BRPI0702883A2 - processo para a preparação de r-(+)-3-(carbamoil metil)-5-ácido metil-hexanóico e seus sais - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE R-(+)-3-(CARBAMOILMETIL)-5-áCIDO METIL-HEXANóICO E SEUS SAIS. São fornecidos processos para a síntese de R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico e seus sais, intermediários na síntese de S-pregabalin.

Description

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE R- (+) -3- (CARBAMOIL METIL) -5-ÁCIDO METIL-HEXANÓICO E SEUS SAIS

Referência cruzada aos requerimentos relacionadosEste requerimento reivindica o beneficio de prioridadedos requerimentos provisórios norte-americano N°s desérie.: 60/808.320, preenchido em 24 de maio de 2006;60/814.245, preenchido em 15 de junho de 2006; 60/843.817,preenchido em 11 de setembro de 2006; 60/850.868,preenchido em 10 de outubro de 2006; 60/918.177, preenchidoem 14 de março de 2007; 60/920.348, preenchido em 26 demarço de 2007, incluídos aqui para referência.

Campo da Invenção

A invenção inclui processos para a síntese de R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ("R-CMH") e seussais, intermediários na síntese de S-pregabalin.

Antecedente da invenção

O (S)-Preqabalin, (S)-(+)-3-(aminometil)-5-ácidometil-hexanóico, uma composição que tem a estruturaquímica,

(S)-Pregabalin

ê um γ-amino ácido butíríco ou análogo de (S)-3-isobutil(GABA). O (S)-Prêgabalin. ativa o GAD (L-ácido glutâmicodescarboxilase). O (S)-Pregabalin tem um efeito de proteçãoque depende da dose na doença, e é um composto ativo deCNS. O: (S)-Pregabalin é útil na terapia anticonvulsiva, emrazão de sua ativação de GAD, promovendo a produção deGABA, um dos principais neurotransmissores inibidores docérebro, que é liberado a 30% das sinapses cerebrais. 0(S)-Pregabalin tem atividade analgésica, anticonvulsiva eanxiolitica.

A preparação de (S)-Pregabalin, conforme divulgada napatente norte-americana No. 5.616.793, e em DRUGS OF THEFUTURE, 24 (8), 862-870 (1999) é executada obtendo-se ointermediário, 3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico("CMH"), que é oticamente resolvido para produzir o R-CMH,que é convertido em (S)-Pregabalin, de acordo com o esquemaa seguir:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Há uma necessidade na arte de processos adicionaispara a preparação de R-CMH e seus sais.

Sumário da invençãoEm uma representação, a invenção inclui um processopara preparação dé (R) - ( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal, com a fórmula

<formula>formula see original document page 4</formula>

caracterizada por:. a) 3-anidrido isobutilglutárico deabertura de anel assimetricamente para obter um., ésterquiral com a fórmula

<formula>formula see original document page 4</formula>

b) amidação do éster quiral para obter um sal de (R)-( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido..metil-hexanóico com a fórmula

<formula>formula see original document page 4</formula>

e, opcionalmente, c): convertendo o sal do (R) — ( + )—3 —(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico em (R)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico, em que Ri e R2são selecionados independentemente do grupo que consiste emH, C1 a C12 hidrocarbil alifático, ramificado ou cíclico, C6a C9 hidrocarbil aromático e CO2H, e M é H ou NH4+.Em outra represehtação, a invenção inclui um processopara preparação '; de (R) - ( + ) -3- (carbamoilmetil) -5-ácidometil-hexanóico oú seu sal, com a fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

caracterizada por: a) combinação de 3-anidridoisobutilglutárico, um álcool quiral, um solventeselecionado do grupo que consiste em Ce-ιο hidrocarbonetosaromáticos, C3-5 cetonas, C2-5 éteres, C2_7 ésteres, Ci_2hidrocarbonetos halogenados e C1-4 nitrilas e uma base paraobter um éster quiral da fórmula

b). mistura com amônia para obter um sal de (R) — (+) — 3—(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico com a fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

e, opcionalmente, c) adição de um ácido para obter R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil hexanóico, em que R1 e R2são selecionados independentemente do grupo que consiste emH, C1-IL2 hidrocarbonetos alifáticos, ramificados oucíclicos, Cõ-g hidrocarbonetos aromáticos e CO2H; e M é H ouNH4+.

Em outra representação, a invenção inclui um processopara preparação. de (R) -( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal, com a fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

caracterizada por.: a) combinação de 3-anidridoisobutilglutárico, um álcool não-quiral, uma amina quiral eum solvente selecionado do grupo que consiste em Ος-ιοhidrocarbonetos aromáticos, C2-5 éteres, C1-2 hidrocarbonetoshalogenados e suas misturas para" obter um éster quiral dafórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

b) mistura com amôniá para obter um sal de (R) — (+) — 3,-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico com a fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

e, opcionalmente, c) adição de um ácido para obter R-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil hexanóico, em que R1 e R2são selecionados independentemente do grupo que consiste eraH, Ci-12 hidrocarbonetos alifáticos, ramificados oucíclicos, C5-g hidrocarbonetos aromáticos e CO2H; e M- é H ouNH4+.

Em outra representação, a invenção inclui um processo parapreparação de (R) -( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seu sal, com a fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

caracterizada por: a) combinação de um éster quiral com afórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

com um agente de ativação de ácido para formar um derivadode ácido ativado com a fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

b) amidação do derivado de ácido ativado para obter umcarbamoil éster com a fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>

c) hidrolisação do carbaraoil éster com um ácido· ou uma basepara obter R-( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóicoou seu sal, respectivamente; e, opcionalmente, d) conversãodo sal de R-( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóicoem R-( + ) -3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico, "em queRi e R2 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, aCi-12 hidrocarbonetos alifáticos,ramificados ou cíclicos, C6-g hidrocarbonetos aromáticos eCO2H; e LG é um grupo de partida; em que o grupo de partidaé derivado do agente de ativação de ácido; e em que X é Hou um metal álcali.

Em outra representação, a invenção inclui um processode preparação de (S)-pregabalin que consiste na preparaçãode R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seussais por qualquer um dos processos descritos acima econversão de R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seus sais em (S)-pregabalin.

Descrição detalhada da invençãoA invenção inclui processos para a preparação de Ru:CMH, com alto rendimento, sem determinar o racemato de CMH,conforme divulgado na arte antecedente e, portanto,evitando a resolução e a recuperação do . enantiômeroindesejado. Além disso, os processos podem ser adaptadosfacilmente a uma escala industrial.

Em uma representação, a .invenção inclui um procesaopara preparação de R-CMH ou seu sal que pode ser ilustradopelo Esquema 1 a seguir.Esquema 1. Processo para preparação de R-CMH ou seu sal de3-anidrido isobutilglutárico

<formula>formula see original document page 9</formula>

R-CMH ou seu sal

em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H, Ci-I2 hidrocarbonetos alifáticos,ramificados ou cíclicos, C6-g hidrocarbonetos aromáticos eCO2H; e M é H ou NH4+. Preferencialmente, Ri é CO2H ou H; R2é H, um Cg-g hidrocarboneto aromático ou um Ci-I2hidrocarboneto alifático ou ramificado; ou Ri e R2 formamjuntos um Ci-I2 hidrocarboneto cíclico.

Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto aromático éfenil. Preferencialmente, o Ci-I2 hidrocarboneto alifáticoou ramificado é metil. Preferencialmente o Ci-12hidrocarboneto cíclico é 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano. As combinações preferenciaisde Ri e R2 são CO2H e fenil, H e Η, H e Me, H e fenil,respectivamente ou Ri e R2 formam juntos 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano da seguinte fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>A etapa de abértura do anel assimétrico pode serrealizada com (i) .um álcool quiral ou (ii) com um álcoolnão quiral em combinação com uma amina quiral que atua comoum indutor quiral.

Quando um álcool quiral é usado, a etapa de aberturado anel assimétrico geralmente consiste na combinação de 3-anidrido isobutilglutárico ("IBG-anidrido"), um S-éster de.álcool quiral, um solvente selecionado do grupo queconsiste em C6-10 hidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas,C2-5 éteres, C2-7 ésteres, C1-2 hidrocarbonetos halogenados eC1-4 nitrila e uma base.

Preferencialmente, a base é selecionada do grupo queconsiste em hidreto de sódio ("NaH") e butil litio("BuLi"). Mais preferencialmente, a base é a baseinorgânica NaH. Preferencialmente, o NaH está na forma deuma suspensão em óleo a 60% w/w.

O álcool quiral abre o ΓIBG-anidrido de maneiraestereoespecifica. Portanto, especialistas na arte notariamque um enantiômero do . álcool quiral leva à formação do S-éster, enquanto o enantiômero oposto leva à formação do R-éster. Exemplos de alcòóis quirais adequados incluem, entreoutros, (S)-álcool fenchílico, (S)-ácido mandélico,benzilmandelato, etilmandelato, metilmandelato, 1-feniletanol, l-fenil-2-propanol, 1-fenil-l-propanol etrifluorometil-benzil álcool. Preferencialmente, o . álcoolquiral é (S)-álcool fenchílico ou (S)-ácido mandélico.

Preferencialmente, o C6-10 hidrocarboneto aromático éum Ces hidrocarboneto. aromático, mais preferencialmente,C6-7 .hidrocarboneto aromático e, na melhor, das hipóteses,tolueno. Preferencialmente a C3-5 cetona é uma C3-4 cetona,mais preferencialmente uma C3 cetona e, na melhor dashipóteses, acetona. Um C2-5 éter preferencial é um C4-5 étere um C2-5 éter mais preferencial é tetra-hidrofurano ("THF")ou metil tert-butil-éter ("MTBE"). Preferencialmente, o C2-7éster é um C2-S éster, mais preferencialmente, um C2_4 éstere, na melhor das hipóteses um C4 éster. Um C2-7 ésterparticularmente preferido é o etil acetato. Um C1^hidrocarboneto halogenado é um Ci hidrocarbonetohalogenado, e um C1-2 hidrocarboneto halogenado maispreferido é o diclorometaano ("DCM"). Preferencialmente, oC1-4 nitrilo é um C1-2 nitrilo, mais preferencialmente, um C2nitrilo e mais preferencialmente, acetonitrilo ("ÀCN"). 0solvente mais preferido é o tolueno.

Geralmente, o solvente e o álcool quira'1 sãocombinados primeiro para fornecer uma mistura, e a base éacrescentada em seguida a ess'a mistura. Preferencialmente,a base inorgânica é acrescentada à mistura a umatemperatura de aproximadamente -780C a aproximadamenteIlO0C, mais preferencialmente aproximadamente -40°C aaproximadamente 40°C e, na melhor das hipóteses, deaproximadamente -20°C a aproximadamente 20°C.

Após a adição da base, o IBG-anidrido é acrescentado àmistura. O IBG-anidrido pode ser fornecido puro ou na formade uma solução. Quando fornecido na forma de uma solução, osolvente é conforme descrito acima. O IBG-anidrido pode seracrescentado em gotas. Quando o anidrido é acrescentado emgotas, a adição é preferencialmente feita por um período deaproximadamente 0,5. hora a aproximadamente 3 horas, maispreferencialmente aproximadamente 0,5 hora aaproximadamente 1 hora.

Depois da adição de IBG-anidrido, a mistura épreferencialmente mantida . a uma temperatura deaproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C e maispreferencialmente de aproximadamente 200C a aproximadamente30°C para obter o S-éster com a seguinte estrutura.<formula>formula see original document page 12</formula>

Preferencialmente a mistura é mantida poraproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas e maispreferencialmente por aproximadamente 3 horas.

Quando um álcool não quiral' em combinação com umaamina quiral é usado, a ,etapa de abertura do anel-assimétrico geralmente consiste na combinação de IBG-anidrido, uma amina quiral, um álcool não quiral e umsolvente, selecionados do grupo que consiste em C6-iqhidrocarbonetos aromáticos, C2-5 éteres , C1-2hidrocarbonetos halogenados e suas misturas.

Preferencialmente, o C6-10 hidrocarboneto aromático éum C6-e hidrocarboneto aromático, mais preferencialmente,C6-7 hidrocarboneto aromático e, na melhor das hipóteses,tolueno. Um C2-5 éter é um C4-5 éter e, preferencialmente, oC2-5 éter é THF. Um C1-2 hidrocarboneto halogenado é um Cihidrocarboneto halogenado, e um C1-2 hidrocarbonetohalogenado mais preferido é DCM. 0 solvente mais preferidoé o tolueno.

A amina quiral serve como um indutor quiral para oálcool não quiral, levando a uma abertura estereoespecíficade IBG-anidrido. Portanto, especialistas na arte notariamque um enantiômero do álcool quiral leva à formação do S-éster, enquanto o enantiômero oposto leva à formação do R-éstêr. Preferencialmente, a amina quiral é um alcalóidequiral. Preferencialmente, o alcalóide quiral é umalcalóide de .cinchona. Os exemplos de alcalóides decinchona adequados incluem, entre outros, quinidina,cinchonina e seus deidroderivados. Preferencialmente, aamina quiral é quinidina da seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 13</formula>

Preferencialmente, o álcool não quiral é um C1-7álcool. Preferencialmente, o C1-7 álcool é metanol, çtanol,propanol, n-butanpl e benzil álcool. Maispreferencialmente, o Ci_7 álcoól é metanol.

Em geral, o álcool não quiral é acrescentado a umasuspensão do IBG-anidrido, e a amina quiral em um solventeselecionado do grupo que consiste em C6-I0 hidrocarbonetosaromáticos, C2-5 éteres, C1-2 hidrocarbonetos halogenados esuas misturas. Preferencialmente, o álcool.é acrescentado àsuspensão a uma temperatura de aproximadamente 20°C aaproximadamente -78°C, mais preferencialmente -40°C aaproximadamente -60°Ç. 0 álcool não quiral pode seracrescentado em gotas à suspensão. Quando a adição é emgotas, ela é preferencialmente feita por um período deaproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos.

Em geral, a adição do álcool não quiral à suspensãofornece uma mistura. Preferencialmente, a mistura é agitadapor aproximadamente 2 a aproximadamente 96 horas e mais1preferencialmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 24horas para obter o S-éster da seguinte fórmula.

<formula>formula see original document page 13</formula>O S-éster acima preparado por um dos métodosanteriores pode ser recuperado por qualquer métodoconhecido por um especialista na arte. Esses métodosincluem, entre outros, remoção do solvente e,opcionalmente, adição de um ácido e secagem.

Em geral, o S-éster recuperado é uma mistura de doisdiastereômeros, mencionado como S-éster e R-éster dasseguintes fórmulas:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que o S-éster é o diasterômero principal namistura. Preferencialmente, a proporção diastereomérica éde aproximadamente 80:20 a aproximadamente 95:5 de área porHPLC, do S-éster para o R-éster, respectivamente.

Opcionalmente, a mistura recoberta de diastereômerospode ser cristalizada para aumentar a proporção do S-ésterpara o R-éster, antes <3e reagir com amônia. A cristalizaçãoconsiste na dissolução da mistura dos diastereômeros em umsolvente selecionado do grupo que consiste em C6-iohidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas, C2-5 éteres, C2-7ésteres, C1-2 hidrocarbonetos halogenados, Ci-4 nitrila 'esuas misturas e na precipitação do S-éster da solução,enquanto o R-éster permanece na solução. Preferencialmente,a mistura de diastereômeros é dissolvida em uma mistura desolventes. Uma mistura; preferida de solvente é a de C6-xohidrocarboneto aromático e C2-I. éster. A mistura maispreferida é a de tolueno e etil acetato.

A mistura de diastereômeros e solvente podeopcionalmente ser aquecida para dissolver a mistura dediastereômeros pára formar uma solução. Preferencialmente,a combinação .é aquecida a uma temperatura deaproximadamente 4O0C' a aproximadamente 150°C e maispreferencialmente de aproximadamente 600C a aproximadamente120°C. Geralmente, a solução obtida é resfriada paraprecipitar o S-éster. Preferencialmente, a. solução éresfriada a uma temperatura de aproximadamente 30°C aaproximadamente 0°C e mais preferencialmente,aproximadamente 20°C a aproximadamente 2°C. 0 S-ésterprecipitado pode ser recuperado por filtração.

Em geral, o S-éster cristalizado contém menos R-ésterdo que o S-éster inicial. Preferencialmente, a proporção dedois diastereômeros é de pelo menos 95:5 de área por HPLC,do S-éster para o R-éster, respectivamente.

A etapa de amidação consiste na mistura de S-éster doéster quiral, obtida por qualquer um dos processos acima,com amônia e, opcionalmente, seguido- -pej_a adição de- umácido. A reação entre o S-éster e a amônia leva ao sal deamônio R-CMH da fórmula,

<formula>formula see original document page 15</formula>

que pode ser reagida com um ácido para obter R-CMH.

Preferencialmente, a amônia é fornecida na forma deuma solução em um solvente selecionado do grupo queconsiste em água, um solvente orgânico e suas misturas deágua é solvente orgânico. Preferencialmente, o solvente éselecionado· do grupo ;que consiste em: metanol, etanol,etileno glicol, isopropanol, etilacétato e acetonitrila. Asolução de amônia pode ser obtida com borbulhamento de gásamônia no solvente. O NH^Cl também pode ser combinado comamônia e S-éster.Preferencialmente, a combinação do S-éster e da amôniaforma uma mistura, que é mantida a uma temperatura deaproximadamente -40°C a aproximadamente 110°C, maispreferencialmente, aproximadamente 40°C a aproximadamente110°C e, na melhor das hipóteses, aproximadamente 40°C aaproximadamente 80°C para obter o sal de amônio de R-CMH.

Preferencialmente, a mistura é mantida por aproximadamente-2 a aproximadamente 48 horas e mais preferencialmente poraproximadamente 6 a 30 horas. Preferencialmente, a misturaé mantida a uma pressão de aproximadamente / 1 aaproximadamente 6 atmosferas e maig preferencialmente deaproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmosferas.

Preferencialmente, o ácido é selecionado do grupo queconsiste em HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, ácido acético e ácidofórmico. Mais preferencialmente, o ácido é HCl.

Preferencialmente, o ácido está presente em umaquantidade suficiente para obter um pH de aproximadamente 0a aproximadamente 5 e mais preferencialmente,aproximadamente 2 a· aproximadamente 4. Depois da adição doácido, o resfriamento é conduzido para precipitar o R-CMH.Preferencialmente, o resfriamento é feito a uma temperaturade aproximadamente 10°C a aproximadamente -5°C e maispreferencialmente aproximadamente 5°C a aproximadamente 0°C.

O R-CMH ou seu sal obtido pode ser recuperado porqualquer método por um especialista na arte. Esses métodos^incluem, entre outros, filtragem, extração do R-CMH ou seusal com um solvente, evaporando o solvente e secando.

Preferencialmente, a abertura do anel assimétrico e aamidação podem ser feitos Como processos "one-pot", ouseja, sem o isolamento do S-éster.

Em outra representação, a invenção inclui· um processopara preparação de R-CMH e seus sais, o que pode serilustrado pelo Esquema 2 a seguir.Esquema 2. Processo de preparação de R-CMH ou seus sais combase em um R-éster

<formula>formula see original document page 17</formula>

R-CMH ou seu sal

em que Ri e- R2 são selecionados independentemente do grupoque consiste em H," Ci-I^ . hidrocãrbonetos alifáticos,ramificados ou cíclicos, Ce-9 hidrocãrbonetos aromáticos eCO2H; LG é o grupo de partida, em que o grupo de partida éderivado do agente de ativação de ácido; e X é H ou ummetal álcali. Preferencialmente, Ri é CO2H ou H; R2 é H, umC6-9 hidrocarboneto aromático ou um C1-12 hidrocarbonetoalifático ou ramificado; ou Ri e R2 formam juntos um Ci-I2hidrocarboneto cíclico.

Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto aromático éfenil. Preferencialmente, o C1-12 hidrocarboneto alifáticoou ramificado é metil. Preferencialmente o C1-12hidrocarboneto cíclico é 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano. As combinações preferenciaisde R1.. e R2 são CO2H e fenil, HeH., He Me, H e fenil,respectivamente ou Ri e R2 formam juntos 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano da seguinte fórmula<formula>formula see original document page 18</formula>

A metade de éster no material inicial ácido pode serquiral ou não quiral.

O R-éster inicial pode ser fornecido pelo processoacima, usando o álcool· quiral ou a combinação do álcool nãoquiral e a amina quiral com a condição de que o enantiômerooposto do álcool quiral e da amina quiral seja usada. 0enantiômero oposto leva à formação do R-éster, em ve? do S-éster conforme acima.

Exemplos de alcoóis quitais adequados incluem, entreoutros, (R)-álcool fenchilico, (R)-ácido mandélico e oenantiômero oposto dos seguintes alcoóis. benzilmandelato,etilmandelato, metilmandelato, 1-feniletanol, l-fenil-2-propanol, 1-fenil-l-propanol e trifluorometil-benzilálcool. Preferencialmente, o álcool quiral···. é (R)-álcoolfenchilico ou (R)-ácido mandélico.

Preferencialmente, a amina quiral é um alcalóidequiral. Preferencialmente, o alcalóide quiral é umalcalóide de cinchoná. Os exemplos de alcalóides decinchona adequados incluem, entre outros, quinina,cinchonidina e seus deidroderivados. Preferencialmente, aamina quiral é quinina da seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A ativação do R-éster pode ser obtida pela combinaçãodo R-éster acima, uma base e um agente de ativação de ácidoem um solvente selecionado de um grupo qüe consiste em Cõ-iohidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas, C2-S éteres, C2-7ésteres, C1-2 hidròcarbonetos halogenados, C1-4 nitrilas esuas misturas para obter um derivado de ácido ativado dafórmula

<formula>formula see original document page 19</formula>

A base pode ser uma base orgânica ou uma baseinorgânica. Preferencialmente, a base orgânica é uma aminaalifática e, mais preferencialmente, uma C2-12 aminaalifática. Preferencialmente, a amina alifática C2-12 éselecionada do grupo que consiste em etil amina, dietilamina, propil amina, dipropil amina, butil amina,tributilamina, diisopropril amina e trietilamina. Maispreferencialmente, a Ç2-12 amina alifática é trietilamina.

Preferencialmente, a base inorgânica é um hidróxidoalcalino, um carbonato alcalino ou um bicarbonato alcalino.Preferencialmente, o ;hidróxido alcalino é hidróxido desódio ou hidróxido .de potássio. Preferencialmente, ocarbonato alcalino é carbonato de sódio ou carbonato depotássio. Preferencialmente, o bicarbonato alcalino ébicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio. Maispreferencialmente, a base é trietilamina.

Preferencialmente, o Ce-ιο hidrocarboneto aromático éum Ce-8 hidrocarboneto aromático, mais preferencialmente,C6-7 hidrocarboneto aromático e, na melhor das hipóteses,tolueno. Preferencialmente a C3_5 cetona é uma C3_4 cetona,mais. preferencialmente uma C3 cetona e, na melhor dashipóteses, acetona. Um C2-5 éter preferencial é um C4-5 étere, mais preferencialmente, o C2-5 éter é THF ou MTBE.Preferencialmente, o \C2-1 éster é um C2-5 éster, maispreferencialmente, um C2-4 éster e, na melhor das hipótesesum C4 éster. CJm C2-7 éster particularmente preferido é oetil acetato. Um. C1-2 · hidrocarboneto halogenado é um Cihidrocarboneto halogenado, e um C1-2 hidrocarbonetohalogenado mais preferido é DCM. Preferencialmente, o C1-4nitrilo é um C1-2 nitrilo, mais preferencialmente, um C2nitrilo e mais preferencialmente, ACN. 0 solvente maispreferido é o DCM.

0 termo "agente de ativação de ácido" refere-se a umasubstância que contém um grupo que ativa um grupo decarbonis, ou seja, torna o grupo de carbonis/ maissuscetível ao ataque . nucleofílico, .quando anexada a ele.·

Preferencialmente, o agente de ativação de ácido éselecionado do grupo que consiste em: alquil halo formatos,anidridos e sulfonil halidos. Preferencialmente, o alquilhalo formato é etil cloroformato ou metil cloroformato.

Preferencialmente, o anidrido é um anidrido simétrico oumisto, mais preferencialmente, anidrido acético.Preferencialmente, o sulfonil halido é cloreto de mesila oucloreto de tosila. Mais preferencialmente, o agente deativação é etil cloroformato.

Em geral, o solvente é combinado com o R-éster iniciale a base para obter uma mistura. A mistura é resfriadaantes da adição do .agente de ativação de ácido.Preferencialmente, a mistura é resfriada a uma temperaturade aproximadamente 20°C a aproximadamente -5°C . e maispreferencialmente aproximadamente 50C a aproximadamente-0°C.

Depois da adição do agente de ativação de ácido àmistura, a mistura é aquecida. Preferencialmente, a misturaé aquecida a uma temperatura de aproximadamente 10°C aaproximadamente 50°C ~ ■ e mais preferencialmenteaproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.preferencialmente, a mistura aquecida é mantida poraproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas para obter oderivado de ácido ativado da seguinte fórmula:

Preferencialmente, Ri e R2 são H, e LG é OCO2Et,'fornecendo · um derivado de ácido ativado da seguinte

fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

O derivado de ácido ativado é submetido em seguida aum processo de amidação que consiste na combinação doderivado de ácido ativado acima com amônia, seguido daadição de um ácido ou uma base para obter o R-CMH. A reaçãodo derivado de ácido ativado com amônia fornece uma pastacom a seguinte amida.

<formula>formula see original document page 21</formula>

A amônia pode ser fornecida conforme descrita acima.Preferencialmente, a amônia é fornecida na forma de um gás;

A amida pode ser recuperada da pasta por qualquermétodo conhecido a um éspecialista na arte. Esses métodosincluem, entre outros, filtragem da amida da pasta, lavagemda amida e secagem da amida. Como alternativa, a amida podereagir com o ácido ou base sem ser isolada, ou seja, em umareação "one-pot".

O grupo de ésteres da amida acima é hidrolisado paraR-CMH ou seu sal, combinando na amida com um ácido ou umabase. Quando um ácido é usado, a amida acima é hidrolisadapara R-CMH. Quando uma base é usada, a amida acima éhidrolisada para um sal de R-CMH. 0 sal de R-CMH pode serconvertido em R-CMH adicionando-se um ácido.

0 ácido pode ser ácido inorgânico ou um ácidoorgânico. Preferencialmente, - o ácido inorgânico éselecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, H2SO*), HaPO4e, com mais preferência, HCl. Preferencialmente, o ácidoorgânico é selecionado do grupo que consiste em ácidoacético e ácido fórmiço. Mais preferencialmente, o ácido é HCl.

A base é uma base inoirgânica. Preferencialmente, abase é uma base de metal álcali, formando um sal de metalálcali de R-CMH durante a hidrólise. Preferencialmente, abase inorgânica é selecionada do grupo que consiste emNaOH, KOH e LiOH e mais preferencialmente NaOH.

Preferencialmente, a amida é combinada com o ácido oua base para fornecer uma mistura, que é agitada a umatemperatura de aproximadamente IO0C a aproximadamente 50°C,e mais preferencialmente 20°C a aproximadamente 25°C.Preferencialmente, a mistura é agitada por aproximadamente1 a aproximadamente 10 horas para obter o R-CMH ou seu sal.

0 R-CMH ou seu sal obtido dessa forma pode serrecuperado por qualquer método conhecido por umespecialista na arte. Preferencialmente, o R-CMH ou seu salé recuperado ajustando-se o pH da mistura agitada paraobter aproximadamente 1 a aproximadamente 5, maispreferencialmente, aproximadamente 2 a aproximadamente 5,para fornecer uma pasta; filtragem do R-CMH ou seu sal dapasta; lavagem do R-CMH filtrado ou seu sal; e secagem doR-CMH ou seu sal. Preferencialmente, o pH é ajustadoadicionando-se uma base à mistura. Preferencialmente, abase é uma base inorgânica e, mais preferencialmente, abase é selecionada dó grupo que consiste em hidróxido desódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonatode potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio.Opcionalmente, uma base orgânica, como amônia, pode serusada. Em geral, a base inorgânica pode ser usada como umsólido ou como uma solução aquosa.

0 R-CMH ou seu sal preparado pòr qualquer um dosprocessos descritos acima pode ser convertido em (S)-pregabalin. A conversão pode ser executada, por exemplo, deacordo com os processos divulgados no requerimento depatente norte-americano n° 2007/0073085, incorporado aquipara referência.

Exemplos

Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido

Exemplo 1: Preparação de éster fenchilico

Um frasco de três gargalos (0,25 1) foi carregado comtolueno (140 ml), álcool fenchilico (9,26 g) e NaH-60% (2,4g). A mistura foi aquecida a 80°C e, em seguida, resfriadaa 5°C. Uma solução de 3-anidrido isobutilglutárico (6,8 g)em tolueno (25 ml) foi acrescentada à mistura em gotas. Asolução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 0solvente foi evaporado até a secagem para obter o ésterbruto. O sólido foi secado a 55°C sob vácuo.

Exemplo 2: Isolamento de (S), (R)-éster fenchilico

0 éster bruto preparado no exemplo é acrescentado auma mistura de etil acetato e tolueno e aquecido a 80°C(intervalo de 40°C a 100°C) até a dissolução. A solução éresfriada a 2°C (intervalo de O0 a 20°C) para obter umsólido amarelado de (S)-3-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-il)carbonil)metil)-5-ácidometil-hexanóico (éster fenchilico), que é filtrado damistura.

Exemplo 3: Preparação e isolamento de (S), (R)-éstermandelatoO frasco de três gargalos · (0,25L) é carregado comtolueno (70 ml), S-ácido mandélico (3,04 g) e NaH-60% (1,6g) . A mistura é aquecida até o refluxo e, em seguida,resfriada à temperatura ambiente. O 3-anidridoisobutilglutárico (3,4 g) é acrescentado em gotas.

A solução é agitada em temperatura ambiente por 6horas. O solvente é evaporado, e o resíduo é cristalizado apartir de mistura de etil acetato e tolueno para obter umsólido branco-sujo de (S)-4-(((S)-carbóxi(fenil)metóxi)carbonil)-3-ácido isobutilbutanóico(Ester mandelato)

O sólido é secado a 550C /sob vácuo.Exemplo 4: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

Um frasco de três gargalos (0,25L) é carregado comquinidina (11 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (10 mmol)e.tolue.no (50 ml), A mistura é resfriada a -55°C. O metanol(30 mmol) é acrescentado em gotas por um período de 10minutos na suspensão resfriada. A reação é agitada por 96horas. A solução é concentrada até a secagem, e o resíduoresultante é dissolvido em dietil éter (65 ml). A solução élavada com HC1-2N, e a camada aquosa é extraída novamentecom éter. As camadas orgânicas combinadas são secadas comMgSO4 e filtradas. 0 filtrado é evaporado até a.secagem.

Exemplo 5: Abertura de.anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

O metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado a umúnico frasco de base redonda de 250 ml aquecido por chama.,equipado com um agitador magnético e carregado comQuinidina (7,.1.4g, 22 mmol) , 3-anidrido isobutilglutárico(3,28g, 19,3mmol) e Tolueno (100 ml, 30,5vol) a -75°C. Areação foi agitada por 21 horas. A solução foi concentradaaté a secagem e. o resíduo resultante foi dissolvido emdietil éter (.125 ml) . A solução foi lavada com HC1-2N (40ml χ 3), e a camada aquosa foi extraída novamente com éter.

As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até asecagem para produzir 3,56g de um óleo amarelo de S-hemiester ((S)-3-{(metoxicarbonil)metil)-5-ácido metil-hexanóico) (pureza ótica de 90%, produção - 91%).Exemplo 6: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

O metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado a umfrasco de base redonda de três gargalos de 250 ml, equipadocom um agitador magnético e carregado com Quinidina (7,14g, 22 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (3,28 g, 19,3mmol) e Tolueno (100 ml, 30;-5 vol) a -50°C. A reação foiagitada por duas horas. A pasta foi lavada com H2S04-2N(40ml χ 3) . A camada orgânica foi evaporada até a secagempara produzir 3,7 g de óleo amarelado de S-Hemiester(Pureza ótica de 90% produção - 95%).

Exemplo 7: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

0 metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado a umfrasco de base redonda de três gargalos de 250 ml, equipadocom um agitador magnético e carregado com Quinidina (12,5g, 38,6 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (3,28 g, 19,3mmol) e Tolueno (100 ml, 30,5 vol) a -78°C. A reação foiagitada 22,5 horas. A pasta foi lavada com HC1-2N (40 ml χ3). A camada orgânica foi evaporada até a secagem paraproduzir 3,63 g de óleo amarelado de S-Hemiester (Purezaótica de 90% produção -93%).

Exemplo 8: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

0; metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado a umfrasco de base redonda., de três gargalos de 250 ml, equipadocom um agitador magnético e carregado com Quinidina (7,14g, 22 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (3,28 g, 19,3mmol) e Tolueno (33 ml, 30,5 vol) a -78°C. A reação foiagitada por 19 horas J A solução foi lavada com HC1-2N (25ml χ 3). A camada orgânica foi evaporada até a secagem paraproduzir 3,38 g de óleo amarelado de S-Hemiester (Purezaótica de 90% produção -87%).

Exemplo 9: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidrido comalcalóide quiral

O metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado a umfrasco de base redonda de três gargalos de 250 ml, equipadocom um agitador magnético e carregado com Quinidina (7,14g, 22 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (3,28 g, 19,3mmol) e Tolueno (100 ml, 30 vol) a A reação foiagitada por duas horas. A pasta foi lavada com H2S04-2N (40ml χ 3). A camada orgânica foi evaporada até a secagem paraproduzir 3,4g de óleo amarelado de S-Hemiester (Purezaótica de 95% produção -93%).

Exemplo 10: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (88 mmol) e Quinidina (100 mmol) emToluene (30 vol). a -50°C, o Metanol (273 mmol) foiacrescentado em gotas.· A reação foi agitada a -50°C por 17

h. A solução foi lavada com H2S04-2N. A camada orgânica foievaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica - 94%, produção - 94%).

Exemplo 11: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Quinidina (22 mmol) emToluene (20 vol) a -50°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado em. gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 17horas. A solução foi lavada com H2S04-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica.-95%, produção - 89%).Exemplo 12: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Quinidina (22 mmol) emToluene (10 vol) a -50°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 4horas. A solução foi lavada com H2S04-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica - 94%, produção - 92%).

Exemplo 13: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Quinidina (22 mmol) emToluene (30 vol) a -50°C, o Metanol (193 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 16horas. A solução foi lavada com H2SO4-2N. A camada orgânicafoi. evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica -95%, produção - 83%).

Exemplo 14: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Quinidina (22 mmol) emToluene (10 vol) a -50°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 22horas. A solução foi lavada com H2SO4-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica -91%, produção - 92%).

Exemplo 15: Abertura dé anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (270 mmol) e Quinidina (308 mmol) emToluene (10 vol) a -50°C, o Metanol (837 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 3horas. A solução foi lavada com H2SO4-2N. A camada orgânicafoi. evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica -95%, produção - 84%).

Exemplo 16: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Cinchonina (22 mmol) emToluene (30 vol) a -50°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 15horas. A solução foi lavada com H2S04-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica -78%, produção 99%).

Exemplo 17: Abertura de anel, assimétrico de IBG-ano.dridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Cinchonidina (22 mmol) emToluene (30 vol) a -50°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado, em gotas. A mistura foi agitada a -50°G por -15horas. A solução foi lavada com H2SO4-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter R-Hemiester. (Purezaótica -68%, produção - 100%).

Exemplo 18: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (19,3 mmol) e Cinchonina (22 mmol) emToluene (30 vol) a -78°C, o Metanol (59,8 mmol) foiacrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -50°C por 19horas. A solução foi lavada com H2SO4-2N. A camada orgânicafoi evaporada até a secagem para obter S-Hemiester. (Purezaótica -74%, produção - 90%).

Exemplo 19: Abertura de anel assimétrico de IBG-anidridocom alcalóide quiral

0 metanol (6,2 ml, 153 mmol) foi acrescentado em gotasa um frasco de base redonda de três gargalos de 250 ml,equipado com um agitador magnético e carregado com Quinina(7,14 g, 22 mmol), 3-anidrido isobutilglutárico (3,28 g,19,3 mmol) e Tolueno (100 ml, 30 vol) a -70°C. A reação foiagitada 17 horas. A solução foi concentrada até' a secagem eo resíduo resultante foi dissolvido em dietil éter (125ml). A solução foi lavada com HC1-2N (40 ml χ 3) . A camadaorgânica foi evaporada até a secagem para produzir 3, 7 g deóleo amarelado de R-Hemiester (Pureza ótica de 80% produção - 95%).

Amidação

Exemplo 20:

Um frasco de três gargalos (0,25 1) é carregado comNH3 aquoso (40 ml) e o S-Me hemiester (4 g) . A mistura éaquecida a 80°C sob pressão (5 Atm) por seis horas. Asolução é resfriada à temperatura ambiente, e o HCL éacrescentado para obter um pH de 1. A mistura é resfriada a0°C, o R-CMH é filtrado é secado a 55°C sob vácuo.

Exemplo 21:

Um frasco de três gargalos de 50 ml foi carregado comNH3 aquoso a 22% (25 ml, 8vol.) e S-CMH-metil éster (MS-1750, 3,16 g). A solução foi agitada em temperaturaambiente por 92 horas. 37% de HCl foram acrescentados paraobter um pH de 3. A pasta branca foi resfriada a 0°C, o R-CMH foi filtrado e secado a 550C sob vácuo durante 14 horaspara obter 3,65g de R-CMH em pó branco. (Pureza ótica 90%,produção - 100%).

Exemplo 22:

Um autoclave foi carregado com NH3 aquoso a 22% (25ml, 12,5 vol.) e S-CMH-metil éster (MS-1848, 2 g). Asolução foi agitada a 75°C a 2 Atm por 7 horas. 37% de HClforam acrescentados para obter um pH de 3. 0 etil acetato(200 ml) foi acrescentado à pasta branca, e o precipitadopermaneceu na fase aquosa. A água (20 ml) foi acrescentadapara obter soluções claras (duas fases). As duas fasesforam separadas após a agitação vigorosa por 10 minutos. Afase orgânica foi evaporada até a secagem para produzir1,62 g de R-CMH. (Pureza ótica 80%, produção - 80%).

Exemplo 23:

Um frasco de três gargalos de 100 ml foi carregado comNH3 aquoso a 22% (25 ml, 8 vol. ) e S-CMH-metil éster (GE-11426, 2 g) . A solução foi agitada a -40°C por 25 horas.37% de HCl foram acrescentados para obter um pH = 3. Apasta branca foi filtrada em vácuo e o bolo de filtro foilavado com água (5 ml). O precipitado branco foi secado a55°C sob vácuo por 17 horas para obter 2,45 g de R7CMH empó branco. (Pureza ótica 87%, produção - 100%).

Exemplo 2.4.

Um autoclave (Ò,1L) foi carregado com NH3 aquoso(25ml) e S-Metil-éster (2 g). A mistura foi aquecida a 70°Csob pressão (1,5 bar) por 8 horas. À solução foi resfriadaà temperatura ambiente, e 37% de HCl foram acrescentadospara obter p- pH . 3. O NH4Cl (l,8g) foi acrescentado parainduzir a precipitação do R-CMH. O R-CMH precipitado foifiltrado e secado a 55°C sob vácuo. (Pureza ótica. -84%,produção - 60%).

Exemplo 25:

Um autoclave (0,1L) foi carregado com NH3 aquoso (60ml) e S-Metil-éster (10 g) . A mistura foi aquecida a 70°Csob pressão (1,5 bar) por 25 horas. À solução foi resfriadaà temperatura ambiente, e 37% de HCl foram acrescentadospara obter o pH 3. O .NH4Cl (1,8 g) foi acrescentado parainduzir a precipitação do R-CMH. O R-CMH precipitado foifiltrado e secado a 55'°C sob vácuo. (Produção - 100%).

Exemplo 26:

Uma solução de S-metil-éster (20 mmol, GE-1381) emtolueno (10 vol) foi extraído com NH4OH 30% (2,6vol χ 2) eagitada à temperatura. ambiente como solução clara por 16horas. O NH4OH 30% (5,2 vol) foi acrescentado à solução eagitado à temperatura ambiente por 72 horas. A solução foiacidif içada no pH 3 com H2SO4 75% e evaporada até asecagem. Ó resíduo foi triturado em acetona (20 vol), ossólidos foram filtrados, e a acetona evaporada até asecagem. O resíduo resultante foi misturado em água (20vol) por 17 horas. O precipitado foi filtrado em vácuo esecado em um forno a vácuo a 55°C por 20 horas.

Exemplo 27:

Um frasco de um gargalo (0,1 L) foi carregado com NH3aquoso (18 ml), o S-éster (3 g) e o cloreto de amônio (0,8g, 1 eg) . A solução foi aquecida a 40°C e agitada nessatemperatura por 24 horas e à temperatura ambiente por 18,5horas. A solução foi evaporada até a secagem. A águadestilada (15 vòl.) foi acrescentada e o HCl foiacrescentado para obter o pH de 4. A mistura foi agitadadurante a noite; o R-CMH foi filtrado e secado a 55°C sobvácuo.

Exemplo 28: Síntese de R-CMH por "one-pot"

A uma suspensão agitada de 3-anidridoisobutilglutárico (118 mmol) é Quinidina (134 mmol) emToluene (10 vol) a -50°C, o Metanol (365 mmol) foiacrescentado em gotas. A reação foi agitada a -50°C por 17horas. A solução foi lavada com H2S04-2N. A camada orgânicafói filtrada e extraída em NH4OH (aq.) 25% (10 vol). Asolução aquosa foi agitada em um frasco fechado a 40°C por24 horas e à temperatura ambiente por 48 horas. 37% de HClforam acrescentados para obter o pH 3. A pasta foi agitadapor 20 horas à temperatura ambiente e resfriada a 5°C. 0 R-CMH foi filtrado e secado a 55°C sob vácuo.

Exemplo 29: Preparação de (S)-metil 3-(carbamoilmetil)-5-metil-hexanoato

O frasco de base arredondada é equipado com agitadormagnético e carregado com metileno dicloreto (100 ml), (S)-3-( (Metoxicarbonil) metil) -^5-ácido metil-hexanóico (20 g) ecom trietilamina (0,77 g) e resfriado a 0-5°C seguido pelaadição de etil cloroformato (9 g) . A mistura foi agitadapor 1-2 horas a uma temperatura de 20°C a 25°C, seguidapela extinção com amônia aquosa a 25% (100 ml) . A pastaresultante é filtrada e lavada com água e secada para obterum sólido de (R)-metil 3-(carbamoilmetil)-5-metil-hexanoato.

Exemplo 30: Preparo de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico (R-CMH)

Um frasco equipado com um agitador magnético écarregado com 3N HCl (100 ml) e (R)-metil 3-(carbamoilmetil)-5-metil-hexanoato (20 g). A mistura éagitada por 1-10 horas a uma temperatura de 20°C a 25°C,seguida pela extinção com 47% NaOH no pH 3. A pastaresultante é filtrada, lavada com água e secada para obterum sólido branco de (R)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico.

Exemplo 31: Conversão de (R)-CMH em (S)-Pregabalin: Exemplo12 da publicação norte-americana n° 20.07/0073085

Um reator (0,5 L) foi carregado com água (165 ml) eNaOH (35,5 g) para obter uma solução. A solução foiresfriada a 15°C, e o (R)-CMH (33 g) foi acrescentado. OBr2 (28,51 g) foi acrescentado em gotas (15 min) enquanto atemperatura era mantida abaixo de 25°C. A mistura foiaquecida a 60°C por 15 minutos e resfriada a 15°C. O Iso-butanol foi acrescentado (100 ml) e, em seguida, umasolução de H2SO4 (66%) (33 ml) foi acrescentada. As fasesforam separadas, e a fase aquosa foi extraída comisobutanol (83 ml) . Às fases orgânicas combinadas, o BU3N(34, 2 g) foi acrescentado, e a mistura foi resfriada a 2°Ce agitada por 2 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado esecado a 55°C sob vácuo, fornecendo (S)-PREGABALIN compureza total de 99,86% de área por HPLC.Exemplo 32: Conversão de sal de sódio (R)-CMH em (S)-Pregabalin:

Um reator é carregado com água e NaOH para obter umasolução. A solução é resfriada a aproximadamente 15°C e salde sódio (R)-CMH é acrescentado. 0 Br2 é acrescentado emgotas ao reator por um período de aproximadamente 15minutos, enquanto a temperatura é mantida abaixo de 25°C. Amistura resultante é aquecida a aproximadamente 60°C poraproximadamente 15 minutos e, em seguida, resfriado aaproximadamente 15°C. O iso-butanol é acrescentado, e, emseguida, uma solução de H2SO4 (66%) é acrescentada paraformar uma mistura de duas. fases. As duas fases sãoseparadas, e a fase áquosa é extraída com iso-butanol. Asfases orgânicas combinadas são acrescentadas ao Bu3N, e amistura é resfriada a aproximadamente 2 0C e agitada poraproximadamente duas horas. 0 sólido resultante é filtrado,lavado e secado- a 550--C sob.v vácuo. para fornecer (S)-pregabalin.

Claims (81)

1. Um processo para preparação(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seu sal com sfórmula<formula>formula see original document page 34</formula>caracterizada por:a) 3-anidrido isobutilglutárico de abertura de anel"assimetricamente para obter um éster quiral com a fórmula:<formula>formula see original document page 34</formula>b) amidação do éster quiral para obter um sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidofórmula<formula>formula see original document page 34</formula>e opcionalmentec) conversão do sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico em (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico,em que R1 e R2 são,, independentemente, selecionados dogrupo que consiste em: H, Ci a C12 hidrocarbil alifático,ramificado ou cíclico, C6 to Cg hidrocarbil aromático ea) combinação de 3-anidrido isobutilglutárico, umálcool quiral, um solvente selecionado do grupo queconsiste em C6-io hidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas,C2-5 éteres, C2-7 ésteres, C1-2 hidrocarbonetos halogenados eC1-4 nitrilas e uma base para obter um éster quiral dafórmula <formula>formula see original document page 35</formula> b) mistura com amónia para obter um sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico com a fórmula <formula>formula see original document page 35</formula> e, opcionalmente,c) adição de um ácido para obter R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico,em que R1 e R2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, Ci-I2 hidrocarbonetos alifáticos,ramificados ou cíclicos, C6-g hidrocarbonetos aromáticos eCO2H; e M é H ou NH4+.

2. [Claim missing on original document]

3. [Claim missing on original document]

4. [Claim missing on original document]

5. [Claim missing on original document]

6. [Claim missing on original document]

7. [Claim missing on original document]

8. 0 processo da reivindicação 7, caracterizado pela baseser selecionada do grupo que consiste em hidreto de sódio ebut.il litio.

9. 0 processo da reivindicação 7 ou 8, caracterizado peloálcool quiral ser selecionado do grupo que consiste em (S)-álcool fenchílico, (S)-ácido mandélico, benzilmandelato,etilmandelato, metilmandelato, 1-feniletanol, l-fenil-2-propanol, 1-fenil-l-propanol e trifluorometil-benzilálcool.

10. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a-9, caracterizado pelo álcool quiral ser (S)-álcoolfenchilico ou (S)-ácido mandélico.

11. O processo de qualquer uma das reivindicações 7 a 10,caracterizado pelo solvente ser selecionado do grupo queconsiste em Cô-s hidrocarbonetos aromáticos, C3-4 cetonas, C^éteres, C2-5 ésteres, Ci hidrocarbonetos halogenados e C1-2nitrilas.

12. O processo de qualquer uma das reivindicações 7, a 11,caracterizado pelo solvente ser selecionado do grupo queconsiste em tolueno, acetona,/tetrahidrofurano,- metil tert-butil éter, etil acetato, diclorometano e acetonitrila.

13. O processo de qualquer uma das reivindicações 7 a 12,em que o solvente e o álcool quiral são combinados paraformar uma mistura, e a base do 3-anidridoisobutilglutárirr.o . são, acrescentados à mistura na seqüência.

14. O processo da rèivindicação 13, caracterizado pelabase ser acrescentada à mistura a uma temperatura deaproximadamente -780C a aproximadamente IlO0C.

15. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a-14, caracterizado pela - combinação da etapa a) ser mantida auma temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente-50°C para obter o éster quiral.

16. 0 processo de qualquer uma das reivindicações 7 a 14,caracterizado pelo éstèr quiral ser cristalizado antes da.mistura com amônia.

17. 0 processo da reivindicação 16, caracterizado peloéster quiral ser cristalizado de. um solvente selecionado dogrupo que consiste em Cg-io hidrocarbonetos aromáticos, C3-5cetonas, C2^s éteres, C.2-i ésteres, C1-2 hidrocarbonetoshalogenados, C1-4 nitrilas e suas misturas;

18. O processo da reivindicação 16 ou 17, caracterizadopelo éster quiral ser cristalizado de uma mistura detolueno e etil acetato.

19. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 18, caracterizado pela amônia ser fornecida na forma de umasolução.

20. O processo da reivindicação 19, caracterizado pelaamônia estar em solução em um solvente selecionado do grupoque consiste em água, um solvente orgânico ou suas misturasde água e solvente orgânico.

21. O processo da reivindicação 19 ou 20, caracterizadopela solução de amônia ser fornecida por qualquer , ura dosseguintes métodos: .a) borbulhagem^ do gás de amônia nosolvente; b) adição de cloreto de amônio à mistura obtidana etapa b); ou c) uma combinação de a) e b).

22. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 21, caracterizado pela mistura da etapa b) ser mantida auma temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente-110°C para · obter o sal de (R) - (+*)-,-3-(carbamoilmetil) -5-ácido metil-hexanóico.

23. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 22, caracterizado pela mistura da etapa b) ser mantida auma pressão de aproximadamente 1 a aproximadamente 6atmosferas para obter o sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico.

24. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 23, caracterizado pelo ácido ser selecionado do grupo queconsiste em HCl, HBr> H2SO4, H3PO4, ácidò acético e ácidofórmico.

25. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 24, caracterizado pelo ácido estar presente em umaquantidade suficiente para obter um pH de aproximadamente Oa aproximadamente 5.

26. O processo de qualquer uma das reivindicações de 7 a 25, caracterizado pela etapa c) consistir ainda emresfriamento a uma temperatura de aproximadamente 10°C a

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37. O processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-36, caracterizado pelo álcool não-quiral ser acrescentado auma suspensão de 3-anidrido isobutilglutárico, amina quirale solvente.

38. 0 processo da reivindicação 37, caracterizado peloálcool não-quiral ser acrescentado à suspensão a umatemperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente --78 0C.

39. 0 processo de qualquer uma das reivindicações 28 a 38,caracterizado pelo éster quiral. ser cristalizado antes damistura com amônia.

40. O processo da reivindicação 39, caracterizado peloéster quiral ser cristalizado de um solvente selecionado dogrupo que consiste em C6-io hidrocarbonetos aromáticos, C3_5cetonas, C2-5 éteres, C2-7 ésteres, C1-2 hidrocarbonetoshalogenados, C1-4 nitrilas e suas misturas.

41. 0 processo da rèivindicação 39. ou 40, caracterizadopelo éster quiral ser cristalizado de um solvente que é umamistura de tolueno e etil acetato.

42. 0 processo da rèivindicação 40 ou 41, caracterizadopela cristalização consistir na combinação de éster quirale solvente; aquecimento da combinação a uma temperatura deaproximadamente 40°C a aproximadamente 150°C para formaruma solução; e resfriamento da solução a uma temperatura deaproximadamente 30°C a. aproximadamente 0°C para precipitaro éster quiral.

43. O processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-42, caracterizado pela amônia ser fornecida na forma de umasolução.

44. 0 processo da reivindicação 43, caracterizado pelaamônia estar em solução em um solvente selecionado do grupoque consiste em água, um solvente orgânico ou suas misturasde água é1 solvente orgânico.

45. 0 processo da reivindicação 44, caracterizado pelasolução de amônía ser fornecida por qualquer um dosseguintes métodos: a) borbulhagem do gás de amônia nosolvente; b) adição de cloreto de ámônio à mistura obtidana etapa b); ou c) uma combinação de a) e b).

46. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-45, caracterizado pela mistura da etapa b) ser mantida auma temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamenteIlO0C para obter o sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico.

47. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-46, caracterizado pela mistura da etapa b) ser mantida auma pressão de aproximadamente 1 a aproximadamente 6atmosferas para obter o sal de (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)--5-ácido metil-hexanóicp.

48. O processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-47, caracterizado pelo ácido ser selecionado do grupo queconsiste em. HCl,. HBr, H2SO4, H3PO4, ácido acético e ácidofórmico.

49. 0 processo de quâlquer uma das reivindicações de 28 a-48, caracterizado pelo ácido estar presente em umaquantidade suficiente apara obter um pH de aproximadamente 0a aproximadamente 5.

50. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 28 a-49, caracterizado pela etapa c) consistir ainda emresfriamento a uma temperatura de aproximadamente IO0C aaproximadamente -5°Ç para précipitar o R-(+)-3-(carbamoilmetil) -5-áci'do metil-hexanóico.

51. Um processo para a preparação de (S)-Pregabalincaracterizado por:a) preparação de R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal pelo processo de qualquer umadas reivindicações de.28 a 50; eb) conversão de R-( + )-3-(carbamoil-metil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal em (S)-pregabalin.

52. Um processo para preparação de R-( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seu sal com sfórmula <formula>formula see original document page 40</formula> caracterizada por:a) combinação de um éster quiral com a fórmulacom um agente de ativação de ácido e uma base para obter umderivado de ácido ativado com a fórmulab) amidação do derivado de ácido ativado para obter umcarbamoil éster com a fórmula<formula>formula see original document page 41</formula>c) hidrolisação cio carbamoil éster com um ácido oubase para obter R-( + )-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico ou seu sal, respectiva e, opcionalmente,c) conversão do- sal de (R)-(+}-3-(carbamoilmetil)-5-ácido metil-hexanóico em (R)-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico, em que R1 e R2 sâo selecionados independentemente dogrupo que consiste em H, C1-I2 hidrocarbonetos alifáticos,ramificados ou cíclicos, C6_9 hidrocarbonetos aromáticos e- CO2H-; e LG é o grupo de partida, em que o grupo de partidaé derivado do agente dè ativação de ácido;.e.em que X é Hou um metal álcali.

53. O processo da reivindicação 52, caracterizado pelo C6_9hidrocarboneto aromático ser benzil, o Cw2 hidrocarbonetoalifático ou ramificado, ser metil,.e o Cw2 hidrocarbonetocíclico ser 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano.

54. O processo da reivindicação 52 ou 53, caracterizadopelas combinações de R1 e R2 serem CO2H e benzil, He H, HeMe, H e benzil, respectivamente ou R1 e R2 formarem juntos' - 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano.

55. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 54, em que o éster quiral é preparado pela:a) combinação de 3-anidrido isobutilglutárico, umálcool quiral, um solvente selecionado do grupo queconsiste em C6-10 hidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas,C2-S éteres, C2-7 ésteres, C2 hidrocarbonetos halogenados eC1-4 nitrilas e uma base inorgânica; oub) combinação de 3-anidrido isobutilglutárico, umálcool não-quiral, uma amina quiral e um solventeselecionado do grupo que consiste em C6-I0 hidrocarbonetosaromáticos, C2-5 éteres, Ci_2 hidrocarbonetos halogenados esuas misturas.

56. 0 processo da reivindicação 55 ou 8, caracterizadopelo álcool quiral ser selecionado do grupo que consiste era(S)-álcool fenchilico, (S)-ácido mandélico,benzilmandeIato, etilmandelato, metilmandelato, 1-feniletanol, l-fenil-2-propanol, 1-f enil-l-proparlol etrifluorometil-benzil. álcool.

57. Os processos da reivindicação 55 ou 56, em que oálcool quiral é (R)-álcool fenchilico ou (R)-ácidomandélico.

58. 0 processo de quálquer uma das reivindicações.de 55 a-57, caracterizado pela amina quiral ser um alcalóidequiral.

59. 0 processo da reivindicação 58, caracterizado peloalcalóide quiral ser um alcalóide de cinchona.

60. 0 processo da reivindicação 59, caracterizado peloalcalóide de cinchona ser selecionado do grupo que consisteem quinina, cinchonidina e seus deidroderivados.

61. O processo da reivindicação 59 ou 60, caracterizadopelo alcalóide de cinchona ser quinina.

62. O processo de qualquer uma das reivindicaç.ões 52 a 61,caracterizado pela base da etapa a) ser uma aminà·alifática, um hidróxido alcalino, um carbonato alcalino ouum bicarbonato alcalino.

63. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a-62, caracterizado pela base da etapa a) ser etil amina,dietil amina, propil amina, dipropil amina, butil amina,tributilamina, diisopropil amina, trietilamina, hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio,carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonatode potássio.

64. 0 processo de qualquer uma das reivindicações 52 a 63,caracterizado pelo éster quiral, o agente de ativação deácido e a base serem combinados na presença de um solventeselecionado de um grupo que consiste em C6-iohidrocarbonetos aromáticos, C3-5 cetonas, C2-5 éteres, C2-7ésteres, Ci_2 hidrocarbonetos halogenados, C1-4 nitrilas esuas misturas.

65. 0 processo da reivindicação 64, caracterizado pelosolvente ser selecionado do grupo que consiste em C6-Shidrocarbonetos aromáticos, C3-4 cetonas, C4_5 éteres, C2-sésteres, Cihidrocarbohetos halogenados e Ci_2 nitrilas.

66. 0 processo da reivindicação 64 ou 65, caracterizadopelo solvente ser selecionado do grupo que consiste emtolueno, acetona, tetrahidrofurano, metil tert-butil éter,etil acetato, diclorometano e acetonitrila.

67. 0 proce.sso de qualquer uma das .reivindicações de 64 a-66, caracterizado pelo solvente ser combinado com o ésterquiral e a base para obter uma mistura, e o agente deativação de ácido ser acrescentado à mistura.

68. 0 processo da reivindicação 67, caracterizado pelamistura de solvente, ácido e base ser resfriada a umatemperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente -5°Cantes da adição do agente de ativação de ácido.

69. 0 processo da reivindicação 68, caracterizado por,após a adição do agente de ativação de ácido, a mistura seraquecida a uma temperatura de aproximadamente 10°C aaproximadamente 50°C.

70. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a-69, caracterizado pelo agente de ativação de ácido serselecionado do grupo que consiste em alquil halo formatos,anidridos e sulfonil halidos.

71. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a-70, caracterizado pelo agente de ativação de ácido ser etilcl oroformato, metil cloroformato, anidrido acético, mesilcloreto ou tosil cloreto.

72. O processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 71, em que R1 e R2 são. H e LG é OCO2Et.

73. O processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 72, caracterizado pelo derivado de ácido ativado seramidado pela mistura com amônia.

74. O processo da reivindicação 73, caracterizado pelaamônia ser fornecida na forma de uma solução.

75. O processo da reivindicação 74, caracterizado pelaamônia estar em solução em um solvente selecionado do grupoque consiste em água, um solvente orgânico ou suas misturasde água e solvente org;ânico.

76. O processo da reivindicação 74 ou 75, caracterizadopela solução de amônia ser fornecida por qualquer um dosseguintes métodos: a) borbulhagem de gás amônia nosolvente; b)_ adição de cloreto de amônio à mistura obtidana etapa b); ou c) uma combinação de a) e b) borbulhagem degás amônia no solvente ou adição do cloreto de amônio àmistura obtida na etapà b).

77. O processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 76, caracterizado pelo ácido ser selecionado do grupo queconsiste em HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, ácido acético e ácidofórmico.

78. O processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 77, pela base da etapa c) ser uma base:inorgânica.

79. O processo da reivindicação 78, caracterizado pelabase inorgânica ser selecionada do grupo que consiste emNaOH, KOH e LiOH.

80. O processo de qualquer uma das reivindicações de 52 a 79, caracterizado pela etapa c) consistir também naagitação a uma temperatura de aproximadamente IO0C aaproximadamente 50°C.

81. Um processo paira a preparação de (S)-Pregabalincaracterizado por:a) preparação de R-(+)-3-(carbamoilmetil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal pelo processo de qualquer umadas reivindicações de 52 a 80; eb) conversão de R-(+)-3-(carbamoil-metil)-5-ácidometil-hexanóico ou seu sal em (S)-pregabalin.