florfenicol uma vez que absorvido do sítio SC.
Estudos de Eficácia com Composto de Exemplo 2
A eficácia terapêutica de uma dose única de Nuflor® (Schering- Plough Animal Health) foi comparada com uma dose única do composto de profármaco de Exemplo 2 após administração SC em gado vacum sofrendo de doença respiratória bovina de ocorrência natural (BRD). Os resultados são como segue:
TABELA 15
<table>table see original document page 78</column></row><table>
* 300 mg/ml de florfenicol
** Equivalente a 40 mg/kg de florfenicol
*** animais tratados com solução salina foram descontinuados no dia 3 por causa da ausência de melhora nos sintomas de doença.
Na conclusão, a eficácia observada com florfenicol, que foi liberado do profármaco de Exemplo 2, é comparável à marca comercializada de florfenicol (Nuflor®).
CONCLUSÃO
Desse modo, será apreciado que a presente invenção fornece novos profármacos de antibióticos de fenicol e métodos para seu uso no tra- tamento ou prevenção de infecções bacterianas em animais ou seres huma- nos.
Embora certas modalidades e exemplos tenham sido usados para descrever a presente invenção, será evidente para aqueles versados na técnica que alterações nas modalidades e exemplos mostrados podem ser feitas sem afastar-se do escopo desta invenção.

Claims (61)

1. Carbonato de fenicol de Fórmula I, ou um solvente deste, Fórmula I <formula>formula see original document page 80</formula> em que Ri é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 80</formula> R2 é selecionado do grupo consistindo em diclorometila, difluo- rometila, clorfluorometila, clorometila e metila, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidroximetila, fluoro- metila, difluorometila, trifluorometila e CH2O-C(O)O-R5, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em C1-C10 cicloalquila substituída ou não-substituída, linear ou ramifi- cada, Cn0 alcoxialquila substituída ou não-substituída, Cmo arila, Cmo ari- lalquila, C-1-10 cicloalquenila não-substituída ou substituída, linear ou ramifi- cada.
2. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, em que quando R1 é NO2, R3 não é CH2O-C(O)O-R5.
3. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em meti- la, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-dodecila, n-octadecila, 2- metil-butila, 1-etil-propila, 3-metil-prop-2-enila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2- propóxi-etila, 2-butóxi-etila, 1-metil-2-metóxi-etila, ciclopropil-metila, ciclopen- til-metila, ciclo-hexil-metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -3,7-dimetiloct-6-enila, benzila, 2-metil-benzila, 3-metil-benzila, 4-metil- benzila, 2-metóxi-benzila, 3-metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, metil-2-furila, -2-(metóxi-etóxi)-etila, 2-(etóxi-etóxi)-etila, 2-[2-(metóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-[2- (etóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-(hidróxi-etóxi)-etila, 2-[2-(hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila, -2-acetóxi-etila, 2-(acetóxi-etóxi)-etila, 3-acetóxi-propila, 2-carbóxi-etila, 3- carbóxi-propila, 4-carbóxi-butila, 2-metoxicarbonil-etila, 3-metoxicarbonil- propila, 4-metoxicarbonil-butila, 2-metoxicarbonil-benzila, 3-metoxicarbonil- benzila, 4-metoxicarbonil-benzila, 1-etoxicarbonil-etila, 1-metoxicarbonil-etila, fenila, 4-metil-fenila, 4-metóxi-fenila, 4-carbóxi-fenila, 2-carbóxi-fenila, 4- metoxicarbonil-fenila, 2-metoxicarbonil-fenil e 4-acetilamino-fenila.
4. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 3, em que R4 e R5 são independentemente substituídos com uma porção selecionada do grupo consistindo em metila, metóxi, carbóxi, carboalcóxi e acilóxi.
5. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 81</formula> R2 é diclorometila ou difluorometila, e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidroximetila, fluorometila e CH2O-C(O)O-R5.
6. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação ,1 em que R1 é CH3SO2, R2 é CHCI2 e R3 é CH2F.
7. Carbonato de florfenicol de acordo com a reivindicação 6, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropi- Ia1 n-butila, terc-butila, isobutila, pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n- octila, n-nonila, n-decila, n-dodecila, n-octadecila, 2-metil-butila, 1-etil-propila, 3-metil-prop-2-enila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2-propóxi-etila, 2-butóxi- etila, 1-metil-2-metóxi-etila, ciclopropil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil- metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 3,7-dimetiloct-6- enila, benzila, 2-metil-benzila, 3-metil-benzila, 4-metil-benzila, 2-metóxi- benzila, 3-metóxi-benzila, 4-metóxi-benzíla, metil-2-furila, 2-(metóxi-etóxi)- etila, 2-(etóxi-etóxi)-etila, 2-[2-(metóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-[2-(etóxi-etóxi)- etóxi]-etila, 2-(hidróxi-etóxi)-etila, 2-[2-(hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-acetóxi- etila, 2-(acetóxi-etóxi)-etila, 3-acetóxi-propila, 2-carbóxi-etila, 3-carbóxi- propila, 4-carbóxi-butila, 2-metoxicarbonil-etila, 3-metoxicarbonil-propila, A- metoxicarbonil-butila, 2-metoxicarbonil-benzila, 3-metoxicarbonil-benzila, A- metoxicarbonil-benzila, 1-etoxicarbonil-etila, 1-metoxicarbonil-etila, fenila, A- metil-fenila, 4-metóxi-fenila, 4-carbóxi-fenila, 2-carbóxi-fenila, A- metoxicarbonil-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila e 4-acetilamino-fenila.
8. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é CH2F.
9. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CH3SO2 ou NO2, R2 é CHCI2, R3 é OH e R4 é etila.
10. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CH3SO2 ou NO2, R2 é CHCI2, R3 é <formula>formula see original document page 82</formula> e R4 é etila.
11. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 82</formula>
12. Carbonato de fenicol de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado do grupo consistindo nos compostos listados na Tabela 2.
13. Carbonato de fenicol compreendendo um composto de Fór- mula II, <formula>formula see original document page 83</formula> em que Ri é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 83</formula> em que a, c e e são números inteiros que independentemente variam em valor de 0 a 4, b e d são números inteiros que independentemente variam em valor de 0 a 2, contanto que a soma dos números inteiros a, b, c, d e e varie em valores de 2 a 8. R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H1 metila, hidroxila, metóxi, e acetóxi.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que a soma de a, b, c, d e e varia em valores de 2 a 4.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, onde R1 é <formula>formula see original document page 83</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 13, tendo uma es- trutura selecionada do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 83</formula> <formula>formula see original document page 84</formula>
17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 1, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol de reivindicação 13, juntamente com excipien- tes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 6, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, que também compreende flunixina.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, que também compreende um fenicol correspondente, em que o fenicol cor- respondente é um fenicol que é idêntico ao fenicol liberado in vivo pelo car- bonato de fenicol.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, que também compreende flunixina.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, que também compreende flunixina.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, que também compreende um fenicol correspondente, em que o fenicol cor- respondente é um fenicol que é idêntico ao fenicol liberado in vivo pelo car- bonato de fenicol.
25. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 1, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis e compreen- dendo um fenicol correspondente, em que o fenicol correspondente é um fenicol que é idêntico ao fenicol liberado in vivo pelo carbonato de fenicol.
26. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 13, juntamente com excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis e compreen- dendo um fenicol correspondente, em que o fenicol correspondente é um fenicol que é idêntico ao fenicol liberado in vivo pelo carbonato de fenicol.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, também compreendendo um florfenicol.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, também compreendendo um florfenicol.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, em que o agente terapêutico adicional é um composto endectocídico.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que o agente terapêutico adicional é um composto endectocídico.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, em que o composto endectocídico é uma avermectina selecionada do grupo consistindo em Ivermectina, Doramectina, Abamectina, Selamectina, Ema- mectina, Eprinomectina, Moxidectina, Milbemicina e combinações destas.
34. Composição farmacêutica compreendendo o carbonato de fenicol como definido na reivindicação 1, em combinação com um composto de fenicol de Fórmula III Fórmula III <formula>formula see original document page 86</formula> em que o carbonato de fenicol de Fórmula 1 e fenicol de Fórmula Ill estão presentes em uma relação variando de 50:1 a 1:50, em peso, e em que Ri é CH3SO2, R2 é CHCI2 e R3 é OH ou F.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que o carbonato de fenicol compreende de cerca de 80 por cento a cerca de 5 por cento em peso da composição.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que o composto de avermectina está presente em uma quantidade vari- ando de cerca de 0,03% em peso/volume a cerca de 20% peso/volume.
37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, que também compreende uma fluquicida.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que o solvente compreende pelo menos um álcool farmaceuticamente aceitável.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, em que o álcool é álcool benzílico.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, em que o teor de álcool da composição varia de cerca de 5% a cerca de -98%, em peso da composição.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, em que o teor de álcool da composição varia de cerca de 20 a cerca de 45% em peso.
42. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio em um animal em necessidade disto, compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 1.
43. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio em um animal em necessidade disto, compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do carbonato de fenicol como definido na reivindicação 13.
44. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a quanti- dade do carbonato de fenicol administrada varia de cerca de 1 a cerca de 150 mg/kg de animal.
45. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o animal é um mamífero, aviário, peixe, réptil ou invertebrado.
46. Método de acordo com a reivindicação 42, em que pelo me- nos um agente terapêutico adicional é administrado ao animal em necessi- dade disto antes, após, ou simultaneamente com o carbonato de fenicol.
47. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o agente adicional é um composto endoctocídico.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o com- posto endectocídico é uma avermectina selecionada do grupo consistindo em Ivermectina, Doramectina, Abamectina, Selamectina, Emamectina, Epri- nomectina, Moxidectina e Milbemicina.
49. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio em um animal em necessidade disto, compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em compostos de Exemplos de 1 a 30, e combinações destas.
50. Processo para sintetizar o composto como definido na rei- vindicação 1, compreendendo reagir um composto de fenicol com um cloro- formiato correspondente em um solvente adequado.
51. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o sol- vente é selecionado do grupo consistindo em solventes clorinados, solventes de éster, solventes de poliéter, éteres de acetal de formaldeído, éteres cícli- cos, cetonas, solventes de éster- éter misturado, e éter de dietileno glicol.
52. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o sol- vente compreende tetra-hidrofurano.
53. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que a rea- ção é conduzida na presença de um catalisador.
54. Processo de acordo com a reivindicações 53, em que o cata- lisador é selecionado do grupo consistindo em 4-dimetilamino-piridina, A- metil piridina, piridina e combinações destas.
55. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que a rea- ção é conduzida na presença de um sequestrante de ácido.
56. Processo de acordo com a reivindicação 55, em que o se- questrante de ácido é selecionado do grupo consistindo em trietilamina, piri- dina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e combinações destas.
57. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o cloro- formiato é <formula>formula see original document page 88</formula> em que R4 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, terc-butila, isobutila, pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n- octila, n-nonila, n-decila, n-dodecila, n-octadecila, 2-metil-butila, 1-etil-propila, -3-metil-propen-2-ila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, 2-propóxi-etila, 2-butóxi- etila, 1-metil-2-metóxi-etila, ciclopropil-metila, ciclopentil-metila, ciclo-hexil- metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 3,7-dimetiloct-6-ila, benzila, 2-metil-benzila, 3-metil-benzila, 4-metil-benzila, 2-metóxi-benzila, 3- metóxi-benzila, 4-metóxi-benzila, metil-2-furila, 2-(metóxi-etóxi)-etila, 2- (etóxi-etóxi)-etila, 2-[2-(metóxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-[2-(etóxi-etóxi)-etóxi]-etila, -2-(hidróxi-etóxi)-etila, 2-[2-(hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila, 2-acetóxi-etila, 2- (acetóxi-etóxi)-etila, 3-acetóxi-propila, 2-carbóxi-etila, 3-carbóxi-propila, 4- carbóxi-butila, 2-metoxicarbonil-etila, 3-metoxicarbonil-propila, A- metoxicarbonil-butila, 2-metoxicarbonil-benzila, 3-metoxicarbonil-benzila, A- metoxicarbonil-benzila, 1-etoxicarbonil-etila, 1-metoxicarbonil-etila, fenila, A- metil-fenila, 4-metóxi-fenila, 4-carbóxi-fenila, 2-carbóxi-fenila, A- metoxicarbonil-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila e 4-acetilamino-fenila.
58. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o com- posto de fenicol tem a estrutura de: <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 89</formula> em que R2 é selecionado do grupo consistindo em diclorometila, difluorome- tila, clorofluorometila, clorometila e metila.
59. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o cloro- formiato está presente em um excesso molar, relativo ao composto de feni- col, durante a reação.
60. Processo para sintetizar o composto como definido na rei- vindicação 13, compreendendo reagir um composto de fenicol com um bis- cloroformiato correspondente em um solvente adequado, em que o compos- to de fenicol está presente em um excesso molar, relativo ao cio rafo rmiato.
61. Processo de acordo com a reivindicação 60, em que o feni- col é <formula>formula see original document page 89</formula> e o bis-cloroformiato é <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 90</formula> e R2 é selecionado do grupo consistindo em diclorometila, difluorometila, clo- rofluorometila, clorometila e metila.
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