BRPI0706599A2 - compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios - Google Patents

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Joseph A Kozlowski
Guowei Zhou
Ling Tong
Wensheng Yu
Michael K C Wong
Bandarpalle B Shankar
Nemg-Yang Shih
M Arshad Siddiqui
Kristin E Rosner
Chaoyang Dai
Janeta Popovici-Muller
Vinay M Girijavallabhan
Dansu Li
Razia Rizvi
Lei Chen
De-Yi Yang
Robert Feltz
Seong Heon Kim
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Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS. Esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou isómero do mesmo, que pode ser útil para o tratamento de doenças ou condições mediadas por MMPs, ADAMs, TACE, agrecanase, TNF-a ou combinações do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-POSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se geralmente a novos derivados dehidantoína que podem inibir metaloproteinases matriz (MMPs), uma disinte-grina e metaloproteases (ADAMs) e/ou enzima conversora de fator alfa denecrose de tumor (TACE) e desse modo prevenir a liberação de fator alfa denecrose de tumor (TNF-α), composições farmacêuticas compreendendo taiscompostos, e métodos de tratamento empregando-se tais compostos.
Descrição
Artrite reumatóide e osteo (OA e RA, respectivamente) são do-enças destrutivas da cartilagem articular caracterizadas pela erosão locali-zada da superfície localizada. Descobertas mostraram que a cartilagem arti-cular das cabeças femurais de pacientes com OA, por exemplo, possui umaincorporação reduzida de sulfato radiorrotulado sobre controles, sugerindoque aí deva existir uma taxa realçada de degradação de cartilagem em OA(Mankin e outros J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existem quatroclasses de enzimas degradativas de proteína em células de mamífero: seri-na, cisteína, aspártica e metaloproteases. A evidência disponível sustenta acrença de que são as metaloproteases que são responsáveis pela degrada-ção da matriz extracelular da cartilagem articular em OA e RA. As atividadesaumentadas de colagenases e estromelisina foram descobertas na cartila-gem de OA e a atividade correlaciona-se com a gravidade da lesão (Mankine outros Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner e outros ArthritisRheum. 26, 1983, 63-68 e Ibid. 27, 1984, 305-312). Além disso, a agruanase(uma metaloprotease recentemente identificada) foi identificada que forneceo produto de clivagem específico de proteoglicano, descoberta em pacientesRA e OA (Lohmander L. S. e outros Arthritis Rheum. 36, 1993,1214-22).
As metaloproteases (MPs) implicaram como as enzimas chavena destruição de osso e cartilagem de mamífero. Pode ser esperado que apatogênese de tais doenças possa ser modificada de uma maneira benéficapela administração de inibidores de MP (ver Wahl e outros Ann. Rep. Med.Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
MMPs são uma família de mais de 20 diferentes enzimas quesão envolvidas em uma variedade de processos biológicos importantes nadecomposição descontrolada de tecido conectivo, incluindo proteoglicano ecolágeno, induzindo a reabsorção da matriz extracelular. Esta é uma carac-terística de muitas condições patológicas, tais como RA e OA, ulceraçãogástrica, epidérmica ou córnea; invasão ou metastase de tumor; doença pe-riodontal e doença óssea. Normalmente estas enzimas catabólicas são fir-memente reguladas no nível de sua síntese bem como em seu nível de ati-vidade extracelular embora a ação de inibidores específicos, tais como ma-croglobulinas alfa 2 e TIMPs (inibidor de tecido de MPs), os quais formamcomplexos inativos com MMP1S.
O fator alfa de necrose de tumor (TNF-α) é uma citocina associ-ada à célula que é processada a partir de uma forma precursora de 26 kDa auma forma ativa de 17 kd. Ver Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha con-verting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1 ):1 -5 e Moss ML,White JM, Lambert MH, Andrews RC."TACE and other ADAM proteases astargets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1;6(8):417-426, ca-da um dos quais é incorporado aqui por referência.
TNF-α foi mostrado desempenhar um papel fundamental emrespostas inflamatórias e imunes. A inapropriada ou superexpressão deTNF-α é uma indicação de diversas doenças, incluindo RA, doença deCrohn, esclerose múltipla, psoríase e sepse. A inibição da produção de TNF-α mostrou ser benéfica em muitos modelos pré-clínicos de doença inflamató-ria, fazendo a inibição da produção de TNF-α ou sinalizando um alvo atraen-te para o desenvolvimento de novos fármacos antiinflamatórios.
TNF-α é um mediador primário em seres humanos e animais deinflamação, febre e respostas de fase aguda, similar àqueles observadosdurante infecção aguda e choque. O excesso de TNF-α mostrou ser letal.Bloquear os efeitos do TNF-α com anticorpos específicos pode ser benéficoem uma variedade de condições, incluindo doenças auto-imunes tal comoRA (Feldman e outros, Laricet, (1994) 344, 1105), diabetes melito não de-pendente de insulina (Lohmander L. S. e outros, Arthritis Rheum. 36 (1993)1214-22) e doença de Crohn (Macdonald T. e outros, Ciin. Exp. Immunol. 81(1990) 301).
Os compostos que inibem a produção de TNF-α são portanto deimportância terapêutica para o tratamento de distúrbios inflamatórios. Recen-temente foi mostrado que as metaloproteases, tal como TACE, são capazesde converter TNF-α de sua forma inativa a ativa (Gearing e outros Nature,1994, 370, 555). Uma vez que a produção excessiva de TNF-α foi observadaem várias condições de doença também caracterizada pela degradação detecido mediada por MMP, os compostos que inibem igualmente a produçãode MMPs e TNF-α podem também ter uma vantagem particular em doençasonde ambos os mecanismos estão envolvidos.
Um método usado para inibir os efeitos nocivos do TNF-α é inibira enzima, TACE antes dela poder processar TNF-α a sua forma solúvel.TACE é um membro da família ADAM de proteínas de membrana de tipo I emedeia a mudança de ectodomínio de várias proteínas de adesão e sinali-zação de membrana ancorada. jTACE tornou-se cada vez mais importanteno estudo de várias doenças, incluindo doença inflamatória, por causa deseu papel na clivagem de TNF-α de sua seqüência "pedínculo" e desse mo-do libera a forma solúvel da proteína TNF-α (Black R.A. Int J Biochem CellBiol. 2002 34,1-5).
Existem numerosas patentes e publicações que descrevem hi-droxamato, sulfonamida, hidantoína, carboxilato e/ou Iactama com base nosinibidores de MMP.
US 6.677.355 e US 6.534.491 (B2), descrevem os compostosque são derivados de ácido hidroxâmico e inibidores de MMP.
US 6.495.565 descreve os derivados de Iactama que são inibido-res potenciais de MMPs e/ou TNF-α.
As publicações PCT W02002/074750, W02002/096426,W020040067996, W02004012663, W0200274750 e W02004024721 des-crevem os derivados de hidantoína que são inibidores potenciais de MMPs.As publicações PCT W02004024698 e W02004024715 descre-vem os derivados de sulfonamida que são inibidores potenciais de MMPs.
As publicações PCT W02004056766, W02003053940 eW02003053941 também descrevem inibidores potenciais de TACE e MMPs.
A publicação PCT WO 2006/019768 se refere a derivados de hi-dantoína que são inibidores de TACE.
Existe uma necessidade na técnica para inibidores de MMPs,ADAMs, TACE, e TNF-α, que podem ser úteis como compostos antiinfIama-tórios e terapêuticos de proteção de cartilagem. A iriibição de TNF-α, TACEe/ou outros MMPs pode prevenir a degradação da cartilagem por estas en-zimas, desse modo aliviando as condições patológicas de OA e RA bemcomo muitas outras doenças auto-imunes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece umanova classe de compostos como inibidores de TACE, a produção de TNF-α,MMPs, ADAMs, agruanase, ou qualquer combinação destes, métodos depreparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um oumais tais compostos, métodos de preparar formulações farmacêuticas com-preendendo um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, preven-ção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com TACE,TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes empregando-se taiscompostos ou composições farmacêuticas.
Em uma modalidade, o presente pedido descreve um composto,representado pela Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável destes ,em que:
anel A é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroarila, cadadas quais é substituída com -Y-R1 e -Z-R2 como mostrado;
X é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -S(0)2-, S(O)-,-(C(R3)2)m- e -N(R3)-;
T é alquinila;
V é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, ci-cloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, e N-óxidos das referidas heteroa-rila e heterociclila, onde quando cada dos referidos cicloalquila, cicloalqueni-la, arila, heteroarila, heterociclila, e N-óxidos das referidas heteroarila e hete-rociclila contém dois radicais sobre os mesmos ou átomos de carbono adja-centes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntos como(s) átomo(s) de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oitomembros, em que cada dos anteriormente mencionados cicloalquila, cicloal-quenila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com a referida ciclo-alquila de cinco a oito membros, cicloalquenila, arila, heterociclila, ou hetero-arila é independentemente não-substituído ou substituído com uma a quatroporções de R10 que podem ser iguais ou diferentes;
Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-,
-N(R4)-S(O)2-, -O--S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;
Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)--N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;
m é de 1 a 3:
η é de 1 a 3;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, alquinila, halo-gênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, ondequando cada dos referidos cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila con-tém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicaispodem opcionalmente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) de carbo-no aos quais eles são ligados para formar um anel de cicloalquila, arila, hete-rociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; em que cada alquila R1,alquinila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com o anel de ci-cloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma aquatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes; com a condição deque quando Y for -N(R4)-, -S -ou -O-, então R1 não é halogênio ou ciano;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, alquinila, halogê-nio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, ondequando cada um dos referidos cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarilacontém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radi-cais podem opcionalmente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) decarbono aos quais eles são ligados para formar um anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; em que cada um de R2alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com oanel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis mem-bros é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituídocom uma a quatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes; com acondição de que quando Y for -N(R4)-, -S -ou -O-, então R2 não é halogênioou ciano;
cada R3 é igual ou diferente e é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, alquila, e arila;
cada R4 é igual ou diferente e é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi, -alquilcicloalquila, -alquil-N(alquil)2, heterociclila, arila, e heteroarila;
R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,C(O)N(R4)C(O)R4,
-C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila, em que cada um de R10 alquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila é não-substituído ou opcionalmente independentemente substitu-ído com uma a quatro porções de R30 que podem ser iguais ou diferentes;
ou em que duas porções R10, quando ligadas aos mesmos ou áto-mos de carbono adjacentes podem ser tomadas juntas com o(s) átomo(s) decarbono ao(s) qual(is) elas são ligadas para formar um anel de cicloalquila,
cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila;
R20 e selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4,
C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila; onde quando cada um dos referidos R20 arila, heteroarila, hete-rociclila e cicloalquila contém dois radicais sobre átomos de carbono adja-centes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(is) eles são ligados para formar umanel de cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito mem-bros; em que cada uma das referidas R20 alquila, arila, heteroarila, heteroci-clila, e cicloalquila, opcionalmente com o referido anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros é não-substituído ousubstituído com de uma a quatro porções selecionadas independentementedo grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi,hidroxialquila, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;
ou quando duas porções R20 quando ligadas aos mesmos ou átomosde carbono adjacentes podem opcionalmente ser tomadas juntas com o(s)átomo(s) de carbono aos quais elas são ligadas para formar um anel de ci-cloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila;
R30 é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR41 -SR41 -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R41 -N(R4)-C(O)-R41 -C(O)N(R4)-S(O)2R41 -S(O)2N(R4)-C(O)-R41C(O)N(R4)C(O)R41 -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila; onde quando cada um dos referidos R30 arila, heteroarila, hete-rociclila e cicloalquila contêm dois radicais sobre átomos de carbono adja-centes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar umanel de heteroarila, cicloalquila, arila ou heterociclila de cinco a oito mem-bros; em que cada das referidas R30 alquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila, opcionalmente com o referido anel de heteroarila, cicloalquila,arila, ou heterociclila de cinco a oito membros é não-substituído ou substituí-do com uma a quatro porções selecionadas independentemente do grupoconsistindo em alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, ciano,nitro, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;
ou quando duas porções R30 quando ligadas aos mesmos ou átomosde carbono adjacentes podem opcionalmente ser tomadas juntamente como(s) átomo(s) de carbono aos quais elas são ligadas para formar um anel deheteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, ou arila.
Em outra modalidade, o presente pedido descreve um compos-to tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, emque:
o anel rotulado A é selecionado do grupo consistindo em arila e hete-roarila, cada uma das quais é substituída com -Y-R1 e -Z-R2 como mostrado;
X é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -C(R3)2- ou -N(R3)-;T é ausente ou presente, e se presente, T é selecionado do grupoconsistindo em H (com UeV sendo ausentes), alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilaril-, e arilalquil-, as referidasarila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilaril-, e arilalquil- sendo op-cionalmente fundidas com uma ou mais porções selecionadas do grupo con-sistindo em arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquila,em que cada um de qualquer dos acima mencionados grupos alquila, alque-nila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquila de T énão-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com umaa quatro porções R10 que podem ser iguais ou diferentes, cada porção R10sendo independentemente selecionada do grupo de porções R10 abaixo;
U é ausente ou presente, e se presente U é selecionado do grupoconsistindo em alquinila, -C(O)-, -C(O)O-, e -C(O)NR4-;
V é ausente ou presente, e se presente V é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterocicli-lalquil-, cicloalquila, alquilaril-, e arilalquil-, as referidas arila, heteroarila, he-terociclila, heterociclilalquil-, cicloalquila, alquilaril- e arilalquil- sendo opcio-nalmente fundidas com uma ou mais porções selecionadas do grupo consis-tindo em arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquila,em que cada uma de qualquer das acima mencionadas alquila, arila, hetero-arila, heterociclila e cicloalquila são não-substituídas ou opcionalmente inde-pendentemente substituídas com uma a quatro porções R10 que podem seriguais ou diferentes, cada porção R10 sendo independentemente selecionadado grupo de porções R10 abaixo;
Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)--N(R4)-S(O)2, -O--S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;
Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)--N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;
η é 1 a 3;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, -OR4, ciano, -C(O)OR4,-C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila,alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila, em que cada um dos grupos alquila,fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e ari-lalquila de R1 é não-substituído ou opcionalmente independentemente subs-tituído com uma a quatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes,cada porção R20 sendo independentemente selecionada do grupo de por-ções R20 abaixo, com a condição de que quando Y for presente e Y for N, Sou O, então R1 não seja halogênio ou ciano;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -OR4, ciano, -C(O)OR4,-C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila,alquilarila, alquilheteroarila e arilalquila, em que cada um dos grupos alquila,fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquilarila, alquilheteroarila e ari-lalquila de R2 é não-substituído ou opcionalmente independentemente subs-tituído com uma a quatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes,cada porção R20 sendo independentemente selecionada do grupo de por-ções R20 abaixo, com a condição de que quando Z for presente e Z for N, Sou O, então R2 não é halogênio;
cada R3 é igual ou diferente e é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, alquila, e arila;
cada R4 é igual ou diferente e é independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, alquila, heterociclila, arila, e heteroarila;
R é selecionado do grupo consistindo em ciano,
-OR4, -SR4, -N(R )2,
-S(O)R4-, -S(O)2R4-, -N(R4)S(O)2R4, -S(O)2N(R4)2, -O(fluoroalquil), -C(O)OR4,-C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, fluoroalquila, arila, heteroarila, heterociclila,cicloalquila, alquilarila e arilalquila, em que cada um dos grupos alquila, fluo-roalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilarila e arilalquilade R10 é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituídocom uma a quatro porções R30 que podem ser iguais ou diferentes, cadaporção R30 sendo independentemente selecionada do grupo de porções R30abaixo;
R20 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, fluoro-alquila, -N(R4)2, e -C(O)N(R4)2; eR30 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, fluoro-alquila, -N(R4)2, e -C(O)N(R4)2.
Os compostos da Fórmula I podem ser úteis como inibidores deTACE e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças associadascom TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em suas várias modalidades, a presente invenção fornece umanova classe de inibidores de TACE, a produção de TNF-α, MMPs, ADAMsou qualquer combinação destes, composições farmacêuticas contendo umou mais dos compostos, métodos de preparar formulações farmacêuticascompreendendo um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, pre-venção ou melhora de um ou mais dos sintomas de inflamação.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosque são representados pelas fórmulas estruturais (I) - (IV) acima ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou isômero destes, em que várias por-ções são como acima descritas.
Em outra modalidade, o isômero referido no parágrafo preceden-te é um estereoisômero.
Em uma modalidade, o anel rotulado A é selecionado do grupoconsistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila, e
<formula>formula see original document page 12</formula>
cada das quais é substituída com -Y-R1 e -Z-R2 como mos-trado na Fórmula (I).
Em outra modalidade, na Fórmula (I), o anel A é fenila que ésubstituída com -Y-R1 e -Z-R2 como mostrado.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), X é selecionado do grupoconsistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), X é -(C(R3)2)m, em que mé 1 ou 2.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), X é -(C(R3)2)m, em que m é 1.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R3 é H.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), X é -(C(R3)2)m, em que mé 1, e em que R3 é H.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), T é -CC≡C.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), onde V é selecionado dogrupo consistindo em H, arila, heteroarila, e N-óxido da referida heteroarila;onde quando cada uma das acima mencionadas arila e heteroarila contémdois radicais sobre o mesmo ou átomos de carbono adjacentes, os referidosradicais podem opcionalmente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s)de carbono aos quais eles são ligados para formar um anel de cicloalquila,arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros; onde a referidaarila ou heteroarila opcionalmente com o referido anel de cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros é não-substituída ouopcionalmente substituída com uma a quatro porções R10 que podem seriguais ou diferentes.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), V é selecionado do grupoconsistindo em fenila, naftila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirrazolila, benzopi-razolila, imidazolila, benzimidazolila, furazanila, piridila, piridil-N-óxido, piri-dazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, qui-nolinila, isopquinolinila, quinazolinila, pteridinila, tetrazolila, oxazolila, isotia-zolila, tiazolila,<formula>formula see original document page 14</formula>
é opcionalmente substituído com uma ou mais porções R10 tal que o númerode porções R10 por grupo de V não exceda quatro.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R10 é selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, ciano, nitro, -OR41 -SR41 -N(R )2, -S(O)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR41 -C(O)R41 -C(O)N(R4)2l -C(0)N(R4)-S(O)2R4, -C(R4)=N-OR, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, eheterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila, e heterociclila é não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída com uma aquatro porções R30 que podem ser iguais ou diferentes;
ou em que duas porções R101 quando ligadas ao mesmo átomo decarbono são tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qual eles sãoligadas para formar um anel de heterociclila;
cada R4 é igual ou diferente e é independentemente selecionada dogrupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi,-alquilcicloalquila, -alquil-N(alquil)2, heterociclila, arila, e heteroarila; e
R30 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloal-quila, hidróxi, alcóxi, heterociclila, -C(R4)=N-OR, -O-alquil-cicloalquila, -N(R4)2, e -C(O)N(R4)2, em que a referida R30 alquila é substituída com um -NH2.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R10 é selecionado do gru-po consistindo em nitro, alquila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi,ciano, -S(0)2-alquila, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, cicloalquila, arila, heteroa-rila, heterociclila, -alquil-heterociclila, -cicloalquil-NH2, -S(O)2-NH2, -S(0)2alquila, -C(O)NH2, hidróxi, -C(0)N(H)(cicloalquil), -C(0)N(H)(alquil), -N(H)(CiCloaIquiI), -C(0)0-alquila, -C(O)OH, -S(0)2N(H)(alquil), -S(O)2OH1 -S-haloalquila, -S(0)2-haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, -O-alquil-cicloalquila, -alquil-O-alquil-cicloalquila, -C(0)alquila, aminoalquila, -alquil-NH(alquil), -alquil-N(alquil)2, -CH=N-0-alquila, -C(0)NH-alquil-N(alquil)2, -C(0)-heterociclila, e -NH-C(0)-alquila, em que cada das referidas R10 arilaou heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 2 porções selecionadasdo grupo consistindo em alquila, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;
ou em que duas porções R10 ligadas ao mesmo átomo de carbonosão tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qual elas são ligadaspara formar um anel de heterociclila.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R10 é selecionado do gru-po consistindo em hidrogênio, nitro, metila, flúor, bromo, trifluorometila, cloro,difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxi, hidroxila, ciano, -S(O)2CH3, -NH2, iso-propila, ciclopropila, -ciclopropil-NH2,
<formula>formula see original document page 15</formula>
-NH(ciclopropil), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2,C(O)OCH3, -C(O)OH1 -S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(0)NH(ciclopropil), -S(O)2OH1 -S-CF3, -S(O)2-CF3i etóxi, hidroximetila, metoximetila, isopropóxi, -OCH2-ciclopropila, -CH20-CH2-ciclopropila, -C(O)CH3, -C(O)CH3l -CH(CH3)OH, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH1 -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3, -C(CH3)=N-OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2,-NH-C(O)CH3,
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou em que duas porções R10, quando ligadas ao mesmo átomo decarbono são tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qual eles sãoligadas para formar
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Y é selecionado do grupoconsistindo em uma ligação covalente e -O-.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Y é uma ligação covalente.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Y é -O-.
Em outra modalidade, na Fórmula (I)1 Z é selecionado do grupoconsistindo em uma ligação covalente e -O-.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Z is -O-.
Em outra modalidade, na Fórmula (I)1 R1 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, alquila, arila, heteroarila, halo-alquila, e alquinila; em que a referida alquila R1 é não-substituída ou substi-tuída com uma arila, heteroarila, ou heterociclila, em que quando a referidaarila, heteroarila, ou heterociclila contém dois radicais sobre átomos de car-bono adjacentes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomadosjuntamente com o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados paraformar um anel de heteroarila, cicloalquila, arila ou heterociclila de cinco aoito membros; onde o referido substituinte de arila, heteroarila ou heterocicli-la da referida alquila R1 opcionalmente com o referido anel de cicloalquila,arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros é não-substituídoou opcionalmente independentemente substituído com uma a quatro porções R20
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R2 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, alquila, arila, heteroarila, halo-alquila, e alquinila; em que a referida alquila R1 é não-substituída ou substi-tuída com uma arila, heteroarila, ou heterociclila, em que quando a referidaarila, heteroarila, ou heterociclila contém dois radicais sobre átomos de car-bono adjacentes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomadosjuntamente com o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados paraformar um anel de heteroarila, cicloalquila, arila ou heterociclila de cinco aoito membros; onde o referido substituinte de arila, heteroarila ou heterocicli-la da referida alquila R1 opcionalmente com o referido anel de cicloalquila,arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros é não-substituídoou opcionalmente independentemente substituído com uma a quatro por-ções R20
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R1 é halogênio ou ciano.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), R1 é flúor, cloro, ou ciano.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Y é -O-, e R1 é seleciona-do do grupo consistindo em alquila, haloalquila, e alquinila; em que a referidaalquila R1 é não-substituída ou substituída com a heteroarila, em que quan-do a referida heteroarila contém dois radicais sobre átomos de carbono ad-jacentes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamen-te com o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar umaarila de cinco ou seis membros; em que o referido substituinte heteroarila dareferida alquila R1, opcionalmente com a referida arila de cinco ou seismembros é substituído com alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula (I), Y é -O-, e R1 é seleciona-do do grupo consistindo em CH3, -CH2-OC-CH3, difluorometila, eEm outra modalidade, o composto da Fórmula (I) é representado pelocomposto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que na fórmula (III), X é -(CH2)i-2-, e Τ, V, Y1 R11 e R3 são como estabe-lecido na Fórmula (I).
Em outra modalidade, na Fórmula (III), X é -CH2-.
Em outra modalidade, the composto da Fórmula (I) é represen-tado pelo composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que na fórmula (IV), X é -(CH2)i-2-, Τ, V, Y, R1, e R3 são como estabele-cido na Fórmula (I).
Em outra modalidade, na Fórmula (IV), X é -CH2-.
Em outra modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionadodo grupo consistindo em compostos listados na tabela abaixo, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero destes. Esta tabelatambém lista os dados de espectroscopia de massa e a relação de Ki paracada composto. Aqueles compostos tendo um valor de Ki de menos do que5 nM (<5 nM) são designados com a letra "A"; aqueles com um valor de Kide 5 a menos do que 25 nM (5 - <25 nM) são designados com a letra "B";aqueles com um valor de Ki de 25 a 100 nM são designados com a letra "C";e aqueles com valor de Ki de mais do que 100 nM (>100 nM) são designa-dos com a letra "D". A síntese e a caracterização destes compostos sãodescritas abaixo na seção de "EXEMPLOS" do presente pedido.<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Em outra modalidade, os compostos da Fórmula (I) são selecionadosdo grupo consistindo em:
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster destes.
Em outra modalidade, os compostos da Fórmula (I) são seleciona-dos do grupo consistindo em:<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster destes.
A atividade inibitória de TACE específica (valores de Ki) de al-guns compostos representativos da presente invenção é apresentada abaixo.Tabela 1002
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Como empregado acima, e em toda a descrição, os seguintestermos, a não ser que de outra maneira indicado, serão entendidos possuiros seguintes significados:
"Paciente" inclui igualmente seres humanos e animais.
"Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos.
"Alquila" significa seres um grupo de hidrocarboneto alifático o qualpode ser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 á-tomos de carbono na cadeia. Os grupos de alquila preferidos contêm cercade 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos de alquila maispreferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia.Ramificado significa que um ou mais grupos de alquila inferior tal como meti-la, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferi-or " significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono nacadeia que pode ser ramificada ou reta. O grupo de alquila pode ser substi-tuído por um ou mais substituintes os quais podem ser iguais ou diferentes,cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistin-do em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carbóxi e -C(O)O-alquila. Exemplosnão limitantes de grupos de alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático con-tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser retoou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbo-no na cadeia. Os grupos de alquenila preferidos possuem cerca de 2 a cercade 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 acerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um oumais grupos de alquila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados auma cadeia de alquenila linear. "Alquenila inferior " significa cerca de 2 acerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada.Exemplos não Iimitantes de grupos de alquenila adequados incluem etenila,propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático conten-do pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser reto ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Os grupos de alquinila preferidos possuem cerca de 2 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cercade 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou maisgrupos de alquila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a umacadeia de alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada. Exemplosnão limitantes de grupos de alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupode alquinila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podemser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente sele-cionado do grupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel multicíclico ou monocíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo dearila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes dosistema de anel" os quais podem ser iguais ou diferentes, e são como defini-dos aqui. Exemplos não Iimitantes de grupos de arila adequados incluemfenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel multicíclico ou mono-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, no qual um oumais dos átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes do sistemade anel" os quais podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui.O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de origem heteroarila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente,está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma he-teroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente. E-xemplos não Iimitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila,furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas substituídas por N),isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pira-zolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazi-nila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazani-la, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila,tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, iso-quinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. Otermo "heteroarila" também refere-se a porções de heteroarila parcialmentesaturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila esimilares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo de aril-alquila noqual arila e alquila são como previamente descritas. As aralquilas preferidascompreendem um grupo de alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de gru-pos de aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. Aligação à porção de origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo de alquil-arila no qual a alquila earila são como previamente descritas. As alquilarila preferidas compreendemum grupo de alquila inferior. Exemplo não Iimitante de um grupo de alquilari-la adequado é tolila. A ligação à porção de origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicícliconão-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo-no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéisde cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. Acicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituin-tes do sistema de anel" os quais podem ser iguais ou diferentes, e são comoacima definidos. Exemplos não Iimitantes de cicloalquila monocíclicas ade-quadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares.Exemplos não Iimitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono- ou multicícli-co não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con-tém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis de cicloalquenilapreferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenilapode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" os quais podem ser iguais ou diferentes, e são como acima de-finidos. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadasincluem ciclopentenila, cicloexenila, ciclohepta-1,3-dienila, e similar(es). E-xemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norborni-lenila.
"Haiogênio" (ou "halo") significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Pre-feridos são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes do sistemade anel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal-quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila,aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi-carbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, he-teroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), GiG2N-, GiG2N-alquil-, GiG2NC(O)-,G1G2NSO2- e -SO2NGiG2, em que Gi e G2 podem ser iguais ou diferentes esão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte do sistema de anel" podetambém significar uma porção única que simultaneamente substitui dois hi-drogênios disponíveis sobre dois átomos de carbono adjacentes (um H so-bre cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são dióximetileno, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares os quais formam porções tal co-mo, por exemplo:
<formula>formula see original document page 96</formula>
"Heterociclila" significa um sistema de anel multicíclico ou mono-cíclico saturado não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel,no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferentede carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou emcombinação. Não existem átomos de enxofre e/ou oxigênio adjacentes pre-sentes no sistema de anel. As heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 acerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de ori-gem heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qual-quer -NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, porexemplo, como um grupo de -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais pro-teções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila podeser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes do sistema deanel" os quais podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. Oátomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxi-dado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidi-la, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfoliníla, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactama, lactona, e similares."Heterociclila" pode também significar uma porção única (por exemplo, car-bonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis sobre omesmo átomo de carbono sobre um sistema de anel. Exemplo de tal porçãoé pirrolidona:<formula>formula see original document page 97</formula>
pio, as porções:
<formula>formula see original document page 97</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo de alquinil-alquila no qual aalquinila e alquila são como previamente descritas. As alquinilalquilas prefe-ridas contêm uma alquinila inferior e um grupo de alquila inferior. A ligação àporção de origem é através da alquila. Exemplos não-limitantes de gruposde alquinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo de heteroaril-alquila noqual a heteroarila e alquila são como previamente descritas. As heteroaral-quilas preferidas contêm um grupo de alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos de aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção de origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo de HO-alquila no qual aalquila é previamente definida. As hidroxialquilas preferidas contêm alquilainferior. Exemplos não Iimitantes de grupos de hidroxialquila adequados in-cluem hidroximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo de H-C(O)-, alquil-C(O)- ou ciclo-alquil-C(O)-, no qual os vários grupos são como previamente descritos. Aligação à porção de origem é através da carbonila. As acilas preferidas con-têm uma alquila inferior. Exemplos não Iimitantes de grupos de acila ade-quados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo de aril-C(O)- no qual o grupo dearila é como previamente descrito. A ligação à porção de origem é atravésda carbonila. Exemplos não Iimitantes de grupos adequados incluem benzoí-la e 1-naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo de alquil-O- no qual o grupo dealquila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos dealcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. Aligação à porção de origem é através de oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo de aril-O- no qual o grupo de arilaé como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos de arilóxiadequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção de origem é atravésde oxigênio de éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo de aralquil-O- no qual o gru-po de aralquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes degrupos de aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi.A ligação à porção de origem é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo de alquil-S- no qual o grupo dealquila é como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos dealquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção de origem éatravés de enxofre.
"Ariltio" significa um grupo de aril-S- no qual o grupo de arilaé como previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos de ariltioadequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção de origem é atravésde enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo de aralquil-S- no qual o grupode aralquila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um gru-po de aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção de origem é atra-vés de enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo de alquil-O-CO-. Exem-plos não Iimitantes de grupos de alcoxicarbonila incluem metoxicarbonila eetoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo de aril-O-C(O)-. Exem-plos não Iimitantes de grupos de ariloxicarbonila adequados incluem fenoxi-carbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da car-bonila."Aralcoxicarbonila" significa um grupo de aralquil-O-C(O)-.Exemplo não Iimitante de um grupo de aralcoxicarbonila adequado é benzi-loxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo de alquil-S(02)-. Os gru-pos preferidos são aqueles nos quais o grupo de alquila é alquila inferior. Aligação à porção de origem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo de aril-S(02)-. A ligação àporção de origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogêniossobre o átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado,contanto que a valência normal dos átomos designados sob as circunstân-cias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um com-posto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí-veis apenas se tais combinações resultem em compostos estáveis. Por"composto estável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que sejasuficientemente robusto para sobreviver a isolação a um grau útil de purezade uma mistura de reação, e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituiçãoopcional com os grupos especificados, radicais ou porções.
O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um compostorefere-se ao estado físico do referido composto após ser isolado de um pro-cesso sintético ou fonte natural ou combinação destes. O termo "purificado"ou "em forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico doreferido composto após ser obtido de um processo de purificação ou proces-sos descritos aqui ou bem-conhecidos pelo versado, em pureza suficientepara ser caracterizado por técnicas analíticas padrões descritas aqui oubem-conhecidas pelo técnico experiente.
Deve também ser notado que qualquer carbono bem comoheteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos enas Tabelas anexas é admitido ter o número suficiente de átomos de hidro-gênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está na forma modificada para impedirreações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto ésubmetido a uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhe-cidos por aqueles com experiência na técnica bem como por referência aoslivros didáticos padrões tal como, por exemplo, T. W. Greene e outro, Pro-tective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nova York.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo,R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmu-la I, sua definição sobre cada ocorrência é independente de sua definiçãoem cada outra ocorrência.
Como empregado aqui, o termo "composição" é destinadoabranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta-mente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como empregado aqui, de-nota um composto que é um precursor de droga que, na administração a umindivíduo, passa pela conversão química por processos químicos ou metabó-licos para produzir um composto da Fórmula I ou um sal e/ou solvato deste.Uma descrição de pró-fármacos é fornecido em T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series,e em Veículos Bioreversíveis em Drug Design, ed. Edward B. Roche1 Ameri-can Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contém um grupofuncional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um ésterformado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com umgrupo tal como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di (C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila, e similar(es).
Similarmente, se um composto da Fórmula (I) contémum grupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substi-tuição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como,por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((C1-C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, (C1-C6)alcanoíla, □-amino(C1-C4)alcanila, arilacila e d-aminoacila, ou □-aminoacil-D-aminoacila,onde cadagrupo D-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidosde ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)alquil)2 ou glicosila (o radi-cal resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de umcarboidrato), e similar(es).
Se um composto da Fórmula (I) incorpora um grupo funcionalamina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo dehidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde ReR' são cada qual inde-pendentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila éum Oaminoacila natural ou □-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em queY1 é H, (CrC6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila eY3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N—ou di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5é mono-N— ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirroli-din-1-ila, e similar(es).
"Solvato" significa uma associação física de um compostodesta invenção com uma ou mais moléculas solventes. Esta associação físi-ca envolve variar graus de ligações covalentes e iônicas, incluindo ligaçãode hidrogênio. Em certos exemplos o solvato será capaz de isolamento, porexemplo quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na tre-liça cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange igualmente solvatos iso-láveis e em fase de solução. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequa-dos incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato emque a molécula solvente é H2O.
"Quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efi-caz" significa descrever uma quantidade do composto ou uma composiçãode uma presente invenção efetiva na inibição de TACE, produção de TNF-a,MMPs, ADAMS ou qualquer combinação destes e desse modo produzir oefeito preventivo, inibitório, de melhora ou terapêutico desejado.
Os compostos da Fórmula I podem formar sais que tambémincluem-se nesta invenção. Com referência a um composto da Fórmula I a-nexa é entendido incluir referência aos sais deste, a não ser que de outromodo indicado. O termo "sais", como empregado aqui, denota sais acídicosformados com ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, bem como sais básicosformados com bases orgânicas e/ou inorgânicas. Além disso, quando umcomposto da Fórmula I contém igualmente uma porção básica, tal como,porém não limitado a uma piridina ou imidazol, e uma porção acídica, talcomo, porém não limitado a um ácido carboxílico, zuitterions ("sais internos")pode ser formado e é incluído dentro do termo"sais" como empregado aqui.Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente acei-táveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Os sais doscompostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo-se umcomposto da fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como umaquantidade equivalente, em um meio tal como um no qual o sal precipite ouem um meio aquoso seguido por liofilização.
Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos,ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos,citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloretos, hidrobrome-tos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfona-tos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecido como tosila-tos,) θ similares. Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considera-dos adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de com-postos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl eoutros, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Se-Iection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outros, Journal ofPharmaceutieal Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson e outros, The Practice of Medi-cinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova York; e em The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. sobre seu site da web). Es-tas descrições são incorporadas aqui por referência a eles.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais demetal de álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcali-no-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas(por exemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, aminas de t-butila, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Os gru-pos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes taiscomo haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos de metila, etila, e buti-la, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimeti-la, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos de deci-la, laurila, e estearila, brometos e iodetos), haletos de aralquiia (por exemplobrometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos tais sais de ácido e sais de base são destinados sersais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos ossais de base e ácido são considerados equivalentes às formas livres doscompostos correspondentes para os propósitos da invenção.
Os compostos da fórmula I, e sais, solvatos e pró-fármacosdestes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éterde imino ou amida). Todas as tais formas tautoméricas são contempladasaqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométri-cos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aque-les dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos bem como os sais esolvatos das pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aoscarbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméri-cas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), for-mas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempla-das dentro do escopo desta invenção, como são isômeros posicionais (taiscomo, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuaisdos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente li-vres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como ra-cematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros.Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou Rcomo definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O emprego dos termos"sal", "solvato" "pró-fármaco" e similares, é destinado igualmente aplicar aosal, solvato e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros,tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compos-tos inventivos.
As formas polimórficas dos compostos da Fórmula I, e ossais, solvatos e pró-fármacos dos compostos da Fórmula I, são destinadosestar inclusos na presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção possuem proprie-dades farmacológicas; em particular, os compostos da Fórmula I podem serinibidores da atividade de TACE, agruanase, TNF-α e/ou MMP.
Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farma-cêutica compreendendo como um ingrediente ativo pelo menos um compos-to da fórmula 1.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição far-macêutica da fórmula 1 adicionalmente compreendendo pelo menos um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratardistúrbios associados com TACE, agruanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ouqualquer combinação destes, o referido método compreendendo administrara um paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farmacêu-tica que compreende quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto da fórmula 1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um emprego de umcomposto da fórmula 1 para a fabricação de um medicamento para tratardistúrbios associados com TACE, agruanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ouqualquer combinação destes.
Os compostos da fórmula I podem ter atividade antiinflama-tória e/ou atividade imunomoduladora e podem ser úteis no tratamento dedoenças incluindo porém não limitado a choque séptico, choque hemodinâ-mico, síndrome de sepse, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malária, in-fecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congesti-va, doenças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto, cânceres tais como Iin-foma de célula T cutâneo, doença envolvendo angiogênese, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias da pele, doenças do intestino inflamatória,tais como Doença de Crohn e colite, OA e RA1 espondilite anquilosante, artri-te psoriática, doença de Still de adulto, ureíte, granulomatose de Wegener,doença de Behcehe1 síndrome de Sjogren1 sarcoidose, polimiosite, derma-tomiosite, esclerose múltipla, ciática, síndrome de dor regional complexa,dano de radiação, dano alveolar hiperóxico, doença periodontal, HIV1 diabe-tes melito não-insulino-dependente, lúpus eritematoso sistêmico, glaucoma,sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doençaretinal, escleroderma, osteoporose, isquemia renal, infarto do miocárdio, aci-dente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefri-te, alveolite fibrosante criptogênica, psoríase, rejeição ao transplante, derma-tite atópica, vasculite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução das vias aé-reas reversível, síndrome da angústia respiratória do adulto, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD) e/ou bronquite.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de prepa-rar uma composição farmacêutica para tratar os distúrbios associados comTACE, agruanase, TNF-α, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação destes, oreferido método compreendendo introduzir por contato íntimo pelo menosum composto da fórmula 1 e pelo menos um veículo farmaceuticamente a-ceitável.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da fór-mula (I) exibindo atividade inibitória de TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs ouqualquer combinação destes, incluindo enantiômeros, estereoisômeros etautômeros do referido composto, e sais farmaceuticamente aceitáveis ousolvatos do referido composto, o referido composto sendo selecionado doscompostos das estruturas listadas na Tabela 1001 apresentada acima.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição far-macêutica para tratar distúrbios associados com TACE, agruanase, TNF-a,MMP, ADAM ou qualquer combinação destes em um indivíduo compreen-dendo, administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da fór-mula 1 na forma purificada.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trataruma condição ou doença mediada por TACE, MMPs, TNF-α, agruanase, ouqualquer combinação destes em um indivíduo compreendendo: administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato,éster ou isômero farmaceuticamente aceitável destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trataruma condição ou doença selecionada do grupo consistindo em artrite reuma-tóide, osteoartrite, periodontite, gengivite, ulceração córnea, crescimento detumor sólido e invasão de tumor por metástases secundárias, glaucoma ne-ovascular, doença do intestino inflamatório, esclerose múltipla e psoríase emum indivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade detal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto da fórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceutica-mente aceitável destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trataruma condição ou doença selecionada do grupo consistindo em febre, condi-ções cardiovasculares, hemorragia, coagulação, caquexia, anorexia, alcoo-lismo, resposta de fase aguda, infecção aguda, choque, reação de enxertoversus hospedeiro, doença auto-imune e infecção de HIV em um indivíduocompreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamentouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dafórmula (I) ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitáveldestes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trataruma condição ou doença selecionada do grupo consistindo em choque sép-tico, choque hemodinâmico, síndrome de sepse, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiên-cia cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto,cânceres tais como Iinfoma de célula T cutâneo, doenças envolvendo angio-gênese, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias da pele, doenças dointestino inflamatória, tais como Doença de Crohn e colite, osteoartrite ouartrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Stillde adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, doença de Behcehe, síndro-me de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múltipla,ciática, síndrome de dor regional complexa, dano de radiação, dano alveolarhiperóxico, doença periodontal, HIV, diabetes melito não dependente de in-sulina, lúpus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibrose pulmonaridiopática, displasia broncopulmonar, doença retinal, escleroderma, osteopo-rose, isquemia renal, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, is-quemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, alveolite fibrosante crip-togênica, psoríase, rejeição ao transplante, dermatite atópica, vasculite, a-lergia, rinite alérgica sazonal, obstrução das vias aéreas reversível, síndromeda angústia respiratória do adulto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD) e bronquite em um indivíduo compreendendo administrar ao indiví-duo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, éster,ou isômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com COPD1 compreendendo: administrar aoindivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com artrite reumatóide, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com doença de Crohn, compreendendo: ad-ministrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com psoríase, compreendendo: administrarao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato, éster, ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com espondilite ancilosante, compreenden-do: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com ciática, compreendendo: administrar aoindivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com síndrome de dor regional complexa,compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamentouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto daFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou isôme-ro deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com artrite psoriática, compreendendo: ad-ministrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou isômero deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença associada com esclerose múltipla, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero deste, em combi-nação com o composto selecionado do grupo consistindo em Avonex®, Be-taseron, Copaxona ou outros compostos indicados para o tratamento de es-clerose múltipla.
Adicionalmente, um composto da presente invenção pode serco-administrado ou empregado em combinação com fármacos anti-reumáticos de modificação de doença (DMARDS) tais como metotrexato,azatioprina, leflunomida, pencilinamina, sais de ouro, micofenolato mofetila,ciclofosfamida e outros fármacos similares. Eles podem também ser co-administrados com ou empregados em combinação com fármacos antiinfla-matórios não-esteroidais (NSAIDs) tais como piroxicam, naproxen, indome-tacina, ibuprofen e similar(es); inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 taiscomo Vioxx® e Celebrex®; imunossupressivos tais como esteróides, ciclos-porina, Tacrolimus, rapamicina e similar(es); modificadores de resposta bio-lógica (BRMs) tais como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de antiadesão e similar(es); e outros a-gentes antiinflamatórios tais como inibidores de p38 cinase, inibidores dePDE4, outros inibidores de TACE quimicamente diferentes, antagonistas dereceptor de quimiocina, Talidomida e outros inibidores de molécula pequenade produção de citocina pró-inflamatória.Também, um composto da presente invenção pode ser co-administrado ou empregado em combinação com um antagonista de H1 pa-ra o tratamento de rinite alérgica periódica e/ou asma. Antagonistas de H1adequados podem ser, por exemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, ou Zyr-tec®.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença mediada por TACE, MMPs, TNF-α, agruanase, ou qual-quer combinação destes em um indivíduo compreendendo: administrar aoindivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato ou isômero deste em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um medicamento sele-cionado do grupo consistindo em fármacos anti-reumáticos modificadores dedoença (DMARDS), NSAIDs, inibidores de COX-2, inibidores de COX-1, i-munossupressivos, modificadores de resposta biológica (BRMs), agentesantiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatóide,osteoartrite, periodontite, gingivite, ulceração corneal, invasão de tumor ecrescimento de tumor sólido por metastases secundárias, glaucoma neovas-cular, doença do intestino inflamatória, esclerose múltipla e psoríase em umindivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,éster, ou isômero deste em combinação com uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consis-tindo em inibidores de DMARDS, NSAIDs, COX-2, inibidores de COX-1, i-munossupressivos, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar umacondição ou doença selecionada do grupo consistindo em choque séptico,choque hemodinâmico, síndrome de sepse, dano de reperfusão pós-isquêmico, malária, infecção microbacteriana, meningite, psoríase, insufici-ência cardíaca congestiva, doenças fibróticas, caquexia, rejeição a enxerto,cânceres tais como Iinfoma de célula T cutâneo, doenças envolvendo angio-gênese, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias da pele, doenças dointestino inflamatório tais como doença de Crohn e colite, osteo e artritereumatóide, espondilite ancilosante, artrite psoriática, doença de Still adulta,ureíte, granulomatose de Wegener, doença de Behcehe, síndrome de Sjo-gren, sarcoidose, polimiosite, dermatomiosite, esclerose múltipla, esciática,síndrome da dor regional complexa, dano de radiação, lesão alveolar hiperó-xica, doença periodontal, HIV, diabetes melito não dependente de insulina,lúpus eritematoso sistêmico, glaucoma, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopá-tica, displasia broncopulmonar, doença retinal, escleroderma, osteoporose,isquemia renal, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemiacerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite, aveolite fibrosante criptogênica,psoríase, rejeição a transplante, dermatite atópica, vasculite, alergia, rinitealérgica sazonal, obstrução das vias aéreas reversível, síndrome de distres-se respiratória adulta, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ebronquite em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, éster ou isômero deste em combinação com uma quantidade tera-peuticamente eficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupoconsistindo em inibidores de DMARDS, NSAIDs, COX-2, inibidores de COX-1, imunossupressivos, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar RAcompreendendo administrar um composto da fórmula I em combinação como composto selecionado da classe consistindo em um inibidor de COX-2, porexemplo, Celebrex® ou Vioxx®; um inibidor de COX-1, por exemplo Felde-ne®; um imunossupressivo, por exemplo metotrexato ou ciclosporina; umesteróide, por exemplo, Ometasona; e composto anti-TNF-D, por exemploEnbrel® ou Remicade®; um inibidor de PDE IV, ou outras classes de com-postos indicados para o tratamento de RA.Em outro aspecto, a invenção fornece um método paratratar esclerose múltipla compreendendo administrar um composto da fórmu-la (I) em combinação com o composto selecionado do grupo consistindo emAvonex®, Betaseron, Copaxona ou outros compostos indicados para o tra-tamento de esclerose múltipla.
A atividade de TACE é determinada por um ensaio cinéticomensurando-se a taxa de aumento na intensidade fluorescente gerada porclivagem catalizada por TACE de um substrato de peptídeo internamenteinterrompido bruscamente interrompido bruscamente (SPDL-3). O domíniocatalítico purificado de TACE humano recombinante (rhTACEc, Resíduo 215a 477 com duas mutações (S266A e N452Q) e uma fila de 6xHis) é empre-gado no ensaio. É purificado do sistema de expressão de células de baculo-vírus/Hi5 empregando-se cromatografia de afinidade. O substrato SPDL-3 éum peptídeo internamente (MCA-Pro-Leu-Ala-GIn-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), com sua seqüência derivada do sítio de clivagem pro-TNFa.MCA é (7-Metoxicoumarin-4-il)acetila. Dpa é N-3-(2,4-Dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionila.
Uma mistura de ensaio de 50 μΙ contém 20 mM de HEPES, pH 7,3, 5 mM de CaCI2, 100 μΜ de ZnCI2, 2 % de DMSO, 0,04% de Metilcelulo-se, 30 μΜ de SPDL-3, 70 pM rhTACEc e um composto teste. RhTACEc épré-incubado com o composto teste durante 90 minutos a 25 0C. A reação éiniciada por adição do substrato. A intensidade fluorescente (excitação a 320nm, emissão a 405 nm) foi medida a cada 45 segundos durante 30 minutosempregando-se um fluoroespectrômetro (GEMINI XS, Molecular Devices). Ataxa de reação enzimática é mostrada como Unidades por segundo. O efeitode um composto teste é mostrado como % da atividade de TACE na ausên-cia do composto.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo po-dem ser em uma forma adequada para o emprego oral, por exemplo, comocomprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pósdispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Ascomposições destinadas para o emprego oral podem ser preparadas de a-cordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de com-posições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agen-tes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavo-rizantes, agentes de coloração, e agentes conservantes a fim de fornecerpreparações saborosas e farmaceuticamente distintas. Os comprimidos con-têm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não-tóxicos farmaceuti-camente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos.
Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tal como carbo-nato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato desódio; agentes desintegrantes e de granulação, por exemplo, amido de mi-lho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ouacácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou revestidospor técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tratogastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante umperíodo maior. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoes-tearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles po-dem também ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes U.S. nos4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticososmóticos para liberação controlada.
O termo composição farmacêutica é também pretendido abran-ger igualmente a composição de massa e as unidades de dosagem individu-ais compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farma-ceuticamente ativos tal como, por exemplo, um composto da presente inven-ção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionaisdescritos aqui, junto com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos.
A composição de massa e cada unidade de dosagem individual contémquantidades fixas dos supracitados "mais do que um agentes farmaceutica-mente ativos ". A composição de massa é o material que ainda não foi for-mado em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagem ilus-trativa é uma unidade de dosagem oral tais como comprimidos, pílulas e si-milar(es). Similarmente, o método descrito aqui de tratar um paciente admi-nistrando-se uma composição farmacêutica da presente invenção é tambémdestinado abranger a administração da composição de massa supracitada eunidades de dosagem individual.
As formulações para emprego oral podem também ser apresen-tadas como cápsulas de gelatina dura onde os ingredientes ativos são mistu-rados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfa-to de cálcio ou caulim, ou cápsulas de gelatina macia onde no ingredienteativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen-doim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em misturacom excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes umectantes ou dis-persantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, Ieci-tina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gra-xos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensaçãode óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, hep-tadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como mo-nooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexi-tol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitan. As suspensões aquo-sas podem também conter um ou mais preservativos, por exemplo, etil ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou maisagentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose,sacarina ou aspartame.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim,azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafi-na líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessa-mento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agen-tes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizan-tes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa.Estas composições podem ser apresentadas pela adição de um antioxidantetal como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água fornece o ingrediente ativo emmistura com um agente umectante ou dispersante, agente de suspensão eum ou mais preservativos. Agentes umectantes ou dispersantes adequadose agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já acima mencio-nados. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizan-tes e de coloração, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, porexemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes ade-quados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, Ieci-tina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo, sorbitan monooleato, e produtos de condensação dosreferidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato depolioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes ado-çantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan-tes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formu-lações podem também conter um demulcente, um conservante e agentesflavorizantes e de coloração.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de umasuspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com o conhecimento na técnica empregando-se aque-les agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspen-são que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril pode tam-bém ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou dilu-ente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma soluçãoem 1,3-butano diol. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem serempregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódioisotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente emprega-dos como um meio de suspensão ou solvente. Para este propósito qualqueróleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéti-cos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encontram emprego napreparação de injetáveis.
Os compostos da invenção podem também ser administradosna forma de supositórios para administração retal do fármaco. As composi-ções podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipientenão-irritante adequado que é sólido em temperaturas normais, porém líquidona temperatura retal e portanto derreterá no reto para liberar o fármaco. Taismateriais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para o emprego tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções oususpensões, etc., contendo os compostos da invenção são empregados.(Para os propósitos deste pedido, a aplicação tópica deve incluir anti-sépticobucais e gargarejos).
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma intranasal por meio de emprego tópico de veículos intranasais ade-quados, ou por meio de rotinas transdérmicas, empregando-se aquelas for-mas de emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aqueles ver-sados na técnica. Para ser administrado na forma de sistema de liberaçãotransdérmico, a administração de dosagem será, claro, contínua em vez deintermitente durante todo o regime de dosagem. Os compostos da presenteinvenção podem também ser liberados como um supositório empregando-sebases tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hi-drogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares eésteres de ácido graxo de polietileno glicol.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente in-venção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindotipo, espécie, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade dacondição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal e hepáticado paciente; e o composto particular deste empregado. Um médico ou vete-rinário versado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficazdo fármaco requerido para prevenir, combater, impedir ou inverter o progres-so da condição. A precisão ideal na obtenção de concentração de fármacodentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime combase nos cinéticos da disponibilidade de fármaco para alvejar os sítios. Istoenvolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de umfármaco. Preferivelmente, as doses do composto da Fórmula I úteis no mé-todo da presente invenção variam de 0,01 a 1000 mg por dia. Mais preferi-velmente, a variação de dosagem de 0,1 a 1000 mg/dia. Mais preferivelmen-te, variação de dosagem de 0,1 a 500 mg/dia. Para administração oral, ascomposições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos con-tendo de 0,01 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 e 500 miligramas doingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a sertratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida em umnível de dosagem de cerca de 0,0002 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de pesocorporal por dia. A variação é mais particularmente de cerca de 0,001 mg/kga 1 mg/kg de peso corporal por dia.
Vantajosamente, o agente ativo da presente invenção pode seradministrado em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada comos materiais de veículo para produzir a forma de dosagem única variará de-pendendo do hospedeiro tratado e o método particular de administração.
Será entendido, entretanto, que o nível de dose específica paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluin-do a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração,rotina ou administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a seve-ridade da doença particular passando por terapia.
Os compostos da invenção podem ser produzidos por processosconhecidos por aqueles versados na técnica e como mostrado nos esque-mas de reação seguintes e nas preparações e exemplos descritos abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes abreviações podem ser empregadas nos procedimen-tos e esquemas:
ACN AcetonitrilaAcOH Ácido acéticoAq Aquoso
BOC tert-ButoxicarbonilaBOC2O BOC AnidridoC Grau CelsiusCBZCI Cloroformiato de benzilaDBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enoDCM DiclorometanoDEAD Dietil azodicarboxilato(DHQ)2PHAL Hidroquinina 1,4-ftalazinadiila diéterDIAD DiisopropilazodicarboxilatoDIPEA DiisopropiletilaminaDMA N1N-DimetiIacetamidaDMAP 4-DimetilaminopiridinaDME DimetoxietanoDMF DimetilformamidaDMPU 1 ,S-Dimetil-SAõ.e-tetraidro^O h)-pirimidinonaDMSO Dimetil sulfóxidoEDCI Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaEl lonização de elétronEq EquivalentesEtOAc Acetato de etilaEtOH Etanolg gramash horahr hora1H prótonHATU N,N,N',N'-Tetrametil-0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)Urônio hexafluoro-fosfato
Hex hexanos
HOBT 1-HidroxibenzotriazoI
HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
LAH Hidreto de lítio alumínio
LDA diísopropílamida de lítio
M Molar
mmol milimolar
mCPBA ácido mete-Cloroperoxibenzóico
Me Metila
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
min Minutos
mg Miligramas
MHZ Megahertz
mL Mililitro
MPLC Cromatografia líquida de pressão média
RMN Ressonância Magnética Nuclear
MS Espectroscopia de Massa
NBS N-Bromossuccinimida
NMM N-Metilmorfolina
NMP 1-metil-2-pirrolidona
ON Durante a noite
PCC Clorocromato de piridínio
PTLC Cromatografia de camada fina preparativa
PyBrOP Hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino-fosfônio
Pyr Piridina
RT Temperatura ambiente
sgc Cromatogradia em sílica-gel 60
tBOC tert-Butoxicarbonila
TACE Enzima de conversão de TNF-alfaTEA Trietilamina
TFA Ácido Trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia de camada fina
Exemplo 300A
Parte A:
Composto 300 (20,0 g, 81,61 mmols), trimetilboroxina (13,36 mL, 97,93mmols), Pd(dppf)CI2 (1,0 g, 1,36 mmols), dioxano (350 mL), água (50 mL), ecarbonato de césio (22,5 g, 163 mmols) foram agitados a 1100C (banho deóleo) sob nitrogênio durante 16 horas. Após resfriar, o sólido foi removidopor filtragem. A solução foi concentrada e purificada por sgc (10:1 EtO-Ac/hexanos) para fornecer 301 (12,1 g, 80%).Parte B:
Composto 301 (4,4 g, 24,2 mmols) foi dissolvido em tetracloreto de carbono(80 mL) e N-bromossuccinimida (4,48 g, 24,2 mmols) e peróxido de benzoíla(276 mg, 1,13 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada aorefluxo durante 3 horas e em seguida os sólidos foram filtrados e lavadoscom éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, se-cadas sobre sulfato de sódio, e concentradas para fornecer o produto dese-jado 302 (6,1 g, 98%).Parte C:
Composto 302 (32,0 g, 124,0 mmols) foi dissolvido em 7 M deamônia em MeOH (150 mL) e agitado em um frasco de pressão selado a60gC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e agi-tado durante 30 minutos. Os sólidos foram filtrados e dissolvidos em cloretode metileno. O cloreto de metileno foi lavado com água, secado sobre sulfatode sódio, e concentrado para fornecer o produto desejado 303 (13,5 g, 67%).Parte D:
Composto 303 (2,2 g, 13,4 mmols) foi dissolvido em THF (250mL) e DMPU (40 ml_). t-butóxido de sódio (1,55 g, 16,13 mmols) foi adicio-nado e agitado durante 5 horas. Clorometilpivalato (3,0 mL, 20,1 mmols) foiadicionado gota a gota e agitado durante a noite. A reação foi interrompidabruscamente com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de eti-la. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água,salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação porcromatografia de coluna (SiO2, 25% de acetato de etila/hexanos) forneceu oproduto desejado 304 (2,5 g, 67%).
Parte E:
Composto 304 (288 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5mL) e resfriado em um banho gelado. Bromotrimetilsilano (0,3 mL, 2,08mmols) foi adicionado gota a gota e agitado no banho gelado durante 30 mi-nutos seguido por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foiconcentrada e re-dissolvida em cloreto de metileno (2 mL). Hexanos (8 mL)foi adicionado e os sólidos foram filtrados para fornecer o produto desejado305 (218 mg, 83%).
Exemplo 300B
<formula>formula see original document page 121</formula>
Parte A:
O Composto 307 foi preparado do composto 306 empregando-se o procedimento encontrado em Tetrahedron 1975, 31, 863-866.
Parte B:
O Composto 308 foi preparado do composto 307 empregando-se o procedimento encontrado em J. Med. Chem. 1981, 24, 16-20. HPLC-MS tR = 1,839 minuto (ELSD); massa calculada para fórmula Ci0H17NO4Si243,09, observado LCMS m/z 244,1 (M+H).Parte C:
Diisopropilamina (0,80 mL, 5,8 mmols) e HMPA (2,3 mL) foramdissolvidos em THF (10 mL) e resfriados a -78°C. Uma solução de n-BuLi(2,5 M, 2,0 mL, 5 mmols) foi adicionado à reação gota a gota e agitada du-rante 20 minutos. O Composto 308 (425 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido emTHF (5 mL) e adicionado gota a gota. Após 20 minutos, o composto 305(470 mg, 1,83 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota e a reaçãofoi agitada durante 2 horas na mesma temperatura. Solução de cloreto deamônio saturado foi adicionado vagarosamente e a reação foi deixada aque-cer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmou-ra, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. A purificação por croma-tografia de coluna (SiO2, 33% de acetato de etila /hexanos para 50% de ace-tato de etila /hexanos) forneceu o produto desejado 309 (0,360 g, 52%). H-PLC-MS tR = 1,904 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC20H26N2O6Si 418,15, observado LCMS m/z 419,2 (M+H).
Parte D:
O Composto 309 (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em THF (5mL) e resfriado a 0°C. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 0,3 mL, 0,3mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio satura-do, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer ocomposto 310 (70 mg, 88%). O produto foi empregado sem purificação.
Parte E:
O Composto 310 (627 mg, 1,87 mmol) foi combinado com 3-iodopiridina (561 mg, 2,8 mmols), Pd(dppf)CI2 (76 mg, 0,093 mmol), X-PHOS(88 mg, 0,186 mmol), piperidina (321 mg, 3,74 mmols) em acetonitrilo (20mL) e agitado durante a noite a 80QC. A mistura reacional foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada. A purificação por cromatografia decoluna (SiO2, acetato de etila para 2% de metanol/acetato de etila) forneceuo produto desejado 311 (0,630 g, 80%). HPLC-MS tR = 1,389 minuto (UV254nm); massa calculada para a fórmula C22H2IN3O6 423,14, observado LCMSm/z 424,1 (M+H).
Parte F:
O Composto 311 (60 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 7 M deamônia em solução de metanol (5 mL) e agitado em um tubo de pressãoselado a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatu-ra ambiente e concentrada. A trituração com acetato de etila forneceu o pro-duto desejado 312 (49,5 mg, 93%). HPLC-MS tR = 1,086 minuto (UV254 „m);massa calculada para a fórmula C20H16N4O4 376,11, observado LCMS m/z377,0 (M+H).
Exemplo 300C
<formula>formula see original document page 123</formula>
Parte A:
O Composto 313 foi preparado empregando-se o procedimentoencontrado em J. Org. Chem. 1990, 55, 4657-4663.
Parte B:
O Composto 314 foi preparado empregando-se um procedimen-to encontrado na Parte C do Exemplo 300B.
Parte C:
O Composto 314 (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 7 M deamônia em solução de metanol (5 mL) e agitado em um tubo de pressãoselado a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatu-ra ambiente e concentrada. A trituração com acetato de etila forneceu o pro-duto desejado (57 mg, 63%). HPLC-MS tR = 1,533 minuto (UV254 „m); massacalculada para a fórmula C2IH16N3O4F 393,1, observado LCMS m/z 394,1(M+H).
Exemplo 400:
<formula>formula see original document page 124</formula>
Parte A:
Monoidrato de ácido glioxílico (20,0 g, 218 mmols) e carbamatode metila (16,3 g, 218 mmols) foram dissolvidos em dietil éter (200 ml_) eagitado durante a noite. Os sólidos foram filtrados para fornecer o produtodesejado 306B (32,0 g, 98%).
Parte B:
O Composto 306B (32,0 g, 214 mmols) foi dissolvido em MeOH(200 mL) e resfriado em um banho gelado. Ácido sulfúrico concentrado (8mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante a noite. A mis-tura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada parafornecer o composto 306C que foi empregado sem purificação (27,0 g, 71%).
Parte C:
O Composto 306C (27,0 g, 152 mmols) foi dissolvido em tetra-cloreto de carbono (700 mL). Pentacloreto de fósforo (50 g, 240 mmols) foiadicionado e a suspensão foi agitada durante 18 horas (a solução tornou-seclara durante o tempo). O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi agitado em éter de petróleo (500 mL) durante a noite. Os sólidosforam filtrados para fornecer o composto 307 sem nenhuma necessidade depurificação (26,5 g, 96%). A etapa de trituração foi repetida se a produção demassa foi também elevada.
Parte D:
O Composto 307 (15,0 g, 82,7 mmols) foi dissolvido em cloretode metileno (140 mL) e resfriado em um banho gelado.Bis(trimetilsilil)acetileno (15,0 g, 88,2 mmols) foi adicionado em cloreto demetileno (20 mL). Cloreto de alumínio recentemente moído (11,0 g, 82,7mmols) foi adicionado em porções durante 20 minutos. A mistura reacionalfoi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente e agitada du-rante a noite. A reação foi resfriada em um banho gelado e vagarosamenteinterrompida bruscamente com água. A camada orgânica foi lavada váriasvezes com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foitriturado /recristalizado de hexanos para fornecer o produto desejado 308(14,8 g, 69%). HPLC-MS tR = 1,84 minuto (ELSD); massa calculada para afórmula C10H17NO4Si 243,09, observado LCMS m/z 244,1 (M+H).
Parte E: Parte ε
O Composto 308 (24,0 g, 98,7 mmols) e o composto 305 (25,1 g,99,0 mmols) foram dissolvidos em THF (300 mL) e resfriado à -78eC. Umasolução a 1M de LiHMDS (198 mL, 198 mmols) foi adicionado gota a gotadurante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. Solu-ção de cloreto de amônio saturada foi adicionado vagarosamente e a reaçãofoi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. A purifica-ção por cromatografia de coluna (SiO2, 33% de acetato de etila /hexanospara 50% de acetato de etila /hexanos) forneceu o produto desejado 309(26,0 g, 63%). HPLC-MS tR = 1,90 minuto (UV254 nm); massa calculada para afórmula C20H26N2O6Si 418,15, observado LCMS m/z 419,2 (M+H).
A síntese para o composto 305 foi descrita no Exemplo 300A.
Parte F:Os dois isômeros foram separados empregando-se uma colunaOD quiral. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois picos foramseparados empregando-se uma mistura de solvente de 85% de hexa-nos/etanol. O segundo isômero foi o composto desejado 309B (400 mg,80%).
Parte G:
O Composto 309B (8,0 g, 19,1 mmols) foi dissolvido em THF(250 mL) e resfriado a 0°C. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 22,9mL, 22,9 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 1hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetatode etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de só-dio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada parafornecer o composto 400 (5,8 g, 88%). O produto foi empregado sem purifi-cação.
Parte H:
O Composto 400 (500 mg, 1,45 mmol) foi combinado com 3-iodopiridina (434 mg, 2,16 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (50 mg, 0,072 mmol), Cul(14 mg, 0,072 mmol), diisopropilamina (0,4 mL, 2,9 mmols) em DMF (5 mL)e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foidiluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água,salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação porcromatografia de coluna (SiO2, acetato de etila para 2% de metanol/acetatode etila) forneceu o produto desejado 400A (0,520 g, 84%). HPLC-MS tR =1,39 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C22H2IN3O6 423,14,observado LCMS m/z 424,1 (M+H).
Parte I:
O Composto 400A (480 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido em 7 M desolução de amônia (5 mL) e agitado em um tubo de pressão selado a 90°Cdurante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada. O resíduo foi tratado com 1M de HCI (2 mL) e em seguida dilu-ído com acetonitrila (10 mL) e água (3 mL). O solvente foi removido por Iiofi-lização para fornecer o composto 400B como o sal de HCI (437,4 mg, 93%).HPLC-MS tR = 1,09 minuto (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC20Hi6N4O4 376,11, observado LCMS m/z 377,0 (M+H).
Exemplo 401:
<formula>formula see original document page 127</formula>
Parte A:
O Composto 309B (1,26 g, 3,0 mmols) em 7 M de amônia emmetanol (20 mL) foi aquecido a 85°C em um frasco de pressão durante anoite. A mistura reacional foi concentrada para fornecer 401 (900 mg, 100%)que foi empregado sem outra purificação. HPLC-MS ír = 1,00 minuto (UV254nm); massa calculada para a fórmula Ci5Hi3N3O4 299,09, observado LCMSm/z 300,1 (M+H).
Exemplo 402.
<formula>formula see original document page 127</formula>
Parte A:
A 6-bromoindazol (402A) (5,0 g, 25,4 mmols) em THF (50 mL)foi adicionado hidreto de sódio (95%, 672 mg, 26,6 mmols) com resfriamentopor banho gelado. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Iodeto de metila(6,36 mL, 102 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A misturareacional foi interrompida bruscamente com solução de cloreto de amônio eas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna(SiO2, gradiente de acetato de etila/hexano) forneceu 1 -metil-6-bromoindazol(402B) (2,71 g, 51%) como um óleo amarelo e 2-metil-6-bromoindazol(402C) (2,28 g, 43%) como um sólido cristalino amarelo.
402B: HPLC-MS ír = 1,69 minuto (UV2S4 nm); massa calculada para a fórmulaC8H7BrN2 209,98, observado LCMS m/z 211,0 (M+H).
402C: HPLC-MS tR = 1,54 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC8H7BrN2 209,98, observado LCMS m/z 211,0 (M+H).Exemplo 403:
<formula>formula see original document page 128</formula>
Parte A:
Empregando-se um procedimento descrito no Exemplo 402403B (53%) e 403C (39%) foram preparados.
403B: HPLC-MS tR = 1,69 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC8H7BrN2 209,98, observado LCMS m/z 211,0 (M+H).
403C: HPLC-MS tR = 1,46 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC8H7BrN2 209,98, observado LCMS m/z 211,0 (M+H).
Exemplo 409:
<formula>formula see original document page 128</formula>
Parte A:
O Composto 409 (545 mg, 2,3 mmols) foi combinado com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (526 mg, 2,53mmols), PdCI2dppf.CH2CI2 (94 mg, 0,11 mmol) e K3PO4 (1,46 g, 6,9 mmols)em 1,4-dioxano (10 mL) e aquecido durante a noite a 80°C. A mistura rea-cional foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celita. O filtradoorgânico foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (SiO2,50% a 80% de acetato de etila/hexano para acetato de etila) para fornecer oproduto desejado 409A (0,250 g, 46%) como um sólido amarelo. HPLC-MStR = 1,24 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula CgH8BrN3 236,99,observado LCMS m/z 238,1, 240,0 (M+H, Br isótopo).
Parte B:
O Composto 409B foi preparado empregando-se procedimentosdescritos no Exemplo 400, parte Η. A purificação por cromatografia de colu-na (SiO2, acetato de etila para 5% de metanol/acetato de etila) forneceu oproduto desejado 409B (0,1 g, 59%). HPLC-MS tR = 1,38 min (UV254 nm);massa calculada para a fórmula C26H25N5O6 503,18, observado LCMS m/z504,2 (M+H).
Parte C:
O Composto 409C foi preparado empregando-se procedimentosdescritos no Exemplo 400, parte I. A purificação por LC preparativa de fasereversa forneceu o produto desejado 409C (46 mg, 50%). HPLC-MS tR =1,14 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C24H20N6O4 456,15,observado LCMS m/z 457,1 (M+H).
Exemplo 410:
<formula>formula see original document page 129</formula>
Parte A:
De acordo com a modificação de um procedimento por Xue, C-Be outro (WO 2006/004741) uma mistura do composto 410 (1,0 g, 3,52mmols), pirrolidina (0,31 mL, 3,7 mmols), Cul (67 mg, 0,35 mmol), K3PO4(1,57 g, 7,4 mmols) e etileno glicol (0,4 mL, 7,04 mmols) em isopropanol (10mL) foi aquecida a 85°C em um tubo selado durante 60 horas. A mistura re-acional foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celita. O filtradoorgânico foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (SiO2,10% a 30% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado41OA (0,39 g, 49%) como um sólido branco. HPLC-MS tR = 1,26 min (UV254nm); massa calculada para a fórmula C9HnBrN2 226,01, observado LCMSm/z 227,1, 229,1 (M+H, Br isótopo).
Parte B:
O Composto 41OB foi preparado empregando-se procedimentosdescritos no Exemplo 400, parte Η. A purificação por LC preparativa de fasereversa forneceu o produto desejado 410B (54 mg, 24%). HPLC-MS tR =1,11 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C24H23N5O4 445,18,observado LCMS m/z 446,2 (M+H).
Exemplo 412:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Parte A:
O Composto 412 (500 mg, 1,92 mmol) foi dissolvido em cloretode metileno (15 mL) e trietilamina (0,53 mL, 3,84 mmols). Cloridrato de meti-Iamina (186 mg, 2,3 mmols) foi adicionado e a solução foi agitada duranteduas horas. A mistura reacional foi lavada com água e a camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto 412A(430 mg, 77%).
Parte B:
O Composto 412A (430 mg, 1,47 mmol) foi dissolvido em ácidoacético (10 mL) e bromo (0,091 mL, 1,76 mmol) foi adicionado gota a gota. Amistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Osolvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para for-necer o produto desejado (230 mg, 43%). HPLC-MS tR = 1,53 min (UV254 nm);massa calculada para a fórmula C8H7IN2S 290,12, observado LCMS m/z291,0 (M+H).
Parte C:
Ver Exemplo 400, Parte H para procedimento experimental simi-lar. HPLC-MS tR = 1,47 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC25H24N4O6S 508,55, observado LCMS m/z 509,1 (M+H).
Parte D:Ver Exemplo 400, Parte I para procedimento experimental similar.HPLC-MS tR = 1,19 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmulaC23H19N5O4S 461,49, observado LCMS m/z 462,1 (M+H).
Exemplo 413:
Parte A:
O Composto 413 (3,5 g, 20,7 mmols) foi dissolvido em cloreto demetileno (100 mL) e m-CPBA (4,95 g, 28,9 mmols) foi adicionado. A misturareacional foi agitada durante duas horas e em seguida interrompida brusca-mente com carbonato de sódio saturado e agitada durante a noite. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecerum sólido amarelo (3,8 g). O sólido foi colocado sob argônio e anidrido triflu-oroacético (15 mL) foi adicionado vagarosamente. A reação foi agitada du-rante 30 minutos em temperatura ambiente e então refluxada durante 30minutos. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e interrompida brus-camente com bicarbonato de sódio saturado. Cloreto de metileno foi adicio-nado e a camada orgânica foi lavada secada sobre sulfato de sódio e con-centrada. A cromatografia de coluna (2 a 1 acetato de etila/hexanos) forne-ceu o produto desejado (3,0 g, 78%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,65 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,7 (s,2H).
Parte B:
O Composto 413A (500 mg, 2,7 mmols) foi dissolvido em cloretode metileno (5 mL) e resfriado em um banho gelado. Cloreto de tionila (480mg, 4,05 mmols) foi adicionado gota a gota e agitado em temperatura ambi-ente durante 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente com bicarbona-to de sódio saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada para fornecer o produto desejado (510 mg, 92%).
Parte C:
O Composto 413B (255 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em DMF(8 mL) e carbonato de césio (812 mg, 2,5 mmols) e pirrolidina (108 mg, 1,5mmol) adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80QC durante uma hora.A reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produto desejado(250 mg, 81%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,6 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,75 (s,2H), 2,55 (m, 2Η), 1,8 (m, 2H).
Parte D:
O Composto 401 (100 mg, 0,334 mmol), 413C (104 mg, 0,43mmol), Pd(PPh3)2CI2 (15 mg, 0,021 mmol), Cul (8 mg, 0,041 mmol), diiso-propilamina (0,1 mL) e DMF (1 mL) foram agitados durante a noite a 80°C. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi lavado com acetato de etila e água. Oresíduo remanescente foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecero produto desejado (50 mg, 32%). HPLC-MS tR = 0,981 min (UV254 nm); mas-sa calculada para a fórmula C25H25N5O4 459,50, observado LCMS m/z 460,2(M+H).
Exemplo 414:
<formula>formula see original document page 132</formula>
Parte A:
O Composto 414 (1,0 g, 5,46 mmols) foi suspenso em dietiléter(30 mL) e resfriada à -78°C. Isopropóxido de titânio (IV) (1,7 mL, 6,01mmols) foi adicionado gota a gota e agitado durante 5 minutos. Brometo demagnésio de etila (3M em dietiléter, 4,0 mL) foi adicionado gota a gota e agi-tado durante 30 minutos na mesma temperatura e 1 hora em temperaturaambiente. Dieterato de trifluoreto de boro (1,55 g, 10,92 mmols) foi adiciona-do gota a gota e a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi interrom-pida bruscamente com 1M de ácido clorídrico e a camada aquosa foi lavadacom dietil éter. A camada aquosa foi tornada básica (pHs = 10) e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada. A cromatografia de coluna (1:1 hexanos/acetato de etila) forne-ceu o produto desejado (350 mg, 30%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,5 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 1,25 (m,2H), 1,15 (m, 2H).
Parte B:
Ver Exemplo 413, Parte D para experimental similar. HPLC-MS
tR = 0,85 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula C23H21N5O4 431,44,observado LCMS m/z 432,1 (M+H).
Exemplo 555:
Parte A
<formula>formula see original document page 133</formula>
O Composto 555B foi preparado de acordo com a modificaçãode um procedimento descrito em W0-9846609. Uma mistura de 2-hidróxi-4-metilpiridina 555A (1,50 g, 13,7 mmols), iodo (3,68 g, 13,7 mmols) e carbo-nato de sódio (3,06 g, 28,9 mmols) em água (70 mL) foi aquecida a 70°Cdurante a noite. A mistura foi acidificada com HCI concentrado para pH = 3,e o resíduo sólido marrom resultante foi lavado duas vezes com acetato deetila, e em seguida tomado em etanol quente. O sólido que não dissolveu(subproduto de diiodo) foi filtrado, e o filtrado de etanol foi concentrado parafornecer o produto desejado 555B como um sólido branco (0,67 g, 21%);HPLC-MS tR = 1 min (UV254 nm); massa calculada para a fórmula CeHeINO234,95, observado LCMS m/z 236,0.
Exemplo 1039
<formula>formula see original document page 134</formula>
mCPBA (3,49 g, 77%, 15,6 mmols) foi adicionado a uma soluçãogelada do Composto 1039A (1 g, 3,9 mmols) em CH2CI2 (19 mL). A misturareacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e foi agitada durantea noite. A mistura foi diluída com CH2CI2 e foi lavada seqüencialmente combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A solução orgânica foisecada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foipurificado por sgc (0-50% de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer oComposto 1039B (787 mg, 70%).
Etapa 2
Os Compostos 1039B e 400 foram convertidos ao Composto1039 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Exemplo 1055
<formula>formula see original document page 134</formula>
Etapa 1
Uma solução do Composto 1055A (300 mg, 1,28 mmol) em DMF(4,3 mL) foi tratada com carbonato de césio sólido (835 mg, 2,56 mmols) se-guido por iodometano (0,09 mL, 218 mg, 1,54 mmol). A mistura reacional foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foidiluída com EtOAc, em seguida lavada seqüencialmente com água (3x) esalmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04 anidroso, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por sgc (0-50% de gradiente de EtO-Ac-hexanos) para fornecer o Composto 1055B (150 mg).Etapa 2
Os compostos 1055B e 400 foram convertidos no Composto1055 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Os Compostos 1046, 1050, 1057, 1058, e 1059 foram preparadosempregando-se o mesmo procedimento como para o Composto 1055.Exemplo 1061
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa 1
O Composto 1061A (620 mg, 3,02 mmols) foi dissolvido em me-tanol (30 mL) e a solução foi resfriada à 0°C. Boroidreto de sódio sólido (230mg, 6,04 mmols) foi adicionado em porções pequenas. A mistura de reaçãoturva resultante foi agitada a 0°C durante 40 minutos. A reação foi interrom-pida bruscamente por adição gota a gota de ácido acético glacial (0,4 ml_).Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o sólido branco re-sultante foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL). A camada aquosafoi extraída mais uma vez com EtOAc (-25 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas sobre MgSO4anidroso, filtradas, e concentradas para fornecer um óleo incolor. O produtobruto foi purificado por sgc (10-40% de gradiente de EtOAc-hexanos) parafornecer o Composto 1061B (591 mg, 95%) como um óleo incolor claro.Etapa 2
Os Compostos 1061B e 400 foram convertidos no Composto1061 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
O mesmo procedimento foi empregado para a preparação dosCompostos 1075, 1078 e 1079.Exemplo 1070<formula>formula see original document page 136</formula>
HCI (17 mL, 4 M em dioxano, 68 mmols) foi adicionado a umasolução gelada do Composto 1070A em CH2CI2 (27 mL). A mistura reacio-nal foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e em temperatura ambiente duran-te 18 horas. O solvente foi concentrado à secura para fornecer o Composto1070B como um sólido não totalmente branco (1,51 g).
Etapa 2
Os Compostos 1070B e 400 foram convertidos no Composto1070 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Exemplo 1071
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa 1
Bromo puro (1,4 mL, 28 mmols, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota auma solução agitada do Composto 1071A (3,0 g, 26 mmols) em dioxano (8mL) a 0 °C. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com Et2O (50 mL), e foilavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL)e salmoura (-50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, fil-trada, e concentrada. O produto desejado, Composto 1071B, foi separadodo produto bruto por sgc (0-10% de EtOAc-hexanos). Produção: 0,987 g,15% de produção.
Etapa 2
Os compostos 1071B e 400 foram convertidos no Composto1071 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Exemplo 1077
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa 1
Uma solução do Composto 1077A (200 mg, 0,68 mmol) em DMF (3ml_) foi tratada com hidreto de sódio (41 mg, 60% de dispersão em óleo;0,82 mmol) seguido por iodometano (0,05 mL, 117 mmols). A mistura rea-cional foi agitada durante 3 d. A mistura reacional foi diluída com EtOAc elavada seqüencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca-da sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada à secura para fornecer umintermediário (191 mg). Este intermediário foi re-dissolvido em CH2CI2 e tra-tado com solução de HCI (0,78 mL). A solução foi agitada em temperaturaambiente durante a noite, em seguida concentrada para fornecer o produtodesejado (152 mg, 100% de produção (sal de HCI)), o qual foi empregadosem outra purificação.
Etapa 2
Os compostos 1077B e 400 foram convertidos no Composto1077A aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e300B.
Exemplo 1080
<formula>formula see original document page 137</formula>
Bromo puro (0,8 mL, 24 mmols, 0,9 eq) foi adicionado gota a gotadurante -20 minutos a uma solução agitada do Composto 1080A (2,00 g,0,026 mmol) em tetracloreto de carbono (4 mL) a 0 °C. Na conclusão da adi-ção, a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. A misturareacional foi diluída com Et2O (50 mL), e foi lavada seqüencialmente combicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (-50 mL). A faseorgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada. O produ-to desejado 1080B foi purificado por sgc (100% de hexanos, isocrático) parafornecer o Composto 1080B como um líquido incolor claro (1,78 g, 53%)
Etapa 2
Os compostos 1080B e 400 foram convertidos no Composto1080 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Exemplo 1081
<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa 1
Um tubo de pressão contendo uma mistura do composto 1081A (500mg, 2,7 mmols) cloridrato de hidroxilamina (375 mg, 5,40 mmols), e acetatode sódio (443 g, 5,6 mmols) em um etanol absoluto (10 mL) foi aquecido,com agitação, a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi deixada resfriar, apóso que o solvente foi removido. O resíduo foi redissolvido em EtOAc, e foi la-vado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04anidroso, filtrada, e concentrada. O produto foi purificado por PTLC (5% deEtOAc-hexanos) para fornecer o Composto 1081B (504 mg, 93%).
Etapa 2
Os compostos 1081B e 400 foram convertidos no Composto 1081aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Os procedimentos análogos foram empregados para a preparaçãodos compostos 1082,1083,1084,1085,1086,1089,1090, e 1091.Exemplo 1095
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1
Uma solução do Composto 1095A em DMF (2 mL) foi tratada se-qüencialmente com hidreto de sódio (28 mg, 60% de dispersão em óleo,0,70 mmol) e iodometano (0,04 mL, 80 mg, 0,56 mmol). A mistura reacionalfoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi interrom-pida bruscamente com água, diluída com EtOAc, e lavada seqüencialmentecom água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso,filtrada e concentrada para fornecer o composto bruto 1095B (37 mg, 68%),o qual foi empregado sem outra purificação.
Etapa 2
Os Compostos 1095B e 400 foram convertidos no Composto1095 aplicando-se o procedimento descrito para os Exemplos 300A e 300B.
Exemplo 973<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa 1. A uma solução de 973A (320 mg, 1,62 mmol) em CH2Cl2 (10 mL)em temperatura ambiente foi adicionado Et3N (0,45 mL, 3,2 mmols), 973B(375 mg, 1,78 mmol) e DMAP (cat.). Após 30 minutos, o solvente foi removi-do e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 40%de EtOAc/Hexanos) para fornecer 973C (520 mg, 43%).Etapa 2. Composto 400 (100 mg, 0,29 mmol) foi combinado com o composto973C (133 mg, 0,34 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (2,2 mg, 0,003 mmol), Cul (5,5 mg,0,03 mmol), diisopropilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) em DMF (1 mL) e agitadodurante a noite a 85°C. A mistura reacional foi concentrada e o material bru-to foi purificado com placas de TLC (SiO2, 10% de 7N NH3 em meta-nol/CH2CI2) forneceu o produto desejado 973D (20 mg, 15%) e 973E (20 mg,14%).Etapa 3. O composto 973D (20 mg, 0,042 mmol) foi dissolvido em 7 M deNH3 em solução de MeOH (2 mL) e agitado em um tubo de pressão selado a90°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambien-te e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, 10%7N de NH3 em metanol/CH2CI2) forneceu o produto desejado 962 (12 mg, 67%).
Etapa 4. O Composto 973E (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 7 M de so-lução de amônia (2 mL) e agitado em um tubo de pressão selado a 90°Cdurante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada. O resíduo foi purificado com TLC preparativa (SiO2, 10% de 7NNH3 em metanol/CH2CI2) forneceu o produto desejado 973 (12 mg, 60%).
Exemplo 1221
<formula>formula see original document page 141</formula>
O Composto 1221A (1,0 g, 4,22 mmols), ácido ciclopropil borônico(326 mg, 3,80 mmols) e [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (150, 0,21 mmol) em CH3CN(15 mL) foi tratado com carbonato de potássio (5 mL, 5 mmols, 1M em H2O).
A mistura foi submetida a vácuo e recarregado com Nitrogênio três vezes. Amistura reacional foi agitada a 80 0C (banho de óleo) durante 3 dias. Mais[PdCI2(dppf)]CH2CI2 (150 mg) foi adicionado no dia dois. Após resfriar, a ca-mada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (20 mL) uma vez. As ca-madas orgânicas foram combinadas, filtradas através de uma almofada deCelita, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Hexano/EtOAc, 1:0 para 10:1 para 5:1) para fornecer 1221B (280 mg,33,5%)
Exemplo 1250
<formula>formula see original document page 141</formula>O Composto 1250A (5,0 g, 20,3 mmols) foi dissolvido em cloretode tionila (40 mL) e agitado ao refluxo durante duas horas. Após resfriar, clo-reto de tionila foi removido por evaporador giratório. O resíduo foi dissolvidoem CH2CI2 e foi adicionado a NH3-H2O (50 mL concentrado) vagarosamentecom agitação. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água, secadosob vácuo durante a noite para fornecer o Composto 1250B.
Exemplo 1251
<formula>formula see original document page 142</formula>
O Composto 1251A (2,0 g), MeOH (20 mL), e H2SO4 (2mL con-centrado) foram agitados à temperatura ambiente durante três dias. Hexano(50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada por água, secada so-bre Na2SO4, concentrada por evaporador giratório. O produto foi purificadopor sgc (Hexano/EtOAc 10:1) para fornecer o Composto 1251B (1,219 g)
Etapa 2
O Composto 1251B (1,219 g, 5,32 mmols) foi dissolvido em CCI4(30 mL). NBS (947 mg, 5,32 mmols) e peróxido de benzoíla (66 mg, 0,27mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a 85 0C durante 2 horas. Apósresfriar, o sólido foi filtrado e a camada orgânica foi lavada com água (10mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada por evapo-rador giratório, secada sob vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido emNH3-MeOH (7N, 10 mL) e transferido em um frasco de pressão de 75 mL. Asolução foi agitada a 90 0C durante a noite. O produto foi purificado por cro-matografia C18 (CH3CN/água: 5% a 90%, com adição de 0,1% de HCO2H)para fornecer o Composto 1251C (800 mg, 71 %).
Exemplo 1254<formula>formula see original document page 143</formula>
O Composto 1254A (5,0 g, 17,61 mmols), ácido 4-piridina borônico(2,06 g, 16,73 mmols), e Pd(dppf)CI2-CH2Cl2 (644 mg, 0,88 mmol) foram co-locados em um frasco de 500 mL. O frasco foi colocado no vácuo durante 1minuto e em seguida foi carregado com N2. Este processo foi repetido duasvezes. CH3CN (200 mL) e K2CO3 (1M, 100 mL) foram adicionados. A solu-ção foi agitada em 35 0C durante dois dias. Mais Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (400mg) foi adicionado no segundo dia. A camada aquosa foi separada e extraí-da com EtOAc (50 mL) uma vez. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com salmoura (100 mL) e secadas sobre Na2SO4. A solução foiconcentrada e purificada por sgc (Hexano/EtOAc 3:1 para 2:1) para fornecero Composto 1254B (3,1 g, 74,9%).
Exemplo 1256
<formula>formula see original document page 143</formula>
O Composto 1256A (5,00 g, 20,3 mmols), KCN (1,59 g, 24,4 mmols),e (NH4)2CO3 (7,80 g, 81,3 mmols) foram colocados em um frasco de pressãode 150 mL. EtOH (30 mL) e água (30 mL) foram adicionados. O frasco foiselado e agitado a 80 0C com banho de óleo durante a noite. Um sólidobranco surgiu. Após resfriar, 30 mL de água foi adicionado e o sólido foi co-letado por filtragem. O sólido foi lavado por água (20 mL) duas vezes, seca-do sob vácuo a 50 0C for durante a noite para fornecer o Composto 1256B(6,18 g, 96,2%).
Exemplo 1555
<formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula>
O Composto 1555A (1,0 g, 3,16 mmols) foi dissolvido em DMF ani-droso (20 mL). Iodeto de metila (0,236 mL, 3,80 mL) e DIPEA (1,1 mL, 6,32mL) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durantedois dias. Mais iodeto de metila (0,472 mL, 7,6 mL) foi adicionado no diadois. O solvente foi removido por evaporador giratório. O produto foi purifica-do por sgc (Hexano/EtOAc: 3:1 para 1:1) para fornecer o Composto 1555B(766 mg, 73,4%).
Exemplo 1566
<formula>formula see original document page 144</formula>
O Composto 1566A (200 mg, 1,02 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 459 μL, 3,06 mmols) foram dissolvidosem DMF (2 mL) em um frasco de dois gargalos. A mistura foi submetida avácuo e a atmosfera recarregada com CO2 fornecido da evaporação de geloseco a 23 °C em um frasco separado através de um adaptador de vácuo. Amistura foi deixada agitar a 23 °C durante a noite e a atmosfera de CO2 foideixada gradualmente escapar através de um orifício de alfinete em um sep-to. O solvente foi removido e o óleo amarelo remanescente foi redissolvidoem THF (2 mL). 2M de HCI (5 mL) foi adicionado gota a gota com agitação.Um precipitado branco turvo formou-se o qual foi brevemente sonicado. Osólido foi filtrado, lavado com THF (10 mL), e secado sob pressão reduzidapara produzir o composto 1566B (206,3 mg, 84,0%) como um sólido branco.Exemplo 925
<formula>formula see original document page 144</formula>
Etapa 1. O Composto 401 (130 mg, 0,43 mmol) foi combinado com o com-posto 925B (112 mg, 0,52 mmol), PcI(PPh3)2CI2 (6 mg, 0,009 mmol), Cul (12mg, 0,06 mmol), diisopropilamina (0,1 ml_, 0,71 mmol) em DMF (1 mL) e agi-tado a 85 0C durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada sobre HPLCde fase reversa Gilson (0 - 40% de acetonitrilo com ácido fórmico 0,01% emH2O com ácido fórmico 0,01%) forneceu o produto desejado 924 (107 mg, 57%).
Etapa 2. O Composto 924 (100 mg, 0,23 mmol) foi agitado em MeOH (5 mL)e LiOH (1N, aq., 5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. O solvente foi removido e o material bruto foi puri-ficado sobre HPLC de fase reversa Gilson (0 - 40% de acetonitrila em H2Ocom 0,1% de ácido fórmico) forneceu o produto desejado 925 (40 mg, 41%).
Exemplo 2000
<formula>formula see original document page 145</formula>
Etapa 1
A uma solução de 2000A (1 g, 4,6 mmols) em EtOH (12 mL) foi adi-cionado hidrazina (0,22 mL, 6,9 mmols) a 25°C e a mistura foi aquecida aorefluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada à 0 0C e o precipita-do resultante foi filtrado e lavado com EtOH frio para fornecer 2000B (0,86 g,86% de produção).
Etapa 2
A uma suspensão de 2000B (300 mg, 1,39 mmol) e trietilamina(0,39 mL, 2,78 mmols) em CH2CI2 (9 mL) foi adicionado anidrido acético(0,15 mL, 1,53 mmol) a 25 0C. Após agitar na temperatura durante 1,5 hora,a mistura foi despejada em um água fria e o precipitado resultante foi coleta-do por filtragem. O sólido branco foi lavado com água e secado sob pressãoreduzida para fornecer 2000C (323 mg, 90% de produção).
Etapa 3
Uma suspensão de 2000C (120 mg, 0,47 mmol) em CH3CN (3mL) e CH2CI2 (3 mL) foi tratada com trietilamina (0,39 mL, 2,82 mmols) eTsCI (94 mg, 0,49 mmol) a 25 0C. A mistura foi agitada na temperatura du-rante 5 horas e adicionada à solução de NaHCO3 aquosa. As camadas or-gânicas foram extraídas por CH2CI2 e a solução orgânica combinada foi la-vada com solução de salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo.O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna SiO2 (0 a 5% deMeOH em CH2CI2) para fornecer 2000D (80 mg, 71% de produção).
Etapa 4
Uma suspensão de 2000B (100 mg, 0,46 mmol) em MeOH (3mL) e 1,4-dioxano (1,5 mL) foi tratada com BrCN (3 M de solução emCH2CI2, 0,17 mL, 0,51 mmol) gota a gota a 25 0C. Após agitar durante 1 horana temperatura, NaHCO3 (80 mg, 0,95 mmol) foi adicionado e a suspensãoresultante foi continuada em agitação durante 18 horas. O precipitado bran-co formado foi filtrado, lavado com água, e secado no ar para fornecer2000E (95 mg, 86% de produção).
Etapa 5
Uma suspensão de 2000B (100 mg, 0,46 mmol) em CH2CI2 (6mL) foi tratada com etilisocianato (0,04 mL, 0,50 mmol) a 0 0C e a mistura foiagitada a 25 0C durante 6 horas. A esta suspensão foram adicionados trieti-lamina (0,32 mL, 2,2 mmols) e TsCI (95 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi agi-tada na temperatura durante 18 horas seguido pela adição de solução deNaHCO3 aquosa. As camadas orgânicas foram extraídas por CH2C^ e a so-lução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada(Na2SO4)1 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em SiO2 (O a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 2000F(102 mg, 82% de produção).
Exemplo 2001
<formula>formula see original document page 147</formula>
Etapa 1
Uma solução de 2001A (11,7 g, 48 mmols) e 2001B (10,3 g, 40mmols) em THF (400 mL) foi resfriada à -7-8 0C e tratada com NaH (60% dedispersão, 6 g, 150 mmols) em porções. A mistura foi agitada durante 2 ho-ras na temperatura e interrompida bruscamente por adição lenta de ácidoacético (15 mL). A mistura foi derramada a uma mistura de solução de NaH-CO3 aquosa fria e EtOAc. Após agitar durante 0,5 hora, as camadas orgâni-cas foram extraídas por EtOAc e a solução orgânica combinada foi lavadacom solução de salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. Oresíduo oleoso foi solidificado em EtOAc/hexano (mistura de 1:1) para forne-cer 2001C racêmico (8,5 g) como um sólido branco após a filtragem. O filtra-do foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emSiO2 (EtOAc : hexano = 1:2) para fornecer 2001C (1,5 g, 60% de produçãocombinada). O isômero quiral ativo 2001C (0,32 g de racêmico 0,8 g porcarga) foi obtido por separação de HPLC empregando-se coluna OD quiralpreparativa (EtOH : hexano = 1:4).
Etapa 2
Uma solução de 2001C (3 g, 7,16 mmols) em THF (30 mL) foi trata-da com TBAF (1 M de solução em THF, 10 mL, 10 mmols) a 0 0C. A misturafoi agitada durante 1,5 hora na temperatura e derramada a uma mistura deágua gelada e EtOAc. As camadas orgânicas foram extraídas por EtOAc e asolução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada(Na2SO4), e concentrada em vácuo para fornecer 400 bruto. O 400 bruto foicolocado em um vaso de pressão e dissolvido em amônia em MeOH (7 N desolução, 60 mL). A solução foi aquecida a 80 °C durante 14 horas e resfriadaa 25 °C seguido por concentração. O resíduo foi tratado com CH2CI2 em umbanho gelado e o sólido resultante foi filtrado para fornecer 2001E (1,38 g) eo filtrado foi concentrado e o resíduo foi solidificado em CH2CI2 e hexanopara fornecer 2001E (0,24 g, 76% de produção combinada).
Exemplo 2002
Etapa 1
Uma mistura de 2001E (52 mg, 0,17 mmol), 2000F (68 mg, 0,26mmol), Pd(PPh3)2CI2 (2,4 mg, 3,4 μηηοl), Cul (3,2 mg, 17 μιηοl), e diisopropi-letilamina (65 μL, 0,37 mmol) er Etapa 2 (1,5 ml) foi purgada com N2 e aqueci-da a 70 °C. Após aquecer durante 17 horas, a mistura foi resfriada a 25°C epurificada por cromatografia de coluna sobre uma coluna C-18 fase reversa(0,01% de HCO2H em água /0,01% de HCO2H em CH3CN) para fornecer oComposto 1502 (47 mg, 57% de produção).
Exemplo 2003
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto 2003A (400 mg, 2,0 mmols) foi dissolvido em 10mLde THF e reagido com metóxido de sódio (4 mL, 2,0 mmols). Após 30 minu-tos iodometano (0,5 mL, 8,0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada durante 4 horas em temperatura ambiente, em seguida ela foi adi-cionada ao acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com ace-tato de etila duas vezes. Todas as camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com solução de salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. O sol-vente foi removido por evaporador giratório e também purificado por croma-tografia de coluna em SiO2 para fornecer 2003B (105 mg, 25% de produ-ção), 2003C (110 mg, 26% de produção) e 2003D (106 mg, 25% de produção).
Exemplo 2004
<formula>formula see original document page 149</formula>
Temperatura ambiente
O composto 2004A (1 g, 5,07 mmols) foi dissolvido em 20 mL deTHF e reagido com metóxido de sódio (10 mL, 5,07 mmols). Após 30 minu-tos, iodometano (1,3 mL, 20,3 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada durante 5 horas em temperatura ambiente, em seguida ela foi adi-cionada ao acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com ace-tato de etila duas vezes. Todas as camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com solução de salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. O sol-vente foi removido por evaporador giratório e também purificado por croma-tografia de coluna em SiO2 para fornecer 2004B (470 mg, 44% de produção)e 2004C (450 mg, 42% de produção).
Exemplo 2005
<formula>formula see original document page 149</formula>
O Composto 2005A (400 mg, 2,03 mmols) foi dissolvido em 10mL de THF e reagido com metóxido de sódio (4 mL, 2,03 mmols). Após 30minutos iodometano (0,5 mL, 8,12 mmols) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida ela foiadicionada ao acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila duas vezes. Todas as camadas orgânicas foram combina-das, lavadas com solução de salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Osolvente foi removido por evaporador giratório e também purificado por cro-matografia de coluna em SiO2 para fornecer 2005B (200 mg, 47% de produ-ção), 2005C (150 mg, 35% de produção).
Exemplo 2007
<formula>formula see original document page 150</formula>
O Composto 2007A (200 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em 10 mL deCH2CI2 e reagido com DIPEA (0,5 ml, 3,04 mmols), seguido pela adição deMEMCI (0,15 mL, 1,31 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 5 ho-ras em temperatura ambiente, em seguida ela foi adicionada a CH2CI2 e so-lução aquosa de bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas foram extraí-das com CH2CI2, combinadas e secadas sobre sulfato de sódio. O solventefoi removido por evaporador giratório para produzir o composto 2007B (205mg, 71% de produção).
Exemplo 2008
O Composto 2008A (200 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em 10 mL deCH2Cl2 e reagido com DIPEA (0,53 ml, 3,03 mmols), seguido pela adição deMEMCI (0,15 mL, 1,31 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 ho-ras em temperatura ambiente, em seguida ela foi adicionada a CH2CI2 e so-lução aquosa de bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas foram extraí-das com CH2CI2, combinadas e secadas sobre sulfato de sódio. O solventefoi removido por evaporador giratório para produzir o composto 2008B (210mg, 72% de produção).Exemplo 2009
<formula>formula see original document page 151</formula>
O Composto 2009A (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 2 mL deMeOH-CH2CI2 (mistura de 1:1) e reagido com ácido trifluoroacético (0,4 ml).A mistura reacional foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente eem seguida a 40 0C durante 20 horas. O solvente foi removido por evapora-dor giratório e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para produzir ocomposto 1522 (2 mg, 12% de produção).Exemplo 943
<formula>formula see original document page 151</formula>
Etapa 1.
943A (0,35 g, 2,35 mmols) em 5 mL de NMP foi tratado comCs2CO3 (1,15 g, 3,5 mmols). O frasco foi equipado com uma armadilha deacetona seca gelada e gás de diflúor cloro metano foi borbulhado durante 2horas. Outra porção de Cs2CO3 (2,68 g, 8,2 mmols) foi adicionada, o exces-so de gás diflúor cloro metano foi borbulhado antes do borbulhamento serinterrompido e a reação foi agitada durante a noite. Outra porção de Cs2CO3(2,68 g, 8,2 mmols) foi adicionada, o excesso de gás diflúor cloro metano foiborbulhado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.A reação foi diluída com 15 mL de CH2Cfe e lavada com água (2X15 mL) esalmoura (1x15 mL). Os orgânicos foram secados e concentrados para pro-duzir um bruto que foi purificado por cromatografia de placa preparativa emsílica-gel empregando-se 3:1 acetato de etila: hexano para produzir 230 mgde produto puro 943B.
Etapa 2.
O Composto 943B (600 mg, 3,01 mmols) foi dissolvido em THF(40 mL) e DMPU (6 mL) e t-butóxido de potássio (406 mg, 3,61 mmols) foiadicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Pivalato decloro (0,656 mL, 4,52 mmols) foi adicionado gota a gota e agitado em tempe-ratura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente comNH4CI-H2O e extraída com acetato de etila (3 X 20 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas e concentradas para produzir um bruto quefoi purificado por cromatografia de placa preparativa em sílica-gel empre-gando-se 1:3 acetato de etila: hexano para produzir 700 mg de produto puro943C.
Etapa 3.
O Composto 943C (1,4 g, 4,47 mmols) foi dissolvido emCH2CI2(20 mL) e resfriado a 0 °C. Brometo de TMS (1,13 mL, 8,58 mmols)foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 0 0C durante 2 horas e elafoi vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente. O solvente foi re-movido e ele foi secado sob vácuo para fornecer o Composto 943D (1,2 g, 92%).
Etapa 4.
O Composto 308 (1,05 g, 4,3 mmols) e o composto 943D (1,1 g,3,76 mmols) foram dissolvidos em THF (40 mL) e resfriados a -30°C. NaH(518 mg, 12,95 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional foiagitada durante 2 horas a -12°C. Ácido acético foi adicionado vagarosamen-te e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada aquo-sa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concen-tradas. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 30% de acetato deetila/hexanos para 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu o produto de-sejado 943E (1,3 g, 76%).
Etapa 5
Os dois isômeros foram separados empregando-se uma colunaAD quiral. Um grama de material foi injetado na coluna e os dois picos foramseparados empregando-se uma mistura de solvente de 90% de hexanos/2-propanol. O primeiro isômero foi o composto desejado 943F (400 mg, 80%).
Etapa 6:
O Composto 943F (450 mg, 1 mmol) foi dissolvido em THF (10mL) e resfriado a 0eC. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 1,5 mL, 1,5mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 20 minutos aO9C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A camadaorgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto 943G(380 g, 99%). O produto foi empregado sem purificação.
Etapa 7
O Composto 943G (50 mg, 0,13 mmol) foi combinado com 3-iodopiridina (40 mg, 2,0 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (1 mg, cat.), Cul (2,5 mg,cat.), diisopropilamina (0,04 mL, 0,29 mmol) em DMF (5 mL) e agitado a70°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sul-fato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna (Si-O2, 66% de EtOAc/Hexanos) forneceu o produto desejado 943H (46 mg, 77%).
Etapa 8.
O Composto 943H (46 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 7 M desolução de amônia (2 mL) e agitado em um tubo de pressão selado a 90°Cdurante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada. O material bruto foi tratado com EtOEt e o sólido foi coletadopor filtração por sucção para fornecer o composto 943 (28 mg, 68%).
Exemplo 2014<formula>formula see original document page 154</formula>
Etapa 1
Uma solução de 2001A (515 mg, 2,12 mmols) e 2014A (730 mg,2,54 mmols) em THF (15 mL) foi resfriada à -5 °C e tratada com NaH (60%de dispersão, 370 mg, 9,25 mmols) em porções. A mistura foi agitada duran-te 8 horas na temperatura e foi derramada em uma mistura de solução deNH4CI aquosa fria e EtOAc. Após agitar durante 0,5 hora, as camadas orgâ-nicas foram extraídas por EtOAc e a solução orgânica combinada foi lavadacom solução de salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (1 a 7% de Me-OH em CH2CI2) para fornecer 2014B (600 mg, 72% de produção).
Etapa 2
Uma solução de 2014B (600 mg, 1,51 mmol) em THF (10 mL) foitratada com TBAF (1 M de solução em THF, 1,8 mL, 1,8 mmol) a 0 °C. Amistura foi agitada durante 3 horas na temperatura e derramada em umamistura de água gelada e EtOAc. As camadas orgânicas foram extraídas porEtOAc e a solução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura,secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em SiO2 (30% de EtOAc em hexano) para fornecer2014C (329 mg, 73% de produção).
Etapa 3
Uma mistura de 2014C (168 mg, 0,56 mmol), 2005C (124 mg,0,58 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (4,0 mg, 6 μηmol), Cul (21 mg, 110 μmmol), e diiso-propiletilamina (0,39 mL, 0,24 mmol) em DMF (4 ml) foi purgada com N2 eaquecida a 70 0C. Após aquecer durante 17 horas, a mistura foi resfriada a25 0C e a mistura foi derramada em água gelada. As camadas orgânicasforam extraídas com EtOAc e a solução orgânica combinada foi lavada comsolução de salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (1 a 5% de MeOH emCH2CI2) para fornecer 2014D racêmico (183 mg, 76% de produção). O enan-tiômero ativo de 2014D foi separado por HPLC quiral sobre coluna OD quiral(IPA/hexano = 1:3) para fornecer o isômero ativo 2014D (50 mg).
Etapa 4
2014D (49 mg, 0,11 mmol) foi colocado em um vaso de pressãoe dissolvido em amônia em MeOH (7 N de solução, 7 mL). A solução foi a-quecida a 80 0C durante 18 horas e resfriada a 25 0C seguido por concentra-ção. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (7% de MeOH em CH2CI2)para fornecer hidantoína 2014E (não mostrado, 35 mg, 84% de produção).2014E (34 mg, 0,089 mmol) foi dissolvido em 10% de MeOH em CH2CI2 (3mL) e foi tratado com 4 N de HCI em dioxano (0,3 mL). A mistura foi agitadaa 25 0C durante 18 horas e concentrada em vácuo para fornecer 2014F (34mg, quant.).
Etapa 5
Uma mistura de 2014F (18 mg, 0,055 mmol), 2014G (18 mg, 0,06mmol), e diisopropiletilamina (48 μί, 0,28 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aque-cido a 60 0C. A mistura foi agitada durante 16 horas na temperatura e con-centrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água,solução de salmoura, secado (Na2SO4), e concentrado em vácuo. O resíduofoi purificado por TLC preparativa (10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer1533 (7 mg, 28% de produção).
Exemplo 2015<formula>formula see original document page 156</formula>
Etapa 1
Uma solução de 2014B (193 mg, 0,52 mmol) em CH2CI2 (3 mL)foi tratada com ácido trifluoroacético (0,3 mL) a 25 °C. A mistura foi agitadadurante 2 horas na temperatura e concentrada em vácuo para fornecer2015A (280 mg, quant.).
Etapa 2
Uma mistura de 2015A (580 mg, 1,2 mmol), 2015B (435 mg,1,22 mmol), e diisopropiletilamina (0,85 mL, 4,88 mmols) em DMF (7 mL) foiaquecido a 80 °C. A mistura foi agitada durante 48 horas na temperatura econcentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com á-gua, solução de salmoura, secado (Na2SO4), e concentrado em vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0 a 5% de Me-OH em CH2Cl2) para fornecer 2015C racêmico (180 mg, 28% de produção).O enantiômero ativo de 2015C foi separado por HPLC quiral sobre colunaOD quiral (IPA/hexano = 1:3) para fornecer o isômero ativo 2015C (68 mg).
Etapa 3
Uma solução de 2015C (68 mg, 0,12 mmol) em THF (2 mL) foitratada com TBAF (1 M de solução em THF, 0,16 mL, 0,16 mmol) a 0 °C. Amistura foi agitada durante 1,5 hora na temperatura e derramada em umamistura de água gelada e EtOAc. As camadas orgânicas foram extraídas porEtOAc e a solução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura,secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo para fornecer o composto dessili-lado após separação de coluna de SiO2 (0 a 5% de MeOH em CH2CI2). Ocomposto dessililado (48 mg, 0,098 mmol) foi colocado em um vaso de pres-são e dissolvido em amônia em MeOH (7 N de solução, 10 mL). A soluçãofoi aquecida a 70 0C durante 18 horas e resfriada a 25 0C seguido por con-centração para fornecer 2015D bruto (39 mg, 82% de produção em 2 etapas).
Etapa 4
Uma mistura de 2015D (39 mg, 0,089 mmol), 3-iodopiridina (37mg, 0,18 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (1,4 mg, 9 μιηοΙ), Cul (1,4 mg, 2 μηιοΙ), e dii-sopropiletilamina (0,027 mL, 0,20 mmol) em DMF (1 ml) foi purgada com N2e aquecida a 70 0C. Após aquecer durante 3 horas, a mistura foi resfriada a25 0C e purificada por cromatografia de coluna sobre uma coluna C-18 defase reversa (0,01% de HCO2H em água /0,01% de HCO2H em CH3CN) pa-ra fornecer 1534 (27 mg, 59% de produção).
Exemplo 2016
<formula>formula see original document page 157</formula>
Etapa 1
A uma suspensão de 2016A (1,46 g, 9,73 mmols) e K2CO3 (4,03g, 29,2 mmols) em DMF (35 mL) em um frasco de 100 mL com 3 gargalosequipado com um condensador de gelo-seco foi borbulhado gás de CF2CIHe a mistura foi aquecida a 70 0C. Após 16 horas de agitação na temperatura,a mistura foi resfriada a 25 0C e diluída em EtOAc. A solução orgânica foilavada com água, solução de salmoura, secada (Na2SO^, e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2(CH2CI2) para fornecer 2016B (900 mg, 46% de produção).
Etapa 2
Uma suspensão de 2016B (428 mg, 2,14 mmols) em água (2,5mL) foi tratada com 1N de solução de NaOH (2,14 mL, 2,14 mmols) e a mis-tura foi agitada a 100 0C durante 2 horas. A mistura foi resfriada e concen-trada em vácuo. O sólido residual foi secado por destilação azeotrópica comtolueno e dissolvido em DMF (2,5 mL). A solução foi tratada com iodometano(0,4 mL, 6,42 mmols) a 25°C durante 4 horas seguido por adição de águagelada. As camadas orgânicas foram extraídas com EtOAc e a solução or-gânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada (Na2SO4) econcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem SiO2 (CH2CI2) para fornecer 2016C (326 mg, 66% de produção).
Etapa 3
Uma solução de 2016C (50 mg, 0,22 mmol) em THF (1 mL) foitratada com tribromofosfina (20 μL, 0,22 mmol) a 25 °C. A mistura reacionalfoi agitada na temperatura durante 20 horas e adicionada à solução deNaHCO3 aquosa. As camadas orgânicas foram extraídas com CH2CI2 e asolução orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada(Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna em SiO2 (CH2CI2/hexano = 1:1) para fornecer 2016D (16 mg,25% de produção).
Exemplo 2017
<formula>formula see original document page 158</formula>
Etapa 1
2014C (73 mg, 0,24 mmol) foi colocado em um vaso de pressãoe dissolvido em amônia em MeOH (7 N de solução, 5 mL). A solução foi a-quecida a 80 °C durante 18 horas e resfriada a 25 °C seguido por concentra-ção. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (1 a 10%de MeOH em CH2CI2) para fornecer 2017A (20 mg, 33% de produção).
Etapa 2
2017A (20 mg, 0,08 mmol) em MeOH (2 mL) foi tratado com 4 Nde HCI em dioxano (1 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada na temperatura du-rante 20 horas e concentrada em vácuo para fornecer 2017B bruto (19,6 mg).
Etapa 3
Uma mistura de 2017B (19,6 mg, 0,103 mmol), 2016B (37 mg,0,12 mmol), e diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,6 mmol) em DMF (0,5 mL) foiaquecida a 60 0C. A mistura foi agitada durante 48 horas na temperatura econcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (5% deMeOH em CH2CI2) para fornecer 2017C (11 mg, 32% de produção).
Exemplo 1087
<formula>formula see original document page 159</formula>
Etapa 1
Cloroformiato de etila puro (12,5 mL, 14,3 g, 132 mmols) foi adi-cionado gota a gota durante -10 minutos a uma solução gelada agitada doComposto 1087A (18,9 g, 125 mmols) e trietilamina (18,2 mL, 13,3 g, 132mmols) em CH2CI2 (400 mL). A solução foi agitada a 0 0C durante 1,5 hora,após o que os solventes foram removidos por evaporação. O líquido resul-tante foi dissolvido em EtOAc (-400 mL) e a solução resultante foi lavadaseqüencialmente com água (2 χ 100 mL) e salmoura (-100 mL). A camadaorgânica foi secada sobre MgS04 anidroso, filtrada, e concentrada para for-necer o Composto 1087B como um líquido amarelo-claro (26,9 g, 96%).
Etapa 2
A transformação do Composto 1087B ao Composto 1087C foirealizada seguindo-se o procedimento de Sall and Grunewald, em Sall, D.J.;Grunewald, G.L. J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216.Etapa 3
A conversão do Composto 1087C ao Composto 1087D foi reali-zada seguindo-se o procedimento fornecido no Exemplo 300A, Etapa D.
Etapa 4
A conversão do Composto 1087D ao Composto 1087E foi reali-zada seguindo-se o procedimento fornecido no Exemplo 300A, Etapa E.
Etapa 5
Os Compostos 1087F (2,45 g, 10,1 mmols) e 1087E (2,86 g,10,6 mmols) foram misturados. THF seco (80 mL) foi adicionado e a suspen-são resultante foi resfriada a -78 0C e agitada durante 30 minutos. Soluçãode LHMDS (20 mL, 1 M em THF, 20 mmols) foi adicionado gota a gota du-rante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada a -78 0C durante 2 horas.
Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 mL), seguido por EtOAc(250 mL), foram adicionados à mistura de reação agitada e a temperatura foideixada aumentar à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 ani-droso, filtradas, e concentradas. O produto bruto resultante foi purificado porsgc (10-100% de gradiente de EtOAc-hexano) para fornecer o Composto1087G (2,70 g, 62%) como um sólido bege.
Etapas 6, 7, 8
O Composto 1087G foi convertido ao Composto 1087 em uma se-qüência de três etapas seguindo-se o procedimento fornecido no Exemplo300B, Etapas D até F.Exemplo 1099
<formula>formula see original document page 161</formula>
O Composto 1099 foi preparado seguindo-se o procedimentofornecido no Exemplo 1087, porém iniciando com 4-metoxifenetilamina co-mercialmente disponível (Composto 1099A) no lugar de 3-metoxifenetilamina (Composto 1087A).
Exemplo 1570
<formula>formula see original document page 161</formula>
O Composto 1570A foi preparado do composto 400 e ácido 4-iodobenzóico por aplicação seqüencial dos procedimentos fornecidos nasPartes H e I no Exemplo 400. Carbonil diimidazol sólido (19 mg, 0,12 mmol)foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do Composto 1570Aem THF (200 μΙ_). A solução foi agitada a 70 0C durante 1,5 hora, e foi sub-seqüentemente deixada resfriar à temperatura ambiente. Ciclopropanossul-fonamida sólido (17 mg, 0,14 mmol) e DBU (43 μΙ_, 43 mg, 0,29 mmol) foramadicionados seqüencialmente e a mistura reacional foi agitada em tempera-tura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em DCM (50 ml_). A solução foi lavada seqüencialmente com 0,1N de ácido clorídrico aquoso (-25 ml_), água (-25 mL) e salmoura (-25 ml_).
A fase orgânica foi secada sobre MgSC>4 anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para fornecer um sólido não-totalmente branco. O produtobruto foi purificado por PTLC (3:1 EtOAc-hexanos + 1% de HCO2H) parafornecer o Composto desejado 1570 (24 mg, 48% de produção) como umsólido bege.
Os dados espectrais de RMN de próton para certos Compostos sãoapresentados abaixo:
Composto 400B. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H),8,6 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,05 (m, 2H),3,8 (s, 3H).
Composto 417C. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 11,14 (s,1H), 8,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,19(m, 1H), 4,59 (dd, J = 6,4 Hz1 16,8 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H)Composto 424. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J= 1,0 Hz), 8,38 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 ( m, 2H),6,97 ( m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).Composto 447. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 8,85 ( br s, 1H), 7,02 (br s,1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (t, J= 8,20 Hz, 1H), 7,55(d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 4,64 - 4,5 (m, 2H), 4,15 - 4,01 (m,2H), 3,82 (s, 3H).
Composto 494. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,7(bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 2H), 4,5 (dd,2H, J = 17 Hz, 33 Hz), 4,05 (dd, 2H, J = 14 Hz, 20 Hz), 3,8 (s, 3 H).Composto 507. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,8(d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 3H), 4,6 (dd, 2H, J= 17 Hz1 26Hz), 4,05 (dd, 2H, J = 14 Hz, 30 Hz), 3,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H).Composto 554. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) .611,27 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,96 (bs, 2Η) 7,52 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,23 (m, 2H), 1,17 (m, 1H),4,54 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,8 (s, 3H).
Composto 555. 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) δ 11,73 (s, 1 Η), 11,14 (s, 1H),8.79 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 25,6 Hz,17,6 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Composto 516. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) .δ 8,91 (s, 1H), 7,49 (m, 3H),7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,55 (dd, J = 36,8 Hz, 17,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H),3.80 (s,3H).
Composto 490. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ10,9 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H),7,6 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,05 (s,2H), 3,8 (s, 3H).
Composto 442. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) .011,36 (s, 1H), 9,74 (s, 1H),9,08 (d, 1h, J = 1,7 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,5 Hz),8,29 d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 0,9, 7,2 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 7,6,8,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,29 (d,1H, J = 14,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,82 (s, 3H).
Composto 930. 1H RMN (500 Hz, MeOH-d4) δ 7,95 (d, 1H, J=4 Hz), 7,67(dd, 1H, J =10 Hz, 1,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J =8,5Hz), 7,33 (d, 1H, J =2,5 Hz),7,22 (dd, 1H, J =2,5Hz, 8,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J =8 Hz, 5 Hz), 4,67 (q, 2H, J=17 Hz), 4,36 (d, 1H, J =14 Hz), 4,15 (d, 1H, J =14,5 Hz), 3,88 (s, 3H).
Composto 943. 1H RMN (500Hz, MeOH-d4) δ 8,630 (s, 1H), 8,568 (dd,J=2,0Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,925 (dt, J=1,5Hz, 8,2Hz, 1H), 7,648 (d, J=8,8Hz, 1H),7,57(s, 1H), 7,452 (m, 2H), 6,940 (t, J=73,1Hz, 1H), 4,731 (dd, J=16,4Hz,56,7Hz, 2H), 4,267 (dd, J=23,1Hz, 14,2Hz, 2H).
Composto 960. 1H RMN (500Hz, MeOH-d4) δ 8,492 (s, 2H), 8,137 (d,J=2,2Hz, 1H), 7,490 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,337 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,217 (dd,J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H), 4,673 (dd, J=55,2Hz, 17,3Hz, 2H), 4,280 (dd,J=37,8Hz, 14,2Hz, 2H), 3,877 (s, 3H).
Composto 972. 1H RMN (500Hz, MeOH-d4) δ 9,319 (s, 1H), 8,159 (s, 1H),8,083( d, J=8,5Hz, 1H), 7,547 (dd, J=2,3Hz, 8,6Hz, 1H), 7,482 (d, J=8,8Hz,1H), 7,334 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,209 (dd, J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H), 4,669 (dd,J=59,9Hz, 16,7Hz, 2H), 4,277 (dd, J=29,6Hz, 14,8Hz, 2H), 3,871 (s, 3H).Composto 1003. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 9,01 (s,1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz),7,50 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,21 (m, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,56 (d, 1H, J =17 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,58 (s,3H).
Composto 1256. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 11,23 (s, 1H), 10,84 (s,1H), 8,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,55 (H, J = 8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,48(d, 1H, J = 9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8, 2,5 Hz), 4,62(d, 1H, J = 17 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,07 (d,1H, J = 15 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (s, 3H).
Composto 1009. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) .δ 12,63 (bs, 1H), 11,24 (s,1H), 8,90 (S, 1H), 8,57 (bs, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,40 (bs, 1H), 7,33(bs, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Hz),4,56 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 14,5 Hz),3,84 (s, 3H).
Composto 1012. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,94 (s,1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (d,1H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 9, 2,5 Hz), 4,64 (d,1H, J = 17,5 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,09 (d,1H, J = 14,5 Hz), 3,84 (s, 3H).
Composto 1253. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,95 (s,1H), 8,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz),7,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8, 2,5 Hz),4,63 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,15 (d, 1H,J = 14 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,84 (s, 3H).
Composto 1015. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,84 (s,1H), 8,21 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz),7,14 (d, 1H, J =7,5 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 4,30 (d, 1H, J =14 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,83 (s, 3H).
Composto 1155. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 8,90 (bs, 1H), 8,51 (d ded, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,94 (d, 1H, 8 Hz), 7,49 (d, 1H, 9 Hz), 7,31 (d, 1H,J = 2 Hz), 7,23 (d de d, 1 Η, J = 9 Hz, 2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,60 (d,1H, J = 17 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,22 (d, 1H, 14 Hz), 3,88 (s, 3H).Composto 1152. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) .δ 7,46-7,51 (m, 3H), 7,31(s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,66 (bs, 1H), 4,68 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,57 (d,1H, J = 17 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,87 (s, 3H).
Composto 1129. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,67 (s, 1H), 7,51-7,46 (m,1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,24-7,13 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,74 (d, 1H, J = 17Hz), 4,61 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Composto 1133. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,90-7,84 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 4,70 (d, 1H, J = 17 Hz),φ 4,60 (d, 1 Η, J = 17 Hz), 4,28 (d, 1 Η, J = 15 Hz), 4,22 (d, 1 Η, J = 15 Hz), 3,88(s, 3H).
Composto 1134. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,93-7,88 (m,1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H),4,71 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,23(d, 1H, J = 15 Hz), 3,88 (s, 3H).
Composto 1136. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,88-7,83 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 3H), 4,69 (d, 1H, J = 17 Hz),4,59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,87(s, 3H).
Composto 1146. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d6) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,42φ (d, 2H, J = 8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H),5,48 (s, 1H), 4,69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 17Hz), 4,23 (d, 1H, J =14 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,83 (s, 3H).
Composto 1132. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,47-7,41 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,55-6,52 (m, 1H), 4,73(d, 1H, J = 17 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,27 (d,1H, J = 15 Hz), 3,86 (s, 3H).
Composto 1091. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J=8 Hz), 7,44-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2Hz), 4,70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 14,5Hz), 4,21 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,88 (s, 3H).Composto 1063. 1H RMN (500 MHz1 CD3OD) δ 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz),7,33 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28 (bs, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H),
4.70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 14,5 Hz),4,21 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,88 (s, 3H).
Composto 1070. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2 Hz), 7,17 (s,1H), 4,67 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,16-4,28 (m, 4H),3,88 (s, 3H).
Composto 1090. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz),7,33 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,18-7,23 (m, 3H), 4,69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,57 (d,1H, J = 17 Hz), 2,24 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 2,21 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,88 (s, 3H).
Composto 1092. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,62 (bd,1H J =12 Hz), 7,89 (dt, 1H, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,47 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2,5 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,14(d, 1H1 J = 13,5 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,68-3,74 (m,1H), 3,60-3,67 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 2H).
Composto 1098. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,21 (bs,1H), 7,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,17-7,26 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,57(d, 1H, J = 17 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,83(s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Composto 1069. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz),7,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8Hz, 1 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 17Hz), 4,59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,26 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 14 Hz),3,84 (s, 3H).
Composto 1099. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 8,66 (bd, 1H, J = 4 Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,52-7,56(m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,5Hz, 3 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,78 (s, 3H),3,69-3,75 (m, 1H), 3,61-3,67 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 2H).
Composto 1502. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,98 (s,1Η), 8,71 (s, 1Η), 8,01 (m, 2Η), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,6Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,57 (d, 1H,J = 17,1 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,84 (s,3H), 3,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Composto 1505. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,93 (s,1H), 8,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,4Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 7,13 (dd, 1H,J = 9,4 Hz, 1,6 Hz), 4,63 (d, IH1J = 17,1 Hz), 4,55 (d, IH1J = 17,1 Hz), 4,13(d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Composto 1513. 1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,98 (s,φ 1 Η), 8,68 (s, 1 Η), 8,20 (s, 1 Η), 8,06 (dd, 1 Η, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz), 8,04 (d, 1 Η,J = 8,2 Hz), 7,78 (brs, 1 Η), 7,56 (d, 1 Η, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 1 Η, J = 2,4 Hz),7,21 (dd, 1 Η, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,57 (d, 1H, J =17,1 Hz), 4,17 (d, 1 H1J = 13,9 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,84 (s, 3H).
Composto 1519. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,85 (d,1H, J = 1,2 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20 (m,3H), 4,60 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,83 (s,3H), 3,42 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Composto 1520. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,97 (d,1H, J = 1,2 Hz), 8,06 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,7Hz, 1,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 4,64φ (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,31 (s, 3H), 4,16 (d, 1H, J =13,8 Hz), 4,12 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 3,84 (s, 3H).
Composto 1523. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,53 (d, IH1J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J =8,6 Hz, 1,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz),4,71 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 14,2 Hz),4,19 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,88 (s, 3H).
Composto 1220B. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,9 (bs, 1H,), 7,95 (d, 2H, J= 5Hz), 7,64 (d, 2H, J = 5Hz), 7,6 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,2 (d, 1H, J= 3Hz), 4,6 (dd, 2H, J =16Hz, 9 Hz), 4,15 (dd, 2H, J =16 Hz, 9 Hz), 3,82 (s,3H).Composto 1206. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,9 (bs, IH1), 7,52 (d, 1H, J= 5Hz), 7,2 (m, 2H), 4,6 (dd, 2H, J = 8 Hz, 28 Hz ), 4,2 (s, 2H), 3,81 (s, 3H),212 (s, 3H).
Composto 1201. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,92 (s, 1H,), 7,64 (d, 1H, J= 6Hz), 7,2-7,42 (m, 4H), 7,4 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (bs, 1H), 4,62 (d, 1H, J=8Hz), 4,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,05 (m, 2H), 3,88 (s, 3H).
Composto 1200. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) δ 8,92 (s, 1H,), 8,65 (m, 2H),7,4-7,75 (m, 5H), 4,66 (dd, 2H, J =16 Hz, 24 Hz),4,15 (m, 2H).
Composto 1220. 1H RMN.(500Hz, dmso-d6). 8,449 (s,1H), 7,93 (s,1H), 7,73(t, 1H, J= 1,892 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,522 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,512Hz),6,41 (dd, 1H, J = 2,52 Hz, J = 8,51 Hz), 4,46-4,40 (m, 1H), 3,87 (dd, 2H, J=17,02 Hz1 J= 54,85 Hz), 3,48 (dd, 2H, J= 14,187 Hz, J= 51,703 Hz), 3,067(s,3H), 0,92(d, 6H, J= 6,62 Hz).
Composto 1552. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,11-7,25 (m, 3H), 4,72 (d, 1H, J= 17 Hz),4,60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,31 (d, 1H, J= 14,5 Hz), 4,23 (d, 1H, J= 14,5 Hz),3,88 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Composto 1562. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) δ 7,63-7,61 (m, 2H) (bs,1H), 7,57-7,55(m, 2H), 7,48 (d, 1H, 9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,22 (d ded, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,27(d, 1H, J = 15 Hz), 4,21 (d, 1H, 15 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,40-3,37 (m,1H).
Composto 1576. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) .δ 11,23 (s, 1H), 10,83 (s,1H), 8,91 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (br, s, 1H), 7,32(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,63 (d, J = 17 Hz,1H), 4,54 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 14 Hz, 1H),3,83 (s, 3H)„2,98 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,16 (m, 1H).
Será apreciado por aqueles versados na técnica que mudançaspodem ser feitas às modalidades descritas acima sem divergir do amplo con-ceito inventivo desta. É entendido, portanto, que esta invenção não é limita-da às modalidades particulares descritas, porém é pretendido abranger mo-dificações que estejam dentro do espírito e escopo da invenção, como defi-nido pelas reivindicações anexas.
Cada documento referido aqui é incorporado por referência emsua totalidade para todos os propósitos.

Claims (51)

1. Composto representado pela Fórmula (I): <formula>formula see original document page 170</formula> ou um sal, solvato, éster ou isômero farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, em que:anel A é selecionado do grupo consistindo em arila e heteroarila,cada dos quais é substituído com -Y-R1 e -Z-R2 como mostrado;X é selecionado do grupo consistindo em -S-,-O-, -S(0)2-,S(O)-,-(C(R3)2)m- e -N(R3)-;T é alquinila;V é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila,cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, e N-óxidos da referida heteroa-rila e heterociclila, em que quando cada dos referidos cicloalquila, cicloal-quenila, arila, heteroarila, heterociclila, e N-óxidos das referidas heteroarila eheterociclila contém dois radicais no mesmo ou adjacentes átomos de car-bono, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar umanel cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco aoito membros, em que cada dos anteriormente mencionados cicloalquila,cicloalquenila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com referidascicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, ou heteroarila de cinco a oitomembros é independentemente não-substituído ou substituído com uma aquatro porções R10 que podem ser iguais ou diferentes;Y é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente,-(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-,-S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente,-(C(R4)2)n-, -N(R4)-. -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O--S-, -C(O)-, -S(O)-, e -S(O)2-;m é 1 a 3:η é 1 a 3;R1 é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, alquinila, ha-logênío, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, emque quando cada dos referidos cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarilacontém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radi-cais podem opcionalmente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) decarbono aos quais eles são ligados para formar um anel cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; em que cada do alquilaR1, alquinila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com o anel ci-cloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma aquatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes; com a condição deque quando Y for -N(R4)-, -S -or -O-, então R1 não é halogênio ou ciano;R é selecionado do grupo consistindo em H, ciano, alquinila, ha-logênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, emque quando cada dos referidos cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarilacontém dois radicais sobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radi-cais podem opcionalmente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) decarbono aos quais eles são ligados para formar um anel cicloalquila, arila,heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; em que cada do R2 al-quila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, opcionalmente com o anelcicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros énão-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com umaa quatro porções R20 que podem ser iguais ou diferentes; com a condiçãode que quando Y for -N(R4)-, -S- ou -O-, então R2 não é halogênio ou ciano;cada R3 é igual ou diferente e é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, alquila, e arila;cada R é igual ou diferente e é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi, -alquilcicloalquila, -alquil-N(alquil)2, heterociclila, arila, e heteroarila;R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, ni-íro,-C(R4)=N-OR41 -OR41 -SR41 -N(R4)2, -S(O)R41 -S(O)2R41 -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R41 -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2l -S(O)2N(R4)2l -S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR41 -C(O)R41 -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila, em que cada do R10 alquila, arila, heteroarila, heterociclila, e ci-cloalquila é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituí-do com uma a quatro porções R30 que podem ser iguais ou diferentes;ou em que duas porções R10, quando ligadas ao mesmo ou ad-jacente átomos de carbono podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(is) elas estão ligadas para formarum anel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila;R é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro,-C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R41 -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R41 -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR41 -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2l -S(O)2N(R4)-C(O)-R41 -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2i -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2l halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila; em que quando cada dos referidos R20 arila, heteroarila, hetero-ciclila e cicloalquila contém dois radicais sobre átomos de carbono adjacen-tes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamente como(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar um anelcicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; emque cada das referidas R20 alquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloal-quila, opcionalmente com o referido anel cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila de cinco a oito membros é não-substituído ou substituído comuma a quatro porções selecionadas independentemente do grupo consistin-do em alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cia-no, nitro, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;ou quando duas porções R20 quando ligadas ao mesmo ou ad-jacente átomos de carbono podem opcionalmente ser tomadas juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono aos quais elas são ligadas para formar umanel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila;R é selecionado do grupo consistindo em ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R41 -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R41-C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4,OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ecicloalquila; em que quando cada dos referidos R30 arila, heteroarila, hetero-ciclila e cicloalquila contêm dois radicais sobre átomos de carbono adjacen-tes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamente como(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar um anelcicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros; emque cada das referidas R30 alquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloal-quila, opcionalmente com o referido anel cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila de cinco a 8 membros é não-substituído ou substituído com umaa quatro porções selecionadas independentemente do grupo consistindo emalquila, halo, haloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;ou quando duas porções R30 quando ligadas ao mesmo ou ad-jacente átomos de carbono podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados para formar umanel cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do isômero é um estereoisômero.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Anel A éselecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridila, pirimidila, e<formula>formula see original document page 174</formula> cada das quais é substituída com -Y-R1 e -Z-R2como mostrado.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referi-do Anel A é fenila que é substituída com -Y-R1 e -Z-R2 como mostrado.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é se-lecionado do grupo consistindo em -(C(R3)2)m- e -N(R3)-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é -(C(R3)2)m, em que m é 1 ou 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que m é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 6, ou 7, em queR é H.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que T é - C=C-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que V é se-lecionado do grupo consistindo em H, arila, heteroarila, e N-óxido da referidaheteroarila; em que quando cada das anteriormente mencionadas arila, eheteroarila contém dois radicais sobre o mesmo ou adjacente átomos decarbono, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomados juntamentecom o(s) átomo(s) de carbono aos quais elas são ligados para formar umanel cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros;em que a referida arila ou heteroarila opcionalmente com o referido anel ci-cloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco ou seis membros é não-substituído ou opcionalmente substituído com uma a quatro porções R10 quepodem ser iguais ou diferentes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que V é se-lecionado do grupo consistindo em fenila, naftila, pirrolila, furanila, tiofenila,pirazolila, benzopirazolila, imidazolila, benzimidazolila, furazanila, piridila,piridil-N-óxido, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, indazoli-la, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pteridinila, tetrazolila,oxazolila, isotiazolila, tiazolila,<formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula> cadados quais é opcionalmente substituído com uma ou mais porções R10 tal queo número de porções R10 por grupo V não excede quatro.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, nitro, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -haloalcóxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2,-C(O)N(R4)-S(O)2R4, -C(R4)=N-OR, halogênio, alquila, haloalquila, arila, he-teroarila, e heterociclila, em que cada do alquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituídocom uma a quatro porções R30 que podem ser iguais ou diferentes;ou em que duas porções R10, quando ligadas ao mesmo áto-mo de carbono são tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qualeles são ligadas para formar a anel heterociclila;cada R é igual ou diferente e é independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidróxi,-alquilcicloalquila, -alquil-N(alquil)2, heterociclila, arila, e heteroa-rila; eR é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila,haloalquila, hidróxi, alcóxi, heterociclila, -C(R4)=N-OR, -O-alquil-cicloalquila, -N(R4)2, e -C(O)N(R4)2, em que a referida R30 alquila é substituída com um -NH2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R10 éselecionado do grupo consistindo em nitro, alquila, halogênio, haloalquila,haloalcóxi, alcóxi, ciano, -S(0)2-alquila, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, cicloal-quila, arila, heteroarila, heterociclila, -alquil-heterociclila, -cicloalquil-NH2, -S(O)2-NH2, -S(0)2alquila, -C(O)NH2, hidróxi, -C(0)N(H)(cicloalquil), -C(0)N(H)(alquil), -N(H)(CiCloaIquiI)1 -C(0)0-alquila, -C(O)OH1S(0)2N(H)(alquil), -S(O)2OH, -S-haloalquila, -S(0)2-haloalquila, hidroxialqui-Ia, alcoxialquila, -O-alquil-cicloalquila, -alquil-O-alquil-cicloalquila,C(0)alquila, aminoalquila, -alquil-NH(alquil), -alquil-N(alquil)2, -CH=N-O-alquila, -C(0)NH-alquil-N(alquil)2, -C(0)-heterociclila, e -NH-C(0)-alquila, emque cada das referidas R10 arila ou heteroarila é opcionalmente substituídacom 1 a 2 porções selecionadas do grupo consistindo em alquila, -NH2, -NH(alquil), e -N(alquil)2;ou em que duas porções R10 ligadas ao mesmo átomo de car-bono são tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qual elas sãoligadas para formar um anel heterociclila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R10 éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, nitro, metila, flúor, bromo,trifluorometila, cloro, difluorometóxi, trifluorometóxi, metóxi, hidroxila, ciano, -S(O)2CH3, -NH2, isopropila, ciclopropila, -ciclopropil-NH2,<formula>formula see original document page 177</formula> -NH(ciclopropil), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2, -C(O)OCH3l -C(O)OH, -S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(0)NH(ciclopropil), -S(O)2OH, -S-CF3, -S(O)2-CF3l etóxi, hidroximetila, metoximetila, isopropóxi, -OCH2-ciclopropila, -CH20-CH2-ciclopropila, -C(O)CH3l -C(O)CH3l -CH(CH3)OH, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH1 -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3, -C(CH3)=N-OCH3l -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 -NH-C(O)CH3l<formula>formula see original document page 177</formula><formula>formula see original document page 178</formula> ou em que duas porções R101 quando ligadas ao mesmo átomode carbono são tomadas juntamente com o átomo de carbono ao qual elassão ligadas para formar<formula>formula see original document page 178</formula> selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, alquila,arila, heteroarila, haloalquila, e alquinila; em que a referida alquila R1 é não-substituída ou substituída com uma arila, heteroarila, ou heterociclila, emque quando a referida arila, heteroarila, ou heterociclila contém dois radicaissobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem opcional-mente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) de carbono aos quais elessão ligados para formar um anel cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarilade cinco a oito membros; em que o referido substituinte arila, heteroarila ouheterociclila da referida alquila R1 opcionalmente com o referido anel cicloal-quila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma aquatro porções R20.
15. [Claim missing on original document]
16. [Claim missing on original document]
17. [Claim missing on original document]
18. [Claim missing on original document]
19. [Claim missing on original document]
20. [Claim missing on original document]
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, alquila,arila, heteroarila, haloalquila, e alquinila; em que a referida alquila R1 é não-substituída ou substituída com uma arila, heteroarila, ou heterociclila, emque quando a referida arila, heteroarila, ou heterociclila contém dois radicaissobre átomos de carbono adjacentes, os referidos radicais podem opcional-mente ser tomados juntamente com o(s) átomo(s) de carbono aos quais elessão ligados para formar um anel cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarilade cinco a oito membros; em que o referido substituinte arila, heteroarila ouheterociclila da referida alquila R1 opcionalmente com o referido anel cicloal-quila, arila, heterociclila ou heteroarila de cinco a oito membros é não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído com uma aquatro porções R20.
22. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R1 éhalogênio ou ciano.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R1 éflúor, cloro, ou ciano.
24. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R1 éselecionado do grupo consistindo em alquila, haloalquila, e alquinila; em quea referida alquila R1 é não-substituída ou substituída com a heteroarila, emque quando a referida heteroarila contém dois radicais sobre átomos de car-bono adjacentes, os referidos radicais podem opcionalmente ser tomadosjuntamente com o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles são ligados paraformar uma arila de cinco ou seis membros; em que o referido substituinteheteroarila da referida alquila R1, opcionalmente com a referida arila de cincoou seis membros é substituída com alquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R1 éselecionado do grupo consistindo em CH3, -CH2-C=C-CH3, difluorometila, e
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula (I) é representado pelo composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 180</formula> em que na fórmula (III), X é -(CH2)1.^, e T1 V, Y, R11 e R3 sãocomo estabelecido na Fórmula (I).
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que X é -CH2-.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula (I) é representado pelo composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 180</formula> em que na fórmula (IV), X é -(CH2)V2-, Τ, V, Y, R1, e R3 são co-mo estabelecido na Fórmula (I).
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que X é -CH2-.
30. Composto selecionado do grupo consistindo em <table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster domesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, selecionado dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster domesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, seleciona-do do grupo consistindo em:<table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do domesmo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma purifi-cada.
34. Composição farmacêutica compreendendo composto de co-mo definida na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol-vato ou éster do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente acei-tável.
35. Método de tratar distúrbios associados com TACE, TNF-a,MMPs, agrecanase, ADAMs ou qualquer combinação dos mesmos, o referi-do método compreendendo administrar a um paciente em necessidade detal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como definida na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou éster do mesmo.
36. Método de tratar distúrbios associados com TACE, TNF-a,agrecanase, MMPs, ADAMs ou qualquer combinação do mesmo, o referidométodo compreendendo administrar a um paciente em necessidade de taltratamento a composição farmacêutica como definida na reivindicação 33.
37. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em artrite reumatóide, osteoartrite, periodontite, gengivite,ulceração corneana, crescimento de tumor sólido e invasão de tumor pormetástases secundárias, glaucoma neovascular, doença de intestino infla-matória, esclerose múltipla e psoríase em um indivíduo, compreendendo:administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na rei-vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster domesmo.
38. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em febre, condições cardiovasculares, hemorragia, coagu-lação, caquexia, anorexia, alcoolismo, resposta de fase aguda, infecção a-guda, choque, reação de enxerto versus hospedeiro, doença auto-imune einfecção por HIV em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduoem necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
39. Método de tratar uma condição ou doença selecionada dogrupo consistindo em choque séptico, choque hemodinâmico, síndrome desepse, dano de reperfusão pós-isquêmico, malária, infecção microbacteria-na, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doenças fibróti-cas, caquexia, rejeição de enxerto, cânceres tais como Iinfoma de célula Tcutânea, doenças envolvendo angiogênese, doenças auto-imunes, doençasinflamatórias da pele, doenças do intestino inflamatórias tais como doençade Crohn e colite, artrite ósteo e reumatóide, espondilite anquilosante, artritepsoriática, doença de Still do adulto, ureíte, granulomatose de Wegener, do-ença de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidose, polimiosite, dermatomi-osite, esclerose múltipla, ciática, síndrome de dor regional complexa, danode radiação, dano alveolar hiperóxico, doença periodontal, HIV, diabetesmelito não-insulino-dependente, lúpus sistêmico eritematoso, glaucoma, sar-coidose, fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, doença reti-nal, escleroderma, osteoporose, isquemia renal, infarto do miocárdio, aciden-te vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, hepatite, glomerulonefrite,alveolite fibrosante criptogênica, psoríase, rejeição ao transplante, dermatiteatópica, vasculite, alergia, rinite alérgica sazonal, obstrução das vias aéreasreversível, síndrome da angústia respiratória do adulto, asma, doença pul-monar obstrutiva crônica (COPD) e/ou bronquite em um indivíduo, compre-endendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como defi-nido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouéster do mesmo.
40. Método de tratar uma condição ou doença associada comCOPD, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tra-tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou éster do mesmo.
41. Método de tratar uma condição ou doença associada com ar-trite reumatóide, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, solvato ou éster do mesmo.
42. Método de tratar uma condição ou doença associada comdoença de Crohn, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidadede tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável, solvato ou éster do mesmo.
43. Método de tratar uma condição ou doença associada compsoríase, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de taltratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou éster do mesmo.
44. Método de tratar uma condição ou doença associada comespondilite anquilosante, compreendendo: administrar ao indivíduo em ne-cessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
45. Método de tratar uma condição ou doença associada comciática, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade de tal tra-tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou éster do mesmo.
46. Método de tratar uma condição ou doença associada comsíndrome de dor regional complexa, compreendendo: administrar ao indiví-duo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
47. Método de tratar uma condição ou doença associada com ar-trite psoriática, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessidade detal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou éster do mesmo.
48. Método de tratar uma condição ou doença associada comesclerose múltipla, compreendendo: administrar ao indivíduo em necessida-de de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, solvato ou isômero do mesmo, em combinação com ocomposto selecionado do grupo consistindo em Avonex®, Betaseron, Copa-xone ou outros compostos indicados para o tratamento de esclerose múlti-pla.
49. Método de acordo com a reivindicação 36, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo emfármacos anti-reumáticos modificadores de doença (DMARDS), fármacosantiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), inibidores (COX-2) seletivos deciclooxigenase-2, inibidores de COX-1, imunossupressivos, modificadores deresposta biológica (BRMs), agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
50. Método de acordo com a reivindicação 37, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo eminibidores de DMARDS, inibidores NSAIDs, COX-2, inibidores de COX-1,imunossupressivos, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
51. Método de acordo com a reivindicação 38, também compre-endendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um medicamento selecionado do grupo consistindo eminibidores de DMARDS, NSAIDs, inibidores COX-2, inibidores de COX-1,imunossupressivos, BRMs, agentes antiinflamatórios e antagonistas de H1.
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