BRPI0706041A2

BRPI0706041A2 - processos para purificação de (3r,4s)-4-(fenil-4-hydroxi-protegido)-1-(4-fluorofenil)- 3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxoprofil]azetidina-2-ona

Info

Publication number: BRPI0706041A2
Application number: BRPI0706041-6A
Authority: BR
Inventors: Vinod Kumar Kansal; Suhail Ahmad; Sankaran Sethumadhavan; Shanmugavel Mariappan
Original assignee: Teva Pharmaceutichal Ind Ltd
Priority date: 2006-08-29
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2011-03-22
Also published as: KR20080053948A; JP2009503119A; WO2008027081A1; US20080058305A1; EP1937636A1

Abstract

PROCESSOS PARA A PURIFICAçãO DE (3R,4S)-4-(FENIL-4-HIDROXì- PROTEGIDO) -1- (4-FLUOROFENIL) -3- [3- (4-FLUOROFENIL) -3- OXOPROPIL]AZETIDINA-2-ONA - Provêem-se processos para purificar (3R,4S)-4-(fenil-4-hidroxi-protegido)-1-(4- fluorofenil) -3- [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] azetidina-2- ona com a fórmula II, em que X e Y são hidrogênio ou um alquil C1-8 substituído ou não substituído; n é um número inteiro entre O e 3, e P é um grupo protetor hidroxil. O composto da fórmula II pode ser convertido em um composto de azetidinona, que é útil, por exemplo, para reduzir o colesterol em mamíferos.

Description

PROCESSOS PARA A PURIFICAÇÃO DE (3R,4S)-4-(FENIL-4-HIDROXI-PROTEGIDO)-1-(4-FLUOROFENIL)-3-[3-(4-FLUOROFENIL)-3-OXOPROPIL]AZETIDINA-2-ONA

Referência Cruzada a Pedidos AfinsEste pedido reivindica o beneficio do No. de SérieU.A. 60/841.160, depositado em 29 de agosto de 2006 e No.de Série U.S. 60/897.360, depositado em 24 de janeiro de2007, cujos conteúdos ficam incorporados em sua totalidadeao presente, por referência.

Área da Invenção

A presente invenção refere-se a processos para apurificação de (3R,4S)-4-(fenil-4-hidroxi-protegido)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidina-2-ona, um intermediário para a preparação de ezetimiba.

Antecedentes da Invenção

As azetidinonas hdroxil-alquil-substituidas úteis comoagentes i.ipocolesterolêmicos no tratamento e prevenção daaterosclerose incluem 1-(4-fluorofenil)-3(R) -[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S) -(4-hidroxifenil) -2-azetidinona, isto é, ezetimiba. Ezetimiba é um inibidorseletivo do colesterol intestinal e da absorção defitosterol a ele relacionada. A fórmula empírica paraezetimiba é C24H21F2NO3, e seu peso molecular é 409, 4 g/mol.Ezetimiba é um pó branco, cristalino, que é de livremente amuito solúvel em etanol, metanol e acetona e praticamenteinsolúvel em água. Ezetimiba tem a seguinte estruturaquímica:

<formula>formula see original document page 2</formula>Ezetimiba é vendida com o nome de ZETIA® pelaMerck/Schering-Plough Pharmaceutics, e é aprovada pelaUnited States Food and Drug Administration para uso empacientes com colesterol elevado, pára jreduzir o colesterolLDL e o colesterol total.

Os processos para preparar 1-(4-fluorofenil)-3(R) -[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S) -(4-hidroxifenil)-2-azetidinona (ezetimiba) usando o Composto IIintermediário abaixo são descritos nas Patentes U.S. Nos.

O processo descrito nessas referências envolvem umprocedimento de múltiplas etapas iniciado ou a partir demetil-4-(cloroformil) butirato, na Patente U.~S. No.5.631.365, ou a partir de 3 (S) -Hidroxi-y-butirolactona, nasPatentes U.S. Nos. 5.739.321 e 5.886.171. O produto dasetapas descritas é, tipicamente, na forma liquida. Como aconversão desses materiais iniciais no composto da fórmulaII eiívolve o uso de muitos reagentes e/ou catalisadores;por exemplo-, litio N,N-diisopropilamida (LDA) , enol éter,(Ph3)3RhCl, tetraquis trifenil Pd(O), Grignard/Zincato,etc., o composto da fórmula II produzido a partir dosreferidos materiais geralmente apresenta um baixo teor depureza.

Existe nessa arte uma necessidade de processos para apurificação e cristalização do composto II que sejamcomercialmente viáveis e de fácil execução.

Sumário da Invenção

Em uma incorporação, a invenção abrange um processopara purificar (3R,4S)-4-(fenil-4-hidroxi-protegido)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidina-2-ona (o "Composto da fórmula II") com a fórmula II abaixo

<formula>formula see original document page 4</formula>

compreendendo as seguintes etapas:

(a) Reagir o composto da fórmula II com um derivado dediol com a fórmula 3:

<formula>formula see original document page 4</formula>

na presença de, no minimo, um catalisador ácido selecionadono grupo que consiste de: ácido ,sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido benzenosulfônico, um cloreto tri-alquilsilil C1-4, tetracloreto detitânio, tetra isopropóxido de titânio, cloreto dealumínio, cloreto de zinco e eterato de BF3, ou, no mínimo,um sal de uma. base orgânica selecionado, no grupo queconsiste de: hidrobrometo de piridino, hidrocloreto depiridino, hidroiodeto de piridino, para-tolueno sulfonatode piridino, metano sulfonato de piridino, benzenosulfonato de piridino, tri-alquil C1-4 amina hidrocloreto,tri-alquil C1-4 amina hidrobrometo e tri-alquil C1-4 aminahidroiodeto, para obter um composto com a fórmula IV:

<formula>formula see original document page 4</formula>

(b) acrescentar um ácido para obter o composto da fórmulaII,

sendo que XeY são hidrogênio ou um alquil Ci-8 substituídoou não substituído; η é um número inteiro entre O e 3; e Pé um grupo protetor hidroxil.

Em outra incorporação, a invenção abrange o compostoda fórmula II preparado de acordo com um processo dapresente invenção. Preferivelmente, a pureza do composto dafórmula II é, no mínimo, de aproximadamente 95%;preferivelmente, cerca de 99%; mais preferivelmente,aproximadamente 99,8% e, mais preferivelmente ainda, cercade 99,9% por HPLC.

A invenção abrange também um composto da fórmula IIcom uma pureza de, no mínimo, aproximadamente 95%;preferivelmente, no mínimo cerca de 99%; maispreferivelmente, no mínimo aproximadamente 99,8% e, maispreferivelmente ainda, aproximadamente 99,9% por HPLC. Ainvenção abrangè a-ijida u,m composto da fórmula II com umaanálise de, no mínimo, cerca de 98%; preferivelmente, pelomenos cerca de 99%; mais preferivelmente, pelo menos cercade 99,8% .e, mais preferivelmente ainda, no mínimo cerca de99,9% por HPLC.

A invenção abrange, adicionalmente, um processo parapreparar um composto com a fórmula IV:

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde XeY são hidrogênio ou m alquil C i-s substituído ounão substituído; η é um número inteiro entre 0 e 3, e P éum grupo protetor hidroxil. 0 processo consiste em reagir ocomposto da fórmula II com um derivado de diol com afórmula III conforme descrição acima, na presença de pelomenos um catalisador ácido selecionado no grupo queconsiste de: ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico,ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, um cloretotri-alquilsilil Ci_4, tetracloreto de titânio, tetraisopropóxido de titânio, cloreto de ^,lumínio, cloreto dezinco e eterato de BF3, ou, no mínimo, um sal de uma baseorgânica selecionado no grupo que consiste de: hidrobrometode piridino, hidrocloreto de piridino, hidroiodeto depiridino, para-tolueno sulfonato de piridino, metanosulfonato de piridino, benzeno sulfonato de piridino,trietil amina hidrocloreto, tri-alquil C1-4 áminahidrocloreto, tri-alquil C1-4 amina hidrobrometo e tri-alquil ci-4 amina hidroiodeto, para obter um composto com afórmula IV.

A invenção também abrange um processo para preparar umcomposto com a fórmula II que consiste em acrescentar umácido ao composto da fórmula IV para formar o composto dafórmula TI.

Em uma outra incorporação, a invenção abrange umprocesso para preparar um composto de azetidinona queconsiste em preparar o composto da fórmula IV de acordo como processo da presente invenção, e converter o composto dafórmula IV em um composto deN. azetidinona. A invenção tambémabrange um processo para preparar um composto deazetidinona que consiste em preparar o composto da fórmulaII de acordo com um processo da presente invenção econverter o composto da fórmula II em um composto deazetidinona. Preferivelmente, a azetidinona é ezetimiba.

A invenção também abrange uma azetidinona,preferivelmente ezetimiba, preparada de acordo com osprocessos da invenção, composições farmacêuticas contendo areferida azetidinona, por exemplo, ezetimiba, e métodospara reduzir o colesterol em um mamífero, que consistem emadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva daazetidinona, por exemplo, ezetimiba, ou uma composiçãofarmacêutica da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Quando usado no presente documento, o termo "alquil"refere-se a um radical de hidrocarboneÇo de cadeia reta ouramificada que consiste de átomos de carbono e hidrogênio,que não contém insaturação, tendo de um a oito,preferivelmente de um a seis e, mais preferivelmente, de umβ. quatro átomos de carbono e que está preso ao resto damolécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil,n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil(t-butil), ou semelhante.

Quando usado no presente, o termo "hidrocarbonetoshalogenados" refere-se a hidrocarbonetos cíclicos ouacíclicos, alifáticos (por exemplo, Ci_a, preferivelmenteCi_6, mais preferivelmente C1-4) ou aromáticos (por exemplo,Ce-12/ preferivelmente Cô-iOf mais preferivelmente C6-s)saturados ou insaturados. Exemplos de hidrocarbonetoshalogenados incluem, sem limitação, alcanos halogenadoscomo clorometano, diclorometano, -triclorometano,cloroetan.o, 1,1- ou 1,2- dicloroetano, tricloroetano,diclorotrifluoroetano, difluoroetano, hexacloroetano,pentaf luoroetano, a lquenos halogenados,. comotetracloroeteno, dicloroeteno, tricloroeteno, cloreto devinil; cloro-1,3-butadieno, clorotrifluoroetileno, oubenzenos' halogenados como benzotricloreto, cloreto debenzil, bromobenzeno, clorobenzeno, clorotolueno,- diclorobenzeno, fluorobenzeno, ou triclorobenzeno. Umhalogênio preferencial é clorina. Os hidrocarbonetoshalogenados preferenciais incluem hidrocarbonetosaromáticos halogenados ou alcanos Cx-C4 halogenados e, maispreferivelmente, hidrocarbonetos aromáticos clorinados oualcanos Ci-C4 clorinados. Os hidrocarbonetos halogenadosmais preferenciais incluem clorobenzeno, o- ou p-diclorobenzeno, diclorometano ou o-clorotolueno.O termo "substituído" (por exemplo, como é usado em"alquil substituído") refere-se à reposição de um ou mais,preferivelmente de um a três, átomos de hidrogênio com umou mais substituintes, exemplos dos qu^is incluem hidróxi,carboxil, alquil (por exemplo, Ci a C6) , alcóxi (porexemplo, Ci a C6) , aril (por exemplo, Ce a C14) , arilalquil(C7-15) , cicloalquil (C3 a C12) , amino, ou semelhantes. Alémdisso, os referidos substituintes podem incluir grupos comoalquiltio (por exemplo, Ci a C6) , nitro, halo, ciano,haloalquil (por exemplo, Cx a C6) , haloalcóxi (por exemplo,Ci . a C6), carboxamido, mono (alquil Ci a C6) amino, di (alquilCi a C6)amino, alquilsulfonilamino Ci a C6, ou semelhantes.Os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Nas Patentes U.S. Nos. 5.631.365, 5.739.321, e5.886.171, o composto da fórmula II é preparado por métodosconhecidos na arte, resultando geralmente em um teor maisbaixo de pureza e/ou rendimento mais baixo em comparaçãocom os compostos preparados de acordo com a invenção.

A invenção abrange um-processo para purificar (3R,4S)-4-(fenil-4-hidróxi-protegido)-1- (4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidina-2-ona, o "composto dafórmula II") . Em uma incorporação,, o composto da fórmula IIé purificado como segue:

(a) reagindo-se o composto da fórmula II com um derivadode diol com a fórmula III, tendo a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 8</formula>

na presença de pelo menos um catalisador ácido selecionadorio grupo que consiste de ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido benzenosulfônico, um cloreto tri-alquilsilil C1-4, por exemplo,trimetilsilil cloreto ("TMSCl"), tetracloreto de titânio,tetra isopropóxido de titânio, cloreto de alumínio, cloretode zinco e eterato de BF3, ou, no mínimo, um sal de umabase orgânica selecionado no grupo que consiste de:hidrobrometo de piridino ("PY: HBr" )Λ, hidrocloreto depiridino ("PY:HC1"), hidroiodeto de piridino ('PYrHI"),para-tolueno sulfonato de piridino ("PP:TS"), metanosulfonato de piridino, benzeno sulfonato de piridino, tri-alquil C1-4 amina hidrocloreto, por exemplo, trietil aminahidrocloreto, tri-alquil Ci_4 amina hidrobrometo, porexemplo, trietil amina hidrobrometo, e tri-alquil Ci_4 aminahidroiodeto, por exemplo, trietil amina hidroiodeto, paraobter um composto com a fórmula IV, conforme ilustra oseguinte esquema:

<formula>formula see original document page 9</formula>

(b) adicionando-se no mínimo um ácido para obter o compostoda fórmula II, conforme ilustra o seguinte esquema:

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde XeY são hidrogênio ou um alquil Ci-a substituído ounão substituído, pref erivelmente alquil Ci-6, maispreferivelmente alquil Ci_4 e podem ser iguais oudiferentes; η é um número inteiro entre 0 e 3, e P é umgrupo protetor hidroxil.

Um grupo protetor adequado, ou "P" parafuncionalidades de hidróxi, inclui acil, tetraidropiranil,tetraidrotiopiranil, tetraidrofuranil, tetraidrotiofuranil,2-(fenilselenil)etil, o-nitrobenzil, benzil, p-metoxibenzil, tri (alquil Ci-β) silil (em que os. grupos (alquil Ci_6)podem ser iguais ou diferentes), por exemplo,trimetilsilil, triisopropilsil.il, isopropildimetilsilil et-butildimetilsilil, e tri(aril C6_io) silil (onde os grupos(aril Cg-io) podem ser iguais ou diferentes), por exemplo,t-butildifenilsilil, tribenzilsilil, acetil, isobutil,pivaloil, adamantoil, benzoil, 2,4,6-trimetilbenzoil(mesitoil), metil carbonil, p-nitrofenil carbonil, p-nitrobenzil carbonil, S-benzil tiocarbonil e N-fenilcarboil. Um grupo protetor preferencial é aquele emque P é selecionado no grupo que consiste de: benzil,trimetilsilil, para-metoxi benzil, acetil e metil. Um grupoprotetor mais preferencial é benzil.

Preferivelmente, XeY são ambos hidrogênio ou" "ymalquil Ci-8 e, mais preferivelmente, alquil Ci_4; maispreferivelmente ainda, metil. Preferivelmente, η é 1.

Preferivelmente, o derivado de diol com a fórmula III éneopentil glicol, propano-1,3-diol, ou etileno glicol e,- mais,, preferivelmente, neopentil glicol. Preferivelmentey --Ocíomposto da fórmula IV é 4 (S) - (4-Benziloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3(R)-{2-[2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-[1, 3]-dioxano-2-il]-etil}azetidina-2-ona.

O catalisador ácido pode ser selecionado no grupo queconsiste de: ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico,ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico,trimetilsilil cloreto (TMSCI), tetracloreto de titânio,tetra isopropóxido de titânio, cloreto de alumínio, cloretode zinco, eterato de BF3, e misturas desses.Preferivelmente, o catalisador ácido é selecionado no grupoque consiste de ácido para-tolueno sulfônico, trimetilsililcloreto, e eterato de BF3.O sal de base orgânica pode ser selecionado no grupoque consiste de: hidrobrometo de piridino ("PY:HBr"),hidrocloreto de piridino ("PY:HC1"), hidroiodeto depiridino (iPYcHI"), para-tolueno sulíonato de piridino("PPTS"), metano sulfonato de piridino, benzeno sulfonatode piridino, tri-alquil Ci_4 amina hidrocloreto, porexemplo, trietil amina hidrocloreto, tri-alquil Ci_4 aminahidrobrometo, por exemplo, trietil amina hidrobrometo, etri-alquil C1-4 amina hidroiodeto, . por exemplo, trietilamina hidroiodeto, e misturas desses. Preferivelmente, osal de uma base orgânica é selecionado no grupo queconsiste de hidrobrometo de piridino e para-toluenosulfonato.

Preferivelmente, o ácido é selecionado no grupo queconsiste de: um ácido mineral, por exemplo, ácidofosfórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ou ácidosulfúrico, um ácido carboxilico C2-6/ "-por exemplo, ácidoacético, ácido fórmico, ou ácido propiônico, ácidosulfônico de cânfora, e misturas desses. Maispreferivelmente, o ácido é selecionado no grupo queconsiste de: ácido fórmico, ácido sulfônico de cânfora e- ácido. sulfúrico. Mais preferivelmente) o ácido éselecionado no grupo que consiste de ácido fórmico e ácidosulfúrico.

Opcionalmente, a reação da etapa (a) pode compreenderainda a adição de pelo menos um solvente orgânico. Se umsolvente orgânico for usado, o solvente orgânico será,preferivelmente, selecionado no grupo que consiste de umhidrocarboneto halogenado (por exemplo, Ci a Ce) , umhidrocarboneto aromático (por exemplo, C6 a Ci4),hidrocarbonetos alifáticos cíclicos (por exemplo, Ci a Cg)e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o hidrocarbonetohalogenado é selecionado no grupo que consiste dediclorometano e dicloroetano. 0 halogênio preferencial éclorina. Os hidrocarbonetos halogenados preferenciais sãoos hidrocarbonetos aromáticos halogenados ou alcanoshalogenados Ci-C4 e, mais preferivelmente, hidrocarbonetosaromáticos clorinados ou alcanos halogenados Ci-C4. Oshidrocarbonetos halogenados mais preferenciais sãoclorobenzeno, o- ou p-diclorobenzeno, diclorometano, ou o-clorotolueno. Preferivelmente, o hidrocarboneto aromático étolueno ou xileno. Preferivelmente, o hidrocarbonetoalifático cíclico é ciclohexano ou ciclopentano.

Opcionalmente, a reação' da etapa (b) pode compreendertambém a adição de pelo menos um solvente orgânico. Se umsolvente orgânico for usado, o solvente orgânico da etapa(b) será, preferivelmente, selecionado no grupo queconsiste de um hidrocarboneto aromático C6 a Ci4, um álcoolCi-a C5, um éster C2 a C7, um éter C4 a C7, hidrocarbonetoshalogenados (por exemplo, Ci a Cs; preferivelmente, Ci aC3) , e misturas desses,-., Preferivelmente, o hidrocarbonetoaromático C6 a Ci4 é tolueno ou xileno. Preferivelmente, oálcool Ci a C5 é metanol, etanol, ou propanol.

Preferivelmente, o éster C2 a C7 é propanoato, acetatoetílico, ou acetato propílico. Preferivelmente, o éter C4 aC7 é. tetraidrofurano ..(-THE), ou metil tert-butil éter (MTBE) .Preferivelmente, o hidrocarboneto halogenado C2 a C3 é odicloírometano. Mais preferivelmente, o solvente orgânico éetanol, propanol ou diclorometano.

A. invenção também abrange o composto de fórmula IIpreparado de acordo com um processo da presente invenção.

Preferivelmente, o processo produz o composto da fórmula IIcom um rendimento de pelo menos cerca de 80% por peso e,mais preferivelmente, pelo menos cerca de 87% por peso.Preferivelmente, a pureza do composto da fórmula II é depelo menos cerca de 95% e, mais preferivelmente, pelo menoscerca de 99%, mais preferivelmente, pelo menos cerca de99,8% e, mais preferivelmente ainda, pelo menos cerca de99,0% por peso conforme HPLC.

Em uma incorporação, a invenção abrange um composto dafórmula II com uma pureza de pelo menos aproximadamente95%, preferivelmente pelo menos cerca de 99%, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 99,8% e, maispreferivelmente ainda, cerca de 99,9% por peso, conformeHPLC. Quando usada no presente, a expressão "porcentagempor peso conforme HPLC" reflete a área de pico divididapela área total de todos os picos em uma amostra.

Em uma incorporação, a invenção abrange um composto dafórmula II tendo uma análise de pelo menos cerca de 98%,preferivelmente pelo menos cerca de 99%, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 99,8% e, maispreferivelmente ainda, pelo menos cerca de 99,9% por HPLC.Quando usado no presente, o termo "análise" se refere àquantidade do composto em comparação com a quantidade deimpurezas presentes.- A análise pode ser determinada, porexemplo, por HPLC, tal como um método descrito nosExemplos.

A invenção também abrange um processo para preparar ocomposto da fórmula IV usando o composto da fórmula II. Emuma: incorporação, o processo—consiste em reagir o compostoda fórmula II com um derivado de diol da fórmula III,conforme descrição acima, na presença de pelo menos umcatalisador, ácido selecionado no grupo que consiste de:ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido metanosulfônico, ácido benzeno sulfônico, um cloreto tri-alquilsilil Ci-4, tetracloreto de titânio, tetraisopropóxido de titânio, cloreto de alumínio, cloreto dezinco e eterato de BF3, ou, no mínimo, um sal de uma baseorgânica selecionado no grupo que consiste de hidrobrometode piridino, hidrocloreto de piridino, hidroiodeto depiridino, para-tolueno sulfonato de piridino, metanosulfonato de piridino, benzeno sulfonato de piridino, tri-alquil C1-4 amina hidrocloreto de piridino, tri-alquil Cl-4amina hidrobrometo de piridino e tri-alquil Ci_4 aminahidroiodeto de piridino, para obter o composto da fórmulaIV. Os substituintes, solventes, reagçntes e/ou condiçõesde reação preferenciais são conforme estipulado acima.

A invenção também abrange um processo para preparar ocomposto da fórmula II que consiste em acrescentar umácido, preferivelmente um ácido selecionado no grupo queconsiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico,ácido sulfônico de cânfora, ácido hidroclórico, ácidosulfúrico, ácido mineral, um ácido carboxilico C2-e, ácidofosfórico, ácido hidrobrômico, e misturas dos mesmos aocomposto da fórmula IV, para formar o composto da fórmulaII. Os substituintes, solventes, reagentes e/ou condiçõesde reação preferenciais são conforme estipulado acima.

A invenção abrange um processo para preparar umcomposto de azetidinona que consiste em preparar ^compç^toda fórmula II de acordo com um processo da presenteinvenção e converter o composto da fórmula- II em umcomposto . de azetidinona. A invenção também abrange umprocesso para preparar um composto de azetidinona queconsiste em preparar o composto da fórmula. IV .de a.çordp comum processo da presente invenção e converter o composto dafórmula IV em um composto de azetidinona. Quando usado nopresente, um "composto de azetidinona" é um composto deanel lactâmico de quatro membros opcionalmente substituído,com a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 14</formula>

Uma azetidinona preferencial é a ezetimiba.

O composto da fórmula IV pode ser convertido nocomposto da fórmula II usando-se um processo descrito nopresente, e o composto da fórmula II pode ser convertido emuma azetidinona de acordo com processos conhecidos na arte.Por exemplo, o composto da fórmula II pode ser convertidoem ezetimiba de acordo como processo descrito nos PedidosPendentes US Nos. 60/791.114 e 60/831.908, cujos conteúdosficam incorporados em sua totalidade ao presente, porreferência.

Por exemplo, de acordo com W0-07/030721, a ezetimibapode ser preparada reduzindo-se (3R,4S)-4-((4-benziloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-(3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil)-2-azetidinona. (composto II, onde P=benzil) comcomplexo borano dimetil sulfeto ou complexo boranotetraidrofurano em tetraidrofurano, na presença do reagentede Corey e, subseqüentemente, desprotegendo-se o grupobenzil, conforme ilustração abaixo:

<formula>formula see original document page 15</formula>

A invenção também abrange uma azetidinona, inclusiveezetimiba, preparada de acordo com um processo da invenção.A invenção abrange ainda uma composição farmacêutica quecontém a referida azetidinona (por exemplo, ezetimiba) e ummétodo para reduzir o colesterol em um mamífero usando-se areferida composição farmacêutica ou a reeferida azetidinona.

A ezetimiba da presente invenção pode ser formulada emuma variedade de composições para administração a humanos eanimais, para tratar doenças por meio da redução doçolesterol.

Os métodos de administração de uma composiçãofarmacêutica da presente invenção podem ser administradosem vários preparos, dependendo da idade, sexo e sintomas dopaciente. As composições farmacêuticas podem seradministradas, por exemplo, como comprimidos, pílulas, pós,líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas,supositórios, preparos para injeção (soluções e suspensões)e semelhantes.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem, opcionalmente, ser misturadas com outras formas deezetimiba e/ou outros ingredientes ativos, tais comoinibidores da HMG-CoA reductase. Além disso, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção podem conteringredientes inativos como, por exemplo, diluentes,veículos, preenchedores, agentes de volume, ligantes,desintegrantes, inibidores da desintegração, aceleradoresda absorção, agentes umedecedores, lubrificantes,deslizantes, agentes ativos de superfície, agentessaborizantes e semelhantes.

Os diluentes aumentam o volume de uma composiçãofarmacêutica sólida e podem tornar mais fácil o manuseio deuma forma de dosagem farmacêutica que contenha acomposição. Os diluentes para composições sólidas incluem,por exemplo, a celulose microcristalina (por exemplo,Avicel®), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio,açúcar, dextratos, dextrina, dextrose, diidrato fosfato decálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, caolin,carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina,manitol, polimetacrilatos (por exemplo,Eudragit®), cloretode potássio, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol etalco.

Os veículos para uso nas composições farmacêuticaspodem incluir, sem limitação, lactose, açúcar branco,cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato decálcio, caolin, celulose cristalina, ácido silícico esemelhantes.

Os ligantes ajudam a ligar o ingrediente ativo eoutros excipientes após a compressão. Os ligantes paracomposições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo,acácia, ácido algínico, carbômero (por exemplo, carbopol),carboximetilcelulose sódica, dextrina, etil celulose,gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel®) ,hidroxipropil metil celulose (por exemplo, Methocel(D)i.glicose líquida, silicato de alumínio e magnésio,maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona(por exemplo, Kollidon®, Plasdone®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e amido.

Os desintegrantes podem aumentar a dissolução. Osdesintegrantes incluem, por exemplo, ácido algínico,carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica,(por exemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de siliconecoloidal, croscarmelose sódica, crospovidona (por exemplo,Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de alumínioe magnésio, metil celulose, celulose microcristalina,polacrilina potássica, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido sódico(por exemplo, Explotab®), e amido.

Os inibidores da desintegração podem incluir, semlimitação, açúcar branco, estearina, manteiga de coco,óleos hidrogenados, e semelhantes. Os aceleradores daabsorção podem incluir, sem limitação, base de amônioquaternário, lauril sulfato de sódio, e semelhantes. Osagentes umedecedores podem incluir, sem limitação,glicerina, amido e semelhantes. Os agentes adsorventespodem incluir, sem limitação, amido, lactose, caolin,bentonita, ácido silicico coloidal e semelhantes.

Pode-se acrescentar um lubrificante à composição, parareduzir a adesão e facilitar a soltura do produto de umperfurador ou molde durante a fabricação de comprimidos. Oslubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio,estearato de cálcio, monoestearato de glicerila,palmitoestearato de glicerila, óleo de ricino hidrogenado,óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietileno glicol,benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato dezinco.

Podem-se acrescentar deslizantes ,para melhorar afluibilidade de uma composição sólida não compactada eaprimorar a precisão da dosagem. Os excipientes que podemagir como deslizantes incluem, por exemplo, ' dióxido desilicone coloidal, tri-silicato de magnésio, celulose empó, atfiido, talco e fosfato de cálcio tribásico.

Os agentes saborizantes e realçadores do sabor tornama forma de dosagem mais palatável para o paciente. Osagentes saborizantes e realçadores do sabor comuns paraprodutos farmacêuticos que podem ser incluídos nacomposição da presente invenção incluem, por exemplo,maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido citrico,ácido fumárico, etil maltol e ácido tartárico.

Os comprimidos também podem ser revestidos commateriais de revestimento comumente conhecidos, tais comocomprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidoscom película de gelatina, comprimidos revestidos comrevestimentos entéricos, comprimidos revestidos com filmes,comprimidos de duas camadas, e comprimidos multicamadas. Ascápsulas podem ser revestidas com capas feitas, porexemplo, de gelatina e conter, opcionalmente, umplastificador como glicerina e sorbitol e um agenteopacificador ou corante.

As composições sólidas e líquidas também podem sercoloridas usando-se qualquer corante aceitávelfarmaceuticamente, para melhorar sua aparência e/oufacilitar a identificação do produto e do nível da dosagemunitária pelo paciente.

Nas composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção, as formas de ezetimiba descritas no presente equaisquer outros ingredientes sólidos são dissolvidos oususpensos em um veículo líquido, tal como água, óleovegetal, polietileno gIIcqI, propileno glicol ou glicerina.

As composições farmacêuticas líquidas podem conter agentesemulsificantes para dispersar uniformemente através de todaa composição um ingrediente ativo ou outro excipiente quenão seja solúvel no veículo líquido. Os agentesemulsificantes que- podem ser úteis nas composições líquidasda presente invenção incluem, por exemplo, gelatina, gemade oyio, caseína, colesterol, acácia, tragacanto, condrus,pectina, metil celulose, carbômero, álcool cetoestearílicoe álcool cetílico.

As composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção também podem conter um agente intensificador daviscosidade para melhorar a sensação bucal do produto e/oupara revestir o forro do trato gastrintestinal. Osreferidos agentes incluem acácia, ácido algínico,bentonita, carbômero, carboximetilcelulose cálcica ousódica, álcool cetoestearílico, metil celulose, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose,hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose,maltodextrina, álcool polivinílico, povidona, propilenocarbonato, alginato de propileno glicol, alginato de sódio,glicolato de amido sódico, amido, traga^anto e goma xantan.

Agentes adoçantes como sorbitol, sacarina, sacarinasódica, sacarose, aspartame, frutose, manitol.,, e. açúcarinvertido podem ser acrescentados para aprimorar o sabor.Para melhorar a estabilidade no armazenamento, conservantese agentes quelantes como álcool, benzoato de sódio,hidroxi-tolueno butilado, hidroxi-anisol butilado, e ácidoetilenodiamino tetra acético podem ser adicionados emníveis seguros para ingestão.

Uma composição líquida de acordo com a presenteinvenção também pode conter um tampão como o ácidoglucônico, ácido lático, ácido cítrico ou ácido acético,gluconato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ouacetato sódio.

A seleção de excipientes e as quantidades a seremusadas podem ser prontamente determinadas por um cientistaexperiente em formulação, considerando os procedimentospadrão e os trabalhos de referência conhecidos nessa arte.

Uma composição para v formação de comprimidos oupreenchimento de cápsulas pode ser preparada por granulaçãoúmida. Na granulação úmida, alguns ou todos os ingredientesativos é excipientes em forma de pó são mesclados eadicionalmente misturados na presença de um líquido,geralmente água, que faz com que os pós se juntem emgrânulos. O granulado é peneirado e/ou moído, secado eentão peneirado e/ou moído até atingir o tamanho departícula desejado. O granulado pode então ser prensado naforma de comprimidos ou outros excipientes podem seracrescentados antes da prensagem, tal como um deslizantee/ou um lubrificante.

Uma composição para fabricação de comprimidos pode serpreparada de maneira convencional por mesclagem seca. Porexemplo, a composição mesclada dos ingredientes ativos eexcipientes pode ser compactada na forma de um lingote ouplaca, sendo então fragmentada em grânulos compactados. Osgrânulos compactados podem ser subseqüentemente prensadosem comprimidos.

Como alternativa para a granulação seca, umacomposição mesclada pode ser prensada diretamente em umaforma de dosagem compactada, usando-se técnicas decompressão direta. A compressão direta produz um comprimidomais uniforme, sem grânulos. Os excipientes que sãoespecialmente adequados para fabricação de comprimidos porcompressão direta incluem celulose microcristalina, lactoseseca por aspersão, diidrato de fosfato dicálcico e silicacoloidal. 0 uso apropriado desses e outros excipientes nacompressão direta de comprimidos é conhecido pelosprofissionais dessa arte com habilidade e experiêrrc^,a nosdesafios da formulação especifica de comprimidos fabricadospor compressão direta.

Uma composição para preenchimento de cápsulas dapresente invenção pode incluir quaisquer das mesclas egranulados que foram d-e scir.it os acima com referência..·- àfabricação de comprimidos, porém sem serem submetidos a umaetapa final de prensagem de comprimidos.

Pará dar à composição farmacêutica a forma de pílula,qualquer excipiente comumente conhecido usado nèssa artepode ser usado. Por exemplo, os veículos incluem, semlimitação, lactose, amido, manteiga de coco, óleos vegetaisendurecidos, caolin, talco e semelhantes. Os ligantesusados incluem, sem limitação, pó de goma arábica, pó degoma tragacanto, gelatina, etanol e semelhantes. Os agentesdesintegrantes usados incluem, sem limitação, agar,laminália, e semelhantes.

Com a finalidade de dar à composição farmacêutica aforma de supositórios, pode-se usar qualquer excipientecomumente conhecido usado nessa arte. Por exemplo, osexcipientes incluem, sem limitação, polietileno glicóis,manteiga de coco, álcoois superiores,, ésteres de álcooissuperiores, gelatina, glicérides semi-sintetizadas, esemelhantes.

Na preparação de composições farmacêuticas injetáveis,as soluções e suspensões são esterilizadas e,preferivelmente, são tornadas isotônicas ao sangue. Aspreparações de injeção podem usar veículos comumenteconhecidos na arte. Por exemplo, os veículos parapreparações injetáveis incluem, sem limitação, água, álcooletílico, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado,álcool isoestearílico polioxilado e ésteres de ácido graxode polioxietileno sorbitan. 0 profissional com experiêncianormal nessa arte pode facilmente determinar, com pouca ounenhuma experimentação, a quantidõtl-a. de .riòréto de sódio,glicose ou glicerina necessária para tornar uma preparaçãoinjetável isotônica. Podem ser acrescentados ingredientesadicionais, tais como agentes de dissolução, agentestampão, e agentes analgésicos. Se necessário, agentescorantes, conservantes, ρ e ri ume s., temperos, ..adoçantes, eoutras substâncias medicinais também podem seracrescentados às preparações desejadas durante o tratamentoda esquizofrenia.

A quantidade de ezetimiba ou seu sal farmaceuticamenteaceitável contidos em uma composição farmacêutica parareduzir o colesterol de acordo com a presente invenção nãoé especificamente restrita; no entanto, a dose deve sersuficiente para tratar, melhorar ou reduzir a condição. Porexemplo, a ezetimiba pode estar presente em uma quantidadede cerca de 1% a cerca de 70%.

A dosagem de uma composição farmacêutica para reduziro colesterol de acordo com a presente invenção dependerá dométodo de uso, idade, sexo, peso e condição do paciente.Tipicamente, cerca de 1 mg a 200 mg de ezetimiba podemestar contidos em uma forma unitária de administração,preferivelmente um comprimido de 10 mg..

A invenção tendo sido assim descrita com referência aincorporações preferenciais especificas e exemplosilustrativos, os profissionais dessa arte poderãoreconhecer as modificações da invenção, conforme descrita eilustrada, que não se afastam do espirito e escopo dainvenção conforme revelada na especificação. Os exemplossão descritos para ajudar a compreensão da invenção, masnão se destinam a limitar, e não devem ser interpretados deforma a limitar sua abrangência de nenhuma forma. Nãohavendo afirmação em contrário, quaisquer combinações dasincorporações especificas descritas acima serãoconsistentes com a presente invenção e por ela abrangidas.

Exemplos

Os dados de HPLC sobre a pureza do composto da fórmulaII (antes e depois da purificação) estão ilustrados nasTabelas 1. e 2.

Preparação do Composto da Fórmula IV

!"Composto IV'/, ou ,. .4(S)-(4-benziloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3(R)-{2-[2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-[3]-dioxa-no-2-il] -etil} azetidina-2-ona)

Tabela 1

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Preparação do Composto da Fórmula II("Composto II", P = benzil. 4(S) -(4-Benziloxifenil)-1-(4-fluorofenil)-3(R) -[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-azetidina-2-ona)

Tabela 2

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Metodologia de HPLC

Análise do Composto II

A cromatografia liquida foi realizada usando-se osseguintes parâmetros, e a porcentagem do conteúdo docomposto da fórmula II ("Análise") foi calculada com basenas áreas dos picos e no conteúdo declarado do composto dafórmula II.

Cromatografia Liquida

Solução de Teste (a). Dissolver 25,0 mg da substânciaa ser examinada na fase móvel e diluir para 50,0 ml com afase móvel.

Solução padronizada (b) . Dissolver 25,0 mg do padrãodo composto da fórmula II na fase móvel e diluir para 50,0ml com a fase móvel.

Coluna: LUNA C-8(2) (250 χ 4,6 mm), 5μια, P/N-OOG-4249-EO

Fase estacionária: Sílica gel OctylsilyJ. para cromatografiaR (5 pm)

Fase móvel: misturar 55 volumes de acetonitrilo R,45 volumes de solução tampão

Solução tampão: dissolver 1,0 ml de ácido fosfórico R em1 litro de água R e ajustar pH em

3,0±0,1 com trietilamina R

Fluxo: 1,5 ml/minuto

Volume da injeção: 10 μΐ

Tempo de funcionamento: 40 minutos; 2 vezes o tempo deretenção do composto da fórmula II

Tempo de funcionamento: Adequação do sistema: soluçãopadronizada (b)

Detector:. 235 nm

Temperatura da coluna: 500C

Contagem de placa: mínimo 10.000

- Perfil de Impurezas do Composto II

Coluna: LUNA C-8(2), (250 χ 4,6 mm) 5μπι, P?N-

00G-424 9-EO

Fluxo: 1,5 ml/minuto

Volumè da injeção: 20 μΐ

Detector: . 235 mm

Tempo de funcionamento: 70 minutos~ Temperatura da coluna: 500C

Perfil de Impurezas do Composto IVColuna: LUNA C-8(2), (250 χ 4,6 mm) 5pm, P?N-OOG-4249-EO

Fluxo: 1,0 ml/minuto

Volume da injeção: 10 μΐDetector: 210 mm

Tempo de funcionamento: 60 minutosTemperatura da coluna: 350C

Programa Gradiente

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Síntese do Composto IV

Exemplo I(a)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e hidrobrometo de piridino (0,0032 kg,0,019 mol) a uma temperatura" de 20' a 25°C, para formar umamistura de reação. A mistura de reação foi então refluxadapor 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. 0 progresso dareação fõi monitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão dareação, a mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e lavada com ágüá dèsmineralizada (3 χ 0,5 L) .

Quando usada no presente, a expressão "águadesmineralizada" é a água que passou através de leitos deresina ativa para remoção de íons metálicos e foi filtradaatravés de um filtro submícron para remoção das impurezassuspensas. A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,095 kg.

Exemplo I(b)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e hidrobrometo de piridino (0,0032 kg,0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, para formar umamistura de reação. A mistura de reação foi então refluxadapor 8 horas à temperatura de 110 a 0 progresso dareação foi monitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão dareação, a mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e lavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) . Açamada orgânica foi concentrada e o sólido foi suspenso emetanol (1 L), refluxado por 1. hora, resfriado até atemperatura de 0 a 5°C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,094 kg.

Exemplo I(c)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e para-tolueno sulfonato de piridino(0,005 kg^xO, 02 mol). a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. Oprogresso, da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada atéa temperatura ambiente e lavada com água desmineralizada (3χ 0,5 L) . A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspe.Aso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de 0 a 50C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,0 92 kg.

Exemplo I(d)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0,20 mol), tolueno.(1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e para-tolueno sulfonato de piridino(0,005 kg, 0,02 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada atéa temperatura ambiente e lavada com água desmineralizada (3χ 0,5 L). A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,08 8 kg.

Exemplo I(e)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e ácido para-tolueno sulfônico (0,0038kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, para formaruma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada^atéa temperatura ambiente e lavada com água desmineralizada (3χ 0,5 L). A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,087 kg.

Exemplo I(f)

Ém um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L), neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e ácido para-tolueno sulfônico (0,0038kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, para formaruma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada atéa temperatura ambiente e lavada com água desmineralizada (3χ 0,5 L). A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,08 5 kg.

Exemplo I(g)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,1 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L) , neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e trimetilsilil cloreto (0,0218 kg,0,2 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, para formar umamistura de reação. A mistura de reação foi então refluxadapor 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. O progresso dareação foi monitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão dareação, a mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e lavada com água desmineralizada (3 χ 0,5. L). Acamada orgânica foi concentrada e o sólido foi suspenso emetanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriado até atemperatura de " 0 a 5°C, e filtre.çiO/ produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,080 kg.

Exemplo I(h)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,1 kg, 0,20 mol), tolueno (1,5 L) , neopentil glicol(0,189 kg, 1,81 mol) e eterato de trifiuoreto de boro(0,0628 kg, 0,44 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 110 a 115°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada atéa temperatura ambiente e lavada com água desmineralizada (3χ 0,5 L). A camada orgânica foi concentrada e o sólido foisuspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora, resfriadoaté a temperatura de Ó a 50C, e filtrado, produzindo-se oComposto IV. Rendimento: 0,082 kg.

Exemplo I(i)Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0,20 mol), ciclohexano (1,0 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e hidrolprometo de piridino(0,0032 kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. Δ mistura de reação foi entãoref luxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85 °C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) à temperaturade 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L), refluxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,095 kg.

Exemplo I(j)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para -- termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), ciclohexano (0.62 L) , neopentilglicol (0,189 kg, -1,81 mol) e hidrobrometo de piridino(0,0032 kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãoref luxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85°C. 0progresso da reação foi inonitorado por TLC/HPLC. Após aconcl.úsão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) à temperaturade 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L), refluxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5 °C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,095 kg.

Exemplo I(k)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), ciclohexano (0.62 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e para-tolueno sulfonato depiridino (0, 005 kg, 0,02 mol) a uma temperatura de 2 0 a25 °C, para formar uma mistura de reação. A mistura dereação foi então refluxada por 8 horas à temperatura de 80a 85°C. 0 progresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC.

Após a conclusão da reação, a mistura de reação foiresfriada e lavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) àtemperatura de 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentradae o sólido foi suspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1hora, resfriado até a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,093 kg.

Exemplo I(I)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0,20 mol), ciclohexano (1,0 L), neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e para-tolueno sulfonato depiridino (0, 005 kg, 0,02 mol) a uma temperatura de 20 a25°C,.. para formar, .uma mistura de reação. A mistura dereação foi então refluxada por 8 horas à temperatura de 80a 85°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC.Após a conclusão da reação, a mistura de reação foiresfriada e lavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) àtemperatura de 50 a 70°C. A.camada orgânica foi concentradae o sólido foi suspenso em etanol (1 L) , ref luxado por 1hora, resfriado até a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,089 kg.

Exemplo I(m)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,124 kg, 0,20 mol), ciclohexano (0,62 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e ácido para-tolueno sulfônico(0,0038 kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãorefluxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) à temperaturade 50 a 700C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L), refluxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5 0C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,088 kg.

Exemplo I(n)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,207 kg, 0, 20 mol), ciclohexano (1,0 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e ácido para-tolueno sulfônico(0,0038 kg, 0,019 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, paraformar uma mistura de reação. A mistura de reação foi entãoref luxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85 0C. 0progresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água-desmineralizada (3 χ 0,5 L) è-.^temperaturade 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L) , ref luxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,08 6 kg.

Exemplo I(o)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom uin bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,1 kg, 0,20 mol), ciclohexano (0,5 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e trimetilsilil cloreto (0,0218... kg, 0,02 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C, para formaruma mistura de reação. A mistura de reação foi entãoref luxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85 0C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) à temperaturade 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5°C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,082 kg.

Exemplo I(p)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoII (0,1 kg, 0,20 mol) , ciclohexano (0,5 L) , neopentilglicol (0,189 kg, 1,81 mol) e eterato de trifluoreto deboro (0,0628 kg, 0,44 mol) a uma temperatura de 20 a 25°C,para formar uma mistura de reação. A mistura de reação foientão refluxada por 8 horas à temperatura de 80 a 85°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada elavada com água desmineralizada (3 χ 0,5 L) à temperaturade 50 a 70°C. A camada orgânica foi concentrada e o sólidofoi suspenso em etanol (1 L) , refluxado por 1 hora,resfriado até a temperatura de 0 a 5 °C, e filtrado,produzindo-se o Composto IV. Rendimento: 0,084 kg.

Síntese "do Composto II

Exemplo II(a)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0, 045 kg, 0, 0772 mol) . e ácido fórmico (0, 675 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtempejratura de 20 a 25 °C. O progresso da reação foimonitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão da reação, amistura de reação foi concentrada a vácuo, produzindo um..... óleo que foi dissolvido em dicloreto de metileno (MDC)(0,225 L) e lavado com água desmineralizada (3 χ 0,225 L).A camada orgânica foi concentrada em um óleo e cristalizadaa partir de álcool isopropílico ("IPA"), produzindo ocomposto II. Rendimento: 0,033 kg.

Exemplo II(b)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0,037 kg, 0, 0634 mol) e ácido fórmico (0,555 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. O progresso da reação foimonitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão da reação, amistura de reação foi concentrada a vácuo, produzindo umóleo que foi dissolvido MDC (0,185 L) e lavado com águadesmineralizada (3 χ 0,185 L). A camada orgânica foiconcentrada em um óleo e cristalizada a partir de IPA,produzindo o composto II. Rendimento: 0,02 65 kg.

Exemplo II(c)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0, 036 kg, 0,0617 mol) e ácido fórmico (0, 540 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. A reação foi monitorada porTLC/HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reaçãofoi concentrada a_ vácuo, produzindo um óleo que foidissolvido em MDC (0,180 L) e lavado com águadesmineralizada (3 χ 0,180 L). A camada orgânica foiconcentrada em um óleo e cristalizada a partir IPA,produzindo o composto II. Rendimento: 0,026 kg.

Exemplo II(d)

Em um frasco de 4 bocas e- fundo arredondado equipadocom uk bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0, 040 kg, 0, 0686 mol) e ácido fórmico (0,6 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. A reação foi monitorada porTLC/HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo, produzindo um óleo que foidissolvido em MDC (0,2 L) e lavado com água desmineralizada(3 χ 0,2 L). A camada orgânica foi concentrada em um óleo ecristalizada a partir IPA, produzindo o composto II.Rendimento: 0,02 91 kg.

Exemplo II(e)Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0, 070 kg," 0,120 mol) e ácido fórmico (1,05 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. 0 progresso da reação foimonitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão da reação, amistura de reação foi concentrada a vácuo, produzindo umóleo que foi dissolvido em MDC (0,35 L) e lavado com águadesmineralizada (3 χ 0,35 L). A camada orgânica foiconcentrada em um óleo e cristalizada a partir IPA,produzindo o composto II. Rendimento: 0,051 kg.

Exemplo II(f)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (.0, 020 kg, 0, 0343 mol) e ácido fórmico (0,3 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. O progresso da reação f-o,\monitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão da reação, amistura de reação foi concentrada a vácuo, produzindo - umóleo que foi dissolvido em MDC (0,1 L) e lavado com águadesmineralizada (3 χ 0,1 L) . A camada orgânica foiconcentrada em um óleo e- cristalizada a partir IPA,produzindo o composto II. Rendimento: 0,0142 kg.

Exemplo II(g)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para termômetro foram adicionados o CompostoIV (0, 033 kg, 0, 0566 mol) e ácido acético (0, 495 L) . Amistura de reação resultante foi então agitada por 1 hora àtemperatura de 20 a 25°C. O progresso da reação foimonitorado por TLC/HPLC. Após a conclusão da reação, amistura de reação foi concentrada a vácuo, produzindo umóleo que foi dissolvido em MDC (0,165 L) e lavado com águadesmineralizada (3 χ 0,165 L) . A camada orgânica foiconcentrada em um óleo e cristalizada a partir IPA,produzindo o composto II. Rendimento: 0,0234 kg.

Exemplo II(h)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso pára termômetro foi adicionado o Composto IV(0, 033 kg, 0,0566 mol) em uma mistura de IPA (0, 495 L) eácido sulfúrico (0,0165 L) . A mistura de reação resultantefoi então agitada por uma hora à temperatura de 20 a 25°C.

O progresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada avácuo, produzindo um óleo que foi dissolvido em MDC (0,165L) e lavado com água desmineralizada (3 χ 0,165 L) . Acamada orgânica foi concentrada em um óleo e cristalizada apartir de IPA, produzindo o composto II. Rendimento: 0,024 kg.

Exemplo II(i)

Em um frasco de 4 bocas e fundo arredondado equipadocom um bolso para - termômetro foi adicionado o Composto IV(0,045 kg, 0,0772 mol) em cloreto de metileno (0.068 L) eácido fórmico (0,09 L) . A mistura de reação resultante foientão agitada por 1 hora à temperatura de 20 a 25°C. Oprogresso da reação foi monitorado por TLC/HPLC. Após aconclusão da reação, a mistura de reação foi lavada- comágua desmineralizada (3 χ 0,225 L) . A camada orgânica foiconcehtrada em um óleo e cristalizada a partir de etanolproduzindo o composto II. Rendimento: 0,035 kg.

Claims

1. Um processo para purificar (3R,4S)-4-(4-fenil hidróxi-protegido)-1- (4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidina-2-ona, tendo a seguinte fórmula II:<formula>formula see original document page 37</formula>o processo consistir nas seguintes etapas:(a) reagir o composto da fórmula II com um derivadode diol com a fórmula III:<formula>formula see original document page 37</formula>na presença de, no mínimo, um catalisador ácido selecionadono grupo que consiste de: ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido benzenosulfônico, um cloreto trialquilsilil Ci_4, tetracloreto detitânio, tetra isopropóxido de titânio, cloreto dealumínio, cloreto de zinco e' ^terato de BF3, ou, no mínimo,um sal de uma base orgânica selecionado no grupo queconsiste de: hidrobrometo de piridino, hidrocloreto depiridino, hidroiodeto de piridino, para-tolueno sulfonatode piridino, metano sulfonato de piridino, benzenosulfonato de piridino, tri-alquil C1-4 amina hidrocloreto,tri-alquil C1-4 amina hidrobrometo e tri-alquil C1-4 aminahidroiodeto, para obter um composto com a fórmula IV:(b) acrescentar um ácido para obter o composto dafórmula II, em que XeY são hidrogênio ou um alquil Ci_8substituído ou não substituído; η é um número inteiro entre-0 e 3; e P é um grupo protetor hidroxil.

2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por:o derivado de diol da fórmula III ser neopentil glicol,propano-1,3-diol, ou etileno glicol.

3. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 2, caracterizado por:o derivado de diol da fórmula III ser neopentil glicol.

4. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado por:X ou Y-.....ser metil.

5. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado por:η ser igual a 1.

6. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado por:P ser um grupo protetor hidroxil selecionado no grupo queconsiste de: benzil, trimetilsilil, para-metoxi benzil,... acetil e metil.

7. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado por:P ser benzil.

8. 0 processo de acordo com qualquerreivindicações de 1 a 7, caracterizado por:o catalisador ácido ser selecionado no grupo que consistede: ácido para-tolueno sulfônico, trimetilsilil cloreto eeterato de BF3/

9. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado por:o sal de uma base orgânica ser selecionado no grupo queconsiste de hidrobrometo de piridino e para-toluenosulfonato de piridino.

10. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado por:o ácido ser selecionado no grupo que consiste de um ácidomineral, um ácido carboxilico C2-&, ácido sulfônico decânfora, e misturas dos mesmos.

11. O processo ^de acordo com qualquer -uma dasreivindicações de 1 a 10, caracterizado por:o ácido ser selecionado no grupo que consiste-, de ácidohidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidohidrobrômico, ácido fórmico, ácido acético, ácidopropiônico, ácido sulfônico de cânfora e misturas dosmesmos.

12. O 'processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado por:o composto da fórmula II ser reagido com o derivado de diolda fórmula III na presença de um solvente orgânico.

13. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado por:o composto da fórmula II ser reagido com o derivado de diolda fórmula III' na presença de pelo menos um solventeorgânico selecionado no grupo que consiste de umhidrocarboneto halogenado Ci a C8. um hidrocarbonetoaromático Ce a Ci4 e um hidrocarboneto alifático C1 a Cg.

14. O processo de acordo com ^qualquer uma dasreivindicações de 1 a 13, caracterizado por:o composto da fórmula II ser reagido com o derivado de diolda fórmula III na presença de no mínimo um dos seguintes:diclorometano, dicloroetano, ou tolueno.

15. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizado por:o ácido ser acrescentado ao composto da fórmula IV napresença de, no mínimo, um solvente orgânico.

16. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 15, caracterizado por:o ácido ser acrescentado ao composto da fórmula IV napresença de pelo menos um solvente orgânico selecionado nogrupo que consiste de um hidrocarboneto aromático Ce a C14,um álcool C1 a C5, um éster C2 a C7, um éter C4 a C7, e umhidrocarboneto halogenado Ci a Cs·

17. O processo de acordo com qualquer uma dasreivi/ndicações de 1 a 16, caracterizado por:o ácido ser adicionado ao composto da fórmula IV napresença de pelo menos um solvente orgânico selecionado nogrupo que consiste de tolueno, xileno, metanol, etanol,propanol, isopropanol, acetato etílico, acetato propílico,tetraidrofurano, metil tert-butil éter e diclorometano.

18. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado por:o ácido ser acrescentado ao composto da fórmula IV napresença de etanol, propanol ou diclorometano.

19. Um processo para preparar o composto da fórmula II:<formula>formula see original document page 41</formula>caracterizado por:o processo consistir em adicionar um ácido ao composto dafórmula IV:<formula>formula see original document page 41</formula>para obter o composto da fórmula II, em que XeY sãohidrogênio ou um alquil C'i-8 substituído ou não substituído;η é um número inteiro entre 0 e 3, e P é um grupo protetorhidroxil.

20. O processo de acordo com a reivindicação 19,caracterizado por:o derivado de diol da fórmula III ser neopentil glicol,propano-1,3-diol ou etileno glicol.

21. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 20, caracterizado por:- o derivado de diol com a fórmula III ser neopentil glicol.

22. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 21, caracterizado por:X ou Y ser metil.

23. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 22, caracterizado por:η ser igual a 1.

24. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 23, caracterizado por:P ser um grupo protetor hidroxil, selecionado no grupo queconsiste de: benzil, trimetilsilil, para-metoxi benzil,acetil e metil.

25. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 24, caracterizado por:P ser benzil.

26. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 25, caracterizado por:o ácido ser adicionado ao composto da fórmula IV napresença de no mínimo um solvente orgânico.

27. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 26, caracterizado por:o ácido ser acrescentado ao composto da fórmula IV napresença de pelo menos um solvente orgânico selecionado nogrupo que consiste de um hidrocarboneto aromático C^ a Ci4,um álcool Ci a C5, um éster C2 a C7, um éter C4 a C7 e urahidro,èarboneto halogenado C1 a C8.

28. O processo de acordo com qualquer uma das- reivindicações de 19 a 27, caracterizado por:o ácido ser adicionado ao composto da fórmula IV napresença de pelo menos um solvente orgânico selecionado nogrupo que consiste de tolueno, xileno, metanol, etanol,propanol, isopropanol, acetato etílico, acetato propílico,tetraidrofurano, metil tert-butil éter e diclorometano.

29. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 28, caracterizado por:o ácido ser acrescentado ao composto da fórmula IV napresença de etánol, propanol ou diclorometano.

30. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 29, caracterizado por:o ácido ser selecionado no grupo que consiste de um ácidomineral, um ácido carboxilico C2-6, ácido sulfônico decânfora e misturas dos mesmos.

31. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 19 a 30, caracterizado por:o ácido ser selecionado no grupo que consiste de ácidohidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidohidrobrômico, ácido fórmico, ácido acético, ácidopropiônico, ácido sulfônico de cânfora e misturas dossmos.

32. O composto da fórmula II caracterizado por:o composto ser preparado de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 31.

33. O composto da fórmula II preparado de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizadopor:ter uma pureza de pelo menos cerca de 95% do peso por HPLC.

34. O composto da fórmula II preparado de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizadopor:ter uma pureza de pelo menos cerca de 99% do peso por HPLC.

35. O composto da fórmula II preparado de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizadopor:ter uma pureza de pelo menos cerca de 99,8% do peso porHPLC.

36. 0 composto da fórmula II preparado de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizadopor:ter uma pureza de pelo menos cerca de 99,9% do peso porHPLC.

37. Um processo para preparar um composto da fórmula IV: <formula>formula see original document page 44</formula> caracterizado por: o processo consistir em reagir um composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 44</formula> com um derivado de diol com a fórmula III: <formula>formula see original document page 44</formula> na presença de pelo menos um catalisador ácido selecionadono grupo que consiste de: ácido sulfônico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido benzenosulfônico, um cloreto trialquilsilil C1-4, tetracloreto detitânio, tetra-isopropóxido de titânio, cloreto dealumínio, cloreto de zinco e eterato de BF3, ou, no mínimo,um sal de uma base orgânica selecionado no grupo queconsiste de: hidrobrometo de piridino, hidrocloreto depiridino, hidroiodeto de piridino, para-tolueno sulfonatode piridino, metano sulfonato de piridino, benzenosulfonato de piridino, tri-alquil C1-4 amina hidrocloreto,tri-alquil C1-4 amina hidrobrometo e tri-alquil C1-4 aminahidroiodeto, para obter um composto com a fórmula IV, ondeXeY são hidrogênio ou um alquil C1-8 substituído ou nãosubstituído; η é um número inteiro entre 0 e 3 e P é umgrupo protetor hidroxil.

38. O processo de acordo com a reivindicação 37,caracterizado por:o derivado de diol com a fórmula III ser neopentil glicol,propano-1,3-diol, ou etileno glicol.

39. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 38, caracterizado por:o derivado de diol com a fórmula III ser neopentil glicol.

40. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações-de 37 a 39, caracterizado por:X ou k ser metil.

41. 0 processo de acordo com qualquer uma das- reivindicações de 37 a 40, caracterizado por:n ser igual a 1.

42. 0 processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 41, caracterizado por:P ser um grupo protetor hidroxil selecionado no grupo queconsiste de: benzil, trimetilsilil, para-metoxi benzil,acetil e metil.

43. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 42, caracterizado por:P ser benzil.

44. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 43, caracterizado por:o catalisador ácido ser selecionado no grupo que consistede ácido para-tolueno sulfônico, trimetilsilil cloreto, eeterato de BF3.

45. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 44, caracterizado por:O sal de uma base orgânica ser selecionado no grupo queconsiste de hidrobrometo de piridino e para-toluenosulfonato de piridino.

46. Um composto com a fórmula II: <formula>formula see original document page 46</formula> caracterizado por:o composto ter uma pureza de pelo menos cerca de 95% dopeso por HPEC, e P ser benzil.

47. O composto de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado por:o composto ter uma pureza de pelo menos cerca de 99% dopeso por HPLC.

48. 0 composto de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado por:o composto ter uma pureza de pelo menos cerca de 99,8% dopeso por HPLC.

49. 0 composto de acordo com a reivindicação 4 6,caracterizado por:o composto ter uma pureza de pelo menos cerca de 99,9% dopeso por HPLC.

50. Um composto da formula II: <formula>formula see original document page 47</formula> caracterizado por:o composto ter uma análise de pelo menos cerca de 98% porHPLc, e P ser benzil.

51. 0 composto de acordo com a reivindicação 50,caracterizado por:o composto ter uma análise de pelo menos cerca de 99%.

52. 0 composto de acordo com a reivindicação 50,caracterizado por:o composto ter uma análise de pelo menos cerca de 99,8%.

53. O composto de acordo com a reivindicação 50,caracterizado por:o composto ter uma análise de pelo menos cerca de 99,9%.

54. O composto da fórmula IV, caracterizado por:o composto ser preparado de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 37 a 45.

55. Um processo para preparar um composto de azetidinonacaracterizado por:o processo consistir em preparar o composto da fórmula IIde acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31 econverter o composto da fórmula II em um composto- deazetidinona.

56. Um processo para preparar um composto de azetidinona,caracterizado por:o processo consistir em converter o composto da fórmula IVde acordo com qualquer uma das reivindicações de 37 a 45 emum composto de azetidinona.

57. Um processo para preparar um composto de azetidinonacaracterizado por:o processo consistir em converter o composto da fórmula IIde acordo com qualquer uma das reivindicações de 32 a 36 oude 46 a 53 em um composto de azetidinona.

58. Um processo para preparar um composto de azetidinonacaracterizado por:o processo consistir em converter o composto da fórmula IVde acordo com a reivindicação 54 em um composto deazetidinona.

59. Um composto de azetidinona caracterizado por:o composto ser preparado de acordo com o processo dequalquer uma das reivindicações de 55 a 58.

60. Uma composição farmacêutica caracterizada por:a composição farmacêutica consistir do composto deazetidinona de acordo com a reivindicação 59.

61. Um método para reduzir o colesterol em um mamíferocaracterizado por:o método consistir em administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva do composto de azetidinona deacordo com a reivindicação 59.

62. Um método para reduzir o colesterol em um mamíferocaracterizado por:o método consistir em administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva da composição farmacêutica dareivindicação 60.

63. O processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 55 a 58, caracterizado por:o composto de azetidinona ser ezetimiba.